AT129488B

AT129488B - Verfahren zur Darstellung neuer spezifisch wirkender Heilmittel.

Info

Publication number: AT129488B
Authority: AT
Original assignee: Ig Farbenindustrie Ag
Priority date: 1926-12-20
Filing date: 1927-12-12
Publication date: 1932-08-10

Description

Verfahren zur Darstellung neuer spezifiseh wirkender Heilmittel.

Im Patent Nr. 118738 ist ein Verfahren zur Darstellung neuer spezifisch wirksamer Heilmittel geschildert, die in vorzüglicher Weise gegen Blutparasiten wirken, bei welchem man Aminoderivate der Chinolinreihe, ihre Abkömmlinge und Substitutionsprodukte in solche stärker basischer Polyaminderivate überführt, welche die neu eingeführten Stickstoffatome mit Hilfe aliphatischer Reste an den aromatischen Aminogruppen gebunden enthalten.

Bei Fortsetzung der Arbeiten auf diesem Gebiete hat sich gezeigt (s. die Patentschrift
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Bei all diesen Verfahren wird der neu eingeführte Stickstoff mit Hilfe aliphatischer Reste an die aromatischen Aminogruppen gebunden.

Es wurde nun gefunden, dass man zu gleichfalls spezifisch wirksamen neuen Heilmitteln der angeführten Art gelangt, wenn man an Stelle von aliphatisch gebundenem Stickstoff solchen in heterocyklischer Bildung, z. B. in Form von Piperidyl, Pyrolidyl u. dgl., verwendet ; ebenso kann man sich auch an Stelle des verknüpfenden aliphatischen Pies ! es der Reste hydroaromatischer oder heterocyklischer Natur zur Überführung in die stärker hasischen Polyaminoderivate der erwähnten Kürperklassen bedienen. Sowohl das den heterocyklisch gebundenen Stickstoff einmal oder öfters enthaltende Ringsystem als auch der verknüpfende Rest können weitgehend substituiert sein.

Beispiel 1.
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Zur Darstellung dieser Verbindung werden 184 Gewichtsteile salzsauren &alpha;-Piperidyläthyl- chlorides mit 144 Gewichtsteilen des 8-Aminochinolins bei 130-140 während 8 Stunden unter Rühren verschmolzen. Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt in der im Patent
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180-1820 und erstarrt leicht zu Kristallen vom Schmelzpunkt 59-60 . Das CMorhydrat vom Schmelzpunkt 190--191 ist in Wasser leicht löslich.

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Die Darstellung dieser Verbindung erfolgt durch Verschmelzen von 174 Gewichtsteilen 6-Methoxy-8-aminochinolin mit 287 Gewichtsteilen des Bromhydrates des 1-Dimethylamino- 2-cyclohexylbromides während 8 Stunden bei 140-150 unter Rühren.

Die erhaltene Chinolinverbindung, ein hellgelbes Öl, das zu einer glasigen Masse erstarrt, zeigt Kp1=192-195 . Das Chlorhydrat ist in Wasser leicht löslich.

Beispiel 3.
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Zur Darstellung dieser Verbindung werden 174 Gewichtsteile 6-Methoxy-8-aminochinolin mit 305 Gewichtsteilen des Bromhydrates des N-Methyl-&alpha;, &alpha;'-tetramethyl-&gamma;-bromopiperidin bei 160 bis 170'während 12 Stunden unter Rühren verschmolzen. Die erhaltene Chinolinverbindung, ein hellgelbes Öl, zeigt Kp 0#5 mm 215-218 . Das Chlorhydrat ist in Wasser leicht löslich.

Beispiel 4.
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Zur Darstellung von N-Methyl-piperidyläthyl-aminobenzol werden 147'5 Gewichtsteile &alpha;-Piperidyläthylchlorid mit 100 Gewichtsteilen Methylanilin in 250 Gewichtsteilen trockenem Benzol am Rückflusskühler 24 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit Natronlauge alkalisch gemacht, die Benzolschicht abgehoben, mit Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und das Benzol abgedampft. Der Rückstand wird fraktioniert und zeigt den Siedepunkt Kpg = 130 bis 135 . Die Darstellung des Thiazinfarbstoffes erfolgt in üblicher Weise durch oxydative Kondensation von p-Amino-dimethylanilin mittels Chromsäure in Gegenwart von Natriumthiosulfat und Chlorzink.

Der in guter Ausbeute und Reinheit gebildete Farbstoff wird als Chlorzinkdoppelsalz isoliert. Zinkfrei stellt er ein bronzefarbenes, in Wasser leicht lösliches Pulver von blauem, dem Methylblau ähnlichem Farbton dar.

Beispiel 5.
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Zur Darstellung dieser Verbindung werden 170 Gewichtsteile Chlorhydrat des Pyrrolidyl- äthylcblorides (das freie Chlorid, eine farblose Flüssigkeit zeigt Kpg==40-41") mit 174 Gewichtsteilen 6-Methoxy-8-aminochinolin unter Rühren bei 100-1100 verschmolzen. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man durch fraktionierte Destillation die neue Chinolinverbindung als hellgelbes Öl von Kp == 185-187 . Die Base bildet ein gelbes, in Wasser leicht lösliches Chlorhydrat. Bei nochmaliger Umsetzung von 271 Gewichtsteilen dieser Base mit 170 Gewichtsteilen Chlorhydrat des Pyrrolidyläthylchlorides erhält man die dialkylierte Verbindung der Formel :
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ein dielüssiges gelbes Öl von Kpl = 215-220 .

Verwendet man an Stelle von 6-Methoxy-8-aminochinolin das 6-Methoxy-8-N-methylamíno- chinolin (188 Gewichtsteile) zur Umsetzung mit 170 Gewichtsteilen Chlorhydrat des Pyrrolidyl- äthylchlorides, so erhält man die Chinolinverbindung der Formel :
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ein gelhes Öl von Kpi= 190-193 .
Beispiel 6.
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Zur Darstellung dieser Verbindung wurden 220 Gewichtsteile 6-methoxy-8-aminochinolin mit 230 Gewichtsteilen Chlorhydrat des N-Methyl-3-chlormethyl-# 3-tetrahydropyridins der Formel :
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zur Umsetzung durch Schmelze bei 130-1400 während 8 Stunden gebracht. Das obige Chlorid wird erhalten durch Reduktion des aus (-Chlorpropionaldehyd mit Methylamin erhältlichen N-Methyl-# 3-tetra 3-tetrahydropyridin-aldehyds (3) (Wohl, Berichte 40,4712) mit Natriumamalgam und Chlorierung des Alkohols mit Thionylchlorid. Die nach üblicher Aufarbeitung erhältliche Chinolinverbindung ist ein gelbes Öl vom KP2 = 220-2250. Sie bildet ein in Wasser leicht lösliches gelbes Chlorhydrat.

Beispiel 7,
Eine Lösung von 26 Gewichtsteilen 3, 3'-Diamino-4, 4'-dimethoxy-diphenylmethan in 40 cm3 Benzol wird mit 33 Gewichtsteilen Piperidyl-N-äthylchlorid (Kp ? = 76-77') 12 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmasse wird in Wasser gegossen, das Benzol abgetrennt und die wässerige Lösung des salzsauren Salzes der aminoalkylierten Base alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen, über Kaliumcarbonat gelrocknet und nach Verdampfen des Äthers destilliert. Das erhaltene 3, 3'-bis-(Piperidyl-N-äthylamino) 4, -dimethoxy-diphenylmetlhan von der Formel
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siedet unter 1 mm Druck bei 270-275 und bildet mit Salzsäure ein in Wasser leicht lösliches Salz.

Beispiel 8.
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32 Gewichtsteile N-methyl- (piperidyl-N-äthyl)-anilin (farblose Flüssigkeit vom Kp5==130 bis 135 , die in der Kälte erstarrt) werden mit 13-5 Gewichtsteilen trockener Oxalsäure und 8 Gewichtsteilen Benzaldehyd unter Zusatz von 15 Gewichtsteilen Wasser 24 Stunden unter Rühren auf 105-1100 erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit der berechneten Menge Natriumcarbonat versetzt und durch Wasserdampfdestillation von unverändertem Ausgangsmaterial befreit.

Zur Überführung in den Farbstoff der obigen Formel wird die als zähflüssiges Öl hinterbleibende Leukoverbindung mit Chloranil oder mit einem der sonst üblichen Oxydationsmittel, z. B. Bleisuperoxyd, in essigsaurer Lösung mehrere Stunden gekocht. Der gebildete Farbstoff wird über das Chlorzinkdoppelsalz abgetrennt und gereinigt. Zinkfrei stellt er ein in Wasser leicht lösliches, bronzeglänzendes Pulver von blaugrüner Farbe dar.

Beispiel 9.
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22 Gewichtsteile N-methyl-(piperidyl-N-äthyl)-anilin (vgl. Beispiel 8) werden unter Abkühlen in 20 cm3 konzentrierter Salzsäure und Wasser gelöst. Nach Zufügen von Eis wird bei 0 mit einer konzentrierten Lösung von 7-2 Natriumnitrit in Wasser nitrosiert. Am Schluss fügt man eine wässrige Lösung von 12'2 g m-Toluylendiamin hinzu und steigert langsam die Temperatur auf 80-90 , wobei die Lösung allmählich die Farbe des Tohiylenblau annimmt. Nach weiterem Erhitzen (etwa eine halbe Stunde) verblasst das intensive Blau zu einem schwachen
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stoff obiger Konstitution durch Oxydation der Leukoverbindung mit Ferrichlorid in der Kälte und Aussalzen mit Kochsalz.

Beispiel 10.
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22 Gewichtsteile 3-Oxy-N-methyl-(pyrrolidyl-N-äthyl)-anilin (Kp1 = 150-155 , erhalten aus 3-Oxy-N-methylanilin und Pyrrolidyl-N-äthylchlorid) werden in 50 Gewichtsteilen Eisessig, 10 Gewichtsteilen Wasser und 20 Gewichtsteilen konzentrierter Salzsäure zum Sieden erhitzt.

In die siedende Mischung werden unter Rühren allmählich 28 Gewichtsteile Nitroso-dimethylanilin-hydrochlorid eingetragen. Zur Beendigung der Reaktion wird noch einige Zeit weitererhitzt. Der gebildete Farbstoff der oben angegebenen Formel wird über das Zinkdoppelsalz gereinigt. Zinkfrei bildet er ein bronzeglänzendes Pulver, das sich in Wasser mit rein blauer Farbe leicht lost.

Beispiel 11.
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36'9 Fluoresceinchlorid (vgl. Annalen 183, S. 18) werden mit 57'4 9 (Piperidyl-N- - äthyl)-methylamin (Kp32 = 92-93 ) in 150 g Phenol 10 Stunden im Ölbad von 200 unter RÜhren und RÜckflusskÜhlung erhitzt. Man entfernt nach Beendigung der Reaktion durch Wasserdampfdestillation Phenol und überschüssiges Diamin, macht mit verdünnter Salzsäure kongosauer und filtriert. Aus der Lösung fällt man mit Chlorzink das Doppelsalz der neuen Base.
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masse wird in verdünnter warmer Salzsäure gelöst und von einem in Salzsäure unlöslichen dunklen Produkt abfiltriert. Das Reaktionsprodukt wird aus der Lösung durch Alkali gefällt, abfiltriert und in Äther gelöst.

Nach dem Trocknen mit Kaliumcarbonat wird der Äther abdestilliert und der Rückstand fraktioniert. Dabei erhält man das 4-(Piperidyl-N-äthylamino)acridin als ein unter l MMK Druck bei 220-225 destillierendes, goldgelbes, zähes Öl, das bei niedriger Temperatur erstarrt. Es bildet ein in Wasser leicht und mit weinroter Farbe lösliches Hydrochlorid.

Beispiel 13.
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1 Mol 4-Aminoacridin und 1 Mol Pyrrolodyl-N-äthylchlorid-hydrochlorid werden 8 Stunden lang bei einer Temperatur von 110-120'unter Rühren zusammengeschmolzen. Die Reaktionsmasse wird wie in Beispiel 12 aufgearbeitet. Man erhält das 4- (Pyrrolidyl-N-äthylamino)-acridin als ein unter 1 mm Druck bei 215-220 siedendes, zähes, gelbes 01. Es bildet ein in Wasser leicht und mit weinroter Farbe lösliches Hydrochlorid.

Beispiel 14.
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werden 12 Stunden lang bei einer Temperatur von 150-160'unter Rühren zusammengeschmolzen. Die Reaktionsmasse wird in verdünnter Salzsäure gelost und die Lösung von einer in verdünnter Salzsäure unlöslichen Masse abfiltriert. Dann wird eine Lösung von Natriumacetat hinzugefügt, bis freie Salzsäure nicht mehr nachweisbar ist. Dabei wird unverändertes 4-Amino- acridin niedergeschlagen und durch Aufnehmen in Äther abgetrennt. Aus der wässrigen Lösung wird das Reaktionsprodukt durch Natronlauge ausgefällt.

Aus der Mischung werden durch Wasserdampfdestillation leichtflüchtige Amine, die als Nebenprodukte gebildet sind, abdestilliert, der Rückstand wird einige Male mit Äther extrahiert, der ätherische Auszug mit Kaliumcarbonat getrocknet und nach dem Filtrieren der Lösung die neue Aeridinverbindung in Form ihres salzsauren Salzes mittels chlorwasserstoffhaltigen Äthers ausgefällt. Man erhält ein in Wasser leicht lösliches gelbes Produkt. Die Base hat die folgende Formel :
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Claims

PATENT-ANSPRUCH : Verfahren zur Darstellung neuer spezifisch wirkender Heilmittel der Chinolin-, Di-und Triarylmethane, Azin-, Oxazin-, Diazin-, Akridin-und Xanthenreihe, bei welchem die Aminoderivate der genannten Körperklassen in stark basische Polyaminderivate übergeführt werden, dadurch gekennzeichnet, dass man heterocyklisch gebundenen Stickstoff durch aliphatische Reste oder Reste hydro aromatischer oder heterocyklischer Natur mit der aromatischen bzw. der am Chinolinkern sitzenden Aminogruppe verknüpft.