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Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 4-Phenoxyzimtsäuren Verbindungen folgender Formeln :
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haben grosse therapeutische Bedeutung (vgl. S. B. Barger und Mitarbeiter, Endocrinology 48, 70-74 [1951]) erlangt.
Beispielsweise erhielten Stanley und Mitarbeiter (J. Org. Chem. 15, 593-599 [1950]) nach der Methode von Harington in sehr schlechten Ausbeuten 4- (4'-Methoxy-phenoxy)-3, 5-dijod- benzaldehyd und setzten diese Verbindung mit Malonsäure in Gegenwart von Pyridin um. Die aufdiese Weise erhältliche4- (4'-Methoxyphenoxy)- 3, 5-dijod-zimtsäure wurde entmethyliert und weiter jodiert. Die Ausbeuten nach diesem Verfahren sind so gering, dass es R. C. Cookson und Mitarbeiter (J. Chem. Soc. 1952,827-833) vor-
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schen Abbau von Thyroxin herzustellen. Auch diese Verfahren besitzen Nachteile, da sie mit schlechten Ausbeuten verlaufen und über viele Stufen gehen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Phenoxyzimtsäuren der allgemeinen Formel :
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wobei Ri für eine Methoxy-, Hydroxy-, Benzoyloxy-oder Acetylaminogruppe, R : und R3 für ein Wasserstoff-, Jod-, Brom- oder Chloratom oder eine Methyl-, Äthyl-oder Acetylaminogruppe, R4 für ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe steht, indem man Aldehyde der allgemeinen Formel :
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wobei Ri bis R3 die obengenannte Bedeutung haben, mit Malonsäure in Gegenwart von organischen Basen kondensiert, die erhaltenen sub- stituierten 4-Phenoxy-zimtsäuren gegebenenfalls mit niederen aliphatischen Alkoholen verestert, die in diesen Verbindungen enthaltene Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, die erhaltenen Verbindungen über die Diazoniumsalzverbindungen in die Chlor- oder Bromderivate überführt und die erhaltenen Reaktionsprodukte gewünschtenfalls mit Halogenwasserstoffsäure entalkyliert und hydrolysiert.
Beispielsweise können folgende Aldehyde der erfindungsgemässen Reaktion unterworfen werden :
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(4' -Methoxy-phenoxy) -3-jod-5-nittobenzaldehyd,oxyphenoxy)-3-jod-5-nitrobenzaldehyd.
Die Umsetzung der Aldehyde mit Malonsäure wird zweckmässig in Gegenwart von Aminen, wie Triäthylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Pyridin, Piperidin, Chinolin, Collidin oder Picolin, die als Lösungs- oder Verdünnungsmittel dienen und gleichzeitig katalytisch wirken können, vorgenommen, wobei unter lebhafter Kohlendioxydentwicklung Reaktion eintritt.
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Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhten
Temperaturen, insbesondere zwischen 600 C und
160 C, vorgenommen. Nach beendeter Reaktion werden die als Zwischenprodukte anfallenden Aminsalze der substituierten Phenoxyzimtsäuren durch Zugabe von verdünnten Säuren, z. B. verdünnter Salzsäure, zerlegt und anschliessend die Phenoxyzimtsäuren isoliert. Nach Veresterung mit einem niederen aliphatischen Alkohol wird gegebenenfalls die Nitrogruppe mit katalytisch angeregtem Wasserstoff zur Aminogruppe reduziert und die substituierten 4-Phenoxy-aminozimtsäureester werden über die Diazoniumverbindungen in die entsprechenden Halogenderivate übergeführt. Nach Entalkylierung mittels Jod- wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure werden die Verfahrensprodukte erhalten. Alle Stufen verlaufen mit sehr guten Ausbeuten.
Es ist überraschend, dass bei dem Verfahrensschritt der Reduktion bzw. Hydrierung der Nitrogruppe das in 3-Stellung befindliche Jodatom im Molekül verbleibt und ausserdem die Zimtsäure- doppelbindung nicht angegriffen wird. Diese Tatsachen stehen im Gegensatz zu Mitteilungen von Harington, (Biochem. J. 21,169, 169 [1927]), der bei der katalytischen Reduktion von Thyroxin zu jodfreiem Thyronin gelangte.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verfahrenserzeugnisse stellen neue Verbindungen dar, die sich durch Wirkungen auf den Stoffwechsel auszeichnen. Sie sollen als Heilmittel Verwendung finden.
Beispiel 1 : 4- (4'-Hydroxyphenoxy) -3-jod-5- chlor-zimtsäure :
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a) 10 g 4- (4'-Methoxy-phenoxy)-3-jod-5-amino- zimtsäuremethylester werden unter Rühren und Kühlen in 250 cm3 Eisessig suspendiert und mit 20 cm3 konzentrierter Salzsäure versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 3 g Natriumnitrit diazotiert. Nach 15 Minuten trägt man 3 g Harnstoff und nach weiteren 15 Minuten 5 g Kupferpulver ein. Nach zwei Stunden ist die Umsetzung beendet. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, mit 50 cm3 gesättigter Natriumacetatlösung versetzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 cm3 Wasser verdünnt, wobei sich der gewünschte 4- (4'-Methoxy-phenoxy)-3-jod-5-chlor-zimtsäure- methylester kristallin abscheidet.
Nach dem Absaugen erhält man 9, 1 g des Reaktionsproduktes vom Schmelzpunkt 135-136 C. b) 2, 0 g 4- (4'-Methoxy-phenoxy)-3-jod-5-chlor- zimtsäure-methylester werden zusammen mit einer Mischung von 4 cm3 Eisessig und 4 cm3
Jodwasserstoffsäure (Dichte 1, 70) eine Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Danach wird die Reaktionsmischung gekühlt, mit 50 cm 3 Wasser verdünnt und die ausgeschiedene Kristallmasse abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Eisessig erhält man 1, 0 g 4- (4'-Hydroxy- phenoxy) -3-jod-5-chlorzimtsäure vom Schmelzpunkt 263-266 C.
In analoger Weise kann die 4- (4'-Hydroxyphenoxy)-3-jod-5-brom-zimtsäure vom Schmelzpunkt 268-270 C dargestellt werden.
Beispiel 2 : 4- (4'-Hydroxy-phenoxy)-3-jod- 5-nitrozimtsäure :
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aldehyd werden in 20 cm3 Pyridin gelöst und mit 2, 2 g Malonsäure versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zwei Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, wobei lebhafte Kohlendioxydentwicklung einsetzt. Das überschüssige Pyridin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 2 n-Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedene substituierte Zimtsäure wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Auf diese Weise erhält man 4, 3 g 4- (4'-Hydroxy-phenoxy)-3- jod-5-nitro-zimtsäure vom Schmelzpunkt 250 bis 255 C (unter Zersetzung).
Beispiel 3 : 4- (4'-Methoxy-3'-methylphenoxy)- 3-jod-5-nitro-zimtsäure :
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41 g 4- (4'-Methoxy-3'-methyl-phenoxy)-3-jod-5- nitro-benzaldehyd und 20 g Malonsäure werden zusammen in 100 cm3 Pyridin zwei Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 100 cm3 2 nSalzsäure durchgeknetet. Nach Abtrennen der wässerigen Lösung wird der Rückstand aus einem Gemisch von 80 cm3 Eisessig und 40 cm3 Dimethylformamid umkristallisiert.
Auf diese Weise er-
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Beispiel 4 : 4- (4'-Benzoyloxy-phenoxy)-3-jod- 5-nitro-zimtsäure :
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5, 0 g 4- (4'- Benzoyloxy - phenoxy) -3-jod - 5 - nitro- benzaldehyd werden in 10 cm3 Pyridin gelöst, mit 2, 0 g Malonsäure versetzt und das Reaktionsgemisch 2t Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, wobei lebhafte Kohlendioxydentwicklung einsetzt.
Darauf wird mit 2 n-Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedene 4- (4'-Benzoyloxy-phenoxy)-3-jod- 5-nitro-zimtsäure wird abgesaugt und aus einem Gemisch gleicher Teile Dimethylformamid und 95%iger Essigsäure umkristallisiert. Man erhält
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diert, mit 20 g Malonsäure versetzt und die Reaktionsmischung zwei Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Es entwickelt sich reichlich Kohlendioxyd. Anschliessend wird die Hauptmenge des Pyridins unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird mit 2 n-Salzsäure verrieben, abgesaugt und aus einem Gemisch aus 250 cm3 95%iger Essigsäure und 90 cm3 Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 34 g 4- (4'-Acetyl- amino-phenoxy) - 3 - jod - 5 - nitrozimtsäure vom Schmelzpunkt 269-270 C.
Beispiel 6 : 4- (4'-Hydroxy-phenoxy)-3-jod-5- brom-zimtsäure :
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a) 85 g 4- (4'-Methoxy-phenoxy)-3-brom-5- nitro-benzaldehyd und 50 g Malonsäure werden in 300 cm3 Pyridin drei Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird überschüssiges Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die erhaltene 4- (4'-Meth- oxy-phenoxy)-3-brom-5-nitro-zimtsäure wird abgesaugt und schmilzt nach dem Umkristallisieren
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nitro-zimtsäure werden in 300 cm3 Methanol suspendiert und unter mechanischem Rühren langsam mit 12 cm3 Thionylchlorid versetzt. Anschliessend wird noch eine Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird der bei der Reaktion gebildete 4- (4'-Methoxy- phenoxy)-3-brom-5-nitro-zimtsäure-methylester
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waschen. Man erhält 1, 6 4-(4'-Hydroxy- phenoxy) -3-jod-5-brom-zimtsäure vom Schmelzpunkt 268-270 C.