JPH0819004B2 - 徐放性医薬製剤 - Google Patents
徐放性医薬製剤Info
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- JPH0819004B2 JPH0819004B2 JP61308397A JP30839786A JPH0819004B2 JP H0819004 B2 JPH0819004 B2 JP H0819004B2 JP 61308397 A JP61308397 A JP 61308397A JP 30839786 A JP30839786 A JP 30839786A JP H0819004 B2 JPH0819004 B2 JP H0819004B2
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- Japan
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- cyclodextrin
- drug
- sustained
- inclusion complex
- release
- Prior art date
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、徐放性医薬製剤に関し、更に詳しくは、薬
物（但しアセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸および／
またはアセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸塩を除く）
を疏水性のアルキル化シクロデキストリン、具体的には
エチル化シクロデキストリンで包接して得られる包接複
合体よりなる徐放性医薬製剤に関する。
物（但しアセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸および／
またはアセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸塩を除く）
を疏水性のアルキル化シクロデキストリン、具体的には
エチル化シクロデキストリンで包接して得られる包接複
合体よりなる徐放性医薬製剤に関する。
すなわち、本発明は疏水性のアルキル化シクロデキス
トリンに薬物（但しアセチルサリチル酸と塩基性アミノ
酸および／またはアセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸
塩を除く）を包接させることにより薬物の体内に於ける
放出速度を調節し、より長い時間薬物の血中濃度を持続
させうる徐放性包接複合体を含む医薬製剤を提供するも
のである。
トリンに薬物（但しアセチルサリチル酸と塩基性アミノ
酸および／またはアセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸
塩を除く）を包接させることにより薬物の体内に於ける
放出速度を調節し、より長い時間薬物の血中濃度を持続
させうる徐放性包接複合体を含む医薬製剤を提供するも
のである。
従来、薬物の効力を持続させる目的で、その放出を遅
延または延長させる製剤すなわち徐放性医薬製剤につい
て、各種の工夫がなされている。たとえば、主薬の結晶
・顆粒・錠剤などにロウやワックス類等の疎水性物質を
コーティングする方法、結合剤や疎水性滑沢剤を大量に
用いる方法あるいは半透膜で薬物を包む方法等がある。
一方、シクロデキストリンにゲスト分子を包接させて得
られる包接複合体は、従来その目的として、熱・光・空
気中での安定化（特開56−154479）、揮発し易い物質の
保持（特開56−137867）、苦味や不快臭のマスキング
（特開55−34042）、難溶性物質の可溶化（特開56−488
49）、乳化安定化剤として利用（特開56−21552）や吸
収率向上を目的とした利用がほとんどである。そしてシ
クロデキストリンにゲスト分子を包接させて得られる包
接複合体を薬物の徐放化や持効性を目的として利用する
試みはこれまでになされていない。
延または延長させる製剤すなわち徐放性医薬製剤につい
て、各種の工夫がなされている。たとえば、主薬の結晶
・顆粒・錠剤などにロウやワックス類等の疎水性物質を
コーティングする方法、結合剤や疎水性滑沢剤を大量に
用いる方法あるいは半透膜で薬物を包む方法等がある。
一方、シクロデキストリンにゲスト分子を包接させて得
られる包接複合体は、従来その目的として、熱・光・空
気中での安定化（特開56−154479）、揮発し易い物質の
保持（特開56−137867）、苦味や不快臭のマスキング
（特開55−34042）、難溶性物質の可溶化（特開56−488
49）、乳化安定化剤として利用（特開56−21552）や吸
収率向上を目的とした利用がほとんどである。そしてシ
クロデキストリンにゲスト分子を包接させて得られる包
接複合体を薬物の徐放化や持効性を目的として利用する
試みはこれまでになされていない。
本発明者らは、シクロデキストリンまたはシクロデキ
ストリンをホスト化合物とし、医薬の有効成分を構成す
る薬物をゲスト化合物として得られる包接複合体の徐放
性医薬製剤としての利用可能性について鋭意研究した結
果、包接複合体のホスト化合物として従来から知られて
いるα−、β−、γ−シクロデキストリンおよびメチル
化シクロデキストリン、ハイドロキシプロピル化シクロ
デキストリン、分枝シクロデキストリン等の親水性のシ
クロデキストリンおよびその誘導体には薬物をゲスト化
合物とした場合に薬物の徐放化効果はほとんどないが、
疎水性のアルキル化シクロデキストリン、具体的にはエ
チル化シクロデキストリンには薬物の徐放化に著しい効
果を有することを見出した。かくして薬物を疎水性のア
ルキル化シクロデキストリンで包接して包接複合体とす
ることによりいわゆる分子レベルのカプセル化を達成
し、主体内で徐々に放出させる徐放性包接複合体を開発
し、本研究を完成するに至った。
ストリンをホスト化合物とし、医薬の有効成分を構成す
る薬物をゲスト化合物として得られる包接複合体の徐放
性医薬製剤としての利用可能性について鋭意研究した結
果、包接複合体のホスト化合物として従来から知られて
いるα−、β−、γ−シクロデキストリンおよびメチル
化シクロデキストリン、ハイドロキシプロピル化シクロ
デキストリン、分枝シクロデキストリン等の親水性のシ
クロデキストリンおよびその誘導体には薬物をゲスト化
合物とした場合に薬物の徐放化効果はほとんどないが、
疎水性のアルキル化シクロデキストリン、具体的にはエ
チル化シクロデキストリンには薬物の徐放化に著しい効
果を有することを見出した。かくして薬物を疎水性のア
ルキル化シクロデキストリンで包接して包接複合体とす
ることによりいわゆる分子レベルのカプセル化を達成
し、主体内で徐々に放出させる徐放性包接複合体を開発
し、本研究を完成するに至った。
本発明者らは薬物をコーティングまたはカプセル化す
ることによって徐放性医薬製剤とする薬物の徐放化の手
段がコーティング剤の選択或いはカプセル材の選択の困
難性、コーティングまたはカプセル化操作の複雑性、お
よび徐放効果の再現性の制御の困難性のために必ずしも
満足すべきものではない事情に鑑み、親水性シクロデキ
ストリンをホスト化合物とする包接複合体の利用に着目
し研究を行ったが、徐放効果を有する医薬製剤が得られ
なかった。
ることによって徐放性医薬製剤とする薬物の徐放化の手
段がコーティング剤の選択或いはカプセル材の選択の困
難性、コーティングまたはカプセル化操作の複雑性、お
よび徐放効果の再現性の制御の困難性のために必ずしも
満足すべきものではない事情に鑑み、親水性シクロデキ
ストリンをホスト化合物とする包接複合体の利用に着目
し研究を行ったが、徐放効果を有する医薬製剤が得られ
なかった。
そして疎水性または難水溶性であって薬物とは包接複
合体を作り得るシクロデキストリン誘導体を用いてこれ
をホスト化合物とすることにより徐放性医薬製剤の調製
を試みたところ疎水性のアルキル化シクロデキストリ
ン、具体的にはエチル化シクロデキストリンが徐放性医
薬製剤の調製のために好適していることを見出したので
ある。
合体を作り得るシクロデキストリン誘導体を用いてこれ
をホスト化合物とすることにより徐放性医薬製剤の調製
を試みたところ疎水性のアルキル化シクロデキストリ
ン、具体的にはエチル化シクロデキストリンが徐放性医
薬製剤の調製のために好適していることを見出したので
ある。
そして疎水性のアルキル化シクロデキストリンと薬物
との包接複合体によっては薬物本来の効力を変化させる
ことなく、持効性が得られる。しかも、薬物と分子レベ
ルで相互作用することから実用的には薬物自体が持効性
であることに匹敵し、剤形にとらわれない処方が可能と
なる。すなわち、可能な剤形とは、錠剤、散剤、顆粒、
カブセル等の固形製剤はもとより、注射剤、懸濁剤など
液剤へも応用できる。加えて、一度包接複合体を形成す
れば、pHに依存することなく徐放化されるので、製剤設
計や品質の確保も容易である。また、包接複合体は主薬
の物理化学的性質を変化させ、光や熱に対する安定性向
上も期待できる。
との包接複合体によっては薬物本来の効力を変化させる
ことなく、持効性が得られる。しかも、薬物と分子レベ
ルで相互作用することから実用的には薬物自体が持効性
であることに匹敵し、剤形にとらわれない処方が可能と
なる。すなわち、可能な剤形とは、錠剤、散剤、顆粒、
カブセル等の固形製剤はもとより、注射剤、懸濁剤など
液剤へも応用できる。加えて、一度包接複合体を形成す
れば、pHに依存することなく徐放化されるので、製剤設
計や品質の確保も容易である。また、包接複合体は主薬
の物理化学的性質を変化させ、光や熱に対する安定性向
上も期待できる。
本発明者等は、薬物を疎水性のアルキル化シクロデキ
ストリン、具体的にはエチル化シクロデキストリンで包
接した場合、主薬に対し、その放出を制御することを見
出すと共に、エチル化シクロデキストリンの場合にはそ
の３種のエチル化シクロデキストリンはそれぞれの放出
制御率が異なることを確認した。そしてエチル化シクロ
デキストリンの場合におけるこの３種をうまく組み合わ
せることによって、薬物の放出制御を任意に行うことが
できるのである。
ストリン、具体的にはエチル化シクロデキストリンで包
接した場合、主薬に対し、その放出を制御することを見
出すと共に、エチル化シクロデキストリンの場合にはそ
の３種のエチル化シクロデキストリンはそれぞれの放出
制御率が異なることを確認した。そしてエチル化シクロ
デキストリンの場合におけるこの３種をうまく組み合わ
せることによって、薬物の放出制御を任意に行うことが
できるのである。
すなわち本発明の一つの局面は、薬物を疎水性のアル
キル化シクロデキストリンで包接し、得られる包接複合
体の生体的における薬物の徐放性に着目してこれを徐放
性医薬製剤として利用しようとするものである。
キル化シクロデキストリンで包接し、得られる包接複合
体の生体的における薬物の徐放性に着目してこれを徐放
性医薬製剤として利用しようとするものである。
また本発明では、上記した疎水性のアルキル化シクロ
デキストリンと薬物との包接複合体と、シクロデキスト
リンまたは親水性のシクロデキストリン誘導体たとえば
メチルシクロデキストリンと薬物との包接複合体とを混
合したものを徐放性医薬製剤として利用することも可能
である。この場合、この二種の包接複合体の混合比率を
変化させることにより、薬物の放出制御を任意に行うこ
とができるのである。この二種の包接複合体の混合物の
調製には、疎水性のシクロデキストリンとシクロデキス
トリンまたは親水性のシクロデキストリン誘導体との混
合物に薬物を包接させる方法や、二種の包接複合体を別
々に調製し、これを適当な割合で混合するも方法があ
る。上記したシクロデキストリンおよび親水性のシクロ
デキストリン誘導体の具体例には、α−、β−、γ−シ
クロデキストリン、メチル化シクロデキストリン、ハイ
ドロキシプロピル化シクロデキストリン、分枝シクロデ
キストリン、たとえばマルトシルシクロデキストリン、
グルコシルシクロデキストリンなどが挙げられる。
デキストリンと薬物との包接複合体と、シクロデキスト
リンまたは親水性のシクロデキストリン誘導体たとえば
メチルシクロデキストリンと薬物との包接複合体とを混
合したものを徐放性医薬製剤として利用することも可能
である。この場合、この二種の包接複合体の混合比率を
変化させることにより、薬物の放出制御を任意に行うこ
とができるのである。この二種の包接複合体の混合物の
調製には、疎水性のシクロデキストリンとシクロデキス
トリンまたは親水性のシクロデキストリン誘導体との混
合物に薬物を包接させる方法や、二種の包接複合体を別
々に調製し、これを適当な割合で混合するも方法があ
る。上記したシクロデキストリンおよび親水性のシクロ
デキストリン誘導体の具体例には、α−、β−、γ−シ
クロデキストリン、メチル化シクロデキストリン、ハイ
ドロキシプロピル化シクロデキストリン、分枝シクロデ
キストリン、たとえばマルトシルシクロデキストリン、
グルコシルシクロデキストリンなどが挙げられる。
本発明の包接化に用いる主薬の種類、範囲は疎水性の
アルキル化シクロデキストリンに包接されることによっ
て徐放性となる薬剤のアセチルサリチル酸と塩基性アミ
ノ酸および／またはアセチルサリチル酸の塩基性アミノ
酸塩を除くすべてに及ぶものであって、これらの薬物の
例としては、鎮痛剤、解熱剤、抗不整脈剤、ビタミン
類、抗炎症剤、冠動脈拡張剤、性脈拡張剤、気管支拡張
剤、抗かんせん剤、向精神剤、抗ヒスタミン剤、筋肉し
かん剤、下痢止め剤、食欲増加剤、食欲抑制剤、抗高血
圧剤、抗生物質、トランキライザー、抗腫瘍剤、鎮静
剤、制おうと剤、抗けいれん債、低および高血糖症治療
剤、利尿剤、せき止め剤、かくたん除去剤、抗ぜんそく
剤、体質化剤、抗リウマチ剤その他が挙げられる。
アルキル化シクロデキストリンに包接されることによっ
て徐放性となる薬剤のアセチルサリチル酸と塩基性アミ
ノ酸および／またはアセチルサリチル酸の塩基性アミノ
酸塩を除くすべてに及ぶものであって、これらの薬物の
例としては、鎮痛剤、解熱剤、抗不整脈剤、ビタミン
類、抗炎症剤、冠動脈拡張剤、性脈拡張剤、気管支拡張
剤、抗かんせん剤、向精神剤、抗ヒスタミン剤、筋肉し
かん剤、下痢止め剤、食欲増加剤、食欲抑制剤、抗高血
圧剤、抗生物質、トランキライザー、抗腫瘍剤、鎮静
剤、制おうと剤、抗けいれん債、低および高血糖症治療
剤、利尿剤、せき止め剤、かくたん除去剤、抗ぜんそく
剤、体質化剤、抗リウマチ剤その他が挙げられる。
これらの薬剤のいずれもが本発明に従って疎水性のア
ルキル化シクロデキストリンと包接複合体を生成する限
りにおいて用いることができるが、疎水性のアルキル化
シクロデキストリンとの包接複合体を生成せしめる際の
ゲスト分子とすることが可能である薬剤の具体例として
は塩酸ジルチアゼム、硫酸イソソルビド、1.4−ジヒド
ロピリジン誘導体、塩酸パパベリン、塩酸イソプロテレ
ノール、塩酸ベラパミル等の心臓脈管剤および酒石酸イ
フェンプロジル、塩酸ジラゼブ等の血管拡張剤が挙げら
れこれらは疎水性のアルキル化シクロデキストリンと包
接複合体を形成し、徐放性を有する医薬製剤とされるの
である。
ルキル化シクロデキストリンと包接複合体を生成する限
りにおいて用いることができるが、疎水性のアルキル化
シクロデキストリンとの包接複合体を生成せしめる際の
ゲスト分子とすることが可能である薬剤の具体例として
は塩酸ジルチアゼム、硫酸イソソルビド、1.4−ジヒド
ロピリジン誘導体、塩酸パパベリン、塩酸イソプロテレ
ノール、塩酸ベラパミル等の心臓脈管剤および酒石酸イ
フェンプロジル、塩酸ジラゼブ等の血管拡張剤が挙げら
れこれらは疎水性のアルキル化シクロデキストリンと包
接複合体を形成し、徐放性を有する医薬製剤とされるの
である。
本発明の包接複合体は、ゲスト分子である薬物とホス
ト分子である疎水性のアルキル化シクロデキストリンと
からなる複合体である。ゲスト分子対ホスト分子のモル
比は、本発明の目的達成の為、一般に1:1〜1:10、好ま
しくは1:1〜1:3が実用的である。
ト分子である疎水性のアルキル化シクロデキストリンと
からなる複合体である。ゲスト分子対ホスト分子のモル
比は、本発明の目的達成の為、一般に1:1〜1:10、好ま
しくは1:1〜1:3が実用的である。
シクロデキストリンは、その構成単位であるＤ−グル
コピラノースが、６、７、８個環状に連なったものをそ
れぞれα−、β−、γ−シクロデキストリンと通称して
いる。これらは、天然型のシクロデキストリンであり、
これらと薬物との包接複合体には、徐放化の効果は認め
られない。
コピラノースが、６、７、８個環状に連なったものをそ
れぞれα−、β−、γ−シクロデキストリンと通称して
いる。これらは、天然型のシクロデキストリンであり、
これらと薬物との包接複合体には、徐放化の効果は認め
られない。
本発明で使用する疎水性のアルキル化シクロデキスト
リンの具体例であるエチル化シクロデキストリンについ
てさらに詳細に説明することにする。
リンの具体例であるエチル化シクロデキストリンについ
てさらに詳細に説明することにする。
エチル化シクロデキストリンには、β−シクロデキス
トリンの構成単位であるＤ−グルコピラノースの2,3
位、2,6位および2,3,6位の水酸基をエトキシ基に化学的
に置換したもの即ちヘプタキス（2,3−ジ−Ｏ−エチ
ル）−β−シクロデキストリン（以下2,3−DE−β−CyD
という）、ヘプタキス（2,6−ジ−Ｏ−エチル）−β−
シクロデキストリン（以下2,6−DE−β−CyDという）、
ヘブタキス（2,3,6−トリ−Ｏ−エチル）−β−シクロ
デキストリン（以下2,3,6−TE−β−CyDという）の三種
の修飾デキストリンがある。各エチル化シクロデキスト
リンの分子量はジエチル体で1527、トリエチル体で1723
で、有機溶媒に易溶、水に難溶性であり、低い吸湿性お
よび高い界面活性を有する化合物である。そしてこれら
のエチル化シクロデキストリンによる包接複合体の徐放
性には差が認められる。すなわち、徐放能（放出速度制
御率）は、2,3−DE−β−CyD、2,6−DE−β−CyD、2,3,
6−TE−β−CyDの順に増加する。
トリンの構成単位であるＤ−グルコピラノースの2,3
位、2,6位および2,3,6位の水酸基をエトキシ基に化学的
に置換したもの即ちヘプタキス（2,3−ジ−Ｏ−エチ
ル）−β−シクロデキストリン（以下2,3−DE−β−CyD
という）、ヘプタキス（2,6−ジ−Ｏ−エチル）−β−
シクロデキストリン（以下2,6−DE−β−CyDという）、
ヘブタキス（2,3,6−トリ−Ｏ−エチル）−β−シクロ
デキストリン（以下2,3,6−TE−β−CyDという）の三種
の修飾デキストリンがある。各エチル化シクロデキスト
リンの分子量はジエチル体で1527、トリエチル体で1723
で、有機溶媒に易溶、水に難溶性であり、低い吸湿性お
よび高い界面活性を有する化合物である。そしてこれら
のエチル化シクロデキストリンによる包接複合体の徐放
性には差が認められる。すなわち、徐放能（放出速度制
御率）は、2,3−DE−β−CyD、2,6−DE−β−CyD、2,3,
6−TE−β−CyDの順に増加する。
本発明のもう一つの局面は、疎水性のアルキル化シク
ロデキストリンに薬物を包接せしめる手段を提供するに
ある。
ロデキストリンに薬物を包接せしめる手段を提供するに
ある。
本発明による包接は、既知の混練法、溶液法及び凍結
乾燥法などによつて行うことができる。
乾燥法などによつて行うことができる。
以下一例として混練法に基づく本発明による包接複合
体の調製方法を説明する。
体の調製方法を説明する。
混練法で、本発明の目的を達成するには、ゲスト分子
対ホスト分子が、モル比で一般に1:1〜1:10、好ましく
は1:1〜1:3が適当であるが、1:1でも充分実用に供しう
る。秤量後、ゾル状になる程度の精製水を加えた後、ペ
ースト状になるまで充分混練し、その後減圧乾燥等で乾
燥し、粉末状の包接複合体を得る。混練温度に制限はな
いが、必要に応じて冷所暗室で行う。通常は室温・散乱
光下で行い、混練時間は、作成試料の量に依存するが、
0.5〜２時間で充分である。この様にして得られた包接
複合体は必要に応じて精製することができる。
対ホスト分子が、モル比で一般に1:1〜1:10、好ましく
は1:1〜1:3が適当であるが、1:1でも充分実用に供しう
る。秤量後、ゾル状になる程度の精製水を加えた後、ペ
ースト状になるまで充分混練し、その後減圧乾燥等で乾
燥し、粉末状の包接複合体を得る。混練温度に制限はな
いが、必要に応じて冷所暗室で行う。通常は室温・散乱
光下で行い、混練時間は、作成試料の量に依存するが、
0.5〜２時間で充分である。この様にして得られた包接
複合体は必要に応じて精製することができる。
本発明による包接は上述のように既知の包接化の手段
によつて行ないうるが、これらの包接化の際に使用され
る溶媒としてば、水、アセトン、メタノール、エタノー
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルメチルケ
トン、ｎープロパノール、イソプロパノール、イソブチ
ルメチルケトン、アセトニトリル、イソブタノール、ジ
エチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、トル
エン等が挙げられ、これらの混合物を用いることも可能
である。これらの溶媒のうちで、水、アセトン、エタノ
ール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ン、トルニンが殊に好ましく用いられる。
によつて行ないうるが、これらの包接化の際に使用され
る溶媒としてば、水、アセトン、メタノール、エタノー
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルメチルケ
トン、ｎープロパノール、イソプロパノール、イソブチ
ルメチルケトン、アセトニトリル、イソブタノール、ジ
エチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、トル
エン等が挙げられ、これらの混合物を用いることも可能
である。これらの溶媒のうちで、水、アセトン、エタノ
ール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ン、トルニンが殊に好ましく用いられる。
以上の方法によつて得られた薬物と疎水性のアルキル
化シクロデキストリンとの包接複合体形成は、粉末Ｘ線
回折、溶解挙動、走査電源、示差熱分析（DTA）、赤外
吸収（IR）等、種々の手段により確認された。薬物とし
て塩酸ジルチアゼムを例とし、包接化の確認及び徐放化
の評価として、粉末法による溶解挙動、錠剤からの溶出
挙動について調べた。更にラツトに経口投与後、血漿中
薬物濃度変化を調べ溶出挙動と相関して徐放化されてい
ることを確認し、各エチル化シクロデキストリンの混合
物によつて自在に放出制御が可能なことを証明した。以
下に塩酸ジルチアゼム−エチル化シクロデキストリン
（モル比1:1）包接複合体の詳細を記す。
化シクロデキストリンとの包接複合体形成は、粉末Ｘ線
回折、溶解挙動、走査電源、示差熱分析（DTA）、赤外
吸収（IR）等、種々の手段により確認された。薬物とし
て塩酸ジルチアゼムを例とし、包接化の確認及び徐放化
の評価として、粉末法による溶解挙動、錠剤からの溶出
挙動について調べた。更にラツトに経口投与後、血漿中
薬物濃度変化を調べ溶出挙動と相関して徐放化されてい
ることを確認し、各エチル化シクロデキストリンの混合
物によつて自在に放出制御が可能なことを証明した。以
下に塩酸ジルチアゼム−エチル化シクロデキストリン
（モル比1:1）包接複合体の詳細を記す。
塩酸ジルチアゼムのエチル化シルロデキストリン包接
複合体の粉末Ｘ線回折パターンを第１図に示す。塩酸ジ
ルチアゼムとエチル化シクロデキストリンとの複合体の
Ｘ線回折パターンでは各成分の特性ピークが消失してお
り、各成分を合成したものとは異つた回折パターンを与
えた。この結果は、塩酸ジルチアゼムとエチル化シクロ
デキストリンが各々の成分の結晶構造とは異なつた構造
の包接複合体とを形成していることを支持するものであ
る。
複合体の粉末Ｘ線回折パターンを第１図に示す。塩酸ジ
ルチアゼムとエチル化シクロデキストリンとの複合体の
Ｘ線回折パターンでは各成分の特性ピークが消失してお
り、各成分を合成したものとは異つた回折パターンを与
えた。この結果は、塩酸ジルチアゼムとエチル化シクロ
デキストリンが各々の成分の結晶構造とは異なつた構造
の包接複合体とを形成していることを支持するものであ
る。
第２図に、塩酸ジルチアゼム単独、エチル化シクロデ
キストリンとの物理的混合物及びエチル化シクロデキス
トリン包接複合体の粉末法による水への溶解挙動を示し
た。塩酸ジルチアゼム単独は約５分で100％溶解するの
に対し、エチル化シクロデキストリン包接複合体の場合
は、ゆつくりとした薬物放出が見られた。エチル化シク
ロデキストリン包接により徐放化作用は、2,3−DE−β
−CyD＜2,6−DE−β−CyD＜2,3,6−TE−β−CyDの順に
増大した。
キストリンとの物理的混合物及びエチル化シクロデキス
トリン包接複合体の粉末法による水への溶解挙動を示し
た。塩酸ジルチアゼム単独は約５分で100％溶解するの
に対し、エチル化シクロデキストリン包接複合体の場合
は、ゆつくりとした薬物放出が見られた。エチル化シク
ロデキストリン包接により徐放化作用は、2,3−DE−β
−CyD＜2,6−DE−β−CyD＜2,3,6−TE−β−CyDの順に
増大した。
エチル化シクロデキストリン（特に2,6−DE−β−Cy
D、2,3,6−TE−β−CyD）包接複合体を打錠し、これら
について日本薬局方第１液及び第２液を用いて調べた溶
出挙動について第３、４図に示した。賦形剤にデンプン
や乳糖を用いた錠剤の場合５〜10分で完全に崩壊し、溶
出してしまうのに対して、エチル化シクロデキストリン
包接複合体とすることにより錠剤からの薬物の放出は2,
6−DE−β−CyD＜2,3,6−TE−β−CyD包接複合体の順に
著しく徐放化された。また、局方第二液中でも同様の徐
放化効果が得られた。薬物自体はpH依存性があり、酸性
側で溶解し易くなる傾向を示し、通常の製剤設計におい
ては、胃での溶出を防ぐため腸溶性剤皮などでコーテイ
ングする処方が必要となる。エチル化シクロデキストリ
ンで包接化合物としたものは、pH依存性は認められず、
この様な処方の必要はない。言い換えれば、pH依存性の
薬物でもエチル化シクロデキストリン包接複合体とする
ことにより、pH依存性のない粉末及び溶液が得られるこ
とを示唆している。
D、2,3,6−TE−β−CyD）包接複合体を打錠し、これら
について日本薬局方第１液及び第２液を用いて調べた溶
出挙動について第３、４図に示した。賦形剤にデンプン
や乳糖を用いた錠剤の場合５〜10分で完全に崩壊し、溶
出してしまうのに対して、エチル化シクロデキストリン
包接複合体とすることにより錠剤からの薬物の放出は2,
6−DE−β−CyD＜2,3,6−TE−β−CyD包接複合体の順に
著しく徐放化された。また、局方第二液中でも同様の徐
放化効果が得られた。薬物自体はpH依存性があり、酸性
側で溶解し易くなる傾向を示し、通常の製剤設計におい
ては、胃での溶出を防ぐため腸溶性剤皮などでコーテイ
ングする処方が必要となる。エチル化シクロデキストリ
ンで包接化合物としたものは、pH依存性は認められず、
この様な処方の必要はない。言い換えれば、pH依存性の
薬物でもエチル化シクロデキストリン包接複合体とする
ことにより、pH依存性のない粉末及び溶液が得られるこ
とを示唆している。
第５図は、塩酸ジルチアゼムのデンプン混練物及びエ
チル化シクロデキストリン包接複合体の直打錠をラツト
に経口投与後、その血漿中ジルチアゼム濃度を高速液体
クロマトグラフイーで測定し経時変化を示したものであ
る。デンプン混練物の場合は急速に吸収され速やかに血
液中より消失するのに対し、エチル化シクロデキストリ
ン包接複合体の場合は一定レベルの血漿中濃度を長時間
維持するパターンを示した。次の表１にその時の薬物速
度論的パラメーターを示した。これらから最高血漿中濃
度到達時間（Tmax）及び平均滞留時間（MRT）は、エチ
ル化シクロデキストリンとの包接複合体形成により著し
く延長した。
チル化シクロデキストリン包接複合体の直打錠をラツト
に経口投与後、その血漿中ジルチアゼム濃度を高速液体
クロマトグラフイーで測定し経時変化を示したものであ
る。デンプン混練物の場合は急速に吸収され速やかに血
液中より消失するのに対し、エチル化シクロデキストリ
ン包接複合体の場合は一定レベルの血漿中濃度を長時間
維持するパターンを示した。次の表１にその時の薬物速
度論的パラメーターを示した。これらから最高血漿中濃
度到達時間（Tmax）及び平均滞留時間（MRT）は、エチ
ル化シクロデキストリンとの包接複合体形成により著し
く延長した。
更に、薬物放出性の遅い2,3,6−TE−β−CyDと速放出
性のβ−CyD包接複合体の比率を変化させ混合した粉末
を直打し得られた錠剤の溶出挙動を第６図に示した。錠
剤からの薬物放出速度は、薬物徐放出性のエチル化シク
ロデキストリンと速放出性のβ−シクロデキストリンを
適当な比率で組み合わせることにより調節可能であるこ
とが示唆された。
性のβ−CyD包接複合体の比率を変化させ混合した粉末
を直打し得られた錠剤の溶出挙動を第６図に示した。錠
剤からの薬物放出速度は、薬物徐放出性のエチル化シク
ロデキストリンと速放出性のβ−シクロデキストリンを
適当な比率で組み合わせることにより調節可能であるこ
とが示唆された。
本発明のエチル化シクロデキストリンをゲスト分子と
する薬物の包接複合体は、優れた徐放化効果を有し、pH
に依存しない、放出速度を調節できる等の種々の利点を
有する。本発明により包接複合体は、製剤化における修
飾が不必要である。すなわち、散剤、錠剤、カプセル
剤、経口剤、液剤、顆粒剤等各種剤形への直接の利用を
可能にした。
する薬物の包接複合体は、優れた徐放化効果を有し、pH
に依存しない、放出速度を調節できる等の種々の利点を
有する。本発明により包接複合体は、製剤化における修
飾が不必要である。すなわち、散剤、錠剤、カプセル
剤、経口剤、液剤、顆粒剤等各種剤形への直接の利用を
可能にした。
（実施例） 次に本発明の包接複合体の製造例および製剤例を示
す。
す。
塩酸ジルチアゼム1.00gに対し、2,6−DE−β−CyD3.3
9g乳液に入れ、蒸溜水を適量加えてゾル状とし、約30分
間混練し、塩酸ジルチアゼムの2,6−DE−β−CyD包接複
合体を得た。これを３日間減圧乾燥した後、100メツシ
ユの篩で通過させたものを製剤例１で用いた。
9g乳液に入れ、蒸溜水を適量加えてゾル状とし、約30分
間混練し、塩酸ジルチアゼムの2,6−DE−β−CyD包接複
合体を得た。これを３日間減圧乾燥した後、100メツシ
ユの篩で通過させたものを製剤例１で用いた。
製剤例 １（錠剤） 包接複合体に賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤を加え
て均等に混和した後、打錠機で圧縮成型した。
て均等に混和した後、打錠機で圧縮成型した。
塩酸ジルチアゼム−2,6−DE−β−CyD包接複合体（塩酸
ジルチアゼムとして30mg） 131.7mg トウモロコシデンプン 26.3mg カルシウム・カルボキシメチルセルロース 30.0mg 結晶セルロース 30.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mgヒドロキシプロピルセルロース 30,0mg 250.0mg 硝酸イソソルビド1.00gに対し、2,6−DE−β−CyD6.4
7g乳鉢に入れ、蒸溜水を適量加えてゾル水とし、約30分
間混練し、硫酸イソソルビドの2,6−DE−β−CyD包接複
合体を得た。これを３日間減圧乾燥した後、100メツシ
ユの篩で通過させたものを製剤例２で用いた。
ジルチアゼムとして30mg） 131.7mg トウモロコシデンプン 26.3mg カルシウム・カルボキシメチルセルロース 30.0mg 結晶セルロース 30.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mgヒドロキシプロピルセルロース 30,0mg 250.0mg 硝酸イソソルビド1.00gに対し、2,6−DE−β−CyD6.4
7g乳鉢に入れ、蒸溜水を適量加えてゾル水とし、約30分
間混練し、硫酸イソソルビドの2,6−DE−β−CyD包接複
合体を得た。これを３日間減圧乾燥した後、100メツシ
ユの篩で通過させたものを製剤例２で用いた。
製剤例 ２（顆粒剤） 硝酸イソソルビド−2,6−DE−β−CyD包接複合体（硝酸
イソソルビドとして10mg相当量） 74.7mg トウモロコシデンプン 55.3mg 乳糖 320.0mgヒドロキシプロピルセルロース 50.0mg 500.0mg 包接複合体に賦形剤、崩壊剤、結合剤を加えて均等に
混和した後、造粒機で造粒後乾燥篩過し、顆粒を製し
た。
イソソルビドとして10mg相当量） 74.7mg トウモロコシデンプン 55.3mg 乳糖 320.0mgヒドロキシプロピルセルロース 50.0mg 500.0mg 包接複合体に賦形剤、崩壊剤、結合剤を加えて均等に
混和した後、造粒機で造粒後乾燥篩過し、顆粒を製し
た。
塩酸二カルジピン1.00gに対し、2,6−DE−β−CyD2.9
6g乳鉢に入れ、蒸留水を適量加えてゾル状とし、約30分
間混練し、塩酸二カルジピンの2,6−DE−β−CyD包接複
合体を得た。これを３日間減圧乾燥した後、100メツシ
ユの篩で通過させたものを製剤例３で用いた。
6g乳鉢に入れ、蒸留水を適量加えてゾル状とし、約30分
間混練し、塩酸二カルジピンの2,6−DE−β−CyD包接複
合体を得た。これを３日間減圧乾燥した後、100メツシ
ユの篩で通過させたものを製剤例３で用いた。
製剤例 ３（カプセル剤） 塩酸二カルジピン−2,6−DE−β−CyD包接複合体（塩酸
二カルジピンとして20mg） 79.2mg ポリエチレングリコール400 220.8mg ヒドロキシプロピルセルロース 5.0mg ポリエチレングリコール6000 20.0mg カラギーナン 95.0mgリン酸二水素カリウム水溶液（6.25％ w/w） 80.0mg 500.0mg ポリエチレングリコール400を60℃に加温し、これに
包接複合体ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレ
ングリコール6000、カラキーナン及びリン酸二水素カリ
ウム水溶液を加え、30分間撹拌し粘性混合物を得る。こ
れを造粒乾燥の後、硬カプセルに充填する。
二カルジピンとして20mg） 79.2mg ポリエチレングリコール400 220.8mg ヒドロキシプロピルセルロース 5.0mg ポリエチレングリコール6000 20.0mg カラギーナン 95.0mgリン酸二水素カリウム水溶液（6.25％ w/w） 80.0mg 500.0mg ポリエチレングリコール400を60℃に加温し、これに
包接複合体ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレ
ングリコール6000、カラキーナン及びリン酸二水素カリ
ウム水溶液を加え、30分間撹拌し粘性混合物を得る。こ
れを造粒乾燥の後、硬カプセルに充填する。
第１図は本発明の包接複合体等のＸ線回折パターンを示
す図であり、第２図は本発明の包接複合体の溶解挙動を
示す図であり、第３および４図は本発明の包接複合体の
日本薬局方規格の溶出試験結果を示す図であり、第５図
は本発明の塩酸ジルチアゼム包接複合体をラツトに投与
し、薬物の血漿中濃度の経時変化を示したものであり、
第６図はエチル化シクロデキストリン複合体とシクロデ
キストリン複合体との混合比率を変化させて、制御放出
させた場合の溶出率の経時変化を示した図である。
す図であり、第２図は本発明の包接複合体の溶解挙動を
示す図であり、第３および４図は本発明の包接複合体の
日本薬局方規格の溶出試験結果を示す図であり、第５図
は本発明の塩酸ジルチアゼム包接複合体をラツトに投与
し、薬物の血漿中濃度の経時変化を示したものであり、
第６図はエチル化シクロデキストリン複合体とシクロデ
キストリン複合体との混合比率を変化させて、制御放出
させた場合の溶出率の経時変化を示した図である。
Claims (4)
- 【請求項１】薬物（但しアセチルサリチル酸と塩基性ア
ミノ酸および／またはアセチルサリチル酸の塩基性アミ
ノ酸塩を除く）をエチル化シクロデキストリンで包接し
た包接複合体よりなる徐放性医薬製剤。 - 【請求項２】エチル化シクロデキストリンがヘプタキス
−（2,3−ジ−Ｏ−エチル）−β−シクロデキストリ
ン、ヘプタキス−（2,6−ジ−Ｏ−エチル）−β−シク
ロデキストリン、ヘプタキス−（2.3.6−トリ−Ｏ−エ
チル）−β−シクロデキストリンまたはこれらの混合物
である特許請求の範囲第１項に記載の徐放性医薬製剤。 - 【請求項３】エチル化シクロデキストリンの混合比率を
変化させることによって徐放性が調節せしめられた特許
請求の範囲第２項に記載の徐放性医薬製剤。 - 【請求項４】薬物をシクロデキストリンまたは親水性シ
クロデキストリン誘導体で包接した包接複合体を更に含
有する特許請求の範囲第１項に記載の徐放性医薬製剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61308397A JPH0819004B2 (ja) | 1986-12-26 | 1986-12-26 | 徐放性医薬製剤 |
| US07/127,699 US4869904A (en) | 1986-12-26 | 1987-12-02 | Sustained release drug preparation |
| CA000553588A CA1316109C (en) | 1986-12-26 | 1987-12-04 | Sustained release drug preparation |
| EP87402989A EP0293537A1 (en) | 1986-12-26 | 1987-12-24 | Sustained release drug preparation |
| KR1019870014955A KR950008764B1 (ko) | 1986-12-26 | 1987-12-26 | 서방성 의약 제제 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61308397A JPH0819004B2 (ja) | 1986-12-26 | 1986-12-26 | 徐放性医薬製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63162627A JPS63162627A (ja) | 1988-07-06 |
| JPH0819004B2 true JPH0819004B2 (ja) | 1996-02-28 |
Family
ID=17980571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61308397A Expired - Lifetime JPH0819004B2 (ja) | 1986-12-26 | 1986-12-26 | 徐放性医薬製剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4869904A (ja) |
| EP (1) | EP0293537A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0819004B2 (ja) |
| KR (1) | KR950008764B1 (ja) |
| CA (1) | CA1316109C (ja) |
Families Citing this family (49)
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| US5658894A (en) * | 1989-04-23 | 1997-08-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions for inhibiting restenosis |
| JP2597629B2 (ja) * | 1988-02-26 | 1997-04-09 | 株式会社 上野製薬応用研究所 | １３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジン類の安定化 |
| JPH0366665A (ja) * | 1989-08-04 | 1991-03-22 | I C S Kk | 包接化合物 |
| EP0491812A4 (en) * | 1989-09-14 | 1992-11-04 | Australian Commercial Research & Development Limited | Drug delivery compositions |
| IT1241673B (it) * | 1989-10-09 | 1994-01-27 | Istituto Biochimico Italiano | Complessi di inclusione di silibinina con ciclodestrina, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| DE69016381T2 (de) * | 1989-10-18 | 1995-05-24 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk | Behandlung von männlichen, hormonabhängigen Krankheiten mit Cyclodextrinen und Derivaten davon. |
| JPH0672100B2 (ja) * | 1989-11-15 | 1994-09-14 | 株式会社上野製薬応用研究所 | 利尿剤 |
| SE8904296D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Pharmacia Ab | Transdermal system |
| KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5376645A (en) * | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| IT1241417B (it) | 1990-03-06 | 1994-01-14 | Vectorpharma Int | Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione |
| HU210921B (en) * | 1990-03-28 | 1995-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them |
| HU212730B (en) * | 1990-03-28 | 1996-10-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing inclusion complexes of cyclodextrine or its derivative and 3-morpholino-sydnonimine or its salt or its tautomer and pharmaceutical compositions containing them |
| TW282399B (ja) * | 1990-05-25 | 1996-08-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
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| US5164379A (en) * | 1991-07-15 | 1992-11-17 | Bristol-Myers Company | Sucralfate/cyclodextrin complexes |
| AT400674B (de) * | 1991-07-24 | 1996-02-26 | Biochemie Gmbh | Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung |
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| SI9200139A (en) * | 1992-07-08 | 1994-03-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New inclusion complex of clavulanic acid with hydrophylyc and hydropholyc beta-cyclodextrin derivates for production of them |
| CN1039585C (zh) * | 1993-01-01 | 1998-08-26 | 生化企业 | 截短侧耳素衍生物与环糊精的配合物和含有它的药物制剂 |
| US5474718A (en) * | 1993-02-08 | 1995-12-12 | Eastman; James E. | Starch hydrolysates as sequesterers |
| DE4313408A1 (de) * | 1993-04-23 | 1994-10-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Cyclodextrin-Biocid-Komplex |
| SI9300470A (en) * | 1993-09-10 | 1995-04-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Inclusion complexes of optically active and racemic ibuproxan with cyclodextrin derivates,process for their preparation,pharmaceutical preparations comprising the same and their use |
| DE4333598A1 (de) * | 1993-10-01 | 1995-04-06 | Consortium Elektrochem Ind | Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten, nach dem Verfahren herstellbare methylierte Cyclodextrin-Derivate und die Verwendung der Produkte |
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