CN107519181A

CN107519181A - 以醋丙甲泼尼龙为活性成分的皮肤药物组合物

Info

Publication number: CN107519181A
Application number: CN201610458255.1A
Authority: CN
Inventors: 孙亮
Original assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Current assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Priority date: 2016-06-20
Filing date: 2016-06-20
Publication date: 2017-12-29

Abstract

本发明涉及一种由活性成分、药物辅料组成的直接作用于皮肤的药物组合物，其特征为活性成分含有醋丙甲泼尼龙和薁磺酸或其盐中的一种。

Description

以醋丙甲泼尼龙为活性成分的皮肤药物组合物

技术领域

本发明涉及一种一种由活性成分、药物辅料组成的直接作用于皮肤的药物组合物，其特征为活性成分含有糖皮质激素中的一种和薁磺酸或其盐中的一种。

背景技术

糖皮质激素是甾体皮质激素的一种，具有甾体的化合物结构，可抑制发炎及过敏皮肤的反应，同时亦抑制与细胞加速再生有关联的反应而导致症状，例如红斑、水肿、皮肤厚化、皮肤表面粗糙的减退，以及减轻瘙痒、灼热感和疼痛等问题。由于在这类化合物上引入了酯基，尤其是在孕甾类化合物的21和/或17位引入酯基，使得其脂溶性更好，从而在外用治疗时能够达到更好的疗效。糖皮质激素包含丁酸氢化可的松、醋丙甲泼尼龙、醋酸地塞米松、醋酸氢化可的松、糠酸莫米松、醋酸泼尼松、醋酸泼尼松龙、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、地奈德、曲安奈德等药物，其结构类似，作用机制一致，所以该类药物在抗炎方面具有极强的类似性啊，区别仅是疗效的强弱。糖皮质激素在具有较强的疗效的同时，也存在造成皮肤萎缩变薄、毛细血管扩张、色素沉着、继发感染等不良反应。

薁磺酸(1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸)是洋甘菊花的有效成分，又名洋甘菊蓝,具有强烈的抑制炎症作用。其机制为增加粘膜内前列腺素E2的合成促进肉芽形成和上皮细胞新生,降低胃蛋白酶活性,通过局部直接作用抑制炎性细胞释放组胺，目前可以应用在治疗胃溃疡、抗过敏等药物领域。

发明内容

为了得到一种疗效更好，不良反应更低的治疗皮肤炎症的外用药物，降低糖皮质激素造成皮肤萎缩变薄、毛细血管扩张、色素沉着、继发感染等不良反应，科研人员经过不断研究，将糖皮质激素与薁磺酸类化合物制成复方外用药物组合物，在疗效明显的提高的同时，意外的发现两者混合后在皮肤上涂布，皮肤瘙痒会迅速停止，而皮肤萎缩变薄等不良反应也有所下降。

一种由活性成分、药物辅料组成的直接作用于皮肤的药物组合物，其特征为活性成分含有醋丙甲泼尼龙和薁磺酸或其盐中的一种。

一种由活性成分、药物辅料组成的直接作用于皮肤的药物组合物，其特征活性成分为醋丙甲泼尼龙和薁磺酸或其盐中的一种。

上述的药物组合物，其特征在于薁磺酸的盐为薁磺酸的碱金属盐。

上述的药物组合物，其特征在于薁磺酸的盐为薁磺酸的钠盐或钾盐。

上述的药物组合物，其特征在于薁磺酸的盐为薁磺酸钠。

上述的药物组合物，其特征在于糖皮质激素为含有酯基的糖皮质激素。

上述的组合物，其特征是所述的薁磺酸或其盐以薁磺酸计重量含量为0.1-2％。

上所述的药物组合物，其特征在于药物组合物可以配制成膏剂、凝胶剂、溶液剂、喷雾剂、混悬剂。上述的药物组合物，其特征所述乳膏配方由以下重量百分比的原料组成：醋丙甲泼尼龙0.1-1％，薁磺酸或其盐以薁磺酸计重量含量为0.1-2％，白凡士林3-10％，十八醇3-10％，液体石蜡3-10％，平平加A-20 1％～5％，甘油1-5％，丙二醇1-5％、，尼泊金乙酯0.1％，柠檬酸和柠檬酸钠共计1-3％，柠檬酸(C₆H₈O₇·H₂O)：柠檬酸钠(Na₃C₆H₅O₇·2H₂O)＝1：1.2-1：2.0(重量比)，余量为水。

上述的组合物，其特征在于所述组合物的配制方法如下：

(1)油相配制：取用于油相基质的固体、稠度调节剂、乳化剂加热熔融成为溶液，合相前，将醋丙甲泼尼龙微粉均匀分散于油相中，温度保持在70-90℃；

(2)水相配制：将调节好pH值的水混合，加热，搅拌均匀温度保持在70-90℃；将薁磺酸或其盐微粉均匀分散于作为溶剂的保湿剂中，然后加入水中搅拌均匀，温度保持在70-90℃；

(3)合相：将步骤(3)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在70-90℃，搅拌10-30min，冷却成膏。

上述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物的适用于皮肤的辅料包括pH调节剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调节剂、油相成分、保湿剂、稳定剂、水中的一种或几种。

上述的药物组合物，其特征在于所述辅料中的pH调节剂为磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的一种或几种。

上述的药物组合物，其特征是所述的pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。

上述的药物组合物，其特征是所述渗透压调节剂为甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。

上述的药物组合物，其特征是所述渗透压调节剂为0.4％-0.9％的氯化钠。

上述的药物组合物，其特征是所述增粘剂为羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或几种，用量为0.1％～2％。

上述的药用组合物，其特征是所述表面活性剂可选非离子表面活性剂。

上述的药用组合物，其特征是所述非离子表面活性剂为吐温－80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其类似物、泊洛沙姆、泰洛沙泊中的一种或几种，用量优选为0.1％～2％。

上述的药用组合物，其特征是所述的稳定剂为乙二胺四乙酸二钠。

上述的药用组合物，其特征是所述的油相成分为凡士林、十八醇、十六醇、石蜡中的一种或几种。

上述的药物组合物，其特征是所述的保湿剂包括但不仅限于甘油、丙二醇、山梨醇。

上述的药物组合物，其特征是所述的保湿剂为甘油。

上述的药物组合物，其特征是所述组合物是凝胶剂时，还包括流变调节剂，所述的流变调节剂是卡波姆树脂。上述的药物组合物，其特征是所述的卡波姆树脂为卡波姆934和/或卡波姆940和/或卡波姆941，用量为药物组合物重量的0.5％～5％。

上述的组合物，其特征在于所述组合物薁磺酸或其盐的含量为0.1-5％。

上述的组合物，其特征在于所述组合物薁磺酸或其盐的含量为0.1-2％。

上述的组合物在制备迅速缓解具有迅速使皮肤瘙痒缓解的应用。上述的组合物，其特征在于所述组合物中糖皮质激素中的一种与薁磺酸或其盐的摩尔比为1:2-5。

由糖皮质激素中的一种和薁磺酸或其盐中的一种作为活性成分的组合物在制备迅速治疗皮肤瘙痒药物中的应用。

上述的药用组合物，在制备治疗人或动物皮肤炎症药物中的应用。

上述的药用组合物，在制备治疗人或动物皮肤湿疹、日光疹药物中的应用。

上述的药用组合物，在制备治疗人或动物皮肤药物中特应性皮炎、银屑病中的应用。

上述的药物组合物，其特征在于药物组合物可以配制成膏剂、凝胶剂、混悬剂。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

所有实施例制得的乳膏均用10g/支的铝塑复合管分包装备用。所用的醋丙甲泼尼龙为粒径范围5-50μm的微粉。

在本发明实施例中所述的薁磺酸类化合物、醋丙甲泼尼龙均为微粉，其粒径为30μm以下。

糖皮质激素对应代码

薁磺酸类化合物对应代码

代码	Y1	Y2	Y3
				薁磺酸类化合物	薁磺酸钠	薁磺酸钾	薁磺酸

实施例1混悬剂

活性成分表

实施例1的辅料处方和制备方法

氯化钠适量，羧甲基纤维素钠2.5g，泊洛沙姆0.5g，加蒸馏水至1000g配制方法：将处方量的羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，加入处方量的薁磺酸类化合物；再加入处方量的醋丙甲泼尼龙，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。

薁磺酸类化合物、醋丙甲泼尼龙对照实施例1

按照实施例1中的辅料处方和制备方法，分别制备薁磺酸类化合物混悬剂和糖皮质激素类药物混悬剂，对照实施例1的号与实施例1的号对应，根据所用的活性成分不同，对照实施例尾号增加G(糖皮质激素类药物)或Y(薁磺酸类化合物)。例如实施例1-1的活性成分为G1(1g)和Y1(1g)，而对照实施例1-1-G的活性成分为糖皮质激素类药物(无薁磺酸类药物)，活性成分为G1(1g)，对照实施例混悬剂1-1-Y的活性成分为薁磺酸类药物(无糖皮质激素类药物)，活性成分为Y1(1g)。

实施例2凝胶剂

活性成分表

实施例2的辅料处方和制备方法

活性成分糖皮质激素类和薁磺酸类用量见上表

聚乙二醇600100g，丙二醇100g，无水乙醇100g，卡波姆93430g，三乙醇胺适量，加蒸馏水至1000g。

配制方法：将卡波姆934均匀撒于300ml蒸馏水面上，静置，使之充分溶涨；将加入处方量的糖皮质激素类与薁磺酸类药物与无水乙醇搅拌均匀后，再加入处方量水、聚乙二醇600和丙二醇。将上述组分混合、搅匀，缓慢滴加三乙醇胺，边加边搅拌，控制pH6.0-7.0，分装即可。

实施例3乳膏剂

活性成分表

实施例3的辅料处方和制备方法

活性成分糖皮质激素类和薁磺酸类用量见上表。

十六醇90g，硬脂酸10g，白凡士林90g，液状石蜡90g，丙二醇120g，十二烷基硫酸钠10g，月桂氮卓酮10g，纯化水加至1000g。

配制：

取十六醇、硬脂酸、白凡士林、液状石蜡置同一容器内为油相,加热至70℃熔融备用；取糖皮质激素类和薁磺酸类化合物、十二烷基硫酸钠、丙二醇及纯化水，置另一容器内为含有月桂氮卓酮的水相，加热至70℃备用；将油相缓缓倒入水相中，不断按顺时针进行搅拌，使冷却至40℃时，凝固即得。

薁磺酸类化合物、糖皮质激素类药物对照实施例3

按照实施例3中的辅料处方和制备方法，分别制备薁磺酸类化合物乳膏剂和糖皮质激素类药物乳膏剂，对照实施例1的号与实施例1的号对应，根据所用的活性成分不同，对照实施例尾号增加G(糖皮质激素类药物)或Y(薁磺酸类化合物)。例如实施例3-1的活性成分为G1(1g)和Y1(1g)，而对照实施例3-1-G的活性成分为糖皮质激素类药物(无薁磺酸类药物)，活性成分为G1(1g)，对照实施例3-1-Y的活性成分为薁磺酸类药物(无糖皮质激素类药物)，活性成分为Y1(1g)。

实施例4乳膏剂

实施例4中的处方与实施例3的一致，制备方法不同，相应的实施例号由3改为4。

制备方法：

取十六醇、硬脂酸、白凡士林、液状石蜡置同一容器内为油相,加热至70℃熔融备用；取糖皮质激素类化合物、十二烷基硫酸钠、丙二醇及纯化水，置另一容器内为含有薁磺酸类化合物、月桂氮卓酮的水相，加热至70℃备用；将油相缓缓倒入水相中，不断按顺时针进行搅拌，使冷却至40℃时，凝固即得。

实施例5油膏剂

活性成分表

实施例5的辅料处方和制备方法

油相成分：白凡士林60g 十八醇30g 液状石蜡30g

单硬脂酸甘油酯50g 平平加a-2010g

水相成分：泊洛沙姆1g，甘油50g，丙二醇20g，尼泊金乙酯1g注射用水加至1000g

按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下：

(1)油相配制：将薁磺酸类化合物与加热至熔融的油相成分在容器中混合，温度保持在90℃；

(2)水相配制：将泊洛沙姆、尼泊金乙酯溶于注射用水中，将糖皮质激素类化合物均匀分散于甘油、丙二醇中，两者混合，加热，搅拌均匀温度保持在90℃；

(3)合相：将步骤(2)配制的水相缓缓加入步骤(1)配制的油相中，搅拌，保持温度在80℃，搅拌30min，冷却成膏，得到1000g油膏。

药理实施例1对小鼠真菌感染造成的变应性皮肤炎症的治疗效果

实验动物：昆明种远交系健康小鼠，体质量25-30g，雌雄各半

造模药物：2，4-二硝基氟苯(DNFB)

实验模型：小鼠于实验前1天在腹部去毛，面积为2cm×1.5cm，实验第1天和第2天于腹部去毛部位涂0.5％DNFB25μL，每日1次致敏，第6天于小鼠左耳背面涂0.25％DNFB20μL诱发皮炎，每隔3天再激发一次，右耳背不涂药形成空白。

小鼠随机分组，每组10只，分为实验组、阳性对照组、阴性对照组，实验组按照下表分组，第7天至第13天每天在鼠左耳背均匀涂抹实验药物2次，2次之间间隔6小时，各组每次给药量相同，稍按摩，对照组每天用药时先用活性成分为糖皮质激素药物的对照实施例涂布，间隔15分钟后，再用活性成分为薁磺酸类药物对照实施例的药物涂布。药物涂布量为0.05g。

阳性对照组1：该组造模成功后的鼠左右耳均不涂药，其余同实验组。

阳性对照组2：该组造模成功后的鼠右耳均不涂药，左耳涂糖皮质激素药物的对照实施例1-X(X＝1至13)-G，其余同实验组。

阳性对照组3：该组造模成功后的鼠右耳均不涂药，左耳涂薁磺酸类药物的对照实施例1-X(X＝1至13)-Y，，其余同实验组。

阴性对照组：该组为不造模健康大鼠。

观察指标：各组第7天第1次给药前1小时和第12天用药1小时后，乙醚麻醉小鼠用测微尺在小鼠左右耳中部距鼠耳根1mm处测量厚度，计算后左右耳厚度差；各组第7天第1次给药前5至4小时(计时1个小时)和第12天用药4至5小时(计时1个小时)期间记录小耳搔耳次数；第13天处死小鼠，每只小鼠处死后立即用直径6mm金属打孔器在小鼠左右耳中部距鼠耳根1mm处打孔，取耳组织块，即刻用分析天平称重，计算左右耳质量差。

实验组给药与分组见下表：

实验结果数据为平均值，见下表：

通过上述实验证明，薁磺酸类药物与醋丙甲泼尼龙复方使用与单独使用、或联合使用相比具有个更好的疗效，并且具有明显降低瘙痒的作用。

药理实施例2色素沉着实验

2.1材料：昆明小鼠，怀孕14d，金黄色葡萄球菌ATCC25923。

2.2试剂：磷酸缓冲盐溶液(pH值7.3),RPMI(RoswellParkMemorialInstitute)-1640培养基(Sigma公司)；新生牛血清；

XJ培养基：酵母膏10g，蛋白胨20g，氯化钠5g，葡萄糖20g；

RPMI-1640细胞培养基：5％新生牛血清，200IU/mL青霉素，200mg/L链霉素，pH7.2。

2.3方法

细菌培养：将培养在琼脂XJ培养基的金色葡萄球菌单个集落接种到液体XJ培养基中，37℃235r/min培养18～24h,测OD600值为0.6。

细菌致炎物的制备：将金黄色葡萄球菌培养基6000r/rain离心5min，取上清液，0.22m过滤，冻干，加5％新生牛血清RPMI-1640细胞培养基稀释，分光光度测定仪测蛋白浓度，10mg/100μL，4℃保存备用。

细胞培养：将怀孕14d的小鼠引颈处死，无菌条件下取出胚胎，将胚胎去头、去尾、去四肢、去内脏，将剩余部分在加有青链霉素的磷酸缓冲盐溶液中反复冲洗几遍，直到没有血迹，再在无青链霉素的磷酸缓冲盐溶液中冲洗1遍，将组织放入表面皿中碾碎。加5％新生牛血清RPMI-1640培养液用吸管轻轻吸取加入到10mL的试管中沉淀10min，取上清液，加入到另一个试管中，加5％新生牛血清RPMI-1640培养液6mL，1000r/min离心5min，弃上清液，再加RPMI一1640培养液反复离心几次，最后加含有10％新生牛血清RPMI-1640培养液，根据细胞的多少，分别将细胞加入到培养瓶中，37℃，5％CO₂培养箱中培养，48h后传代。

细胞炎症反应模型的建立：当培养的成纤维细胞生长满培养瓶85％时，用0.25％胰酶消化、传代，传到第2代时，加到96孔板中培养，每孔1×10培养24h，

按照不同浓度添加培养金色葡萄球菌冻干物的稀释液，37℃，5％CO₂培养箱培养。

2.4实验方法

将培养的小鼠成纤维上皮细胞传代到第2代，当培养到48h，生长最旺盛时传到90孔板。培养48h后，分16组，其中7-11组为同时加入G1和Y1，而12-16组为先加入G1水溶液，间隔30分钟后再加入Y1水溶液。每组5个孔。5％新生牛血清RPMI-1640培养液100μL37℃，5％CO₂培养箱培养5天后观察。

细胞炎症变化分级：

0级：细胞没有发生聚集现象，细胞形态没有发生改变；

1级：细胞形态发生一定的变化，细胞成圆形、聚集；

2级：细胞形态发生明显的变化，有大量大型圆形细胞出现；

3级：严重细胞形态改变，细胞边缘模糊不清，随后也有大型圆形细胞出现。

阴性对照组：只加细胞培养液(5％新生牛血清RPMI-1640培养液300μL)。

阳性对照组：加金黄色葡萄球菌滤过液100μL。

通过实验证明，薁磺酸类药物与醋丙甲泼尼龙复方使用与单独使用、或联合使用相比具有个更好的抗炎疗效。

Claims

1.一种由活性成分、药物辅料组成的直接作用于皮肤的药物组合物，其特征为活性成分含有醋丙甲泼尼龙和薁磺酸或其盐中的一种。

2.一种由活性成分、药物辅料组成的直接作用于皮肤的药物组合物，其特征活性成分为醋丙甲泼尼龙和薁磺酸或其盐中的一种。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于薁磺酸的盐为薁磺酸的碱金属盐。

4.如权利要求1所述的组合物，其特征是所述的薁磺酸或其盐以薁磺酸计重量含量为0.1-2％。

5.如权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于药物组合物可以配制成膏剂、凝胶剂、溶液剂、喷雾剂、混悬剂。

6.如权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物的适用于皮肤的辅料包括pH调节剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调节剂、油相成分、保湿剂、稳定剂、水中的一种或几种。

7.如权利要求1所述的组合物在制备迅速缓解具有迅速使皮肤瘙痒缓解的应用。

8.如权利要求8所述的组合物，其特征在于所述组合物中醋丙甲泼尼龙中与薁磺酸或其盐的摩尔比为1:2-5。

9.由醋丙甲泼尼龙和薁磺酸或其盐中的一种作为活性成分的组合物在制备迅速治疗皮肤瘙痒药物中的应用。

10.如权利要求1所述的药用组合物，在制备治疗人或动物皮肤炎症药物中的应用。