PT1140960E - Formulações farmacêuticas sólidas de libertação controlada à base de éter sulfoalquílico de ciclodextrina - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS SÓLIDAS DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA À BASE DE ÉTER SULFOALQUÍLICO DO CICLODEXTRINA"

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção relaciona-se com formulações farmacêuticas sólidas de libertação controlada à base de ciclodextrina. Mais especificamente, relaciona-se com formulações de libertação controlada à base de éter sulfoalquilico de ciclodextrina (SAE-CD), em que uma porção importante do aqente terapêutico não está complexado com o SAE-CD.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os complexos ciclodextrina/fármaco são formados, tipicamente, antes da sua utilização, em formulações farmacêuticas. A Patente US N° 5.134.127 (a patente Ί27) de Stella et al., relaciona-se com derivados de éter sulfoalquilico de ciclodextrina (SAE-CD). Os derivados do SAE-CD são propostos para serem utilizados como agentes de solubilização para fármacos fracamente solúveis em água ou insolúveis em água em várias formas de dosagem. A Patente '127 relaciona-se com composições e formulações contendo um fármaco complexado com um derivado de SAE-CD para formar complexos de clatrato/fármaco ou complexos de inclusão 2 destes. As formulações farmacêuticas aí consideradas relacionam-se com aquelas que incluem o complexo clatrato e um veículo farmaceuticamente aceitável. Todas as formulações descritas na patente '127 exigem a pré-formação de um complexo Fármaco/ SAE-CD antes da preparação da formulação.

De um modo geral, os complexos de ciclodextrina (CD)/fármaco são preparados separadamente antes da inclusão numa formulação farmacêutica desejada. Os processos para preparar tais formulações incluem passos que exigem muita monitorização e controlo do processo e isto pode complicar o processo de formulação. Foram realizados esforços para formular ciclodextrinas com fármacos fracamente solúveis em água juntamente com misturas físicas e como complexos de inclusão. Muranushi et al. (Nippon Yakurigaky Zasahi (1988), 91(6),377-383) compararam os perfis de dissolução para benexato puro, mistura física de benexato/ciclodextrina e complexo de benexato/ciclodextrina. Relataram a solubilidade significativamente aumentada do benexato quando preparado na forma complexada em comparação com a mistura física ou formas puras.

Resultados semelhantes foram relatados por J. J. Torres-Labandeira et al. (STP Pharma. Sei. (1994), 4(3), 235-239) em que se verificou que a biodisponibilidade do complexo glibornurida-p-ciclodextrina era duas a três vezes melhor do que a mistura física de glibornurida-p-ciclodextrina. D. Peri et al. (Drug. Dev. Ind. Pharm. (EUA) (1994), 20(4) 1401-1410) também relataram que o complexo fármaco-p-ciclodextrina demonstrou dissolução melhorada em relação à mistura física 3 ou fármaco livre para tolnaftato. Quando foram testados naproxeno e β-ciclodextrina, verificou-se que o respectivo complexo de inclusão tinha uma solubilidade aumentada de seis a nove vezes em relação à mistura fisica. (Otero-Espinar et ai., Int. J. Pharm. (Holanda) (1991), 75 (1), 37-44).

Outras provas de que o complexo de inclusão de fármaco-β-ciclodextrina geralmente possui um perfil de dissolução significativamente melhorado em comparação com a mistura fisica correspondente foram relatadas por Lin et al. (Int. J Pharm. (Holanda) (1989), 56(3), 249-259) quando foram testados os complexos β-ciclodextrina e as misturas físicas de acetaminofeno, indometacina, piroxicam e warfarina. Esclusa-Diaz et al. (Int. J Pharm. (Holanda) (1996), 142(2) 183-187) também relataram que o complexo cetoconazole-β-ciclodextrina tinha uma solubilidade significativamente melhor do que a mistura física correspondente. A patente US 4.946.686 de McClelland et al. descreve mas não exemplifica outra aplicação de misturas físicas de fármaco/ciclodextrina. Esta composição foi concebida apenas para a libertação controlada de um fármaco em que as unidades de modulação de solubilidade estavam presentes como partículas de libertação lenta dispersas por toda uma mistura de excipientes do fármaco. Todos os componentes foram, então, revestidos por uma parede microporosa insolúvel em água.

Okimoto et al. (Pharmaceutical Research, (1998) 15(10), 1562-1568), descreve um comprimido com sistema de bomba osmótica contendo prednisolona, que é um fármaco fracamente 4 solúvel em água, e o SAE-CD (SBE) 7Μ-β-0ϋ. 0 comprimido com sistema de bomba osmótica é preparado amassando a prednisolona e a ciclodextrina na presença de água resultando na complexação de uma porção significativa, senão numa porção importante, da prednisolona. Um núcleo contendo o fármaco e a ciclodextrina é revestido com uma membrana semipermeável contendo um formador de poros para proporcionar o comprimido com sistema de bomba osmótica. Os resultados relatados indicam que é proporcionado um perfil de libertação sustentada pelo comprimido com sistema de bomba osmótica desde que a membrana semipermeável esteja presente. Okimoto et al. descrevem ainda que o SAE-CD pode ser utilizado como um agente de solubilização e como um agente osmótico.

Giunchedi et al.(J. Pharm. Pharmacol., (1994), 46: pp. 476-480), descrevem a preparação de uma formulação de libertação de ordem zero contendo o fármaco insolúvel em água naftazona β-ciclodextrina e hipromelose. O método de preparação desta formulação resultou na formação de uma quantidade significativa do complexo pré-formado de fármaco/ciclodextrina que alterou, de forma mensurável, a morfologia e as caracteristicas tanto do fármaco como da ciclodextrina.

Chino et al. (Proceed. Intern. Symp. Control Rei. Bioact. Mater., (1992) 19: pp. 98-99) descrevem a preparação de uma formulação de libertação sustentada contendo um fármaco, uma ciclodextrina e um hidrogel, em que a ciclodextrina e o hidrogel foram ou conjugados um ao outro ou misturados um com o outro antes da formação da formulação 5 final. Em cada exemplo, o fármaco 5-FU foi complexado com a unidade ciclodextrina durante a preparação da formulação.

Mura et al. (Pharm. Acta Helv., (1992) 67(9-10), 282 — 288) descrevem formulações que incorporam metil β-ciclodextrina em combinação com clonazepam para formar uma composição sólida em que o fármaco e a ciclodextrina ou são complexados ou não complexados antes de serem dispersos ou dissolvidos numa matriz de gel. Mura et al. relatam que a metil^-ciclodextrina melhora a taxa de fluxo do clonazepam destes géis através de uma membrana lipófila compreendendo nitrato de celulose impregnado com álcool laurilico.

Uekama et al. (J. Pharm. Sei., (1990), 79 (3n) : 24 4 — 248) descrevem uma forma de dosagem de libertação lenta de piretanida que é um comprimido de duas camadas tendo uma primeira camada de libertação rápida e uma segunda camada de libertação lenta, em que a primeira camada de libertação rápida compreende β-ciclodextrina complexada com a piretanida.

Corrigan e Stanley (Pharm. Acta Helv. (1981) 56(7): 204-208) descrevem formulações de libertação controlada compreendendo fenobarbitona e β-ciclodextrina tanto como um complexo pré-formado como como uma mistura física. Corrigan e Stanley relatam que o complexo pré-formado tem um desempenho substancialmente melhor do que a mistura física em termos de proporcionar uma dissolução razoavelmente controlada do fármaco. 6

Martini (Proceed. Intern.-Symp. Control. Rei. Bioact. Mater., (1993), 20: 304-305 descreve a utilização de β-ciclodextrina para melhorar a biodisponibilidade de fármacos com uma solubilidade em água muito baixa mas com uma boa taxa de absorção através de membranas biológicas. A formulação de Martini compreende uma mistura física da β-ciclodextrina com o fármaco temazepam, tanto como uma mistura física como como um complexo pré-formado. Em apenas um de vários exemplos Martini et al obtiveram uma formulação de mistura física com um perfil de dissolução comparável ao da formulação do complexo pré-formado.

Elger et al. no Pedido de Patente Europeia de Série N° 251.459 A descrevem uma composição farmacêutica de libertação controlada que compreende um fármaco, uma polidextrose ou ciclodextrina solúvel em água e um álcool gordo ou poli (alcilenoglicol) em que o fármaco e a ciclodextrina podem estar presentes como uma mistura física ou como um complexo de inclusão. O documento WO-A-98/50077 diz respeito a formulações farmacêuticas à base de éter sulfoalquílico-ciclodextrina (SAE-CD) compreendendo um derivado de SAE-CD e um agente terapêutico.

Rao et al. (Pharmaceutical Research (Nova Iorque) Vol. 14, N° 11 Suppl. Novembro de 1997 p. 708 - 709) revelam uma combinação de (SBE)7m^-CD no núcleo de um comprimido e revestimento pré-concebido incluído a permeação de água accionada osmoticamente e a completa dissolução subsequente. 7

Zannon et ai. (Pharmaceutical Research (Nova Iorque), Vol. 14, N° 11 Suppl., Novembro de 1997, p. 713) propõe utilizar SBE-CDs tanto como agente de solubilização como osmótico numa formulação de libertação sustentada de metilprednisolona.

Deste modo, a técnica ensina que um complexo pré-formado de fármaco-ciclodextrina, de um modo geral, terá solubilidade, perfil de dissolução e biodisponibilidade significativamente melhor do que a sua respectiva mistura física. Na industria farmacêutica, os processos simplificados são preferidos em relação aos complexos, e, no que diz respeito às composições contendo ciclodextrina e, especificamente, contendo SAE CD, continua a existir uma necessidade de composições e processos simplificados para a sua preparação. Continua a existir uma necessidade na técnica farmacêutica de uma formulação farmacêutica contendo uma mistura física de fármaco/ciclodextrina que possua um perfil de dissolução, biodisponibilidade e solubilidade semelhante ao perfil característico do respectivo complexo fármaco-ciclodextrina .

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Conforme aqui utilizado, os termos "um" ou "uns" são tomados para significar um ou mais, salvo especificado em contrário. A presente invenção procura superar as desvantagens inerentes nas formulações farmacêuticas sólidas conhecidas contendo uma mistura física de um agente terapêutico/ciclodextrina. A invenção refere-se a composições e formulações farmacêuticas sólidas simplificadas contendo éter sulfoalquílico de ciclodextrina e métodos para a sua preparação para a administração sustentada, retardada ou controlada de agentes terapêuticos. As formulações farmacêuticas aqui referidas são preparadas, de forma vantajosa, por processos simplificados que não exigem a pré-formação de complexos SAE-CD com os agentes terapêuticos antes da preparação das formulações. As formulações compreendem um revestimento de película opcional que envolve um núcleo sólido que compreende um modificador da taxa de libertação, uma mistura física de agente terapêutico/éter sulfoalquílico de ciclodextrina que ao ser exposta à água ou fluidos corporais forma um complexo de agente terapêutico/éter sulfoalquílico de ciclodextrina. A formulação farmacêutica contendo a mistura física de agente terapêutico/éter sulfoalquílico de ciclodextrina possuirá uma solubilidade, perfil de dissolução e/ou biodisponibilidade que se aproximam da dos respectivos complexos de inclusão.

As presentes formulações de libertação sustentada podem compreender um núcleo não revestido contendo uma matriz de libertação sustentada, um núcleo revestido por uma membrana semipermeável, opcionalmente contendo um formador de poros, e/ou uma formulação de dispositivo osmótico. Numa forma de realização, a libertação do SAE-CD da formulação é independente da proporção de agente terapêutico/ciclodextrina 9 na mistura física. Noutra forma de realização, a libertação do fármaco da formulação de libertação controlada da invenção é dependente da proporção de fármaco/ciclodextrina em que, quanto menor a proporção, mais rápida a libertação do fármaco e quanto maior a proporção, mais lenta a libertação do fármaco da formulação da invenção. Noutra forma de realização, a libertação de fármaco é substancialmente independente do tamanho da partícula do SAE-CD utilizado na formulação. Noutra forma de realização, o modificador de taxa de libertação está presente numa quantidade suficiente para tornar a libertação do fármaco da formulação dependente do peso molecular ou da viscosidade do modificador de taxa de libertação. Noutra forma de realização, o modificador de taxa de libertação está presente numa quantidade suficiente para tornar a libertação do fármaco substancialmente dependente do peso molecular ou da viscosidade do modificador de taxa de libertação. Noutra forma de realização, o aumento da proporção fármaco:ciclodextrina reduz a taxa de libertação do fármaco e aumenta a taxa de libertação do SAE-CD. Noutra forma de realização, a taxa de libertação do fármaco é substancialmente igual à taxa de libertação da ciclodextrina da formulação quando a proporção fármaco/SAE-CD é aproximadamente igual a 1:1 a 3:1 ou cerca de 2,3:1. Noutra forma de realização, o aumento da proporção do modificador de taxa de libertação para o fármaco diminui a taxa de libertação do fármaco da formulação. Noutra forma de realização, o aumento da proporção do modificador de taxa de libertação para ciclodextrina diminui a taxa de libertação da ciclodextrina. 10

Uma formulação farmacêutica combinada sólida de camadas múltiplas, de libertação rápida e controlada,, compreendendo: pelo menos uma primeira camada de libertação controlada compreendendo uma mistura física de um primeiro agente terapêutico, um modificador de taxa de libertação e um éter sulfoalquílico de ciclodextrina para libertar o referido primeiro agente terapêutico a uma taxa controlada num primeiro ambiente de utilização em que, uma porção importante do referido primeiro agente terapêutico não está complexado com o referido éter sulfoalquílico de ciclodextrina, e pelo menos uma segunda camada de libertação rápida compreendendo um complexo pré-formado de um segundo agente terapêutico e um éter sulfoalquílico de ciclodextrina para libertar o referido segundo agente terapêutico rapidamente num segundo ambiente de utilização; em que, as referidas primeira e segunda camadas são justapostas.

Uma outra forma de realização da presente invenção é uma formulação farmacêutica combinada sólida, de libertação rápida e controlada, compreendendo uma mistura física de: 11 um primeiro grupo de partículas compreendendo uma mistura física de um primeiro agente terapêutico, um modificador de taxa de libertação e um éter sulfoalquílico de ciclodextrina para libertar o referido primeiro agente terapêutico a uma taxa controlada num primeiro ambiente de utilização; e um segundo grupo de partículas compreendendo um complexo de inclusão de um segundo agente terapêutico e um éter sulfoalquílico de ciclodextrina para libertar o referido segundo agente terapêutico rapidamente num segundo ambiente de utilização.

As formulações da presente invenção são composições simples feitas por um processo simplificado. A presente invenção também permite a preparação de uma ampla gama de formas de dosagem com características únicas.

Numa forma de realização, o éter sulfoalquílico de ciclodextrina é um composto de fórmula (I):

n 12 em que: n é 4, 5 ou 6;

Ri, R2, R3 , R4, R5, R6, R7, Re e R9 são cada um, independentemente, -0- ou um grupo -0-(alcileno C2-Cg)-S03-, em que pelo menos um de Ri e R2 é independentemente um grupo -0-(alcileno C2-C6)-S03-, de preferência um grupo -0-(CH2)mS03-, em que m é 4, (por exemplo, 0CH2CH2CH2S03- ou -0CH2CH2CH2CH2S03-) ; e

Si, S2, S3, S4, Ss, S6, s7, Ss e S9 são cada um, independentemente, um catião farmaceuticamente aceitável que inclui, por exemplo, H+, metais alcalinos (por exemplo, Li+, Na+, K+) , metais alcalino terrosos (por exemplo Ca+2, Mg+2), iões amónio e catiões amina tais como os catiões de (Ci—C6) — alquilaminas, piperidina, pirazina, (C1-C6)-alcanolamina e (C4—Ce) -cicloalcanolamina. 0 revestimento de película serve para controlar a libertação do agente terapêutico e do SAE-CD do núcleo sólido. 0 agente formador de película é um componente importante do revestimento em película e serve, de um modo geral, para retardar a libertação do agente terapêutico e/ou o SAE-CD. É levada em consideração uma ampla variedade de agentes formadores de película. 0 agente formador de poros serve para aumentar a permeabilidade do revestimento em película, seja formando poros, seja proporcionando regiões de 13 permeabilidade à água aumentada na pelicula formada pelo agente formador de pelicula. 0 processo não exige que um complexo de agente terapêutico/éter sulfoalquilico de ciclodextrina seja pré-formado numa forma de dosagem antes da administração da forma de dosagem. Deste modo, uma porção importante do agente terapêutico permanecerá não complexada na forma de dosagem final. A presença de um agente formador de poros no revestimento permite que esta formulação administre um agente terapêutico por difusão através do revestimento. Ainda outro aspecto é um método de modificar a biodisponibilidade e/ou taxa de bioabsorção dos agentes terapêuticos. Numa forma de realização, um método para modificar a biodisponibilidade ou taxa de bioabsorção de um agente terapêutico compreende os passos de: proporcionar um éter sulfoalquilico de ciclodextrina e um agente terapêutico, um porção importante do qual não é complexada com o éter sulfoalquilico de ciclodextrina, e administrar a um doente o agente terapêutico e o éter sulfoalquilico de ciclodextrina, é proporcionado o referido éter sulfoalquilico de ciclodextrina que modifica a biodisponibilidade ou a taxa de bioabsorção do referido agente terapêutico. 14 0 éter sulfoalquílico de ciclodextrina e o agente terapêutico estão, de preferência, mas não necessitam estar, nas mesmas formas de dosagem. É necessário apenas que o SAE-CD e o agente terapêutico se tornem complexados depois da administração a um doente. Uma forma de dosagem adequada compreendendo tanto o SAE-CD como o agente terapêutico permitirá a hidratação da mistura fisica de agente terapêutico-SAE-CD enquanto na forma de dosagem para assegurar a formação apropriada do complexo agente terapêutico:SAE-CD. Em algumas formas de realização das presentes formulações é utilizada uma ampla gama de agentes terapêuticos, incluindo agentes terapêuticos hidrófilos solúveis em água e hidrófobos, fracamente solúveis em água.

As formulações farmacêuticas descritas na invenção podem ainda incluir um ou mais adjuvantes adicionais e/ou componentes activos seleccionados daqueles conhecidos na técnica incluindo aromas, diluentes, cores, ligantes, enchimentos, deslizantes, lubrificantes, agentes anti-estáticos, tampões, antioxidantes, conservantes, tensioactivos, desintegrantes, bioadesivos, intensificadores de penetração, estabilizadores de inibidores de protease e veículos de compressão.

Ainda outra forma de realização da invenção proporciona uma formulação farmacêutica sólida de libertação controlada que é capaz de administrar um agente terapêutico a uma taxa controlada mesmo na ausência de um revestimento de modificação de taxa de libertação que envolve o núcleo. 15

Outro aspecto da invenção proporciona uma formulação farmacêutica combinada sólida de camadas múltiplas de libertação rápida e controlada compreendendo: pelo menos uma primeira camada de libertação controlada compreendendo uma mistura física de um primeiro agente terapêutico, um modificador de taxa de libertação e um éter sulfoalquílico de ciclodextrina para libertar o referido primeiro agente terapêutico a uma taxa controlada num primeiro ambiente de utilização; e pelo menos uma segunda camada de libertação rápida compreendendo um complexo pré-formado de um segundo agente terapêutico e um éter sulfoalquílico de ciclodextrina para libertar o referido segundo agente terapêutico, substancialmente imediatamente, num segundo ambiente de utilização; em que, as referidas primeira e segunda camadas são justapostas; e uma porção importante do referido primeiro agente terapêutico não está complexada com o referido éter sulfoalquílico de ciclodextrina.

Ainda outro aspecto da invenção proporciona a formulação farmacêutica sólida de combinação de libertação rápida e controlada compreendendo uma mistura física de: um primeiro grupo de partículas compreendendo uma mistura física de um primeiro agente terapêutico, um 16 modificador de taxa de libertação e um éter sulfoalquilico de ciclodextrina para libertar o referido primeiro agente terapêutico a uma taxa controlada num primeiro ambiente de utilização; e um segundo grupo de partículas compreendendo um complexo de inclusão de um segundo agente terapêutico e um éter sulfoalquilico de ciclodextrina para libertar o referido segundo agente terapêutico rapidamente num segundo ambiente de utilização.

Enquanto cada uma das formulações farmacêuticas anteriores de acordo com a invenção compreende uma composição farmacêutica contendo uma mistura física de um agente terapêutico e um éter sulfoalquilico de ciclodextrina, em que uma porção importante do agente terapêutico não está complexado com o éter sulfoalquilico de ciclodextrina, as presentes formulações compreendem ainda composições adicionais contendo um complexo do agente terapêutico e o éter sulfoalquilico de ciclodextrina. Em concordância, cada uma das formulações anteriores compreende uma primeira composição contendo o fármaco e a ciclodextrina numa forma não complexada e uma segunda composição contendo o fármaco e a ciclodextrina na forma complexada. Será entendido pelo especialista com conhecimento corrente da matéria que a segunda composição contendo o complexo fármaco/ciclodextrina é uma formulação de libertação rápida ou de libertação controlada, mas será utilizada, de preferência, como uma formulação de libertação rápida para proporcionar a 17 libertação imediata do agente terapêutico, elevando, deste modo, rapidamente, o nivel do agente terapêutico no plasma num doente sendo administrado com a formulação.

Mediante análise da presente descrição o especialista com conhecimento corrente da matéria entenderá que a proporção de éter sulfoalquilico de ciclodextrina para fármaco é também utilizada para controlar a administração do fármaco.

Outras características, vantagens e formas de realização da invenção ficarão evidentes àqueles de conhecimento corrente da técnica a partir da seguinte descrição, exemplo e reivindicações apensas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Os seguintes desenhos fazem parte da presente memória descritiva e estão incluídos para melhor ilustrar certos aspectos da invenção. A invenção pode ser melhor entendida por referência a um ou mais dos desenhos em combinação com a descrição pormenorizada das formas de realização específicas aqui apresentadas.

Figura 1. Efeito de SBE7P~CD sobre a libertação de MP de um núcleo de comprimido não revestido compreendendo um complexo liofilizado ou uma mistura física. Um controlo em que o SBE7P-CD está ausente está também representado. 18

Figuras 2a e 2b. Impacto da proporção molar de MP/SBE7p-CD sobre a libertação de MP de núcleos de comprimidos revestidos com película compreendendo uma mistura física ou um complexo liofilizado.

Figuras 2c e 2d. Efeito da proporção molar de MP/SBE7p-CD sobre o perfil de libertação para SBE7p~CD de núcleos de comprimidos revestidos com película compreendendo uma mistura física ou um complexo liofilizado.

Figuras 3. Perfil de libertação para formulações de comprimidos de libertação controlada de testosterona/SBE7p- CD.

Figura 4. Perfil de libertação para uma formulação de libertação retardada de dipiridamole (DP) de um núcleo de comprimido revestido de EUDRAGIT™ -L e membrana de ureia (120 μιη de espessura) compreendendo uma mistura física de DP e SBE7p-CD.

Figura 5. Efeito da espessura da película sobre a libertação de DP através de EUDRAGIT™ -L e membrana de ureia de um núcleo de comprimido compreendendo uma mistura física de DP e SBE7p-CD.

Figura 6. Perfil de libertação para DP através de um revestimento de película de 180 pm de espessura de EUDRAGIT™-S e membrana de ureia a envolver um núcleo de comprimido compreendendo uma mistura física de DP e SBE7p-CD. 19

Figuras 7. Perfil de libertação para DP de um núcleo de comprimido compreendendo uma mistura física de DP e SBE7p-CD revestido com uma película de 90 pm de espessura de acetato de celulose (CA) e ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP).

Figura 8. Impacto da espessura da película sobre a libertação de DP de um comprimido compreendendo uma mistura física de DP e SBE7p-CD revestido por uma película de CA e HPMCP (50:50).

Figura 9. Perfil de libertação para DP de formulações de comprimido com um perfil combinado de liberação retardada e controlada e o efeito da espessura da película e da composição da película sobre o mesmo.

Figura 10. Perfil de libertação para metilprednisolona (MP) de formulações de comprimidos compreendendo uma mistura física e complexo pré-formado de MP e SBE7p-CD revestido por um revestimento compreendendo uma composição de EUDRAGIT™ RS30D e EUDRAGIT™ RL30D mas sem agente formador de poros.

Figura 11. Perfil de libertação para prednisolona (PD) de formulações de comprimidos com um núcleo compreendendo uma mistura física de PD e SBE7p-CD e um modificador de taxa, em que o comprimido não é revestido.

Figura 12. Perfil de libertação para PD de formulações de comprimidos consistindo essencialmente em núcleos com 20 proporções diferentes de ciclodextrina para agente terapêutico.

Figura 13. Perfis de libertação para PD de formulações de comprimidos compreendendo núcleos não revestidos contendo quantidades constantes de ciclodextrina e PD, mas quantidades diferentes de modificador de taxa.

Figura 13. Perfis de libertação para PD de formulações de comprimidos contendo núcleos não revestidos compreendendo modificadores de libertação com viscosidades e caracteristicas de solubilidade diferentes bem como formulações contendo uma proporção diferente de fármaco para polímero modificador de taxa.

Figura 14. Perfis de libertação para DP de formulações de comprimidos contendo núcleos não revestidos compreendendo viscosidades e caracteristicas de solubilidade diferentes bem como formulações contendo uma proporção diferente de fármaco para polímero modificador de taxa.

Figura 15. Perfis de libertação para DP de formulações para comprimido com um núcleo compreendendo uma mistura física de PD, um modificador de taxa e um de ΞΒΕ7β-00, KC1, sacarose ou lactose, em que o comprimido não é revestido.

Figura 16. Perfis de taxa de libertação para PD de formulações de comprimido em que a proporção de fármaco:SBE7p-CD é variada. 21 A Figura 23a representa uma primeira forma de realização de um comprimido de duas camadas de acordo com a invenção. A Figura 17a representa uma primeira forma de realização de um comprimido de três camadas de acordo com a invenção. A Figura 17b representa uma segunda forma de realização de um comprimido de libertação controlada de acordo com a invenção. A Figura 18 representa perfis de libertação para testosterona (TS) e excipientes de várias bombas osmóticas, uma das quais é preparada de acordo com a invenção.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção supera as desvantagens inerentes em formulações farmacêuticas conhecidas contendo uma mistura física de agente terapêutico/ciclodextrina proporcionando uma formulação que é fácil de preparar e tem uma solubilidade, perfil de dissolução e/ou biodisponibilidade do agente terapêutico que se aproxima daquela da sua respectiva formulação farmacêutica contendo um complexo de agente terapêutico/ciclodextrina. A presente invenção utiliza derivados de éter sulfoalquílico de ciclodextrina (SAE-CD) na preparação de uma ampla variedade de formulações farmacêuticas, conforme aqui descrito. As presentes formulações são utilizadas para a administração rápida, controlada, retardada, temporizada, pulsátil e sustentada de uma ampla gama de agentes terapêuticos. As formulações também 22 podem ser incluídas numa ampla variedade de formas de dosagem, conforme aqui descrito.

Derivados de Éter Sulfoalquílico de Ciclodextrina

Os termos "alcileno" e "alquilo", conforme aqui utilizados (por exemplo, no grupo -0-(alcileno C2-Cg)-S03- ou nas alquilaminas), incluem grupos alcileno lineares, cíclicos e ramificados, saturados e insaturados (isto é, contendo uma ligação dupla) divalentes e grupos alquilo monovalentes, respectivamente. 0 termo "alcanol" neste texto, do mesmo modo, inclui componentes alquilo tanto lineares, cíclicos como ramificados, saturados e insaturados dos grupos alcanóis, em que os grupos hidroxilo podem estar situados em qualquer posição na unidade alquilo. 0 termo "cicloalcanol" inclui álcoois cíclicos não substituídos ou substituídos (por exemplo, por metilo ou etilo). A presente invenção proporciona composições contendo uma mistura de derivados de ciclodextrina, com a estrutura apresentada na fórmula (I), onde a composição, como um todo, contém, em média, pelo menos, 1 e até 3n + 6 unidades do ácido alquilsulfónico por molécula de ciclodextrina. A presente invenção também proporciona composições contendo um único tipo de derivado de ciclodextrina ou, pelo menos 50% de um único tipo de derivado de ciclodextrina.

Os presentes derivados de ciclodextrina são substituídos pelo menos num dos grupos hidroxilo primários 23 (isto é, pelo menos um de Ri a Rj é um substituinte) , ou os mesmos estão substituídos tanto no grupo hidroxilo primário como na posição 3 do grupo hidroxilo (isto é, tanto, pelo menos um, de Ri a R3 como pelo menos um de R4, Rê de Rs são um substituinte). A substituição na posição 2 do grupo hidroxilo, embora teoricamente possível, com base nos estudos dos inventores, não parece ser substancial nos produtos da invenção.

Os derivados de ciclodextrina da presente invenção são obtidos como composições purificadas, isto é, composições contendo, pelo menos, 95% em peso de derivado (s) de ciclodextrina com a substituição ocorrendo pelo menos no grupo hidroxilo primário da molécula de ciclodextrina (isto é, Ri, R2 ou R3 da fórmula (I) ) . Numa forma de realização preferida, são obtidas composições purificadas contendo, pelo menos, 98% em peso de derivado(s) de ciclodextrina.

Em algumas das composições da invenção a ciclodextrina não reagida foi substancialmente removida, com as impurezas restantes (isto é, < 5% em peso da composição) sendo inconsequente para 0 desempenho da composição contendo derivados de ciclodextrina.

Os derivados de ciclodextrina aqui utilizados são preparados, de um modo geral, conforme descrito na Patente US 5.134.127. Este processo de preparação pode compreender dissolver a ciclodextrina em base aquosa a uma temperatura apropriada, por exemplo, 70° a 80°C na concentração mais alta possível. Por exemplo, para preparar os derivados de 24 ciclodextrina aqui, uma quantidade de uma alquil sultona, correspondente ao número de moles do grupo hidroxilo CD primário presente, é adicionada com agitação vigorosa para assegurar o contacto máximo da fase heterogénea.

Os vários derivados de SAE-CD avaliados incluem ΞΒΕ4β, SBE7p, ΞΒΕιιβ E SBE4y que correspondem aos derivados de SAE-CD de fórmula I em que n = 5, 5, 5e6;mé4; e há 4, 7, 11 e 4 substituintes de éter sulfoalquílico presentes, respectivamente. Verificou-se que estes derivados de SAE-CD aumentam a solubilidade de fármacos fracamente solúveis em água em vários graus. Por exemplo, a tabela adiante resume a constante de ligação e a solubilidade observada com vários SAE-CDs (0,1 M a 25°C) e metilprednisolona.

Tipo de SAE CD Constante de ligação Solubilidade (mg/mL) SBE4P 700 5, 62 SBE7p 710 5, 95 SBEup 960 6,73 2600 14,74 SBE4y

Noutra forma de realização, a presente invenção utilizou dipiridamole (DP) que é um fármaco básico (pka = 6,28) com fraca solubilidade aquosa da sua base livre (3,6 pg/mL a 25°C) e uma biodisponibilidade baixa e variável. Verificou-se que o SBE7p-CD aumenta a solubilidade do DP, de forma dramática. A tabela adiante resume a solubilidade do DP 25 na presença e na ausência de SEMibP-CD a valores diferentes de pH. pH Concentração de SBE7p-CD (M) Solubilidade de DP (pg/mL) 7,0 0 3,56 7,0 0,1 504 4,0 1990 4,0 0,1 16000

Embora as formas de realização acima exemplifiquem alguns dos derivados de SAE-CD tomados em consideração pela invenção, os mesmos não devem ser considerados como limitativos do âmbito total de cobertura ao qual a invenção tem direito.

Formulação Farmacêutica Contendo Éter Sulfoalquilico de Ciclodextrina A fim de obter uma formulação farmacêutica de ciclodextrina com uma solubilidade, perfil de dissolução e caracteristicas de biodisponibilidade aceitáveis, é geralmente aceite na técnica que um clatrato ou um complexo de inclusão de uma ciclodextrina e um agente terapêutico tem de ser realizado, em geral, separadamente, antes da preparação de uma formulação farmacêutica contendo os mesmos. No entanto, os presentes inventores verificaram que a pré- 26 formação separada do complexo SAE-CD:agente terapêutico é desnecessária. A formulação farmacêutica da invenção contendo SAE-CD irá compreender um derivado de SAE-CD de fórmula (I) , conforme descrito acima, um veiculo farmacêutico, um agente terapêutico e, opcionalmente, adjuvantes e componentes activos adicionais, em que uma porção importante do agente terapêutico não está complexada com o derivado de SAE-CD.

Uma vez que se pretende que apenas uma porção importante do agente terapêutico não esteja complexada com o SAE-CD, alguns complexos de agente terapêutico/SAE-CD estarão presentes.

Por "complexo de agente terapêutico/SAE-CD" é, em geral entendido um clatrato ou complexo de inclusão de um derivado de éter sulfoalquilico de ciclodextrina de fórmula (I) e um agente terapêutico. A proporção de agente terapêutico:SAE-CD presente no complexo pode variar e pode ser na gama de cerca de 1:2 a cerca de 2:1, com base molar, respectivamente, e, de preferência, cerca de 1:1. Noutra forma de realização das formas de dosagem aqui descritas, a proporção de agente terapêutico:SAE-CD encontra-se na gama de cerca de 2:1 a cerca de 1:100, com base molar, de preferência, cerca de 1:1 a cerca de 1:20 e, mais preferido, cerca de 2:1 a cerca de 1:10, com base molar. Deste modo, o SAE-CD, em geral, mas não necessariamente, estará presente em excesso do agente terapêutico. A quantidade de excesso será determinada pela solubilidade intrínseca do agente, a dose esperada do agente 27 e a constante de ligação para a complexação de inclusão entre o fármaco especifico (agente) e o SAE-CD especifico.

Por "complexado" entende-se como "sendo parte de um clatrato ou complexo de inclusão com", isto é, um agente terapêutico complexado é parte de um clatrato ou complexo de inclusão com um derivado de éter sulfoalquilico de ciclodextrina. Por "porção importante" entende-se, pelo menos, cerca de 50% em peso do composto terapêutico. Deste modo, uma formulação de acordo com a presente invenção irá conter um agente terapêutico do qual mais de 50% em peso não está complexado com um SAE-CD. Em várias formas de realização, de preferência, mais de 60% em peso, mais preferido, mais de 75% em peso, ainda mais preferido, mais de 90% em peso e o mais preferido, mais de 95% em peso do agente terapêutico permanecerá não complexado com um SAE-CD, enquanto na formulação farmacêutica.

Por "mistura física", entende-se uma mistura de um fármaco e um SAE-CD que foi formulada misturando fisicamente o fármaco e o SAE-CD um ao outro, de tal maneira a minimizar a formação do complexo de inclusão fármaco/ SAE-CD.

Pretende-se que o agente terapêutico comece a complexar com o SAE-CD depois da administração de uma forma de dosagem contendo a composição da invenção a um doente e da exposição da composição aos fluidos corporais. Por exemplo, quando uma cápsula contendo pós do agente terapêutico e SAE-CD é administrada a um doente por via oral, a cápsula dissolverá, permitindo, deste modo, que o suco gástrico entre em contacto 28 com o agente terapêutico e o SAE-CD e um complexo agente terapêutico/SAE-CD formar-se-á. Uma forma de dosagem adequada permitirá que a mistura física se torne hidratada antes da libertação da forma de dosagem para assegurar uma formação adequada do complexo. A proporção de agente terapêutico:SAE-CD presente na formulação dependerá de vários factores, tais como, a solubilidade intrínseca do agente, a dose esperada do agente e a constante de ligação para complexação de inclusão entre o fármaco específico (agente) e o SAE-CD específico. Estes factores combinados determinarão a quantidade de SAE-CD necessária na forma de dosagem e, deste modo, a proporção de SAE-CD:agente terapêutico. 0 peso molecular da maior parte dos SAE-CDs é de cerca de 2.000, a maior parte dos agentes terapêuticos têm pesos moleculares na gama de 200-500 e a maior parte dos fármacos forma complexos de inclusão 1:1 com SAE-CDs. Devido a estas diferenças em peso molecular, a quantidade de SAE-CD necessária, de um modo geral, será, minimamente cerca de 1-10 vezes a quantidade do agente com base no peso, e pode ser até maior. Isto supõe que uma mole de CD solubilizará uma mole de fármaco e que a constante de ligação entre o agente e o CD é infinitamente alta. Para a maior parte das formas de dosagem para administração em seres humanos, é melhor ter comprimidos que tenham menos de um grama em peso total e, devido à necessidade de outros excipientes na formulação do comprimido, de preferência, que o comprimido contenha menos de 500 mg de CD. Deste modo, com base nesta simples 29 suposição, a quantidade de fármaco formulado com o SAE-CD, de um modo geral, será inferior a 50 mg. Uma vez que a maior parte dos fármacos não terá uma constante de ligação infinitamente alta com o SAE-CD, a dose total do fármaco que pode ser geralmente formulado com o SAE-CD é < 50 mg.

Mais especificamente, os agentes podem formar complexos de inclusão com o SAE-CDs de fracos a muito fortes. Um complexo de inclusão muito fraco seria um em que a constante de ligação é inferior a cerca de 500 M"1; uma constante fraca seria uma em que a constante de ligação é de cerca de 500 a cerca de 1000 M"1; um ligante moderado teria uma constante de ligação de cerca de 1.000 a cerca de 5.000 M'1; um ligante forte seria um com uma constante de ligação de cerca de 5.000 a cerca de 20.000 M”1; e um ligante muito forte seria um com uma constante de ligação superior a cerca de 20.000 M_1. O aumento relativo na solubilidade de um fármaco fracamente solúvel na presença de SAE-CDs é um produto da constante de ligação e a concentração molar do SAE-CD presente. Para um fármaco muito fracamente ligado, pode ser necessária uma proporção de 100:1, com base molar, entre o SAE-CD e o agente. Se este for o caso, a quantidade de fármaco na formulação pode ter de ser tão baixa quanto 1 mg. Se a constante de ligação entre o SAE-CD e o agente for muito forte, então, uma proporção de cerca de 1:1 poderia ser permitida. Em tal caso, uma dosagem de fármaco tão alta quanto 50 mg pode ser utilizada desde que a solubilidade intrínseca do fármaco seja adequada. Consideremos um fármaco com uma constante de ligação de 10.000 M"1, uma constante de 30 ligação que é realista para vários fármacos. Na presença de SAE-CD 0,1 M, a solubilidade do fármaco seria aumentada cerca de 1.000 vezes em relação à solubilidade, na ausência do SAE-CD. Se a solubilidade intrínseca do fármaco for de cerca de 1 ng/mL, então apenas uma solubilidade de cerca de 1 pm/mL será possível na presença de SAE-CD 0,1 M, no entanto, se a solubilidade intrínseca do fármaco for de cerca de 1 pg/mL, então uma solubilidade de cerca de 10 mg/mL pode ser possível na presença de cerca de SAE-CD 0,1 M. Várias formulações farmacêuticas contendo uma mistura física de agente terapêutico/SAE-CD são levadas em consideração pela presente invenção: comprimido de bomba osmótica, comprimido em camadas, comprimido revestido, pastilhas revestidas, pó para reconstituição, cápsulas, grânulos revestidos e películas extrudidas termofusíveis.

Os comprimidos revestidos, grânulos e pastilhas da invenção compreendem um revestimento de película opcional e um núcleo sólido. O revestimento de película também pode compreender vários agentes formadores de película e, opcionalmente, agentes formadores de poros, por exemplo, combinações de agentes formadores de película são utilizadas em algumas formas de realização do revestimento de película.

Os termos "agente formador de película" e "agente de controlo da libertação" são aqui utilizados de forma intermutável e pretendem incluir compostos poliméricos (de origens naturais, sintéticas, semi-sintéticas ou geneticamente modificados) que formarão um revestimento de 31 película à volta do núcleo sólido da formulação e controlarão a libertação ou retardarão a taxa de libertação do agente terapêutico ou SAE-CD do referido núcleo. Os agentes formadores de película considerados pela invenção são também descritos e, para formas de realização em particular, aqui exemplificados. A espessura da película não necessita de ter um impacto significativo sobre o perfil de libertação de uma dada forma de dosagem. A Figura 4 representa o efeito que a espessura da película tem sobre uma formulação de libertação retardada compreendendo um revestimento de EUDRAGIT™ -L/ película de ureia e um núcleo sólido de mistura física de άίρίΓίά3Γηο1θ/3ΒΕ7β-ύΟ. Os resultados indicam que, para esta forma de realização, o perfil de libertação para o DP é independente da espessura da película, mas dependente do pH da solução.

Ao mudar a composição do revestimento de película para EUDRAGIT™ -S e ureia, pode ser preparada uma formulação de libertação retardada que liberta DP a um pH de cerca de 7,2 em vez de cerca de 6,8 (Figura 5). 0 pH mais básico corresponde àquele encontrado no intestino delgado inferior ou no intestino grosso de um doente. Em concordância, pode-se preparar uma formulação de libertação retardada para libertação entérica ou libertação colo-rectal de um agente terapêutico compreendendo um núcleo sólido e um revestimento de película, o núcleo sólido compreendendo um agente terapêutico e um SAE-CD e o revestimento de película 32 compreendendo um agente formador de película que é um polímero com solubilidade dependente do pH. A película que envolve o núcleo sólido afectará a libertação de MP e SBE7p-CD. Nas formas de realização da invenção, em que a película que envolve o núcleo está ausente, o núcleo compreendido de uma mistura física de SBE7P-CD e MP pode ter as mesmas, ou substancialmente as mesmas, características de libertação que um núcleo compreendido de um complexo do mesmo. A Figura 1 representa o perfil de libertação de MP de núcleos sólidos compreendendo o complexo liofilizado (círculos escurecidos), uma mistura física (círculos ocos) e uma mistura física de frutose-MP (quadrados). Nestes exemplo, a mistura frutose-lactose serve como um agente osmótico em vez de um agente de solubilização. A mistura física exibe, substancialmente, os mesmos perfis de libertação que o complexo. A proporção molar de MP/SBE7p-CD pode afectar o perfil de libertação de uma dada forma de dosagem. As Figuras 2a-2d representam o perfil de libertação de MP e SBE7p-CD de comprimidos revestidos com película compreendendo MP e ΞΒΕ7β-CD como uma mistura física (Figuras 2a e 2c) e um complexo liofilizado (Figuras 2b e 2d) onde as proporções molares de MP/SBE7p-CD são de 1/10, 1/7 e 1/3 (p/p) . Os resultados indicam que diminuir a quantidade relativa de SBE7p-CD diminui o perfil de libertação observado para MP. Deste modo, as formas de dosagem com perfis de libertação diferentes são também preparadas controlando a proporção de MP/SBE-^-CD. Os 33 resultados também indicam que a mistura física e o complexo liofilizado têm, substancialmente, as mesmas características de libertação. 0 revestimento de película utilizado pode compreender um polímero com uma solubilidade dependente do pH. A Figura 9 representa o perfil de libertação para uma formulação de libertação retardada compreendendo um núcleo de comprimido e revestimento de película. 0 núcleo do comprimido compreende uma mistura física de SBE7p-CD e dipiridamole (DP). 0 revestimento de película (150 pm) compreende EUDRAGIT™ -L, que exibe uma solubilidade dependente do pH. Quando o pH da solução em que o comprimido foi imerso foi elevada de 1,5 para 6,8, depois de duas horas, o SBE7p-CD e o DP apresentaram, substancialmente, o mesmo perfil de libertação. As duas horas de atraso correspondem a uma forma de dosagem que libertaria uma porção importante do DP no íleo ou no jejuno de um doente.

Os revestimentos de película ou membranas da invenção podem compreender uma combinação de agentes formadores de película. A Figura 6 representa uma forma de realização da invenção em que o revestimento de película compreende uma mistura 1:1 de acetato de celulose (AC) e ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP), e o núcleo sólido compreende SBE7p-CD e DP. Esta combinação de agentes formadores de película proporciona uma formulação com uma libertação combinada retardada e controlada do agente terapêutico. 34

Variar a espessura da película de 90 μιη para 170 μιη não parece afectar, de forma substancial, o perfil de libertação do DP utilizando agentes formadores de película com uma solubilidade dependente do pH. Deste modo, nesta forma de realização, a invenção proporciona uma formulação farmacêutica de libertação retardada e controlada com um perfil de libertação que é apenas marginalmente dependente da espessura da película (Figura 7) . São feitas formas de realização específicas da invenção para exibir uma libertação retardada, libertação combinada retardada e controlada e/ou libertação controlada. Na forma de realização da Figura 8, um núcleo de comprimido contendo DP/SBE7p-CD foi revestido com uma CArHPMCP presente numa variedade de proporções e espessuras de película. A forma de realização de libertação retardada indicada pelos quadrados, compreende um revestimento de película de 90 μιη que compreende uma proporção de 1:1 de CA:HPMCP. A forma de realização de libertação combinada retardada e controlada, indicada pelos diamantes, compreende um revestimento de película de 105 pm que compreende um proporção de 6:4 de CA:HPMCP. Deste modo, ao alterar a proporção CA:HPMCP, pode-se controlar a contribuição relativa de libertação controlada e retardada em relação ao perfil de libertação como um todo da forma de dosagem. um núcleo de comprimido

Deve ser entendido que na ausência de um SAE-CD de acordo com a presente invenção, não será obtido um perfil de libertação adequado para os agentes terapêuticos aqui exemplificados. Por exemplo, 35 compreendendo DP, ácido cítrico e frutose-lactose revestido por uma película de CA:HPMCP (50:50) de 120 pm de espessura, não se obteve libertação de DP. Num outro exemplo, em que o mesmo núcleo de comprimido foi revestido por uma película de EUDRAGIT™ -L e ureia (50:50) de 120 pm de espessura, observou-se a libertação incompleta do DP.

Foram preparados comprimidos adicionais com sistema de bomba osmótica de acordo com o Exemplo 2 e as suas características de dissolução foram avaliadas. Estes comprimidos incluíam um núcleo de comprimido contendo DP/SAE-CD revestido por um revestimento de película compreendendo um ou mais dos seguintes: acetato de celulose, etil celulose, cera, EUDRAGIT™ E100, EUDRAGIT™ RS, e EUDRAGIT™ RL, EUDRAGIT™ L, EUDRAGIT™ S, acetato ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose e acetato succinato de HPMC. O agente formador de poros avaliado incluiu poli(etilenoglicol) 3350 (PEG 3350), sorbitol, sacarose, polióis, xilitol, manitol, hidratos de carbono, açúcares, lactose, maltose, dextrose, ciclodextrinas solúveis em água e ureia. Outros compostos adequados como agentes formadores de película incluem acetato butirato de celulose, acetato propionato de celulose, propionato de celulose, HPMC, carragenina, nitrato de celulose, agentes celulósicos hidrófilos, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, etilcelulose, acetato de polivinilo e dispersões de látex, poli-ácidos, polímeros entéricos, polissacáridos, acácia, tragacanto, goma de guar, gelatina, proteínas, albumina, ácido poliláctico, polímeros biodegradáveis, ácido poliglutámico e combinações destes. 36

Conforme mencionado anteriormente, não é necessário que uma formulação farmacêutica de acordo com a invenção compreenda um núcleo revestido em que o núcleo compreende um agente formador de película e um agente formador de poros. No Exemplo da FIG. 8, a taxa de libertação e a quantidade total de DP libertada é controlada tanto pela espessura da película como pela composição da película, de modo que, o aumento da quantidade de CA em relação à de HPMCP resultou numa diminuição como um todo na taxa de administração de DP e uma diminuição na quantidade como um todo de DP libertado. No entanto, no exemplo da FIG. 9, o MP é libertado de uma formulação de comprimido compreendendo um revestimento de um agente formador de película, um plasticizante e um antiaderente, mas sem agente formador de poros. Nesta formulação, o revestimento compreende uma combinação de Eudragit™ RS e Eudragit™ RL numa proporção em peso de 9 para 1 e o revestimento no núcleo do comprimido compreende, aproximadamente 5% em peso do peso total do comprimido. Em concordância, a presente invenção também proporciona formulações farmacêuticas de libertação controlada consistindo, essencialmente, num núcleo revestido por um revestimento que compreende um agente formador de película, em que o revestimento controla a taxa de administração do fármaco, mesmo estando ausente um agente formador de poros no revestimento.

Pelo menos um aspecto da invenção proporciona uma formulação farmacêutica sólida de administração controlada consistindo, essencialmente, num núcleo não revestido, em que 37 o núcleo compreende uma matriz de libertação controlada que inclui um modificador de taxa de libertação, um agente terapêutico e um éter sulfoalquilico de ciclodextrina. Ao contrário de outras formas de realização da presente invenção, esta forma de realização em particular pode proporcionar a libertação controlada do fármaco fracamente solúvel em água, a prednisolona (PD) , estando ausente um revestimento modificador da taxa de libertação. No exemplo da FIG. 10, o modificador de taxa de libertação é hidroxipropil metilcelulose (HPMC). Na ausência da ciclodextrina, apenas aproximadamente 50% em peso da PD é libertada depois de onze horas; No entanto, a adição do SAE-CD resulta na administração do fármaco superior a 90% em aproximadamente seis horas e completa, substancialmente, a administração do fármaco em onze horas. O efeito de mudar a proporção do agente terapêutico para o éter sulfoalquilico de ciclodextrina está exemplificado na FIG. 11, em que a quantidade de prednisolona e HMPC num núcleo não revestido é mantida constante enquanto a quantidade de SBE7p-CD e mono-hidrato de lactose varia. Especificamente, a PD é mantido constantemente a 5% em peso da formulação e o HMPC é mantido constante a aproximadamente 25% em peso da formulação. As quantidades de ciclodextrina e lactose variam de tal modo que compreendem, aproximadamente, 70% em peso da formulação nas formulação exemplificativas da FIG. 11. De um modo geral, à medida que a quantidade de SAE-CD é diminuída e a quantidade de lactose é aumentada na formulação, a taxa de administração da PD e a quantidade como um todo da PD administrada diminui e a taxa de administração 38 do SAE-CD aumenta. Expresso de outra maneira, à medida que a proporção de PD/SAE-CD é aumentada, a taxa de libertação do fármaco é diminuída e a taxa de libertação do SAE-CD é aumentada. Em concordância, uma forma de realização de uma formulação farmacêutica de libertação controlada de acordo com a invenção inclui um núcleo não revestido compreendendo SAE-CD, um agente terapêutico e um modificador de taxa de libertação. As formulações exemplificativas incluem aquelas formulações em que, aproximadamente, 40% do fármaco, de preferência 60% do fármaco, mais preferido 80% do fármaco, são administrados dentro de quatro horas e 60% do fármaco, mais preferido 80% do fármaco e, mais preferido 90% do fármaco, respectivamente, são administrados dentro de oito horas depois da administração da formulação.

Na formulação de libertação controlada de acordo com a invenção, em que o núcleo é não revestido, a proporção do modificador de taxa de libertação para um ou ambos os agentes terapêuticos ou SAE-CD terá um impacto sobre a taxa de administração do fármaco e a quantidade como um todo do fármaco administrado. Em concordância, a FIG. 12 representa perfis de libertação para várias formulações, em que a quantidade de fármaco e ciclodextrina na formulação foi mantida constante e a quantidade de libertação, modificador de taxa (HPMC) e diluente (lactose) foram variadas. De um modo geral, à medida que a proporção do modificador de taxa libertação para o fármaco é aumentada, a taxa de libertação do fármaco é diminuída e, à medida que a proporção do modificador de taxa libertação para ciclodextrina é aumentada, a taxa de libertação da ciclodextrina é diminuída. 39

No exemplo específico da Figura 12, nesta forma de realização, quando a proporção do modificador de taxa de libertação é de aproximadamente 10:1, aproximadamente 40-50% do fármaco serão libertados em cerca de seis horas depois da administração e, aproximadamente 55-60% do fármaco serão libertados 12 horas depois da administração. Quando a proporção do modificador de taxa de libertação é de aproximadamente 5:1, a formulação libertará aproximadamente 65-75% do fármaco depois de cerca de seis horas e, aproximadamente 75-90% do fármaco, 12 horas depois da administração. A PD compreende 5% em peso da formulação, o SAE-CD compreende 35% em peso da formulação e o aumento da quantidade de HPMC na formulação varia de 25% em peso a 50% em peso.

As formas de realização da formulação de acordo com a invenção que compreendem um núcleo não revestido para libertar um fármaco a uma taxa controlada são, em geral, afectadas pelo peso molecular e/ou a viscosidade de um modificador de taxa de libertação utilizado para compreender o núcleo. De uma maneira geral, é aceite que um aumento em viscosidade para um polímero pode corresponder a um aumento no peso molecular do polímero, um aumento na ramificação do polímero ou um aumento no grau de substituição do polímero. Por exemplo, a FIG. 13 representa uma formulação de núcleo não revestido em que o núcleo compreende 5% em peso de PD, 70% em peso de SAE-CD e 25% em peso de HPMC. A HPMC inclui HPMC K100M (tendo uma viscosidade de 100.000 cps) ou HPMC K15M (tendo uma viscosidade de 15.000 cps). À medida que a viscosidade do modificador de libertação é aumentada, a taxa 40 de libertação da PD é aumentada. A amostra de controlo que inclui HPMC K100M e não inclui ciclodextrina liberta aproximadamente 30% em peso da PD em seis horas e, aproximadamente, 50% em peso da PD em onze horas. Surpreendentemente, à medida que a viscosidade da HPMC é aumentada de 15.000 para 100.000, a taxa de administração da PD e a quantidade como um todo da PD administrada aumenta; ao passo que, a taxa de administração da ciclodextrina e a quantidade como um todo da ciclodextrina administrada é diminuída. Este comportamento é bastante inesperado, uma vez que, de um modo geral, espera-se na técnica que a taxa de administração de componentes numa matriz de libertação controlada diminuía à medida que a viscosidade do modificador de taxa de libertação aumenta. Em concordância, esta forma de realização proporciona uma formulação de libertação controlada em que o modificador de taxa de libertação está presente numa quantidade suficiente para tornar a taxa de libertação do fármaco dependente da viscosidade do modificador de taxa de libertação. A FIG. 14 inclui perfis de libertação para formulações de núcleo não revestido de libertação controlada compreendendo 5% em peso de PD, 35% em peso de SAE-CD, 50% em peso de HPMC e 10% em peso de lactose, em que a viscosidade do HPMC foi aumentada de 15.000 para 100.000 cps. Neste exemplo em particular, que inclui uma alta concentração de HPMC em relação à ciclodextrina e ao fármaco, a taxa de administração e a quantidade como um todo administrada do fármaco e SAE-CD parecem ser independentes da viscosidade da HPMC. Em concordância, a formulação de núcleo não revestido 41 de libertação controlada de acordo com a invenção pode proporcionar a libertação de um agente terapêutico, em que cerca de 60% do agente terapêutico são libertados em cerca de quatro horas e cerca de 80% do fármaco são libertadas em cerca de 10 horas ou em que cerca de 80% da formulação são libertados em cerca de 4 horas e mais de 90% da formulação são libertados em cerca de 10 horas. A invenção também pode proporcionar uma formulação não revestida de libertação controlada em que, aproximadamente 40% do fármaco são libertados em quatro horas e, aproximadamente 50% do fármaco são libertados em 8 horas. Expresso de outra maneira, uma forma de realização da formulação compreende um modificador de taxa de libertação presente numa quantidade suficiente para tornar a taxa de libertação do fármaco substancialmente independente da viscosidade do modificador de taxa de libertação.

As FIGs. 13 e 14 indicam que, quando estão presentes na formulação concentrações mais elevadas do modificador de taxa de libertação, a taxa de libertação do fármaco na formulação será substancialmente independente da viscosidade do modificador de taxa de libertação; ao passo que, quando estão presentes no núcleo concentrações mais baixas do modificador de taxa de libertação, a taxa de libertação do fármaco do núcleo será substancialmente dependente da viscosidade do modificador de taxa de libertação. Expresso de outra maneira, o aumento da quantidade do modificador de taxa de libertação no núcleo, de um modo geral, diminui a dependência da taxa de libertação do fármaco sobre o peso molecular ou a viscosidade do modificador de taxa de libertação. 42

Outro aspecto da invenção proporciona uma formulação farmacêutica sólida de camadas múltiplas de libertação controlada ou uma forma de dosagem compreendendo, pelo menos, uma primeira camada compreendendo uma mistura física de um agente terapêutico e um SAE-CD e, pelo menos, uma segunda camada compreendo um modificador de taxa de libertação. Nesta forma de realização, bem como com todas as outras da presente invenção, uma porção importante do agente terapêutico não está complexada com o SAE-CD. Os componentes de, pelo menos, a primeira e a segunda camadas cooperarão para proporcionar uma administração controlada do agente terapêutico. Na presente forma de realização, a formulação pode compreender duas, três, quatro ou mais camadas que são comprimidas individualmente, simultaneamente, sequencialmente ou de outra forma, a fim de formar uma formulação que tem um perfil de libertação desejado do agente terapêutico. Numa forma de realização preferida, a formulação de camadas múltiplas compreenderá uma primeira camada mediana que compreende o agente terapêutico e o SAE-CD colocada entre duas segundas camadas, cada uma compreendendo um modificador de taxa de libertação. A primeira e a segunda camadas de acordo com a invenção podem compreender excipientes e componentes farmacêuticos adicionais e conhecidos dos especialistas na técnica.

Embora seja um objectivo da invenção proporcionar formulações farmacêuticas sólidas de libertação controlada compreendendo uma combinação de um SAE-CD e agente terapêutico em que uma porção importante do agente 43 terapêutico não está complexada com o SAE-CD, a presente invenção pode ainda incluir composições adicionais em que o agente terapêutico está complexado com o SAE-CD. Por exemplo, uma forma de realização da invenção pode compreender um núcleo contendo uma primeira composição e uma segunda composição, em que a primeira composição compreende uma mistura física de um SAE-CD e um agente terapêutico, em que uma porção importante do agente terapêutico não está complexada com o SAE-CD, e a segunda composição compreende um complexo pré-formado do SAE-CD e do agente terapêutico. 0 Exemplo 8 proporciona os detalhes de um método de preparar uma forma de realização exemplificativa de comprimidos de camadas múltiplas de acordo com a invenção compreendendo, pelo menos, uma camada de libertação imediata adjacente a uma camada de libertação controlada. A Figura 17 representa um comprimido de camada dupla (1) compreendendo uma camada de libertação imediata (3) e uma camada de libertação controlada (2) contendo uma quantidade predeterminada de uma mistura física de um fármaco, um SAE-CD e um modificador de taxa de libertação. A camada de libertação imediata desintegra-se rapidamente e liberta o fármaco no ambiente circundante a seguir à administração ao doente ou adição do comprimido a um meio de dissolução. A Figura 17b representa um comprimido de três camadas em que uma camada de libertação controlada (6), preparada conforme descrito no Exemplo 8, fica situada entre duas camadas de libertação intermédia (51, 5b), preparadas conforme descrito no Exemplo 8. Deve ser observado que as camadas de libertação imediata da Figura 17b compreendem um complexo pré-formado de 44 indometacina/SAE-CD. Os comprimidos de duas camadas e de três camadas podem ser revestidos com um revestimento de libertação entérica ou controlada de acabamento, se desejado.

Noutra forma de realização, a formulação de libertação controlada de camadas múltiplas compreende, pelo menos, a primeira, segunda e terceira camadas, em que a primeira camada contém uma primeira composição compreendendo uma mistura física de um SAE-CD e um agente terapêutico, em que uma porção importante do agente terapêutico não está complexado com o SAE-CD, a segunda camada contém uma segunda composição compreendendo um complexo pré-formado do SAE-CD e um agente terapêutico, e a terceira camada compreende um modificador de taxa de libertação. Nesta forma de realização em particular, a terceira camada pode cobrir uma ou ambas das primeira e segunda camadas. A Figura 18 representa outra forma de realização da formulação de libertação controlada (7) da invenção, em que um núcleo de libertação controlada (8), contendo uma mistura física do fármaco e do SAE-CD está revestido por um revestimento de compressão (9) contendo um complexo pré-formado do fármaco e do SAE-CD.

As formulações de libertação controlada da invenção também incluem formulações em mistura física de partículas ou grânulos, em que um primeiro grupo de partículas contém uma mistura física de um primeiro agente terapêutico, um primeiro éter sulfoalquílico de ciclodextrina e um modificador de taxa de libertação e um segundo grupo de partículas contém um 45 complexo de inclusão de um primeiro agente terapêutico e um segundo éter sulfoalquilico de ciclodextrina. 0 primeiro grupo de partículas, de preferência, administrará o primeiro agente terapêutico de uma maneira controlada e o segundo grupo de partículas, de preferência, administrará o segundo agente terapêutico de uma maneira rápida. 0 primeiro e o segundo agentes terapêuticos podem ser o mesmo ou diferentes. Do mesmo modo, o primeiro e o segundo éter sulfoalquilico de ciclodextrinas podem ser o mesmo ou diferentes. Os componentes em partículas, de preferência, incluirão excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais. Se for desejada uma administração retardada e controlada do segundo agente terapêutico, as partículas do segundo grupo serão revestidas com um revestimento de libertação retardada. A libertação retardada pode ser controlada pelo pH, por erosão ou solubilidade. Os revestimentos de libertação retardada incluem aqueles aqui descritos, bem como outros revestimentos conhecidos dos especialistas na técnica.

As camadas, membranas ou revestimentos nas várias formas de realização das presentes composições e formulações farmacêuticas são, em geral, aplicadas como películas, por meio de compressão. De um modo geral, uma película é formada pela aplicação de uma solução, suspensão ou emulsão a um núcleo ou sólido existente e pela remoção da porção líquida para formar uma película substancialmente seca. Um revestimento por compressão é feito, de um modo geral, comprimindo uma segunda composição farmacêutica numa primeira composição farmacêutica. 46 0 termo "agente formador de poros", conforme aqui utilizado, descreve um agente que auxilia na formação de poros no revestimento de película da invenção ou melhora a permeabilidade à água da película. Tais agentes formadores de poros incluem, por exemplo, hidratos de carbono, tais como lactose, dextrose, frutose, sacarose, manose; ácidos 0C-hidroxi tais como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, combinações destes e os seus sais; contra-iões de halogeneto, tais como bromo, flúor, iodo o cloro; catiões metálicos divalentes, tais como magnésio e cálcio; agentes aniónicos tais como fosfatos, sulfatos, sulfonatos, nitratos, bicarbonatos, combinações destes e os seus sais; celulósicos tais como HPC, HPMC, hidroxietilcelulose, metilcelulose; poli(óxido de etileno); poli(vinil pirrolidona); gomas e agentes gelificantes tais como guar, goma xantana, ácido algínico, acácia, tragacanto, combinações destes e os seus sais; argilas, tais como argila montmorilonita, bentonita, Veegum, argila de caulim; miscelâneas tais como kieselguhr, silicato de magnésio, bentona, hectorita, PLURONICS™, tensioactivos hidrófilos; polióis, tais como sorbitol, manitol, xilitol; proteínas tais como albumina, colagénio, gelatina; aminoácidos solúveis em água; desintegrantes tais como amido, glicolato de amido sódico, croscaramelose; e compostos orgânicos solúveis em água; e combinações destes. Os agentes formadores de poros, de um modo geral, melhorarão a permeabilidade da película.

As formulações da invenção destinam-se a formar um complexo SAE-CD quando expostas aos fluidos corporais. Em 47 formas de realização em particular, as formas de dosagem da invenção permitirão a hidratação da mistura física de SAE-CD/agente terapêutico antes da libertação do agente terapêutico para auxiliar na formação do complexo. Método para Modificar a Biodisponibilidade e a Taxa de Bioabsorção

Para os fármacos hidrófobos fracamente solúveis em água com fraca biodisponibilidade, a presente invenção apresenta, com vantagem, um método para aumentar a solubilidade em água e modificar a biodisponibilidade e/ou taxa de bioabsorção num doente.

Para fármacos hidrófilos, solúveis em água com uma biodisponibilidade extremamente alta, a presente invenção proporciona um método para modificar a taxa de bioabsorção num doente.

Pelos termos "fracamente solúvel em água" e "hidrófobo" pretende-se significar um agente terapêutico com uma solubilidade em água neutra inferior a cerca de 1 mg/mL a 20 °C. Por "solúvel em água" e "hidrófilo" pretende-se significar um agente terapêutico com uma solubilidade em água neutra superior a cerca de 1 mg/mL a 20°C.

Nalgumas formas de realização, o método da presente invenção para modificar a biodisponibilidade ou taxa de absorção de um agente terapêutico compreende os passos de 48 proporcionar uma combinação de um agente terapêutico e um derivado de éter sulfoalquilico de ciclodextrina e administrar a combinação a um doente. Por "modificar a biodisponibilidade e/ou a taxa de bioabsorção" pretende-se significar que a biodisponibilidade e/ou a taxa de bioabsorção do agente terapêutico quando administrado em combinação com o SAE-CD será diferente da (ou modificada em relação a) sua biodisponibilidade e/ou taxa de bioabsorção quando administrado isoladamente.

Noutras formas de realização, o método da presente invenção compreende os passos de formular, ao mesmo tempo, tanto o derivado de éter sulfoalquilico de ciclodextrina como o agente terapêutico não complexado numa única forma de dosagem farmaceuticamente aceitável e administrar a forma de dosagem a um doente.

Sem estar preso ao mecanismo, crê-se que o SAE-CD modifica a biodisponibilidade e/ou taxa de bioabsorção do agente terapêutico formando um clatrato ou complexo de inclusão com o mesmo depois de ser exposto aos fluidos corporais de um doente. A combinação de agente terapêutico/SAE-CD pode ser formulada numa variedade de maneiras, conforme descrito em pormenor adiante. É apenas necessário que o SAE-CD esteja presente numa quantidade suficiente para permitir a complexação com o agente terapêutico num doente que recebe a formulação. 49

Geral 0 agente terapêutico que é incluído na presente invenção pode possuir uma ampla gama de valores para a solubilidade em água, biodisponibilidade e hidrofilicidade. Deste modo, a presente invenção leva em consideração qualquer agente terapêutico que forma um clatrato ou complexo de inclusão com um derivado de SAE-CD de fórmula a). Os agentes terapêuticos aos quais a presente invenção é particularmente adequada incluem agentes terapêuticos fracamente solúveis em água, hidrófobos e agentes terapêuticos solúveis em água, hidrófilos. As formulações da presente invenção estão, de um modo geral, disponíveis em doses unitárias compreendendo menos de cerca de 500 mg, particularmente, menos de cerca de 150 mg e, mais particularmente, menos de cerca de 50 mg do agente terapêutico. Será entendido pelo especialista na técnica que um agente terapêutico utilizado nas formulações da presente invenção é seleccionado independentemente de cada ocorrência de quaisquer agentes terapêuticos aqui descritos. A quantidade de composto terapêutico incorporado nas presentes formulações é seleccionada de acordo com princípios conhecidos de farmácia, medicina clínica e farmacologia. Uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto terapêutico é especificamente considerada. Pelo termo "quantidade terapeuticamente eficaz", entende-se que, no que diz respeito, por exemplo, a produtos farmacêuticos, é levada em consideração uma quantidade terapeuticamente eficaz. Uma quantidade terapeuticamente eficaz é a quantidade ou porção de um fármaco ou substâncias farmaceuticamente activa que é 50 suficiente para obter a resposta terapêutica necessária ou desejada, ou, em outras palavras, a quantidade que é suficiente para obter uma resposta biológica apreciável quando administrada a um doente. Conforme utilizado com referência a uma vitamina ou mineral, o termo "quantidade eficaz" significa uma quantidade de, pelo menos, cerca de 10% da Dose Diária Recomendada dos Estados Unidos ("RDA", Recommended Daily Allowance) daquele componente em particular para um doente. Por exemplo, se um componente pretendido for a vitamina C, então uma quantidade efectiva de vitamina C incluiria uma quantidade de vitamina C suficiente para proporcionar 10% ou mais da RDA. Tipicamente, quando um comprimido inclui um mineral ou vitamina, o mesmo incorporará quantidades maiores, preferencialmente cerca de 100% ou mais da RDA aplicável. O composto terapêutico é utilizado, de um modo geral, na forma finamente dividida, isto é, em pó ou granulado, de modo a aumentar a taxa de dissolução. É preferível utilizar um composto terapêutico em forma de pó fino para aumentar a taxa de dissolução, mais preferencialmente, o composto terapêutico sendo capaz de permitir que passe não menos de 80%, de forma desejável não menos de 90%, do mesmo através de uma tela de malha 100 (150 micra) . A quantidade de composto terapêutico a ser incorporada varia, de um modo geral, de cerca de 0,1 a 50%, de preferência, cerca de 1 a 25% em peso com base na composição e a proporção pode ser modificada, de forma adequada, dependendo do composto terapêutico utilizado.

Os agentes terapêuticos exemplificativos incluem agentes antibacterianos sintéticos quase não solúveis em água 51 do tipo ácido piridona-carboxilico tais como benofloxacina, ácido nalidixico, enoxacina, ofloxacina, amifloxacina, flumequina, tosfloxacina, ácido piromidico, ácido pipemidico, miloxacina, ácido oxolinico, cinoxacina, norfloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina, lomefloxacina, enrofloxacina, danofloxacina, binfloxacina, sarafloxacina, ibafloxacina, difloxacina e seus sais. Outros agentes terapêuticos incluem penicilina, tetraciclina, cefalosporinas e outros antibióticos, substâncias antibacterianas, anti-histaminas e descongestionantes, anti-inflamatórios, antiparasíticos, antivirais, anestésicos locais, anti-fúngicos, amebicidas, ou agentes tricomonocidais, analgésicos, antiartríticos, antiasmáticos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepressivos, antidiabéticos, antineoplásticos, antipsicóticos, anti-hipertensivos e relaxantes musculares. As substâncias representativas antibacterianas são antibióticos betalactam, tetraciclinas, cloramfenicol, neomicina, gramicidina, bacitracina, sulfonamidas, nitrofurazona, ácido nalidixico e análogos e a combinação antimicrobiana de fludalanina/pentizidona. Representantes de anti-histaminas e descongestionantes são perilamina, clorfeniramina, tetra-hidrozolina e antazolina.

Os representantes dos fármacos anti-inflamatórios são cortisona, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, fluocortolona, prednisolona, triamcinolona, indometacina, sulindac e seus sais e sulfuretos correspondentes. Um composto representante antiparasítico é ivermectina. 52

Os compostos representantes de antivirais são aciclovir e interferão. Os fármacos representantes de analgésicos são diflunisal, aspirina ou acetaminofeno. Os representantes de antiartriticos são fenilbutazona, indometacina, silindac, os seus sais e sulfureto correspondente, dexametasona, ibuprofeno, alopurinol, oxifenbutazona ou probenecid. Os representantes de fármacos antiasma são teofilina, efedrina, dipropionato de beclometasona e epinefrina. Os representantes de anticoagulantes são bis-hidroxicumarina e warfarina. Os representantes de anticonvulsivos são difenil-hidantoina e diazepam. Os representantes de antidepressivos são amitriptilina, clordiazepóxido de perfenazina, protriptilina, imipramina e doxepina. Os representantes de antidiabéticos são insulina, somatostatina e seus análogos, tolbutamida, tolazamida, aceto-hexamida e clorpropamida. Os representantes de antineoplásticos são adriamicina, fluorouracil, metotrexato e asparaginase. Os representantes de antipsióticos são proclorperazina, tioridazina, molindona, flufenazina, trif luoperazina, perfenazina, amitriptilina e trifluopromazina. Os representantes de anti-hipertensivos são espironolactona, metildopa, hidralazina, clonidina, clorotiazida, deserpidina, timolol, propranolol, metoprolol, cloridrato de prazosina e reserpina. Os representantes de relaxantes musculares são cloreto de succinilcolina, danbroleno, ciclobenzaprina, metocarbamol e diazepam.

Alguns outros exemplos de agentes terapêuticos incluem, mas não são limitados a, adifenina, alobarbital, ácido aminobenzóico, amobarbital, ampicilina, anetole, aspirina, azopropazona, ácido barbitúrico azuleno, beclometasona, 53 dipropronato de beclometasona, benciclano, benzaldeido, benzocaína, benzodiazepinas, benzotiazida, betametasona, 17-valerato de betametasona, ácido bromobenzóico, bromoisovalerilureia, butil-p-aminobenzoato, cloral-hidrato, clorambucil, cloramfenicol, ácido clorobenzóico, clorpromazina, ácido cinámico, clofibrato, coenzima A, cortisona, acetato de cortisona, ciclobarbital, antranilato de ciclo-hexilo, ácido deoxicólico, dexametasona, acetato de dexametasona, diazepam, digitoxina, digoxina, estradiol, ácido flufenámico, fluocinolona acetonida, 5-fluorouracil, flurbiprofeno, griseofulvina, guaiazulene, hidrocortisona, hidrocortisona acetato, ibuprofeno, indican, indometacina, iodo, cetoprofeno, grupo de antibióticos lanacidina, ácido mefenâmico, menadiona, mefobarbital, metarbital, meticilina, metronidazole, mitomicina, nitrazepam, nitroglicerina, nitrosureias, parametasona, penicilina, pentobarbital, fenobarbital, fenobarbitona, ácido fenil-butírico, ácido fenil-valérico, fenitoína, prednisolona, acetato de prednisolona, progesterona, propilparabeno, proscilaridina, prostaglandina série A, prostaglandina série B, prostaglandina série E, prostaglandina série F, antimicrobianos quinolona, reserpina, espironolactona, sulfacetamide de sódio, sulfonamida, testosterona, talidomida, dilaurilsulfato de tiamina, tiamfenicolpalmitato, tiopental, triamcinolona, VIAGRA™, vitamina A, vitamina D3, vitamina E, vitamina K3, e warfarina. 0(s) compostos terapêutico (s) contido(s) na formulação farmacêutica são formulados como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, quando necessário. Conforme 54 aqui utilizado, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos descritos em que o composto terapêutico é modificado formando um sal do mesmo com um ácido ou ma base. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como aminas; sais de alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e outros. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amónio quaternário do composto precursor formado, por exemplo, a partir de ácidos não tóxicos inorgânicos ou orgânicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem os derivados de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico e outros; e os sais preparados com ácidos orgânicos tais como aminoácidos, ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maleico, hidromaleico, fenilacético, glutámico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzóico, fumárico, toluenossulfónico, metanossulfónico, etano dissulfónico, oxálico, isetiónico e outros.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção são sintetizados a partir do composto terapêutico precursor que contém uma unidade básica ou ácida, por meio de métodos químicos convencionais. De um modo geral, tais sais são preparados, por exemplo, fazendo reagir as formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade predeterminada da base ou ácido apropriada em água ou num 55 solvente orgânico, ou numa mistura dos dois. De um modo geral, são preferidos os meios não aquosos. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Company, Easton, ΡΔ, 1990, chp. 40, cuja descrição aqui é dada como incorporada por citação. A frase "farmaceuticamente aceitável" é aqui utilizada para referir-se àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, no âmbito do julgamento médico, adequados para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e animais, sem toxicidade, irritação, resposta alérgica excessivas ou outros problemas ou complicações, comensuráveis com uma proporção beneficio/risco razoável.

Conforme aqui utilizado, o termo "componente activo" também pode ser definido como um agente aromatizante, um agente edulcorante, uma vitamina, um mineral ou outro composto deste tipo para aplicações farmacêuticas. A presente formulação também pode conter adjuvantes, tais como agentes corantes, desintegrantes, lubrificantes, bioadesivos e outros conhecidos dos especialistas na técnica.

Os desintegrantes incluem amidos, tais como o amido de milho, amido de batata, amidos pré-gelatinizados e modificados destes, agentes celulósicos, tais como Ac-di-sol, argilas montmorrilonita, PVP reticulado, adoçantes, betonita e VEEGUM™, celulose microcristalina, alginatos, glicolatos de amido sódico, gomas tais como goma ágar, de alfarroba, 56 caraia, pectina e tragacanto. Em formas de realização em particular, um comprimido da invenção não se dissolverá muito rapidamente de modo a permitir a hidratação da mistura física do SAE-CD/agente terapêutico no mesmo.

Os inibidores de proteases que podem ser incluídos nas presentes formulações incluem, a título de exemplo e sem limitação, a antipaína, leupeptina, quimostatina, amistatina e puromicina.

Os intensificadores de penetração que podem ser incluídos nas presentes formulações incluem, a título de exemplo e sem limitação, quelantes de cálcio tais como EDTA, β-ciclodextrina metilada e ácidos policarboxílicos; tensioactivos, tais como lauril sulfato de sódio, dodecil sulfato de sódio, carnitina, ésteres de carnitina e tween; sais de bile, tais como taurocolato de sódio; ácidos gordos, tais como ácido oléico e linoléico; e não tensioactivos, tais como AZONE™ e sulfóxidos de dialquilo.

Os aromas incorporados na composição podem ser seleccionados de óleos de aroma sintéticos e essências aromatizantes e/ou óleos naturais, extractos de plantas, folhas, flores, frutos e assim por diante e combinações destes. Estes podem incluir óleo de canela, óleo de gaultéria, óleos de hortelã pimenta, óleo de cravo, óleo de louro, óleo de erva-doce, eucalipto, óleo de tomilho, óleo de filha de cedro, óleo de noz-moscada, óleo de sálvia, óleo de amêndoas amargas e óleo de cássia. Úteis também como aromatizantes são baunilha, óleo de citrinos, incluindo 57 limão, laranja, uva, lima e pomelo e essências de frutas, incluindo maçã, pêra, pêssego, morango, framboesa, cereja, ameixa, ananás, damasco e assim por diante. Os aromas que se verificou serem particularmente úteis incluem os aromas comercialmente disponíveis de laranja, uva, cereja e aromas de gomas elásticas e misturas destes. A quantidade de aromatizante pode depender de vários factores, incluindo o efeito organoléptico desejado. Os aromas particularmente preferidos são os aromas de uva e de cereja e os aromas cítricos, tais como laranja.

Os materiais a serem incorporados na presente formulação podem ser pré-tratados para formar grânulos. Este processo é conhecido como granulação. Conforme geralmente definido, "granulação" é qualquer processo de aumento de tamanho pelo qual pequenas partículas são reunidas umas às outras em agregados maiores para formar uma composição de fluxo livre com uma consistência adequada. Tais composições granuladas podem ter uma consistência semelhante à da areia seca. A granulação pode ser conseguida por meio de agitação em equipamento de mistura ou por compressão, extrusão ou aglomeração.

Conforme utilizado nesta descrição, o termo "vitamina" refere-se a micro-substâncias orgânicas que são necessárias na dieta. Para a finalidade da presente invenção, o termo "vitamina (s)" inclui, sem limitação, tiamina, riboflavina, ácido nicotínico, ácido pantoténico, piridoxina, biotina, ácido fólico, vitamina B12, ácido lipóico, ácido ascórbico, vitamina A, vitamina D, vitamina E e vitamina K. Estão também 58 incluídas no termo "vitamina" as suas coenzimas. As coenzimas são formas químicas específicas de vitaminas. As coenzimas incluem pirofosfatos de tiamina (TPP) , mononucleótido de flavina (FMM), dinucleótido de flavina adenina (FAD), dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD), fosfato de dinucleótido de nicotinamida adenina (NADP), Coenzima A (CoA), fosfato de piridoxal, biocitina, ácido tetra-hidrofólico, coenzima B12, lipoilisina, 11-cis-retinal, e 1,25-di-hidroxicolecalciferol. 0 termo "vitamina (s) " também inclui colina, carnitina e carotenos alfa, beta e gama.

Conforme utilizado nesta descrição, o termo "mineral" refere-se a substâncias inorgânicas, metais e outros necessários na dieta humana. Deste modo, o termo "mineral", conforme aqui utilizado, inclui, sem limitação, cálcio, ferro, zinco, selénio, cobre, iodo, magnésio, fósforo, crómio e outros e misturas destes. 0 termo "suplemento alimentar", conforme aqui utilizado significa uma substância que tem um efeito nutricional apreciável quando administrada em pequenas quantidades. Os suplementos alimentares incluem, sem limitação, ingredientes, tais como pólen de abelha, farelo de trigo, germe de trigo, alga, óleo de fígado de bacalhau, ginseng e óleos de peixes, amino-ácidos, proteínas e misturas destes. Conforme será entendido, os suplementos alimentares podem incorporar vitaminas e minerais.

Um bioadesivo também pode ser incluído na presente formulação. Um bioadesivo é definido como um material que se 59 adere a uma superfície biológica, tal como uma membrana mucosa ou tecido da pele. Um bioadesivo localizará, de forma aderente, uma forma de dosagem numa membrana mucosa. 0 bioadesivo preferido é fibroso ou paniculado, expansível em água mas insolúvel em água. A proporção apropriada de bioadesivo para outros componentes proporcionará uma forte bioaderência. Os polímeros bioadesivos utilizados nesta invenção incluem, por exemplo, polímeros hidrófilos e dispensáveis em água, têm grupos carboxílicos livres e uma capacidade relativamente alta de ligação a base. Estes polímeros, bem como os celulósicos hidrófilos são polímeros de vinilo policarboxilados e polímeros de ácido poliacrílico. Algumas gomas hidrófilas de polissacárido, tais como goma guar, goma de alfarroba, goma de semente de psílio e outras são também adequadas para utilização na fórmula. A proporção em peso de bioadesivo para o componente activo pode ser bastante ampla. Na prática, a proporção de peso de bioadesivo para componente activo é, em geral, de cerca de 1:10 a cerca de 10:1. A formulação farmacêutica contendo SAE-CD da invenção pode necessitar de ligantes hidrófobos ou hidrófilos em particular, a fim de obter um produto adequado. Os ligantes hidrófobos adequados incluem acetato butirato de celulose, acetato proprionato de celulose, proprionato de celulose de alto peso molecular (200.000), proprionato de celulose de peso molecular médio (75.000), proprionato de celulose de baixo peso molecular (25.000), acetato de celulose, nitrato de celulose, etilcelulose, acetato de polivinilo e outros. Os ligantes hidrófilos adequados incluem polivinilpirrolidona, 60 polímero de álcool vinílico, óxido de polietileno, celulose solúvel em água ou expansível em água e derivados de amido e outros conhecidos dos especialistas na técnica.

Exemplos de outros ligantes que podem ser adicionados à formulação incluem, por exemplo, acácia, tragacanto, gelatina, amido, materiais de celulose tais como metilcelulose e carboximetilcelulose sódica, ácidos algínicos e seus sais, polietilenoglicol, goma guar, polissacárido, açúcares, açúcares invertidos, poloxómeros (PLURONIC™ F68, PLURONIC™ F127), colagénio, albumina, gelatina, celulósicos em solventes não aquosos, amido pré-gelatinizado, pasta de amido e combinações do acima mencionado e outros. Outros ligantes incluem, por exemplo, polipropilenoglicol, copolímero de polioxietileno-polipropileno, éster de polietileno, polietilenoglicol, éster de polietileno sorbitano, óxido de polietileno ou combinações destes e outros conhecidos dos especialistas na técnica.

As temperaturas do ponto de fusão e/ou de amolecimento destes ligantes, de um modo geral, sobem com o aumento do seus pesos moleculares. Os ligantes que têm uma temperatura do ponto de fusão ou de amolecimento superior a cerca de 150°C podem necessitar utilizar um plasticizante durante a preparação de uma forma de dosagem de tal modo que a temperatura do ponto de fusão ou de amolecimento do ligante será reduzida para inferior a 150°C. O ligante, de um modo geral, está na forma de um pó, grânulos, flocos ou líquido termo-fundido. 61

Conforme aqui utilizado, o termo "modificador da taxa de libertação" refere-se a uma substância que irá modificar a taxa de libertação do agente terapêutico da formulação farmacêutica de acordo com a invenção. 0 modificador da taxa de libertação assistirá em proporcionar uma libertação controlada do agente terapêutico e pode cooperar com outros componentes na formulação para proporcionar uma administração retardada, sustentada, temporizada, dependente do pH, dirigida ou ainda controlada do agente terapêutico. Será entendido que alguns dos ligantes aqui mencionados também podem ser considerados modificadores de taxa de libertação.

Conforme aqui utilizado, o termo "plasticizante" inclui todos os compostos capazes de plasticizar um ligante utilizado na invenção. 0 plasticizante deve ser capaz de abaixar a temperatura de fusão ou temperatura de transição vítrea (temperatura de amolecimento) do ligante. Os plasticizantes, tais como PEG de baixo peso molecular, de um modo geral, alargam o peso molecular médio do ligante, baixando, deste modo, a sua temperatura de transição vítrea ou ponto de amolecimento. De um modo geral, os plasticizantes também reduzem a viscosidade de um polímero. É possível que o plasticizante confira algumas propriedades físicas particularmente vantajosas à formulação da invenção.

Os plasticizantes úteis na invenção podem incluir, a título de exemplo e sem limitação, polímeros de baixo peso molecular, oligómeros, copolímeros, óleos, pequenas moléculas orgânicas, polióis de baixo peso molecular com hidroxilos alifáticos, plasticizantes do tipo éster, éteres glicólicos, 62 poli(propilenoglicol), polímeros de blocos múltiplos, polímeros de bloco único, poli(etilenoglicol) de baixo peso molecular, ésteres de citrato, triacetina, ésteres de ftalato de propilenoglicol, ésteres de fosfato, ésteres de sebacato, derivados de glicol, ésteres de ácido gordo e glicerina.

Tais plasticizantes também podem ser etileno glicol, 1,2-butileno glicol, 2,3-butileno glicol, estireno glicol, dietileno glicol, dipropileno glicol, trietileno glicol, tetraetileno glicol e outros compostos poli(etileno glicol), monopropileno glicol, éter monoisopropílico, éter monoetílico de propileno glicol, éter monoetílico de etileno glicol, éter monoetílico de dietileno glicol, lactato de sorbitol, lactato de etilo, de butilo, glicolato de etilo, dibutilsebacato, dimetilsebacato, di-2-etil-hexilsebacato, tricresil fosfato, fosfato de trietilo, fosfato de trifenilo, monoglicéridos acetilados, óleo mineral, óleo de rícino, triacetato de glicerilo, estearato de butilo, monoestearato de glicerol, estearato de butoxietilo, álcool estearílico, ftalato de ciclo-hexil etilo, dibutilftalato de ciclo-hexil metilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, ftalato de diisopropilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo, citrato de acetil tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, citrato de tributilo e glicolato de alilo. Todos estes plasticizantes estão disponíveis comercialmente de fontes tais como a Aldrich ou Sigma Chemical Co. ou Morflex, Inc. É levado em consideração e está no âmbito da invenção, que uma combinação de plasticizantes pode ser utilizada na presente formulação. 63

As presentes formulações farmacêuticas, de um modo geral, compreendem um núcleo sólido compreendendo éter sulfoalquílico de ciclodextrina de fórmula I, conforme descrito acima, um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico, um porção importante do qual não está complexada com o éter sulfoalquílico de ciclodextrina. 0 núcleo sólido será revestido por um revestimento de película. Estas formulações podem ser incluídas em formas de dosagem sólidas tais como, a título de exemplo e sem limitação, barra mastigável, cápsula, fibra, película, gel, grânulo, goma elástica, implante, inserção, pastilha, pó, comprimido, fita, pastilha, pílula, palito, tira e hóstia.

As vias de administração pretendidas incluem a via oral, perorai, bucal, nasal, implante, rectal, vaginal, sublingual, óptica e uretral. A presente formulação é administrada, de um modo geral, com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, a proporção e a natureza dos quais são determinadas pela solubilidade e propriedades químicas do agente terapêutico seleccionado, a forma de dosagem de eleição e a prática farmacêutica Standard. As formas orais sólidas podem conter excipientes convencionais, por exemplo: lactose, sacarose, estearato de magnésio, resinas e materiais semelhantes, agentes aromatizantes, corantes, tamponizantes, conservantes ou estabilizantes. Estas formulações também podem conter agentes higroscópicos que podem atrair água para o interior de um núcleo de comprimido. Tais agentes higroscópicos podem incluir: electrólitos solúveis em água, pequenos compostos orgânicos, 64 agentes de ajuste osmótico para aumentar a pressão osmótica no interior de uma forma de dosagem e atrair água.

Conforme aqui utilizado, o termo "doente" é tomado para significar animais de sangue quente tais como mamíferos, por exemplo, gatos, cães, murganhos, porquinhos da índia, cavalos, vacas bovinas, ovelhas e seres humanos. 0 termo "forma de dosagem unitária" é aqui utilizado para significar uma forma de dosagem única ou múltipla contendo uma quantidade do componente activo e o diluente ou veículo, sendo a referida quantidade tal que uma ou mais unidades predeterminadas são, normalmente, necessárias para uma administração terapêutica única. No caso de formas de dosagem múltiplas, tais como líquidos ou comprimidos marcados, a referida unidade predeterminada será uma fracção, tal como a metade ou um quarto do comprimido marcado da forma de dose múltipla. Será entendido que o nível de dose específico para qualquer doente dependerá de uma variedade de factores incluindo a indicação a ser tratada, o agente terapêutico utilizado, a actividade do agente terapêutico, a gravidade da indicação, a saúde, idade, sexo, peso, dieta e resposta farmacológica do doente, a forma de dosagem específica utilizada e outros factores deste tipo.

Pode ser utilizada uma variedade de componentes para auxiliar na preparação de formas de dosagem adequadas para a presente invenção. Tais componentes incluem, sem limitação, um agente acidificante, um agente alcalinizante, absorvente, conservante antifúngico, antioxidante, agente tamponizante, 65 corante, agente encapsulante, aromatizante, agente de endurecimento, base para supositório, agente edulcorante, antiaderente para comprimido, ligante para comprimido, diluente para comprimido e cápsula, agente de revestimento de comprimido, excipiente de compressão directa de comprimido, desintegrante para comprimido, deslizante para comprimido, lubrificante para comprimido, opacante para comprimido/cápsula e agente de polimento de comprimido.

Conforme aqui utilizado, o termo "agente acidificante" pretende significar um composto utilizado para proporcionar um meio ácido para a estabilidade do produto. Tais compostos incluem, a titulo de exemplo e sem limitação, ácido acético, ácido citrico, ácido fumárico, ácido clorídrico e ácido nítrico e outros.

Conforme aqui utilizado, o termo "agente alcalinizante" pretende significar um composto utilizado para proporcionar um meio alcalino para a estabilidade do produto. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, solução de amoníaco, carbonato de amónio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina e trolamina e outros.

Conforme aqui utilizado, o termo "adsorvente" pretende significar um agente capaz de manter outras moléculas na sua superfície por meios físicos ou químicos (quimissorção). Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, carvão em pó e activado e outros. 66

Conforme aqui utilizado, o termo "conservante" pretende significar um composto utilizado para evitar o crescimento de microrganismos. Tais compostos incluem, a titulo de exemplo e sem limitação, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, álcool benzilico, cloreto de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, álcool feniletilico, nitrato fenilmercúrico e timerosal e outros.

Conforme aqui utilizado, o termo "antioxidante" pretende significar um agente que inibe a oxidação e, deste modo, é utilizado para evitar a deterioração das preparações pelo processo oxidativo. Tais compostos incluem, a titulo de exemplo e sem limitação, ácido ascórbico, ascorbil palmitato, hidroxianisole butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, gaiato de propilo, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, sulfoxilato formaldeido sódico e metabissulfito de sódio e outros.

Conforme aqui utilizado, o termo "agente tamponizante" pretende significar um composto utilizado para resistir a alteração em pH sobre a diluição ou adição de ácido ou base. Tais compostos incluem, a titulo de exemplo e sem limitação, metafosfato de potássio, fosfato de potássio, acetato de sódio monobásico e citrato de sódio anidro e hidratado e outros.

Conforme aqui utilizado, o termo "corante" pretende significar um composto utilizado para conferir cor às composições sólidas farmacêuticas (por exemplo comprimidos e 67 cápsulas). Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, FD & C Red No. 3, FD & C Red No. 20, FD & C Yellow No. 6, FD & C Blue No. 2, D & C Green No. 5, FD & C Orange No. 5, D & C Red No. 8, caramelo, óxido férrico, vermelho e outros. Os agentes corantes também podem incluir dióxido de titânio, agentes corantes naturais tais como extracto de pele de uva, pó de beterraba vermelha, betacaroteno, urucu, carmim, curcumina, paprica e outros.

Conforme aqui utilizado, o termo "agente encapsulante" pretende significar um composto utilizado para formar invólucros finos para a finalidade de encerrar uma substância de fármaco ou formulação de fármaco para facilidade de administração. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, gelatina, nylon, poliésteres biodegradáveis, D,L-poli(ácido láctico), poliláctido-co 10 ácido glicólico, acetato ftalato de celulose e outros.

Conforme aqui utilizado, o termo "aromatizante" pretende significar um composto utilizado para conferir um sabor agradável e muitas vezes um aroma à preparação farmacêutica. Para além dos aromatizantes naturais, são também utilizados muitos aromatizantes sintéticos. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, óleo de erva-doce, óleo de canela, cacau, menta, óleo de laranja, óleo de hortelã pimenta e vanilina e outros.

Conforme aqui utilizado, o termo "agente edulcorante" pretende significar um composto utilizado para conferir doçura a uma preparação. Tais compostos incluem, a título de 68 exemplo e sem limitação, aspartame, dextrose, glicerina, manitol, sacarina sódica, sorbitol e sacarose e outros.

Conforme aqui utilizado, o termo "antiaderentes de comprimido" pretende significar agentes que evitam que os componentes das formulações de comprimidos adiram aos punções e moldes de uma máquina de formação de comprimidos durante a produção. Tais compostos incluem, a titulo de exemplo e sem limitação, estearato de magnésio, amido de milho, dióxido de silicone, talco e outros.

Conforme aqui utilizado, o termo "ligantes de comprimidos" pretende significar substâncias utilizadas para causar a aderência de partículas em pó em granulações para comprimidos. Tais compostos incluem, a titulo de exemplo e sem limitação, acácia, ácido alginico, carboximetilcelulose sódica, açúcar compressível (por exemplo, NuTab), etilcelulose, gelatina, glucose liquida, metilcelulose, povidona e amido pré-gelatinizado e outros.

Conforme aqui utilizado, o termo "diluente para comprimido e cápsula" pretende significar substâncias inertes utilizadas como enchimentos para criar o volume desejado, propriedades de fluxo e caracteristicas de compressão na preparação de comprimidos e cápsulas. Tais compostos incluem, a titulo de exemplo e sem limitação, fosfato de cálcio dibásico, argila de caulim, frutose, sacarose, dextrose, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, carbonato de cálcio precipitado, sorbitol, sulfato de cálcio, amido e outros. 69

Conforme aqui utilizado, o termo "agente de revestimento de comprimido" pretende significar um composto utilizado para revestir um comprimido formado com a finalidade de proteger contra a decomposição do fármaco por oxigénio atmosférico ou humidade, para proporcionar um padrão de libertação desejado para a substância do fármaco, para mascarar o sabor ou odor da substância do fármaco ou por razões estéticas. 0 revestimento pode ser de vários tipos, incluindo revestimento com açúcar, revestimento com película ou revestimento entérico. 0 revestimento com açúcar é à base de água e resulta num revestimento espessado à volta de um comprimido formado. Os comprimidos revestidos com açúcar, de um modo geral, dissolvem nos valores de pH mais altos dos intestinos. Um revestimento de película é uma fina cobertura à volta de um comprimido ou esférula. Excepto se for um revestimento entérico, o revestimento de película dissolver-se-á no estômago. Um comprimido ou esférula com revestimento entérico passará pelo estômago e romper-se-á nos intestinos. Alguns revestimentos que são insolúveis em água (por exemplo, etilcelulose) podem ser utilizados para revestir comprimidos e esférulas para retardar a libertação do fármaco à medida que o comprimido passa pelo tracto gastrointestinal. Tais compostos para revestimentos incluem, a título de exemplo e sem limitação, glucose e sacarose líquida são exemplos de agentes de revestimento de açúcar; hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose (por exemplo, Methocel) e etilcelulose (por exemplo, Ethocel) são exemplos de revestimentos de película; e acetato ftalato de celulose e shellac (35% em álcool, 70 "vitrificação farmacêutica") são exemplos de revestimentos entéricos e outros.

Conforme aqui utilizado, o termo "excipiente de compressão directa de comprimido" pretende significar um composto utilizado em formulações de comprimido por compressão directa. Tais compostos incluem, a titulo de exemplo e sem limitação, fosfato de cálcio dibásico (por exemplo, Ditab), lactose fosfo-, seca por pulverização, ou anidra, celulose microcristalina, (AVICEL™), dextrano (EMDEX™), sacarose (NUTAB™) e outros conhecidos dos especialistas na técnica.

Conforme aqui utilizado, o termo "deslizante de comprimido" pretende significar agentes utilizados nas formulações de comprimidos e cápsulas para reduzir a fricção durante a compressão do comprimido. Tais compostos incluem, a titulo de exemplo e sem limitação, sílica coloidal ou fumada, estearato de magnésio, amido de milho e talco e outros.

Conforme aqui utilizado, o termo "lubrificante de comprimido" pretende significar substâncias utilizadas nas formulações de comprimido para reduzir a fricção durante a compressão do comprimido. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, ácido esteárico, óleo vegetal hidrogenado, ácido benzóico, poli(etilenoglicol) , NaCl, PRUV™, estearato de zinco e outros. 71

Conforme aqui utilizado, o termo "opacante de comprimido/cápsula" pretende significar um composto utilizado para tornar o revestimento de uma cápsula ou um comprimido opaco. Pode ser utilizado só ou numa combinação com um corante. Tais compostos incluem, a titulo de exemplo e sem limitação, dióxido de titânio e outros.

Conforme aqui utilizado, o termo "agente de polimento de comprimido" pretende significar um composto utilizado para conferir um brilho atraente aos comprimidos revestidos. Tais compostos incluem, a titulo de exemplo e sem limitação, cera de carnaúba e cera branca e outros.

Verificou-se que a presente formulação incluindo misturas fisicas de agente terapêutico/SAE-CD são particularmente adequadas para agentes terapêuticos que incluem simvastatina, criptoficina, jaspamida, ambrosina, busulfan, propanolol, etoposida, taxol, brefeldina A, pró-fármaco de Brefeldin A (NSC#D656202), 9-Amino-20(S)-camptotecina, camptotecina, acetato de prednisolona, prednisolona, pancreastatina, rizoxina, briostatina 1, taxotere Cp-benzilguanina, androstana, guanina, cloramfenicol, dapsona, sulfacona, dipropionato de benclometasona, menadiona, citrato de tamoxifeno, colesterol, estrona, verapmil HC1, equilina, warfarina, indometacina, fenitoina, cinarizina, amiodarona HC1, naproxeno, piroxicam, tiabendazole, papaverina, miconazole (base livre), nifedipina, testosterona, progesterona, carbamazepina, metilprednisolona, dexametasona, hidrocortisona e nitrato de miconazole. 72 0 acima mencionado será melhor entendido com referência aos seguintes exemplos que proporcionam os pormenores dos procedimentos para a preparação de formulações de acordo com a presente invenção. Todas as referências feitas a estes exemplos têm a finalidade de ilustração. Os mesmos não devem ser considerados limitativos no que diz respeito ao âmbito e à natureza da presente invenção.

Exemplo de Referência 1

Formulação de Libertação Sustentada de Testosterona-(SBE)7-p-CD 0 presente exemplo demonstra a preparação de formulações de libertação sustentada com o agente farmacologicamente activo testosterona, proporcionando um exemplo de tal agente.

Estudos de Fase de Solubilidade

Quantidades em excesso de testosterona foram adicionadas a 0,25 mL de soluções de (ΞΒΕ)7-β-00 variando desde 0,0 a 0,05 mol/L. Deixou-se que as dispersões se equilibrassem durante um mínimo de 24 horas num banho de água em agitação (100 spm, 25°C). As dispersões foram centrifugadas durante 10 min a 2500 rpm, 20 pL do sobrenadante foram colhidos como amostra com uma seringa de 100 pL estanque ao gás (Hamilton Co., NV) , diluídos com fase 73 móvel e analisadas por HPLC para verificação da concentração de testosterona na solução. A constante de ligação de (SBE)7-β-CD-testosterona Ki:i foi, então, determinada pelo método Higuchi e Connors para um diagrama do Tipo AL.

Preparação do Núcleo do Comprimido 0 núcleo do comprimido foi preparado com uma proporção molar 1/1 de testosterona/ (SBE) 7-β-0ϋ. 0 núcleo do comprimido consistia de complexo de testosterona/(SBE)7-β-0ϋ ou a mistura fisica dos dois compostos. 0 complexo foi preparado pela liofilização de uma solução de testosterona-(SBE)7-β-0ϋ (5-15% em (SBE) 7πι-β-0ϋ) . Foram também preparados comprimidos não contendo (SBE)7-β-0ϋ). Os mesmos consistiam numa proporção de 1/1 de testosterona para uma mistura de 50:50 (p/p) de frutose e lactose (Fischer Scientific; NJ). As misturas foram moídas num almofariz e peneiradas por uma tela de malha 200 (75 pm) sob condições de baixa humidade. As misturas foram armazenadas num excicador quando não estavam a ser utilizadas. Os comprimidos de cerca de 120 mg foram prensados no molde de comprimido utilizando uma prensa Carver Laboratory Press (Fred S. Carver Inc., NJ) a 1 tonelada durante 1 minuto.

Estudos de Libertação In vitro

Os estudos de libertação foram realizados colocando o molde de dissolução num aparelho de dissolução USP II (Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.) contendo 900 mL de água a 37°C, 100 rpm. As amostras foram colhidas em vários 74 pontos de tempo. Os 100% de libertação foram determinados pela remoção da membrana do molde e permitindo que a dissolução do fármaco fosse completa. As amostras foram analisadas por HPLC para verificação da concentração de testosterona.

Detecção de testosterona por HPLC A testosterona foi detectada utilizando uma coluna ODS Hypersil de 15 cm seguida por detecção de UV a 238 nm (Shimadzu Scientific Instruments, Inc., Japão). A fase móvel era composta de 60% de acetonitrilo e 40% de água bidestilada.

Exemplo de Referência 2

Formulação de Libertação Retardada de Dipiridamole-(SBE)7-β-Οϋ

Procedimentos Analíticos O dipiridamole foi analisado utilizando uma coluna ODS Hypersil de 15 cm. 0 volume da amostra era de 20 pL e a detecção de UV era no comprimento de onda de 285 nm (Shimadzu 6A, Shimadzu, Japão). Uma fase móvel consistindo em 70% de metanol e 30% de tampão fosfato de amónio (pH 5,0) foi passada pela coluna a um caudal de 1,5 mL/min. O (SBE)7m-p-CD foi detectado utilizando um ensaio fluorométrico, 0,2 mL de uma solução 1 mM de 2,6-toluidino-naftaleno-sulfonato para 75 0,8 mL da amostra. Esta solução foi, então, excitada a 325 nm e a fluorescência emitida foi detectada a 455 nm utilizando um detector de fluorescência Perkin 25 Elmer (Perkin-Elmer, CT) .

Experiências de Fase de Solubilidade

Soluções de (SBE)7-p-CD (0-0,1 M) foram feitas em diferentes soluções tampão a valores de pH variando de 4,0 a 7,0 (citrato para 4 & 5; fosfato para 6 & 7) . Adicionou-se excesso de dipiridamole a 0,25 mL destas soluções e deixou-se que equilibrassem durante um mínimo de 24 horas num banho de áqua em aqitação a 25°C (Experiências preliminares indicaram que o equilíbrio da solubilidade foi atingido em 25 horas). As soluções foram centrifugadas durante 10 min a 2500 rpm. 20 pL do sobrenadante foi cuidadosamente colhido como amostra utilizando uma seringa de 100 pL estanque ao gás (Hamilton Co., NV) , diluídas com fase móvel e analisadas por HPLC. Os dados de solubilidade foram, então, utilizados para determinar a constante de ligação utilizando o método Higuchi e Connors para comportamento de fase do diagrama do Tipo AL.

Preparação da Mistura Fisica:

Dipiridamole (SIGMA, MO), (SBE)7-P“CD e ácido cítrico (SIGMA, MO), (proporção molar de 1:9:3) foram fisicamente misturados e moídos manualmente utilizando um almofariz e pilão. A mistura física moída foi, então, peneirada por uma tela de malha 200 (75 pm) . Este processo foi repetido duas 76 vezes. Esta mistura foi sempre armazenada num excicador quando não estava a ser utilizada.

Descrição da Matriz de Dissolução e Preparação de Comprimido; A matriz de dissolução consiste numa peça central cilíndrica de aço inoxidável, uma plataforma de aço inoxidável, uma tampa superior de aço inoxidável, duas folhas de Teflon (superior e inferior) e inserções de Teflon. A peça central cilíndrica tem um orifício (raio = 7,5 mm) no centro, no qual o comprimido é prensado. Ambos, a tampa superior de aço inoxidável e a folha superior de Teflon têm orifícios do mesmo raio do centro. A peça central foi invertida e aparafusada na plataforma. Aproximadamente, 120 mg da mistura física contendo o fármaco, (SBE)7-β-0ϋ e ácido cítrico foram vertidos dentro do orifício cilíndrico e um punção foi firmemente colocado no mesmo. O núcleo do comprimido foi prensado com uma força de uma tonelada durante um minuto utilizando uma prensa Carver Press (Fred Carver Inc., NJ) . O punção foi cuidadosamente removido da peça central.

Revestimentos de Películas

Preparação de Soluções Poliméricas

Foram feitos revestimentos de EUDRAGIT™ dissolvendo 5% (p/p) de EUDRAGIT™ R ou S (Huls America, NJ) , 5% de ureia (SIGMA, MO) ou polietilenoglicol (PEG 3350, SIGMA, MO) e 0,75% de citrato de trietilo (TEC, SIGMA, MO) em 89,25% de 77 etanol. Isto foi levado acabo até que fosse obtida uma solução límpida. Foram feitas soluções poliméricas de acetato de celulose (CA-320S7 Eastman Chemical Co., TN) e ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP, Eastman Chemical Co., TN) dissolvendo 5% de 5 polímeros e 1% de TEC em 94% de solvente contendo quantidades iguais de cloreto de metileno e metanol. A proporção de CA para HPMCP variou desde 50:50 para 75:25, mas a quantidade total de polímero foi sempre mantida a 5%. A dissolução foi leveda a cabo até que fossem obtidas soluções límpidas.

Revestimento de Comprimido

Esta solução de revestimento foi, então, pulverizada com ar directamente sobre a superfície do comprimido sob constante fluxo de ar (aprox. 70°C). Os comprimidos revestidos foram adicionalmente secos durante um período de 15 minutos sob o mesmo fluxo de ar. Os comprimidos foram adicionalmente secos durante um período de 12-16 horas à temperatura ambiente. Supõe-se que a espessura da membrana era a diferença de espessura do comprimido depois e antes do revestimento. As medições de espessura foram levadas a cabo utilizando um micrómetro Screw-gauge.

Estudos de Libertação In vitro

Os estudos de libertação para comprimidos revestidos com Eudragit L e CA:HPMCP foram conduzidos colocando a matriz de dissolução num aparelho de dissolução USP II (Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.) contendo 450 mL de HC1 (pH 1,5, 78 37°C e 100 rpm). Após 2 horas, a matriz foi removida cuidadosamente e colocada em 450 mL de tampão fosfato (pH 1,5, 37°C e 100 rpm) e a experiência de dissolução foi continuada. Foram colhidas, periodicamente, 1,5 mL de amostras e quantidades iguais de meio de dissolução foram retornados ao recipiente de dissolução. Para o comprimido revestido de CA:HPMCP, foi determinada 100% de libertação removendo a membrana da matriz e permitindo que a dissolução do fármaco ficasse completa. As experiências de libertação para os comprimidos revestidos com Eudragit foram conduzidas, de forma semelhante, em 450 mL de HC1 durante as primeiras 2 horas, em seguida colocadas num tampão fosfato (pH 6,4) durante mais 5 horas e, depois, colocadas num tampão fosfato (pH 7,2). As condições e os procedimentos de libertação foram conforme descrito acima. 0,5 mL da amostra foram diluídos pela metade na fase móvel e as amostras diluídas foram, então, analisadas utilizando ensaio HPLC para determinar as concentrações de fármaco conforme descrito numa secção mais tarde. O resto das amostras foi filtrado por uma membrana PVDF (Fischer Scientific, NJ) e as amostras livres de fármaco foram, então, analisadas para verificação de (SBE)7-p-CD utilizando o ensaio fluorométrico descrito adiante.

Exemplo de Referência 3

Formulação de Libertação Metilprednisolona - (SBE)7-p-CD

Sustentada de 79

Estudos de Fase de Solubilidade

Quantidades em excesso de metilprednisolona (MP) foram adicionadas a 0,25 mL de soluções de (SBE)7^-CD variando desde 0,0 a 0,05 mol/L. Deixou-se que as dispersões se equilibrassem durante um mínimo de 24 horas num banho de água em agitação (100 spm, 25°C). As dispersões foram centrifugadas durante 10 min a 2500 rpm, 20 pL do sobrenadante foram colhidos como amostra com uma seringa de 100 pL estanque ao gás (Hamilton Co., NV), diluídas com fase móvel e analisadas por HPLC para verificação da concentração de metilprednisolona na solução. A constante de ligação de metilprednisolona-(SBE)7-β-0ϋ Ki:i foi então determinada pelo método Higuchi e Connors para um diagrama do Tipo AL.

Preparação do Núcleo do Comprimido O núcleo do comprimido foi preparado com uma proporção molar 1/7 de metilprednisolona/ (SBE) 7-β-0ϋ. Esta proporção foi calculada utilizando a constante de ligação previamente determinada a fim de ter suficiente (SBE)7~P-CD no núcleo do comprimido para solubilizar a metilprednisolona presente. Foram também preparados núcleos dos comprimidos com proporções de 1/3 e 1/10 para estudar a influência da proporção de metilprednisolona/(SBE)7-β-0ϋ na libertação (cf. resulta 4) . O núcleo do comprimido consistia do complexo de metilprednisolona/(SBE)7-β-0ϋ ou da mistura física dos dois compostos. O complexo foi preparado pela liofilização de uma 80 solução de metilprednisolona- (SBE) 7-β-Οϋ (5-15% em (3ΒΕ)7-β-CD). Foram também preparados comprimidos não contendo (SBE)7-β-CD). Os mesmos consistiam numa proporção de 1/7 de metilprednisolona para uma mistura de 50:50 (p/p) de frutose e lactose (Fischer Scientific; NJ). As misturas foram moidas num almofariz e peneiradas por uma tela de malha 200 (75 pm) sob condições de baixa humidade. As misturas foram armazenadas num excicador quando não estavam a ser utilizadas. Os comprimidos de cerca de 150 mg foram prensados na matriz de dissolução utilizando uma prensa Carver Laboratory Press (Fred S. Carver INc., NJ) a 1 tonelada durante 1 minuto.

Estudos de Libertação In vitro

Os estudos de libertação foram realizados colocando o molde de dissolução num aparelho de dissolução USP II (Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.) contendo 350 mL de água a 37°C, 100 rpm. As amostras foram colhidas em vários pontos de tempo. Os 100% de libertação foram determinados pela remoção da membrana do molde e permitindo que a dissolução do fármaco fosse completa. As amostras foram analisadas por HPLC para verificação das concentrações de metilprednisolona e (SBE)7-β-0ϋ) , respectivamente.

Detecção de metilprednisolona por HPLC

A metilprednisolona foi detectada utilizando uma coluna ODS Hypersil de 15 cm seguida por detecção de UV a 254 nm (LC-10AT, Shimadzu Scientific Instruments, Inc., Japão). A 81 fase móvel era composta de 30% de acetonitrilo e 70% de tampão acetato pH 4,7.

Detecção fluorimétrica de (SBE)7~P-CD) O (SBE) 7-P-CD foi detectado pela adição de 0,2 mL de uma solução 1E-3 mol/L de 2,6-10 toluidino-naftaleno-sulfonato para 0,8 da amostra. A solução foi excitada a 325 nm e a fluorescência emitida foi detectada a 455 nm (65040 Fluorescence Spectrophotometer, Perkin-Elmer, CT).

Exemplo de Referência 4

Comprimido compreendendo: (SBE) 7-P~CD e um Agente

Terapêutico

As formas de dosagem em comprimidos, de um modo geral, podem ser preparadas como a seguir. Um agente terapêutico e (SBE)7-P-CD são misturados em seco durante cerca de 10 min. Os componentes restantes são adicionados e a mistura é misturada em seco durante cerca de 10 min. Os comprimidos são, então, prensados até uma dureza de cerca de 8 - 10 kg. As formulações exemplificativas a seguir são utilizadas para preparar as formas de dosagem da invenção. 82

Formulação de Indometacina

Componente Quantidade (mg) 25 300 160 20 55 12 3 25 6ÕÕ 1: indometacina 1: SBE7-pCD 2: EMDEX™ 2: poliox-0,4 M (poli (óxido de etileno) 2: sacarose 3: PRUV™ (estearil fumarato de sódio) 3: estearato de magnésio 3: amido de milho

Total

Os componentes acima são utilizados para preparar um núcleo de comprimido de 600 mg com um perfil de libertação rápida. Os números ao lado dos componentes indicam a ordem genérica de adição. Depois de cada grupo de componentes ser adicionado, a mistura é misturada em seco durante 5-10 min. O PRUV™, estearato de magnésio e o amido de milho são adicionados separadamente (passo 3) dos outros componentes e um passo adicional de mistura em seco de 5 min é acrescentado ao procedimento geral. 83

Formulação de Dipiridamole

Componente Quantidade (mg) dipiridamole 25 1: SBE7-pCD 300 2: ácido cítrico 53 2: PEG 3350 25 2: dextrose 125 2: Cabosil M5P 2 3: PRUV™ 10 : estearato de magnésio 5 3: Ac-Di-Sol™ 10

Total 555

Os componentes acima são utilizados para preparar um núcleo de comprimido de 555 mg com um perfil de libertação rápida. Os números ao lado dos componentes indicam a ordem genérica de adição. Depois de cada grupo de componentes ser adicionado, a mistura é misturada em seco durante 5-10 min. O PRUV™, estearato de magnésio e o Ac-Di-Sol™ são adicionados separadamente (passo 3) dos outros componentes e um passo adicional de mistura em seco de 5 min é acrescentado ao procedimento geral. 84

Formulação de Piroxicam

Componente Quantidade (mg) 10 77 45 50 10 47.5 9 1.5 1.5 5.5 257 1: Piroxicam 1: SBE4-pCD 2: sorbitol 2: dextrose 2: ácido cítrico 2: xilitol 2: PE 3350 3: estearato de magnésio 3: dióxido de silício fumado 3: croscaramelose sódica

Total

Os componentes acima são utilizados para preparar um núcleo de comprimido de 500 mg com um perfil de libertação rápida. Os números ao lado dos componentes indicam a ordem genérica de adição. Depois de cada grupo de componentes ser adicionado, a mistura é misturada em seco durante 5-10 min. O estearato de magnésio, dióxido de silício fumado (CABOSIL™ M5P) e a croscarmelose são adicionados separadamente (passo 3) dos outros componentes e um passo adicional de mistura em seco de 5 min é acrescentado ao procedimento geral. 85

Formulação de Diltiazem Componente Quantidade (mg) 1: Diltiazem 10 1: SBE7-pCD 270 2: ácido cítrico 19 2: PE 6000 5 2: dextrose 246 2: sorbitol 40 3: PRUV™ 5 3: CABOSIL™ M5P 3 3: glicolato de amido sódico 2 Total 600

Os componentes acima são utilizados para preparar um comprimido de 600 mg com um perfil de libertação rápida. Os números ao lado dos componentes indicam a ordem genérica de adição. Depois de cada grupo de componentes ser adicionado, a mistura é misturada em seco durante 5-10 min. O PRUV™, CABOSIL™ M5P e o glicolato de amido sódico são adicionados separadamente (passo 3) dos outros componentes e um passo adicional de mistura em seco de 5 min é acrescentado ao procedimento geral. 86

Formulação de Warfarina

Componente Quantidade (mg) 1: warfarina 2 1: (SBEb-pCD 150 2: EMDEX™ 138 2: NaHC03 20 2: lauril sulfato de sódio 2'8 3: estearato de magnésio 2'5

Total 315

Os componentes acima são utilizados para preparar um núcleo de comprimido de 315 mg com um perfil de libertação rápida. Os números ao lado dos componentes indicam a ordem genérica de adição. Depois de cada grupo de componentes ser adicionado, a mistura é misturada em seco durante 5-10 min. O estearato de magnésio é adicionado separadamente (passo 3) dos outros componentes e um passo adicional de mistura em seco de 5 min é acrescentado ao procedimento geral. 87

Formulação de Metilprednisolona: A

Componente Quantidade (mg) 1: MP 10 1: (SBE)4-yCD 200 2: xilitol 151 amido pré-gelatinizado 150 2: sacarose 33 3: CABOSIL™ M5P 4 3: PRUV™ 12

Total 560

Os componentes acima são utilizados para preparar um núcleo de comprimido de 560 mg com um perfil de libertação rápida. Os números ao lado dos componentes indicam a ordem genérica de adição. Depois de cada grupo de componentes ser adicionado, a mistura é misturada em seco durante 5-10 min. 0 PRUV™ e o CABOSIL™ M5P são adicionados separadamente (passo 3) dos outros componentes e um passo adicional de mistura em seco de 5 min é acrescentado ao procedimento geral.

Formulação de Metílprednisolona: B

Componente

Quantidade (mg)

MP 4 mono-hidrato de lactose pulverizado a seco SUPERTAB™, FMC Corp.) Celulose microcristalina 96 32 (CEOLUS™ FMC Corp.) fumarato de estearil sódico (PRUV™, Mendell) SBE7-PCD (CAPTISOL™, CYDEX, Inc.) 2 116

Total 250 A formulação acima foi preparada, em primeiro lugar, reduzindo o tamanho da partícula do SBE7~PCD com um almofariz e pilão wedgewood e, depois, passando o pó por uma tela de malha 100. O fumarato de estearil sódico foi também peneirado por uma tela de malha 100 antes da utilização. O SBE7~PCD e o MP foram misturados um ao outro geometricamente num almofariz de vidro. Os componentes CEOLUS™, SUPERTAB™, PRUV™ também foram adicionados em ordem, em passos sequenciais enquanto em agitação. Os comprimidos pesando aproximadamente 250 mg foram prensados à mão numa prensa de comprimidos Stokes B2 utilizando maquinagens de taças côncavas padrão de 7 mm. Os comprimidos foram prensados até uma dureza de aproximadamente 14 kp. 89

Formulação de cápsula de minicomprimido de gelatina de Indometacina

Componente Quantidade (mg) 1: indometacina 25 1: SBE7-pCD 300 2: EMDEX™ 155 2: poliox-0,4 M (poli(óxido de etileno) 20 2: sacarose 55 3: PRUV™ (estearil fumarato de sódio) 20 3: amido de milho 25 Total 600

Os componentes acima foram utilizados para preparar uma cápsula de gelatina dura de 600 mg compreendendo 3 x minicomprimidos de 200 mg revestidos por película de acordo com a invenção. Os núcleos não revestidos dos minicomprimidos tinham perfis de libertação rápida. Os minicomprimidos são preparados como se descreve a seguir. Os números ao lado dos componentes indicam a ordem genérica de adição. Depois de cada grupo de componentes ser adicionado, a mistura é misturada em seco durante 5-10 min. O PRUV™ e o amido de milho são adicionados separadamente (passo 3) dos outros componentes e um passo adicional de mistura em seco de 5 min é acrescentado ao procedimento geral. Em seguida, a mistura é dividida em três partes iguais e cada parte é prensada para formar um minicomprimido. A seguir ao revestimento do núcleo do comprimido com um agente formador de película da invenção de acordo com o exemplo adiante, os minicomprimidos 90 revestidos são colocados dentro de uma cápsula de gelatina dura.

Deve ser entendido que, em vários dos exemplos acima, ligantes, tais como EMDEX™ e poliox-0,4 M podem ser substituídos por agentes controladores de libertação ou modificadores da taxa de libertação, tais como HPMC, HPC, acetato butirato de celulose, propionato de celulose, carragenina, acetato de celulose, nitrato de celulose, metilcelulose, hidroxietil celulose, etilcelulose, acetato de polivinilo, dispersões de látex, acácia, tragacanto, goma guar, gelatina e outros. Deste modo, são preparados núcleos não revestidos com um perfil de libertação controlado ou sustentado e, opcionalmente, ainda revestidos com os agentes formadores de película da invenção para proporcionar uma formulação de comprimido com um perfil de combinação de libertação retardada e controlada ou sustentada, isto é, depois de alcançar uma parte predeterminada do tracto GI, a película do comprimido tornar-se-á porosa e permitirá que o agente terapêutico seja libertado do núcleo do comprimido numa maneira de libertação controlada ou sustentada. Um núcleo de comprimido de libertação sustentada ou controlada será adequado para as formulações de comprimido compreendendo um agente formador de película muito solúvel em água, uma película muito porosa, uma grande quantidade de agentes osmóticos ou solubilizantes e outras condições deste tipo. Métodos alternativos para a preparação do núcleo do comprimido incluem, por exemplo, granulação a seco, granulação a húmido, granulação termofusível, extrusão 91 termofusível e compressão-moagem-recompressão. Em concordância, o método de granulação a seco compreende a pré-formação de um comprimido ou pastilhas com todos os componentes de comprimido, excluindo o SAE-CD, a moagem do comprimido ou pastilha pré-formada, mistura do material moído com um SAE-CD e recompressão da mistura para formar a formulação de comprimido desejada.

Formulação de núcleo e comprimido de libertação controlada ou sustentada de Indometacina

Componente Quantidade (mg) 1: indometacina 25 1: SBE7-PCD 300 2: HPMC 100 2: sacarose 35 3: PRUV™ (estearil fumarato de sódio) 20 3: amido de milho 25

Total 525

Os componentes acima são utilizados para preparar um núcleo de comprimido de 525 mg com um perfil de libertação controlada ou sustentada. Os números ao lado dos componentes indicam a ordem genérica de adição. Depois de cada grupo de componentes ser adicionado, a mistura é misturada em seco durante 5 - 10 min. O PRUV™ e o amido de milho são adicionados separadamente (passo 3) dos outros componentes e um passo adicional de mistura em seco de 5 min é acrescentado ao procedimento geral. 92

Formulação de Núcleo de Comprimido de Libertação Controlada de Prednisolona

Componente Quantidade (mg)

Prednisolona 15 SBE7-PCD 210 HPMC K100M 75

Total 300

Os componentes acima são utilizados para preparar um núcleo de comprimido de 300 mg com um perfil de libertação controlada. Os componentes foram misturados à mão e os comprimidos individuais foram preparados numa prensa Carver sob uma pressão de 1 tonelada durante 7 segundos. Os comprimidos foram preparados utilizando uma maquinagem de taças côncavas padrão de 5/16. A determinação do perfil de libertação por dissolução foi conduzida de acordo com um método USP 2 a 37 °C, 100 rpm com pás num banho de 900 mL de água. As quantidades de prednisolona (PD) libertada foi determinada por HPLC, e a quantidade de ΞΒΕ7-βθΟ libertada foi determinada por TNS, conforme aqui descrito. Núcleos adicionais de comprimidos de libertação controlada preparados de acordo com a invenção contêm os componentes e quantidades correspondentes descritos adiante. 93 Componente

Quantidade (mg) 3-30 50-210 0-210 50-200

Prednisolona

SBE7-pCD

Lactose

HPMC K100M

Uma formulação farmacêutica de libertação controlada de núcleo não revestido pode compreender um agente terapêutico, um SAE-CD, um modificador de taxa de libertação e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmacêuticos.

Exemplo de Referência 5 Núcleo de Comprimido Feito de Grânulos Compreendendo: SBE7-PCD e um Agente Terapêutico

As formas de dosagem em comprimido podem conter grânulos e podem ser preparadas por meio de granulação húmida, de um modo geral, como a seguir. As percentagens indicadas correspondem a percentagens em peso com base no peso da formulação final. Este exemplo tem por base uma dose de 10 mg de metilprednisolona (MP). O agente terapêutico (20%) e o SBE7-PCD são misturados em seco para formar uma mistura física. A lactose (40%) e a dextrose (8%) são granuladas em húmido com uma suspensão aquosa de PVP (4%) até que seja obtido um aumento de peso de 2% para formar os grânulos desejados. NaHC03 (3,5%), PRUV™ (4,5%), Si02 (0,5%) e 94 xilitol (2%) são misturados em seco com os grânulos e a mistura fisica e a mistura final é prensada para formar comprimidos até uma dureza de cerca de 8 - 10 Kg.

Exemplo de Referência 6

Revestimentos de Película para Comprimidos

De um modo geral, os revestimentos de película para comprimidos, são feitos utilizando os seguintes componentes e condições. Os revestimentos de película são, em geral, aquosos, aquoso/solvente e/ou solvente, por exemplo, à base de álcool. De um modo geral, o agente formador de película é dissolvido ou suspenso em cerca da metade do volume do volume da solução projectada e os outros ingredientes são adicionados. Em seguida, a mistura é levada até o seu volume final por meio de mais adição de água ou solvente, conforme desejado. A solução ou suspensão resultante é utilizada de acordo com o Exemplo 7 para revestir os núcleos dos comprimidos preparados conforme descrito acima. As composições de películas pormenorizadas adiante têm por base uma solução ou suspensão final de 100 mL de volume.

Formulação de película de EUDRAGIl™ RS 30D:

Componente

Quantidade (g)

EUDRAGIT™ RS 30D

Citrato de trietilo 15 (peso em soco) 3 7,5

Talco 95 0 EUDRAGIT™ RS 30D é obtido do fabricante como uma dispersão aquosa de látex a 30% em peso. O EUDRAGIT™ RS 30D (agente formador de película) é disperso em água (50 mL) enquanto em agitação e o TEC, talco e HPMC (formador de poros) são adicionados subsequentemente. O volume da solução final é levado a 100 mL por meio da adição de mais água. Outros agentes formadores de poros e formadores de película, em geral, serão úteis.

Formulação de película de EUDRAGIT™ RL 100:

Componente EUDRAGIT™ RL 100 TEC Talco HPC

Quantidade (g) 15 (peso em seco) 3 7.5 1.5 O EUDRAGIT™ RL 100 é formulado em isopropanol (IPA). O EUDRAGIT RL 100 é dissolvido em IPA (50 mL) enquanto em agitação e o TEC, talco e HPC são adicionados subsequentemente. O volume da solução final é levado a 100 mL por meio da adição de mais IPA. 96

Formulação de película de EUDRAGIT™ RS 30D / EUDRAGIT™ RL 30D:

Componente Quantidade (g) EUDRAGIT™ RS 30D 13,5 (peso em seco) EUDRAGIT™ RL 100 1,5 (peso em seco) TEC 3 Talco 7,5 HPC 1,5 0 EUDRAGIT™ RS 30D e o EUDRAGIT™ RL 100 são diluídos em água enquanto em agitação e o TEC, talco e HPC são adicionados subsequentemente. O volume da solução final é ajustado conforme desejado por meio da adição de mais água. O EUDRAGIT™ RL 30D serve para melhorar a permeabilidade da película de EUDRAGIT™ à água.

Formulação de película de EUDRAGIT“ RS 30D e EUDRAGIT™ L 100:

Componente Quantidade (g) EUDRAGIT™ RS 30D 15 (peso em seco) EUDRAGIT™ L 100 micronizado 1 (peso em seco)

Citrato de trietilo (TEC) 3

Talco 7,5 O TEC e o talco são adicionados à dispersão de EUDRAGIT™ RS 30D enquanto em agitação. O pó de EUDRAGIT™ L 100 micronizado é adicionado com agitação e o volume da 97 dispersão é ajustado conforme desejado a um volume final por meio da adição de mais água. Outros agentes formadores de película, tais como acetato de celulose e HPMCP, em geral, serão úteis nestas combinações para formulações de película.

Formulação de película de EUDRAGI1™ L 100:

Componente Quantidade (g) EUDRAGIT™ L 100 15 (peso em seco)

Citrato de trietilo (TEC) 3

Talco 7,5 O EUDRAGIT™ L 100 é dissolvido ou suspenso em isopropanol ou água, enquanto em agitação e o TEC e o talco são adicionados subsequentemente. O volume da solução final é ajustado conforme desejado por meio da adição de mais solvente ou água. Em algumas formas de realização, esta película será utilizada para proporcionar uma formulação de comprimido de libertação entérica ou utilizada para revestir comprimidos já revestidos com outros revestimentos de película da invenção. A formulação de comprimido resultante proporcionará uma formulação com uma libertação retardada, controlada ou sustentada de um agente terapêutico do núcleo do comprimido. 98

Formulação de película de EUDRAGIT™ RS30D e EUDRAGI1™ RL30D:

Componente Quantidade (g) seco) seco) EUDRAGIT™ RS30D 15,0 (peso em EUDRAGIT™ RL30D 1,67 (peso em

Plasticizante (Citrato de trietilo) 2,8

Antiaderente (monoestearato de glicerilo, 1,5

Imwittor™ 900) Água desionizada q.b. A água, o citrato de trietilo e o Imwittor™ 900 foram combinados num balão para formar uma dispersão que foi homogeneizada utilizando um misturador Powergen™ até que a temperatura fosse inferior a 35°C. A dispersão foi, então, peneirada numa tela de malha 60, recuperada e agitada até a temperatura fosse inferior a 30 °C. As dispersões de EUDRAGIT™ que incluíam EUDRAGIT™ RS30D (dispersão aquosa de 30% em peso) e EUDRAGIT™ RL30D (dispersão aquosa de 30% em peso) foram passadas por uma tela de malha 60, em seguida combinadas com a primeira dispersão e deixada a equilibrar durante 30 minutos antes da pulverização da dispersão final sobre os núcleos dos comprimidos. Esta formulação, em particular, proporcionou uma membrana semipermeável não contendo agente formador de poros. 99

Formulação de película de EUDRAGUm RS30D e EUDRAGI1m RL30D:

Componente Quantidade (% em peso) EUDRAGIT™ RS30D 40 EUDRAGIT™ RL30D 3

Plasticizante (Citrato de trietilo) 2,5

Talco 6 Água desionizada q.b. 100

Esta formulação de pelicula não contém um formador de poros, mas, mesmo assim, permite que a humidade penetre no núcleo do comprimido. As dispersões são plasticizadas como o TEC durante 1 hora antes da pulverização sobre os núcleos dos comprimidos.

Formulação de película AQUACOAT™:

Quantidade (% em peso) 5Õ 3 q.b. 100

Componente AQUACOAT™ ECD Sebacato de dibutilo (DBS) Água

Estas dispersões são plasticizadas com o DBS durante, pelo menos, 8 horas antes da pulverização sobre os núcleos dos comprimidos. 100

Outras dispersões de etilcelulose, tais como os produtos SURELEASE™ da Colorcon são também revestimentos de película adequados para a libertação controlada.

Exemplo de Referência 7

Revestimento de Núcleo de Comprimido com Agentes Formadores de Pelicula

De um modo geral, uma formulação de comprimido revestido com película será feita como a seguir. Outras condições e equipamentos, conforme conhecido dos especialistas na técnica, serão, em geral, úteis na preparação das presentes formulações. É utilizado um Vector Hi-Coater (revestidor de comprimido de panela perfurada) sob as seguintes condições. 45 - 75°C 28 - 38°C 2 -3 g/min 300 g 2 0 rpm. temperatura de entrada: temperatura de saída: taxa de pulverização: carga do comprimido: velocidade de rotação: A seguir à preparação de uma solução ou suspensão contendo o agente formador de película e outros componentes (de acordo com o Exemplo 6) , os núcleos dos comprimidos são colocados dentro do Hi-Coater e o revestimento de película é feito até ser formada uma película de cerca de 100 - 125 pm de espessura. Os comprimidos revestidos são secos em cerca de 101 40 °C de um dia para o outro. Δ espessura do comprimido e a composição da película variam conforme desejado. O presente método é utilizado, em geral, em composições de revestimento de película à base de solvente ou aquosas.

Exemplo 8

Comprimidos de Camadas Múltiplas

Comprimidos de duas camadas ou de camadas múltiplas contendo a mistura física e o complexo pré-formado de um fármaco e o SBE7~p-CD uma formulação de matriz retardante, são preparados numa prensa Stoke's D ou equipamento semelhante. Método de Referência A: Comprimido de Duas Camadas.

Uma camada de libertação imediata compreendendo uma mistura física de indometacina e complexo de SBE7-p-CD é preparada de acordo com o Exemplo 4. Especificamente, 240 mg de um granulado contendo 10 mg da indometacina é prensado numa prensa Stoke's D para formar a camada de libertação imediata.

Uma camada de libertação controlada é feita misturando os seguintes componentes, em que a indometacina e a ciclodextrina estão presentes como uma mistura física. 15 mg

Indometacina 102 102 180 mg 80 mg 85 mg 48 mg 2 mg

SBE7-P-CD HPMC K15M

Lactose pulverizada a seco MCC PH 101

Estearato de magnésio A indometacina e o SBE7-p-CD são combinados numa mistura física e adicionados à HPMC, lactose pulverizada a seco e MCC e misturados durante 15 minutos num misturador Twin Shell. O estearato de magnésio é, então, adicionado ao pó e misturado durante mais 5 minutos. Esta mistura é, então prensada para formar a camada de libertação imediata. Comprimidos pesando 650 mg são prensados até uma dureza de aproximadamente 10 kg. Os comprimidos podem, então, ser revestidos com um polímero prontamente solúvel em água, tal como HPMC E5 ou com revestimentos de libertação entérica ou controlada. Método B: Comprimido de três Camadas.

Uma primeira composição de libertação imediata é preparada conforme acabado de ser descrito, excepto por a indometacina ser complexada com o SBE7-p-CD utilizando condições bem conhecidas para formar um complexo fármaco/SAE-CD que é incluído na composição de libertação imediata em vez da mistura física correspondente. A primeira composição de libertação imediata é prensada para formar uma primeira camada de libertação imediata. Uma composição de libertação controlada é preparada, conforme descrito no Método A e prensada sobre um lado da primeira camada de libertação imediata para formar uma camada de libertação controlada. Uma 103 segunda composição de libertação imediata é preparada de acordo com o método utilizado para preparar a primeira composição de libertação imediata. Δ segunda composição de libertação imediata é, então prensada sobre a camada de libertação controlada sobre uma superfície oposta à primeira camada de libertação imediata. Nesta forma de realização exemplificativa, a indometacina é distribuída entre as três camadas da formulação como a seguir: 25% em peso do fármaco está presente em cada uma das primeira e segunda camadas de libertação imediata e os 50% em peso restantes do fármaco estão presentes na camada de libertação controlada. O comprimido pode, então, ser revestido com um polímero prontamente solúvel em água, tal como HPMC E5 ou com revestimentos de libertação entérica ou controlada.

Exemplo 9

Comprimidos Compreendendo um Núcleo de Libertação Controlada com um Revestimento de Compressão

Os núcleos dos comprimidos contendo uma mistura física de indometacina com a ciclodextrina na presença da HPMC K15M e outros excipientes, conforme descrito no exemplo anterior, podem ser prensados para formar comprimidos de matriz de libertação lenta. Ao utilizar equipamento de formação de comprimidos, conforme conhecido na técnica, uma granulação de libertação imediata contendo o complexo pré-formado é prensada para formar os núcleos de libertação lenta. A rápida desintegração da granulação no revestimento prensado 104 libertará o complexo pré-formado no meio de dissolução ou nos fluidos do tracto GI para permitir a rápida dissolução da indometacina. A erosão e a hidratação lentas do núcleo do comprimido revestido pela mistura física, promoverá a formação do complexo fármaco-ciclodextrina e controlará a libertação do complexo no meio circundante.

Exemplo 10

Granulações preparadas por meio de técnicas de fusão

Granulações contendo uma mistura física de fármaco, ciclodextrina e polímeros hidrófilos juntamente com os outros excipientes funcionais podem ser preparadas por meio de granulação por fusão ou extrusão termofusível. Uma mistura física é feita dos seguintes componentes:

Diltiazem 10 mg SBE7-P-CD 270 mg Ácido cítrico 19 mg PEG 6000 42 mg HPMC K15M 50 mg Total 400 mg

Este material é, então passado através de uma extrusora a 60°C ou granulado por fusão à mesma temperatura para formar grânulos que são, então, dimensionados através de uma tela #20 e misturados com 75 mg de MCC PH101, 10 mg de estearato de magnésio e 15 mg de talco para preparar comprimidos que 105 pesam 500 mg. Estes comprimidos contendo o fármaco na forma de uma mistura fisica serão hidratados num meio de dissolução ou no tracto gastrointestinal para, lentamente, libertar o diltiazem por meio de mecanismos de difusão e de erosão. 106

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo requerente destina-se apenas à conveniência do leitor. Não constitui parte do documento de patente Europeia. Mesmo tendo tomado um enorme cuidado na compilação das referências, não podem ser excluídos erros ou omissões, pelo que o EPO renuncia a todas as responsabilidades que daí possam advir.

Documentos de patente citados na descrição • US 5134127 A, Stella [0002] [0044] • US 4946686 A, McClelland [0006] • EP 251459 A [0014] • WO 9850077 A [0015]

Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • MURANUSHI et al. Nippon Yakurigaky Zasahi, 1988, vol. 91 (6), 377-383 [0003] • J.J. TORRES-LABANDEIRA et al. STP Pharma. Sei., 1994, vol. 4 (3), 235-239 [0004] • D. PERI et al. Drug. Dev. Ind. Pharm. {EUA), 1994, vol. 20 (4), 1401-1410 [0004] • OTERO-ESPINAR et al. Int. J. Pharm. (Países Baixos, 1991, vol. 75 (1), 37-44 [0004] • LIN et al. Int. J. Pharm. (Países Baixos), 1989, vol. 56 (3), 249-259 [0005] • ESCLUSA-DIAZ et al. Int. J. Pharm. (Países Baixos, 1996, vol. 142 (2), 183-187 [0005] 107 • OKIMOTO et al. Pharmaceutical Research, 1998, vol. 15 (10), 1562-1568 [0007] • GIUNCHEDI et al. J. Pharm. Pharmacol., 1994, vol. 46, 476-480 [0008] • CHINO et al. Proceed. Intern. Symp. Control Rei. Bioact. Mater., 1992, vol. 19, 98-99 [0009] • MURA et al. Pharm. Acta Helv., 1992, vol. 67 (9-10), 282-288 [0010] • UEKAMA et al. J. Pharm. Sei., 1990, vol. 79 (3n), 244-248 [0011] • CORRIGAN ; STANLEY. Pharm. Acta Helv., 1981, vol. 56 (7), 204-208 [0012] • MARTINI. Proceed. Intem.-Symp. Control. Rei. Bioact.

Mater., 1993, vol. 20, 304-305 [0013] • RAO et al. Pharmaceutical Resarch (Nova Iorque, Novembro 1997, vol. 14 (11), 708-709 [0016] • ZANNON et al. Pharmaceutical Research (Nova Iorque,

Novembro 1997, vol. 14 (11), 713 [0017] • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, 1990 [0099]

Lisboa, 16/11/2007

Claims (40)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação farmacêutica combinada sólida de camadas múltiplas, de libertação rápida e controlada, compreendendo: pelo menos uma primeira camada de libertação controlada compreendendo uma mistura física de um primeiro agente terapêutico, um modificador de taxa de libertação e um éter sulfoalquílico de ciclodextrina para libertar o referido primeiro agente terapêutico a uma taxa controlada, num primeiro ambiente de utilização, em que, uma porção importante do referido primeiro agente terapêutico não está complexado com o referido éter sulfoalquílico de ciclodextrina; e pelo menos uma segunda camada de libertação rápida compreendendo um complexo pré-formado de um segundo agente terapêutico e um éter sulfoalquílico de ciclodextrina para libertar rapidamente o referido segundo agente terapêutico num segundo ambiente de utilização; em que, as referidas primeira e segunda camadas são justapostas. 2

2. Formulação farmacêutica combinada sólida de camadas múltiplas, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 1, em que o referido éter sulfoalquilico é um composto ou mistura de compostos de fórmula (I),

Fórmula I em que: n é 4, 5 ou 6; Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Re e R9 são cada um, independentemente, -0- ou um grupo -0-(alcileno C2-C6)-S03-, em que pelo menos um de Ri e R2 é independentemente -0-(alcileno C2-C6)-S03-; e Si, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 e S9 são cada um, independentemente, um catião farmaceuticamente aceitável.

3. Formulação farmacêutica combinada sólida de camadas múltiplas, de libertação rápida e controlada, de acordo com a 3 reivindicação 1, em que a referida composição farmacêutica é envolvida por um revestimento que compreende um agente formador de película.

4. Formulação farmacêutica combinada sólida de camadas múltiplas, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos a segunda camada de libertação rápida referida envolve pelo menos uma primeira camada de libertação controlada.

5. Formulação farmacêutica combinada sólida de camadas múltiplas, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 1, em que a referida formulação é um comprimido, mini-comprimido, grânulo, pastilha ou micro-pastilha .

6. Formulação farmacêutica combinada sólida de camadas múltiplas, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 1, em que cerca de 5% a 75% do referido agente terapêutico é libertado dentro de cerca de 6 horas.

7. Formulação farmacêutica combinada sólida de camadas múltiplas, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 1, em que mais de 75% do referido agente terapêutico não está complexado com o referido éter sulfoalquílico de ciclodextrina.

8. Formulação farmacêutica combinada sólida, de libertação rápida e controlada, compreendendo uma mistura física de: 4 um primeiro grupo de partículas compreendendo uma mistura física de um primeiro agente terapêutico, um modificador de taxa de libertação e um éter sulfoalquílico de ciclodextrina para libertar o referido primeiro agente terapêutico a uma taxa controlada num primeiro ambiente de utilização; e um segundo grupo de partículas compreendendo um complexo de inclusão de um segundo agente terapêutico e um éter sulfoalquílico de ciclodextrina para libertar rapidamente o referido segundo agente terapêutico num segundo ambiente de utilização.

9. Formulação farmacêutica combinada sólida, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 8, em que o referido éter sulfoalquílico é um composto ou mistura de compostos de fórmula (I):

Fórmula I 5 em que: n é 4, 5 ou 6; Ri, R2, R3, R4, Rsr Rôí R7, Re e R9 são cada um, independentemente, -0- ou um grupo -0-(alcileno C2-C6)— SO3—, em que pelo menos um de Ri e R2 é independentemente -0-(alcileno C2-C6)-S03-; e Si, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 e S9 são cada um, independentemente, um catião farmaceuticamente aceitável.

10. Formulação farmacêutica combinada sólida, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 8, em que a referida formulação é um comprimido, cápsula, microcápsula ou minicomprimido.

11. Formulação farmacêutica combinada sólida, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 8, em que no referido primeiro grupo de partículas o referido modificador de taxa de libertação está presente em excesso do referido agente terapêutico e do referido éter sulfoalquílico de ciclodextrina com base no peso.

12. Formulação farmacêutica combinada sólida, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 8, em que no referido primeiro grupo de partículas 0 referido modificador de taxa de libertação está presente numa quantidade suficiente para tornar uma primeira taxa de libertação do referido agente terapêutico e uma segunda taxa 6 de libertação do referido éter sulfoalquilico de ciclodextrina independentes de uma viscosidade do referido modificador de taxa de libertação.

13. Formulação farmacêutica combinada sólida, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 8, em que no referido primeiro grupo de partículas, a diminuição da viscosidade do referido modificador de taxa de libertação diminui a taxa de libertação do referido agente terapêutico e aumenta a taxa de libertação do referido éter sulfoalquilico de ciclodextrina da referida formulação.

14. Formulação farmacêutica combinada sólida, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 8, em que no referido primeiro grupo de partículas o referido modificador de taxa de libertação está presente numa quantidade suficiente para tornar uma primeira taxa de libertação do referido agente terapêutico e uma segunda taxa de libertação do referido éter sulfoalquilico de ciclodextrina dependente da viscosidade do referido modificador de taxa de libertação.

15. Formulação farmacêutica combinada sólida, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 14, em que no referido primeiro grupo de partículas o referido éter sulfoalquilico de ciclodextrina está presente em excesso do referido agente terapêutico e do referido modificador de taxa de libertação com base no peso. 7

16. Formulação farmacêutica combinada sólida, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 8, em que no referido primeiro grupo de partículas a libertação do referido éter sulfoalquílico de ciclodextrina da referida formulação é independente de uma proporção de uma quantidade do referido agente terapêutico para uma quantidade do referido éter sulfoalquílico de ciclodextrina.

17. Formulação farmacêutica combinada sólida, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 8, em que no referido primeiro grupo de partículas a libertação do referido agente terapêutico da referida formulação se aproxima da libertação do referido agente terapêutico de uma segunda formulação semelhante à referida formulação farmacêutica, excepto por na referida segunda formulação todo o referido agente terapêutico estar complexado com o referido éter sulfoalquílico de ciclodextrina.

18. Formulação farmacêutica combinada sólida, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 8, que é formulada de tal modo que no referido primeiro grupo de partículas o aumento de uma quantidade do referido modificador de taxa de libertação em relação a uma quantidade do referido agente terapêutico provocará uma diminuição na taxa de libertação do referido agente terapêutico e uma diminuição na taxa de libertação do referido éter sulfoalquílico de ciclodextrina. 8

19. Formulação farmacêutica combinada sólida, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 8, que é formulada de tal modo que no referido primeiro grupo de partículas um aumento de uma quantidade do referido agente terapêutico em relação a uma quantidade do referido éter sulfoalquílico de ciclodextrina provocará uma diminuição na taxa de libertação do referido agente terapêutico.

20. Formulação farmacêutica combinada sólida, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 8, em que a referida mistura física no referido primeiro grupo de partículas está presente em excesso do referido complexo de inclusão no referido segundo grupo de partículas com base no peso.

21. Formulação farmacêutica combinada sólida, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 8, em que o referido complexo de inclusão no referido segundo grupo de partículas está presente em excesso da referida mistura física no referido primeiro grupo de partículas com base no peso.

22. Formulação farmacêutica combinada sólida, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 8, em que os referidos primeiro e segundo ambientes de utilização são o mesmo.

23. Formulação farmacêutica combinada sólida, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 9 8, em que os referidos primeiro e segundo agentes terapêuticos são o mesmo.

24. Formulação farmacêutica combinada sólida, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 8, em que os referidos primeiro e segundo agentes terapêuticos são diferentes.

25. Formulação farmacêutica combinada sólida, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 8, em que os referidos primeiro e segundo ambientes de utilização são diferentes.

26. Formulação farmacêutica combinada sólida, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 8, em que as partículas num ou mais dos referidos primeiro e segundo grupos de partículas são revestidas com uma membrana compreendendo um agente formador de película.

27. Formulação farmacêutica combinada sólida, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 26, em que a referida membrana compreende ainda um agente formador de poros.

28. Formulação farmacêutica combinada sólida de camadas múltiplas, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 1, em que a referida mistura física na referida primeira camada está presente em excesso do referido complexo de inclusão na referida segunda camada com base no peso. 10

29. Formulação farmacêutica combinada sólida de camadas múltiplas, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 1, em que o referido complexo de inclusão na referida segunda camada está presente em excesso da referida mistura fisica na referida primeira camada com base no peso.

30. Formulação farmacêutica combinada sólida de camadas múltiplas, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 1, em que os referidos primeiro e segundo ambientes de utilização são o mesmo.

31. Formulação farmacêutica combinada sólida de camadas múltiplas, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 1, em que os referidos primeiro e segundo ambientes de utilização são diferentes.

32. Formulação farmacêutica combinada sólida de camadas múltiplas, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 1, em que os referidos primeiro e segundo agentes terapêuticos são o mesmo.

33. Formulação farmacêutica combinada sólida de camadas múltiplas, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 1, em que os referidos primeiro e segundo agentes terapêuticos são diferentes.

34. Formulação farmacêutica combinada sólida, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 8, em que no referido primeiro grupo de partículas a libertação do referido éter sulfoalquílico de ciclodextrina 11 da referida formulação é dependente de uma proporção de uma quantidade do referido agente terapêutico para uma quantidade do referido éter sulfoalquilico de ciclodextrina.

35. Formulação farmacêutica combinada sólida de camadas múltiplas, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 1, em que uma proporção do referido agente terapêutico para o referido éter sulfoalquilico de ciclodextrina é 1:1 a 1:20 com base molar.

36. Formulação farmacêutica combinada sólida de camadas múltiplas, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 1, em que o referido éter sulfoalquílico de ciclodextrina está presente em excesso do referido agente terapêutico na referida primeira camada.

37. Formulação farmacêutica combinada sólida de camadas múltiplas, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 1, em que o referido modificador de taxa de libertação pode inchar num ambiente de utilização.

38. Formulação farmacêutica combinada sólida de camadas múltiplas, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 1, em que a libertação do referido agente terapêutico da referida primeira camada se aproxima da libertação do referido agente terapêutico de uma segunda formulação semelhante à referida primeira camada, excepto por na referida segunda formulação todo o referido agente terapêutico estar complexado com o referido éter sulfoalquílico de ciclodextrina. 12

39. Formulação farmacêutica combinada sólida de camadas múltiplas, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 1, em que a proporção de fármaco:ciclodextrina reduz a taxa de libertação do fármaco e aumenta a taxa de libertação da ciclodextrina.

40. Formulação farmacêutica combinada sólida de camadas múltiplas, de libertação rápida e controlada, de acordo com a reivindicação 1, em que na referida primeira camada uma proporção molar do referido agente terapêutico para o referido éter sulfoalquílico de ciclodextrina está na gama de 2:1 a 1:10. Lisboa, 16/11/2007