AT224823B - Verfahren zur Herstellung der neuen Prednisolonschwefelsäure (-21) und ihrer wasserlöslichen, therapeutisch anwendbaren Salze - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung der neuen Prednisolonschwefelsäure (-21) und ihrer wasserlöslichen, therapeutisch anwendbaren Salze 
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Seigneten Vehikels die   volle Wirkung derAusgangsverbindung   zeigen. Als geeignete Vehikel kommen   z. B.   



   Salben, Tropfen, ölige Lösungen, Suppositorien, Vaginaltabletten usw. in Frage. Das Bestehenbleiben der vollen Wirkung   des Prednisolons   war besonders deswegen überraschend, weil das Prednisolon-21-sulfat- - natrium bei parenteraler Anwendung nur etwa   20%   der Wirksamkeit des freien Prednisolons zeigt. Durch diese Veresterung tritt somit eine Wirksamkeitsminderung bei dieser speziellen Applikationsform um   8010   ein. 



   Eine mögliche theoretische Erklärung dieser überraschenden Erscheinung liegt darin, dass durch die Veresterung mit Schwefelsäure   dasGlucocorticoidharnpflichtiggemacht   wird, d. h. bei   parenteraler Appli-   kation so schnell ausgeschieden wird, dass nur eine sehr schwache Allgemeinwirkung auftreten kann. 



   Mit den Salzen der Prednisolonschwefelsäure, insbesondere dem Prednisolon-sulfat-natrium, stehen demnach Verbindungen zur Verfügung, die bei lokaler Applikation eine wesentlich höhere Konzentration als bei den bisher gebräuchlichen Präparaten zu erreichen gestatten, ohne dass Nebenerscheinungen auftreten. Als Salze der Prednisolonschwefelsäure- (21) können jene mit therapeutisch anwendbaren anorganischen oder organischen Basen benutzt werden. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der neuen Prednisolonschwefelsäure (-21) und ihrer wasserlöslichen therapeutisch anwendbaren Salze besteht   darin, dass manPrednisolon   durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Derivaten der Schwefelsäure, insbesondere unter Verwendung des   Pyridin-schwefeltri-   oxydadduktes in Gegenwart tertiärer Basen in Prednisolonschwefelsäure umwandelt und diese mit den entsprechenden anorganischen oder organischen Basen in Salze, insbesondere das Natriumsalz des 21-Hemisulfats,   überführt.   



   Die Wasserlöslichkeit des Natriumsalzes der Prednisolonschwefelsäure (-21) beträgt   400/0   bei 22 C, seine wässerigen Lösungen weisen beachtliche Stabilität auf, sie bleiben bei Zimmertemperatur länger als ein Jahr stabil, vertragen eine Temperaturerhöhung auf 100 C während mehr als 24 h ohne ins Gewicht fallende Zersetzung   (aD   vor dem Erhitzen +101,   80, aD   nach dem Erhitzen +98, 7 ) und lassen sich bei 110 C sterilisieren. Im Stabilitätsschnelltest zeigt die Natriumsalzlösung nach 6 Monate langer Lagerung bei   50 C   noch keine Zersetzung. Die wasserfreien Salze können bei Zimmertemperatur sogar unbegrenzt lange gelagert werden. 



   Beispiel :Prednisolon-21sulfatnatrium. 



   In einem   2 I   fassenden Rundhalskolben werden 200 cm3 trockenes Pyridin unter Rühren und Feuchtig-   keitsausschluss auf -10oe gekühlt. Dann destilliert man 6, 4 g Schwefeltrioxyd in das Pyridin ein. Zu dem so hergestellten Pyridin-schwefeltrioxydaddukt werden ber -10C 27 g Prednisolon, gelöst in 100 cm   trockenem Pyridin, zugegeben und mit 80   crn   Pyridin nachgespült. Das Reaktionsgemisch rührt man noch 15 Minuten weiter, wobei die Lösung klar wird. Nach einer 48stündigen Reaktionsdauer bei Zimmertemperatur destilliert man das Pyridin bei   300e   Badtemperatur im Vakuum unter Stickstoff ab.

   Danach wird der ölige Rückstand im Vakuumtrockenschrank über Phosphorsäure getrocknet, die nunmehr pyridinfreie 

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 Substanz in 500 cm Methanol gelöst und der Lösung unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre eine etwa   In-Natriummethylatlösung   zugefügt, bis ein pH-Wert von 11,8 erreicht ist. Die bei dieser Titration ausgefallen Substanz (anorganisches Salz) saugt man über eine G4-Fritte unter Stickstoff ab und wäscht mit 60 cm Methanol nach. Die gelbgefärbte methanolische Lösung wird nunmehr bei   30 C   Badtemperatur 
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Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung der neuen Prednisolonschwefelsäure (-21) und ihrer wasserlöslichen, therapeutisch anwendbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Prednisolon durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Derivaten der Schwefelsäure, insbesondere unter Verwendung des Pyridin-schwefeltrioxydadduktes in Gegenwart tertiärer Basen in Prednisolonschwefelsäure umwandelt und diese mit den entsprechenden organischen oder anorganischen Basen in Salze, insbesondere das Natriumsalz des 21-Hemisulfats, überführt.