AT225358B - Verfahren zur Herstellung wasser- und lipoidlöslicher Salze von Steroidhormonen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung wasser- und lipoidlöslicher Salze von Steroidhormonen 
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Die Umsetzung mit dem   Malonsäurehalbchlorid   wird zweckmässigerweise in etwa molaren Verhält- nissen durchgeführt. Es ist jedoch vorteilhaft, einen gewissen Überschuss an   Malonsäurehalbchlorid,   etwa   10 - 200/0, einzusetzen.. Sofern   die in Wasser schwer löslichen Steroidhormone mehr als eine Hydroxyl- gruppe im Molekül enthalten, können wahlweise eine oder mehrere Hydroxylgruppen in das estersaure i Salz übergeführt werden.

   An Stelle des   Malonsäurehalbchlorids   können beispielsweise auch Methyl-,   . Äthyl-,   Propyl-, Isopropyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-,   Methyläthyl-,   Methylpro- pyl-, Methylisopropyl-, Äthylpropyl-,   Äthylisopropyl- und   Propylisopropyl-malonsäurehalbchlorid ver- wendet werden. Die Umsetzung mit dem Malonsäurehalbchlorid bzw. dessen Derivaten, deren Alkylrest bis zu 3 Kohlenstoffatome enthält, wird in Gegenwart indifferenter Lösungsmittel vorgenommen. Als sol- ) che eignen sich offene und cyclische Äther, wie Diäthyläther, Diisobutyläther, Dioxan oder Tetrahydro- furan, sowie aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol oder Toluol. 



   Schon beim Zusammenbringen der Komponenten beginnt sofort die Reaktion, die bei Zimmertempe- ratur durchgeführt werden kann. Meist ist es jedoch zweckmässig, um die Umsetzung in technisch tragba- ren Zeiten zu vollenden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen 30 und   150 C,   zu arbeiten. 



   Im allgemeinen wird man bei Siedetemperatur der verwendeten Lösungsmittel oder nur einer wenig, d. h. etwa 10-20oC, darunter liegenden Temperatur arbeiten. 



   Bei Verwendung des Malonsäurehalbchlorids entsteht Chlorwasserstoff, und zur Beschleunigung der
Umsetzung ist es zweckmässig, denselben aus dem Reaktionsgemisch'zu entfernen. Dies kann durch An- legen eines Vakuums, durch Durchleiten eines inerten Gases oder in anderer geeigneter Weise erfolgen. 



   Zweckmässig ist es, durch Anlegen eines Vakuums den Chlorwasserstoff zu entfernen, da dabei gleich- zeitig die Lösung allmählich eingedampft werden kann. Es treten keine Nebenreaktionen auf, so dass man nach dem völligen Eindampfen die   Maionestersäure   in reiner Form erhalten kann. Der Grad der Umset- zung kann leicht daran erkannt werden, dass eine Spur des Rückstandes auf seine klare Löslichkeit in wäs- seriger Kaliumbicarbonatlösung geprüft wird. 



   Der beim Eindampfen der Umsetzungslösung des Malonsäurehalbchlorids mit der Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindung erhaltene Rückstand wird zweckmässigerweise mit Äther ausgewaschen oder zu- nächst mit sehr wenig Wasser verrieben, um das im Überschuss angewandte Halbchlorid zu verseifen, das dann als Malonsäure in Lösung geht. 



   Das Malonsäurehalbchlorid besitzt gegenüber seinen Homologen den Vorzug der weitaus grössten Re- aktionsgeschwindigkeit beim Umsatz mit den alkoholischen Hydroxylgruppen der Steroide. Schon Mono- und auch die Dialkylmalonsäurehalbchloride reagieren unter gleichen Versuchsbedingungen mit sekundä- ren Alkoholen wesentlich langsamer. 



   Die so erhaltenen Estersäuren, die gegebenenfalls durch Umkristallisieren noch weiter gereinigt wer- den können, werden dann mit geeigneten Basen zu Salzen umgesetzt. Bei Anwendung der Alkylderivate der Malonsäure erhält man mit Alkalihydroxyden oder-carbonaten, wie beispielsweise Natriumhydroxyd,
Kaliumhydroxyd, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, sowie auch mit Ammoniak gut lösliche Salze, die einwandfreie Injektionslösungen ergeben. Besonders vorteilhafte Ergebnisse werden bei der Verwendung von Alkanolaminen als basische Komponente erhalten, die nur sekundäre oder tertiäre alkoholische Gruppen besitzen. Vorzugsweise verwendet man zur Salzbildung Trialkanolamine, wie bei- 
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   Um neutrale Lösungen zu erhalten, wird selbstverständlich die äquivalente Menge des Malonsäurehalbesters mit der entsprechenden Menge Base umgesetzt. Vorteilhaft nimmt man die Salzbildung unter Verwendung von Aceton als Lösungsmittel vor. Die Lösung des Salzes wird dann zweckmässigerweise mit Wasser verdünnt und auf dem Wasserbad bzw. im Vakuum zwecks Entfernung des Acetons bis zu der gewünschen Konzentration eingedampft. Es ist so ohne Schwierigkeiten möglich, konzentrierte wässerige Hormonlösungen zu erhalten, die bis zu 35 - 40% an Hormon aufweisen. Derartige wässerige Lösungen sind zwar viskos, lassen sich aber auch durch relativ dünne Kanülen gut injizieren. Depots, die mit   30-   bis 40% igen Hormonlösungen der erfindungsgemässen Art hergestellt sind, benötigen zu ihrer vollständigen Resorption mehr als 3 Monate.

   Diese Depots   imiteren   die natürliche Hormonbildung so gut, dass keine nervösen Störungen vorkommen, auch nicht, wenn in einem Depot Mengen von 700 bis 800 mg an Hormon angewendet werden. 



   Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss gewonnenen Salze liegt darin, dass sie auch durch die Schleimhäute des Mundes, des Darmes und der Sexualorgane resorbiert werden, so dass durch reine Schleimhautresorption jede Hormoninsuffizienz in kurzer Zeit vollständig behoben werden kann. Bei peroraler Einverleibung müssen die Salze durch Anwendung   dtinndarmlöslicher   Gelatinekapseln durch die saure Magenzone durchgeschleust werden. 

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   Die Darstellung der Salze der Halbester mit einer Alkanolaminbase wird, wie in Beispiel l beschrieben, vorgenommen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung therapeutisch verwendbarer wasser- und lipoidlöslicher Salze von eine oder mehrere alkoholische-Hydroxylgruppen enthaltenden, an sich in Wasser nicht oder schwer löslichen Steroidhormonen, dadurch gekennzeichnet, dass man derartige, eine oder mehrere alkoholische Hydroxylgruppen enthaltende Steroidhormone, mit Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.1 worin Rl und R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, umsetzt und die so erhaltenen Produkte mit Alkalien, Ammoniak oder Alkanolaminen, insbesondere Di- und Trialkanolaminen, mit sekundären oder tertiären Alkoholgruppen bzw. deren Äther oder Ester in Salze umwandelt.