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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten
der Primulasäure der allgemeinen Formel 1
1 Mol Glucose, + 1 Mol Galactose, I Mol Uronsäure (in glycosidischer Bindung)
in der A einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
z. B. einen der Reste - (CH2) - bis - (CH2)5 -oder - CW - CH(CH2) -- CH2 - CH(CH:3)
- CH2 -- CH2 - (C2Hã) CH2 -oder - CH2 - C(CH:3)2 - CH2 -
bedeutet, die Reste R1 und
R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei mindestens einer der Reste Alkyl
ist, und gegebenenfalls die beiden Reste untereinander - auch unter Zwischenschaltung
eines oder mehrerer weiterer Heteroatome zu einem heterocyclischen Ring, z. B. einem
gegebenenfalls substituierten Morpholin- oder Piperidinring verknüpft sein können,
und Rs für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen
oder ein Halogenatom steht, und ist dadurch gekennzeichnet, daß man Primulasäure
der Formel 11
1 Mol Glucose + 1 Mol Galactose 1 Mol Uronsäure (in glycosidischer Bindung) bzw.
ihre reaktionsfähigen Derivate, wie ihre Salze, in an sich bekannter Weise mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel 111
in der A, Rl, R2 und R:3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, bzw. ihren reaktionsfähigen
Derivaten, wie ihren Salzen, umsetzt.
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Für den Fall der Umsetzung der freien Primulasäure der obigen Formel
II mit der freien Base der obigen allgemeinen Formel 111 arbeitet man zweckmäßigerweise
in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie Methanol.
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Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung setzt man das
Ammoniumsalz der Primulasäure der obigen Formel 11 mit dem Hydrochlorid der Verbindung
der obigen allgemeinen Formel 111 um, wobei die Reaktion vorzugsweise in wässerigem
Medium durchgeführt wird.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen neuen Salze
der Primulasäure der oben angegebenen allgemeinen Formel 1 zeichnen sich durch eine
hervorragende kombinierte expektorierende und spasmolytische Wirkung aus und sollen
daher
als Pharmazeutika, insbesondere als Husten-und bzw. oder Grippemittel, in der Therapie
Verwendung finden.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind den bekannten
Husten- und Grippemitteln gegenüber überlegen, da sie nicht ätzend wirken, also
die Schleimhäute des Magens schonen.
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Es ist bekannt, das »Primulasaponin« auf Grund seines Säurecharakters
mit Hilfe starker Alkalien, wie Kali- oder Natronlauge, aber auch in schonenderer
Weise mit Hilfe schwacher Basen aus den Wurzeln von Primulaarten zu isolieren. Zu
diesem Zweck wurden als schwache Basen bisher in erster Linie Ammoniak und Methylaminlösungen,
aber auch Morphin oder Codein verwendet. Die so gebildeten haltbaren Zwischenprodukte
des Primulasaponins, denen irgendeine besondere pharmazeutische Wirksamkeit nicht
zugesprochen wurde und die daher auch keinen Eingang in die Therapie
fanden,
wurden je nach Bedarf anschließend wieder durch Kochen mit Laugen in das entsprechende
Alkalisalz oder mit Wasser und etwas Salpetersäure in das gewünschte freie Saponin
zurückverwandelt.
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Dieses freie Saponin, nach den derzeitigen Erkenntnissen mit Primulasäure
identisch, kann als Ausgangsmaterial zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
herangezogen werden.
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Der andere Reaktionspartner, das ist die basische Verbindung der
oben angeführten allgemeinen Formcl III kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt
werden, wobei sich folgende Verfahrensführung, die in der österreichischen Patentschrift
219 579 an Hand der Herstellung von u-Cyclohexylbuttersäuredialkylaminoäthylestern
erläutert ist, als
zweckmäßig erwies: Man geht von dem als Nebenprodukt bei der Synthese
der Cyclohexenyl-äthylbarbitursäure anfallenden (l- (11-Cyclohexenyl)-butyronitril
aus, das man zur (l-(I'-Cyclohexenyl)-buttersäure verseift. Ein Alkalisalz der genannten
Buttersäure bringt man hierauf mit einem entsprechenden N-substituierten Alkylchlorid
der allgemeinen
in der A, R1 und R, die oben angegebene Bedeutung haben, zur Reaktion, wobei ein
Ester der allgemeinen Formel
in der A. R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, entsteht, dessen Doppelbindung
im Cyclohexenylring anschließend in eine Einfachbindung iibergefiihrt wird. Zu einem
beliebigen Zeitpunkt dieser Reaktionsfolge oder anschließend an dieselbe kann der
Cyclohexenyl- bzw. Cyclohexylrest des Moleküls durch ein Halogenatom oder eine niedere
Alkylgruppe mit höchstens fünf Kohlenstoffatomen substituiert werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele
näher erläutert.
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Beispiel 1 10 g Primulasäure vom Schmelzpunkt 236 bis 238 C (Zersetzung)
werden mit 5 g. <£-Cyclohexylbuttersäuredimethylaminoäthylester vermischt und
das Reaktionsgemisch in Methanol gelöst. Das Methanol wird verdampft und der Rückstand
mit Benzin (Kp. 80 bis 120'C) digeriert. Das gebildete Salz wird nochmals in Methanol
gelöst und nach dem Abdampfen des Lösungsmittels isoliert.
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Die erhaltene Verbindung der Formel
| H //CH3 |
| Primulasäure zu i ,CH COO - CH2 CH2 N |
| CH, - H2C CH3 |
stellt ein weißes, amorphes Pulver dar, das bei 112 bis 114 C unter Zersetzung schmilzt.
Ausbeute über 70"/t,.
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Beispiel 2 100 g Primulasäure vom Schmelzpunkt 236 bis 238 C (Zersetzung)
werden mit 35 g <i-Cyclohexylbuttersäurediäthylaminoäthylester in 500 ml Metha-
nol
erwärmt. Das Methanol wird im Vakuum abgedampft und die überschiissige Base mit
Ather ausgewaschen. Der Rückstand wird nochmals in Methanol gelöst und das entstandene
Salz durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Es werden 120 g eines weißen
Pulvers erhalten, welches bei 220 bis 222 C unter Zersetzung schmilzt und in Wasser
etwas, in Alkohol besser löslich ist und folgende Konstitution besitzt:
| H H \ C2Hs |
| Primulasäure CH COO CH2 CH2 N |
| CH3 - H2C C2H5 |
Beispiel 3 Die gemäß Beispiel 2 hergestellte Verbindung kann auch auf folgendem
Weg erhalten werden: 10 g Primulasäure vom Schmelzpunkt 236 bis 238''C (Zersetzung)
werden in 200 ml Wasser und 4 ml Ammoniumhydroxyd (25"/,) gelöst. Wasser und überschüssiges
Ammoniak werden verdampft. Das so gebildete Ammoniumsalz der Primulasäure wird in
Wasser gelöst und eine konzentrierte wässerige Lösung von X-Cyclohexylbuttersäurediäthylaminoäthylesterhydrochlorid
zugegeben. Die anfänglich klare Lösung wird langsam trüb, und das gebildete Salz
scheidet sich ab.
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Auf analoge Art und Weise können Salze der Primulasäure mit entsprechenden
am Stickstoffatom durch Alkylgruppen substituierten a-Cyclohexylbuttersäureaminopropyl-,
-aminobutyl- oder -aminopentylestern erhalten werden.
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Beispiel 4 10 g Primulasäure vom Schmelzpunkt 236 bis 238 C (Zersetzung)
in 50 ml Methanol werden mit 5gll-Cyclohexylbuttersäuremorpholinoäthylester vom
Kp. 175 bis 177"C13 mm Hg umgesetzt und wie im Beispiel 2 angegeben --- aufgearbeitet.
Es werden 11,5 g reines Salz vom Schmelzpunkt 214 bis 216 C
(Zersetzung)
erhalten. Die Elementaranalyse des Produktes ergibt folgende Zusammensetzung:
| Primulasäure CH-COO-CH2-CH2-N O |
| ½ff |
| CH3-H2C |
Beispiel 5 5 g Primulasäure werden in 25 ml Methanol mit 2,5 g <i - Cyclohexylbuttersäurepiperidinoäthylester,
Kp. 166 bis 168"C/3 mm Hg, in Lösung gebracht und entsprechend der Arbeitsweise
des Beispiels 2 aufgearbeitet. 6 g des u-Cyclohexylbuttersäurepiperi-
dinoäthylester-primulasauren
Salzes vom Schmelzpunkt 215 bis 217"C (Zersetzung) werden erhalten.
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Beispiel 6 1 g Primulasäure werden mit 0,5 g a-Cyclohexylbuttersäurepropylaminoäthylester
in Methanol zur Reaktion gebracht. Es werden 0,6 g des reinen Salzes folgender Konstitution
erhalten:
| Primulasäure CH - COO - CH2 - CM2- NM - QM |
| CM3-H2C |
Beispiel 7 2 g Primulasäure werden in 10 ml Methanol mit 1 g a - Cyclohexylbuttersäurebutylaminoäthylester
erwärmt und das Salz - wie in den vorhergehenden Beispielen angegeben - isoliert.
Ausbeute 1,5 g.
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Beispiel 8 2g reine Primulasäure werden mit 1 g a-Cyclohexylbuttersäuredimethylaminoisobutylester
vom Kp.
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130 bis 134"C/3 mm Hg in alkoholischer Lösung zur Reaktion gebracht.
Es werden 2 g des reinen Salzes folgender Konstitution erhalten:
| < CH3 CH3 |
| Pnmulasäure CM - COO - CM2- CM - CM2- N |
| CM3 - H2C CH3 |