CH368170A

CH368170A - N1-Glucuronosido-N2-isonicotinoyl-hydrazin-alkali- und -erdalkalimetallsalzen

Info

Publication number: CH368170A
Application number: CH5325857A
Authority: CH
Inventors: Sano Hajime; Nakajima Yasuo
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1957-11-29
Filing date: 1957-11-29
Publication date: 1963-03-31

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 Verfahren    zur      Herstellung   von    N,-Glucuronosido-N2-isonicotinoyl-hydrazin-alkali-   und    -erdalkalimetallsalzen   Gegenstand der vorliegenden    Erfindung   ist    ein   Verfahren zur Herstellung von Alkali- und    Erdalkali-      metallsalzen   von    Ni      Glucuronosido-N2      isonicotinoyl-      hydrazin,   welche neue, für die Verwendung als    Tuberkuloseheilmittel   wertvolle Verbindungen darstellen. 



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein    Alkali-   oder    Erdalkali-      metallsalz   von    Glucuronsäure      mit      Isonicotinsäure-      hydrazid   kondensiert. Wohl wurde bereits früher    Glucuronsäurelacton-      isonicotinoylhydrazon,   eine den    genannten   Verbindungen ähnliche Verbindung, als    Tuberkuloseheil-      mittel   genannt; dieses hat    jedoch   den Nachteil, dass es unbeständig ist und sich während der Lagerung verfärbt.

   Die gemäss dem vorliegenden    Verfahren      herstellbaren      Verbindungen   sind jedoch so stabil, dass sie sich bei Raumtemperatur während der Lagerung nicht verfärben. Innerhalb einer gewissen    Zeitspanne   auftretende    Farbveränderungen      werden   in den folgenden Tabellen gezeigt.

   
 EMI1.33 
 
<tb> Tabelle <SEP> 1
<tb> Farbe <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur
<tb> Substanz <SEP> I <SEP> nach <SEP> 3 <SEP> Monaten <SEP> I <SEP> nach <SEP> 12 <SEP> Monaten
<tb> Glucuronsäurelacton-isonicotinoylhydrazon <SEP> schwach <SEP> gelb <SEP> gelblichbraun
<tb> Ni <SEP> Glucuronosido-N2 <SEP> isonicotinoyl- <SEP> nicht <SEP> gefärbt <SEP> nicht <SEP> gefärbt
<tb> hydrazin-natrium
<tb> Ni <SEP> Glucuronosido-N2 <SEP> isonicotinoyl- <SEP> nicht <SEP> gefärbt <SEP> nicht <SEP> gefärbt
<tb> hydrazin-calcium 
 
 EMI1.34 
 
<tb> Tabelle <SEP> 2
<tb> Farbe <SEP> bei <SEP> 50  <SEP> C
<tb> Substanz <SEP> I <SEP> nach <SEP> 10 <SEP> Tagen <SEP> I <SEP> nach <SEP> 1 <SEP> Monat <SEP> I <SEP> nach <SEP> 3 <SEP> Monaten
<tb> Glucuronsäurelacton-isonicotinoylhydrazon <SEP> leicht <SEP> gelblich <SEP> gelblichbraun <SEP> gelblichbraun
<tb> Ni-Glucuronosido-N2 <SEP> isonicotinoyl- 

  <SEP> nicht <SEP> gefärbt <SEP> nicht <SEP> gefärbt <SEP> leicht <SEP> gelblich
<tb> hydrazin-natrium
<tb> Ni-Glucuronosido-N2 <SEP> isonicotinoyl- <SEP> nicht <SEP> gefärbt <SEP> nicht <SEP> gefärbt <SEP> leicht <SEP> gelblich
<tb> hydrazin-calcium 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Bei der Messung von    DL5o   wurden ferner die folgenden Resultate erhalten:

   
 EMI2.2 
 
<tb> Tabelle <SEP> 3
<tb> Substanz <SEP> I <SEP> DL5o
<tb> Isonicotinsäurehydrazid <SEP> 178,0 <SEP> mg/kg
<tb> Glucuronsäurelacton- <SEP> 707,9 <SEP>  
<tb> isonicotinoylhydrazon
<tb> Ni-Glucuronosido-N2 <SEP> isonicotinoyl- <SEP> 9204,5 <SEP>  
<tb> hydrazin-natrium
<tb> Ni-Glucuronosido-N.,isonicotinoyl- <SEP> 5311,4 <SEP>  
<tb> hydrazin-calcium 
 Bei der Untersuchung der Wachstumshemmung von    Mycobacterium      tuberculosis      H37   in    vitro   wurden folgende Resultate erhalten:

   
 EMI2.7 
 
<tb> Tabelle <SEP> 4
<tb> Relative
<tb> Substanz <SEP> Wachstumshemmung
<tb> gegenüber <SEP> Isonicotinsäurehydrazid
<tb> Isonicotinsäurehydrazid <SEP> 1
<tb> Glucuronsäurelacton- <SEP> 0,583
<tb> isonicotinoylhydrazon
<tb> Ni <SEP> Glucuronosido-N.- <SEP> 0,500
<tb> isonicotinoylhydrazin-natrium
<tb> N1 <SEP> Glucuronosido-N2 <SEP> 0,483
<tb> isonicotinoylhydrazin-calcium 
 Aus Tabelle 3 geht hervor, dass die gemäss der    vorliegenden      Erfindung   erhaltenen    Verbindungen   sehr wenig toxisch sind,

   das    heisst   ihre Toxizität beträgt ungefähr    1/'a   bis    1/.7   derjenigen von    Isonicotinsäure-      hydrazid   und ungefähr    1/13   bis    1/7   derjenigen von    Glucuronsäurelacton-isonicotinoylhydrazon.   Ferner    ist   aus Tabelle 4 ersichtlich, dass die Wachstumshemmung des genannten Bakteriums durch die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Verbindungen    im   Vergleich zu    Isonicotinsäurehydrazid,   bezogen auf die    Molekulargewichte,   nicht zu niedrig ist.

   Sie besitzen demnach bezogen auf das    Molgewicht   praktisch den gleichen Grad an antibiotischer Wirkung wie    Isonicotinsäurehydrazid   und zeigen ausserdem, selbst wenn grossen Mengen über eine lange Zeitspanne verabfolgt werden, keine Nebenwirkungen und können sicher verabreicht werden. Ihre    klinischen   Resultate sind    erheblich   besser als alle    klinischen   Resultate, die mit den bekannten    Mitteln   erzielt wurden. Im folgenden werden. die Vorteile, welche die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Verbindungen als    Heilmittel   besitzen, verglichen mit bekanntem    Isonicotinsäurehvdrazid   und    Glucuronsäure-      lacton-isonicotinoylhydrazon,   beschrieben.

   Erstens verursachen die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Verbindungen bedeutende Veränderungen in der Beeinflussung von    Tuberkulosekeimen   in Sputum und in der    Sputumverminderung.   Zweitens wird bei der Röntgenbeobachtung der Brust gesehen, dass die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Verbindungen eine 31,8    %ige   Erholung bewirken, welches Resultat verglichen mit 21,4    9/a      bei      Glucuronsäurelacton-isonicotinoylhydrazon   und 9,89/o bei    Isonicotinsäurehydrazid   günstiger ist.

   Drittens ist in bezug auf den Geschmack festzustellen, dass die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Verbindungen zwar nicht besser, aber ähnlich wie    Na-      triumbicarbonat   schmecken und daher sehr bequem zu verabfolgen sind. 



  Wie oben dargelegt wurde, weisen die    Alkali-      und      Erdalkalimetallsalze   von    Nl-Glucuronosido-Nz      isonicotinoylhydrazin   anerkanntermassen überlegene Eigenschaften als Heilmittel auf. Diese überlegene Wirkung ist zu einem guten Teil ihrer hohen Reinheit zuzuschreiben. Im folgenden sollen nunmehr Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens    beschrieben   werden. 



  Wenn    Isonicotinsäurehydrazid   sowie    Alkali-      oder      Erdalkalimetallsalze   von    Glucuronsäure   in einer Wasserlösung auf 70 bis 80  C erwärmt werden, werden sie leicht miteinander    kondensiert   und es entstehen die    Alkali-   oder    Erdalkalimetallsalze   von    Ni      Glucuronosido-N"isonicotinoyl-hydrazin.   Diese Salze sind aber so leicht in Wasser löslich, dass selbst beim Konzentrieren der Lösung keine Kristalle abgelagert werden können. 



  Es wurden daher verschiedene organische Lösungsmittel    daraufhin   untersucht, ob durch Zugabe einer    bestimmten   Menge eines organischen Lösungsmittels, das die erhaltenen Salze nicht auflöst und mit Wasser gut mischbar ist, zur    wässrigen   Reaktionslösung, Kristalle abgelagert werden können. Als solche organische Lösungsmittel wurden in Aussicht genommen:    Pyridine   (wie z. B.    Pyridin   und    Pico-      line),      Ketone   (wie z. B. Aceton), organische Säuren (wie z. B. Ameisensäure und Essigsäure), sowie niedere    aliphatische   Alkohole (wie z. B. Methanol und Äthanol).

   Es wurde jedoch gefunden, dass für den oben genannten Zweck ausser niederen    aliphatischen   Alkoholen vom Standpunkt der Ausbeute und Reinheit des gewünschten Produktes und der Möglichkeit der industriellen Verwertung des gebrauchten Lösungsmittels aus keine anderen geeigneten Lösungsmittel existieren. Falls ein säurehaltiges oder basisches Lösungsmittel, wie z. B. Essigsäure oder    Pyridin,   verwendet wird, wird ein gefärbtes Produkt ausgeschieden und    bei   Verwendung von Aceton ist es schwierig, die    Salze   abzulagern, weil Aceton leicht mit dem nicht umgesetzten    Ausgangsmaterial   Isonicotinsäure- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

    hydrazid   kondensiert.

   Ausserdem ist die Ausbeute niedriger als bei der Verwendung eines    niederalipha-      tischen      ,Alkohols.   Da sie keine spezifische Wirkung ausüben, ist es nicht ratsam, bei der industriellen Herstellung der Salze die    obgenannten,   teueren Lösungsmittel zu verwenden. 



  Wird anderseits ein niedriger    aliphatischer   Alkohol, wie z. B. Methanol oder Äthanol, verwendet, so können bis zu einer    Alkoholkonzentration   in der    Reaktionslösung      von      80      %      Kristalle      hoher      Reinheit   leicht abgelagert werden, wobei    allerdings   die Ausbeute von der Alkoholkonzentration abhängig ist. Bei einer    Alkoholkonzentration   von weniger als 50     /o   geschieht die    Ablagerung   langsam über längere Zeit und die Ausbeute ist niedrig.

   Wenn die    Alkoholkon-      zentration      mehr      als      80      %      beträgt,      so      wird      eine      kleb-      rige   Masse erhalten, die nicht kristallisiert, auch wenn sie lange Zeit stehengelassen    wird.   Die Beziehung zwischen der Konzentration des Alkohols und der Ausbeute wird in der folgenden Tabelle 5 gezeigt:

   
 EMI3.32 
 
<tb> Tabelle <SEP> S
<tb> Konzentration <SEP> der <SEP> alkoholischen <SEP> Lösung <SEP> I <SEP> Ausbeute
<tb> 20'% <SEP> 30 <SEP> bis <SEP> 50 <SEP> 0/0
<tb> 4011/9 <SEP> 601/o
<tb> 40 <SEP> bis <SEP> 80 <SEP> 0/0 <SEP> 80,0/0 
 Die Alkali- oder    Erdalkalimetallsalze   von    Ni      Glucuronosido   - N2 -    isonicotinoyl   -    hydrazin   können durch die folgende Strukturformel dargestellt werden: 
 EMI3.38 
 in welcher M ein Alkali- oder    Erdalkalimetall   bedeutet. 



  Der Unterschied der obigen    Struktur   von derjenigen des    Glucuronsäurelacton   -    isonicotinoyl-      hydrazons   besteht darin, dass in der    letzteren   der Kohlenstoff in    6-Stellung   des    Glucuronringes   mit dem Stickstoff des    Hydrazids   doppelt gebunden und anstelle des    Pyranoseringes   ein    7,-Lactoring   gebildet wird.    Verbindungen,   wie sie gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlich sind, waren bis heute überhaupt nicht bekannt, das heisst sie wurden in der Literatur nicht beschrieben und sind daher neu. 



  Beispiel 1 9,8 g    Isonicotinsäurehydrazid,   14 g    Natrium-      glucuronat   und 14    cm3   Wasser wurden gut mitein-    ander   gemischt und auf dem Wasserbad auf ungefähr 700>C erwärmt, wobei beide    Substanzen   sich. sofort auflösten und eine schwach gelbe Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde mittels    entfärbendem   Kohlenstoff entfärbt. Nach Zugabe von 40    cm3   Äthanol wurde die Lösung stehengelassen, wobei    Ni      Glucu-      ronosido-N2      isonicotinoyl-hydrazin-natrium      in   Form weisser, pulveriger Kristalle abgelagert wurde. 



  Die Kristalle wurden filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 18,9 g. Das in Wasser leicht, in Alkoholen aber schwer lösliche    Natriumsalz   schmilzt bei ungefähr 140 bis 142  C.    LalD   = - 40 . 



  Elementaranalyse (als    CUH1407N.Na   - 2    H20):   Berechnet: N =    11,320/a.   



  Gefunden: N = 11,37 0/0. Beispiel 2 71 g    Isonicotinsäurehydrazid,   117g    Natrium-      glucuronat   und 120    cm3   Wasser wurden auf dem Wasserbad auf 70 bis 80  C erwärmt, wobei beide Substanzen sich auflösten und eine schwach gelbe Lösung erhalten wurde. Hierauf wurde der Lösung 360    cm3   Methanol hinzugefügt und der noch warmen Lösung    entfärbender   Kohlenstoff beigegeben. Die Lösung wurde    dann   filtriert. Nach    Stehenlassen   wurde    Ni      Glucuronosido-N2      isonicotinoyl-hydrazin-      natrium   in Form von weissen Kristallen abgelagert. Die Kristalle wurden filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet.

   Die Ausbeute    betrug   148 g. Beispiel 3 17 g    Isonicotinsäurehydrazid,   25g    Calciumglucu-      ronat   und 25    cm3   Wasser wurden gut miteinander gemischt und auf einem Wasserbad auf ungefähr 70  C erwärmt, wobei beide Substanzen sich sofort auflösten und eine schwach gelbe Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde durch Zugabe von entfärbendem Kohlenstoff entfärbt. Hierauf wurde der Lösung 45    cm3   Methanol beigegeben, worauf    Ni      Glucuronosido-N2      isonicotinoyl-hydrazin-calcium   in Form eines weissen Pulvers abgelagert wurde. Das Pulver wurde filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute    betrug   34,2 g. 



  Das    Calciumsalz   war in Wasser leicht, in    Alkohol   aber schwer löslich. Es besass ein    Schmelzpunktsinter-      vall   von etwa 93 bis 115  C. Elementaranalyse (als    C12H1407N.Ca      -21-120):   Berechnet: N = 11,410/0 Gefunden: N = 11,010/0.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Alkali- oder Erd- alkalimetallsalzen von Ni Glucuronosido-N2 isonico- tinoyl-hydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz von Glucuronsäure mit Isonicotinsäurehydrazid kondensiert. <Desc/Clms Page number 4> UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ds Alkalimetallsalz von Glucuron- säure Natriumglucuronat ist. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Erdalkalimetallsalz von Glucu- ronsäure Calciumglucuronat ist. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei 70 bis 80 C durchgeführt wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Wasser als Lösungsmittel verwendet wird und das Kondensat mittels Zugabe eines niedrigen alipha- tischen Alkohols zur Reaktionslösung ausgefällt wird. 5.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der niedrige aliphatische Alkohol Methanol ist. 6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der niedrige aliphatische Alkohol Äthanol ist. 7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man den Alkohol der Reaktionslösung zugibt, bis die Konzentration des Alkohols in der Reaktionslösung 50 bis 80 /o beträgt.