JP2006316076A - スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを基剤とする放出制御固形医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】 スルホアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE−CD)を基剤とする放出制御医薬製剤が提供される。
【解決手段】 本固形医薬製剤は、SAE−CD誘導体、治療用薬剤(その主要部分はSAE−CDと複合体を形成していない)、医薬的に許容できる担体の物理的混合物を含むコア、および任意の前記コアを取り囲み、フィルム形成剤および孔形成剤を含み、コアと使用環境とを連絡する貫通小路を有する膜から成る。本製剤は、拡散および浸透を組み合わせた薬剤の制御送達が可能な薬剤送達デバイスを提供する。
【選択図】 なし
【解決手段】 本固形医薬製剤は、SAE−CD誘導体、治療用薬剤(その主要部分はSAE−CDと複合体を形成していない)、医薬的に許容できる担体の物理的混合物を含むコア、および任意の前記コアを取り囲み、フィルム形成剤および孔形成剤を含み、コアと使用環境とを連絡する貫通小路を有する膜から成る。本製剤は、拡散および浸透を組み合わせた薬剤の制御送達が可能な薬剤送達デバイスを提供する。
【選択図】 なし
Description
本発明は、シクロデキストリンを基剤とする放出制御固形医薬製剤に関する。より具体的には、本発明は、治療用薬剤の大部分がスルホアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE−CD)と複合体を形成していないSAE−CDを基剤とする放出制御製剤に関する。
シクロデキストリン/薬剤複合体は、医薬製剤として典型的には使用前に形成される。米国特許5134127号(Stella et al.)は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE−CD)誘導体に関する。SAE−CD誘導体は、水に難溶または不溶性薬剤のための可溶化剤として多様な医薬用剤形での使用が提唱されている。前出の特許は、SAE−CDとの複合体を形成し包接体/薬剤複合体またはその封入複合体を形成する薬剤を含む組成物および製剤に関する。前出の特許に包含される医薬用製剤は、包接複合体および医薬的に許容できる担体を含むものに関する。前出の特許に開示された製剤はいずれも、製剤の製造前に薬剤/SAE−CD複合体を予め形成することを必要とする。
シクロデキストリン(CD)/薬剤包接複合体は、一般に所望の医薬製剤とする前に別々に製造される。そのような製剤を製造する方法は、多くのプロセス監視および制御を必要とする工程を含み、したがって製剤方法を複雑にする。物理的混合物および封入複合体として難水溶性薬剤とともにシクロデキストリンを製剤化するために努力が費やされてきた。Muranushi et al.(Nippon Yakurigaku Zasshi, 91(6); 377-383 (1988))は、正味のベネキセート、ベネキセート/シクロデキストリンの物理的混合物およびベネキセート−シクロデキストリン複合体の溶解プロフィールを比較した。彼らの報告によれば、複合体として製造した場合は物理的混合物または正味の形態の場合と比較して溶解性は顕著に増加した。
同様な結果が報告されたが(J.J. Torres-Labandeira et al. STP Pharma. Sci., 4(3): 235-239 (1994))、この報告では、グリボルヌリド−β−シクロデキストリン複合体のバイオアベイラビリティーは、グリボルヌリド/β−シクロデキストリンの物理的混合物のバイオアベイラビリティーよりも2から3倍増加することが見出された。D. Peri et al.(Drug Dev. Ind. Pharm., (USA) 20(4) 1401-1410 (1994))もまた、薬剤−β−シクロデキストリン複合体は、トルナフテートの物理的混合物または遊離薬剤よりも溶解性の改善を示すことを報告した。ナプロキセンおよびβ−シクロデキストリンを試験したとき、それぞれの封入複合体は、物理的混合物の場合よりも5分間の溶解性が6から9倍増加することが判明した(Otero-Epspinar et al. Int. J. Pharm. (Netherlands), 75(1): 37-44 (1991))。
薬剤−β−シクロデキストリン封入複合体は一般に対応する物理的混合物よりも格段に改善された溶解像をもつというさらに別の証拠が報告された(Lin et al. Int. J Pharm.
(Netherlands), 56(3): 249-259 (1989))が、これはβ−シクロデキストリン複合体とアセトアミノフェン、インドメタシン、ピロキシカムおよびワルファリンの物理的混合物を比較して得られた。Esclusa-Diaz et al.(Int. J. Pharm. (Netherlands), 142(2): 183-187 (1996))もまた、ケトコナゾール−β−シクロデキストリン複合体は対応する物理的混合物よりも極めて改善された溶解性を有することを報告した。
(Netherlands), 56(3): 249-259 (1989))が、これはβ−シクロデキストリン複合体とアセトアミノフェン、インドメタシン、ピロキシカムおよびワルファリンの物理的混合物を比較して得られた。Esclusa-Diaz et al.(Int. J. Pharm. (Netherlands), 142(2): 183-187 (1996))もまた、ケトコナゾール−β−シクロデキストリン複合体は対応する物理的混合物よりも極めて改善された溶解性を有することを報告した。
米国特許4946686号(McClelland et al.)は、薬剤/シクロデキストリンの物
理的混合物のまた別の利用を開示した(ただし例示はされていない)。この組成物は、薬剤賦形剤混合物中に分散させた徐放性粒子として溶解性調節ユニットが存在する薬剤の放出制御のためにもっぱらデザインされた。すべての成分は、多孔性で水に不溶性の壁によって取り囲まれている。
理的混合物のまた別の利用を開示した(ただし例示はされていない)。この組成物は、薬剤賦形剤混合物中に分散させた徐放性粒子として溶解性調節ユニットが存在する薬剤の放出制御のためにもっぱらデザインされた。すべての成分は、多孔性で水に不溶性の壁によって取り囲まれている。
Okimoto et al.(Pharmaceutical Research, 15(10): 1562-1568 (1998))は、プレドニソロン(水に難溶の薬剤)とSAE−CD(SBE)7M−β−CDを含有する浸透ポンプ錠剤を開示している。この浸透ポンプ錠剤は、水の存在下でプレドニソロンとシクロデキストリンを練りあげ、それによってプレドニソロンの顕著な部分(大部分でないとしても)を複合体化することによって製造される。薬剤とシクロデキストリンを含むコアは孔形成物質を含む半透膜で被覆され、浸透ポンプ錠剤が提供される。報告結果は、徐放性プロフィールは半透膜が存在するかぎりこの浸透ポンプ錠剤によって提供されることを示している。さらにOkimoto et al.は、SAE−CDは可溶化剤として、さらに浸透剤として用いることができることを開示している。
Giunchedi et al.(J. Pham. Pharmacol., 46: 476-480 (1994))は、水に不溶性の薬剤ナフタゾン、β−シクロデキストリンおよびヒプロメロースを含むゼロオーダー放出製剤の製造を開示している。本製剤を製造する方法は大量の薬剤/シクロデキストリン複合体を予め形成することを必要とする。この複合体の予備的形成は薬剤およびシクロデキストリンの両者の形態および特性を顕著に変化させた。
Chino et al.(Proceed. Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater., 19: 98-99 (1992))は、薬剤、シクロデキストリンおよびヒドロゲルを含む徐放性製剤を開示した。この事例では、最終製剤の形成前にシクロデキストリンおよびヒドロゲルを一緒に結合または混合させている。各実施例において、薬剤5−FUとシクロデキストリン部分とを製剤製造時に複合体化させている。
Mura et al.(Pharm. Acta Helv., 67(9-10): 282-288 (1992))は、クロナゼパムと一緒にβ−シクロデキストリンを固形組成物に取り込ませた製剤を開示している。この製剤の場合、薬剤およびシクロデキストリンはゲルマトリックスに分散または溶解させる前に複合体を形成させるかまたは複合体を形成させない。Mura et al.はメチル−β−シクロデキストリンは、ラウリルアルコールを含有する硝酸セルロースを含む親油膜から遊離されるクロナゼパムの流出速度を改善することを報告している。
Uekama et al.(J. Pharm. Sci., 79(3n): 244-248 (1990))は、ピレタニドの徐放性剤形を開示した。これは、第一の迅速放出層および第二の徐放層をもつ二層錠剤で、第一の迅速放出層はピレタニドと複合体を形成したβ−シクロデキストリンを含む。
Corrigan & Stanley(Pharm. Acta Helv., 56(7): 204-208 (1981))は、予め形成させた複合体または物理的混合物のいずれかの状態のフェノバルビトンおよびβ−シクロデキストリンを含む放出制御製剤を開示した。Corrigan & Stanleyは、予め形成させた複合体は、薬剤の相応な制御溶解を提供するという意味で物理的混合物よりも実質的に優れていることを報告した。
Martini (Proceed. Intern. -Sympo. Control. Rel. Bioact. Mater., 20: 304-305 (1993))は、水への溶解性は非常に低いが生体膜を通過する良好な吸収速度を有する薬剤のバイオアベイラビリティーを改善することを目的とするβ−シクロデキストリンの使用を開示した。Martiniの製剤は、物理的混合物または予め形成した複合体のいずれかの状態としてβ−シクロデキストリンと薬剤テマゼパムの混合物を含む。いくつかの実施例のうちただ1例で、Martini et al.は、予め形成した複合体製剤の溶解プロフィールに匹敵する溶解プロフィールを有する物理的混合物製剤を得た。
Elger et al.(欧州特許出願251459A号)は、薬剤、水溶性ポリデキストロースまたはシクロデキストリン、および脂肪アルコールまたはポリ(アルキレンングリコール)を含む徐放性医薬組成物を開示した。この場合、薬剤およびシクロデキストリンは物理的混合物または封入複合体として存在する。
したがって、従来技術は予め形成させた薬剤−シクロデキストリン複合体は一般に、その対応する物理的混合物よりも顕著に改善された溶解度、溶解プロフィールおよびバイオアベイラビリティーを有することを示している。製薬分野では、単純化された方法が複雑なものより好ましく、シクロデキストリン含有、特にSAECD含有組成物については、単純化された組成物およびその製造方法がなお必要とされている。製薬分野では、薬剤/シクロデキストリンの物理的混合物を含む医薬製剤であって、その対応する薬剤−シクロデキストリン複合体に特徴的な溶解プロフィール、バイオアベイラビリティーおよび溶解度を有する製剤が必要とされている。
本明細書で用いられるように不定冠詞の“a”または“an”は特に規定されないかぎり1つまたは2つ以上を意味する。
本発明は、治療用薬剤/シクロデキストリンの物理的混合物を含む既知の固形医薬製剤に固有の欠点を克服しようとするものである。本発明は、単純化スルホアルキルエーテルシクロデキストリン含有固形医薬組成物および製剤、治療用薬剤の徐放的、遅延的または制御的デリバリーを目的とした前記組成物および製剤の製造方法に関する。本明細書の医薬製剤は、製剤製造前にSAE−CDと治療用薬剤との複合体を予め形成する必要がない単純な方法によって都合よく製造できる。本製剤は固形コアを取り囲む任意のフィルムコーティングを含み、前記コアは放出速度調節物質、治療用薬剤/スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物を含み、前記混合物は水または体液に暴露されたとき治療用薬剤/スルホアルキルエーテルシクロデキストリン複合体を形成する。治療用薬剤/スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物を含む医薬製剤は、対応する封入複合体の溶解度、溶解プロフィールおよび/またはバイオアベイラビリティーに近似する。
本発明は、治療用薬剤/シクロデキストリンの物理的混合物を含む既知の固形医薬製剤に固有の欠点を克服しようとするものである。本発明は、単純化スルホアルキルエーテルシクロデキストリン含有固形医薬組成物および製剤、治療用薬剤の徐放的、遅延的または制御的デリバリーを目的とした前記組成物および製剤の製造方法に関する。本明細書の医薬製剤は、製剤製造前にSAE−CDと治療用薬剤との複合体を予め形成する必要がない単純な方法によって都合よく製造できる。本製剤は固形コアを取り囲む任意のフィルムコーティングを含み、前記コアは放出速度調節物質、治療用薬剤/スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物を含み、前記混合物は水または体液に暴露されたとき治療用薬剤/スルホアルキルエーテルシクロデキストリン複合体を形成する。治療用薬剤/スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物を含む医薬製剤は、対応する封入複合体の溶解度、溶解プロフィールおよび/またはバイオアベイラビリティーに近似する。
本発明の持続放出製剤は、持続放出マトリックスを含有する非被覆コア、場合によって孔形成物質および/または浸透デバイス製剤を含む半透膜被覆コアを含むことができる。ある実施態様では、製剤のSAE−CDの放出は、物理的混合物の治療用薬剤とシクロデキストリンとの比に左右されない。別の実施態様では、本発明の制御放出製剤の薬剤の放出は薬剤とシクロデキストリンとの比によって左右され、この場合、比が小さいほど薬剤の放出は速く、比が大きいほど本発明の製剤の薬剤放出は遅い。別の実施態様では、薬剤の放出は製剤に用いられたSAE−CDの粒子サイズに実質的に左右されない。別の実施態様では、放出速度調節物質は製剤の薬剤放出が放出速度調節物質の分子量または粘性に左右されるように十分な量で存在する。別の実施態様では、放出速度調節物質は、薬剤の放出が前記放出速度調節物質の分子量または粘性の影響を受けないように十分な量で存在する。別の実施態様では、薬剤:シクロデキストリン比の増加は薬剤の放出速度を減少させ、SAE−CDの放出速度を増加させる。別の実施態様では、薬剤/SAE−CD比が1:1から3:1または約2.3:1に等しいとき、薬剤の放出速度は製剤のシクロデキストリン放出速度と実質的に等しい。別の実施態様では、放出速度調節物質:薬剤比の増加は製剤の薬剤放出速度を低下させる。別の実施態様では、放出速度調節物質:シクロデキストリン比の増加はシクロデキストリンの放出速度を低下させる。
したがって、本発明の特徴の1つでは、フィルムコーティングおよび固形コアを含む固形医薬製剤であって、前記フィルムコーティングがフィルム形成剤および孔形成剤を含み、前記固形コアが医薬的に許容できる担体並びに治療的に有効な量の治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE−CD)の物理的混合物を含み、前記治療用薬剤の大部分がSAE−CDと複合体を形成していない固形医薬製剤が提供される。
本発明の製剤は単純化された方法によって製造される単純な組成物である。本発明はまた、固有の特徴を有する多様な剤形の製造を可能にする。
本発明の製剤は単純化された方法によって製造される単純な組成物である。本発明はまた、固有の特徴を有する多様な剤形の製造を可能にする。
ある実施態様では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは下記式(I)の化合物である:
式中、
nは4、5または6であり:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して−O−または−O−(C2−C6アルキレン)−SO3−基であり、式中、R1およびR2の少なくとも1つはそれぞれ独立して−O−(C2−C6アルキレン)−SO3基であり、好ましくは−O−(CH2)mSO3−基であり、式中、mは4であり、(例えば−OCH2CH2CH2SO3−または−OCH2CH2CH2CH2SO3−);さらに
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8およびS9はそれぞれ独立して医薬的に許容できる陽イオンで、例えばH+、アルカリ金属(例えばLi+、Na+、K+)、アルカリ土類金属(例えばCa+2、Mg+2)、アンモニウムイオンおよびアミン陽イオン、例えば(C1−C6)−アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、(C1−C6)−アルカノールアミンおよび(C4−C8)−シクロアルカノールアミンの陽イオンが含まれる。
nは4、5または6であり:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して−O−または−O−(C2−C6アルキレン)−SO3−基であり、式中、R1およびR2の少なくとも1つはそれぞれ独立して−O−(C2−C6アルキレン)−SO3基であり、好ましくは−O−(CH2)mSO3−基であり、式中、mは4であり、(例えば−OCH2CH2CH2SO3−または−OCH2CH2CH2CH2SO3−);さらに
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8およびS9はそれぞれ独立して医薬的に許容できる陽イオンで、例えばH+、アルカリ金属(例えばLi+、Na+、K+)、アルカリ土類金属(例えばCa+2、Mg+2)、アンモニウムイオンおよびアミン陽イオン、例えば(C1−C6)−アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、(C1−C6)−アルカノールアミンおよび(C4−C8)−シクロアルカノールアミンの陽イオンが含まれる。
フィルムコーティングは、固形コアから放出される治療用薬剤およびSAE−CDの放出制御のために機能する。フィルム形成剤はフィルムコーティングの主要成分で、一般に治療用薬剤および/またはSAE−CDの放出を遅らせるために機能する。多様なフィルム形成剤が包含される。孔形成剤は、フィルム形成剤によって形成されたフィルムに孔を形成するかまたは水の浸透性が強化された領域を提供することによってフィルムコーティングの透過性を高めるために機能する。
本発明の別の特徴は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体含有固形医薬製剤の単純化された製造方法である。したがって、本発明は、以下の工程を含むSAE−CD含有医薬用固形剤形の製造方法を提供する:
式(I)のスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体、医薬用担体および有効量の治療用薬剤の物理的混合物であって、その大部分がスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体と複合体を形成していない前記混合物を含む固形コアを形成し;さらに フィルム形成剤および孔形成剤を含むフィルムで前記固形コアを被覆して医薬的に許容できる固形剤形を提供する。
式(I)のスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体、医薬用担体および有効量の治療用薬剤の物理的混合物であって、その大部分がスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体と複合体を形成していない前記混合物を含む固形コアを形成し;さらに フィルム形成剤および孔形成剤を含むフィルムで前記固形コアを被覆して医薬的に許容できる固形剤形を提供する。
本発明の方法では、治療用薬剤/スルホアルキルエーテルシクロデキストリン複合体をその投与前に投与剤形として予め形成する必要がない。したがって、治療用薬剤の大部分は最終剤形中で複合体を形成しないままである。本コーティング中に孔形成剤が存在することによって、本製剤が治療用薬剤をコーティングを通過して送達させることが可能になる。
本発明のさらに別の特徴は、治療用薬剤のバイオアベイラビリティーおよび/または生体吸収速度の改変方法である。したがって、ある実施態様では、本発明は、以下の工程を含む治療用薬剤のバイオアベイラビリティーまたは生体吸収速度の改変方法を提供する: その主要部分がスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していない治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを提供し;さらに、
患者に前記治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを投与し、前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが前記治療用薬剤のバイオアベイラビリティーまたは生体吸収速度を改変する。
患者に前記治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを投与し、前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが前記治療用薬剤のバイオアベイラビリティーまたは生体吸収速度を改変する。
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよび治療用薬剤は、好ましくは同じ製剤中に存在するが、必ずしもそうである必要はない。SAE−CDおよび治療用薬剤が患者に投与された後で複合体を形成することが要求されるだけである。SAE−CDおよび治療用薬剤の両者を含む適切な製剤は、治療用薬剤−SAE−CDの物理的混合物の水和を可能にし、一方で前記製剤中で治療用薬剤:SAE−CD複合体の適切な形成を確実なものとする。広範囲の治療用薬剤(水溶性、親水性、水に難溶性、疎水性治療用薬剤を含む)がいくつかの本製剤の実施態様で用いられる。
本発明で開示される医薬製剤はさらに1つまたは2つ以上のさらに別の添加剤および/または活性成分を含む。上記は当分野で既知のものから選ばれ、香料、希釈剤、着色剤、結合剤、充填剤、滑剤、滑沢剤、帯電防止剤、緩衝剤、酸化防止剤、保存料、界面活性剤、崩壊剤、生体粘着剤、浸透強化剤、プロテアーゼ抑制剤安定剤および圧縮担体が含まれる。
本発明のさらに別の実施態様では、コア周囲に放出速度改変コートが存在しない場合でも速度を制御しながら治療用薬剤を送達できる放出制御固形医薬製剤が提供される。したがって実施態様の1つでは、本発明は、本質的に以下の物理的混合物を含むコアから成る放出制御固形医薬製剤を提供する:
治療用薬剤;
少なくとも1つのスルホアルキルエーテルシクロデキストリン;
少なくとも1つの放出速度調節剤;および
少なくとも1つの医薬的に許容できる賦形剤;
この場合、前記治療用薬剤の大部分はスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成せず;さらに
コアの周囲に放出速度改変コートが存在しない場合、前記治療用薬剤は制御速度で放出される。
治療用薬剤;
少なくとも1つのスルホアルキルエーテルシクロデキストリン;
少なくとも1つの放出速度調節剤;および
少なくとも1つの医薬的に許容できる賦形剤;
この場合、前記治療用薬剤の大部分はスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成せず;さらに
コアの周囲に放出速度改変コートが存在しない場合、前記治療用薬剤は制御速度で放出される。
本実施態様では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよび放出速度調節剤の少なくとも1つが治療用薬剤の速度制御放出に必要である。この放出制御製剤はさらに治療用薬剤の送達を調節する1つまたは2つ以上のコートを含み、それによって本製剤を徐放性放出、標的指定放出、時間指定放出、持続放出またはより綿密な制御放出系とすることができる。
本発明の別の実施態様では、孔形成剤を必要としない放出速度調節コートを含む放出制御医薬製剤が提供される。したがって、本発明の別の実施態様は、以下を含む放出制御固形医薬製剤を提供する:
治療用薬剤および少なくとも1つのスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物であって、前記治療用薬剤の大部分が前記スルホアルキルエーテルと複合体を形成しない前記物理的混合物を含むコア;および
前記コアを取り囲み、1つまたは2つ以上のフィルム形成剤から成るコーティング;
この場合、前記コーティング中に孔形成剤が存在しない場合、前記治療用薬剤は制御速度で前記コアから放出される。
治療用薬剤および少なくとも1つのスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物であって、前記治療用薬剤の大部分が前記スルホアルキルエーテルと複合体を形成しない前記物理的混合物を含むコア;および
前記コアを取り囲み、1つまたは2つ以上のフィルム形成剤から成るコーティング;
この場合、前記コーティング中に孔形成剤が存在しない場合、前記治療用薬剤は制御速度で前記コアから放出される。
本発明のある実施態様では、コアはさらに、治療用薬剤が放出される速度を調節することができる放出速度調節剤を含むことができる。前記コーティングが通過通路をもつ半透膜である場合は、本発明の製剤は浸透ポンプデバイスである。
本発明のさらに別の実施態様では、治療用薬剤/シクロデキストリン複合体を予め形成する必要がない多層放出制御医薬製剤が提供される。したがって、本実施態様では、本発明は、以下から選ばれる少なくとも2つの層を含む多層放出制御固形医薬製剤である:
治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物を含む少なくとも1つの第一の層;および
放出速度調節剤を含む少なくとも1つの異なる第二の層;
この場合、前記第一および第二の層は並列していて;前記治療用薬剤は前記コアから制御速度で放出され;さらに前記治療用薬剤の大部分は前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していない。
治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物を含む少なくとも1つの第一の層;および
放出速度調節剤を含む少なくとも1つの異なる第二の層;
この場合、前記第一および第二の層は並列していて;前記治療用薬剤は前記コアから制御速度で放出され;さらに前記治療用薬剤の大部分は前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していない。
本実施態様にしたがえば、製剤は2つまたは3つ以上の異なる層を含むことが可能で、好ましくは、少なくとも1つの放出速度調節剤を含む2つの第二の層に取り囲まれた少なくとも治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルを含む第一の層を含むであろう。
本発明の別の特徴では、以下を含む放出が迅速でかつ制御されている多層結合固形医薬製剤が提供される:
第一の使用環境中に速度を制御しながら第一の治療用薬剤を放出するために、前記第一の治療用薬剤、放出速度改変剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物を含む少なくとも1つの放出制御第一層;および
第二の治療用薬剤を実質的に直ちに第二の使用環境中に放出するために前記第二の治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとの予め形成させた複合体を含む少なくとも1つの迅速放出第二層;
この場合、前記第一および第二の層は並列していて;さらに前記第一の治療用薬剤の主要部分は前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していない。
第一の使用環境中に速度を制御しながら第一の治療用薬剤を放出するために、前記第一の治療用薬剤、放出速度改変剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物を含む少なくとも1つの放出制御第一層;および
第二の治療用薬剤を実質的に直ちに第二の使用環境中に放出するために前記第二の治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとの予め形成させた複合体を含む少なくとも1つの迅速放出第二層;
この場合、前記第一および第二の層は並列していて;さらに前記第一の治療用薬剤の主要部分は前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していない。
本発明のさらに別の特徴では、以下の物理的混合物を含む、放出が迅速で制御された結合固形医薬製剤が提供される:
第一の使用環境中に速度を制御しながら第一の治療用薬剤を放出するために、前記第一の治療用薬剤、放出速度調節剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物を含む第一の粒子群;および
第二の治療用薬剤を迅速に第二の使用環境中に放出するために前記第二の治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの封入複合体を含む第二の粒子群。
第一の使用環境中に速度を制御しながら第一の治療用薬剤を放出するために、前記第一の治療用薬剤、放出速度調節剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物を含む第一の粒子群;および
第二の治療用薬剤を迅速に第二の使用環境中に放出するために前記第二の治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの封入複合体を含む第二の粒子群。
本発明のさらに別の実施態様では、放出制御製剤は、膜から薬剤を拡散させ、さらに膜の通路から薬剤を浸透させることにより制御的態様で薬剤を送達する浸透ポンプである。この拡散と浸透を組み合わせた制御的薬剤送達は以下を含む浸透ポンプにより達成できる
:
スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、治療用薬剤および医薬的に許容できる担体の物理的混合物を含むコア;および
前記コアを取り囲み、さらにフィルム形成剤および孔形成剤を含む膜であって、前記コアと使用環境との連絡のためにその中に通路を有する前記の膜;
この場合、前記治療用薬剤の第一の部分は前記の膜から拡散し、さらに前記治療用薬剤の第二の部分は前記通路を通過し;さらに前記治療用薬剤の大部分は前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していない。
:
スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、治療用薬剤および医薬的に許容できる担体の物理的混合物を含むコア;および
前記コアを取り囲み、さらにフィルム形成剤および孔形成剤を含む膜であって、前記コアと使用環境との連絡のためにその中に通路を有する前記の膜;
この場合、前記治療用薬剤の第一の部分は前記の膜から拡散し、さらに前記治療用薬剤の第二の部分は前記通路を通過し;さらに前記治療用薬剤の大部分は前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していない。
浸透ポンプの膜は予め定めた組成および/または厚さを有する。前記組成および厚さは治療用薬剤の送達を制御するために変動する。ある実施態様では、膜は、膜の治療用薬剤拡散を強化する厚さおよび組成を有する。別の実施態様では、膜は、その中の小路から治療薬が浸透するのを強化する厚さおよび組成を有する。
前述の本発明の医薬製剤の各々は、治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む医薬組成物を含み、さらに前記治療用薬剤の主要部分がスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していないが、一方、本製剤はさらに、治療用薬剤とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとの複合体を含むさらに別の組成物を含むことができる。したがって、前述の製剤の各々は、非複合体の形で薬剤およびシクロデキストリンを含む第一の組成物、並びに複合体の形で薬剤およびシクロデキストリンを含む第二の組成物を含むことができる。薬剤/シクロデキストリン複合体を含む第二の組成物は迅速放出または制御放出製剤であるが、しかし好ましくは迅速放出製剤として用いられ、治療用薬剤の即時放出を提供し、それによって製剤を投与された患者の血中治療用薬剤レベルを迅速に上昇させるであろうということは当業者には理解されるところである。
本開示を概観すると、薬剤に対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリン比もまた薬剤送達を制御するために用いることができることは当業者には理解されよう。
本発明の他の特色、利点および実施態様は、以下の記載、実施例および添付の請求の範囲から当業者には明白であろう。
本発明の他の特色、利点および実施態様は、以下の記載、実施例および添付の請求の範囲から当業者には明白であろう。
本発明は、治療用薬剤/シクロデキストリンの物理的混合物を含む既知の医薬製剤に固有の欠点を、製造が容易であり、さらに対応する治療用薬剤/シクロデキストリン複合体を含有する医薬製剤の治療用薬剤溶解度、溶解性プロフィールおよび/またはバイオアベイラビリティーに近似するものを有する製剤を提供することによって克服した。本発明は、本明細書で開示するように広範囲の医薬製剤の製造に際してスルホアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE−CD)誘導体を利用する。本製剤は、広範囲の治療用薬剤を迅速に、制御、徐放、時間指定、律動的および持続的に送達するために用いられる。本製剤はまた、本明細書で開示するように多様な剤形で含有させることができる。
スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体
本明細書で用いられるように“アルキレン”および“アルキル”という用語(例えば−O−(C2−C6アルキレン)SO3−基の場合またはアルキルアミンの場合)は、それぞれ直鎖状、環状および分枝、飽和および不飽和(すなわち1つの二重結合)二価アルキレン基および一価アルキル基を含む。同様に本明細書の“アルカノール”という用語は、アルカノール基の直鎖状、環状および分枝、飽和および不飽和アルキルの両成分を含み、この場合ヒドロキシル基はアルキル部分のいずれの位置にも配置される。“シクロアルカノール”という用語は、非置換または置換(例えばメチルまたはエチルによる)環状アルコールを含む。
本明細書で用いられるように“アルキレン”および“アルキル”という用語(例えば−O−(C2−C6アルキレン)SO3−基の場合またはアルキルアミンの場合)は、それぞれ直鎖状、環状および分枝、飽和および不飽和(すなわち1つの二重結合)二価アルキレン基および一価アルキル基を含む。同様に本明細書の“アルカノール”という用語は、アルカノール基の直鎖状、環状および分枝、飽和および不飽和アルキルの両成分を含み、この場合ヒドロキシル基はアルキル部分のいずれの位置にも配置される。“シクロアルカノール”という用語は、非置換または置換(例えばメチルまたはエチルによる)環状アルコールを含む。
本発明は、式(I)で説明した構造を有するシクロデキストリン誘導体の混合物を含む組成物を提供する。この場合、前記組成物全体は、シクロデキストリン分子につき平均して少なくとも1つから3n+6のアルキルスルホン酸部分を含む。本発明はまた、単一タイプのシクロデキストリン誘導体、または少なくとも50%の単一タイプのシクロデキストリン誘導体を含む組成物を提供する。
本シクロデキストリン誘導体は、第一ヒドロキシル基の少なくとも1つで置換されているか(すなわちR1からR3の少なくとも1つが置換基である)、または第一ヒドロキシル基および第3位のヒドロキシル基の両方で置換されている(すなわちR1からR3の少なくとも1つおよびR4、R6およびR8の少なくとも1つが置換基である)。第2位のヒドロキシル基での置換は、理論的には可能であるが、本発明者らの実験から本発明の生成物として実際的に価値があるようには思われない。
本発明のシクロデキストリン誘導体は、精製組成物、すなわちシクロデキストリン分子の少なくとも第一ヒドロキシ基で生じる置換(すなわち式(I)のR1、R2またはR3)を有するシクロデキストリン誘導体を少なくとも95重量%含む組成物として得られる。好ましい実施態様では、少なくとも98重量%のシクロデキストリン誘導体を含む精製組成物が得られる。
本発明の組成物のいくつかでは、未反応シクロデキストリンは実質的に除去され、残存する不純物(すなわち組成物の5重量%未満)はシクロデキストリン誘導体含有組成物の性能にとっては取るに足らないものである。
本発明の組成物のいくつかでは、未反応シクロデキストリンは実質的に除去され、残存する不純物(すなわち組成物の5重量%未満)はシクロデキストリン誘導体含有組成物の性能にとっては取るに足らないものである。
本明細書で用いられるシクロデキストリン誘導体は、一般に米国特許5134127号(この文献は参照によって本明細書に組み入れられる)の記載にしたがって製造される。この製造工程は、できるだけ高濃度で水性塩基中で適当な温度(例えば70℃から80℃)でシクロデキストリンを溶解することを含むことができる。例えば、本明細書のシクロデキストリン誘導体を製造するために、適当なアルキルスルトンの相当な量を存在する第一CDヒドロキシル基のモル数に応じて添加し、激しく撹拌して不均質相の接触が最大となるようにする。
評価した種々のSAE−CD誘導体にはSBE4β、SBE7β、SBE11βおよびSBE4γが含まれる。これらは式(I)のSAE−CD誘導体に一致し、ここでそれぞれn=5、5、5および6で、mは4で、4、7、11および4つのスルホアルキルエーテル置換基が存在する。これらのSAE−CD誘導体は水に難溶性の薬剤の溶解度をさまざまな程度に高めることが判明した。例えば、下記の表はいくつかのSAE−CD(25℃で0.1M)およびメチルプレドニソロンで認められた結合定数および溶解度の要約である。
別の実施態様では、本発明はジピリダモール(DP)を利用した。これは塩基性薬剤(
pka=6.28)でその遊離塩基の水への溶解度は低く(25℃で3.6μg/mL)、さらにバイオアベイラビリティーは低くかつ変動しやすい。SBE7β−CDはDPの溶解度を顕著に増加させることが判明した。下記の表は、種々のpH値におけるSBE7β−CDの存在下および非存在下でのDPの溶解度の要約である。
pka=6.28)でその遊離塩基の水への溶解度は低く(25℃で3.6μg/mL)、さらにバイオアベイラビリティーは低くかつ変動しやすい。SBE7β−CDはDPの溶解度を顕著に増加させることが判明した。下記の表は、種々のpH値におけるSBE7β−CDの存在下および非存在下でのDPの溶解度の要約である。
スルホアルキルエーテルシクロデキストリン含有医薬製剤
許容し得る溶解度、溶解プロフィールおよび生体利用特性を有するシクロデキストリン医薬製剤を得るために、シクロデキストリンおよび治療用薬剤の包接体または封入複合体は一般にそれらを含む医薬製剤の製造前に予め別々に形成されなければならないと当技術分野では一般に考えられている。しかしながら、本発明者らは、SAE−CD:治療用薬剤複合体は予め別々に生成する必要がないことを発見した。
許容し得る溶解度、溶解プロフィールおよび生体利用特性を有するシクロデキストリン医薬製剤を得るために、シクロデキストリンおよび治療用薬剤の包接体または封入複合体は一般にそれらを含む医薬製剤の製造前に予め別々に形成されなければならないと当技術分野では一般に考えられている。しかしながら、本発明者らは、SAE−CD:治療用薬剤複合体は予め別々に生成する必要がないことを発見した。
本発明のSAE−CD含有医薬製剤は、上記で述べた式(I)のSAE−CD誘導体、医薬担体、治療用薬剤並びに場合によって別の添加剤および活性成分を含み、この場合、治療用薬剤の大部分はSAE−CD誘導体と複合体を形成していない。
本発明の製剤に含まれる治療用薬剤の大部分がSAE−CDと複合体を形成していないだけであるので、いくらかの治療用薬剤/SAE−CD複合体が存在することは可能である。本発明の製剤でSAE−CD:治療用薬剤複合体が存在するか否かは所望による。すなわち本複合体をStella et al.の特許にしたがって別々に製造し、続いて製剤に包含させてもよい。また複合体は本製剤の製造中に生成してもよい。
“治療用薬剤/SAE−CD複合体”とは、一般に式(I)のスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体および治療用薬剤の包接体または封入複合体を意味する。複合体中に存在する治療用薬剤:SAE−CDの比は変動可能で、それぞれモル基準で約1:2から約2:1の範囲で、好ましくは約1:1である。本明細書に記載した剤形の別の実施態様では、治療用薬剤:SAE−CDの比はモル基準で約2:1から約1:100の範囲で、好ましくは約1:1から約1:20、より好ましくは約2:1から約1:10である。したがって、SAE−CDは一般に治療用薬剤よりも多く存在するが、そうでなければならないということはない。超過量は薬剤の固有の溶解度、予想される薬剤投与量、並びに個々の薬剤と個々のSAE−CDとの封入複合体に対する結合定数によって決定される。
“複合体を形成”とは、“包接体または封入複合体の部分であること”を意味し、すなわち、複合体を形成した治療用薬剤はスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体との包接体または封入複合体の部分である。“主要部分”とは、治療用化合物の重量で少なくとも約50%を意味する。したがって、本発明の製剤は、重量でその約50%以上がSAE−CDと複合体を形成していない治療用薬剤を含む。種々の実施態様では、好ましくは重量で60%以上、より好ましくは重量で75%以上、さらに好ましくは重量で90%以上、もっとも好ましくは重量で95%以上の治療用薬剤が医薬製剤中でSAE−CDと複合体を形成しないままである。
“物理的混合物”とは、薬剤およびSAE−CDを薬剤/SAE−CD封入複合体の形成を最小にできるような態様で物理的に混合することによって形成させた薬剤とSAE−CDの混合物を意味する。
治療用薬剤は、本発明の組成物を含む剤形を患者に投与し、体液に前記組成物が暴露されたときにSAE−CDとの複合体を形成し始める。例えば、治療用薬剤およびSAE−CDの粉末を含有するカプセルを経口的に患者に投与したとき前記カプセルは溶解し、したがって胃液が治療用薬剤およびSAE−CDと接触でき、治療用薬剤/SAE−CD複合体が形成される。適当な剤形は、物理的混合物が前記剤形から放出される前に水和されることを可能にする。
製剤中に存在する治療用薬剤:SAE−CDの比は多数の因子、例えば薬剤固有の溶解度、薬剤の予想投与量、個々の薬剤および個々のSAE−CD間の封入複合体の結合定数に左右される。これらの因子の組み合わせによって剤形に必要なSAE−CD量が決定され、したがってSAE−CD:治療用薬剤の比が決まる。
ほとんどのSAE−CDの分子量は約2000で、ほとんどの治療用薬剤は200〜500の範囲の分子量を有し、さらにほとんどの薬剤はSAE−CDと1:1の封入複合体を形成する。これら分子量の相違のために、必要とされるSAE−CDの量は重量を基準にして一般に最小で薬剤量の1〜10倍で、もっと多い場合もある。これは、CD1分子が薬剤1分子を可溶化させ、薬剤とCDとの結合定数が無限大であると仮定している。ヒトに投与されるほとんどの固形剤形の場合、錠剤は総重量で1グラム未満であることがもっとも望ましく、錠剤中に他の賦形剤が必要であるので、錠剤は500mg未満のCDを含むことが好ましい。したがって、この単純な仮定に基づいて、SAE−CDとともに製剤化される薬剤量は一般に50mg未満である。ほとんどの薬剤がSAE−CDと無限大に大きい結合定数をもつことはないので、一般にSAE−CDとともに製剤化できる総薬剤量は<50mgである。
より具体的には、SAE−CDとの弱い封入複合体から非常に堅固な封入複合体を形成することができる。非常に弱い封入複合体は、結合定数が約500M-1未満のもので、弱い結合物は結合定数が約500から約1000M-1で、中等度の結合物は約1000から約5000M-1の結合定数を有し、強い結合物は約5000から約20000M-1の結合定数をもつもので、非常に堅固な結合物は約20000M-1より高い結合定数を有する。
SAE−CDの存在下における難溶性薬剤の溶解度の相対的な増加は、存在するSAE−CDの結合定数およびモル濃度の所産である。非常に弱く結合する薬剤の場合、モル濃度を基準にしてSAE−CDと薬剤との間で100:1の比が必要かも知れない。これが正しいとしたら、製剤中の薬剤量はわずかに1mgでなければならないであろう。SAE−CDと薬剤との結合定数が非常に強い場合、約1:1の比が許容される。そのような場合には、固有の薬剤溶解度が適切であることを条件として50mgもの薬剤量を用いることが可能である。結合定数が10000M-1(多くの薬剤について現実的な結合定数)である薬剤を考えてみよう。0.1MのSAE−CDの存在下では、薬剤の溶解度は、SAE−CDの非存在下での溶解度の約1000倍に増加する。薬剤の固有の溶解度が約1ng/mlである場合、約1μg/mlの溶解度が0.1MのSAE−CDの存在下では可能であろう。しかしながら、薬剤の固有の溶解度が約10μg/mlの場合、約10mg/mlの溶解度が約0.1MのSAE−CDの存在下で可能であろう。
多様な治療用薬剤/SAE−CDの物理的混合物を含む医薬製剤が本発明に含まれる。すなわち、浸透ポンプ錠剤、重層錠剤、被覆錠剤、被覆ペレット、再構成用粉末、カプセル、被覆顆粒および高温溶融成形フィルムである。
本発明の被覆錠剤、顆粒およびペレットは任意のフィルムコーティングおよび固形コアを含む。前記フィルムコーティングはフィルムコーティング剤および任意の孔形成剤を含む。フィルムコーティングはまた複数のフィルム形成剤および任意の孔形成剤を含むことができる。例えばフィルム形成剤の併用はフィルムコーティングのいくつかの実施態様で用いられる。
本発明の被覆錠剤、顆粒およびペレットは任意のフィルムコーティングおよび固形コアを含む。前記フィルムコーティングはフィルムコーティング剤および任意の孔形成剤を含む。フィルムコーティングはまた複数のフィルム形成剤および任意の孔形成剤を含むことができる。例えばフィルム形成剤の併用はフィルムコーティングのいくつかの実施態様で用いられる。
“フィルム形成剤”および“放出制御剤”という用語は本明細書では互換的に用いられ、製剤の固形コア周囲のフィルムコーティングを形成し、治療用薬剤またはSAE−CDが前記コアから放出されるのを制御または遅らせるポリマー化合物(天然、合成、半合成または遺伝子工学に由来するもの)を含む。本発明に含まれるフィルム形成剤はさらに本明細書に記載され、個々の実施態様について例示されている。
図1(その方法は実施例1に詳述されている)は、メチルプレドニソロン(MP)を含む2つの浸透ポンプ錠剤の放出プロフィールを示している。前記錠剤は、SAE−CDと治療用薬剤の複合度のみが異なっている。2つの組成物(第一の組成物はメチルプレドニソロン/SBE7β−CDの物理的混合物を含み、第二の組成物はメチルプレドニソロン−SBE7β−CD複合体を含む)は、実施例1にしたがって放出制御浸透ポンプ錠剤として製剤化した。医薬担体とともにMPおよびSBE7β−CD(1:7のモル比で存在)を圧縮して固形コアにし、これをエチルセルロース、PEG3350、PEG400およびエタノールで被覆し厚さが140μmのフィルムコーティングを固形コアの周囲に形成させた。溶解プロフィールは、USP溶解装置II(100rpm、37℃)およびメチルプレドニソロン(MP)のHPLCアッセイを用いて決定した。2,6−トルイジノナフタレンスルホネート(2,6−TNS)を用いる蛍光測定アッセイをSAE−CDの定量のために開発した。第一の製剤(図1では白丸で表示)は別々に予め形成させたMP−SBE7βCD凍結乾燥複合体を含む。第二の製剤(黒丸で表示)は、SBE7β−CDとの物理的混合物として大部分が複合体を形成していないMPを含む。第三の製剤(四角で表示)はラクトース、フルクトースおよびMPの物理的混合物を含む。予め形成させた複合体と物理的混合物に対応する曲線の類似性によって、後者が前者に類似または実質的に類似する放出プロフィールを有することは明白である。この具体的な剤形についてはMPおよびSBE7β−CDは実質的に同じ放出プロフィールを有することは特記されるべきである。MPおよびSBE7β−CDについての結果はそれぞれ図2aおよび2bで示されている。
治療用薬剤がテストステロン(TST)の場合、SBE7β−CDおよびTSTの物理的混合物製剤はそれぞれの凍結乾燥混合物と同じ放出プロフィールを示した(図8)。この錠剤の固形コアはTSTおよびSBE7β−CDを1:1のモル比で含んでいた。この錠剤のフィルムコーティングはソルビトール、PEG400および酢酸セルロースを含んでいた。物理的混合物および複合体製剤の放出プロフィールは、基準TST/フルクトース−ラクトース製剤の放出プロフィールと比較した。
錠剤コア(MPおよびSBE7β−CDの物理的混合物または凍結乾燥複合体のいずれかを含む)を取り囲むフィルムコーティング(または膜)の厚さが200μmに増したとき、物理的混合物と凍結乾燥複合体の放出プロフィールでわずかな相違が認められた。しかしながら、SBE7β−CDはMPの放出プロフィールと実質的に同様な放出プロフィールを有していた。結果は、MPおよびSBE7β−CDについてそれぞれ図3aおよび3bに示されている。さらに別の典型的なフィルム被覆錠剤でフィルムの厚さが38、89、137、198および234μmのものを製造し、上記のように評価した。図4aおよび4bに示した結果では、各剤形においてSBE7β−CDはMPの場合と実質的に同じ放出プロフィールを示した。234μmのフィルムの実施態様では、凍結乾燥複合体はMPよりも急速にSBE7β−CDを放出するようであったが、図4aおよび4bの物理的混合物の実施態様の放出速度データをフィルムの厚さの逆数で作図したとき、SBE7β−CDは実質的にMPと同様な放出プロフィールを有することが示された(図5)。
フィルムの厚さはある剤形の放出プロフィールに顕著なインパクトを与えるとは限らない。図10は、EUDRAGIT(登録商標)−L/尿素フィルムコーティングおよびジピリダモール/SBE7β−CD物理的混合物固形コアを含む徐放性製剤に対してフィルムの厚さが有する影響を示している。これらの結果は、この実施態様の場合、DPの放出プロフィールはフィルムの厚さに左右されないが溶液のpHに左右されることを示している。
フィルムコーティングの組成をEUDRAGIT(登録商標)−Sおよび尿素に変えることによって、約pH6.8ではなく約pH7.2でDPを放出する徐放性製剤を製造できる(図11)。より塩基性pHは患者のより後方の小腸または大腸で見出されるpHに一致する。したがって、固形コアおよびフィルムコーティングを含む治療用薬剤を腸または結腸直腸で放出する徐放性製剤を製造することができる(このとき、固形コアは治療用薬剤およびSAE−CDを含み、フィルムコーティングはpH依存性溶解度をもつポリマーであるフィルム形成剤を含む)。
固形コアを取り囲むフィルムはMPおよびSBE7β−CDの放出に影響を与える。コアを取り囲むフィルムが存在しない本発明の実施態様では、SBE7β−CDおよびMPの物理的混合物で構成されているコアは、SBE7β−CDおよびMPの複合体で構成されているコアの放出特性と同じまたは実質的に同じ放出特性を有する。図6は、凍結乾燥複合体(黒丸)、物理的混合物(白丸)およびフルクトースラクトース−MP物理的混合物(四角)を含む固形コアから放出されるMPの放出プロフィールを示している。この実施例では、フルクトース−ラクトース混合物は、可溶化剤というよりは浸透剤として機能する。物理的混合物は複合体と実質的に同じ放出プロフィール示す。
MP/SBE7β−CDのモル比は剤形の放出プロフィールに影響を与えることができる。図7a〜7dは、MPおよびSBE7β−CDが、物理的混合物(図7aおよび7c)および凍結乾燥複合体(図7bおよび7d)としてMPおよびSBE7β−CDを含むフィルム被覆錠剤から放出される放出プロフィールを示している(この場合MP/SBE7β−CDのモル比は1/10、1/7および1/3(w/w))。これらの結果は、SBE7β−CDの相対量を減少させることによってMPの放出プロフィールの減少が観察されることを示している。したがって、異なる放出プロフィールを有する剤形もまたMP/SBE7β−CD比を制御することによって製造できる。これらの結果はまた、物理的混合物および凍結乾燥複合体は実質的に同じ放出プロフィールを有することを示している。
用いられるフィルムコーティングはpH依存性溶解度を有するポリマーを含むことができる。図9は、錠剤コアおよびフィルムコーティングを含む徐放性製剤についての放出プロフィールを示す。錠剤コアはSBE7β−CDおよびジピリダモール(DP)の物理的混合物を含む。フィルムコーティング(150μm)は、pH依存性溶解度を示すEUDRAGIT(登録商標)−Lを含む。錠剤が浸される溶液のpHが2時間後に1.5から6.8に上昇した場合、SBE7β−CDおよびDPは実質的に同じ放出プロフィールを示した。2時間のずれは、患者の回腸または空腸でDPの大部分を放出する剤形に対応する。
本発明のフィルムコーティングまたは膜はフィルム形成剤の混合物を含むことができる。図12は本発明の実施態様の1つを示している。ここではフィルムコーティングは、酢酸セルロース(CA)とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)の1:1混合物を含み、固形コアはSBE7β−CDおよびDPを含む。このフィルム形成剤混合物は、治療用薬剤の徐放性と制御性を結合させた製剤を提供する。
フィルムの厚さを90μmから170μmに変えることは、pH依存性溶解度を有するフィルム形成剤を用いるDPの放出プロフィールに実質的に影響を与えるようにはみえなかった。したがって、この実施態様では本発明は、フィルムの厚さにはほんのわずかしか左右されない放出プロフィールを有する徐放および制御放出医薬製剤を提供する(図13)。
本発明の個々の実施態様は、徐放性放出、徐放性および制御放出性組み合わせ放出および/または制御放出を示すために提供される。図14の実施態様では、DP/SBE7β−CD含有錠剤コアは種々の比およびフィルムの厚さで存在するCA:HPMCPにより被覆された。徐放性放出の実施態様(四角で表示)は、CA:HPMCP比が1:1で厚さが90μmのフィルムコーティングを含む。徐放性および制御放出性を組み合わせた放出の実施態様(ダイアモンドで表示)は、CA:HPMCP比が6:4で厚さが105μmのフィルムコーティングを含む。したがって、CA:HPMCPの比を変えることによって、剤形の全体的放出プロフィールに対する制御放出および徐放性放出の相対的寄与を制御できる。。
本発明のSAE−CDの非存在下では、本明細書で例示されている治療用薬剤について適切な薬剤放出プロフィールは得られない。例えば、厚さが120μmのCA:HPMCP(50:50)のフィルムによって取り囲まれたDP、クエン酸およびフルクトース−ラクトースを含む錠剤コアでは、DPの放出は得られなかった。厚さが120μmのEUDRAGIT(登録商標)−Lと尿素(50:50)のフィルムによって錠剤コアが取り囲まれたさらに別の実施態様では、DPの不完全な放出が観察された。
したがって、本発明はまた、徐放性放出、制御放出または徐放性および制御放出を組わせた放出プロフィールを有する医薬製剤を提供する。前記製剤は、錠剤コアおよび前記錠剤コアの周囲のフィルムコーティングを含み、前記錠剤コアは治療用薬剤およびSAE−CDの物理的混合物を含み、前記フィルムコーティングはフィルム形成薬剤混合物を含む。
さらに浸透ポンプ錠剤を実施例2にしたがって製造し、それらの溶解特性を評価した。これらの錠剤は、以下の1つまたは2つ以上を含むフィルムコーティングによって取り囲まれたDP/SAE−CD含有錠剤コアを含む:酢酸セルロース、エチルセルロース、ワックス、EUDRAGIT(登録商標)E100、EUDRAGIT(登録商標)RS、およびEUDRAGIT(登録商標)RL、EUDRAGIT(登録商標)L、EUDRAGIT(登録商標)S、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびHPMCアセテートスクシネート。評価した孔形成剤には、ポリ(エチレングリコール)3350(PEG3350)、ソルビトール、スクロース、ポリオール、キシリトール、マンニトール、炭水化物、糖、ラクトース、マルトース、デキストロース、水溶性シクロデキストリン、および尿素が含まれる。フィルム形成剤として適当な他の化合物には、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースプロピオネート、HPMC、カラゲナン、セルロースナイトレート、親水性セルロース系薬剤、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアセテートおよびラテックス分散液、多酸、腸内溶解ポリマー、多糖類、アラビアゴム、トラガカント、グアーゴム、ゼラチン、蛋白質、アルブミン、ポリ乳酸、生物分解性ポリマー、ポリグルタミン酸およびその混合物が含まれる。
先に述べたように、本発明の医薬製剤は被覆コートを含むことは必要とされない(ここでコートはフィルム形成剤および孔形成剤を含む)。図14の例では、放出速度およびDPの総放出量はフィルムの厚さおよびフィルムの組成の両者によって制御され、それによって、HPMCPに対するCAの量の増加がDPの送達速度の全体的低下および放出されるDPの全体量の減少をもたらす。しかしながら、図15の例では、MPは、フィルム形成剤、可塑剤および粘着防止剤から成り孔形成剤は含まないコートを含む錠剤製剤から放出される。この製剤では、コートは、9:1の重量比のEudragit(登録商標)RSおよびEudragit(登録商標)RLの混合物を含み、錠剤コア上のコーティングは総錠剤重量の約5重量%を構成する。したがって、本発明はまた、フィルム形成剤を含むコートによって取り囲まれた本質的にコアから成る放出制御医薬製剤を提供する。ここで、前記コートはコーティング中に孔形成剤が存在しない場合でも薬剤の送達速度を制御する。
本発明の特徴の少なくとも1つでは、本質的に非被覆コアから成る送達制御固形医薬製剤が提供される。ここで前記コアは、放出速度調節剤、治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む放出制御マトリックスを含む。本発明の他の実施態様とは異なり、本実施態様では水に難溶の薬剤プレドニソロン(PD)は放出速度調節コートの非存在下で制御放出される。図16の例では、放出速度調節剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。シクロデキストリンの非存在下では、PDの約50重量%のみが11時間後に放出されるが、SAE−CDの添加は約6時間で前記薬剤の90%以上、11時間で実質的に完全な送達をもたらした。
治療用薬剤とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとの比を変えることによる影響は図17で実証されている。ここでは、非被覆コア中のプレドニソロンおよびHPMCの量を一定に保ち、SBE7β−CDおよびラクトース一水和物の量を変えた。具体的には、PDは製剤の5重量%で一定に保たれ、HPMCは製剤の約25重量%で一定に保たれた。シクロデキストリンおよびラクトースの量は、図17の典型的な製剤で製剤重量の約70%を構成するように変化させた。一般に、製剤中のSAE−CDの量が減少し、ラクトースの量が増加するにつれ、PDの送達速度および送達される全体的PD量は低下し、さらにSAE−CDの送達速度は増加する。換言すれば、PD/SAE−CD比が増加するにつれ、薬剤の放出速度は低下し、SAE−CDの放出速度は増加する。したがって、本発明の放出制御医薬製剤の実施態様の1つは、SAE−CD、治療用薬剤および放出速度調節剤を含む非被覆コアを含む。典型的な製剤は、薬剤の約40%、好ましくは薬剤の60%、より好ましくは薬剤の80%が製剤の投与後4時間以内に送達され、さらに薬剤の60%、好ましくは薬剤の80%、より好ましくは薬剤の90%が製剤の投与後8時間以内にそれぞれ送達される製剤を含む。
コアが被覆されていない本発明の放出制御製剤では、放出速度調節剤と治療用薬剤またはSAE−CDのいずれか一方またはその両方との比は、薬剤の送達速度および送達される薬剤の全体量に影響を与えるであろう。したがって、図18は種々の製剤の放出速度を示すが、この場合製剤中の薬剤およびシクロデキストリンの量は一定に保たれ、放出速度調節剤(HPMC)および希釈剤(ラクトース)の量が変化している。一般に、放出速度調節剤:薬剤の比が増加するにつれ薬剤の放出速度は低下し、放出速度調節剤:シクロデキストリン比が増加するにつれシクロデキストリンの放出速度は低下する。図18の例では、放出速度調節剤:薬剤比が約10:1であるとき、薬剤の約40〜50%が投与後約6時間で放出され、薬剤の約55〜60%が投与後12時間で放出されるであろう。放出速度調節剤:薬剤比が約5:1のとき、製剤は約6時間後に約65〜75%の薬剤を放出し、さらに投与後12時間で約75〜90%の薬剤を放出するであろう。PDは製剤の5重量%を構成し、SAE−CDは製剤の35重量%を構成し、製剤中のHPMC量の増加は25重量%から50重量%の範囲である。
制御速度で薬剤を放出する非被覆コアを含む本発明の製剤は一般に、コアに使用した放出速度調節剤の分子量および/または粘性によって影響を受ける。ポリマーの粘性の増加は、ポリマーの分子量の増加、ポリマーの分枝の増加またはポリマーの置換度の増加に一致するということが一般に受け入れられている。例えば、図19は、コアが5重量%のPD、70重量%のSAE−CDおよび25重量%のHPMCを含む非被覆コア製剤を示している。HPMCはHPMCK100M(粘性100000cps)またはHPMCK15M(粘性15000cps)のいずれかを含む。放出速度調節剤の粘性が増加するにつれ、PDの放出速度は増加する。HPMCK100Mを含みシクロデキストリンを含まないコントロールサンプルは6時間で約30重量%のPDを放出し、11時間で約50重量%のPDを放出する。驚くべきことには、HPMCの粘性が15000から100000に増加したとき、PDの送達速度および送達されたPDの全体量は増加し、一方、シクロデキストリンの送達速度および送達されたシクロデキストリンの全体量は減少した。当分野では放出制御マトリックス中の成分の送達速度は放出速度調節剤の粘性が増加するにつれ減少すると一般に考えられていたのでこの態様は全く予想に反するものであった。したがって、本発明のこの実施態様では、薬剤の放出速度を放出速度調節剤の粘性に依存させるために十分な量で放出速度調節剤が存在する放出制御製剤が提供される。
図20は、5重量%のPD、35重量%のSAE−CD、50重量%のHPMCおよび10重量%のラクトースを含む非被覆放出制御コア製剤を含むが、ここで前記HPMCの粘性は15000から100000cpsに増加している。この例(シクロデキストリンに対して高濃度のHPMCを含む)では、薬剤およびSAE−CDの送達速度および送達される全体量は、HPMCの粘性に実質的に左右されないようである。したがって、本発明の放出制御非被覆コア製剤は以下のような治療用薬剤の放出を提供する;約4時間以内に治療用薬剤の約60%が放出され、さらに約10時間以内に薬剤の約80%が放出されるか、または製剤の約80%が約4時間以内に放出され、さらに製剤の90%以上が約10時間以内に放出される。本発明はまた、薬剤の約40%が4時間以内に放出され、さらに薬剤の約50%が8時間以内に放出される放出制御非被覆製剤を提供する。換言すれば、本発明の製剤の実施態様の1つでは、薬剤の放出速度が放出速度調節剤の粘性に実質的に左右されないように十分な量で放出速度調節剤が存在する。
図19および20は、高濃度の放出速度調節剤が製剤中に存在するときは、製剤中の薬剤の放出速度は実質的に放出速度調節剤の粘性に左右されず、一方、低濃度の放出速度調節剤がコアに存在するときは、コアから薬剤が放出される放出速度は実質的に放出速度調節剤の粘性に左右されることを示している。換言すれば、コア中の放出速度調節剤量の増加は、一般に放出速度調節剤の分子量または粘性に対する薬剤の放出速度の依存性を低下させる。
本発明の別の特徴は、多層放出制御固形医薬製剤、または治療用薬剤およびSAE−CDの物理的混合物を含む少なくとも1つの第一の層並びに放出速度調節剤を含む少なくとも1つの第二の層を含む剤形を提供する。この実施態様では本発明の他のすべての場合のように治療用薬剤の主要部分はSAE−CDと複合体を形成していない。少なくとも第一および第二の層の成分は協調して作用し治療用薬剤の制御送達を提供する。本実施態様では、製剤は2、3、4、または5つ以上の層を含むことができ、これらは、個々に、同時に、連続的に、または他の態様で圧縮され、所望の治療用薬剤放出プロフィールを有する製剤が形成される。好ましい実施態様では、本多層製剤は、治療用薬剤およびSAE−CDを含む中央の第一の層を含み、前記第一の層はそれぞれ放出速度調節剤を含む2つの第二の層に挟まれている。本発明の第一および第二の層は、当業者に既知のさらに別の医薬賦形剤および成分を含むことができる。
本発明の目的は、SAE−CDおよび治療用薬剤を含み前記治療用薬剤の主要部分がSAE−CDと複合体を形成していない放出制御固形医薬製剤を提供することであるが、一方、本発明はさらに治療用薬剤がSAE−CDと複合体を形成しているまた別の組成物を含むことができる。例えば、本発明の実施態様の1つは第一の組成物と第二の組成物を含むコアを含むことができる。ここで、第一の組成物はSAE−CDおよび治療用薬剤との物理的混合物を含み、前記治療用薬剤の大部分はSAE−CDと複合体を形成しておらず、第二の組成物は予め形成させたSAE−CDおよび治療用薬剤との複合体を含む。
実施例8は、制御放出層に隣接する少なくとも1つの即時放出層を含む本発明の多層錠剤の典型例の製造方法を詳述する。図23aは、物理的混合物として一緒に存在する予め定められた量の薬剤およびSAE−CD並びに迅速放出マトリックスを含む迅速放出層(3)、並びに予め定められた量の薬剤、SAE−CDおよび放出速度調節剤の物理的混合物を含む制御放出層(2)を含む二層錠剤(1)を示す。速放性層は、患者への投与または溶解媒体への添加後に容易に崩壊して周囲環境に薬剤を放出させる。図23bは三層錠剤を示す。この錠剤では、実施例8に記載したように製造された制御放出層(6)は2つの速放性層(5aおよび5b、実施例8に記載したように製造)の間に挟まれている。図23bの速放性層は予め形成させたインドメタシン/SAE−CD複合体を含んでいることに留意されたい。二層および三層錠剤は、所望の場合は仕上げコーティング、腸溶性コーティングまたは制御放出コーティングで被覆してもよい。
別の実施態様では、多層放出制御製剤は少なくとも第一、第二および第三の層を含み、この場合、第一の層はSAE−CDおよび治療用薬剤の物理的混合物を含む第一の組成物を含み(ここで前記治療用薬剤の大部分はSAE−CDと複合体を形成していない)、第二の層は予め形成させたSAE−CDと治療用薬剤との複合体を含み、さらに第三の層は放出速度調節剤を含む。この実施態様では、第三の層は第一および第二の層のいずれかまたは両方を覆うことができる。
図24は、本発明の放出制御製剤(7)の別の実施態様を示す。この場合、薬剤とSAE−CDとの物理的混合物を含む放出制御コア(8)は、予め形成させた薬剤とSAE−CDとの複合体を含む圧縮コーティング(9)によって取り囲まれている。
本発明の放出制御製剤はまた、物理的混合物の粒子または顆粒製剤を含み、この場合、第一の粒子群は第一の治療用薬剤、第一のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよび放出速度調節剤を含み、さらに第二の粒子群は第一の治療用薬剤と第二のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとの封入複合体を含む。第一の粒子群は、好ましくは制御態様で第一の治療用薬剤を送達し、第二の粒子群は、好ましくは迅速な態様で第二の治療用薬剤を送達する。第一および第二の治療用薬剤は同じでも異なっていてもよい。同様に、第一および第二のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンは同じでも異なっていてもよい。粒子は好ましくはさらに別の医薬的に許容できる賦形剤を含む。第二の治療用薬剤の送達が徐放性および制御性であることを所望する場合は、第二の粒子群は徐放性コーティングで被覆されるであろう。徐放性放出はpH、浸食作用または溶解度により制御できる。徐放性コーティングには本明細書に記載したものの他に当業者に既知の他のコーティングが含まれる。
下記の実施例にしたがって製造される浸透ポンプ製剤は一般に、治療用薬剤、SAE−CDおよび医薬的に許容できる担体の物理的混合物を含むコアを取り囲む半透過性コーティングを含むであろう。この場合、治療用薬剤の大部分はSAE−CDと複合体を形成せず、前記の膜はコアと使用環境とを連絡する貫通小路を有する。前記コアはまた、オスマジェントおよび医薬的に許容できる賦形剤を含むことができる。半透膜は、1つまたは2つ以上の孔形成剤を含み膜を多孔性にし、それによって治療用薬剤を膜から拡散させ二重機能をもつ浸透ポンプが得られる。
製剤がコアの周囲にフィルムコーティングを含む下記で詳述する実施例では、フィルムはまたコアと使用環境とを連絡する通過通路を含むことができる。例えば、通路は、レーザーまたはドリルビットで穿孔してフィルムに形成することができる。フィルムが多孔性(すなわち薬剤の通過拡散が可能)である場合、製剤は浸透と拡散を組み合わせた手段によって薬剤を送達するであろう。フィルムが半透過性である(すなわち薬剤の通過拡散を許容しない)場合、製剤は浸透手段によって薬剤を送達するであろう。
“オスマジェント”という用語は、浸透ポンプを含むコア内に包含され、使用環境から吸収された水に暴露されたとき、浸透ポンプを含む膜の内外に浸透圧を生じる化合物または化合物群を指す。そのような浸透剤には、例えば塩、水溶性化合物、糖および当業者に既知の他のそのような薬剤が含まれる。SAE−CDおよび他の親水性またはイオン化化合物またはポリマーもまたオスモジェントとして機能しえる。
実施例11は、拡散および浸透手段の併用によって使用環境にテストステロン(TS)を送達する浸透ポンプを含む調製物を説明する。図25は、種々の浸透ポンプ製剤からTS、糖、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HP−β−CD)および(SBE)7m−β−CDが放出される比較放出プロフィールを示す。第一の製剤はTS(白丸)および糖混合物(黒丸、ラクトースおよびフルクトース1:1)の物理的混合物を含み、第二の製剤はTS(白四角)および(SBE)7m−β−CD(黒四角)を含み、第三の製剤はTS(白ダイヤ)およびHP−β−CD(黒ダイヤ)を含む。結果は、(SBE)7m−β−CDを含む浸透ポンプは、糖混合物またはHP−β−CDを含む浸透ポンプよりも多量のTSをより許容可能な速度で放出することを示した。
本製剤の有利な特性によって、拡散および浸透を併用した薬剤の制御送達が可能な薬剤送達デバイスの製造が可能になる。これらの装置は孔形成剤の量または半透膜の親水性ポリマーと疎水性ポリマーの比を変えることによって、および/または装置の半透膜の厚さを変えることによって製造できる。好ましい実施態様では、フィルムの厚さは、コア内に形成された治療用薬剤/SAE−CD封入複合体をもっぱら浸透によって送達できるように浸透による薬剤放出速度に対して拡散による薬剤放出速度を低下させるために十分である。
別の好ましい実施態様では、治療用薬剤は主に膜を通って拡散により送達され、膜内の通過を通過する浸透による送達はわずかである。このタイプの併用制御送達装置は膜の厚さを減少させ、膜の多孔性を増加(すなわちフィルム形成剤の量に対して孔形成剤の量を増加)させることによって製造できる。
また別の好ましい実施態様では、治療用薬剤は主に膜内の小路を通って浸透により送達され、膜を通過する拡散による送達はわずかである。このタイプの併用制御送達デバイスは膜の厚さを増加させ、膜の多孔性を減少(すなわち膜内の孔形成剤の量を減少または除去するか、および/または孔を通る通過の直径を増加)させることによって製造できる。
本医薬組成物および製剤の種々の実施態様における層、膜またはコートは、一般にフィルムとしてまたは圧縮により適用される。フィルムは一般にコアまたは固形物に溶液、分散液または乳液を塗布し、液体部分を除去して実質的に乾燥したフィルムを生成する。圧縮コーティングは一般に第二の医薬組成物を第一の医薬組成物上に圧縮させて製造される。
本明細書で用いられるように“孔形成剤”という用語は、本発明のフィルムコーティングの孔形成を助成するか、またはフィルムの水の透過性を改善する薬剤をいう。そのような孔形成剤には、例えば炭水化物(例えばラクトース、フルクトース、スクロース、マンノース);α−ヒドロキシ酸(例えばクエン酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸)、その混合物およびそれらの塩;ハロゲン化物の対イオン(例えば臭化物、フッ化物、ヨウ化物および塩化物);二価金属陽イオン(例えばマグネシウムおよびカルシウム);陰イオン性薬剤(例えばリン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、その混合物およびその塩);セルロース系物質(例えばHPC、HPMC、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース);ポリ(エチレンオキシド);ポリ(ビニルピロリドン);ゴムおよびゲル化剤(例えばグアー、キサンタンゴム、アルギン酸、アラビアゴム、トラガカント、その混合物およびその塩);粘土(例えばモンモリロン石粘土、ベントナイト、ビーガム(Veegum)、カオリン粘土);その他の雑多なもの(例えば珪藻土、珪酸マグネシウム、ベントン、ヘクトライト、PLURONICS(登録商標)、親水性界面活性剤);ポリオール(例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール);蛋白質(例えばアルブミン、コラーゲン、ゼラチン);水溶性アミノ酸;崩壊剤(例えば澱粉、ナトリウム澱粉グリコレート、クロスカルメロース);および水溶性有機化合物;およびその混合物が含まれる。水を浸透させる能力をもつ孔形成剤は一般にフィルムの透過性を改善する。
本発明の製剤は体液に暴露されたときSAE−CD複合体を形成することができる。ある実施態様では、本発明の剤形は、治療用薬剤の放出前にSAE−CD/治療用薬剤の物理的混合物を水和させ、複合体形成を助けることができる。
バイオアベイラビリティーおよび生体吸収速度の改変方法
生体吸収性が低く水に難溶性で疎水性の薬剤の場合、本発明は、水への溶解度を高め、さらに患者でのバイオアベイラビリティーおよび/または生体吸収速度を改変する有利な方法を提供する。極めて高いバイオアベイラビリティーをもつ水溶性で親水性の薬剤の場合、本発明は患者での生体吸収速度を改変する方法を提供する。
“水に難溶性”および“疎水性”という用語は、20℃で約1mg/ml未満の中性水での溶解度を有する治療用薬剤を指す。“水溶性”および“親水性”とは、20℃で約1mg/mlより高い中性水での溶解度を有する治療用薬剤を指す。
生体吸収性が低く水に難溶性で疎水性の薬剤の場合、本発明は、水への溶解度を高め、さらに患者でのバイオアベイラビリティーおよび/または生体吸収速度を改変する有利な方法を提供する。極めて高いバイオアベイラビリティーをもつ水溶性で親水性の薬剤の場合、本発明は患者での生体吸収速度を改変する方法を提供する。
“水に難溶性”および“疎水性”という用語は、20℃で約1mg/ml未満の中性水での溶解度を有する治療用薬剤を指す。“水溶性”および“親水性”とは、20℃で約1mg/mlより高い中性水での溶解度を有する治療用薬剤を指す。
いくつかの実施態様では、本発明の治療用薬剤のバイオアベイラビリティーまたは生体吸収速度を改変する方法は、治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の混合物を提供し、さらに前記混合物を患者に投与する工程を含む。“バイオアベイラビリティーおよび/または生体吸収速度を改変する”とは、SAE−CDとを組み合わせて投与したとき治療用薬剤のバイオアベイラビリティーおよび/または生体吸収速度が、単独で投与された場合のバイオアベイラビリティーおよび/または生体吸収速度と異なる(またはそれらに関して改変されている)ことを意味する。
他の実施態様では、本発明は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体および複合体を形成していない治療用薬剤の両者を単一の医薬的に許容できる剤形として一緒に製剤化し、前記剤形を患者に投与する工程を含む。
そのメカニズムに拘束されないが、SAE−CDは、患者の体液に暴露された後で、それと包接体または封入複合体を形成することによって治療用薬剤のバイオアベイラビリティーおよび/または生体吸収速度を改変すると考えられる。治療用薬剤/SAE−CD混合物は、下記に詳細に述べるように多様な方法で製剤化できる。単に必要なことは、前記製剤を投与される患者で治療用薬剤との複合体形成を可能にするために十分な量で存在するということである。
概論
本発明に含まれる治療用薬剤は水への溶解度、バイオアベイラビリティーおよび親水性に対して広範囲の値をもつことが可能である。したがって、本発明は、式(I)のSAE−CD誘導体と包接体または封入複合体を形成する一切の治療用薬剤を包含する。本発明が特に適している治療用薬剤には、水に難溶性の疎水性治療用薬剤および水に可溶性の親水性治療用薬剤が含まれる。本発明の製剤は、一般に約500mg未満、好ましくは約150mg未満、より好ましくは約50mg未満の治療用薬剤を含むユニット製剤として入手できる。本発明の製剤で使用される治療用薬剤は、本明細書に開示した治療用薬剤のいずれにも無関係に各事例で自由に選択できることは当業者には理解されよう。
本発明に含まれる治療用薬剤は水への溶解度、バイオアベイラビリティーおよび親水性に対して広範囲の値をもつことが可能である。したがって、本発明は、式(I)のSAE−CD誘導体と包接体または封入複合体を形成する一切の治療用薬剤を包含する。本発明が特に適している治療用薬剤には、水に難溶性の疎水性治療用薬剤および水に可溶性の親水性治療用薬剤が含まれる。本発明の製剤は、一般に約500mg未満、好ましくは約150mg未満、より好ましくは約50mg未満の治療用薬剤を含むユニット製剤として入手できる。本発明の製剤で使用される治療用薬剤は、本明細書に開示した治療用薬剤のいずれにも無関係に各事例で自由に選択できることは当業者には理解されよう。
本製剤に包含される治療用化合物の量は調剤学、臨床医学および薬理学の既知の原則にしたがって選択される。治療的に有効な量の治療用化合物が特に意図される。“治療的に有効な量”とは、例えば特に医薬に関しては医薬的に有効な量が意図される。医薬的に有効な量は、必要なまたは所望される治療反応を引き出すために十分である薬剤または医薬的に活性な物質の量、換言すれば、患者に投与したとき評価可能な生物学的反応を引き出すために十分な量である。ビタミンまたはミネラルについて用いる場合、“有効な量”という用語は、患者に対して個々の成分について米国で推奨される一日の許容量(United States Recommended Daily Allowance(“RDA”))の少なくとも約10%の量である。例えば目的の成分がビタミンCの場合、ビタミンCの有効な量は、RDAの10%またはそれ以上を提供するために十分なビタミンCの量を含む。典型的には、錠剤がミネラルまたはビタミンを含む場合、錠剤はより多くの量、好ましくは利用できるRDAの約100%またはそれ以上を含む。
治療用化合物は、溶解速度を高めるために一般には微細に分割された形態、すなわち粉末または顆粒として用いられる。溶解速度を高めるために微細な粉末の治療用化合物を用いるのが好ましいが、より好ましくは治療用化合物の80%以上、望ましくは90%以上が100メッシュ(150ミクロン)スクリーンを通過することができる。包含される治療用化合物の量は、通常は組成物を基準に重量で0.1から50%、好ましくは約1から25%の範囲であり、割合は用いられる治療用化合物にしたがって変動する。
典型的な治療用薬剤には、水に不溶性のピリドン−カルボン酸系の合成抗菌剤、例えばベノフロキサシン、ナリジクス酸、エノキサシン、オフロキサシン、アミフロキサシン、フルメキン、トスフロキサシン、ピロミジン酸、ピペミジン酸、ミロキサシン、オキソリン酸、シノキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、ペフロキサシン、ロメフロキサシン、エンロフロキサシン、ダノフロキサシン、ビンフロキサシン、サラフロキサシン、イバフロキサシン、ジフロキサシンおよびその塩が含まれる。他の治療用薬剤には、ペニシリン、テトラサイクリン、セファロスポリン、および他の抗生物質、抗菌物質、抗ヒスタミン剤およびうっ血除去薬、抗炎症剤、抗寄生虫薬、抗ウイルス剤、局所麻酔剤、抗かび剤、抗原虫剤、抗トリコモナス剤、鎮痛剤、抗関節炎薬、抗喘息薬、血液凝固防止剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗糖尿病薬、抗癌剤、抗精神病薬、降圧剤および筋弛緩剤が含まれる。代表的な抗菌剤は、ベータラクタム系抗生物質、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、グラミシジン、バシトラシン、スルホンアミド、ニトロフラゾン、ナリジクス酸および類似体、並びにフルダラニン/ペンチジドンの抗菌物質配合剤である。代表的な抗ヒスタミン剤およびうっ血除去薬は、ペリラミン、クロルフェニラミン、テトラヒドロゾリンおよびアンタゾリンである。
代表的な抗炎症薬は、コーチゾン、ヒドロコーチゾン、ベータメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、プレドニソロン、トリアムシノロン、インドメタシン、スリンダク並びにその塩および対応するスルフィドである。代表的な抗寄生虫化合物はイベルメクチンである。
代表的な抗ウイルス化合物はアシクロビルおよびインターフェロンである。代表的な鎮痛薬はジフルニサール、アスピリンまたはアセトアミノフェロンである。代表的な抗関節炎薬はフェニルブタゾン、インドメタシン、シリンダク、その塩および対応するスルフィド、デキサメタゾン、イブプロフェン、アロプリノール、オキシフェンブタゾンまたはプロベネシドである。代表的な抗喘息薬はテオフィリン、エフェドリン、ベクロメタゾンジプロピオネートおよびエピネフリンである。代表的な血液凝固防止剤はビスヒドロキシクマリンおよびワルファリンである。
代表的な抗痙攣剤はジフェニルヒダントインおよびジアゼパンである。代表的な抗うつ剤はアミトリプチリン、クロルジアゼポキシドペルフェナジン、プロトリプチリン、イミプラミンおよびドキセピンである。代表的な抗糖尿病薬はインスリン、ソマトスタチンおよびその類似体、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミドおよびクロルプロパミドである。代表的な抗癌剤は、アドリアマイシン、フルオロウラシル、メトトレキセートおよびアスパラギナーゼである。代表的な抗精神病薬はプロクロルペラジン、チオリダジン、モリンドン、フルフェナジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、アルミトリプチリンおよびトリフルオプロマジンである。代表的な降圧剤はスピロノラクトン、メチルドーパ、ヒドララジン、クロニジン、クロロチアジド、デセルピジン、チモロール、プロプラノロール、メトプロロール、プラゾシンヒドロクロリドおよびレセルピンである。代表的な筋弛緩剤はスクシニルコリン−クロリド、ダンブロレン、シクロベンザプリン、メトカルバモールおよびジアゼパムである。
その他の治療用薬剤のいくつかの例には以下が含まれるが、ただしこれらに限定されない:アジフェニン、アロバルビタール、アミノ安息香酸、アモバルビタール、アンピシリン、アネトール、アスピリン、アゾプロパゾン、アズレン、バルビツール酸、ベクロメタゾンジプロプロネート、ベンシクラン、ベンズアルデヒド、ベンゾカイン、ベンゾジアゼピン、ベンゾチアジド、ベタメタゾン、ベタメタゾン17−バレレート、ブロモ安息香酸、ブロモイソバレリルウレア、ブチル−p−アミノベンゾエート、クロラルヒドレート、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロロ安息香酸、クロルプロマジン、桂皮酸、クロヒブレート、補酵素A、コーチゾン、コーチゾンアセテート、シクロバルビタール、シクロヘキシルアントラニレート、デオキシコール酸、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、ジアゼパム、ジギトキシン、エストラジオール、フルフェナム酸、フルオシノロンアセトニド、5−フルオロウラシル、フルルビプロフェン、グアイアズレン、ヒドロコーチゾン、ヒドロコーチゾンアセテート、イブプロフェン、インジカン、インドメタシン、イオジン、ケトプロフェン、ランカシジン群の抗生物質、メナジオン、メフォバルビタール、メタルビタール、メチシリン、メトロニダゾール、マイトマイシン、ニトラゼパム、ニトログリセリン、ニトロソウレア、パラメタゾン、ペニシリン、ペントバルビタール、フェノバルビタール、フェノバルビトン、フェニル酪酸、フェニル吉草酸、フェニトイン、プレドニソロン、プレドニソロンアセテート、プロジェステロン、プロピルパラベン、プロシラリジン、プロスタグランジンA類、プロスタグランジンB類、プロスタグランジンE類、プロスタグランジンF類、キノロン抗菌剤、レセルピン、スピロノラクトン、スルフアセトアミドナトリウム、スルホンアミド、テストステロン、タリドミド、チアミンジラウリルスルフェート、チアムフェニコールパルミテート、チオペンタール、トリアミシノロン、VIAGRA(登録商標)、ビタミンA、ビタミンD3、ビタミンE、ビタミンK3およびワルファリン。
本医薬製剤に含まれる治療用化合物は、必要な場合には医薬的に許容できるその塩として製剤化される。本明細書で用いられるように、“医薬的に許容できる塩”とは開示した化合物の誘導体を指し、この場合、前記治療用化合物はその酸または塩基塩を生成することによって改変されている。医薬的に許容できる塩の例には塩基性残基(例えばアミン)の鉱酸または有機酸塩;酸性残基(例えばカルボン酸)のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。医薬的に許容できる塩には、例えば無毒な無機または有機酸から生成される親化合物の一般的な無毒の塩または第四アンモニウム塩が含まれる。例えばそのような一般的な無毒の塩には、無機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など)から誘導される塩;有機酸(例えばアミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイック酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸など)から調製した塩が含まれる。
本発明の医薬的に許容できる塩は、塩基性または酸性部分を含む治療用親化合物から通常の化学的方法によって合成される。一般に、そのような塩は、例えばこれらの化合物の遊離酸または遊離塩基を水もしくは有機溶媒またはこれら2つの混合物中で予め定めた量の適当な塩基または酸と反応させることにより製造される。一般には非水性媒体が好ましい。適当な塩のリストは成書に記載されている(Remington's Pharmaceutical Sciences,
18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, chp. 40.(この文献は参照により本明細書に組み入れられる))。
18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, chp. 40.(この文献は参照により本明細書に組み入れられる))。
本明細書では“医薬的に許容できる”という語句は、適切な医学的基準内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症をもたらすことなく人間および動物の組織と接触させるために使用するに適した、または合理的な利益/リスク比をもつ化合物、物質、組成物および/または剤形を指すために使用される。
本明細書で用いられるように、“活性成分”という用語はまた、香料、甘味料、ビタミン、ミネラル、および医薬に用いられる他のそのような化合物と定義される。本製剤はまた、添加剤、例えば着色剤、崩壊剤、滑沢剤、生体粘着剤、および当業者に既知の他の物質を含むことができる。
崩壊剤には、澱粉(例えばトウモロコシ澱粉、糊化および加工澱粉)、セルロース系物質(例えばAc-di-sol)、モンモリロン石粘土、架橋PVP、甘味剤、ベントナイトおよびビーガム(登録商標)、微晶質セルロース、アルギネート、グリコール酸ナトリウム澱粉、ゴム類(例えば寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、トラガカント)が含まれる。ある実施態様では、本発明の錠剤は急激には溶解せず、その中に含まれるSAE−CD/治療用薬剤の物理的混合物の水和を可能にする。
本発明の製剤に含まれるプロテアーゼ抑制物質には、限定的ではなく例示として挙げればアンチパイン、ロイペプチン、キモスタチン、アミスタチンおよびプロミシンが含まれる。
本発明の製剤に含まれる浸透強化物質には、限定的ではなく例示として挙げれば、カルシウムキレート剤(例えばEDTA、メチル化β−シクロデキストリン、およびポリカルボン酸);界面活性剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、カルニチンおよびトゥイーン);胆汁塩(例えばナトリウムタウロクレート);脂肪酸(例えばオレイン酸およびリノール酸);および非界面活性剤(例えばAZONE(登録商標)およびジアルキルスルホキシド)が含まれる。
本製剤に含まれる香料は、合成香料油、香料用芳香族物質、および/または天然油、植物、葉、花、果実から抽出した物質、およびその混合物から選択できる。これらには、シナモン油、ヒメコウジ油、ハッカ油、チョウジ油、月桂樹油、アニス油、ユーカリ、タイム油、セダー油、ナツメ油、セージ油、ビターアーモンドの油、およびカシア油が含まれる。さらに香料として有用なものは、バニラ、柑橘類油(レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツを含む)、および果実のエッセンス(リンゴ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコットを含む)などである、特に有用な香料には、市販のオレンジ、ブドウ、サクランボおよび風船ガム香料並びにその混合物が含まれる。香料の量は、所望される感覚刺激効果を含む多数の因子に左右される。特に好ましい香料はブドウおよびサクランボの香料並びに柑橘類(例えばオレンジ)の香料である。
本製剤に含むことができる物質は顆粒を形成するために予め処理される。前記の処理方法は顆粒化として知られている。一般に定義されるように、“顆粒化”はサイズを拡大する任意の方法で、それによって小粒子が集合してより大きな永続的凝集物を形成し、適当な堅牢性をもつ自由流動組成物を生じる。そのような顆粒化組成物は、乾燥砂と同様な堅牢性を有するであろう。顆粒化は混合装置で激しく撹拌するか、または圧縮、押出しもしくは塊状化によって達成できる。
本明細書で用いられるように、“ビタミン”という用語は、栄養に必要な微量の有機物質を指す。本発明の場合、“ビタミン”にはチアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、ビタミンB12、リポ酸、アスコルビン酸、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンEおよびビタミンKが含まれるが、ただしこれらに限定されない。さらに“ビタミン”という用語に含まれるものはその補酵素である。補酵素はビタミンの固有の化学的形態である。補酵素にはチアミンピロホスフェート(TPP)、フラビンモノヌクレオチド(FMM)、フラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート(NADP)、補酵素A(CoA)、ピリドキサールホスフェート、ビオシチン、テトラヒドロ葉酸、補酵素B12、リポイルリジン、11−シス−レチナールおよび1,2,5−ジヒドロキシコールカルシフェロールが含まれる。“ビタミン”という用語にはまたコリン、カルニチン、並びにα、βおよびγカロチンが含まれる。
本明細書で用いられるように、“ミネラル”という用語は、ヒトの栄養に必要な無機物質、金属などを指す。したがって、本明細書で用いられるように“ミネラル”という用語には、カルシウム、鉄、亜鉛、セレン、銅、ヨウ素、マグネシウム、燐、クロムなどおよびその混合物が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
本明細書で用いられるように“栄養補給物質”という用語は、少量を投与されたとき相当な栄養性効果をもつ物質を指す。栄養補給物質には、ミツバチの花粉、ふすま、小麦の胚芽、ケルプ、タラ肝油、チョウセンニンジン、魚油、アミノ酸、蛋白質およびその混合物のような成分が含まれるが、ただしこれらに限定されない。栄養補給物質にはビタミンおよびミネラルが含まれることは理解されよう。
生体粘着物質もまた本製剤に含むことができる。生体粘着物質は、生物学的表面(例えば粘膜または皮膚組織)に付着する物質と定義される。生体粘着剤は粘着によって剤形を粘膜に局在させる。好ましい生体粘着剤は、繊維性または粒状であり水で膨潤するが水に不溶性ではない。生体粘着剤と他の成分との適切な比によって強力な生体粘着が提供される。本発明で用いられる生体粘着剤ポリマーには、例えば親水性および水に分散性のポリマーで、遊離のカルボン酸基をもち、比較的高い塩基結合能を有するものが含まれる。これらのポリマーは親水性セルロース類と同様にポリカルボキシル化ビニルポリマーおよびポリアクリル酸ポリマーである。いくつかの親水性多糖類ゴム(例えばグアーガム、イナゴマメガム、プシリウムシードガムなど)もまた本製剤での使用に適している。生体粘着剤と活性成分との重量比の幅は極めて広い。実際には、生体粘着剤と活性成分との重量比は一般に約1:10から約10:1である。
本発明のSAE−CD含有医薬製剤は、適切な生成物を得るために特定の疎水性または親水性結合剤を必要とすることがある。適当な結合剤にはセルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、高分子量セルロースプロピオネート(200000)、中等度分子量セルロースプロピオネート(75000)、低分子量セルロースプロピオネート(25000)、セルロースアセテート、セルロースナイトレート、エチルセルロース、ポリビニルアセテートなどが含まれる。適当な疎水性結合剤にはポリビニルピロリドン、ビニルアルコールポリマー、ポリエチレンオキシド、水溶性または水に膨潤性セルロースおよび澱粉誘導体並びに当業者に既知の他の物質が含まれる。
本製剤に添加できる他の結合剤の例には、例えばアラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、セルロース物質(例えばメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース)、アルギン酸およびその塩、ポリエチレングリコール、グアーガム、多糖類、糖、転化糖、ポロキソマー(PLURONIC(登録商標)F68、 PLURONIC(登録商標)F127)、コラーゲン、アルブミン、ゼラチン、非水性溶媒中のセルロース類、糊化澱粉、澱粉ペーストおよび上記の混合物などが含まれる。他の結合剤には、例えばポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリプロピレンコポリマー、ポリエチレンエステル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンソルビタンエステル、ポリエチレンオキシドまたはその混合物および当業者に既知の他の物質が含まれる。
これらの結合剤の融点および/または軟化温度は通常その分子量の増加とともに上昇する。約150℃を越える融点または軟化温度をもつ結合剤は、前記結合剤の融点または軟化温度を150℃以下に下げるために適当な剤形の製造中に可塑剤を使用する必要があるかもしれない。結合剤は一般に粉末、顆粒、フレークまたは熱溶融液体である。
本明細書で用いられるように、“放出速度調節剤”という用語は、本発明の医薬製剤から治療用薬剤が放出される速度を改変する物質を指す。放出速度調節剤は、治療用薬剤の放出制御を助け、製剤中の他の成分と協調して、徐放性、持続性、時間指定性、pH依存性、標的指定性、または、さらに制御された治療用薬剤の送達を提供する。本明細書で述べた結合剤のいくつかはまた放出速度調節剤とも考えられることは理解されよう。
本明細書で用いられるように、“可塑剤”という用語は、本発明で使用される結合剤を可塑化することができるすべての化合物を含む。可塑剤は、結合剤の溶融温度またはガラス遷移温度(軟化点温度)を低下させることができるはずである。可塑剤(例えば低分子量PEG)は、一般に結合剤の平均分子量を広げ、それによってそのガラス遷移温度または軟化点を低下させる。可塑剤はまた一般にポリマーの粘性を減少させる。可塑剤はいくつかの特に有利な物理的特性を本発明の製剤に付与するであろう。
本発明で有用な可塑剤には、非限定的に例示すれば例えば低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、油、小さな有機分子、脂肪族ヒドロキシルをもつ低分子量ポリオール、エステル型可塑剤、グリコールエーテル、ポリ(プロピレングリコール)、マルチブロックポリマー、単ブロックポリマー、低分子量ポリ(エチレングリコール)、クエン酸エステル、トリアセチン、プロピレングリコールフタレートエステル、リン酸エステル、セバケートエステル、グリコール誘導体、脂肪酸エステルおよびグリセリンが含まれる。
そのような可塑剤はまた、エチレングリコール、1,2−ブチレングリコール、2,3−ブチレンングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、および他のポリ(エチレングリコール)化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ソルビトールラクテート、エチルラクテート、ブチルラクテート、エチルグリコレート、ジブチルセバケート、ジメチルセバケート、ジ−2−エチルヘキシルセバケート、トリクレシルホスフェート、トリエチルホスフェート、トリフェニルホスフェート、アセチル化モノグリセリド、鉱物油、ヒマシ油、グリセリルトリアセテート、ブチルステアレート、グリセロールモノステアレート、ブトキシエチルステアレート、ステアリルアルコール、シクロヘキシルエチルフタレート、シクロヘキシルメチルジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ジイソプロピルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレートおよびアリルグリコレートであろう。すべてのそのような可塑剤は、アルドリッチ(Aldrich)、シグマケミカル(Sigma Chemical Co.)、モルフレックス(Morflex, Inc.)のような供給元から市販されている。可塑剤の混合物を本製剤で用いることは本発明で意図されており、本発明の範囲内である。
本医薬製剤は一般に、上記で述べた式Iのスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、医薬的に許容できる担体、および治療的に有効な量の治療用薬剤(その大部分はスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していない)を含む固形コアを含む。前記固形コアはフィルムコーティングによって取り囲まれている。これらの製剤は、固形剤形、例えば非限定的に例示すれば咀嚼可能な棒状物、カプセル、ファイバー、フィルム、ゲル、顆粒、チューインガム、移植物、挿入物、ペレット、粉末、錠剤、テープ、トローチ、ピル、スティック、ストリップおよびウェハースに含有させることができる。
考えられる投与ルートには、経口、口腔、経鼻、移植、直腸、膣、舌下、経耳、尿道ルートが含まれる。本製剤は一般に医薬的に許容できる担体または希釈剤とともに投与される。それらの割合および性質は、選択される治療用薬剤の溶解度および化学的特性、選択された剤形および標準的製薬慣行によって決定される。固形経口形は通常の賦形剤、例えばラクトース、スクロース、ステアリン酸マグネシウム、樹脂および同様な物質、香料、着色料、緩衝剤、保存料、または安定化剤を含むことができる。これらの製剤はまた、水を錠剤コアに引き込む吸湿剤を含むことができる。そのような吸湿剤には、剤形内の浸透圧を高め水を誘引する水溶性電解質、小さな有機化合物、浸透圧調節剤が含まれる。
本明細書で用いられるように、“患者”という用語は温血哺乳動物(例えばネコ、イヌ、ネズミ、モルモット、ウマ、ウシ、ヒツジおよびヒト)を指すために用いられる。
“ユニット剤形”という用語は、ある量の活性成分および希釈剤または担体を含むシングルドースまたはマルチドース剤形を指すために本明細書では用いられ、前記の量は、予め定めた1単位または2単位以上が1回の治療投与に通常必要とされるような量である。マルチドース剤形の場合(例えば液体または刻み目入り錠剤)、前記予め定められた単位はマルチドース剤形の一部分、例えばマルチドース剤形の刻み目入り錠剤の半分または1/4であろう。任意の患者のための固有のドースレベルは、治療される適応症、使用される治療用薬剤、治療用薬剤の活性、適応症の重篤度、患者の健康状態、年齢、性別、体重、食事療法、および薬理学的反応、使用される個々の剤形および他のそのような因子を含む多様な因子に左右されるであろう。
本発明のための適切な剤形の製造を補助するために多様な成分または化合物を用いることができる。そのような成分または化合物には、酸性化剤、アルカリ化剤、吸着剤、抗かび保存料、酸化防止剤、緩衝剤、着色剤、被包化剤、香料、硬化剤、坐薬基剤、甘味剤、錠剤吸着防止剤、錠剤結合剤、錠剤およびカプセル希釈剤、錠剤被覆剤、錠剤直接圧縮賦形剤、錠剤崩壊剤、錠剤滑剤、錠剤潤滑剤、錠剤/カプセル不透明化剤およびつや出し剤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、“酸性化剤”という用語は、生成物の安定化のために酸性媒体を提供するために用いられる化合物を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、および硝酸などが含まれる。
本明細書で用いられるように、“アルカリ化剤”という用語は、生成物の安定化のためにアルカリ性媒体を提供するために用いられる化合物を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、硼酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、およびトロルアミンなどが含まれる。
本明細書で用いられるように、“吸着剤”という用語は、物理的または化学的(化学吸着)手段によって他の分子をその表面に保持することができる薬剤を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、粉末化および活性化木炭などが含まれる。
本明細書で用いられるように、“保存料”という用語は、微生物の成長を妨げるために用いられる化合物を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェニル硝酸水銀、およびチメロサールなどが含まれる。
本明細書で用いられるように、“酸化防止剤”という用語は、酸化を抑制ししたがって酸化過程による調製物の劣化を防止するために用いられる薬剤を意味する。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、プロピルガレート、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、およびメタ重亜硫酸ナトリウムなどが含まれる。
本明細書で用いられるように、“緩衝剤”という用語は、希釈または酸もしくはアルカリの添加時におけるpHの変化に抗するために用いられる化合物を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性酢酸ナトリウム並びにクエン酸ナトリウム無水物および二水和物などが含まれる。
本明細書で用いられるように、“着色剤”という用語は、固形(例えば錠剤およびカプセル)の医薬調製物を着色するために用いられる化合物を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、FD&C赤色#3、FD&C赤色#20、FD&C黄色#6、FD&C青色#2、D&C緑色#5、FD&C橙色#5、D&C赤色#8、カラメルおよび酸化第二鉄赤色などが含まれる。着色剤にはまた二酸化チタン、天然着色剤(例えばブドウ皮抽出物、ミツバチ赤色末、ベータカロチン、アンナット、カーマイン、ウコン、パプリカなど)が含まれる。
本明細書で用いられるように、“被包化剤”という用語は、薬剤物質または製剤の投与を容易にするため封入を目的として薄い殻を形成するために用いられる化合物を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、ゼラチン、ナイロン、生体分解性ポリエステル、D,L−ポリ(乳酸)、ポリラクタイド−co10グリコール酸、セルロースアセテートフタレートなどが含まれる。
本明細書で用いられるように、“香料”という用語は、心地よい香り、およびしばしば匂いを医薬調製物に付与するために用いられる化合物を指す。天然の香料の他に、多くの合成香料もまた用いられる。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油、バニリンなどが含まれる。
本明細書で用いられるように、“甘味剤”という用語は、調製物に甘味を付与する化合物を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、アスパルターム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースなどが含まれる。
本明細書で用いられるように、“錠剤粘着防止剤”という用語は、製造中に打錠機の型抜き器および金型に錠剤成分が固着するのを防止する薬剤を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシ澱粉、シリコーンジオキシド、タルクなどが含まれる。
本明細書で用いられるように、“錠剤結合剤”という用語は、錠剤顆粒中の粉末粒子を粘着させるために用いられる物質を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能糖(例えばNuTab)、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドンおよび予備ゼラチン化澱粉などが含まれる。
本明細書で用いられるように、“錠剤およびカプセル希釈剤”という用語は、錠剤およびカプセルの製造時に所望のかさ、流動特性および圧縮性を発生させるために充填剤として用いられる不活性物質を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン粘土、フルクトース、スクロース、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微晶質セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、ソルビトール、硫酸カルシウム、澱粉などが含まれる。
本明細書で用いられるように、“錠剤コーティング剤”という用語は、投与後に薬剤物質の所望の放出パターンを提供するため、薬剤物質の味もしくは匂いを隠すため、または美的目的のために大気中の酸素または湿度による薬剤の分解を防ぐ目的で形成された錠剤を被覆するために用いられる化合物を指す。コーティングには、糖コーティング、フィルムコーティングまたは腸溶性コーティングを含む多様なタイプが含まれるであろう。糖コーティングは水を基剤とし、形成された錠剤周囲に厚い覆いを生じる。糖被覆錠剤は一般に腸のより高いpH値で溶解する。フィルムコートは形成された錠剤またはビーズ周囲の薄い覆いである。腸溶性でない場合は、フィルムコートは胃内で溶解するであろう。腸溶性被覆錠剤またはビーズは胃を通過し、腸内で分解されるであろう。水に不溶性のいくつかのコーティング(例えばエチルセルロース)は、錠剤が胃腸管を通過しているときに薬剤の放出を遅らせるために錠剤およびビーズを被覆するために用いられる。そのようなコーティング用化合物には、非限定的に例示すれば以下が含まれる:液体グルコースおよびスクロースは糖コーティング剤の例であり、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース(例えばMethocel)およびエチルセルロース(例えばEthocel)はフィルムコーティングの例であり、セルロースアセテートフタレートおよびシェラック(アルコールで35%、“医薬用グレード”)は腸溶性コーティングの例である。
本明細書で用いられるように、“錠剤直接圧縮賦形剤”という用語は、直接圧縮錠剤製剤で用いられる化合物を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、二塩基性リン酸カルシウム(例えばDitab)、噴霧乾燥または無水ホスホ−ラクトース、微晶質セルロース(AVICEL(登録商標))、デキストラン(EMDEX(登録商標))、スクロース(NUT
AB(登録商標))および当業者に既知の他の物質が含まれる。
AB(登録商標))および当業者に既知の他の物質が含まれる。
本明細書で用いられるように、“錠剤滑剤”という用語は、錠剤の圧縮時に摩擦を減少させるために錠剤およびカプセルで用いられる薬剤を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、コロイドシリカまたは燻蒸シリカ、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシ澱粉およびタルクなどが含まれる。
本明細書で用いられるように、“錠剤潤滑剤”という用語は、錠剤の圧縮時に摩擦を減少させるために錠剤で用いられる物質を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸、水素添加植物油、安息香酸、ポリ(エチレングリコール)、NaCl、PRUV(登録商標)、ステアリン酸亜鉛などが含まれる。
本明細書で用いられるように、“錠剤/カプセル不透明化剤”という用語は、カプセルまたは錠剤コーティングを不透明にするために用いられる化合物を指す。それらは単独で用いても、または着色剤と併用してもよい。そのような化合物には、非限定的に例示すれば二酸化チタンなどが含まれる。
本明細書で用いられるように、“錠剤つや出し剤”という用語は、被覆錠剤に美しい光沢を付与するために用いられる化合物を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すればブラジルロウヤシワックスおよび白色ワックスなどが含まれる。
治療用薬剤/SAE−CDの物理的混合物を含む本製剤は、以下を含む治療用薬剤のために特に適切であることが判明した:シンバスタチン、クリプトフィシン、ジャスパミド、アンブロシン、ブスルファン、プロパノロール、エトポシド、タキソール、ブレフェルジンA、ブレフェルジンAプロドラッグ(NSC#D656202)、9−アミノ−20(S)−カンプトテシン、カンプトテシン、プレドニソロンアセテート、プレドニソロン、パンクレアスタチン、リゾキシン、ブリオスタチン1、タキソテアO6−ベンジルグアニン、アンドロスタン、グアニン、クロラムフェニコール、ダプソン、スルファコン、ベンクロメタゾンジプロピオネート、メナジオン、タモキシフェンクエン酸塩、コレステロール、エストロン、ベラプミルHCl、エキリン、ワルファリン、インドメタシン、フェニトイン、シンナリジン、アミオダロンHCl、ナプロキセン、ピロキシカム、チアベンダゾール、パパベリン、ミコナゾール(遊離塩基)、ニフェジピン、テストステロン、プロジェステロン、カルバマゼピン、メチルプレドニソロン、デキサメタゾン、ヒドロコーチゾンおよびミコナゾール硝酸塩。
前述の記載は、本発明の製剤の一定の調製方法を詳述する下記の実施例を参考にしてより一層理解が容易となろう。これらの実施例に用いたすべての参考例は説明のためであり、本発明の範囲および特質を限定するものと解してはならない。
実施例1
テストステロン−(SBE)7−β−CD持続放出製剤
本実施例は、薬理学的に活性な薬剤、そのような薬剤の1つの例を提供するテストステロンを含む持続放出製剤の製造について本発明の有用性を示す。
テストステロン−(SBE)7−β−CD持続放出製剤
本実施例は、薬理学的に活性な薬剤、そのような薬剤の1つの例を提供するテストステロンを含む持続放出製剤の製造について本発明の有用性を示す。
相溶解度実験:
過剰量のテストステロンを0.0から0.05mol/Lの範囲で(SBE)7−β−CD溶液0.25mlに添加した。この分散液を震盪水浴中(100spm、25℃)で最低限24時間平衡化させた。分散液を2500rpmで10分遠心分離し、ガス漏れしない100μlの注射筒(Hamilton Co., NV)を用いて20μlの上清をサンプルとして採取し、移動相で希釈して溶液中のテストステロン濃度をHPLCで分析した。続いて、タイプALグラフ用のHiguchi & Connorsの方法によってテストステロン−(SBE)7−βCDの結合定数K1:1を求めた。
過剰量のテストステロンを0.0から0.05mol/Lの範囲で(SBE)7−β−CD溶液0.25mlに添加した。この分散液を震盪水浴中(100spm、25℃)で最低限24時間平衡化させた。分散液を2500rpmで10分遠心分離し、ガス漏れしない100μlの注射筒(Hamilton Co., NV)を用いて20μlの上清をサンプルとして採取し、移動相で希釈して溶液中のテストステロン濃度をHPLCで分析した。続いて、タイプALグラフ用のHiguchi & Connorsの方法によってテストステロン−(SBE)7−βCDの結合定数K1:1を求めた。
錠剤コアの調製:
1/1のモル比のテストステロン/(SBE)7−β−CDを用いて錠剤コアを調製した。この錠剤コアは、テストステロン−(SBE)7−β−CD複合体またはそれら2つの化合物の物理的混合物のいずれかから成っていた。複合体は、テストステロン−(SBE)7−β−CD溶液((SBE)7m−β−CD中で5〜15%)を凍結乾燥することによって調製した。(SBE)7−β−CDを含まない錠剤もまた調製した。それらは、比が1/1のテストステロン:フルクトースとラクトース混合物(50:50(w/w))(Fischer Scientific, NJ)から成っていた。混合物は乳鉢ですり潰し、低湿度条件下で200メッシュ(75μm)のスクリーンで篩にかけた。混合物は使用しないときはデシケーターで保存した。カーバーラボラトリープレス(Carver Laboratory Press, Fred S. Carver Inc., NJ)を用い1分1トンで約120mgの錠剤を錠剤金型中で圧縮した。
1/1のモル比のテストステロン/(SBE)7−β−CDを用いて錠剤コアを調製した。この錠剤コアは、テストステロン−(SBE)7−β−CD複合体またはそれら2つの化合物の物理的混合物のいずれかから成っていた。複合体は、テストステロン−(SBE)7−β−CD溶液((SBE)7m−β−CD中で5〜15%)を凍結乾燥することによって調製した。(SBE)7−β−CDを含まない錠剤もまた調製した。それらは、比が1/1のテストステロン:フルクトースとラクトース混合物(50:50(w/w))(Fischer Scientific, NJ)から成っていた。混合物は乳鉢ですり潰し、低湿度条件下で200メッシュ(75μm)のスクリーンで篩にかけた。混合物は使用しないときはデシケーターで保存した。カーバーラボラトリープレス(Carver Laboratory Press, Fred S. Carver Inc., NJ)を用い1分1トンで約120mgの錠剤を錠剤金型中で圧縮した。
半透膜の調製:
コーティング製剤は以下のように調製した。ソルビトール(1.0%)(Sigma, MO)を2回蒸留水(3.7%)およびPEG400(0.4%)(Sigma, MO)中に溶解させた。セルロースアセテート(2.0%)(CA-398-10, Eastman Chemical Co., TN)をこの溶液に懸濁させ、メチレンクロリド(55.7%)およびメタノール(37.2%)をこの混合物に添加した。分散液を震盪し、固形成分が完全に溶解するまで超音波処理した。このコーティング溶液を、一定の通気流下(40℃)でステンレススチールの表面でエアスプレー(Airbrush, Paasche)した。続いてそれらを室温に24時間放置した。膜を表面から剥ぎ取り、光学顕微鏡(×70)下で裂け目およびひびについてチェックし、マイクロメーター(Ames, MA)を用いてその厚さを測定した。スチール上で噴霧した面が錠剤表面と接触するように錠剤を含む溶解金型上にこの膜をしっかりと固定した。
コーティング製剤は以下のように調製した。ソルビトール(1.0%)(Sigma, MO)を2回蒸留水(3.7%)およびPEG400(0.4%)(Sigma, MO)中に溶解させた。セルロースアセテート(2.0%)(CA-398-10, Eastman Chemical Co., TN)をこの溶液に懸濁させ、メチレンクロリド(55.7%)およびメタノール(37.2%)をこの混合物に添加した。分散液を震盪し、固形成分が完全に溶解するまで超音波処理した。このコーティング溶液を、一定の通気流下(40℃)でステンレススチールの表面でエアスプレー(Airbrush, Paasche)した。続いてそれらを室温に24時間放置した。膜を表面から剥ぎ取り、光学顕微鏡(×70)下で裂け目およびひびについてチェックし、マイクロメーター(Ames, MA)を用いてその厚さを測定した。スチール上で噴霧した面が錠剤表面と接触するように錠剤を含む溶解金型上にこの膜をしっかりと固定した。
in vitro放出実験:
放出実験は、900mlの水を含むUSP溶解装置II(Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.)に溶解金型を置き、37℃、100rpmで実施した。種々の時間にサンプルを採取した。100%放出は金型から膜を除去し、薬剤を完全に溶解させて決定した。サンプルはテストステロンの濃度についてHPLCで分析した。
放出実験は、900mlの水を含むUSP溶解装置II(Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.)に溶解金型を置き、37℃、100rpmで実施した。種々の時間にサンプルを採取した。100%放出は金型から膜を除去し、薬剤を完全に溶解させて決定した。サンプルはテストステロンの濃度についてHPLCで分析した。
テストステロンHPLC検出:
テストステロンは、15cmのODSハイパーシル(Hypersil)カラムを用い、続いて238nmでUV(Shimadzu Scientific Instruments, Inc., Japan)により検出した。移動相は60%のアセトニトリルおよび40%の2回蒸留水で構成されていた。
テストステロンは、15cmのODSハイパーシル(Hypersil)カラムを用い、続いて238nmでUV(Shimadzu Scientific Instruments, Inc., Japan)により検出した。移動相は60%のアセトニトリルおよび40%の2回蒸留水で構成されていた。
実施例2
ジピリダモール−(SBE)7−β−CD徐放性製剤
分析方法:
ジピリダモールは15cmのODSハイパーシルカラムを用いて分析した。サンプル容積は20μlであり、UV検出波長は285nm(Shimadzu 6A, Shimadzu, Japan)であった。70%メタノールおよび30%リン酸アンモニウム緩衝液(pH5.0)から成る移動相は、流速1.5ml/分でカラムを移動した。(SBE)7m−β−CDは、蛍光アッセイ(0.8mlのサンプルに対して0.2mlの1mMの2,6−トルイジノ−ナフタレン−スルホネート溶液)を用いて検出した。続いてこの溶液を325nmで励起し放出蛍光をパーキン25エルマー(Perkin-Elmer, CT)蛍光検出装置を用いて455nmで検出した。
ジピリダモール−(SBE)7−β−CD徐放性製剤
分析方法:
ジピリダモールは15cmのODSハイパーシルカラムを用いて分析した。サンプル容積は20μlであり、UV検出波長は285nm(Shimadzu 6A, Shimadzu, Japan)であった。70%メタノールおよび30%リン酸アンモニウム緩衝液(pH5.0)から成る移動相は、流速1.5ml/分でカラムを移動した。(SBE)7m−β−CDは、蛍光アッセイ(0.8mlのサンプルに対して0.2mlの1mMの2,6−トルイジノ−ナフタレン−スルホネート溶液)を用いて検出した。続いてこの溶液を325nmで励起し放出蛍光をパーキン25エルマー(Perkin-Elmer, CT)蛍光検出装置を用いて455nmで検出した。
相溶解度実験:
(SBE)7−β−CDの溶液(0〜0.1M)を4.0から7.0の範囲のpH値をもつ種々の緩衝溶液で作製した(クエン酸緩衝液は4および5のために、リン酸緩衝液は6および7のために)。過剰のジピリダモールをこれらの溶液0.25mlに添加し、震盪水浴(25℃)中で最低24時間平衡させた(予備実験では平衡溶解度は24時間以内に得られることが示された)。溶液を2500rpmで10分遠心分離した。20μlの上清をガスの漏れのない100μlハミルトン注射筒(Hamilton, NV)を用いて注意深く採取し、移動相で希釈し、HPLCで分析した。続いてこの溶解度データを用いて、ALタイプ相の挙動状態についてのHiguchi & Connorsの方法により結合定数を求めた。
(SBE)7−β−CDの溶液(0〜0.1M)を4.0から7.0の範囲のpH値をもつ種々の緩衝溶液で作製した(クエン酸緩衝液は4および5のために、リン酸緩衝液は6および7のために)。過剰のジピリダモールをこれらの溶液0.25mlに添加し、震盪水浴(25℃)中で最低24時間平衡させた(予備実験では平衡溶解度は24時間以内に得られることが示された)。溶液を2500rpmで10分遠心分離した。20μlの上清をガスの漏れのない100μlハミルトン注射筒(Hamilton, NV)を用いて注意深く採取し、移動相で希釈し、HPLCで分析した。続いてこの溶解度データを用いて、ALタイプ相の挙動状態についてのHiguchi & Connorsの方法により結合定数を求めた。
物理的混合物の調製:
ジピリダモール(Sigma, MO)、(SBE)7−β−CDおよびクエン酸(Sigma, MO)(モル比1:9:3)を物理的に混合し、乳鉢と乳棒で手動ですり潰した。すり潰した物理的混合物を続いて200メッシュ(75μm)のスクリーンで篩にかけた。この操作を2回繰り返した。この混合物を使用しないときには常にデシケーターに保存した。
ジピリダモール(Sigma, MO)、(SBE)7−β−CDおよびクエン酸(Sigma, MO)(モル比1:9:3)を物理的に混合し、乳鉢と乳棒で手動ですり潰した。すり潰した物理的混合物を続いて200メッシュ(75μm)のスクリーンで篩にかけた。この操作を2回繰り返した。この混合物を使用しないときには常にデシケーターに保存した。
溶解金型の詳細および錠剤の調製:
溶解金型は、円筒形のステンレススチールのセンターピース、ステンレススチールのプラットフォーム、ステンレススチールの上部カバー、2つのテフロン(登録商標)シート(上部と底部)およびテフロン(登録商標)挿入物から成っている。円筒形のセンターピースはくぼみ(半径7.5mm)をその中央に有し、そのくぼみで錠剤は圧縮される。ステンレススチールの上部カバーおよび上部テフロン(登録商標)シートの両方が中央に同じ半径のくぼみを有する。センターピースは逆さまにしてプラットフォームにねじ込まれていた。薬剤、(SBE)7−β−CDおよびクエン酸を含む物理的混合物のほぼ120mgを円筒のくぼみに注ぎ入れ、型抜き器をその中に固定する。カーバープレス(Fred Carver Inc., NJ)を用いて1分に1トンの力で錠剤コアを圧縮する。型抜き器を注意深くセンターピースから取り除く。
溶解金型は、円筒形のステンレススチールのセンターピース、ステンレススチールのプラットフォーム、ステンレススチールの上部カバー、2つのテフロン(登録商標)シート(上部と底部)およびテフロン(登録商標)挿入物から成っている。円筒形のセンターピースはくぼみ(半径7.5mm)をその中央に有し、そのくぼみで錠剤は圧縮される。ステンレススチールの上部カバーおよび上部テフロン(登録商標)シートの両方が中央に同じ半径のくぼみを有する。センターピースは逆さまにしてプラットフォームにねじ込まれていた。薬剤、(SBE)7−β−CDおよびクエン酸を含む物理的混合物のほぼ120mgを円筒のくぼみに注ぎ入れ、型抜き器をその中に固定する。カーバープレス(Fred Carver Inc., NJ)を用いて1分に1トンの力で錠剤コアを圧縮する。型抜き器を注意深くセンターピースから取り除く。
フィルムコーティング:
ポリマー溶液の調製
EUDRAGIT(登録商標)コーティングは以下のようにして作製した。EUDRAGIT(登録商標)RまたはS(Huls America, NJ)(5%)、尿素(Sigma, MO)またはポリエチレングリコール(PEG3350, Sigma, MO)(5%)およびトリエチルシトレート(TEC, Sigma, MO)(0.75%)をエタノール(89.25%)に溶解させた。透明な溶液が得られるまで溶解させた。セルロースアセテート(CA-320S7, Eastman Chemical Co., TN)およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP, Eastman Chemical Co., TN)ポリマー溶液を、5ポリマー(5%)およびTEC(1%)をメチレンクロリドとメタノールを等量ずつ含む溶媒(94%)に溶解して作製した。CSとHPMCPの比は50:50から75:25に変動させたが、ポリマーの総量は常に5%に維持した。溶解は透明な液が得られるまで継続した。
ポリマー溶液の調製
EUDRAGIT(登録商標)コーティングは以下のようにして作製した。EUDRAGIT(登録商標)RまたはS(Huls America, NJ)(5%)、尿素(Sigma, MO)またはポリエチレングリコール(PEG3350, Sigma, MO)(5%)およびトリエチルシトレート(TEC, Sigma, MO)(0.75%)をエタノール(89.25%)に溶解させた。透明な溶液が得られるまで溶解させた。セルロースアセテート(CA-320S7, Eastman Chemical Co., TN)およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP, Eastman Chemical Co., TN)ポリマー溶液を、5ポリマー(5%)およびTEC(1%)をメチレンクロリドとメタノールを等量ずつ含む溶媒(94%)に溶解して作製した。CSとHPMCPの比は50:50から75:25に変動させたが、ポリマーの総量は常に5%に維持した。溶解は透明な液が得られるまで継続した。
錠剤コーティング
続いてこのコーティング溶液を一定の通気流(約70℃)の下で錠剤表面に直接エアスプレーした。被覆した錠剤を同じ通気流の下でさらに15分乾燥させた。錠剤を室温でさらに12〜16時間乾燥させた。膜の厚さは、被覆前後の錠剤の厚さの差と仮定した。厚さの測定はスクリューゲージマイクロメーターを用いて実施した。
続いてこのコーティング溶液を一定の通気流(約70℃)の下で錠剤表面に直接エアスプレーした。被覆した錠剤を同じ通気流の下でさらに15分乾燥させた。錠剤を室温でさらに12〜16時間乾燥させた。膜の厚さは、被覆前後の錠剤の厚さの差と仮定した。厚さの測定はスクリューゲージマイクロメーターを用いて実施した。
in vitro放出実験:
EudragitLおよびCA:HPMCPで被覆した錠剤の放出実験は、溶解金型を450mlのHCl(pH1.5,37℃で100rpm)を含むUSP溶解装置II(Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.)に静置して実施した。2時間後、金型を注意深く取り出し、450mlのリン酸緩衝液(pH1.5,37℃で100rpm)に静置し、溶解実験を継続した。1.5mlのサンプルを定期的に採取し、等量の溶解媒体を溶解容器に戻した。CA:HPMCP被覆錠剤の場合、100%放出は、膜を金型から除去し薬剤を完全に溶解させて求めた。Eudragitで被覆した錠剤の放出実験は、450mlのHClで最初の2時間同様に、続いてリン酸緩衝液(pH6.4)にさらに5時間静置し、続いてリン酸緩衝液(pH7.2)に静置して実施した。放出条件および方法は上記に記載したとおりであった。
0.5mlのサンプルを移動相で1/2に希釈し、続いて希釈サンプルをHPLCアッセイを用いて分析し、後の節で述べるように薬剤濃度を求めた。サンプルの残りはPVDF膜(Fischer Scientific, NJ)で濾過し、続いて下記に記載した蛍光アッセイを用い(SBE)7−β−CDについて薬剤を含まないサンプルを分析した。
EudragitLおよびCA:HPMCPで被覆した錠剤の放出実験は、溶解金型を450mlのHCl(pH1.5,37℃で100rpm)を含むUSP溶解装置II(Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.)に静置して実施した。2時間後、金型を注意深く取り出し、450mlのリン酸緩衝液(pH1.5,37℃で100rpm)に静置し、溶解実験を継続した。1.5mlのサンプルを定期的に採取し、等量の溶解媒体を溶解容器に戻した。CA:HPMCP被覆錠剤の場合、100%放出は、膜を金型から除去し薬剤を完全に溶解させて求めた。Eudragitで被覆した錠剤の放出実験は、450mlのHClで最初の2時間同様に、続いてリン酸緩衝液(pH6.4)にさらに5時間静置し、続いてリン酸緩衝液(pH7.2)に静置して実施した。放出条件および方法は上記に記載したとおりであった。
0.5mlのサンプルを移動相で1/2に希釈し、続いて希釈サンプルをHPLCアッセイを用いて分析し、後の節で述べるように薬剤濃度を求めた。サンプルの残りはPVDF膜(Fischer Scientific, NJ)で濾過し、続いて下記に記載した蛍光アッセイを用い(SBE)7−β−CDについて薬剤を含まないサンプルを分析した。
実施例3
メチルプレドニソロン−(SBE)7−β−CD持続放出製剤
相溶解度実験:
過剰量のメチルプレドニソロン(MP)を0.0から0.2mol/Lの範囲で0.25mlの(SBE)7−β−CD溶液に添加した。この分散液を震盪水浴(100spm、25℃)中で最低限24時間平衡化させた。分散液を2500rpmで10分遠心分離し、20μlの上清をガスの漏れのない100μlの注射筒(Hamilton Co., NV)を用いて採取し、移動相で希釈し、HPLCでメチルプレドニソロン濃度を溶液中分析した。続いてメチルプレドニソロン−(SBE)7−β−CD結合定数K1:1を、タイプALグラフ用のHiguchi & Connorsの方法により求めた。
メチルプレドニソロン−(SBE)7−β−CD持続放出製剤
相溶解度実験:
過剰量のメチルプレドニソロン(MP)を0.0から0.2mol/Lの範囲で0.25mlの(SBE)7−β−CD溶液に添加した。この分散液を震盪水浴(100spm、25℃)中で最低限24時間平衡化させた。分散液を2500rpmで10分遠心分離し、20μlの上清をガスの漏れのない100μlの注射筒(Hamilton Co., NV)を用いて採取し、移動相で希釈し、HPLCでメチルプレドニソロン濃度を溶液中分析した。続いてメチルプレドニソロン−(SBE)7−β−CD結合定数K1:1を、タイプALグラフ用のHiguchi & Connorsの方法により求めた。
錠剤コアの調製:
1:7のモル比のメチルプレドニソロン/(SBE)7−β−CDを用いて錠剤コアを調製した。存在するメチルプレドニソロンのすべてを可溶化させるために錠剤コアに十分な(SBE)7−β−CDをもたせるために、先に求めた結合定数を用いてこの比を計算した。1:3および1:10の比をもつ錠剤コアも調製し、放出に対するメチルプレドニソロン/(SBE)7−β−CD比の影響を調べた(結果4を参照されたい)。錠剤コアは、メチルプレドニソロン−(SBE)7−β−CD複合体または2つの化合物の物理的混合物のいずれかから成っていた。複合体は、メチルプレドニソロン−(SBE)7−β−CD溶液((SBE)7−β−CD中で5〜15%)を凍結乾燥させて調製した。(SBE)7−β−CDを含まない錠剤もまた調製した。それらは、比が1/7のメチルプレドニソロン:フルクトースとラクトース混合物(50:50(w/w))(Fischer Scientific, NJ)から成っていた。混合物は乳鉢ですり潰し、低湿度条件下で200メッシュ(75μm)のスクリーンで篩にかけた。混合物は使用しないときはデシケーターで保存した。カーバーラボラトリープレス(Carver Laboratory Press, Fred S. Carver Inc., NJ)を用い1分1トンで約150mgの錠剤を溶解金型中で圧縮した。
1:7のモル比のメチルプレドニソロン/(SBE)7−β−CDを用いて錠剤コアを調製した。存在するメチルプレドニソロンのすべてを可溶化させるために錠剤コアに十分な(SBE)7−β−CDをもたせるために、先に求めた結合定数を用いてこの比を計算した。1:3および1:10の比をもつ錠剤コアも調製し、放出に対するメチルプレドニソロン/(SBE)7−β−CD比の影響を調べた(結果4を参照されたい)。錠剤コアは、メチルプレドニソロン−(SBE)7−β−CD複合体または2つの化合物の物理的混合物のいずれかから成っていた。複合体は、メチルプレドニソロン−(SBE)7−β−CD溶液((SBE)7−β−CD中で5〜15%)を凍結乾燥させて調製した。(SBE)7−β−CDを含まない錠剤もまた調製した。それらは、比が1/7のメチルプレドニソロン:フルクトースとラクトース混合物(50:50(w/w))(Fischer Scientific, NJ)から成っていた。混合物は乳鉢ですり潰し、低湿度条件下で200メッシュ(75μm)のスクリーンで篩にかけた。混合物は使用しないときはデシケーターで保存した。カーバーラボラトリープレス(Carver Laboratory Press, Fred S. Carver Inc., NJ)を用い1分1トンで約150mgの錠剤を溶解金型中で圧縮した。
半透膜の調製:
コーティング製剤は以下のように調製した。エチルセルロース(4.5%)(Ethocel Standard 10 Premium, Dow Chemicals, MI)を等量のポリ(エチレングリコール)3350(PEG3350, Sigma, MO)と混合する。PEG400(0.9%)(Sigma, MO)および無水エタノール(90.1%)をこの混合物に加えた。分散液を震盪し、固形成分が完全に溶解するまで超音波処理した。このコーティング溶液を、一定の通気流下(40℃)でテフロン(登録商標)表面上でエアスプレー(Airbrush, Paasche)した。噴霧終了時に、膜を40℃の通気流下で5分間乾燥させた。続いてそれらを室温に24時間放置した。膜をテフロン(登録商標)表面から剥ぎ取り、光学顕微鏡(×70)下で裂け目およびひびについてチェックし、マイクロメーター(Ames, MA)を用いてその厚さを測定した。テフロ
ン(登録商標)上で噴霧した面が錠剤表面と接触するようにこの膜を錠剤を含む溶解金型上にしっかりと固定した。
コーティング製剤は以下のように調製した。エチルセルロース(4.5%)(Ethocel Standard 10 Premium, Dow Chemicals, MI)を等量のポリ(エチレングリコール)3350(PEG3350, Sigma, MO)と混合する。PEG400(0.9%)(Sigma, MO)および無水エタノール(90.1%)をこの混合物に加えた。分散液を震盪し、固形成分が完全に溶解するまで超音波処理した。このコーティング溶液を、一定の通気流下(40℃)でテフロン(登録商標)表面上でエアスプレー(Airbrush, Paasche)した。噴霧終了時に、膜を40℃の通気流下で5分間乾燥させた。続いてそれらを室温に24時間放置した。膜をテフロン(登録商標)表面から剥ぎ取り、光学顕微鏡(×70)下で裂け目およびひびについてチェックし、マイクロメーター(Ames, MA)を用いてその厚さを測定した。テフロ
ン(登録商標)上で噴霧した面が錠剤表面と接触するようにこの膜を錠剤を含む溶解金型上にしっかりと固定した。
in vitro放出実験:
放出実験は、溶解金型を350mlの水を含むUSP溶解装置II(Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.)に静置して実施した(37℃、100rpm)。サンプルを定期的に採取した。100%放出は、膜を金型から除去し薬剤溶解を完全に終了させて求めた。サンプルは、HPLCおよび蛍光アッセイによってメチルプレドニソロンおよび(SBE)7−β−CD濃度についてそれぞれ分析した。
放出実験は、溶解金型を350mlの水を含むUSP溶解装置II(Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.)に静置して実施した(37℃、100rpm)。サンプルを定期的に採取した。100%放出は、膜を金型から除去し薬剤溶解を完全に終了させて求めた。サンプルは、HPLCおよび蛍光アッセイによってメチルプレドニソロンおよび(SBE)7−β−CD濃度についてそれぞれ分析した。
メチルプレドニソロンのHPLC検出:
メチルプレドニソロンは、15cmのODSハイパーシルカラムを用い、その後254nm(LC-10AT,Shimadzu scientific Instruments, Inc., Japan)でのUV検出により検出した。移動相は30%のアセトニトリルおよび70%のpH4.7の酢酸緩衝液で構成されていた。
メチルプレドニソロンは、15cmのODSハイパーシルカラムを用い、その後254nm(LC-10AT,Shimadzu scientific Instruments, Inc., Japan)でのUV検出により検出した。移動相は30%のアセトニトリルおよび70%のpH4.7の酢酸緩衝液で構成されていた。
(SBE)7−β−CD蛍光検出:
(SBE)7−β−CDは、2,6−10トルイジノ−ナフタレン−スルホネートの1E−3mol/Lの0.2mlを0.8mlのサンプルに添加して検出した。この溶液を325nmで励起し、放出蛍光を455nm(65040蛍光分光光度計(Perkin-Elmer, CT))で検出した。
(SBE)7−β−CDは、2,6−10トルイジノ−ナフタレン−スルホネートの1E−3mol/Lの0.2mlを0.8mlのサンプルに添加して検出した。この溶液を325nmで励起し、放出蛍光を455nm(65040蛍光分光光度計(Perkin-Elmer, CT))で検出した。
実施例4
(SBE)7−β−CDおよび治療用薬剤を含む錠剤
本発明の錠剤は一般に以下のように製造できる。治療用薬剤および(SBE)7−β−CDを乾燥状態で約10分混合する。残りの成分を添加し、さらに混合物を乾燥状態で約10分混合する。続いて錠剤を約8〜10kgの硬さに圧縮する。以下の典型的な製剤を用いて本発明の剤形を製造する。
(SBE)7−β−CDおよび治療用薬剤を含む錠剤
本発明の錠剤は一般に以下のように製造できる。治療用薬剤および(SBE)7−β−CDを乾燥状態で約10分混合する。残りの成分を添加し、さらに混合物を乾燥状態で約10分混合する。続いて錠剤を約8〜10kgの硬さに圧縮する。以下の典型的な製剤を用いて本発明の剤形を製造する。
インドメタシン製剤
成 分 量(mg)
1:インドメタシン 25
1:(SBE)7−β−CD 300
2:EMDEX(登録商標) 160
2:ポリオクス−0.4M(ポリ(エチレンオキシド) 20
2:スクロース 55
3:PRUV(登録商標)(ステアリルフマル酸ナトリウム) 12
3:ステアリン酸マグネシウム 3
3:トウモロコシ殿粉 25
合計600
成 分 量(mg)
1:インドメタシン 25
1:(SBE)7−β−CD 300
2:EMDEX(登録商標) 160
2:ポリオクス−0.4M(ポリ(エチレンオキシド) 20
2:スクロース 55
3:PRUV(登録商標)(ステアリルフマル酸ナトリウム) 12
3:ステアリン酸マグネシウム 3
3:トウモロコシ殿粉 25
合計600
上記の成分を用いて、迅速放出プロフィールを有する600mgの錠剤コアを製造する。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、混合物を乾燥状態で5〜10分混合する。PRUV(登録商標)、ステアリン酸マグネシウムおよびトウモロコシ澱粉は他の成分とは別々に加え(工程3)、さらに5分間の乾燥混合工程を一般工程に付加する。
ジピリダモール製剤
成 分 量(mg)
シピリダモール 25
1:(SBE)7−β−CD 300
2:クエン酸 53
2:PEG3350 25
2:デキストロース 125
2:カボシルM5P 2
3:PRUV(登録商標) 10
3:ステアリン酸マグネシウム 5
3:Ac−Di−Sol(登録商標) 10
合計555
成 分 量(mg)
シピリダモール 25
1:(SBE)7−β−CD 300
2:クエン酸 53
2:PEG3350 25
2:デキストロース 125
2:カボシルM5P 2
3:PRUV(登録商標) 10
3:ステアリン酸マグネシウム 5
3:Ac−Di−Sol(登録商標) 10
合計555
上記の成分を用いて、迅速放出プロフィールを有する555mgの錠剤コアを製造する。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、混合物を5〜10分間乾燥混合する。PRUV(登録商標)、ステアリン酸マグネシウムおよびAc−Di−Sol(登録商標)は他の成分とは別々に加え(工程3)、さらに5分間の乾燥混合工程を一般工程に付加する。
ピロキシカム製剤
成 分 量(mg)
1:ピロキシカム 10
1:(SBE)4−β−CD 77
2:ソルビトール 45
2:デキストロース 50
2:クエン酸 10
2:キシリトール 47.5
2:PEG3350 9
3:ステアリン酸マグネシウム 1.5
3:燻蒸シリコンジオキシド 1.5
3:クロスカメロースナトリウム 5.5
合計257
成 分 量(mg)
1:ピロキシカム 10
1:(SBE)4−β−CD 77
2:ソルビトール 45
2:デキストロース 50
2:クエン酸 10
2:キシリトール 47.5
2:PEG3350 9
3:ステアリン酸マグネシウム 1.5
3:燻蒸シリコンジオキシド 1.5
3:クロスカメロースナトリウム 5.5
合計257
上記の成分を用いて、迅速放出プロフィールを有する500mgの錠剤コアを製造する。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、混合物を5〜10分間乾燥混合する。ステアリン酸マグネシウム、燻蒸シリコンジオキシド(CABOSIL(登録商標)M5P)およびクロスカメロースナトリウムは他の成分とは別々に加え(工程3)、さらに5分間の乾燥混合工程を一般工程に付加する。
ジルチアゼム製剤
成 分 量(mg)
1:ジルチアゼム 10
1:(SBE)7−β−CD 270
2:クエン酸 19
2:PEG6000 5
2:デキストロース 246
2:ソルビトール 40
3:PRUV(登録商標) 5
3:CABOSIL(登録商標)M5P 3
3:ナトリウム澱粉グリコレート 2
合計600
成 分 量(mg)
1:ジルチアゼム 10
1:(SBE)7−β−CD 270
2:クエン酸 19
2:PEG6000 5
2:デキストロース 246
2:ソルビトール 40
3:PRUV(登録商標) 5
3:CABOSIL(登録商標)M5P 3
3:ナトリウム澱粉グリコレート 2
合計600
上記の成分を用いて、迅速放出プロフィールを有する600mgの錠剤を製造する。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、混合物を5〜10分間乾燥混合する。PRUV(登録商標)、CABOSIL(登録商標)M5Pおよびナトリウム澱粉グリコレートは他の成分とは別々に加え(工程3)、さらに5分間の乾燥混合工程を一般工程に付加する。
ワルファリン製剤
成 分 量(mg)
1:ワルファリン 2
1:(SBE)7−β−CD 150
2:EMDEX(登録商標) 138.5
2:NaHCO3 20
2:ラウリル硫酸ナトリウム 2.0
3:ステアリン酸マグネシウム 2.5
合計315
成 分 量(mg)
1:ワルファリン 2
1:(SBE)7−β−CD 150
2:EMDEX(登録商標) 138.5
2:NaHCO3 20
2:ラウリル硫酸ナトリウム 2.0
3:ステアリン酸マグネシウム 2.5
合計315
上記の成分を用いて、迅速放出プロフィールを有する315mgの錠剤コアを製造する。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、混合物を5〜10分間乾燥混合する。ステアリン酸マグネシウムは他の成分とは別々に加え(工程3)、さらに5分間の乾燥混合工程を一般工程に付加する。
メチルプレドニソロン製剤:A
成 分 量(mg)
1:MP 10
1:(SBE)4−γ−CD 200
2:キシリトール 151
2:予備ゼラチン化澱粉 150
2:スクロース 33
3:CABOSIL(登録商標)M5P 4
3:PRUV(登録商標) 12
合計560
成 分 量(mg)
1:MP 10
1:(SBE)4−γ−CD 200
2:キシリトール 151
2:予備ゼラチン化澱粉 150
2:スクロース 33
3:CABOSIL(登録商標)M5P 4
3:PRUV(登録商標) 12
合計560
上記の成分を用いて、迅速放出プロフィールを有する560mgの錠剤コアを製造する。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、混合物を5〜10分間乾燥混合する。PRUV(登録商標)およびCABOSIL(登録商標)M5Pは他の成分とは別々に加え(工程3)、さらに5分間の乾燥混合工程を一般工程に付加する。
メチルプレドニソロン製剤:B
成 分 量(mg)
MP 4
噴霧乾燥ラクトース一水和物(SUPERTAB(登録商標), FMC Corp.) 96
微晶質セルロース(CEOLUS(登録商標), FMC Corp.) 32
ステアリルフマル酸ナトリウム(PRUV(登録商標), Mendell) 2
(SBE)7−β−CD(CAPTISOL(登録商標), Cydex, Inc.) 116
合計250
成 分 量(mg)
MP 4
噴霧乾燥ラクトース一水和物(SUPERTAB(登録商標), FMC Corp.) 96
微晶質セルロース(CEOLUS(登録商標), FMC Corp.) 32
ステアリルフマル酸ナトリウム(PRUV(登録商標), Mendell) 2
(SBE)7−β−CD(CAPTISOL(登録商標), Cydex, Inc.) 116
合計250
上記の製剤は、まず(SBE)7−β−CDの粒子サイズをウェッジウッドの乳鉢および乳棒を用いて減少させ、続いて粉末を100メッシュスクリーンに通して調製した。ステアリルフマル酸ナトリウムもまた使用前に100メッシュスクリーンで篩にかけた。(SBE)7−β−CDおよびMPはガラスの乳鉢で空間的に一緒に混合した。続いて、CEOLUS(登録商標)、SUPERTAB(登録商標)、PRUV(登録商標)成分を連続的に撹拌しながら添加した。各々約250mgの重さの錠剤を7mmの標準的なカップ凹型具を用いてストークスB2錠剤プレス上で手で圧縮した。錠剤は約14kpの硬さに圧縮した。
インドメタシンミニ錠剤−ゼラチンカプセル製剤
成 分 量(mg)
1:インドメタシン 25
1:(SBE)7−β−CD 300
2:EMDEX(登録商標) 155
2:ポリオクス−0.4M(ポリ(エチレンオキシド) 20
2:スクロース 55
3:PRUV(登録商標)(ステアリルフマル酸ナトリウム) 20
3:トウモロコシ澱粉 25
合計600
成 分 量(mg)
1:インドメタシン 25
1:(SBE)7−β−CD 300
2:EMDEX(登録商標) 155
2:ポリオクス−0.4M(ポリ(エチレンオキシド) 20
2:スクロース 55
3:PRUV(登録商標)(ステアリルフマル酸ナトリウム) 20
3:トウモロコシ澱粉 25
合計600
上記の成分を用いて、本発明の3×200mgのフィルム被覆ミニ錠剤を含む600mgの硬質ゼラチンカプセルを製造する。非被覆ミニ錠剤コアは迅速放出プロフィールを有する。ミニ錠剤は以下のように製造される。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、混合物を乾燥状態で5〜10分混合する。PRUV(登録商標)およびトウモロコシ澱粉は他の成分とは別々に加え(工程3)、さらに5分間の乾燥混合工程を一般工程に付加する。続いて混合物を3つに均等に分け、各々を圧縮してミニ錠剤にする。錠剤コアを下記実施例にしたがって本発明のフィルム形成剤で被覆した後、被覆したミニ錠剤を硬質ゼラチンカプセルに入れた。
上記の実施例のいくつかでは、結合剤(例えばEMDEX(登録商標)およびポリオクス−0.4M)は、放出制御剤または放出速度改変剤、例えばHPMC、HPC、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースプロピオネート、カラゲーナン、セルロースアセテート、セルロースナイトレート、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアセテート、ラテックス分散液、アラビアゴム、トラガカント、グアーゴム、ゼラチンなどと置き換えられることは特記されるべきであろう。したがって、制御または持続放出プロフィールをもつ非被覆錠剤コアを製剤でき、さらに場合によって本発明のフィルム形成剤で被覆して、徐放性放出および制御または持続放出組み合わせプロフィールをもつ錠剤製剤を提供できる。すなわち胃腸管の予め定めた部分に到達したとき、錠剤のフィルムは多孔性になり、制御的または持続的な放出態様で治療用薬剤を錠剤コアから放出させるであろう。持続または制御放出性錠剤コアは、非常に水溶性のフィルム形成剤、非常に多孔性フィルム、大量の浸透性または可溶性薬剤およびそのような他の物質を含む錠剤製剤に適しているであろう。
錠剤コアのまた別の製造方法には、例えば乾燥顆粒化、湿潤顆粒化、熱溶融顆粒化、熱溶融押出しおよび圧縮−粉砕−再圧縮が含まれる。したがって、乾燥顆粒化方法は、SAE−CDを除くすべての錠剤成分を含む錠剤またはスラグの予備形成、前記予備形成錠剤またはスラグの粉砕、前記粉砕物質とSAE−CDとの混合、および前記混合物の再圧縮による所望の錠剤製剤の形成を含む。
インドメタシン制御または持続放出錠剤コア製剤
成 分 量(mg)
1:インドメタシン 25
1:(SBE)7−β−CD 300
2:HPMC 100
2:スクロース 55
3:PRUV(登録商標)(ステアリルフマル酸ナトリウム) 20
3:トウモロコシ澱粉 25
合計525
成 分 量(mg)
1:インドメタシン 25
1:(SBE)7−β−CD 300
2:HPMC 100
2:スクロース 55
3:PRUV(登録商標)(ステアリルフマル酸ナトリウム) 20
3:トウモロコシ澱粉 25
合計525
上記の成分を用いて、制御または持続放出プロフィールを有する525mgの錠剤コアを製造する。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、混合物を乾燥状態で5〜10分混合する。PRUV(登録商標)およびトウモロコシ澱粉は他の成分と別々に加え(工程3)、さらに5分間の乾燥混合工程を一般工程に付加する。
プレドニソロン制御放出錠剤コア製剤
成分 量(mg)
プレドニソロン 15
(SBE)7−β−CD 210
HPMCK100M 75
合計300
成分 量(mg)
プレドニソロン 15
(SBE)7−β−CD 210
HPMCK100M 75
合計300
上記の成分を用いて、制御放出プロフィールを有する300mgの錠剤コアを製造する。成分を手で混合し、個々の錠剤はカーバープレスで7秒間1トンの圧力で製造した。錠剤は5/16″の標準的なカップ凹型具を用いて製造した。溶解による放出プロフィールの測定は、USP方法2にしたがい900mlの水浴中で37℃、パドルの回転100rpmで実施した。放出されたプレドニソロンの量はHPLCで決定し、放出された(SBE)7−β−CDの量は本明細書に記載したようにTNSで決定した。
本発明にしたがって製造したさらに別の制御放出錠剤コアは、下記に記載した成分および対応する量を含有する。
本発明にしたがって製造したさらに別の制御放出錠剤コアは、下記に記載した成分および対応する量を含有する。
成分 量(mg)
プレドニソロン 5〜30
(SBE)7−β−CD 50〜210
ラクトース 0〜210
HPMCK100M 50〜200
制御放出非被覆コア医薬製剤は、治療用薬剤、SAE−CD、放出速度調節剤および場合によって1つまたは2つ以上の他の医薬賦形剤を含む。
プレドニソロン 5〜30
(SBE)7−β−CD 50〜210
ラクトース 0〜210
HPMCK100M 50〜200
制御放出非被覆コア医薬製剤は、治療用薬剤、SAE−CD、放出速度調節剤および場合によって1つまたは2つ以上の他の医薬賦形剤を含む。
実施例5
(SBE)7−β−CDおよび治療用薬剤を含む顆粒から製造された錠剤コア
本発明の錠剤は顆粒を含み、一般に下記のように湿潤顆粒化によって製造することができる。表示の百分率は、最終製剤重量を基準にした重量百分率に対応する。この実施例は10mgのメチルプレドニソロン(MP)を基準にしている。治療用薬剤(20%)および(SBE)7−β−CDは乾燥状態で混合し、物理的混合物を形成させる。ラクトース(40%)およびデキストロース(8%)は、2%の重量増加が得られるまで、PVP水性分散液(4%)とともに湿潤状態で顆粒化して所望の顆粒を得る。NaHCO3(3.5%)、PRUV(登録商標)(4.5%)、SiO2(0.5%)およびキシリトール(2%)を前記顆粒および物理的混合物とともに乾燥状態で混合し、最終混合物を約8〜10kgの硬さに錠剤に圧縮する。
(SBE)7−β−CDおよび治療用薬剤を含む顆粒から製造された錠剤コア
本発明の錠剤は顆粒を含み、一般に下記のように湿潤顆粒化によって製造することができる。表示の百分率は、最終製剤重量を基準にした重量百分率に対応する。この実施例は10mgのメチルプレドニソロン(MP)を基準にしている。治療用薬剤(20%)および(SBE)7−β−CDは乾燥状態で混合し、物理的混合物を形成させる。ラクトース(40%)およびデキストロース(8%)は、2%の重量増加が得られるまで、PVP水性分散液(4%)とともに湿潤状態で顆粒化して所望の顆粒を得る。NaHCO3(3.5%)、PRUV(登録商標)(4.5%)、SiO2(0.5%)およびキシリトール(2%)を前記顆粒および物理的混合物とともに乾燥状態で混合し、最終混合物を約8〜10kgの硬さに錠剤に圧縮する。
実施例6
錠剤フィルムコーティング
本発明の錠剤フィルムコーティングは一般に下記の成分および条件を用いて製造される。フィルムコーティングは一般に基剤は水性、水性/溶媒(例えばアルコール)および/または溶媒である。一般に、フィルム形成剤は、目的の溶液容積の約1/2の容積に溶解または懸濁させ、さらに他の成分を添加する。続いて、水または所望の溶媒をさらに混合物に添加して最終容積にする。得られた溶液または懸濁液を実施例7にしたがって使用し、上記のように調製した錠剤コアに被覆する。下記に詳述するフィルム組成物は100mlの溶液または懸濁液の最終容積を基準にしている。
錠剤フィルムコーティング
本発明の錠剤フィルムコーティングは一般に下記の成分および条件を用いて製造される。フィルムコーティングは一般に基剤は水性、水性/溶媒(例えばアルコール)および/または溶媒である。一般に、フィルム形成剤は、目的の溶液容積の約1/2の容積に溶解または懸濁させ、さらに他の成分を添加する。続いて、水または所望の溶媒をさらに混合物に添加して最終容積にする。得られた溶液または懸濁液を実施例7にしたがって使用し、上記のように調製した錠剤コアに被覆する。下記に詳述するフィルム組成物は100mlの溶液または懸濁液の最終容積を基準にしている。
EUDAGIT(登録商標)RS30Dのフィルム製剤:
成 分 量(g)
EUDRAGIT(登録商標)RS30D 15(乾燥重量)
クエン酸トリエチル(TEC) 3
タルク 7.5
成 分 量(g)
EUDRAGIT(登録商標)RS30D 15(乾燥重量)
クエン酸トリエチル(TEC) 3
タルク 7.5
EUDRAGIT(登録商標)RS30Dは30重量%の水性ラテックス分散液として製造元から入手できる。EUDRAGIT(登録商標)RS30D(フィルム形成剤)は撹拌しながら水(50ml)に分散させ、続いてTEC、タルクおよびHPMC(孔形成物質)を添加する。さらに水を添加して溶液の最終容積を100mlとする。他の孔形成物質およびフィルム形成剤も一般的に有用である。
EUDRAGIT(登録商標)RL100のフィルム製剤:
成 分 量(g)
EUDRAGIT(登録商標)RL100 15(乾燥重量)
TEC 3
タルク 7.5
HPC 1.5
成 分 量(g)
EUDRAGIT(登録商標)RL100 15(乾燥重量)
TEC 3
タルク 7.5
HPC 1.5
EUDRAGIT(登録商標)RL100はイソプロパノール(IPA)中で製剤化される。EUDRAGIT(登録商標)RL100は撹拌しながらIPA(50ml)に溶解させ、続いてTEC、タルクおよびHPCを添加する。さらにIPAを添加して溶液の最終容積を100mlとする。
EUDRAGIT(登録商標)RS30D/EUDRAGIT(登録商標)RL30Dのフィルム製剤:
成 分 量(g)
EUDRAGIT(登録商標)RS30D 13.5(乾燥重量)
EUDRAGIT(登録商標)RL30D 1.5(乾燥重量)
TEC 3
タルク 7.5
HPC 1.5
成 分 量(g)
EUDRAGIT(登録商標)RS30D 13.5(乾燥重量)
EUDRAGIT(登録商標)RL30D 1.5(乾燥重量)
TEC 3
タルク 7.5
HPC 1.5
UDRAGIT(登録商標)RL30DおよびEUDRAGI(登録商標)TRS30Dは撹拌しながら水で希釈し、続いてTEC、タルクおよびHPCを添加する。さらに水を添加して最終容積を所望のように調節する。EUDRAGIT(登録商標)RL30Dは、EUDRAGIT(登録商標)フィルムの水の透過性の改善に役立つ。
エチルセルロースのフィルム製剤:
成分 量(g)
エチルセルロース 15(乾燥重量)
ジブチルセバケート 4.5
タルク 8.0
HPMCE5 1.5
成分 量(g)
エチルセルロース 15(乾燥重量)
ジブチルセバケート 4.5
タルク 8.0
HPMCE5 1.5
エチルセルロースは撹拌しながらイソプロパノールで溶解し、続いてジブチルセバケート、タルクおよびHPMCE5を添加する。さらにイソプロパノールを添加して最終容積を所望のように調節する。これと同じ方法をHPMCE5の代わりにHPCを用いて実施できる。
セルロースアセテートのフィルム製剤:
成分 量(g)
セルロースアセテート 12(乾燥重量)
TEC 5
タルク 7.5
ラクトース 1.5
成分 量(g)
セルロースアセテート 12(乾燥重量)
TEC 5
タルク 7.5
ラクトース 1.5
セルロースアセテートを撹拌しながらイソプロパノールに入れ、続いてTEC、タルクおよびラクトースを添加する。さらに溶媒を添加して最終容積を所望のように調節する。このフィルム製剤を用いるときは、45℃またはそれより高い温度でハイコーター(Hi-Coater)を操作する必要がある。
EUDRAGIT(登録商標)RS30DおよびEUDRAGIT(登録商標)L100のフィルム製剤:
成 分 量(g)
EUDRAGIT(登録商標)RS30D 15(乾燥重量)
微小化EUDRAGIT(登録商標)L100 1(乾燥重量)
クエン酸トリエチル(TEC) 3
タルク 7.5
成 分 量(g)
EUDRAGIT(登録商標)RS30D 15(乾燥重量)
微小化EUDRAGIT(登録商標)L100 1(乾燥重量)
クエン酸トリエチル(TEC) 3
タルク 7.5
撹拌しながらTECおよびタルクをEUDRAGIT(登録商標)RS30D分散液に加える。微小化EUDRAGIT(登録商標)L100の粉末を激しく撹拌しながら加え、さらに水を加えてこの分散液の容積を所望の最終容積に調節する。他のフィルム形成剤、例えばセルロースアセテートおよびHPMCPもこれらの混合フィルム製剤で一般に有用であろう。
EUDRAGIT(登録商標)L100のフィルム製剤:
成 分 量(g)
EUDRAGIT(登録商標)L100 15(乾燥重量)
クエン酸トリエチル(TEC) 3
タルク 7.5
成 分 量(g)
EUDRAGIT(登録商標)L100 15(乾燥重量)
クエン酸トリエチル(TEC) 3
タルク 7.5
撹拌しながらEUDRAGIT(登録商標)L100をイソプロパノールまたは水にそれぞれ溶解または懸濁させ、続いてTECおよびタルクを加える。さらに溶媒または水を加えて所望の最終容積に調節する。いくつかの実施態様では、このフィルムを用いて腸内放出錠剤製剤を提供するか、または本発明の他のフィルムをコーティングで既に被覆された錠剤を被覆できる。得られた錠剤製剤は、治療用薬剤を錠剤コアから徐放性制御放出または持続放出する製剤を提供するであろう。
EUDRAGIT(登録商標)RS30DおよびEUDRAGIT(登録商標)RL30Dのフィルム製剤:
成分 量(g)
EUDRAGIT(登録商標)RS30D 15.0(乾燥重量)
EUDRAGIT(登録商標)RL30D 1.67(乾燥重量)
可塑剤(クエン酸トリエチル) 2.8
粘着防止剤(グリセリルモノステアレート、
Imwittor(登録商標)900) 1.5
脱イオン水 最終容積まで
成分 量(g)
EUDRAGIT(登録商標)RS30D 15.0(乾燥重量)
EUDRAGIT(登録商標)RL30D 1.67(乾燥重量)
可塑剤(クエン酸トリエチル) 2.8
粘着防止剤(グリセリルモノステアレート、
Imwittor(登録商標)900) 1.5
脱イオン水 最終容積まで
水、クエン酸トリエチルおよびImwittor(登録商標)900をビーカーで混合して分散液を形成し、これをパワーゲン(Powergen)(登録商標)ブレンダーを用い温度が35℃未満になるまで均質化した。続いてこの分散液を60メッシュスクリーンで篩にかけ、回収しさらに温度が30℃未満になるまで撹拌した。EUDRAGIT(登録商標)RS30D(30重量%の水性分散液)およびEUDRAGIT(登録商標)RL30D(30重量%の水性分散液)を含むEUDRAGIT(登録商標)分散液を60メッシュスクリーンに通し、続いて前記第一の分散物と混合し、錠剤コアに最終分散液を噴霧する前に30分平衡化させた。この粒状製剤は孔形成剤を含まない半透膜を提供した。
EUDRAGIT(登録商標)RS30DおよびEUDRAGIT(登録商標)RL30Dのフィルム製剤:
成 分 量(重量%)
EUDRAGIT(登録商標)RS30D 40
EUDRAGIT(登録商標)RL30D 3
可塑剤(クエン酸トリエチル) 2.5
タルク 6
脱イオン水 最終容積まで
成 分 量(重量%)
EUDRAGIT(登録商標)RS30D 40
EUDRAGIT(登録商標)RL30D 3
可塑剤(クエン酸トリエチル) 2.5
タルク 6
脱イオン水 最終容積まで
このフィルム製剤は孔形成物質を含まないが、それにもかかわらず水分を錠剤コア中に浸透させる。この分散物は錠剤コアに噴霧する前に1時間TECで可塑性をもたせる。
AQUACOAT(登録商標)のフィルム製剤:
成 分 量(重量%)
AQUACOAT(登録商標)ECD 50
ジブチルセバケート(DBS) 3
水 最終容積まで
成 分 量(重量%)
AQUACOAT(登録商標)ECD 50
ジブチルセバケート(DBS) 3
水 最終容積まで
これらの分散液は、錠剤コアに噴霧する前に少なくとも8時間DBSで可塑性をもたせる。
他のエチルセルロース分散液、例えばカラコン(Colorcon)の製品SURELEASE(登録商標)もまた制御放出のための適切なフィルムコーティングである。
他のエチルセルロース分散液、例えばカラコン(Colorcon)の製品SURELEASE(登録商標)もまた制御放出のための適切なフィルムコーティングである。
実施例7
フィルム形成剤による錠剤コアの被覆
フィルム被覆錠剤製剤は一般に以下のように製造される。当業者に既知の他の同等な条件および装置も本製剤の製造に一般的に有用であろう。
ベクターハイコーター(有孔皿型錠剤被覆装置)を以下の条件下で用いる:
取り入れ口温度 45〜75℃
排出口温度 28〜38℃
噴霧速度 2〜3g/分
錠剤適用量 300g
回転速度 200rpm
フィルム形成剤による錠剤コアの被覆
フィルム被覆錠剤製剤は一般に以下のように製造される。当業者に既知の他の同等な条件および装置も本製剤の製造に一般的に有用であろう。
ベクターハイコーター(有孔皿型錠剤被覆装置)を以下の条件下で用いる:
取り入れ口温度 45〜75℃
排出口温度 28〜38℃
噴霧速度 2〜3g/分
錠剤適用量 300g
回転速度 200rpm
フィルム形成剤および他の成分(実施例6にしたがい)を含む溶液または懸濁液を調製した後、錠剤コアをハイコーターの中に置き、フィルム被覆を約100〜125μmの厚さのフィルムが形成されるまで実施する。被覆錠剤を約40℃で一晩乾燥させる。錠剤の厚さおよびフィルムの組成は所望により変動できる。本方法は、一般に水または溶媒を基剤とするフィルムコーティング組成物で用いられる。
実施例8:多層錠剤
徐放マトリックス製剤中に薬剤および(SBE)7−β−CDの物理的混合物および予め形成させたそれらの複合体を含む二層および多層錠剤は、ストークのDプレスまたは類似の装置で製造される。
徐放マトリックス製剤中に薬剤および(SBE)7−β−CDの物理的混合物および予め形成させたそれらの複合体を含む二層および多層錠剤は、ストークのDプレスまたは類似の装置で製造される。
方法A:二層錠剤
インドメタシンおよび(SBE)7−β−CD複合体の物理的混合物を含む即時放出層を実施例4にしたがって製造する。具体的には10mgのインドメタシンを含む240mgの顆粒をストークのDプレスで圧縮し、即時放出層を形成する。
制御放出層は以下の成分を混合することにより製造する。この場合インドメタシンおよびシクロデキストリンは物理的混合物として存在する。
インドメタシン 15mg
(SBE)7−β−CD 180mg
HPMCK15M 80mg
噴霧乾燥ラクトース 85mg
MCCPH101 48mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
インドメタシンおよび(SBE)7−β−CD複合体の物理的混合物を含む即時放出層を実施例4にしたがって製造する。具体的には10mgのインドメタシンを含む240mgの顆粒をストークのDプレスで圧縮し、即時放出層を形成する。
制御放出層は以下の成分を混合することにより製造する。この場合インドメタシンおよびシクロデキストリンは物理的混合物として存在する。
インドメタシン 15mg
(SBE)7−β−CD 180mg
HPMCK15M 80mg
噴霧乾燥ラクトース 85mg
MCCPH101 48mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
インドメタシンおよび(SBE)7−β−CDを一緒にして物理的混合物とし、HPMC、噴霧乾燥ラクトースおよびMCCに添加し、ツウィンシェルブレンダーで15分間混合する。続いてステアリン酸マグネシウムを前記粉末に添加し、さらに5分間混合する。続いてこの混合物を即時放出層に押し付ける。650mgの錠剤を約10kgの硬さに圧縮する。続いてこの錠剤を水に易溶性のポリマー(例えばHPMCE5)または腸内溶解性もしくは制御放出コーティングで被覆できる。
方法B:三層錠剤
第一の即時放出組成物を直前の記載にしたがって調製する。ただしインドメタシンは周知の条件を用いて(SBE)7−β−CDと複合体を形成させて薬剤/SAE−CD複合体を製造し、これを対応する物理的混合物の代わりに即時放出組成物内に含有させる。第一の即時放出組成物を圧縮して第一の即時放出層を形成する。制御放出組成物は方法Aで述べたように調製し、第一の即時放出層の一方の面に押し付けて制御放出層を形成する。第二の即時放出組成物は、第一の即時放出組成物を製造するために用いた方法にしたがって製造する。続いて第二の即時放出組成物を第一の即時放出層の反対側の面の制御放出層に押し付ける。この実施態様では、インドメタシンは、以下のように3つの製剤に分布する:薬剤の25重量%は第一および第二の即時放出層の各々に存在し、薬剤の残りの50重量%は制御放出層に存在する。続いて錠剤を水に易溶性ポリマー(例えばHPMCE5)または腸内溶解性もしくは制御放出コーティングで被覆することができる。
第一の即時放出組成物を直前の記載にしたがって調製する。ただしインドメタシンは周知の条件を用いて(SBE)7−β−CDと複合体を形成させて薬剤/SAE−CD複合体を製造し、これを対応する物理的混合物の代わりに即時放出組成物内に含有させる。第一の即時放出組成物を圧縮して第一の即時放出層を形成する。制御放出組成物は方法Aで述べたように調製し、第一の即時放出層の一方の面に押し付けて制御放出層を形成する。第二の即時放出組成物は、第一の即時放出組成物を製造するために用いた方法にしたがって製造する。続いて第二の即時放出組成物を第一の即時放出層の反対側の面の制御放出層に押し付ける。この実施態様では、インドメタシンは、以下のように3つの製剤に分布する:薬剤の25重量%は第一および第二の即時放出層の各々に存在し、薬剤の残りの50重量%は制御放出層に存在する。続いて錠剤を水に易溶性ポリマー(例えばHPMCE5)または腸内溶解性もしくは制御放出コーティングで被覆することができる。
実施例9
圧縮コーティングを有する制御放出コアを含む錠剤
先の実施例に記載したHPMCK15Mおよび他の賦形剤とともにインドメタシンとシクロデキストリンとの物理的混合物を含む錠剤コアを、徐放性マトリックス錠剤中に圧縮することができる。当技術分野で既知の適当な打錠装置を用いて、予め形成させた複合体を含む即時放出顆粒を徐放性コア上に押し付ける。圧縮コーティング中の前記顆粒の迅速崩壊によって、予め形成させた複合体は溶解媒体または胃腸管液中に放出され、インドメタシンが迅速に溶解されるであろう。物理的ミックスによって被覆された錠剤コアの遅速な侵食および水和は、薬剤−シクロデキストリン複合体の形成を促進し、複合体の周囲環境への放出を制御するであろう。
圧縮コーティングを有する制御放出コアを含む錠剤
先の実施例に記載したHPMCK15Mおよび他の賦形剤とともにインドメタシンとシクロデキストリンとの物理的混合物を含む錠剤コアを、徐放性マトリックス錠剤中に圧縮することができる。当技術分野で既知の適当な打錠装置を用いて、予め形成させた複合体を含む即時放出顆粒を徐放性コア上に押し付ける。圧縮コーティング中の前記顆粒の迅速崩壊によって、予め形成させた複合体は溶解媒体または胃腸管液中に放出され、インドメタシンが迅速に溶解されるであろう。物理的ミックスによって被覆された錠剤コアの遅速な侵食および水和は、薬剤−シクロデキストリン複合体の形成を促進し、複合体の周囲環境への放出を制御するであろう。
実施例10
溶融技術で製造される顆粒
薬剤、シクロデキストリンおよび親水性ポリマーの物理的混合物を他の機能的賦形剤とともに含有する顆粒は、溶融顆粒化または高温溶融押出しによって製造できる。物理的混合物は以下の成分から製造される。
ジルチアゼム 10mg
(SBE)7−β−CD 270mg
クエン酸 19mg
PEG6000 42mg
HPMCK15M 50mg
合計400mg
溶融技術で製造される顆粒
薬剤、シクロデキストリンおよび親水性ポリマーの物理的混合物を他の機能的賦形剤とともに含有する顆粒は、溶融顆粒化または高温溶融押出しによって製造できる。物理的混合物は以下の成分から製造される。
ジルチアゼム 10mg
(SBE)7−β−CD 270mg
クエン酸 19mg
PEG6000 42mg
HPMCK15M 50mg
合計400mg
続いてこの材料を60℃で押出し機に通すか、または同じ温度で溶融顆粒化を実施して顆粒を形成し、続いてこの顆粒を#20のスクリーンを通してサイズを分け、さらに75mgのMCCPH101、10mgのステアリン酸マグネシウムおよび15mgのタルクと混合し500mgの錠剤を製造する。物理的混合物として薬剤を含有するこれらの錠剤は、溶解媒体中または胃腸管で水和し、拡散および侵食メカニズムによりゆっくりとジルチアゼムを放出する。
実施例11
拡散および浸透により制御された薬剤送達を示す浸透ポンプ
コアの製造の場合、(SBE)7m−β−CD、HP−β−CDまたは糖(ラクトースとフルクトース1/1との物理的混合物)とのTSの物理的混合物(各々は10mgのTSを含む)は、6.35mmの平坦面をもつ型抜き器を用いカーバー(登録商標)ラボラトリープレスで圧縮(1トン/cm2、60秒)した。物理的混合物中のTSと(SBE)7m−β−CDとのモル比は1:1から1:1.43の範囲であり、HP−β−CDとの物理的混合物におけるモル比は1:1から1:1.79の範囲であった。TSとβ−CD誘導体または糖との物理的混合物は乳鉢と乳棒を使って調製した。圧縮錠剤コアは上記で述べたように錠剤金型に静置した。
拡散および浸透により制御された薬剤送達を示す浸透ポンプ
コアの製造の場合、(SBE)7m−β−CD、HP−β−CDまたは糖(ラクトースとフルクトース1/1との物理的混合物)とのTSの物理的混合物(各々は10mgのTSを含む)は、6.35mmの平坦面をもつ型抜き器を用いカーバー(登録商標)ラボラトリープレスで圧縮(1トン/cm2、60秒)した。物理的混合物中のTSと(SBE)7m−β−CDとのモル比は1:1から1:1.43の範囲であり、HP−β−CDとの物理的混合物におけるモル比は1:1から1:1.79の範囲であった。TSとβ−CD誘導体または糖との物理的混合物は乳鉢と乳棒を使って調製した。圧縮錠剤コアは上記で述べたように錠剤金型に静置した。
半透膜は、セルロースアセテート(59.3%)、ソルビトール(29.6%)およびPEGまたはタルク(11.1%)をジクロロメタン/メタノール/水(重量比で3/2/0.2)中で混合して調製した。溶液中の固形物の最終濃度は3.34%(w/w)であった。これらの膜は、噴霧速度1.7g/分でエアーブラシを用い、同時に金型の30cm上方に固定したドライヤーの熱風を吹き付け、フィルムコーティングによる浸透ポンプ装置の基底上で再現性をもって製造された。続いてこの膜を浸透ポンプ装置の基底面から剥ぎ取り、前記装置の放出面に置いた。この膜はTEFLON(登録商標)のシールおよびステンレススチールの座金によって正しい位置に保持した。
コア錠剤(膜の覆いはなし)または浸透ポンプ装置(コア錠剤は半透膜で覆われる)から放出されるTSの溶解および放出速度は、パドルによる方法を使ってUSP装置により測定した。媒体は、37℃の900mlの蒸留水または種々のKCl溶液で、パドル撹拌速度は0から100rpmの範囲であった。装置は放出面を上にして容器内に静置した。バルク溶液のTSサンプルは、相溶解度実験について以前に記載したHPLCによる方法を用いてアッセイした。
装置から放出される浸透ポンプ薬剤の測定では、OPTから放出される各浸透ポンプ薬剤((SBE)7m−β−CD、HP−β−CDおよび糖)の量は、各サンプル採取時の総放出成分重量と残存している放出成分重量の差から計算した。各サンプル採取時の残存成分重量はHPLCにより定量したテストステロンとソルビトールを合計したもので、PEG含有量は、浸透薬剤を含まない浸透ポンプから比重測定により決定した。放出された浸透薬剤の重量は、200mlの溶液を60℃で12時間蒸発および真空乾燥させた後で残存する重量として測定した。その高い水溶性のために、ソルビトールおよびPEGは、試験溶液に浸けた後、直ちにかつ完全に浸透ポンプの膜から放出されると仮定した。
上記で本発明の個々の実施態様を詳しく説明した。当業者には、本明細書に開示した種々の実施態様において本発明の範囲を外れることなく容易に変更できることは理解されよう。本開示を基にして、本明細書で明らかにした実施態様のすべては繁雑な実験を行うことなく実施できよう。本発明の範囲およびその同等物は下記の請求の範囲で詳しく説明されている。したがって、本請求の範囲および詳細な説明が、本発明が権利を付与される保護の範囲を不当に狭めるものと解してはならない。
添付図面は本明細書の一部分を構成し、本発明の種々の特徴をさらに説明するものである。本発明は、本明細書記載の具体的実施態様の詳細な記述と併せて本図面の1つまたは2つ以上を参照することによってより一層理解が容易になろう。
Claims (22)
- 使用環境に治療用薬剤を制御拡散および浸透により送達させる浸透性固形医薬製剤であって、
スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、治療用薬剤および医薬的に許容できる担体の物理的混合物を含むコア;および
コアを取り囲み、フィルム形成剤および孔形成剤を含み、コアと使用環境とを連絡させるためにその中に貫通小路を有する膜;
を有し、ここで、治療用薬剤の第一の部分は膜を通って拡散し、治療用薬剤の第二の部分は前記小路を通過し、さらに
治療用薬剤の大部分は前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していない、上記固形医薬製剤。 - 膜が半透膜および微小孔を有する膜の少なくとも1つである請求項1の固形医薬製剤。
- 膜が、治療用薬剤が主に前記小路を通って送達されるような厚さおよび組成を有する請求項1の固形医薬製剤。
- 膜が、治療用薬剤が主に拡散によって膜を通って送達されるような厚さおよび組成を有する請求項1の固形医薬製剤。
- コアがさらにオスマジェントを含む請求項1の固形医薬製剤。
- コアがさらに治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの封入複合体を含む別個の組成物を含む請求項1の固形医薬製剤。
- 治療用薬剤の5%〜75%が6時間以内に放出される請求項1の固形医薬製剤。
- 治療用薬剤の75%以上がスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成しない請求項1の固形医薬製剤。
- コアがさらに放出速度調節剤を含む請求項1の固形医薬製剤。
- 物理的混合物が封入複合体より重量を基準にして多く存在する請求項6の固形医薬製剤。
- 封入複合体が物理的混合物より重量を基準にして多く存在する請求項6の固形医薬製剤。
- 封入複合体中の治療用薬剤が、物理的混合物中の治療用薬剤と同じである請求項6の固形医薬製剤。
- 封入複合体中の治療用薬剤が、物理的混合物中の治療用薬剤と異なる請求項6の固形医薬製剤。
- 放出速度調節剤が、治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンよりも重量を基準にして多く存在する請求項9の固形医薬製剤。
- 放出速度調節剤とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとの比が重量を基準にして1:1から20:1である請求項9の固形医薬製剤。
- 放出速度調節剤とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとの比が重量を基準にして1:1から1:20である請求項9の固形医薬製剤。
- 放出速度調節剤が使用環境中で膨潤できる請求項9の固形医薬製剤。
- 治療用薬剤とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとのモル比が2:1から1:10の範囲にある請求項1の固形医薬製剤。
- スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが治療用薬剤に対して過剰で存在している請求項1の固形医薬製剤。
- 治療用薬剤とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとのモル比が2:1から1:100の範囲にある請求項1の固形医薬製剤。
- 放出速度調節剤が、水溶性もしくは水膨潤性セルロース誘導体または水溶性もしくは水膨潤性澱粉誘導体である請求項9の固形医薬製剤。
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