AT228943B

AT228943B - Verfahren zur Herstellung von neuen acylierten N-Desacetylthiocolchicinen

Info

Publication number: AT228943B
Application number: AT445561A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1961-03-28
Filing date: 1961-06-08
Publication date: 1963-08-12

Description


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   Verfahren zur Herstellung von neuen acylierten N-Desacetylthiocolchicinen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen acylierten N-Desacetylthiocolchicinen durch Umsetzung von Desacetyl-thiocolchicin mit einem Acylierungsmittel, das dadurch gekennzeichnet 
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 tigten Dicarbonsäure der allgemeinen Formel I : 
HOOC-A-COOH, (I) worin A für Alkylen, Alkenylen oder Arylen steht, umsetzt und das Umsetzungsprodukt der allgemeinen Formel   11 :   
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 worin A obige Bedeutung besitzt, vorzugsweise durch Kristallisation reinigt und gegebenenfalls durch Umsetzung mit einem Alkalihydroxyd bzw.-carbonat das Alkalisalz darstellt. 



   Bei der Herstellung von   N-Desacetylthiocolchicinen   wurde bisher von bekannten Thiocolchicinen ausgegangen, die nach üblichen Verfahren desacetyliert wurden. 



   In der deutschen Patentschrift Nr. 960202 ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Desacetylthiocolchicinen der allgemeinen Formel 
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 beschrieben, in der R Wasserstoff, einen Alkyl-, Aralkyl-, Acyl- oder einen gegebenenfalls acylierten Zuckerrest,   R'Wasserstoff,   einen Acylrest, ausgenommen den Acetylrest, einen   Carbalkoxy- oder   Alkylrest und R"einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeuten. 



   Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung acylierter   N-Desacetylthiocolchicine,   bei denen R und R" Methyl und   R'-COA-COOH   bedeuten, worin A für Alkylen, Alkenylen oder Arylen steht. 



   Vom physiologischen Standpunkt aus weisen die neuen Verbindungen eine Toxizität auf, die deutlich unter derjenigen des in der deutschen Patentschrift Nr. 960202 beschriebenen N-Desacetylthiocolchicins steht. Dies ist auch aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich : 
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<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> LD <SEP> i. <SEP> v.
<tb> 



  N- <SEP> (Succinyl)-desacetyl- <SEP> 
<tb> thiocolchicin. <SEP> 216 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> : <SEP> 11, <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> N- <SEP> (Glutaryl)-desacetyl- <SEP> 
<tb> thiocolchicin <SEP> 164 <SEP> mg/kg <SEP> i <SEP> 9, <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> N- <SEP> (Maleinyl)-desacetyl- <SEP> 
<tb> thiocolchicin <SEP> 191 <SEP> mg/kg <SEP> j <SEP> : <SEP> 11,4 <SEP> mg
<tb> N- <SEP> (Phthalyl)-desacetyl- <SEP> 
<tb> thiocolchicin <SEP> 920 <SEP> mg/kg <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Desacetylthiocolchicin <SEP> 50, <SEP> 8 <SEP> mg/kg <SEP> 
<tb> 
 
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise folgendermassen ausgeführt :
Desacetylthiocolchicin wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B.

   Pyridin, Benzol oder Methylenchlorid, gelöst, mit einem   reaktionsfähigen   Derivat einer Dicarbonsäure versetzt (vorzugsweise Anhydride) und während 24-48 h im Dunkeln bei einer Temperatur von 200 stehen gelassen. Aus der Reaktionslösung werden die Produkte durch Ausfällen aus Methylenchlorid beispielsweise mit Äther oder Pentan gewonnen. Man erhält so Kristalle bzw. amorphe Pulver, die durch Umfällen aus einem geeigneten Lösungsmittel oder   Lösungsmittelgemisch,   wie z. B. Benzol-Äther, gereinigt werden können. Das Natriumsalz kann dargestellt werden durch Lösen der Substanz in der berechneten Menge gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschliessende Lyophyllisation. Die Charakterisierung der Substanzen erfolgt durch Messung der spezifischen Drehung und der Infrarot-Absorption.

   Die Prüfung der Reinheit ist mittels der Papierchromatographie   möglich.   



   Die neuen Thiocolchicin-Derivate zeichnen sich durch eine starke und selektive Hemmwirkung auf die Teilungsvorgänge im Zellkern bzw. durch spezifische mitosehemmende Eigenschaften aus. Bei der Prüfung in vitro an der Fibroblastenkultur hemmen sie die Zellteilung in der frühen Metaphase gleich stark, teilweise sogar stärker als bekannte Colchicin-Derivate. Die Prüfung in vivo erfolgte an dem experimentellen Ehrlich'schen Ascitestumor der Maus : Bei intraperitonealer Verabreichung der Substanz wird die Zellteilung in der frühen Metaphase während 10-40 h gänzlich gehemmt. Bei dieser langen Wirkungsdauer erweisen sich die neuen Verbindungen jedoch als nicht cytotoxisch und kaum allgemein toxisch.

   Infolge dieser geringen Toxizität und des Fehlens der bekannten Nebenwirkungen des Colchicins, wie Nausea, Erbrechen und Durchfall, sind sie in den verschiedenen klassischen Anwendungsbereichen des Colchicins vorteilhaft verwendbar. 



   Überdies haben die Substanzen auf die Bildung der neutrophilen Leucocyten eine anregende Wirkung. 



  Pathologische Leucocyten (Leukämie 1210) werden in ihrem Wachstum gehemmt. Die Bildung der Spermien wird-gehemmt. Schliesslich weisen die neuen Substanzen eine wehenfördernde und gleichzeitig spasmolytische Wirkung auf. 



   Die neuen Substanzen sollen in die Therapie eingeführt werden, stellen aber auch Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln dar. 



   Die neuen Verbindungen werden auch zur Herstellung von Polyploiden entweder durch Versprühen wässeriger Lösungen oder Suspension der Produkte auf kultivierten Böden oder durch Vorbehandlung der Samen mit den reinen oder in   einem Lösungsmittel   oder mit einem Träger verdünnten erfindungsgemässen Verbindungen angewendet. 



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der 

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Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 



   Die Schmelzpunkte sind im evakuierten Röhrchen bestimmt und unkorrigiert. 



    Beispiel l : N- (Succinyl)-desacetylthioeolchicin.    



   4,5 g Desacetylthiocolchicin und 5, 0 g Bernsteinsäureanhydrid werden in 50 cms Pyridin gelöst und während drei Tagen im Dunkeln bei 200 stehen gelassen. Dann wird die Reaktionslösung mit 100 cm3
Benzol verdünnt und mit kalter   0, 2-n. NaOH-LOsung   extrahiert. Die mit Äther gewaschenen basischen   - -Auszüge   werden mit kalter   20% figer   Schwefelsäure auf PH 2 gebracht und mit Methylenchlorid extrahiert. 
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 charakteristische Banden im Gebiet der   C = 0   Schwingung. 



   Das Natriumsalz wird dargestellt durch Lösen der Substanz in der berechneten Menge gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschliessende Lyophyllisation. Das gelbe Pulver ist leicht löslich in Wasser. 



      B e i s p i e 1 2 : N- (Glutaryl)-desacetylthiocolchicin.    



   4.   5gDesacetylthiocolchicin   und 5,   OgGlutarsäureanhydrid   werden in 50cms Benzol und 50 cms Methylenchlorid gelöst und 45 h im Dunkeln bei 200 stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird im Vakuum etwas eingeengt und dann in Pentan eingetropft. Nach mehrmaligem Ausfällen aus Methylenchlorid mit 
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 stische Banden im Gebiet der   C= 0   Schwingung. 



   Das Natriumsalz wird dargestellt durch Lösen der Substanz in der berechneten Menge gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschliessende Lyophyllisation. Das gelbe Pulver ist leicht löslich in Wasser. 



   Beispiel3 :N-(Maleinyl)-desacetylthiocolchicin. 



   Analog wie in Beispiel 2 wird mit Maleinsäureanhydrid das im Titel genannte Derivat dargestellt. 



  Das gelbe, amorphe Produkt schmilzt bei zirka   185 ,     [ aJB = -248. 50   (c = 0, 815 in Chloroform). Das Infrarotspektrum zeigt charakteristische Banden im Gebiet der C = 0 Schwingung. 



   Das Natriumsalz wird dargestellt durch Lösen der Substanz in der berechneten Menge gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschliessende Lyophyllisation. Das gelbe Pulver ist leicht löslich in Wasser. 



   Beispiel4 :N-(Phthalyl)-desacetylthiocolchicin. 



   4, 5 g Desacetylthiocolchicin und 5, 0 g Phthalsäureanhydrid werden in 50   cms   Benzol und 50   cms   Methylenchlorid gelöst und 45 h im Dunkeln bei 200 stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird im Vakuum 
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   Das Natriumsalz wird dargestellt durch Lösen der Substanz in der berechneten Menge gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschliessende Lyophyllisation. Das gelbe Pulver ist leicht löslich in Wasser. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen acylierten N-Desacetylthiocolchicinen durch Umsetzung von Desacetylthiocolchicin mit einem Acylierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, dass man Desacetylthiocolchicin mit einem reaktionsfähigen Derivat einer gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäure der allgemeinen Formel I : HOOC-A-COOH, (I) worin A für Alkylen, Alkenylen oder Arylen steht, umsetzt und das Umsetzungsprodukt der allgemeinen Formel II : <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin A obige Bedeutung besitzt, vorzugsweise durch Kristallisation reinigt und gegebenenfalls durch Umsetzung mit einem Alkalihydroxyd bzw.-carbonat das Alkalisalz darstellt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass manDesacetylthiocolchicin mit Phthalsäureanhydrid umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Desacetylthiocolchicin mit Bernsteinsäureanhydrid, Glutarsäureanhydrid oder Maleinsäureanhydrid umsetzt, durch Kristallisation reinigt und gegebenenfalls durch Umsetzung mit einem Alkalihydroxyd bzw.-carbonat das Alkalisalz darstellt.