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Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazon-Derivate
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worin R1 und R obige Bedeutung haben, umsetzt.
Es war schon bekannt (M. G. Kelly u. J. L. Hartwell, J. Nat. Cancer Inst. 14 [1954], S. 967), dass Podophyllotoxin (IVa) eine antimitotische Wirkung entfaltet. Ebenfalls stand bis jetzt fest, dass Pikropodophyllin (IVb), das bei der Behandlung von Podophyllotoxin mit schwachen Alkalien gebildet wird,
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diesbezüglich vollständig wirkungslos ist. Daher hat es bis jetzt nur in chemischer Hinsicht Interesse erweckt, stehen doch Podophyllotoxin, und Pikropodophyllin in der Beziehung einer D1astereoisomerle bzw. einer C-Epimerie zueinander. In der Tat ist die Lactongruppe beim Podophyllotoxin trans, beim Pikropodophyllin eis angeordnet.
Seiner Wirkungslosigkeit entsprechend hat Pikropodophyllin bis jetzt kein therapeutisches Interesse gefunden und auch sonst keine Verwendung erlangt.
Bei der therapeutischen Auswertung von Substanzen der Podophyllotoxingruppe spielt deren Toxizität eine ausschlaggebende Rolle. Beim Podophyllotoxin selbst liegt das Verhältnis der Wirkung zur Toxizität derart ungünstig, dass die Substanz praktisch nicht verwendet werden kann. Daher ist schon früher nach besseren, therapeutisch verwertbaren Derivaten gesucht worden, wobei insbesondere das Podophyllotoxin-
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Bei ähnlicher Wirksamkeit zeichnet sich dieses gegenüber dem Podophyllotoxin durch bessere Wasserlöslichkeit und geringere Toxizität aus. Das Glucosid stellt aber höchstens le des antim1tot1sch wirkenden Drogenextraktes, so dass dabei die Hauptmenge der gesamten Podophyllotoxin-Fraktion als unbrauchbare Substanz anfällt.
Es wurde nun gefunden, dass man zu neuartigen, antimitotisch wirksamen Derivaten der stereoisomeren Podophyll-bzw. Pikropodophyllsäure-hydrazide der Formel Ia bzw. lb
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gelangen kann, wenn man die Hydrazide der Formel II mit Carbonylverbindungen der Formel Ill nach an sich bekannten Methoden umsetzt. Die verfahrensgemäss erhaltenen Hydrazon-Derivate der Formel Ia und Ib besitzen eine etwa gleich starke mitose-hemmende Wirkung wie Podophyllotoxin.
Es wurde bisher angenommen, dass die antimitotische Wirkung von Verbindungen der PodophyllotoxinReihe vom Vorhandensein des intakten Lactonrings abhängig ist. Im Gegensatz zu dieser Ansicht wurde nun gefunden, dass auch Derivate des Podophyllotoxins mit geöffnetem Lactonring mitose-hemmend wirken können.
Ferner hat sich überraschenderweise gezeigt, dass auch die Derivate der Pikropodophyllsäure eine antimitotische Wirkung entfalten. Dieses Ergebnis war nicht vorauszusehen, nachdem Pikropodophyllin und alle seine bisher bekannten Derivate bisher als physiologisch unwirksam betrachtet worden sind.
Diese pharmakologische Wirkung ist nicht nur von therapeutischem Interesse, sondern stellt die erste bis jetzt bekannte Verwendungsmöglichkeit des Pikropodophyllins dar.
Die neuen Derivate der Podophyll-bzw. der Pikropodophyllsäure zeichnen sich gegenüber den Ausgangslactonen durch ihre besonders geringe Toxizität aus : Sie sind nämlich so schwach, dass dies gerade einen wesentlichen Vorteil gegenüber Podophyllotoxin und Pikropodophyllin bedeutet.
Die Ausgangsmaterialien für die erfindungsgemässen Reaktionen, die beiden stereoisomeren Hydrazide IIa und IIb, können aus den beiden entsprechenden Lactonen, dem natürlich vorkommenden
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wurde beim eingehenden Studium dieser Reaktion gefunden, dass sich eine Verbindung mit annähernd den von Borsche und Niemann angegebenen Eigenschaften bei der Hydrazinspaltung des Pikropodophyllins in fast quantitativer Ausbeute bildet.
Im folgenden wird diese Verbindung der stersochencdschen Zusammenhänge wegen als Pikrjpodophyllsäure-hydrazid Ilb bezeichnet. Dieses entsteht auch bei der
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Hydrazinbehandlung des Podophyllotoxins, weil ein Teil des Lactons unter den alkalischen Reaktionbedingungen in Pikropodophyllin isomerisiert
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wird, das dann zum entsprechenden Hydrazid aufgespalten wird. Daneben kann aber noch ein zweites, stereoisomere Hydrazid festgestellt werden, das direkt aus Podophyllotoxin ohne Epimerisierung entsteht, und das dementsprechend als Podophyllsäure- hydrazid Ha bezeichnet wird.
Es wurde gefunden, dass dieses Produkt fast allein gebildet wird, wenn die Hydrazinspaltung des Podophyllotoxins in Gegenwart einer gewissen Menge eines sauren Mittels durchgeführt wird, wodurch die Alkalität des Reaktionsmediums erniedrigt und damit die Umlagerung der Podophyllotoxin- in die Pikropodophyllin-Konfiguration zurückgedrängt wird. Eine bevorzugte Ausführungsform für diese Art der Spaltung unter Verwendung von Essigsäure als "Puffer" findet sich im Beispiel 2. Die Korrektheit der Anschauungen über die Stereochemie der beiden Hydrazide konnte durch ihre Überführung in die entsprechenden Ausgangslactone bewiesen werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird so durchgeführt, dass man das Hydrazid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. aliphatischen Alkoholen gelöst, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur mit mindestens der molaren Menge der Carbonylverbindung zusammenbringt, worauf die Kondensation in kurzer Zeit beendet zu sein pflegt. In gewissen Fällen kann vorteilhaft die Carbonylverbindung selbst als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet werden. Die Reaktionsprodukte werden in üblicher Weise, z. B. durch Eindampfen der Lösung und Kristallisation oder Fällung aus geeigneten Lösungsmitteln in reiner Form isoliert.
Die neuen Derivate der stereoisomeren Podophyll-bzw. Pikropodophyllsäure-hydrazide sind bei Zimmertemperatur feste, amorphe oder kristallisierte'Verbindungen. Sie sollen therapeutisch verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel1 :50gPikropodophyllinwerdenin100cm3Methanolmit10cm3wasserfreiemHydrazin 1 Stunde auf dem Wasscrbad gekocht. Man dampft die Lösung zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus der 20fachen Menge siedendem Wasser. Das Pikropodophyllsäure-hydrazid wird in einheitlichem Zustand erhalten ; es bildet rhombische Plättchen vom Smp. 152-1549-1 al D =-1060 (c = 0, 4 in Alkohol). Bei kurzem Erwärmen mit etwas Aceton bildet sich das Pikropodophyl1säure- isopropyliden- hydrazid. Nach Umkristallisieren aus Aceton-Wasser schmilzt es bei 128 - 1300.
[a]D == - 980 (c = 0, 4 in Chloroform).
Beispiel 2 : 50 g Podophyllotoxin werden in 50 cm3 Methanol mit 10 cm3 Eisessig und 10 cm wasserfreiem Hydrazin 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Man dampft die Lösung im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus der 20fachen Menge Methanol. Die erhaltene Verbindung ist das sterisch einheitliche Podophyllsäure-hydrazid. Prismen vom Smp. 198 - 1990. [a]D == -2020 (c = 0, 4 in Alkohol). Man verfährt wie im Beispiel 1 angegeben und erhält aus dem obigen Hydrazid und Aceton das Podophyllsäure-isopropyliden-hydrazid vomSmp. 128 -1300. [a]D = -2460 (c= 0, 4 in Chloroform).
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Kristallisation aus Methanol das Pikropodophyllsäure-benzyliden-hydrazid vom Smp. 218 - 2200.
Beispiel 4 : Aus Podophyllsäure-hydrazid und Benzaldehyd erhält man nach der in Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise das Podophyllsäure-benzyliden-hydrazid, das durch Ausfällen mit Äther aus einer Benzollösung als weisses Pulver vom Smp. 142-144 erhalten wird.
Beispiel 5 : Aus 2, 23 g Pikropodophyllsäure-hydrazid und 700 mg Anisaldehyd erhält man nach der in Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise das Pikropodophyllsäure-anisyliden-hydrazid. Die Verbindung wird aus einer Benzollösung mit Äther ausgefällt und zeigt dann den Smp. 130 - 132 . [α]D = -82,1 (c = 0, 4-0, 5 in Äthanol).
Beispiel 6 : 2, 23 g Pikropodophyllsäure-hydrazid werden mit 800 mg Phenylacetaldehyd in 5 cm3 Methanol 1 Stunde auf dem Wasserbad gekocht. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Das Pikropodophyllsäure-phenyläthyliden-hydrazid schmilzt bei 205 - 206 .
Beispiel 7 : Aus Podophyllsäure-hydrazid und Phenylacetaldehyd wird nach der in Beispiel 6 angegebenen Arbeitsweise das Podophyllsäure-phenyläthyliden-hydrazid gebildet, das aus benzolischer Lösung mit Äther ausgefällt und als amorphes Pulver erhalten wird.
Beispiel 8 ; 2, 23 g Podophyllsäure-hydrazid und 720 mg 4-Toluolaldehyd werden in 5 cm3 Methanol 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man dampft im Vakuum ein, löst in Benzol, schüttelt mit 2n Salzsäure und Natriumbicarbonatlösung aus, engt die Benzollösung auf ein kleines Volumen ein und fällt das Podophyllsäure-4-methyl-benzyliden-hydrazid durch Zusatz von Äther als weisses, amorphes Pulver aus. [ < x] p =-319 (c = 0, 4-0, 5 in Äthanol).
Beispiel 9 : Aus 2,23 g Pikropodophyllsäure-hydrazid und 720 mg 4-Tolualdehyd erhält man, wie im Beispiel 8 beschrieben, das Pikropodophyllsäure-4-methyl-benzyliden-hydrazid. Weisses, amorphes Pulver. [a]D = -80, 40 (c = 0, 4-0, 5 in Äthanol).
Beispiel 10 : Aus 2, 23 g Podophyllsäure-hydrazid und 1, 18 g Veratrumaldehyd erhält man, wie
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4-dimethoxy-benzyliden-hydrazid.Beispiel 11 : Aus 2,23 g Pikropodophyllsäure-hydrazid und l, 18g Veratrumaldehyd erhält man, wie im Beispiel 8 beschrieben, das Pikropodophyllsäure-3,4-dimethoxy-benzylidenhydrazid.
[a p =-105 (c = 0, 4 - 0, 5 in Äthanol).
Beispiel 12 : Aus 2,23 g Podophyllsäure-hydrazid und 940 mg 2-Naphthaldehyd erhält man, wie im Beispiel 8 beschrieben, das Podophyllsäure-2-naphthylmethylen-hydrazid. Weisses, amorphes Produkt mit [a]D = - 3290 (c = 0, 4-0, 5 in Äthanol).
Beispiel 13 : Das analog dem vorhergehenden Beispiel aus Pikropodophyllsäure-hydrazid hergestellte Pikropodophyllsäure-2-naphthylmethylen-hydrazid kristallisiert aus Essigester und zeigt den Smp. 223-225 . [etjss =-58, 1 (c = 0, 4-0, 5 in Äthanol).
Beispiel 14 : Aus 2, 23 g Podophyllsäure-hydrazid und 840 mg 2-Chlorbenzaldehyd erhält man, wie in Beispiel 8 beschrieben, das Podophyllsäure-2-chlor-benzyliden-hydrazid. Weisses, amorphes Produkt mit [a] D = -310 (c = 0, 4-0, 5 in Äthanol).
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15 :[α]D = -70.2 (c = 0, 4-0, 5 in Äthanol).
Beispiel 16 : Analog Beispiel 14 wird aus Podophyllsäure-hydrazid und 3-Chlor-benzaldehyd das Podophyllsäure-3-chlor-benzyliden-hydrazid erhalten. [α]D = -295 (c = 0,4 - 0,5 in Äthanol).
Amorphe Substanz.
Beispiel 17 : Das analog Beispiel 14 aus Pikropodophyllsäure-hydrazid und 3-Chlor-benzaldehyd erhaltene Pikropodophyllsäure-3-chlor-benzyliden-hydrazid kristallisiert aus Essigester. Smp. 205 - 2060 ; [α]D = -81,6 (c = 0,4 - 0,5 in Äthanol).
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: DasBeispiel 19 : Das analog Beispiel 14 aus Pikropodophyllsäure-hydrazid und 4-Chlor-benzaldehyd erhaltene Pikropodophyllsäure-4-chlor-benzyliden-hydrazid ist amorph. [α]D = -68,7 (c = 0,4 - 0,5 in Äthanol).
Beispiel 20 : Das analog Beispiel 8 aus 2, 23 g Podophyllsäure-hydrazid und 580 mg Furfurol erhaltene Podophyllsäure-furfuryliden-hydrazid ist amorph. [α]D = -347 (c = 0,4 - 0,5 in Äthanol).
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:Beispiel 22 : Das analog Beispiel 8 aus 2,23 g Podophyllsäure-hydrazid und 680 mg Thiophen-2aldehyd erhaltene Podophyllsäure-thenyliden-hydrazid ist amorph. [α]D=-340 (c=0,4-0,5 in Äthanol).
Beispiel 23 : Das analog Beispiel 22 aus Pikropodophyllsäure-hydrazid und Thiophen-2-aldehyd erhaltene Pikropodophyllsäure-thenyliden-hydrazid ist amorph. [a]D = -91, 90 (c = 0, 4-0, 5 in Äthanol).
Beispiel 24 : 2, 23 g Podophyllsäure-hydrazid und 650 mg Pyridin-2-aldehyd werden in 5 cm3 Methanol 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man dampft im Vakuum ein, löst den Rückstand in Benzol und fällt das Podophyllsäure-2-pyridylmethylen-hydrazid durch Zusatz von Äther als amorphes, weisses Pulver aus. [a]D = -3160 (c = 0, 4-0, 5 in Äthanol).
Beispiel 25 : Analog Beispiel 24 erhält man aus Pilcropodophyllsäure-hydrazid und Pyridin-2aldehyd das Pikropodophyllsäure-2-pyridylmethylen-hydrazid, das aus Benzol kristallisiert.
Smp. 200-201 ; [ctjp =-59, 4 (c = 0, 4-0, 5 in Äthanol).
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Smp. 209 - 210 ; [α]D = -69,5 (c = 0, 4-0, 5 in Äthanol).
Beispiel 28 : Analog Beispiel 24 erhält man aus Podophyllsäure-hydrazid und Pyridin-4-aldehyd das Podophyllsäure-4-pyridyl-methylen-hydrazid, das aus Methanol kristallisiert. Smp. 142 - 1440 ; Ca] D = -3220 (c = 0, 4 - 0 ; 5 in Äthanol).
Beispiel 29 : Das analog Beispiel 24 aus Pikropodophyllsäure-hydrazid und Pyridin-4-aldehyd erhaltene Pikropodophyllsäure-4-pyridyl-methylen-hydrazid ist amorph und kann. aus einem Gemisch von Benzol und Methanol durch Zusatz von Äther ausgefällt werden. [α]D = -65,9 (c = 0, 4-0, 5 in Äthanol).
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Beispiel 31 : Analog Beispiel 24 wird aus Pikropodophyllsäure-hydrazid und 4-Dimethylaminobenzaldehyd das Pikropodophyllsäure-4-dimethylamino-benzyliden-hydrazid erhalten, das aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol beim Zusatz von Essigester und nachfolgendem Einengen der Lösung kristallisiert. Smp. 200 - 203 ; [α]D = -101 (c = 0, 4-0, 5 in Äthanol).
Beispiel 32 : Analog Beispiel 8 erhält man aus 2, 23 g Podophyllsäure-hydrazid und 740 mg Salicylaldehyd das Podophyllsäure-salicyliden-hydrazid als amorphe Substanz. [a]D =-216 (c = 0, 4-0, 5 in Äthanol).
Beispiel 33 : Analog Beispiel 32 wird aus Pikropodophyllsäure-hydrazid und Salicylaldehyd das Pikropodophyllsäure-salicyliden-hydrazid als amorphe Substanz erhalten. [α]D= -151 (c = 0,4 - 0,5 in Äthanol).
B e i s p i e l 34: 2,23g Podophyllsäure-hydrazid und 1, 0g Natrium-benzaldehyd-3-sulfonat werden in 5 cm3 Methanol 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Podophyllsäure-3-sulfonyl-benzyliden-hydrazid- Natrium wird durch Zusatz von Isopropanol zur Reaktionslösung in amorpher Form ausgefällt. Nach dem Umfällen aus Methanol-Isopropanol weisses Pulver, [a]D = -2590 (c = 0, 4-0, 5 in Äthanol).
Beispiel 35 : Analog Beispiel 34 erhält man aus Pikropodophyllsäure-hydrazid und Natrium-
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thanol 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, löst in Benzol, schüttelt die Lösung mit 2n Salzsäure und mit Natriumbicarbonatlösung aus, engt die Lösung auf ein kleines Volumen ein und fällt das Podophyllsäure-hexyliden-hydrazid durch Zusatz von Äther aus. Amorphes, weisses Pulver. [a]D = -2590 (c = 0, 5 in Äthanol).
Beispiel 38 : Analog Beispiel 37 erhält man aus Pikropodophyllsäure-hydrazid und n-Capronaldehyd das Pikropodophyllsäure-hexyliden-hydrazid, das aus Essigester kristallisiert. Smp. 187 - 188 .
. [. c p =-72, 1 (c = 0, 5 in Äthanol).
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B e i s p i e l 39: Analog Eispiel 37 wird aus Podophyllsäure-hydrazid und Cyclohexanon das Podophyllsäure-cyclohexyliden-hydrazid erhalten. Es wird aus Benzol mit Äther als amorphes, weisses Pulver gefällt. [ < x] p =-250 (c = 0, 5 in Äthanol).
Beispiel 40 : Analog Beispiel 37 erhält man aus Pikropodophyllsäure-hydrazid und Cyclohexanon das Pikropodophyllsäure-cyclohexyliden-hydrazid, das aus Chloroform-Methanol kristallisiert.
Smp. 226-2270. la] D =-29, 90 (c = 0, 6 in Chloroform-Methanol 1 : 1).
Beispiel 41 : 2, 23 g Podophyllsäure-hydrazid und 650 mg 1-Methyl-4-piperidon werden mit 5 cm3 Methanol 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und fällt das Podophyllsäure-(1-methyl-4-piperidyliden)-hydrazid aus Benzol durch Zusatz von Äther aus.
[α]D = -240 (c = 0, 5 in Chloroform).
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kristallisiert. Smp. 233 - 234 . [α]D = -34,4 (c = 0, 6 in Chloroform-Methanol 1 : 1).
Beispiel 43 : 2, 23 g Pikropodophyllsäure-hydrazid und 700 mg Acetophenon werden in 5 cm3 Methanol 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert das Pikropodophyllsäure-(1-phenyl-äthyliden)-hydrazid aus Methanol-Essigester. Smp. 212 - 2130.
[α]D = -59.8 (c = 0, 5 in Äthanol).
Beispiel 44 : 9, 0 g Podophyllsäure-hydrazid werden mit 3, 0 g Caprylaldehyd (Octanal) in 10 cm Benzol bis zur Lösung (zirka 2-3 Minuten) und dann noch 10 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Man setzt noch 10 cm3 Benzol zu, kühlt auf Zimmertemperatur ab und fällt das Kondensationsprodukt durch Zusatz von 50 cm3 Äther und 50 cm3 Petroläther als Harz aus, das sich schnell in ein amorphes, weisses Pulver verwandelt. Das so in reiner Form erhaltene Podophyllsäure-n-octyliden-
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= -234 Äthanol).
Beispiel 45 : Durch Kondensation von 9, 0 g Podophyllsäure-hydrazid mit 3, 5 g Caprinaldehyd (Decanal), analog Beispiel 44, erhält man das Podophyllsäure-n-decyliden-hydrazid, [ < x] p =-215 (c = 0, 5 in Äthanol).
Beispiel 46 : Analog Beispiel 44 erhält man aus 9, 0 g Podophyllsäure-hydrazid und 4, 0 g Undecanal das Podophyllsäure-n-undecyliden-hydrazid, [ < x] p =-216 (c = 0, 5 in Äthanol).
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Beispiel 48 : Analog Beispiel 44 wird aus 9,0 g Podophyllsäure-hydrazid und 5, 0 g Tridecanal das Podophyllsäure-n-tridecyliden-hydrazid gewonnen, [α]D = -188 (c = 0, 5 in Äthanol).
B e i s p i e l 49: Aus 9,0 g Podophyllsäure-hydrazid und 5,5 g Myristinaldehyd (Tetradecanal) erhält man analog Beispiel 44 das Podophyllsäure-n-tetradecyliden-hydrazid, [α]D = -198 (c = 0, 5 in Äthanol).
Beispiel 50 : 9, 0 g Podophyllsäure-hydrazid werden in 15 cm3 Benzol mit 6, 2 g frisch destilliertem palmitinaldehyd (hexadecanal) 12 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Das Podophyllsäure-nhexadecyliden-hydrazid wird durch Fällen der benzolischen Lösung mit Petroläther als amorphes Pulver erhalten. [α]D = -202 (c = 0, 5 in Äthanol).
Beispiel 51 : Analog Beispiel 50 wird das Podophyllsäure-n-octadecyliden-hydrazid aus 15, 0 g Podophyllsäure-hydrazid und 11, 4 g Stearinaldehyd (Octadecanal) in 25 cm3 Benzol und Fällung mit Petroläther hergestellt. [a]D = -1950 (c = 0, 5 in Äthanol).
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