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Verfahren zur Gewinnung oder Reinigung von therapeutiseh wirksamen Präparaten.
Die Erfindung betrifft eine Ausbildung des Verfahrens nach dem Stammpatent Nr. 155064.
Das Verfahren nach dem Stammpatent besteht im Wesen darin, dass von Natur aus oberlächenaktive
Stoffe enthaltende Flüssigkeiten, wie Drogenauszüge, Presssäfte oder Extrakte aus tierischen Organen oder Körperflüssigkeiten, wie z. B. Blutserum, in Fraktionen von verschiedener Konzentration an oberflächenaktiven Stoffen zerlegt werden, indem man die Flüssigkeit, mindestens zum Teil, zu Schaum dispergiert, und den Schaum, allenfalls fraktioniert, absondert. Hiedurch wird ermöglicht, einerseits Flüssigkeiten, die von Natur aus therapeutisch wirksame oberflächenaktive Stoffe enthalten, durch Verschäumung mit diesen Bestandteilen anzureichern, anderseits Nebenbestandteile, die der thera- peutischen Verwendung solcher Flüssigkeiten hinderlich sind. aus den Flüssigkeiten zu entfernen.
Nach einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens des Stammpatentes werden Flüssigkeiten, welche oberflächenaktive Stoffe von verschiedener Aktivität enthalten, in der Weise fraktioniert verschäumt, dass die oberflächenaktiven Stoffe verschiedener Aktivität in verschiedenen Sehaumfrak1ionen gewonnen werden. Die in einer Flüssigkeit vorhandenen oberflächenaktiven Stoffe können molekularoder kolloiddispers verteilt sein ; es können auch mehrere Stoffe Komplexe, denen eine charakteristische Oberflächenaktivität zukommt, bilden.
Es wurde nun gefunden, dass der Wirkungsgrad der fraktionierten Verschäumung in bezug auf die Trennung oberflächenaktiver Stoffe von verschiedener Aktivität durch eine Regelung der Arbeitstemperatur verbessert werden kann und dass die Regelung der Arbeitstemperatur in einigen Fällen die Trennung der oberflächenaktiven Stoffe erst ermöglicht.
Untersuchungen des Erfinders über die Abhängigkeit der Oberfläehenaktivität der aktiven Stoffe von der Temperatur haben ergeben, dass jedem oberflächenaktiven Stoff eine,, kritische Schaum- temperatur" zukommt, oberhalb welcher ein flüssiges System, welches neben dem Medium nur diesen oberflächenaktiven Stoff enthält, nicht mehr in den Zustand eines Schaumes überführbar ist. Im folgenden wird diese,, kritische Sehaumtemperatur"abgekürzt mit KST bezeichnet. Die kritischen Schaumtemperaturen verschiedener in einer Flüssigkeit vorhandener Stoffe sind im allgemeinen voneinander verschieden.
Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht nun darin, dass Flüssigkeiten, welche mehrere oberflächenaktive Stoffe enthalten, in der Weise fraktioniert verschäumt werden, dass bei der Verschäumung eine Temperatur der Flüssigkeit eingestellt wird, welche unterhalb der kritischen Schaumtemperatur eines in der Flüssigkeit enthaltenen oberflächenaktiven Stoffes oder mehrerer solcher Stoffe und oberhalb der kritischen Schaumtemperatur eines andern in der Flüssigkeit enthaltenen ober- flächenaktiven Stoffes oder mehrerer anderer solcher Stoffe liegt.
Die kritische Schaumtemperatur ist meist in verdünnten Lösungen von der Konzentration der Lösungen unabhängig, während sie bei höheren Konzentrationen Veränderungen unterliegen kann.
Auch werden die KST der Stoffe oft durch einen Gehalt der Flüssigkeit an Stoffen anderer Art, auch von solchen, die selbst nicht oberflächenaktiv sind, verändert, so dass man aus der KST der Stoffe in einer Flüssigkeit, die keine andern Stoffe enthält, auf die KST der Stoffe in einer Flüssigkeit, die noch andere Stoffe enthält, nur näherungsweise schliessen kann. So erhöht sich z. B. die KST von Natriumcholat (0-5%), wenn es statt in Wasser in einer l% igen Kochsalzlösung gelöst ist, um einige Grade.
Aus diesen Gründen ist es zweckmässig, vor jeder Verschäumung kompliziert zusammengesetzter Flüssigkeiten, insbesondere tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, die KST der Stoffe unter den gegebenen Konzentrationsverhältnissen zu bestimmen. In Fällen, in welchen nicht alle Komponenten
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bekannt sind, oder doch ihre Konzentration unbekannt ist, ist es vorteilhaft, bei verschiedenen Temperaturen, zwischen denen beispielsweise ein Abstand von 50 C besieht, je eine ProbeverscLäumung der gesamten Flüssigkeit vorzunehmen, und die Konzentration der aktiven Stoffe in den Schaumfraktionen und in der Restlösung zu bestimmen.
In dieser Weise kann man die KST der betreffenden Stoffe in einem Gemisch mit andern Stoffen mit zureichender Genauigkeit bestimmen. Auf Grund der Bestimmung der KST der vorhandenen Stoffe im Vor versuch wird die Temperatur der Verschäumung so gewählt, dass diese einerseits über der KST eines oder mehrerer in der Flüssigkeit enthaltener Stoffe liegt, die sieh dann im Schaume nicht anreichern, während sie anderseits unter der EST eines oder mehrerer anderer Stoffe liegt, so dass diese Stoffe im Schaums angereithert werden.
Zur Erläuterung sei das Verhalten einer Lösung, die sowohl Na-Cholat als auch Saponin enthält, beschrieben. Die KST einer 0-5% igen Na-Cholatlösung liegt, wie durch Vorversuche gefunden wurde, bei 35-5-36 C. Die KST einer 0. igen Saponinlosung liegt bei zirka 68-70"C. Versehäumt man eine Lösung, welche diese beiden Stoffe (l : l) enthält, bei Zimmertemperatur, so zeigt sich, dass das Na-Cholat in den Schaumfraktionen deutlich angereichert ist. Verschäumt man bei 50 C, so findet sich im Schaum bedeutend weniger Na-Cholat als Saponin ; bei 60 C geht fast nur Saponin in den Schaum über.
In der Mehrzahl der Fälle wird die schaumbildende Substanz beim Erwärmen bis zur KST nicht irreversibel zerstört, vielmehr tritt oberhalb der KST bloss deshalb keine S. haumbildung mehr ein, weil eine Bedingung der Schaumbildung, eben die tiefere Temperatur, fehlt ; senkt man die Temperatur der Flüssigkeit wieder, so können die Bestandteile, deren EST überschritten worden war, wieder in den Schaum übergehen. Bei andern Stoffen, wie z. B. Serumeiweiss, geht die Fähigkeit, in den Schaum überzugehen, durch Erhitzen irreversibel verloren. In diesem Falle lässt sich jedoch das Verfahren
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in der Lösung enthaltene oberflächenaktive Stoffe, die eine höhere KST besitzen, im Sehaume angereichert und auf diese Weise gewonnen werden können.
Es ist auch möglich, im Gegensatz zu der früher beschriebenen Arbeitsweise, im Schaums solche
Stoffe anzureichern, deren KST unterhalb der KST anderer in der Flüssigkeit enthaltener Stoffe liegt. wenn diese letzteren Stoffe die Fähigkeit, in den Schaum überzugehen, durch Erhitzen irreversibel verlieren, wie es z. B. bei Serumeiweiss zutrifft. Zur Entfernung von Stoffen, deren KST höher liegt, als die KST der Stoffe, die im Schaume angereichert werden sollen, können auch andere Methoden als
Hitzedenaturienmg dienen.
Die Verschäumung bei der durch den Vorversuch ermittelten Temperatur kann in der im Stammpatent beschriebenen Apparatur vorgenommen werden, wobei diese beispielsweise in ein Wasserbad gesetzt ist, dessen Temperatur geregelt wird. Das durch die Flüssigkeit getriebene Gas, welches als Sehaumbildungsmittel wirkt-es empfiehlt sieh die Anwendung eines inerten Gases-wird zweckmässig zuvor durch eine gekühhe Rohrschlange geführt, so dass das Gas in die Flüssigkeit mit einer Temperatur eintritt, die mindestens nicht höher ist als die Temperatur der Flüssigkeit (adiabatische Verschäumung).
Es wurde ferner gefunden, dass durch Herstellung und Aufrechterhaltung einer Temperaturdifferenz zwischen Flüssigkeit und Schaum in dem Sinne, dass der Schaum auf niedrigerer Temperatur gehalten wird als die Flüssigkeit, eine Steigerung der Anreicherung der aktiven Stoffe verglichen mit der Anreicherung ohne Herbeiführung einer in dieser Richtung bestehenden Temperaturdifferenz und überdies eine bedeutende Verbesserung der Fraktionierung erreicht wird. Diese Ausbildung des Verfahrens nach der Stammanmeldung ist im Zusammenhang mit dem oben geschilderten Verfahren bedeutungsvoll.
Sie kann aber auch dann bei der Verschäumung angewendet werden, wenn man die Verschäumung unterhalb der kritischen Schaumtemperatur aller Komponenten durchführt. Sie ist also sowohl auf Lösungen, welche mehrere, als auch auf solche, welche im wesentlichen nur eine oberflächen- aktive Substanz enthalten, anwendbar.
Um eine solche Temperaturdifferenz zwischen Schaum und Flüssigkeit zu schaffen, kann man die Verschäumung in einem doppelwandigen Gefäss durchführen, dessen Unterteil erwärmt und dessen Oberteil gekühlt wird. Ein Ausführungsbeispiel einer für diesen Zweck geeigneten Apparatur ist in der Zeichnung schematisch dargestellt. Das Gefäss 1 ist in einen Mantel. 3 eingeschlossen, der in der Höhe des Flüssigkeitsspiegels im Gefäss 1 durch einen Zwischenboden 3 unterteilt ist, der so gebildete untere Teil des Mantels wird von warmem Wasser durchspült, wogegen der obere Teil des Mantels von kaltem Wasser oder einer andern Kühlflüssigkeit durchflossen wird.
Der mit Flüssigkeit gefüllte Teil des Gefässes 1 wird somit auf einer höheren Temperatur gehalten als der den Schaum aufnehmende Teil des gleichen Gefässes. Gegebenenfalls kann noch knapp oberhalb des Flüssigkeitsniveaus im Gefäss 1 selbst eine Kühlschlange 4 vorgesehen sein, die die Sehaumblasen sofort kühlt. Die Enden der Kühlschlange 4 können im Innenraum des Mantels 2 münden, so dass das in den oberen Teil des : Mantels 2 eingeführte Kühlwasser auch in die Kühlschlange 4 eintreten kann. Man kann aber auch die Kühlschlange ausserhalb des Mantels endigen lassen und unabhängig von der Kühlung des Mantels die Kühlung des Inneren des Schaumbildungsgefässes im oberen Teil mit Hilfe dieser Kühlschlange bewirken.
Um eine weitere Kühlung des Schaumes im Verhältnis zur Flüssigkeit zu bewirken, kann
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das dem Gefäss 1 zugeführte Gas, welches zur Verschäumung verwendet wird, auf eine unterhalb der Flüssigkeitstemperatur liegende Temperatur abgekühlt werden, indem man es beispielsweise eine gekühlte Rohrschlange 5 durchfliessen lässt.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Gewinnung oder Reinigung von therapeutisch wirksamen Präparaten nach Patent Nr. 155064, dadurch gekennzeichnet, dass Flüssigkeiten, welche mehrere oberflächenaktive Stoffe enthalten, in der Weise fraktioniert verschäumt werden, dass bei der Verschäumung eine Temperatur der Flüssigkeit eingestellt wird, welche unterhalb der kritischen Schaumtemperatur eines in der Flüssigkeit enthaltenen oberflächenaktiven Stoffes oder mehrerer solcher Stoffe und oberhalb d ? r kritischen Schaumtempratur eines ändern in der Flüssigkeit enthaltenen oberflächenaktiven Stoffes oder mehrerer anderer solcher Stoffe liegt.