ES2290012T3 - Formulaciones farmaceuticas solidas de liberacion controlada basadas en sulfoalquil-eter-ciclodextrina. - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada que comprende: al menos una primera capa de liberación controlada que comprende una mezcla física de un primer agente terapéutico, un modificador de la velocidad de liberación y una sulfoalquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho primer agente terapéutico a una velocidad controlada en un primer entorno de utilización, en donde una porción muy importante de dicho primer agente terapéutico no está complejada con dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina; y al menos una segunda capa de liberación rápida que comprende un complejo preformado de un segundo agente terapéutico y una sulfo-alquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho segundo agente terapéutico rápidamente en un segundo ambiente de utilización; en donde dichas primera y segunda capas están yuxtapuestas.
Description
Formulaciones farmacéuticas sólidas de
liberación controlada basadas en
sulfoalquil-éter-ciclodextrina.
Esta invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas sólidas de liberación controlada basadas en
ciclodextrinas. Más específicamente, la misma se refiere a
formulaciones de liberación controlada basadas en
sulfoalquil-éter-ciclodextrina
(SAE-CD) en las cuales una porción muy importante
del agente terapéutico no está complejada con la
SAE-CD.
SAE-CD.
Los complejos ciclodextrina/fármaco se forman
típicamente antes de su utilización en formulaciones farmacéuticas.
La patente U.S. No. 5.134.127 (la Patente '127) otorgada a Stella
et al. se refiere a derivados de
sulfoalquil-éter-ciclodextrina
(SAE-CD). Los derivados de SAE-CD se
han propuesto para utilización como agentes solubilizantes para
fármacos poco solubles en agua o insolubles en agua en diversas
formas de dosificación farmacéuticas. La Patente '127 se refiere a
composiciones y formulaciones que contienen un fármaco complejado a
un derivado de SAE-CD para formar complejos
clatrato/fármaco o complejos de inclusión de los mismos. Las
formulaciones farmacéuticas contempladas en dicho documento se
refieren a aquéllas que incluyen el complejo clatrato y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. La totalidad de las formulaciones
descritas en la patente '127 requieren la preformación de un
complejo fármaco/SAE-CD antes de la preparación de
la formulación.
Los complejos clatrato de ciclodextrina
(CD)/fármaco se preparan generalmente por separado antes de la
incorporación en una formulación farmacéutica deseada. Los procesos
para preparar tales formulaciones incluyen pasos que requieren
monitorización y control del proceso intensivos y, como tales,
pueden complicar el proceso de formulación. Se han realizado
esfuerzos para formular juntos ciclodextrinas con fármacos poco
solubles en agua como mezclas físicas y como complejos de
inclusión. Muranushi et al. (Nippon Yakurigaky Zasahi (1988),
91(6), 377-383) compararon los perfiles de
disolución para benexato puro, mezcla física benexato/ciclodextrina
y complejo benexato-ciclodextrina. Dichos autores
consignaron la solubilidad significativamente incrementada del
benexato cuando se preparó en la forma complejada frente a la forma
de mezcla física o la forma pura.
Resultados similares fueron consignados por J.J.
Torres-Labandeira et al. (STP Pharma.
Sci. (1994), 4(3), 235-239) en los
cuales se encontró que la biodisponibilidad del complejo
glibornurida-\beta-ciclodextrina
era 2 a 3 veces mejor que la de la mezcla física
glibornurida/\beta-ciclodextrina. (D. Peri et
al. (Drug. Dev. Ind. Pharm. (USA) (1994), 20(4)
1401-1410) consignaron también que el complejo
fármaco-\beta-ciclodextrina
exhibía una disolución mejorada con respecto a la mezcla física o al
fármaco libre para tolnaftato. Cuando se ensayaron naproxeno y
\beta-ciclodextrina, se encontró que el complejo
de inclusión respectivo tiene una solubilidad incrementada de 6 a 9
veces a los 5 minutos con respecto a la de la mezcla física.
(Otero-Espinar et al., Int. J. Pharm. (Países
Bajos) (1991), 75(1), 37-44).
Una prueba adicional de que el complejo de
inclusión
fármaco-\beta-ciclodextrina posee
generalmente un perfil de disolución significativamente mejor que
la mezcla física correspondiente fue aportada por Lin et al.
(Int. J. Pharm. (Países Bajos) (1989), 56(3),
249-259) cuando se ensayaron complejos de
\beta-ciclodextrina y mezclas físicas de
acetaminofén, indometacina, piroxicam y warfarina.
Esclusa-Díaz et al. (Int. J. Pharm. (Países
Bajos) (1996), 142(2) 183-187)
consignaron también que el complejo
quetoconazol-\beta-ciclodextrina
tenía una solubilidad significativamente mejor que la mezcla física
correspondiente.
La Patente U.S. 4.946.686 concedida a McClelland
et al. describe, pero no ilustra con ejemplos otra aplicación
de mezclas físicas fármaco/ciclodextrina. Esta composición estaba
diseñada únicamente para la liberación controlada de un fármaco en
donde estaban presentes unidades moduladoras de la solubilidad como
partículas de liberación lenta dispersadas en una mezcla de
excipientes de fármacos. La totalidad de los componentes se rodeaban
luego por una pared microporosa insoluble en agua.
Okimoto et al. (Pharmaceutical Research,
(1998) 15(10), 1562-1568), describen una
tableta de bomba osmótica que contiene prednisolona que es un
fármaco deficientemente soluble en agua y la SAE-CD
(SBE)_{7M}-\beta-CD. La
tableta de bomba osmótica se prepara amasando prednisolona y la
ciclodextrina en presencia de agua, dando como resultado la
complejación de una porción significativa, si no una porción muy
importante, de la prednisolona. Un núcleo que contiene el fármaco y
ciclodextrina se recubre con una membrana semipermeable que contiene
un formador de poros para proporcionar la tableta de bomba
osmótica. Los resultados consignados indican que un perfil de
liberación sostenida es proporcionado por la tableta de bomba
osmótica siempre que esté presente la membrana semipermeable.
Okimoto et al. describen adicionalmente que la
SAE-CD puede utilizarse como un agente de
solubilización y como agente osmótico.
Giunchedi et al. (J. Pharm. Pharmacol.,
(1994), 46: pp. 476-480), describen la preparación
de una formulación de liberación de orden cero que contiene el
fármaco insoluble en agua
naftazona-\beta-ciclodextrina e
hipromelosa. El método de preparación de esta formulación daba como
resultado la formación de una cantidad importante de complejo
fármaco/ciclodextrina preformado que alteraba de manera apreciable
la morfología y las características tanto del fármaco como de la
ciclodextrina.
Chino et al. (Proceed., Intern. Symp. Control
Rel. Bioact. Mater., (1992) 19: pp. 98-99)
describen la preparación de una formulación de liberación sostenida
que contiene un fármaco, una ciclodextrina y un hidrogel en donde
la ciclodextrina y el hidrogel estaban o bien conjugados mutuamente
o mezclados uno con otro antes de la formación de la formulación
final. En cada ejemplo, el fármaco 5-FU se complejo
con el resto ciclodextrina durante la preparación de la
formulación.
Mura et al. (Pharm. Acta Helv., (1992)
67(9-10), 282-288) describen
formulaciones que incorporan
metil-\beta-ciclodextrina en
combinación con clonazepam en una composición sólida en la cual el
fármaco y la ciclodextrina están complejados o no complejados antes
de dispersarse o disolverse en una matriz de gel. Mura et al.
informan que la
metil-\beta-ciclodextrina mejora
la velocidad de flujo del clonazepam de estos geles a través de una
membrana lipófila que comprende nitrato de celulosa impregnado con
alcohol laurílico.
Uekama et al. (J. Pharm. Sci., (1990),
79(3n): 244-248) describen una forma de
dosificación de liberación lenta de piretanida que es una tableta
bi-capa que tiene una primera capa de liberación
rápida y una segunda capa de liberación lenta en la cual la primera
capa que se libera rápidamente comprende
\beta-ciclodextrina complejada con la
piretanida.
Corrigan y Stanley (Pharm. Acta Helv. (1981)
56(7): 204-208) describen formulaciones de
liberación controlada que comprenden fenobarbitona y
\beta-ciclodextrina como un complejo preformado o
una mezcla física. Corrigan y Stanley consignan que el complejo
preformado se comporta sustancialmente mejor que la mezcla física en
términos de proporcionar una disolución razonable controlada del
fármaco.
Martini (Proceed. Intern.-Symp. Control. Rel.
Biact. Matter., (1993), 20: 304-305, describen la
utilización de \beta-ciclodextrina para mejorar
la biodisponibilidad de fármacos que tienen una solubilidad muy baja
en agua pero una velocidad de absorción satisfactoria a través de
membranas biológicas. La formulación de Martini comprende una
mezcla física de la \beta-ciclodextrina con el
fármaco temazepam como una mezcla física o como un complejo
preformado. Solamente en uno de varios ejemplos obtuvieron Martini
et al. una formulación de mezcla física que tenía un perfil
de disolución comparable al de la formulación del complejo
preformado.
Elger et al., en la Solicitud de Patente
Europea No. de Serie 251.459A describen una composición farmacéutica
de liberación controlada que comprende un fármaco, una polidextrosa
o ciclodextrina soluble en agua, y un alcohol graso o
poli(alquilen-glicol) en donde el fármaco y
la ciclodextrina pueden estar presentes como una mezcla física o un
complejo de inclusión.
El documento
WO-A-98/50077 se refiere a
formulaciones farmacéuticas basadas en
sulfa-alquil-éter-ciclodextrina
(SAE-CD) que comprenden un derivado de
SAE-CD y un agente terapéutico.
Rao et al. (Pharmaceutical Research
(Nueva York) vol. 14, No. 11, suppl., noviembre 1997, p.
708-709) propone una combinación de
(SBE)_{7M}-\beta-CD en un
núcleo de tableta y un recubrimiento pre-diseñado
que incluye permeación de agua impulsada osmóticamente y disolución
completa subsiguiente.
Zannon et al. (Pharmaceutical Research
(Nueva York), vol. 14, No. 11, suppl., noviembre 1997, p. 713)
proponen utilizar SBE-CDs a la vez como agentes
solubilizantes y osmóticos en una formulación de liberación
sostenida de metil-prednisolona.
Así pues, la técnica propone que un complejo
preformado fármaco-ciclodextrina tendrá generalmente
solubilidad, perfil de disolución y biodisponibilidad
significativamente mejores que su mezcla física respectiva. En la
industria farmacéutica se prefieren los procesos simplificados
frente a los más complejos y, en lo que se refiere a composiciones
que contienen ciclodextrina y, específicamente, que contienen
SAE-CD, continúa existiendo necesidad de
composiciones simplificadas y procesos para su preparación. Sigue
existiendo necesidad en las técnicas farmacéuticas de una
formulación farmacéutica que contenga una mezcla física
fármaco/ciclodextrina que posea un perfil de disolución,
biodisponibilidad y solubilidad similares a las que son
características del complejo fármaco-ciclodextrina
respectivo.
Tal como se utiliza en esta memoria, los
términos "un" o "uno(a)" deben tomarse con el
significado de uno o más a no ser que se especifique otra cosa. La
presente invención trata de resolver las desventajas inherentes en
las formulaciones farmacéuticas sólidas conocidas que contienen una
mezcla física agente terapéutico/ciclodextrina. La invención
contempla composiciones y formulaciones farmacéuticas sólidas
simplificadas que contienen
sulfoalquil-éter-ciclodextrina y métodos para su
preparación para el suministro sostenido, retardado o controlado de
agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas de esta
memoria se preparan ventajosamente por procesos simplificados que
no requieren la pre-formación de complejos
SAE-CD con los agentes terapéuticos antes de la
preparación de las formulaciones. Las formulaciones comprenden un
recubrimiento de película opcional que rodea un núcleo sólido que
comprende un modificador de la velocidad de liberación, una mezcla
física agente
terapéutico/sulfoalquil-éter-ciclodextrina que,
cuando se expone al agua o a los fluidos corporales forma un
complejo agente
terapéutico/sulfoalquil-éter-ciclodextrina. La
formulación farmacéutica que contiene la mezcla física agente
terapéutico/sulfoalquil-éter-ciclodextrina poseerá
una solubilidad, un perfil de disolución y/o una biodisponibilidad
que se aproximan a las del complejo de inclusión respectivo.
Las presentes formulaciones de liberación
sostenida pueden comprender un núcleo sin recubrimiento que contiene
una matriz de liberación sostenida, un núcleo recubierto por una
membrana semipermeable que contiene opcionalmente un formador de
poros, y/o una formulación de dispositivo osmótico. En una
realización, la liberación de SAE-CD por la
formulación es independiente de la relación de agente
terapéutico/ciclodextrina en la mezcla física. En otra realización,
la liberación del fármaco por la formulación de liberación
controlada de la invención es dependiente de la relación de
fármaco/ciclodextrina en donde cuanto más pequeña es la relación,
tanto más rápida es la liberación del fármaco, y cuanto mayor es la
relación, tanto más lenta es la liberación del fármaco por la
formulación de la invención. En otra realización, la liberación del
fármaco es sustancialmente independiente del tamaño de partícula de
la SAE-CD utilizada en la formulación. En otra
realización, el modificador de la velocidad de liberación está
presente en una cantidad suficiente para hacer la liberación del
fármaco por la formulación dependiente del peso molecular o de la
viscosidad del modificador de la velocidad de liberación. En otra
realización, el modificador de la velocidad de liberación está
presente en una cantidad suficiente para hacer la liberación del
fármaco sustancialmente independiente del peso molecular o de la
viscosidad del modificador de la velocidad de liberación. En otra
realización, el aumento de la relación fármaco: ciclodextrina
reduce la velocidad de liberación del fármaco y aumenta la velocidad
de liberación de la SAE-CD. En otra realización, la
velocidad de liberación del fármaco es sustancialmente igual a la
velocidad de liberación de la ciclodextrina por la formulación
cuando la relación fármaco/SAE-CD es aproximadamente
igual a 1: 1 hasta 3: 1, o aproximadamente 2,3: 1. En otra
realización, el aumento de la relación de modificador de la
velocidad de liberación a fármaco reduce la velocidad de liberación
del fármaco por la formulación. En otra realización, el aumento de
la relación de modificador de la velocidad de liberación a
ciclodextrina reduce la velocidad de liberación de
ciclodextrina.
Una formulación farmacéutica sólida multicapa
combinada de liberación rápida y controlada que comprende:
- al menos una primera capa de liberación controlada que comprende una mezcla física de un primer agente terapéutico, un modificador de la velocidad de liberación y una sulfoalquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho primer agente terapéutico a una velocidad controlada en un primer entorno de utilización en donde
- una porción muy importante de dicho primer agente terapéutico no está complejada con dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina; y
- al menos una segunda capa de liberación rápida que comprende un complejo preformado de un segundo agente terapéutico y una sulfo-alquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho segundo agente terapéutico rápidamente en un segundo ambiente de utilización;
- en donde,
- dichas primera y segunda capas están yuxtapuestas.
Una realización adicional de la presente
invención es una formulación farmacéutica sólida de liberación
rápida y controlada combinada que comprende una mezcla física
de:
un primer grupo de partículas que comprenden una
mezcla física de un primer agente terapéutico, un modificador de la
velocidad de liberación y una
sulfoalquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho
primer agente terapéutico a una velocidad controlada en un primer
ambiente de utilización; y
un segundo grupo de partículas que comprenden un
complejo de inclusión de un segundo agente terapéutico y una
sulfoalquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho
segundo agente terapéutico rápidamente en un segundo ambiente de
utilización.
Las formulaciones de la presente invención son
composiciones simples producidas por un proceso simplificado. La
presente invención permite también la preparación de una extensa
gama de formas de dosificación que tienen características
exclusivas.
\newpage
En una realización, la
sulfoalquil-éter-ciclodextrina es un compuesto de la
fórmula (I):
en
donde:
n es 4, 5 ó
6;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son cada uno,
independientemente, -O- o un grupo -O-(alquileno
C_{2}-C_{6})-SO_{3}-, en donde
al menos uno de R_{1} y R_{2} es independientemente un grupo
-O-(alquileno C_{2} a C_{6})-SO_{3}-,
preferiblemente un grupo -O-(CH_{2})_{m}SO_{3}, en
donde m es 4, (v.g. -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}- o
-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}-);
y
S_{1}, S_{2}, S_{3}, S_{4},
S_{5}, S_{6}, S_{7}, S_{8} y S_{9} son cada uno,
independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable que
incluye, por ejemplo, H^{+}, metales alcalinos (v.g. Li^{+},
Na^{+}, K^{+}), metales alcalino-térreos (v.g.,
Ca^{+2}, Mg^{+2}), iones amonio y cationes amina tales como los
cationes de alquilaminas (C_{1}-C_{6}),
piperidina, pirazina, alcanolamina (C_{1}-C_{6})
y cicloalcanol-amina
(C_{4}-C_{8}).
El recubrimiento de película sirve para
controlar la liberación del agente terapéutico y la
SAE-CD del núcleo sólido. El agente formador de
película es el componente principal del recubrimiento de película y
sirve generalmente para ralentizar la liberación del agente
terapéutico y/o SAE-CD. Se contempla una extensa
diversidad de agentes formadores de película. El agente formador de
poros sirve para aumentar la permeabilidad del recubrimiento de
película por formación de poros o por proporcionar regiones de
permeabilidad mejorada al agua en la película formada por el agente
formador de película.
El proceso no requiere que un complejo agente
terapéutico/sulfoalquil-éter-ciclodextrina se forme
previamente en una forma de dosificación antes de la administración
de la forma de dosificación. Así pues, una porción muy importante
del agente terapéutico permanecerá sin complejar en la forma de
dosificación final. La presencia de un agente formador de poros en
el recubrimiento permite que esta formulación suministre un agente
terapéutico por difusión a través del recubrimiento.
Otro aspecto adicional es un método de
modificación de la biodisponibilidad y/o velocidad de bioabsorción
de los agentes terapéuticos. En una realización, se proporciona un
método para modificar la biodisponibilidad o velocidad de
bioabsorción de un agente terapéutico que comprende los pasos
de:
- proporcionar una sulfoalquil-éter-ciclodextrina y un agente terapéutico, una porción muy importante del cual no está complejada con la sulfoalquil-éter-ciclodextrina, y
- administrar a un paciente el agente terapéutico y la sulfoalquil-éter-ciclodextrina,
- modificando dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina la biodisponibilidad o la velocidad de bioabsorción de dicho agente terapéutico.
La
sulfoalquil-éter-ciclodextrina y el agente
terapéutico se encuentran preferiblemente pero sin carácter
necesario en las mismas formas de dosificación. Únicamente es
necesario que la SAE-CD y el agente terapéutico
lleguen a complejarse después de administración a un paciente. Una
forma de dosificación adecuada que comprende a la vez la
SAE-CD y el agente terapéutico permitirá la
hidratación de la mezcla física agente
terapéutico/SAE-CD mientras se encuentran en la
forma de dosificación para asegurar la formación apropiada del
complejo agente terapéutico: SAE-CD. En algunas
realizaciones de las presentes formulaciones se utilizan una extensa
gama de agentes terapéuticos, que incluyen agentes terapéuticos
hidrófilos solubles en agua, y agentes terapéuticos hidrófobos
deficientemente solubles en agua.
Las formulaciones farmacéuticas descritas por la
invención pueden incluir adicionalmente uno o más adyuvantes y/o
ingredientes activos adicionales seleccionados de los conocidos en
la técnica que incluyen saborizantes, diluyentes, colorantes,
aglomerantes, cargas, deslizantes, lubricantes, agentes
antiestáticos, tampones, antioxidantes, conservantes, agentes
tensioactivos, desintegrantes, bioadhesivos, mejoradotes de la
penetración, estabilizadores de los inhibidores de proteasas y
vehículos de compactación.
Otra realización adicional de la invención
proporciona una formulación farmacéutica sólida de liberación
controlada que es capaz de suministrar un agente terapéutico a una
velocidad controlada incluso en ausencia de una capa modificadora de
la velocidad de liberación que rodea el núcleo.
Otro aspecto de la invención proporciona una
formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación
rápida y controlada que comprende:
- al menos una primera capa de liberación controlada que comprende una mezcla física de un primer agente terapéutico, un modificador de la velocidad de liberación y una sulfoalquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho primer agente terapéutico a una velocidad controlada en un primer ambiente de utilización; y
- al menos una segunda capa de liberación rápida que comprende un complejo preformado de un segundo agente terapéutico y una sulfoalquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho segundo agente terapéutico de modo sustancialmente inmediato en un segundo ambiente de utilización;
- en donde,
- dichas capas primera y segunda están yuxtapuestas; y
- una porción muy importante de dicho primer agente terapéutico no está complejada con dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina.
Otro aspecto adicional de la invención
proporciona una formulación farmacéutica sólida combinada de
liberación rápida y controlada que comprende una mezcla física
de:
- un primer grupo de partículas que comprenden una mezcla física de un primer agente terapéutico, un modificador de la velocidad de liberación y una sulfoalquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho primer agente terapéutico a una velocidad controlada en un primer ambiente de utilización; y
- un segundo grupo de partículas que comprenden un complejo de inclusión de un segundo agente terapéutico y una sulfoalquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho segundo agente terapéutico rápidamente en un segundo ambiente de utilización.
Si bien cada una de las formulaciones
farmacéuticas que anteceden de acuerdo con la invención comprenden
una composición farmacéutica que contiene una mezcla física de un
agente terapéutico y una
sulfoalquil-éter-ciclodextrina en donde una porción
muy importante del agente terapéutico no está complejada con la
sulfoalquil-éter-ciclodextrina, las presentes
formulaciones comprenden adicionalmente composiciones adicionales
que contienen un complejo del agente terapéutico y la
sulfoalquil-éter-ciclodextrina. De acuerdo con ello,
cada una de las formulaciones que anteceden comprende una primera
composición que contiene el fármaco y ciclodextrina en forma no
complejada y una segunda composición que contiene el fármaco y
ciclodextrina en forma complejada. Los especialistas con
experiencia ordinaria comprenderán que la segunda composición que
contiene el complejo fármaco/ciclodextrina es o bien una
formulación de liberación rápida o de liberación controlada, pero
preferiblemente se utilizará como una formulación de liberación
rápida para proporcionar la liberación inmediata del agente
terapéutico aumentando con ello rápidamente el nivel en plasma del
agente terapéutico en un paciente al que se administra la
formulación.
Una vez revisada la presente exposición, el
especialista con experiencia ordinaria comprenderá que la relación
de sulfoalquil-éter-ciclodextrina a fármaco se
utiliza también para controlar el suministro del fármaco.
Otras características, ventajas y realizaciones
de la invención serán evidentes para las personas con experiencia
ordinaria en la técnica a partir de la descripción, ejemplos y
reivindicaciones siguientes adjuntas.
Los dibujos siguientes forman parte de la
presente memoria descriptiva y se incluyen para ilustrar
adicionalmente ciertos aspectos de la invención. La invención puede
comprenderse mejor haciendo referencia a uno o más de los dibujos
en combinación con la descripción detallada de las realizaciones
específicas presentadas en esta memoria.
Figura 1. Efecto de
SBE_{7}\beta-CD sobre la liberación de MP de un
núcleo de tableta sin recubrimiento que comprende o bien un complejo
liofilizado o la mezcla física. Se representa también un control en
el cual SBE_{7}\beta-CD está ausente.
Figuras 2A y 2B. Impacto de la relación molar de
MP/SBE_{7}\beta-CD sobre la liberación de MP
desde núcleos de tableta recubiertos de película que comprenden una
mezcla física o un complejo liofilizado.
Figuras 2C y 2d. Efecto de la relación molar
MP/SBE_{7}\beta-CD sobre el perfil de liberación
para SBE_{7}\beta-CD a partir de núcleos de
tableta recubiertos de película que comprenden una mezcla física o
un complejo liofilizado.
Figura 3. Perfil de liberación para
formulaciones de tableta de liberación controlada
testosterona/SBE_{7}\beta-CD.
Figura 4. Perfil de liberación para una
formulación de liberación retardada de dipiridamol (DP) por un
núcleo de tableta recubierto de membrana de
EUDRAGIT^{TM}-L y urea (120 \mum de espesor) que
comprende una mezcla física de DP y
SBE_{7}\beta-CD.
Figura 5. Efecto del espesor de película sobre
la liberación de DP por una membrana de
EUDRAGIT^{TM}-L y urea por un núcleo de tableta
que comprende DP y mezcla física
SBE_{7}\beta-CD.
Figura 6. Perfil de liberación para DP a través
de un recubrimiento de película de EUDRAGIT^{TM}-S
y urea de 180 \mum de espesor que rodea un núcleo de tableta que
comprende una mezcla física de DP y
SBE_{7}\beta-CD.
Figura 7. Perfil de liberación para DP por un
núcleo de tableta que comprende una mezcla física de DP y
SBE_{7}\beta-CD recubierta con una película de
90 \mum de espesor de acetato de celulosa (CA) y ftalato de
hidroxipropil-metilcelulosa (HPMCP).
Figura 8. Impacto del espesor de película sobre
la liberación de DP por una tableta que comprende una mezcla física
de DP y SBE_{7}B-CD rodeada por una película de CA
y HPMCP (50: 50).
Figura 9. Perfiles de liberación para DP por
formulaciones de tableta que tienen un perfil de liberación
retardada y controlada combinada y el efecto del espesor de película
y la composición de la película sobre ellos.
Figura 10. Perfil de liberación para
metilprednisolona (MP) por formulaciones de tableta que comprenden
una mezcla física y un complejo preformado de MP y
SBE_{7}\beta-CD rodeado por un recubrimiento que
comprende una composición de EUDRAGIT^{TM} RS 30D y
EUDRAGIT^{TM} RL30D pero sin agente alguno formador de poros.
Figura 11. Perfiles de liberación para
prednisolona (PD) por formulaciones de tableta que tienen un núcleo
que comprende una mezcla física de PD y
SBE_{7}\beta-CD y un modificador de la
velocidad, en donde la tableta carece de recubrimiento.
Figura 12. Perfiles de liberación para PD por
formulaciones de tableta constituidas esencialmente por núcleos que
tienen relaciones diferentes de ciclodextrina a agente
terapéutico.
Figura 13. Perfiles de liberación para PD por
formulaciones de tableta que comprenden núcleos carentes de
recubrimiento que contienen cantidades constantes de ciclodextrina y
PD pero cantidades diferentes de modificador de la velocidad.
Figura 13. Perfiles de liberación para PD por
formulaciones de tableta que comprenden núcleos carentes de
recubrimiento que comprenden modificadores de liberación que tienen
características diferentes de viscosidad y solubilidad así como
formulaciones que contienen relaciones diferentes de fármaco a
polímero modificador de la velocidad.
Figura 14. Perfiles de liberación para PD por
formulaciones de tableta que contienen núcleos sin recubrimiento que
contienen modificadores de la liberación que tienen características
diferentes de viscosidad y solubilidad así como formulaciones que
contienen relaciones diferentes de fármaco a polímero modificador de
la velocidad.
Figura 15. Perfiles de liberación para PD por
formulaciones de tabletas que tienen un núcleo que comprende una
mezcla física de PD, un modificador de la velocidad y uno de
SBE_{7}\beta-CD, KCl, sacarosa o lactosa, en
donde la tableta carece de recubrimiento.
Figura 16. Perfiles de velocidad de liberación
para PD por formulaciones de tableta en las cuales la relación
fármaco: SBE_{7}\beta-CD es diferente.
La Figura 23A representa una primera realización
de una tableta de dos capas de acuerdo con la invención.
La Figura 17A representa una primera realización
de una tableta de tres capas de acuerdo con la invención.
La Figura 17B representa una segunda realización
de una tableta de liberación controlada de acuerdo con la
invención.
La Figura 18 representa perfiles de liberación
para testosterona (TS) y excipientes a partir de diversas bombas
osmóticas, una de las cuales está preparada de acuerdo con la
invención.
\newpage
La presente invención resuelve las desventajas
inherentes en las formulaciones farmacéuticas conocidas que
contienen mezcla física de agente terapéutico/ciclodextrina
proporcionando una formulación que es fácil de preparar y tiene una
solubilidad, perfil de disolución y/o biodisponibilidad del agente
terapéutico que se aproximan a las de su formulación farmacéutica
que contiene el complejo agente terapéutico/ciclodextrina
respectivo. La presente invención emplea derivados de
sulfoalquil-éter-ciclodextrina
(SAE-CD) en la preparación de una extensa gama de
formulaciones farmacéuticas como se describen en esta memoria. Las
presentes formulaciones se utilizan para suministro rápido,
controlado, retardado, a tiempos, pulsante y sostenido de una
extensa gama de agentes terapéuticos. Las formulaciones pueden
incluirse también en una gran variedad de formas de dosificación
como se describen en esta memoria.
Los términos "alquileno" y "alquilo",
tal como se utilizan en esta memoria (v.g., en el grupo
-O-(alquileno C2-C6)SO_{3}- o en las
alquilaminas), incluyen grupos alquileno lineales, cíclicos, y
ramificados, saturados e insaturados (es decir, que contienen un
enlace doble) bivalentes y grupos alquilo monovalentes,
respectivamente. En este contexto, el término "alcanol" en
este texto incluye análogamente componentes alquilo lineales,
cíclicos y ramificados, saturados e insaturados de los grupos
alcanol, en los cuales los grupos hidroxilo pueden estar situados
en cualquier posición en el resto alquilo. El término
"cicloalcanol" incluye alcoholes cíclicos insustituidos o
sustituidos (v.g., por metilo o etilo).
La presente invención proporciona composiciones
que contienen una mezcla de derivados de ciclodextrina, que tienen
la estructura expuesta en la fórmula (I), en donde la composición
global contiene por término medio al menos 1 y hasta 3n+6 restos de
ácido alquilsulfónico por molécula de ciclodextrina. La presente
invención proporciona también composiciones que contienen un tipo
único de derivado de ciclodextrina, o al menos 50% de un tipo único
de derivados de ciclodextrina.
Los presentes derivados de ciclodextrina están o
bien sustituidos al menos en uno de los grupos hidroxilo primarios
(es decir, al menos uno de R_{1} a R_{3} es un sustituyente), o
están sustituidos tanto en el grupo hidroxilo primario como en el
grupo hidroxilo de la posición 3 (es decir, a la vez al menos uno de
R_{1} a R_{3} y al menos uno de R_{4}, R_{6} y R_{8} son
un sustituyente). La sustitución en el grupo hidroxilo de la
posición 2, si bien es teóricamente posible, sobre la base de los
estudios de los autores de la invención, no parece ser sustancial en
los productos de la invención.
Los derivados de ciclodextrina de la presente
invención se obtienen como composiciones purificadas, es decir,
composiciones que contienen al menos 95% en peso de
derivado(s) de ciclodextrina, ocurriendo la sustitución al
menos en el grupo hidroxilo primario de la molécula de ciclodextrina
(es decir, R_{1}, R_{2}, o R_{3} de la fórmula (I)). En una
realización preferida, se obtienen composiciones purificadas que
contienen al menos 98% en peso de uno o más derivados de
ciclodextrina.
En algunas de las composiciones de la invención,
se ha eliminado sustancialmente la ciclodextrina sin reaccionar,
siendo las impurezas restantes (a saber, <5% en peso de la
composición) carentes de importancia para la eficiencia de la
composición que contiene derivado de ciclodextrina.
Los derivados de ciclodextrina utilizados en
esta memoria se preparan generalmente como se describe en la
Patente U.S. 5.134.127. Este proceso de preparación puede comprender
la disolución de la ciclodextrina en base acuosa a una temperatura
apropiada, v.g., 70º a 80ºC, a la concentración más alta posible.
Por ejemplo, para preparar los derivados de ciclodextrina de esta
invención, una cantidad de una alquil-sultona
apropiada, correspondiente al número de moles de grupos hidroxilo
primarios CD presentes, se añade con agitación enérgica a fin de
asegurar el contacto máximo de la fase heterogénea.
Los diversos derivados SAE-CD
evaluados incluyen SBE_{4}\beta, SBE_{7}\beta,
SBE_{11}\beta, y SBE_{4}\gamma, que corresponden a
derivados SAE-CD de la fórmula I en donde n = 5, 5,
5 y 6; m es 4; y están presentes 4, 7, 11 y 4 sustituyentes
sulfoalquil-éter, respectivamente. Se ha encontrado que estos
derivados SAE-CD aumentan la solubilidad de los
fármacos deficientemente solubles en agua en grados variables. Por
ejemplo, la tabla siguiente resume la constante de enlace y la
solubilidad observadas con varias SAE-CDs (0,1M a
25ºC) y metilprednisolona.
En otra realización, la presente invención
empleó dipiridamol (DP) que es un fármaco básico (pka = 6,28) cuya
base libre es poco soluble en agua (3,6 \mug/ml a 25ºC) y tiene
una biodisponibilidad baja y variable. Se encontró que
SBE_{7}\beta-CD aumenta espectacularmente la
solubilidad de DP. La tabla siguiente resume la solubilidad de DP en
presencia y ausencia de SBE_{7}\beta-CD a
valores de pH diferentes.
Si bien las realizaciones anteriores ilustran
algunos de los derivados de SAE-CD contemplados por
la invención, las mismas no deben considerarse como limitantes del
alcance de cobertura total al que tiene derecho la invención.
A fin de obtener una formulación farmacéutica de
ciclodextrina que tenga características aceptables de solubilidad,
perfil de disolución y biodisponibilidad, está aceptado generalmente
en la técnica que debe formarse por regla general un clatrato o un
complejo de inclusión de una ciclodextrina y un agente terapéutico
por separado con anterioridad a la preparación de una formulación
farmacéutica que contenga los mismos. Sin embargo, los autores de
la presente invención han encontrado que es innecesaria la formación
previa separada del complejo SAE-CD: agente
terapéutico.
La formulación farmacéutica que contiene
SAE-CD de la invención comprenderá un derivado de
SAE-CD de la fórmula (I), como se ha descrito
arriba, un vehículo farmacéutico, un agente terapéutico, y,
opcionalmente, adyuvantes e ingredientes activos adicionales donde
una porción muy importante del agente terapéutico no está complejada
con el derivado de SAE-CD.
Dado que se pretende que sólo una porción muy
importante del agente terapéutico incluido en la presente
formulación no esté complejada con la SAE-CD, estará
presente algo de complejo agente
terapéutico/SAE-CD.
Por "complejo agente
terapéutico/SAE-CD" se entiende generalmente un
clatrato o complejo de inclusión de un derivado de
sulfoalquil-éter-ciclodextrina de la fórmula (I) y
un agente terapéutico. La relación de agente terapéutico:
SAE-CD presente en el complejo puede variar y puede
estar comprendida en el intervalo que va desde aproximadamente 1: 2
a aproximadamente 2: 1, sobre una base molar, respectivamente, y con
preferencia aproximadamente 1: 1. En otra realización de las formas
de dosificación descritas en esta memoria, la relación de agente
terapéutico: SAE-CD está comprendida en el intervalo
que va desde aproximadamente 2: 1 a aproximadamente 1: 100 sobre
una base molar, con preferencia aproximadamente 1: 1 a
aproximadamente 1: 20, y de modo más preferible aproximadamente 2:
1 a aproximadamente 1: 10 sobre una base molar. Así pues, la
SAE-CD estará por regla general, pero sin carácter
limitante, presente en exceso referido al agente terapéutico. La
cantidad de exceso vendrá determinada por la solubilidad intrínseca
del agente, la dosis esperada del agente, y la constante de enlace
para formación del complejo de inclusión entre el fármaco específico
(agente) y la SAE-CD específica.
Por "complejado" se entiende "que forma
parte de un clatrato o complejo de inclusión con", es decir, que
un agente terapéutico complejado forma parte de un clatrato o
complejo de inclusión con un derivado de
sulfoalquil-éter-ciclodextrina. Por "porción muy
importante" se entiende al menos aproximadamente 50% en peso del
compuesto terapéutico. Así pues, una formulación de acuerdo con la
presente invención contendrá un agente terapéutico del cual más de
aproximadamente 50% en peso no está complejado con una
SAE-CD. En diversas realizaciones, preferiblemente
más de 60% en peso, de modo más preferible más de 75% en peso, de
modo todavía más preferible más de 90% en peso, y de modo muy
preferible más de 95% en peso del agente terapéutico se mantendrá en
estado no complejado con una SAE-CD mientras se
encuentra en la formulación farmacéutica.
Por "mezcla física" se entiende una mezcla
de un fármaco y una SAE-CD que se ha formado por
mezcla física del fármaco y la SAE-CD mutuamente de
tal modo que se minimice la formulación de un complejo de inclusión
fármaco/SAE-CD.
Se cree que el agente terapéutico comenzará a
complejarse con la SAE-CD después de la
administración de una forma de dosificación que contiene la
composición de la invención a un paciente y exposición de la
composición a los fluidos corporales. Por ejemplo, cuando una
cápsula que contiene polvos del agente terapéutico y
SAE-CD se administra por vía oral a un paciente, la
cápsula se disolverá, permitiendo así que el jugo gástrico entre en
contacto con el agente terapéutico y la SAE-CD, y se
formará un complejo agente terapéutico/SAE-CD. Una
forma de dosificación adecuada permitirá que la mezcla física llegue
a hidratarse antes de la liberación de la forma de dosificación
para asegurar una formulación adecuada del complejo.
La relación de agente terapéutico:
SAE-CD presente en la formulación dependerá de
varios factores, tales como la solubilidad intrínseca del agente,
la dosis esperada del agente, y la constante de enlace para la
formación de complejos de inclusión entre el fármaco específico
(agente) y la SAE-CD específica. Estos factores
combinados determinarán la cantidad de SAE-CD
necesaria en la forma de dosificación y por consiguiente la relación
de SAE-CD: agente terapéutico.
El peso molecular de la mayoría de las
SAE-CDs es aproximadamente 2000, y la mayoría de los
agentes terapéuticos tienen pesos moleculares comprendidos en el
intervalo de 200-500, formando la mayoría de los
fármacos complejos de inclusión 1: 1 con SAE-CDs.
Debido a estas diferencias de peso molecular, la cantidad de
SAE-CD necesaria será por regla general como mínimo
aproximadamente 1-10 veces la cantidad de agente
sobre una base de peso y puede ser mayor aún. Esto supone que un
mol de CD solubilizará un mol de fármaco, y que la constante de
enlace entre el agente y la CD es infinitamente alta. Para la
mayoría de las formas de dosificación sólidas para administración a
humanos, lo mejor es utilizar tabletas que tengan un peso total
menor que 1 gramo, y debido a la necesidad de otros excipientes en
la formulación de la tableta, la tableta contendrá preferiblemente
menos de 500 mg de CD. Por consiguiente, basándose en esta
suposición simple, la cantidad de fármaco formulada con la
SAE-CD será generalmente menor que 50 mg. Dado que
la mayoría de los fármacos no tendrán una constante de enlace
infinitamente alta con las SAE-CDs, la dosis total
de fármaco que puede formularse generalmente con la
SAE-CD es <50 mg.
De modo más específico, los agentes pueden
formar complejos de inclusión débiles a muy fuertes con
SAE-CDs. Un complejo de inclusión muy débil sería
uno en el cual la constante de enlace es menor que aproximadamente
500 M^{-1}; una constante débil sería una en la cual la constante
de enlace es aproximadamente 500 a aproximadamente 1000 M^{-1};
un enlazador moderado tendrá una constante de enlace de
aproximadamente 1000 a aproximadamente 5.000 M^{-1}; un enlazador
fuerte sería uno con una constante de enlace de aproximadamente
5.000 a aproximadamente 20.000 M^{-1}; y un enlazador muy fuerte
tendría una constante de enlace mayor que aproximadamente 20.000
M^{-1}.
El aumento relativo en la solubilidad de un
fármaco deficientemente soluble en presencia de
SAE-CDs es un producto de la constante de enlace y
la concentración molar de la SAE-CD presente. Para
un fármaco enlazado muy débilmente, podría ser necesaria una
relación de 100: 1, sobre una base molar, entre
SAE-CD y el agente. Si sucede esto, la cantidad de
fármaco en la formulación podría tener que ser tan baja como 1 mg.
Si la constante de enlace entre SAE-CD y el agente
es muy fuerte, entonces podría permitirse una relación de
aproximadamente 1: 1. En tal caso, puede utilizarse una dosis de
fármaco tan alta como 50 mg, con tal que la solubilidad intrínseca
del fármaco sea adecuada. Considérese un fármaco con una constante
de enlace de 10.000 M^{-1}, una constante de enlace que es
realística para numerosos fármacos. En presencia de
SAE-CD 0,1 M, la solubilidad del fármaco aumentaría
aproximadamente 1000 veces con respecto a la solubilidad en ausencia
de la SAE-CD. Si la solubilidad intrínseca del
fármaco es aproximadamente 1 ng/ml, entonces sólo será posible una
solubilidad de aproximadamente 1 \mug/ml en presencia de
SAE-CD 0,1M; en cambio, si la viscosidad intrínseca
del fármaco es aproximadamente 10 \mug/ml, entonces sería posible
una solubilidad de aproximadamente 10 mg/ml en presencia de
SAE-CD aproximadamente 0,1M.
Diversas formulaciones farmacéuticas que
contienen mezcla física agente terapéutico/SAE-CD
están contempladas por la presente invención: tableta de bomba
osmótica, tableta estratificada, tableta recubierta, pelets
recubiertos, polvo para reconstitución, cápsulas, gránulos
recubiertos y películas extruidas de fusión en caliente.
Las tabletas recubiertas, gránulos y pelets de
la invención comprenden un recubrimiento de película opcional y un
núcleo sólido. El recubrimiento de película comprende un agente de
recubrimiento de película y un agente formador de poros opcional.
El recubrimiento de película puede comprender también agentes
formadores de película plurales y opcionalmente agentes formadores
de poros, v.g. en algunas realizaciones del recubrimiento de
película se utilizan combinaciones de agentes formadores de
película.
Los términos "agente formador de película"
y "agente controlador de la liberación" se utilizan
intercambiablemente en esta memoria y tienen por objeto incluir
compuestos polímeros (de fuentes naturales, sintéticas,
semi-sintéticas o modificadas por ingeniería
genética) que formarán un recubrimiento de película alrededor del
núcleo sólido de la formulación y controlarán la liberación o
ralentización de la velocidad de liberación del agente terapéutico
o SAE-CD de dicho núcleo. Los agentes formadores de
película contemplados por la invención se describen adicionalmente
y, para realizaciones particulares, se ilustran en esta memoria.
El espesor de película no precisa tener un
impacto importante sobre el perfil de liberación de una forma de
dosificación dada. La Figura 4 representa el efecto que el espesor
de película tiene sobre una formulación de liberación retardada que
comprende un recubrimiento de película
EUDRAGIT^{TM}-L/urea y un núcleo sólido de mezcla
física dipiridamol/SBE_{7}\beta-CD. Los
resultados indican que, para esta realización, el perfil de
liberación para DP es independiente del espesor de película pero
dependiente del pH de la solución.
Por cambio de la composición de recubrimiento de
película a EUDRAGIT^{TM}-S y urea, puede
prepararse una formulación de liberación retardada que libera DP a
aproximadamente pH 7,2 en lugar de hacerlo a aproximadamente 6,8
(Figura 5). El pH más básico corresponde al encontrado en el
intestino delgado inferior o en el intestino grueso de un paciente.
De acuerdo con ello, puede prepararse una formulación de liberación
retardada para liberación entérica o colorrectal de un agente
terapéutico que comprende un núcleo sólido y un recubrimiento de
película, comprendiendo el núcleo sólido un agente terapéutico y una
SAE-CD y comprendiendo el recubrimiento de película
un agente formador de película que es un polímero con solubilidad
dependiente del pH.
La película que rodea el núcleo sólido afectará
a la liberación de MP y SBE_{7}\beta-CD. En las
realizaciones de la invención en las cuales la película que rodea
el núcleo está ausente, el núcleo constituido por una mezcla física
de SBE_{7}\beta-CD y MP puede tener las mismas o
sustancialmente las mismas características de liberación que un
núcleo constituido por un complejo de los mismos. La Figura 1
representa el perfil de liberación de MP por núcleos de sólidos que
comprenden el complejo liofilizado (círculos oscuros), una mezcla
física (círculos vacíos) y una mezcla física
fructosa-lactosa-MP (cuadrados). En
este ejemplo, la mezcla fructosa-lactosa sirve como
agente osmótico más bien que como solubilizante. La mezcla física
exhibe sustancialmente los mismos perfiles de liberación que el
complejo.
La relación molar de
MP/SBE_{7}\beta-CD puede afectar al perfil de
liberación de una forma de dosificación dada. Las Figuras
2a-2d representan el perfil de liberación de MP y
SBE_{7}\beta-CD por tabletas recubiertas de
película que comprenden MP y SBE_{7}\beta-CD
como mezcla física (Figuras 2a y 2c), y un complejo liofilizado
(Figura 2b y 2d), donde las relaciones molares
MP/SBE_{7}\beta-CD son 1/10, 1/7 y 1/3 (p/p).
Los resultados indican que al disminuir la cantidad relativa de
SBE_{7}\beta-CD disminuye el perfil de
liberación observado para MP. Así, formas de dosificación que
tienen perfiles de liberación diferentes se preparan también por
control de la relación MP/SBE_{7}\beta-CD. Los
resultados indican también que la mezcla física y el complejo
liofilizado tienen sustancialmente las mismas características de
liberación.
El recubrimiento de película empleado puede
comprender un polímero con una solubilidad dependiente del pH. La
Figura 9 representa el perfil de liberación para una formulación de
liberación retardada que comprende un núcleo de tableta y un
recubrimiento de película. El núcleo de tableta comprende una mezcla
física de SBE_{7}\beta-CD y dipiridamol (DP).
El recubrimiento de película (150 \mum) comprende
EUDRAGIT^{tm}-L que exhibe solubilidad dependiente
del pH. Cuando el pH de la solución en la cual se sumergió la
tableta se elevó desde 1,5 a 6,8 al cabo de 2 horas, la
SBE_{7}\beta-CD y DP exhibían sustancialmente el
mismo perfil de liberación. El retardo de dos horas corresponde a
una forma de dosificación que liberaría una porción muy importante
del DP en el íleon o el yeyuno de un paciente.
Los recubrimientos de película o membranas de la
invención pueden comprender una combinación de agentes formadores
de película. La Figura 6 representa una realización de la invención
en la cual el recubrimiento de película comprende una mezcla 1: 1
de acetato de celulosa (CA) y ftalato de
hidroxipropil-metilcelulosa (HPMCP), y el núcleo
sólido comprende SBE_{7}\beta-CD y DP. Esta
combinación de agentes formadores de película proporciona una
formulación que tiene una liberación combinada retardada y
controlada de agente terapéutico.
La modificación de los espesores de película
desde 90 \mum a 170 \mum no parecía afectar sustancialmente al
perfil de liberación de DP utilizando agentes formadores de película
que tenían una solubilidad dependiente del pH. Así, en esta
realización, la invención proporciona una formulación farmacéutica
de liberación retardada y controlada que tiene un perfil de
liberación que es sólo marginalmente dependiente del espesor de
película (Figura 7).
Se realizan materializaciones particulares de la
invención que exhiben liberación retardada, liberación combinada
retardada y controlada y/o liberación controlada. En la realización
de la Figura 8, un núcleo de tableta que contenía
DP/SBE_{7}\beta-CD se recubrió con una CA: HPMCP
presente en una diversidad de relaciones y espesores de película.
La realización de liberación retardada, indicada por los cuadrados,
comprendía un recubrimiento de película de 90 \mum que contenía
una relación 1: 1 de CA-HPMCP. La realización de
liberación combinada retardada y controlada, indicada por los
diamantes, comprendía un recubrimiento de película de 105 \mum
que contenía una relación 6: 4 de CA: HPMCP. Así, por alteración de
la relación de CA: HPMCP, es posible controlar la contribución
relativa de liberación controlada y retardada al perfil de
liberación global de la forma de dosificación.
Debe indicarse que en ausencia de una
SAE-CD de acuerdo con la presente invención, no se
obtendrá un perfil adecuado de liberación de fármaco para los
agentes terapéuticos ilustrados en esta memoria. Por ejemplo, un
núcleo de tableta que comprende DP, ácido cítrico y
fructosa-lactosa rodeado por una película de CA:
HPMCP (50: 50) de 120 \mum de espesor, no proporcionó liberación
alguna de DP. En un ejemplo adicional en el cual el mismo núcleo de
tableta estaba rodeado por una película
EUDRAGIT^{TM}-L y urea (50: 50) de 120 \mum de
espesor, se observó una liberación de DP incompleta.
Se prepararon tabletas adicionales de bomba
osmótica de acuerdo con el Ejemplo 2, y se evaluaron sus
características de disolución. Estas tabletas incluían un núcleo de
tableta que contenía DP/SAE-CD rodeado por un
recubrimiento de película que comprendía uno o más de los
siguientes: acetato de celulosa, etil-celulosa,
cera, EUDRAGIT^{TM} E100, EUDRAGIT^{TM} RS, y EUDRAGIT^{TM}
RL, EUDRAGIT^{TM} L, EUDRAGIT^{TM} S,
acetato-ftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropil-metilcelulosa y
acetato-succinato de HPMC. El agente formador de
poros evaluado incluía poli(etilenglicol) 3350 (PEG 3350),
sorbitol, sacarosa, polioles, xilitol, manitol, carbohidratos,
azúcares, lactosa, maltosa, dextrosa, ciclodextrinas solubles en
agua, y urea. Otros compuestos adecuados como agentes formadores de
película incluyen acetato-butirato de celulosa,
acetato-propionato de celulosa, propionato de
celulosa, HPMC, carragenano, nitrato de celulosa, agentes
celulósicos hidrófilos, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa,
poli(acetato de vinilo) y dispersiones de látex, poli-ácidos,
polímeros entéricos, polisacáridos, goma arábiga, tragacanto, goma
guar, gelatina, proteínas, albúmina, ácido poliláctico, polímeros
biodegradables, ácido poliglutámico y combinaciones de los
mismos.
Como se ha mencionado previamente, no se
requiere que una formulación farmacéutica de acuerdo con la
invención comprenda un núcleo recubierto en el cual la capa de
recubrimiento comprende un agente formador de película y un agente
formador de poros. En el ejemplo de Fig. 8, la velocidad de
liberación y la cantidad total liberada de DP está controlada a la
vez por el espesor de película y la composición de la película,
donde el aumento de la cantidad de CA con respecto a la HPMCP daba
como resultado una disminución global en la velocidad de liberación
de DP y una disminución en la cantidad global de DP liberada. En
cambio, en el ejemplo de Fig. 9, MP se libera de una formulación de
tabletas que comprenden un recubrimiento constituido por un agente
formador de película, un plastificante, y un antiadherente, pero no
contienen agente alguno formador de poros. En esta formulación, el
recubrimiento comprende una combinación de EUDRAGIT^{TM} RS y
EUDRAGIT^{TM} RL en una relación en peso de 9 a 1, y el
recubrimiento sobre el núcleo de la tableta comprende
aproximadamente 5% en peso del peso total de la tableta. De acuerdo
con ello, la presente invención proporciona también formaciones
farmacéuticas de liberación controlada constituidas esencialmente
por un núcleo rodeado por una capa que comprende un agente formador
de película en el cual el recubrimiento controla la velocidad de
liberación del fármaco incluso en ausencia de un agente formador de
poros en el recubrimiento.
Al menos un aspecto de la invención proporciona
una formulación farmacéutica sólida de liberación controlada
constituida esencialmente por un núcleo sin recubrimiento en la cual
el núcleo comprende una matriz de liberación controlada que incluye
un modificador de la velocidad de liberación, un agente terapéutico,
y una sulfoalquil-éter-ciclodextrina. Al contrario
que otras realizaciones de la presente invención, esta realización
particular puede proporcionar la liberación controlada del fármaco
deficientemente soluble en agua prednisolona (PD) en ausencia de una
capa modificadora de la velocidad de liberación. En el Ejemplo de
Fig. 10, el modificador de la velocidad de liberación es
hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC). En ausencia de
la ciclodextrina, sólo aproximadamente el 50% en peso de la PD se
libera al cabo de 11 horas; en cambio, la adición de la
SAE-CD produce un suministro mayor de 90% del
fármaco en aproximadamente 6 horas y un suministro sustancialmente
completo del fármaco en 11 horas.
El efecto del cambio de la relación de agente
terapéutico a sulfoalquil-éter-ciclodextrina se
ilustra en Fig. 11, en donde la cantidad de prednisolona y HPMC en
el núcleo sin recubrimiento se mantiene constante mientras que la
cantidad de SBE_{7}\beta-CD y lactosa
monohidratada se modifican. Específicamente, la PD se mantiene
constantemente en el 5% en peso de la formulación, y la HPMC se
mantiene constante en aproximadamente 25% en peso de la
formulación. Las cantidades de ciclodextrina y lactosa se modifican
de tal modo que las mismas comprenderán aproximadamente 70% en peso
de la formulación en las formulaciones ilustrativas de Fig. 11.
Generalmente, a medida que disminuye la cantidad de
SAE-CD y aumenta la cantidad de lactosa en la
formulación, la velocidad de liberación de la PD y la cantidad
global de PD suministrada decrecen, y la velocidad de liberación de
la SAE-CD aumenta. Dicho de otro modo, a medida que
se incrementa la relación PD/SAE-CD, disminuye la
velocidad de liberación del fármaco, y aumenta la velocidad de
liberación de la SAE-CD. De acuerdo con ello, una
realización de una formulación farmacéutica de liberación
controlada de acuerdo con la invención incluye un núcleo no
recubierto que comprende una SAE-CD, un agente
terapéutico, y un modificador de la velocidad de liberación.
Formulaciones ilustrativas incluyen aquellas formulaciones en las
cuales aproximadamente 40% del fármaco, preferiblemente 60% del
fármaco, de modo más preferible 80% del fármaco se suministra dentro
de 4 horas y 60% del fármaco, preferiblemente 80% del fármaco, y de
modo más preferible
90% del fármaco, respectivamente, se suministra dentro de 8 horas después de la administración de la formulación.
90% del fármaco, respectivamente, se suministra dentro de 8 horas después de la administración de la formulación.
En la formulación de liberación controlada de
acuerdo con la invención en la cual el núcleo carece de
recubrimiento, la relación de modificador de la velocidad de
liberación a una cualquiera o ambas del agente terapéutico o la
SAE-CD tendrá impacto sobre la velocidad de
liberación del fármaco y la cantidad global de fármaco suministrada.
De acuerdo con ello, Fig. 12 representa perfiles de liberación para
diversas formulaciones en las cuales la cantidad de fármaco y
ciclodextrina en la formulación se han mantenido constantes y la
cantidad de modificador de la velocidad de liberación (HPMMC) y
diluyente (lactosa) se han modificado. Generalmente, a medida que
se incremente la relación de modificador de la velocidad de
liberación a fármaco, la velocidad de liberación del fármaco se
reduce, y a medida que se incrementa la relación de modificador de
la velocidad de liberación a ciclodextrina, disminuye la velocidad
de liberación de la ciclodextrina. En el ejemplo específico de la
Figura 12, en esta realización, cuando la relación de modificador de
la velocidad de liberación a fármaco es aproximadamente 10: 1,
aproximadamente 40-50% del fármaco se liberará en
aproximadamente 6 horas después de la administración, y se liberará
aproximadamente 55-60% del fármaco 12 horas después
de la administración. Cuando la relación de modificador de la
velocidad de liberación a fármaco es aproximadamente 5: 1, la
formulación liberará aproximadamente 65-75% del
fármaco después de aproximadamente 6 horas, y aproximadamente
75-90% del fármaco 12 horas después de la
administración. PD comprende 5% en peso de la formulación,
SAE-CD comprende 35% en peso de la formulación, y
el aumento de la cantidad de HPMC en la formulación varía desde 25%
en peso a 50% en peso.
Las realizaciones de la formulación de acuerdo
con la invención que comprenden un núcleo sin recubrimiento para
liberar un fármaco a una velocidad controlada se ven afectadas
generalmente por el peso molecular y/o la viscosidad de un
modificador de la velocidad de liberación utilizado para constituir
el núcleo. Está aceptado generalmente que un aumento en la
viscosidad de un polímero puede corresponder a un aumento en el peso
molecular del polímero, un aumento en la ramificación del polímero
o un aumento en el grado de sustitución del polímero. Por ejemplo,
Fig.13 representa una formulación de núcleo no recubierto en la cual
el núcleo comprende 5% en peso de PD, 70% en peso de
SAE-CD y 25% en peso de HPMC. La HPMC incluye o bien
HPMC K100M (que tiene una viscosidad de 100.000 cps) o HPMC K15M
(que tiene una viscosidad de 15.000 cps). A medida que se incrementa
la viscosidad del modificador de la velocidad de liberación,
aumenta la velocidad de liberación de la PD. La muestra de control
que incluye HPMC K100M y no incluye cantidad alguna de ciclodextrina
libera aproximadamente 30% en peso de la PD en 6 horas y
aproximadamente 50% en peso de la PD en 11 horas. Sorprendentemente,
a medida que la viscosidad de la HPMC aumenta desde 15.000 a
100.000, la velocidad de liberación de la PD y la cantidad global
de PD suministrada aumentan; en tanto que la velocidad de liberación
de la ciclodextrina y la cantidad global de la ciclodextrina
suministrada disminuyen. Este comportamiento es totalmente
inesperado, dado que generalmente se espera en la técnica que la
velocidad de suministro de los componentes en una matriz de
liberación controlada disminuirá a medida que aumenta la viscosidad
del modificador de la velocidad de liberación. De acuerdo con ello,
esta realización de la invención proporciona una formulación de
liberación controlada en la cual el modificador de la velocidad de
liberación está presente en una cantidad suficiente para hacer la
velocidad de liberación del fármaco dependiente de la viscosidad del
modificador de la velocidad de liberación.
La Fig. 14 incluye perfiles de liberación para
formulaciones de núcleo de liberación controlada sin recubrimiento
que comprenden 5% en peso de PD, 35% en peso de
SAE-CD, 50% en peso de HPMC y 10% en peso lactosa en
las cuales la viscosidad de la HPMC se ha incrementado desde 15000
a 100000 cps. En este ejemplo particular, que incluye una
concentración elevada de HPMC con relación a la ciclodextrina y el
fármaco, la velocidad de liberación y la cantidad global
suministrada del fármaco y SAE-CD parecen ser
sustancialmente independientes de la viscosidad de la HPMC. De
acuerdo con ello, la formulación de núcleo sin recubrimiento de
liberación controlada de acuerdo con la invención puede
proporcionar la liberación de un agente terapéutico en donde
aproximadamente 60% del agente terapéutico se ha liberado dentro de
aproximadamente 4 horas y aproximadamente 80% del fármaco se ha
liberado dentro de aproximadamente 10 horas o en donde
aproximadamente el 80% de la formulación se ha liberado dentro de
aproximadamente 4 horas y más del 90% de la formulación se ha
liberado dentro de aproximadamente 10 horas. La invención puede
proporcionar también una formulación no recubierta de liberación
controlada en la cual aproximadamente 40% del fármaco se libera
dentro de 4 horas y aproximadamente el 50% del fármaco se libera
dentro de 8 horas. Dicho de otro modo, una realización de la
formulación comprende un modificador de la velocidad de liberación
presente en una cantidad suficiente para hacer la velocidad de
liberación del fármaco sustancialmente independiente de la
viscosidad del modificador de la velocidad de liberación.
Figs. 13 y 14 indican que cuando están presentes
en la formulación concentraciones mayores del modificador de la
velocidad de liberación, la velocidad de liberación del fármaco en
la formulación será sustancialmente independiente de la viscosidad
del modificador de la velocidad de liberación; mientras que cuando
están presentes en el núcleo concentraciones menores del
modificador de la velocidad de liberación, la velocidad de
liberación del fármaco del núcleo será sustancialmente dependiente
de la viscosidad del modificador de la velocidad de liberación.
Dicho de otro modo, al aumentar la cantidad de modificador de la
velocidad de liberación en el núcleo disminuye generalmente la
dependencia de la velocidad de liberación del fármaco con respecto
al peso molecular o la viscosidad del modificador de la velocidad
de liberación.
Otro aspecto de la invención proporciona una
formulación farmacéutica sólida multicapa de liberación controlada
o forma de dosificación que comprende al menos una primera capa que
comprende una mezcla física de un agente terapéutico y una
SAE-CD y al menos una segunda capa que comprende un
modificador de la velocidad de liberación. En esta realización,
como ocurre con todas las restantes de la presente invención, una
porción muy importante del agente terapéutico no está complejada
con la SAE-CD. Los componentes de las al menos
primera y segunda capas cooperarán para proporcionar una liberación
controlada del agente terapéutico. En la presente realización, la
formulación puede comprender dos, tres, cuatro o más capas que están
comprimidas individualmente, simultáneamente, secuencialmente o de
otro modo para formar una formulación que tiene un perfil de
liberación deseado del agente terapéutico. En una realización
preferida, la formulación multicapa comprenderá una primera capa
intermedia que comprende un agente terapéutico y
SAE-CD estratificada entre dos segundas capas, cada
una de las cuales comprende un modificador de la velocidad de
liberación. Las capas primera y segunda de acuerdo con la invención
pueden comprender excipientes farmacéuticos adicionales y
componentes conocidos por las personas con experiencia ordinaria en
la técnica.
Si bien es un objeto de la invención
proporcionar formulaciones farmacéuticas sólidas de liberación
controlada que comprenden una combinación de una
SAE-CD y agente terapéutico en donde una porción muy
importante del agente terapéutico no está complejada con la
SAE-CD, las presentes formulaciones pueden incluir
además composiciones adicionales en las cuales el agente
terapéutico está complejado con la SAE-CD. Por
ejemplo, una realización de la invención puede comprender un núcleo
que contiene una primera composición y una segunda composición, en
donde la primera composición comprende una mezcla física de una
SAE-CD y un agente terapéutico, en donde una
porción muy importante del agente terapéutico no está complejada con
la SAE-CD, y la segunda composición comprende un
complejo preformado de la SAE-CD y el agente
terapéutico.
El Ejemplo 8 detalla un método de preparación de
una realización ilustrativa de una tableta multicapa de acuerdo con
la invención que comprende al menos una capa de liberación inmediata
adyacente a una capa de liberación controlada. La Figura 17a
representa una tableta bicapa (1) que comprende una capa de
liberación inmediata (3) y una capa de liberación controlada (2)
que contiene una cantidad predeterminada de una mezcla física de un
fármaco, una SAE-CD y un modificador de la velocidad
de liberación. La capa de liberación inmediata se desintegra
fácilmente y libera el fármaco en el medio circundante después de la
administración al paciente o adición de la tableta a un medio de
disolución. La Figura 17b representa una tableta de tres capas en la
cual una capa de liberación controlada (6), preparada como se
describe en el Ejemplo 8, está estratificada entre dos capas de
liberación inmediata (5a, 5b), preparadas como se describe en el
Ejemplo 8. Obsérvese que las capas de liberación inmediata de la
Figura 17b comprenden un complejo
indometacina/SAE-CD preformado. Las tabletas de dos
capas y tres capas pueden estar recubiertas con un recubrimiento de
acabado, de liberación entérica o controlada en caso deseado.
En otra realización, la formulación de
liberación controlada multicapa comprende al menos primera, segunda
y tercera capas en las cuales la primera capa contiene una primera
composición que comprende una mezcla física de una
SAE-CD y un agente terapéutico, en donde una porción
muy importante del agente terapéutico no está complejada con la
SAE-CD, la segunda capa contiene una segunda
composición que comprende un complejo preformado de la
SAE-CD y un agente terapéutico, y la tercera capa
comprende un modificador de la velocidad de liberación. En esta
realización particular, la tercera capa puede abarcar una de las
capas primera y segunda, o ambas.
La Figura 18 representa otra realización de la
formulación de liberación controlada (7) de la invención en donde
un núcleo de liberación controlada (8), que contiene una mezcla
física de fármaco y SAE-CD, está rodeado por un
recubrimiento de compresión (9) que contiene un complejo preformado
de fármaco y SAE-CD.
Las formulaciones de liberación controlada de la
invención incluyen también formulaciones particuladas o granulares
de mezcla física en las cuales un primer grupo de partículas
contiene una mezcla física de un primer agente terapéutico, una
primera sulfoalquil-éter-ciclodextrina y un
modificador de la velocidad de liberación, y un segundo grupo de
partículas contiene un complejo de inclusión de un primer agente
terapéutico y una segunda
sulfoalquil-éter-ciclodextrina. El primer grupo de
partículas suministrará preferiblemente el primer agente
terapéutico de una manera controlada, y el segundo grupo de
partículas suministrará preferiblemente el segundo agente
terapéutico de una manera rápida. Los agentes terapéuticos primero y
segundo pueden ser iguales o diferentes. Análogamente, las
sulfoalquil-éter-ciclodextrinas primera y segunda
pueden ser iguales o diferentes. Los materiales constituidos por
partículas incluirán preferiblemente excipientes farmacéuticamente
aceptables adicionales. Si se desea un suministro retardado y
controlado del segundo agente terapéutico, las partículas del
segundo grupo estarán recubiertas con un recubrimiento de
liberación retardada. La liberación retardada puede estar
controlada por pH, erosión, o solubilidad. Los recubrimientos de
liberación retardada incluyen los descritos en esta memoria así
como otros recubrimientos conocidos por quienes poseen una
experiencia ordinaria en la técnica.
Las capas, membranas o recubrimientos en las
diversas realizaciones de las presentes composiciones y
formulaciones farmacéuticas se aplican generalmente como películas
o por compresión. Una película se forma generalmente por aplicación
de una solución, suspensión o emulsión a un núcleo o sólido
existente y eliminación de la porción líquida para formar una
película sustancialmente seca. Un recubrimiento de compresión se
produce generalmente comprimiendo una segunda composición
farmacéutica sobre una primera composición farmacéutica.
El término "agente formador de poros", tal
como se utiliza en esta memoria, describe un agente que contribuye
a la formación de poros en el recubrimiento de película de la
invención o mejora la permeabilidad al agua de la película. Tales
agentes formadores de poros incluyen, por ejemplo, carbohidratos
tales como lactosa, dextrosa, fructosa, sacarosa y manosa;
\alpha-hidroxiácidos tales como ácido cítrico,
ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido glicólico,
ácido láctico, combinaciones de los mismos y sus sales; contraiones
haluro, tales como bromuro, fluoruro, yoduro y cloruro; cationes de
metales bivalentes tales como magnesio y calcio; agentes aniónicos
tales como fosfatos, sulfatos, sulfonatos, nitratos, bicarbonatos,
combinaciones de los mismos y sus sales; derivados celulósicos
tales como HPC, HPMC, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa;
poli(óxido de etileno); poli(vinilpirrolidona); gomas y
agentes gelificantes tales como guar, goma de xantano, ácido
algínico, goma arábiga, goma tragacanto, combinaciones de las mismas
y sus sales; arcillas tales como arcilla de montmorillonita,
bentonita, Veegum, arcilla caolínica; compuestos diversos tales como
diatomita, silicato de magnesio, bentona, hectorita,
PLURONICS^{TM}, agentes tensioactivos hidrófilos; polioles tales
como sorbitol, manitol y xilitol; proteínas tales como albúmina,
colágeno y gelatina; aminoácidos solubles en agua; desintegrantes
tales como almidón, almidón-glicolato de sodio,
croscarmelosa; y compuestos orgánicos solubles en agua; y
combinaciones de los mismos. Los agentes formadores de poros que son
permeables al agua mejoraran generalmente la permeabilidad de la
película.
Las formulaciones de la invención tienen por
objeto formar un complejo SAE-CD cuando se exponen a
los fluidos corporales. En realizaciones particulares, las formas
de dosificación de la invención permitirán la hidratación de la
mezcla física SAE-CD/agente terapéutico antes de la
liberación del agente terapéutico para favorecer la formación del
complejo.
Para fármacos hidrófobos poco solubles en agua,
con biodisponibilidad deficiente, la presente invención proporciona
ventajosamente un método de aumento de la solubilidad en agua y
modificación de la biodisponibilidad y/o la velocidad de
bioabsorción en un paciente. Para fármacos hidrófilos solubles en
agua, con biodisponibilidad extremadamente alta, la presente
invención proporciona un método de modificación de la velocidad de
bioabsorción en un paciente.
Por los términos "poco soluble en agua" y
"hidrófobo" se entiende un agente terapéutico que tiene una
solubilidad en agua neutra menor que aproximadamente 1 mg/ml a
20ºC. Por "soluble en agua" e "hidrófilo" se entiende un
agente terapéutico que tiene una solubilidad en agua neutra mayor
que aproximadamente 1 mg/ml a 20ºC.
En algunas realizaciones, el método de la
presente invención para modificar la biodisponibilidad o velocidad
de absorción de un agente terapéutico comprende los pasos de
proporcionar una combinación de un agente terapéutico y un derivado
de sulfoalquil-éter-ciclodextrina, y administrar la
formulación a un paciente. Por "modificación de la
biodisponibilidad y/o la velocidad de bioabsorción" se entiende
que la biodisponibilidad y/o la velocidad de bioabsorción del
agente terapéutico cuando se administra en combinación con la
SAE-CD será diferente de (o estará modificada con
respecto a) su biodisponibilidad y/o velocidad de bioabsorción
cuando se administra solo.
En otras realizaciones, el presente método
comprende los pasos de formular juntos el derivado de
sulfoalquil-éter-ciclodextrina y el agente
terapéutico no complejado, en una sola forma de dosificación
farmacéuticamente aceptable) y administrar la forma de dosificación
a un paciente.
Sin quedar ligados por el mecanismo, se cree que
la SAE-CD modifica la biodisponibilidad y/o la
velocidad de absorción del agente terapéutico por formación de un
clatrato o complejo de inclusión con el mismo después de verse
expuesta a los fluidos corporales de un paciente. La combinación
agente terapéutico/SAE-CD puede formularse de una
diversidad de modos como se describe en detalle más adelante.
Únicamente es necesario que la SAE-CD esté presente
en una cantidad suficiente para permitir la formación del complejo
con el agente terapéutico en un paciente que recibe la
formulación.
El agente terapéutico que se incluye en la
presente invención puede poseer una extensa gama de valores en
cuanto a solubilidad en agua, biodisponibilidad y carácter
hidrófilo. Así, la presente invención contempla cualquier agente
terapéutico que sea capaz de formar un clatrato o complejo de
inclusión con un derivado de SAE-CD de la fórmula
a). Los agentes terapéuticos para los cuales es particularmente
adecuada la presente invención incluyen agentes terapéuticos
hidrófobos poco solubles en agua, y agentes terapéuticos hidrófilos
solubles en agua,. Las formulaciones de la presente invención están
disponibles generalmente en dosis unitarias que comprenden menos de
aproximadamente 500 mg, en particular menos de aproximadamente 150
mg, y de modo más particular menos de aproximadamente 50 mg de
agente terapéutico. Será comprendido por el especialista con
experiencia ordinaria que un agente terapéutico utilizado en las
formulaciones de la presente invención se selecciona
independientemente en cada caso de cualquiera de los agentes
terapéuticos descritos en esta memoria.
La cantidad de compuesto terapéutico incorporada
en las presentes formulaciones se selecciona de acuerdo con
principios conocidos de farmacia, medicina clínica y farmacología.
Se contempla específicamente una cantidad terapéuticamente eficaz
de compuesto terapéutico. Por el término "cantidad
terapéuticamente eficaz" se entiende que, con respecto a, por
ejemplo, los productos farmacéuticos, se contempla una cantidad
farmacéuticamente eficaz. Una cantidad farmacéuticamente eficaz es
la magnitud o cantidad de un fármaco o sustancia farmacéuticamente
activa que es suficiente para provocar la respuesta terapéutica
requerida o deseada, o dicho de otro modo, aquella cantidad que es
suficiente para provocar una respuesta biológica apreciable cuando
se administra a un paciente. Tal como se utiliza con referencia a
una vitamina o mineral, el término "cantidad eficaz" significa
una cantidad al menos aproximadamente 10% de la Tolerancia Diaria
Recomendada en los Estados Unidos ("RDA") de dicho ingrediente
particular para un paciente. Por ejemplo, si un ingrediente
propuesto es vitamina C, entonces una cantidad eficaz de vitamina C
incluiría una cantidad de vitamina C suficiente para proporcionar
el 10% o más de la RDA. Típicamente, donde la tableta incluye un
mineral o una vitamina, la misma incorporará cantidades mayores,
con preferencia aproximadamente 100% o más de la RDA aplicable. El
compuesto terapéutico se utiliza por lo general en forma finamente
dividida, a saber, en forma de polvo o granulado a fin de aumentar
la velocidad de disolución. Es preferible utilizar un compuesto
terapéutico finamente pulverizado para aumentar la velocidad de
disolución, siendo, de modo más preferible el compuesto terapéutico
capaz de permitir que no menos de 80%, deseablemente no menos de
90%, del mismo pase a través de un tamiz de malla 100 (150
micrómetros). La cantidad de compuesto terapéutico a incorporar
varía por lo general desde aproximadamente 0,1 a 50%, con
preferencia aproximadamente 1 a 25% en peso basada en la
composición, y la relación puede modificarse adecuadamente
dependiendo del compuesto terapéutico empleado.
Agentes terapéuticos ilustrativos incluyen
agentes antibacterianos sintéticos de tipo escasamente soluble en
agua piridona-ácido carboxílico tales como benofloxacín, ácido
nalidíxico, enoxacín, ofloxacín, amilofloxacín, flumequina,
tosfloxacín, ácido piromídico, ácido pipemídico, miloxacín, ácido
oxolínico, cinoxacín, norfloxacín, ciprofloxacín, perfloxacín,
lomefloxacín, enrofloxacín, danofoxacín, binfloxacín, sarafloxacín,
ibafloxacín, difloxacin y sus sales. Otros agentes terapéuticos
incluyen penicilina, tetraciclina, cefalosporinas y otros
antibióticos, sustancias antibacterianas, antihistaminas y
descongestivos, antiinflamatorios, antiparasitarios, antivirales,
anestésicos locales, antifúngicos, amebicidas, o agentes
tricomonocidas, analgésicos, antiartríticos, antiasmáticos,
anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos,
antineoplásticos, antipsicóticos, antihipertensivos y relajantes
musculares. Sustancias antibacterianas representativas son
antibióticos de betalactama, tetraciclinas, cloranfenicol,
neomicina, gramicidina, bacitracina, sulfonamidas, nitrofurazona,
ácido nalidíxico y análogos, y la combinación antimicrobiana de
fludalanina/pentizidona. Antihistaminas y descongestivos
representativos son perilamina, clorfeniramina, tetrahidrozolina y
antazolina.
Fármacos anti-inflamatorios
representativos son cortisona, hidrocortisona, betametasona,
dexametasona, fluocortolona, prednisolona, triamcinolona,
indometacina, sulindac y sus sales y sulfuros correspondientes. Un
compuesto antiparasitario representativo es ivervectina.
Compuestos antivirales representativos son
aciclovir e interferón. Fármacos analgésicos representativos son
diflunisal, aspirina o acetaminofén. Antiartríticos representativos
son fenilbutazona, indometacina, silindac, sus sales y sulfuros
correspondientes, dexametasona, ibuprofeno, alopurinol,
oxifenbutazona o probenecid. Fármacos antiasmáticos representativos
son teofilina, efedrina, beclometasona dipropionato y epinefrina.
Anticoagulantes representativos son bishidroxicumarina, y
warfarina. Anticonvulsivos representativos son difenilhidantoína y
diazepam. Antidepresivos representativos son amipriptilina,
clordiazepóxido, perfenazina, protriptilina, imipramina y doxepina.
Antidiabéticos representativos son insulina, somatostatina y sus
análogos, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida y clorpropamida.
Antineoplásticos representativos son adriamicina, fluorouracil,
metotrexato y asparaginasa. Antipsicóticos representativos son
proclorperazina, tioridazina, molindona, flufenazina,
trifluoperazina, perfenazina, armitriptilina y trifluopromazina.
Antihipertensivos representativos son espironolactona, metildopa,
hidralazina, clonidina, clorotiazida, deserpidina, timolol,
propranolol, metoprolol, hidrocloruro de prazoxina y reserpina.
Relajantes musculares representativos son cloruro de succinilcolina,
dambroleno, ciclobenzaprina, metocarbamol y diazepam.
Algunos otros ejemplos de agentes terapéuticos
incluyen, pero sin carácter limitante, adifenina, alobarbital,
ácido aminobenzoico, amobarbital, ampicilina, anetol, aspirina,
azopropazona, azuleno, ácido barbitúrico, beclometasona,
beclometasona-dipropionato, benciclano,
benzaldehido, benzocaína, benzodiazepinas, benzotiazidas,
betametasona,
betametasona-17-valerato, ácido
bromobenzoico, bromoisovalerilurea, p-aminobenzoato
de butilo, hidrato de cloral, clorambucil, cloranfenicol, ácido
clorobenzoico, clorpromazina, ácido cinámico, clofibrato, coenzima
A, cortisona, acetato de cortisona, ciclobarbital, antranilato de
ciclohexilo, ácido desoxicólico, dexametasona, acetato de
dexametasona, diazepam, digitoxina, digoxina, estradiol, ácido
flufenámico, fluocinolona-acetónido,
5-fluorouracilo, flurbiprofén, griseofulvina,
guayazuleno, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, ibuprofeno,
indicán, indometacina, yodo, quetoprofén, antibióticos del grupo de
la lankacidina, ácido mefenámico, menadiona, mefobarbital,
metarbital, meticilina, metronidazol, mitomicina, nitracepam,
nitroglicerina, nitrosureas, parametasona, penicilina,
pentobarbital, fenobarbital, fenobarbitona, ácido
fenil-butírico, ácido
fenil-valérico, fenitoína, prednisolona, acetato de
prednisolona, progesterona, propilparabén, prostillaridina,
prostaglandinas de la serie A, prostaglandinas de la serie B,
prostaglandinas de la serie E, prostaglandinas de la serie F,
antimicrobianos de quinolona, reserpina, espironolactona,
sulfacetamida sódica, sulfonamida, testosterona, talidomida,
dilaurilsulfato de tiamina, palmitato de tiamfenicol, tiopental,
triamcinolona, VIAGRA^{TM}, vitamina A, vitamina D3, vitamina E,
vitamina K3, y warfarina.
El o los compuestos terapéuticos contenidos en
la formulación farmacéutica se formulan como sus sales
farmacéuticamente aceptables en caso necesario. Tal como se utiliza
en esta memoria, la expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos
en los cuales el compuesto terapéutico está modificado por
fabricación de sales de ácido o base del mismo. Ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin carácter limitante,
sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como
aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como
ácidos carboxílicos; y análogas. Las sales farmacéuticamente
aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales
de amonio cuaternario del compuesto originario formado, por
ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por
ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen las
derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y análogos; y
las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como
aminoácidos, y ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico,
esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico,
maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico,
salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico,
fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico,
etano-disulfónico, oxálico, isetiónico, y
análogos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención se sintetizan a partir del compuesto terapéutico
originario que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos
convencionales. Generalmente, dichas sales se preparan por ejemplo
por reacción de las formas libres de ácido o base de estos
compuestos con una cantidad predeterminada de la base o ácido
apropiada en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de
los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos. Listas de
sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical
Sciences, edición 18ª, Mack Publishing Company, Easton, PA,
1990, cap. 40, cuya descripción se incorpora en esta memoria por
referencia.
La expresión "farmacéuticamente aceptable"
se emplea en esta memoria para hacer referencia a aquellos
compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación
que son, dentro del alcance de un criterio médico razonable,
adecuadas para utilización en contacto con los tejidos de los seres
humanos y animales sin toxicidad, irritación o respuesta alérgica
excesivas, u otro problema o complicación, conmensurable con una
relación beneficio/riesgo razonable.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término
"ingrediente activo" puede definirse también como un agente
saborizante, un agente edulcorante, una vitamina, un mineral y otros
compuestos de este tipo para aplicaciones farmacéuticas. La
presente formulación puede contener también adyuvantes tales como
agentes colorantes, desintegrantes, lubricantes, bioadhesivos, y
otros conocidos por quienes poseen una experiencia ordinaria en la
técnica.
Los desintegrantes incluyen almidones tales como
almidón de maíz, almidón de patata, almidones pregelatinizados y
modificados de los mismos, agentes celulósicos tales como
Ac-di-sol, arcillas de
montmorillonita, PVP reticulada, edulcorantes, bentonita y
VEEGUM^{TM}, celulosa microcristalina, alginatos,
almidón-glicolato de sodio, gomas tales como agar,
guar, goma de algarrobilla, karaya, pectina y tragacanto. En
realizaciones particulares, una tableta de la invención no se
disolverá demasiado rápidamente a fin de permitir la hidratación de
la mezcla física SAE-CD/agente terapéutico en
ella.
Los inhibidores de proteasas que pueden
incluirse en las presentes formulaciones incluyen, a modo de ejemplo
y sin limitación, antipaína, leupeptina, quimostatina, amistatina y
puromicina.
Los mejoradores de la penetración que pueden
incluirse en las presentes formulaciones incluyen, a modo de
ejemplo y sin limitación, formadores de quelatos con calcio tales
como EDTA, \beta-ciclodextrina metilada, y ácidos
policarboxílicos; agentes tensioactivos tales como
lauril-sulfato de sodio,
dodecil-sulfato de sodio, carnitina, ésteres de
carnitina, y Tweens; sales biliares tales como taurocolato de sodio;
ácidos grasos tales como los ácidos oleico y linoleico; y agentes
no tensioactivos tales como AZONE^{TM} y sulfóxidos de
dialquilo.
Los sabores incorporados en la composición
pueden seleccionarse de aceites saborizantes sintéticos y compuestos
aromáticos saborizantes y/o aceites neutros, extractos de plantas,
hojas, flores, frutos, etcétera, y combinaciones de los mismos.
Éstos pueden incluir aceite de canela, aceite de gaulteria, aceites
de menta, clavo, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto,
aceite de timo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada,
aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia.
También son útiles como saborizantes vainilla, aceite de cítricos,
con inclusión de limón, naranja, uva, lima y pomelo, y esencias de
frutos, con inclusión de manzana, pera, melocotón, fresa,
frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque, etcétera. Sabores que
se han encontrado particularmente útiles incluyen sobres de
naranja, uva, cereza, y chicle comercialmente disponibles, y mezclas
de los mismos. La cantidad de saborizante puede depender de cierto
número de factores, que incluyen el efecto organoléptico deseado.
Sabores particularmente preferidos son los sabores de uva y cereza,
y sabores cítricos tales como naranja.
Los materiales a incorporar en la presente
formulación pueden pretratarse para formar gránulos. Este proceso
se conoce como granulación. Tal como se define comúnmente, la
"granulación" es cualquier proceso de aumento de tamaño por el
cual partículas pequeñas se reúnen en agregados permanentes mayores
para producir una composición que fluye libremente y que tiene una
consistencia adecuada. Tales composiciones granuladas pueden tener
una consistencia similar a la de la arena seca. La granulación
puede realizarse por agitación en un equipo de mezcla o por
compactación, extrusión o aglomeración.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "vitamina" hace referencia a sustancias orgánicas traza
que son necesarias en la dieta. Para los propósitos de la presente
invención, el término "vitamina(s)" incluye, sin
limitación, tiamina, riboflavina, ácido nicotínico, ácido
pantoténico, piridoxina, biotina, ácido fólico, vitamina B12, ácido
lipoico, ácido ascórbico, vitamina A, vitamina D, vitamina E y
vitamina K. Se incluyen también dentro del término "vitamina"
las coenzimas de las mismas. Las coenzimas son formas químicas
específicas de vitaminas, Las coenzimas incluyen pirofosfatos de
tiamina (TPP), flavina-mononucleótido (FMM),
flavina-adenina-dinucleótido (FAD),
nicotinamida-adenina-dinucleótido
(NAD),
nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato
(NADP), Coenzima A (CoA), fosfato de piridoxal, biocitina, ácido
tetrahidrofólico, coenzima B12, lipolisina,
11-cis-retinal, y
1,25-dihidroxicolecalciferol. El término
"vitamina(s)" incluye también colina, carnitina, y alfa,
beta, y gamma-carotenos.
Tal como se utiliza en esta exposición, el
término "mineral" hace referencia a sustancias inorgánicas,
metales, y análogos requeridos en la dieta humana. Así, el término
"mineral" tal como se utiliza en esta memoria incluye, sin
limitación, calcio, hierro, cinc, selenio, cobre, yodo, magnesio,
fósforo, cromo y análogos, y mezclas de los mismos.
El término "suplemento dietético" tal como
se utiliza en esta memoria, significa una sustancia que tiene un
efecto nutricional apreciable cuando se administra en pequeñas
cantidades. Suplementos dietéticos incluyen, sin limitación,
ingredientes tales como polen de abeja, salvado, germen de trigo,
kelp, aceite de hígado de bacalao, ginseng, y aceites de pescados,
aminoácidos, proteínas y mezclas de los mismos. Como será apreciado,
los suplementos dietéticos pueden incorporar vitaminas y
minerales.
Un bioadhesivo puede incluirse también en la
presente formulación. Un bioadhesivo se define como un material que
se adhiere a una superficie biológica tal como una membrana mucosa o
tejido de la piel. Un bioadhesivo localizará adherentemente una
forma de dosificación sobre una membrana mucosa. El bioadhesivo
preferido es fibroso o particulado, hinchable en agua pero
insoluble en agua. La relación apropiada de bioadhesivo a otros
componentes proporcionará una bioadhesión fuerte. Los polímeros
bioadhesivos utilizados en esta invención incluyen, por ejemplo,
polímeros hidrófilos y dispersables en agua, tienen grupos
carboxílicos libres y una capacidad de fijación de base
relativamente alta. Estos polímeros, así como los compuestos
celulósicos hidrófilos, son polímeros vinílicos policarboxilados y
polímeros de ácidos poliacrílicos. Algunas gomas hidrófilas de
polisacáridos tales como goma guar, goma de algarrobilla, goma de
semilla de psyllium, y análogas son también adecuadas para
utilización en la fórmula. La relación en peso de bioadhesivo a
ingrediente activo puede ser muy amplia. En la práctica, la
relación en peso de bioadhesivo a ingrediente activo es por regla
general aproximadamente 1: 10 a aproximadamente 10: 1.
La formulación farmacéutica que contiene
SAE-CD de la invención puede requerir aglomerantes
hidrófobos o hidrófilos particulares a fin de obtener un producto
adecuado. Aglomerantes hidrófobos adecuados incluyen
acetato-butirato de celulosa,
acetato-propionato de celulosa, propionato de
celulosa de peso molecular alto (200.000), propionato de celulosa
de peso molecular medio (75.000), propionato de celulosa de peso
molecular bajo (25.000), acetato de celulosa, nitrato de celulosa,
etil-celulosa, poli(acetato de vinilo), y
análogos. Aglomerantes hidrófilos adecuados incluyen
polivinilpirrolidona, polímero de alcohol vinílico, poli(óxido de
etileno), celulosa soluble en agua o hinchable en agua y derivados
de almidón y otros conocidos por quienes poseen una experiencia
ordinaria en la técnica.
Ejemplos de otros aglomerantes que pueden
añadirse a la formulación incluyen, por ejemplo, goma arábiga,
tragacanto, gelatina, almidón, materiales de celulosa tales como
metil-celulosa y
carboximetil-celulosa sódica, ácidos algínicos y
sales de los mismos, polietilenglicol, goma guar, polisacáridos,
azúcares, azúcares invertidos, poloxámeros (PLURONIC^{TM} F68,
PLURONIC^{TM} F127), colágeno, albúmina, gelatina, materiales
celulósicos en disolventes no acuosos, almidón
pre-gelatinizado, engrudo de almidón y combinaciones
de los anteriores y análogos. Otros aglomerantes incluyen, por
ejemplo, propilenglicol, copolímero
polioxietileno-polipropileno, éster de polietileno,
polietilenglicol, éster de polietilen-sorbitán,
poli(óxido de etileno) o combinaciones de los mismos y otros
conocidos por quienes poseen una experiencia ordinaria en la
técnica.
Las temperaturas de fusión y/o punto de
reblandecimiento de estos aglomerantes aumentan usualmente con el
aumento de sus pesos moleculares. Los aglomerantes que tienen una
temperatura de fusión o punto de reblandecimiento mayor que
aproximadamente 150ºC pueden requerir la utilización de un
plastificante durante la preparación de una forma de dosificación
adecuada de tal modo que la temperatura de fusión o punto de
reblandecimiento del aglomerante descienda por debajo de 150ºC. El
aglomerante se encuentra generalmente en la forma de un polvo,
gránulos, copos o líquido fundido por calentamiento.
Tal como se utiliza en esta memoria, la
expresión "modificador de la velocidad de liberación" hace
referencia a una sustancia que modificará la velocidad de
liberación del agente terapéutico de la formulación farmacéutica de
acuerdo con la invención. El modificador de la velocidad de
liberación contribuirá a proporcionar una liberación controlada del
agente terapéutico y puede cooperar con otros componentes de la
formulación para proporcionar un suministro retardado, sostenido, a
tiempos, dependiente del pH, direccionado, o controlado de otro modo
del agente terapéutico. Se comprenderá que algunos de los
aglomerantes mencionados en esta memoria pueden considerarse
también como modificadores de la velocidad de liberación.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término
"plastificante" incluye todos los compuestos capaces de
plastificar un aglomerante utilizado en la invención. El
plastificante debería ser capaz de rebajar la temperatura de fusión
o temperatura de transición vítrea (temperatura del punto de
reblandecimiento) del aglomerante. Los plastificantes, tales como
PEG de peso molecular bajo, amplían generalmente el peso molecular
medio del aglomerante rebajando con ello su temperatura de
transición vítrea o punto de reblandecimiento. Los plastificantes
reducen también generalmente la viscosidad de un polímero. Es
posible que el plastificante imparta algunas propiedades físicas
particularmente ventajosas a la formulación de la invención.
Los plastificantes útiles en la invención pueden
incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, polímeros de peso
molecular bajo, oligómeros, copolímeros, aceites, moléculas
orgánicas pequeñas, polioles de peso molecular bajo que tienen
hidroxilos alifáticos, plastificantes de tipo éster, glicol-éteres,
poli(propilen-glicol), polímeros
multibloque, polímeros monobloque,
poli(etilen-glicol) de peso molecular bajo,
ésteres citrato, triacetina, ésteres ftalato de
propilen-glicol, ésteres fosfato, ésteres sebacato,
derivados de glicol, ésteres de ácidos grasos, y glicerina.
Tales plastificantes pueden ser también
etilenglicol, 1,2-butilen-glicol,
2,3-butilen-glicol, glicol
estirénico, dietilen-glicol,
dipropilen-glicol, trietilen-glicol,
tetraetilen-glicol, y otros compuestos de
poli(etilen-glicol), monoisopropil-éter de
monopropilen-glicol, monoetil-éter de
propilenglicol, monoetil-éter de etilenglicol, monoetil-éter de
dietilenglicol, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de
butilo, glicolato de etilo, sebacato de dibutilo, sebacato de
dimetilo, sebacato de
di-2-etilhexilo, fosfato de
tricresilo, fosfato de trietilo, fosfato de trifenilo,
monoglicéridos acetilados, aceites minerales, aceite de ricino,
triacetato de glicerilo, estearato de butilo, monoestearato de
glicerol, estearato de butoxietileno, alcohol estearílico, ftalato
de ciclohexil-etilo, dibutilftalato de
ciclohexil-etilo, ftalato de dietilo, ftalato de
dibutilo, ftalato de diisopropilo, ftalato de dimetilo, ftalato de
dioctilo, citrato de acetil-tributilo, citrato de
trietilo, citrato de acetil-trietilo, citrato de
tributilo y glicolato de alilo. La totalidad de dichos
plastificantes están disponibles comercialmente de fuentes tales
como Aldrich o Sigma Chemical Co. o Morflex, Inc. Se contempla
dentro del alcance de la invención que puede utilizarse en la
presente formulación una combinación de plastificantes.
Las presentes formulaciones farmacéuticas
comprenden generalmente un núcleo sólido que comprende
sulfoalquil-éter de ciclodextrina de la fórmula I, como se describe
arriba, un vehículo farmacéuticamente aceptable, y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico, una porción muy
importante del cual no está complejada con la
sulfo-alquil-éter-ciclodextrina. El
núcleo sólido estará rodeado por un recubrimiento de película.
Estas formulaciones pueden incluirse en formas de dosificación
sólidas tales como, a modo de ejemplo y sin limitación, barrita
masticable, cápsula, fibra, película, gel, gránulo, goma de mascar,
implante, inserción, pelet, polvo, tableta, cinta, trocisco,
píldora, varilla, tira, y pastilla.
Las rutas de administración propuestas incluyen
oral, peroral, bucal, nasal, implante, rectal, vaginal, sublingual,
auricular y uretral. La presente formulación se administra
generalmente con vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables, cuyas proporción y naturaleza están determinadas por la
solubilidad y propiedades químicas del agente terapéutico
seleccionado, la forma de dosificación elegida, y la práctica
farmacéutica estándar. Las formas orales sólidas pueden contener
excipientes convencionales, por ejemplo: lactosa, sacarosa,
estearato de magnesio, resinas y materiales análogos, agentes
saborizantes, colorantes, tampones, conservantes, o estabilizadores.
Estas formulaciones pueden contener también agentes higroscópicos
que pueden aspirar el agua contenida en el interior de un núcleo de
tableta. Dichos agentes higroscópicos pueden incluir: electrólitos
solubles en agua, compuestos orgánicos de peso molecular bajo,
agentes de ajuste osmótico para aumentar la presión osmótica en una
forma de dosificación y atraer el agua.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"paciente" debe entenderse que significa animales de sangre
caliente tales como mamíferos, por ejemplo gatos, perros, ratones,
cobayos, caballos, ganado bovino, ovejas y humanos.
El término "forma de dosificación unitaria"
se utiliza en esta memoria para significar una forma de dosificación
simple o múltiple que contiene una cantidad del ingrediente activo
y el diluyente o vehículo, siendo dicha cantidad tal que se
requieren normalmente una o más unidades predeterminadas para una
administración terapéutica simple. En el caso de formas de
dosificación múltiples, tales como líquidos o tabletas ranuradas,
dicha unidad predeterminada será una fracción tal como una mitad o
una cuarta parte de una tableta ranurada de la forma de
dosificación múltiple. Se comprenderá que el nivel de dosis
específico para cualquier paciente dependerá de una diversidad de
factores que incluyen la indicación de que se trate, el agente
terapéutico empleado, la actividad del agente terapéutico, la
gravedad de la indicación, salud, edad, sexo, peso, dieta y
respuesta farmacológica del paciente, la forma de dosificación
específica empleada y otros factores de este tipo.
Una diversidad de componentes o compuestos
pueden utilizarse para ayudar a la preparación de formas de
dosificación adecuadas para la presente invención. Tales
componentes o compuestos incluyen, sin limitación, un agente de
acidificación, agente de alcalinización, adsorbente, conservante
antifúngico, antioxidante, agente tampón, colorante, agente
encapsulante, saborizante, agente endurecedor, base de supositorios,
agente edulcorante, antiadherente de tabletas, aglomerante de
tabletas, diluyente de tabletas y cápsulas, agente de recubrimiento
de tabletas, excipiente de compresión directa de tabletas,
desintegrante de tabletas, deslizante de tabletas, lubricante de
tabletas, opacificador de tabletas/cápsulas y agente abrillantador
de tabletas.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"agente acidificante" tiene por objeto significar un compuesto
utilizado para proporcionar medio ácido para estabilidad del
producto. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin
limitación, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido
clorhídrico, ácido nítrico y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"agente de alcalinización" tiene por objeto significar un
compuesto utilizado para proporcionar medio alcalino para
estabilidad del producto. Tales compuestos incluyen, a modo de
ejemplo y sin limitación, solución de amoniaco, carbonato de amonio,
dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de
sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina,
trolamina y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"adsorbente" tiene por objeto significar un agente capaz de
retener otras moléculas en su superficie por medios físicos o
químicos (quimisorción). Tales compuestos incluyen, a modo de
ejemplo y sin limitación, carbón vegetal pulverizado y activado, y
análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"conservante" tiene por objeto significar un compuesto
utilizado para prevenir el crecimiento de microorganismos. Tales
compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, cloruro de
benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de
cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato
fenilmercúrico, timerosal y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"antioxidante" tiene por objeto significar un agente que inhibe
la oxidación y se utiliza por tanto para prevenir el deterioro de
las preparaciones por el proceso de oxidación. Tales compuestos
incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido ascórbico,
palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno
butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo,
ascorbato de sodio, bisulfito de sodio,
formaldehído-sulfoxilato de sodio, metabisulfito de
sodio y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"agente tampón" tiene por objeto significar un compuesto
utilizado para resistir el cambio de pH por dilución o adición de
ácido o álcali. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin
limitación, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de
sodio monobásico, citrato de sodio anhidro y dihidratado, y
análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"colorante" tiene por objeto significar un compuesto utilizado
para impartir color a las preparaciones farmacéuticas sólidas (v.g.,
tabletas y cápsulas). Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo
y sin limitación, FD&C Rojo No. 3, FD&C Rojo No. 20,
FD&C Amarillo No. 6, FD&C Azul No. 2, D&C Verde No. 5,
FD&C Anaranjado No. 5, D&C Rojo No. 8, caramelo, óxido
férrico rojo y análogos. Los agentes colorantes pueden incluir
también dióxido de titanio, agentes colorantes naturales tales como
extracto de piel de uva, polvo rojo de remolacha, betacaroteno, ají,
carmín, cúrcuma, pimienta y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"agente encapsulante" tiene por objeto significar un compuesto
utilizado para formar vainas delgadas para el propósito de encerrar
una sustancia fármaco o formulación de fármaco para facilidad de
administración. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin
limitación, gelatina, nailon, poliésteres biodegradables, ácido
D,L-poliláctico,
polilactida-co-10-ácido glicólico,
acetato-ftalato de celulosa y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"saborizante" tiene por objeto significar un compuesto
utilizado para impartir un sabor y a menudo un olor agradables a un
preparación farmacéutica. Además de los saborizantes naturales, se
utilizan también muchos saborizantes sintéticos. Tales compuestos
incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, aceite de anís,
aceite de canela, cacao, mentol, esencia de naranja, esencia de
menta, vainillina y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"agente edulcorante" tiene por objeto significar un compuesto
utilizado para impartir dulzor a una preparación. Tales compuestos
incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, aspartamo, dextrosa,
glicerina, manitol, sacarina sódica, sorbitol, sacarosa y
análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"anti-adherentes de tabletas" tiene por objeto
significar agentes que impiden el pegado de los ingredientes de
formulación de tabletas a los troqueles y las matrices en una
máquina de fabricación de tabletas durante la producción. Tales
compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, estearato
de magnesio, almidón de maíz, sílice, talco y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"aglomerantes de tabletas" tiene por objeto significar
sustancias utilizadas para causar la adhesión de las partículas de
polvo en las granulaciones de tabletas. Tales compuestos incluyen,
a modo de ejemplo y sin limitación, goma arábiga, ácido algínico,
carboximetilcelulosa sódica, azúcar compresible (v.g., NuTab),
etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, povidona,
almidón pregelatinizado y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"diluyente de tabletas y cápsulas" tiene por objeto significar
sustancias inertes utilizadas como cargas para crear el volumen
deseado, las propiedades de flujo, y las características de
compresión en la preparación de tabletas y cápsulas. Tales
compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, fosfato de
calcio dibásico, arcilla caolínica, fructosa, sacarosa, dextrosa,
lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa pulverizada,
carbonato de calcio precipitado, sorbitol, sulfato de calcio,
almidón y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"agente de recubrimiento de tabletas" tiene por objeto
significar un compuesto utilizado para recubrir una tableta formada
con el propósito de conferir protección contra la descomposición
del fármaco por el oxígeno atmosférico o la humedad, a fin de
proporcionar un patrón de liberación deseado para la sustancia
fármaco después de la administración, para enmascarar el sabor u
olor de la sustancia fármaco, o para propósitos estéticos. El
recubrimiento puede ser de diversos tipos, que incluyen
recubrimiento de azúcar, recubrimiento de película, o recubrimiento
entérico. El recubrimiento de azúcar es de base acuosa y da como
resultado un recubrimiento espesado alrededor de una tableta
formada. Las tabletas recubiertas de azúcar se disuelven
generalmente a los valores de pH más altos del intestino. Un
recubrimiento de película es un recubrimiento delgado alrededor de
una tableta o bolita formada. A no ser que se trate de un
recubrimiento entérico, el recubrimiento de película se disolverá
en el estómago. Una tableta o bolita provista de recubrimiento
entérico pasará a través del estómago y se disgregará en los
intestinos. Algunos recubrimientos que son insolubles en agua
(v.g., etilcelulosa) pueden utilizarse para recubrir tabletas y
bolitas a fin de ralentizar la liberación del fármaco a medida que
la tableta pasa a lo largo del tracto gastrointestinal. Tales
compuestos para recubrimientos incluyen, a modo de ejemplo y sin
limitación, glucosa y sacarosa líquidas, como ejemplos de agentes de
recubrimiento de azúcar; hidroxietil-celulosa,
hidroxipropil-celulosa,
hidroxipropil-metilcelulosa, metilcelulosa (v.g.,
Methocel) y etilcelulosa (v.g., Ethocel) son ejemplos de
recubrimiento de película; y acetato-ftalato de
celulosa y laca (35% en alcohol, "barniz farmacéutico") son
ejemplos de recubrimiento entérico y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"excipiente de compresión directa de tabletas" tiene por objeto
significar un compuesto utilizado en la compresión directa de las
formulaciones de tabletas. Tales compuestos incluyen, a modo de
ejemplo y sin limitación, fosfato de calcio dibásico (v.g., Ditab),
fosfo-lactosa, lactosa secada por pulverización o
anhidra, celulosa microcristalina, (AVICEL^{TM}), dextrano
(EMDEX^{TM}), sacarosa (NUTAB^{TM}) y otros conocidos por
quienes poseen experiencia ordinaria en la técnica.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"deslizante de tabletas" tiene por objeto significar agentes
utilizados en las formulaciones de tabletas y cápsulas para reducir
la fricción durante la compresión de las tabletas. Tales compuestos
incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, sílice coloidal o de
combustión, estearato de magnesio, almidón de maíz, talco y
análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"lubricante de tabletas" tiene por objeto significar sustancias
utilizadas en las formulaciones de tabletas para reducir la
fricción durante la compresión de las tabletas. Tales compuestos
incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, estearato de calcio,
estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, aceite
vegetal hidrogenado, ácido benzoico,
poli(etilen-glicol), NaCl, PRUV^{TM},
estearato de cinc y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"opacificador de tabletas/cápsulas" tiene por objeto significar
un compuesto utilizado para hacer opaco un recubrimiento de una
cápsula o una tableta. Puede utilizarse solo o en combinación con
un colorante. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin
limitación, dióxido de titanio y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"agente abrillantador de tabletas" tiene por objeto significar
un compuesto utilizado para impartir un lustre atractivo a las
tabletas recubiertas. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo
y sin limitación, cera de carnauba, cera de abejas y análogos.
Se ha encontrado que la presente formulación que
incluye mezclas físicas agente terapéutico/SAE-CD es
particularmente adecuada para agentes terapéuticos que incluyen
sinvastatina, criptoficina, jaspamida, ambrosina, busulfán,
propranolol, etoposido, taxol, brefeldina A, profármaco de
brefeldina A (NSC#D656202),
9-amino-20(S)-camptotecina,
camptotecina, acetato de prednisolona, prednisolona,
pancreastatina, rizoxina, briostatina 1, taxotere
O_{6}-bencilguanina, androstano, guanina,
cloranfenicol, dapsona, sulfacona, dipropionato de beclometasona,
menadiona, citrato de tamoxifén, colesterol, estrona,
verapamil.HCl, equilina, warfarina, indometacina, fenitoína,
cinnarizina, amiodarona\cdotHCl, naproxeno, piroxicam,
tiabendazol, papaverina, miconazol (base libre), nifedipina,
testosterona, progesterona, carbamazepina, metilprednisolona,
dexametasona, hidrocortisona y nitrato de miconazol.
Lo que antecede se comprenderá mejor con
referencia a los ejemplos siguientes que detallan ciertos
procedimientos para la preparación de formulaciones de acuerdo con
la presente invención. Todas las referencias hechas a estos
Ejemplos tienen por objeto servir de ilustración. Los mismos no
deben considerarse como limitantes en cuanto al alcance y naturaleza
de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1
El presente ejemplo demuestra la preparación de
formulaciones de liberación sostenida con agente farmacológicamente
activo, proporcionando la testosterona un ejemplo de un agente de
este tipo.
Se añadieron cantidades en exceso de
testosterona a 0,25 ml de soluciones de
(SBE)_{7}-\beta-CD
comprendidas entre 0,0 y 0,05 mol/l. Se dejó que las dispersiones
alcanzaran el equilibrio durante un mínimo de 24 horas en un baño
de agua con sacudidas (100 spm, 25ºC). Las dispersiones se
centrifugaron 10 min a 2500 rpm, se muestrearon 20 \mul del
sobrenadante con una jeringuilla de 100 \mul hermética a los gases
(Hamilton Co., NV), se diluyeron con fase móvil y se analizaron por
HPLC respecto a la concentración de testosterona en solución. Se
determinó luego la constante de enlace K_{i: i} de la
testosterona-(SBE)_{7}-\beta-CD
por el método de Higuchi y Connors para un diagrama de Tipo
A_{L}.
El núcleo de la tableta se preparó con una
relación molar 1/1 de
testosterona/(SBE)_{7}-\beta-CD.
El núcleo de la tableta estaba constituido por el complejo
testosterona-(SBE)_{7}-\beta-CD
o la mezcla física de los dos compuestos. El complejo se preparó
por liofilización de una solución
testosterona-(SBE)_{7}-\beta-CD
(5-15% en
(SBE)_{7n}-\beta-CD). Se
prepararon también tabletas que no contenían
(SBE)_{7}-\beta-CD. Las
mismas estaban constituidas por una relación 1/1 de testosterona a
una mezcla 50: 50 (p/p) de fructosa y lactosa (Fischer Scientific,
NJ). Las mezclas se trituraron en un mortero y se tamizaron a través
de un tamiz de malla 200 (75 \mum) en condiciones de humedad
baja. Las mezclas se guardaron en un desecador mientras no se
utilizaron. Se comprimieron tabletas de aproximadamente 120 mg en la
matriz de tabletas utilizando una Prensa de Laboratorio Carver
(Fred. S. Carver Inc., NJ) a 1 tonelada durante 1 min.
Los estudios se liberación se realizaron
poniendo la matriz de disolución en un aparato de disolución USP II
(Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.) que contenía 900 ml de agua
a 37ºC, 100 rpm. Se tomaron muestras en diversos momentos. Se
determinó el 100% de liberación retirando la membrana de la matriz y
dejando que el fármaco se disolviera completamente. Las muestras se
analizaron por HPLC para la concentración de testosterona.
Se detectó la testosterona utilizando una
columna ODS Hypersil de 15 cm seguida por detección UV a 238 nm
(Shimadzu Scientific Instruments, Inc., Japón). La base móvil estaba
compuesta por 60% de acetonitrilo y 40% de agua bidestilada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2
Se analizó dipiridamol utilizando una columna
Hypersil ODS de 15 cm. El volumen de muestra era 20 \mul y la
longitud de onda de detección UV era 285 nm (Shimadzu 6A, Shimadzu,
Japón). Se pasó una fase móvil constituida por 70% de metanol y 30%
de tampón de fosfato de amonio (pH 5,0) a través de la columna a un
caudal de 1,5 ml/min. Se detectó
(SBE)_{7m}-\beta-CD
utilizando un ensayo fluorimétrico, 0,2 ml de una solución 1 mM de
2,6-toluidino-naftaleno-sulfonato
para 0,8 ml de la muestra. Esta solución se excitó luego a 325 nm y
se detectó la fluorescencia emitida a 455 nm utilizando un detector
de fluorescencia Perkin 25 Elmer (Perkin-Elmer,
CT).
Se prepararon soluciones de
(SBE)_{7}-\beta-CD
(0-0,1M) en soluciones tampón diferentes a valores
de pH comprendidos entre 4,0 y 7,0 (citrato para 4 y 5); fosfato
para 6 y 7). Se añadió un exceso de dipiridamol a 0,25 ml de estas
soluciones y se dejó que las mismas alcanzaran el equilibrio durante
un mínimo de 24 horas en un baño de agua con sacudidas a 25ºC
(experimentos preliminares indicaron que la solubilidad en
equilibrio se alcanzaba en el transcurso de 24 h). Las soluciones
se centrifugaron durante 10 min a 2500 rpm. Se muestrearon
cuidadosamente 20 \mul del sobrenadante utilizando una Jeringuilla
Hamilton de 100 \mul hermética a los gases (Hamilton, NV), se
diluyeron con fase móvil y se analizaron por HPLC. Los datos de
solubilidad se utilizaron luego para determinar la constante de
enlace utilizando el método de Higuchi y Connors para el
comportamiento de fase tipo AL.
Se mezclaron físicamente dipiridamol (SIGMA,
MO), (SBE)_{7}-\beta-CD y
ácido cítrico (SIGMA, MO) (relación molar 1: 9: 3) y se trituraron
manualmente utilizando un mortero. La mezcla física triturada se
tamizó luego a través de un tamiz de malla 200 (75 \mum). Este
proceso se repitió dos veces. Esta mezcla se guardó siempre en un
desecador mientras no se utilizó.
La matriz de disolución está constituida por una
pieza central cilíndrica de acero inoxidable, una plataforma de
acero inoxidable, una cubierta superior de acero inoxidable, dos
hojas de Teflón (superior e inferior) e inserciones de Teflón. La
pieza cilíndrica central tiene un orificio (radio = 7,5 mm) en cuyo
centro se comprime la tableta. Tanto la cubierta superior de acero
inoxidable como la hoja superior de Teflón tienen orificios del
mismo radio en el centro. La pieza central se invirtió y se enroscó
sobre la plataforma. Se vertieron aproximadamente 120 mg de la
mezcla física que contenía fármaco,
(SBE)_{7}-\beta-CD y
ácido cítrico en el orificio cilíndrico y se colocó firmemente
sobre el mismo un troquel. Se comprimió el núcleo de la tableta con
una fuerza de 1 tonelada durante 1 minuto utilizando una prensa
Carver (Fred Carver Inc., NJ). El troquel se retiró cuidadosamente
de la pieza central.
Se prepararon recubrimientos de EUDRAGIT^{TM}
disolviendo 5% (p/p) de EUDRAGIT^{TM} R o S (Huls America, NJ),
5% de urea (SiGMA, MO) o polietilen-glicol (PEG
3350, SIGMA, MO) y 0,75% de citrato de trietilo (TEC, SIGMA, MO) en
89,25% de etanol. Esto se llevó a cabo hasta que se obtuvo una
solución clara. Se prepararon soluciones de polímeros de acetato de
celulosa (CA-320S7 Eastman Chemical Co., TN) y
ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa (HPMCP,
Eastman Chemical Co., TN) por disolución de 5% de 5 polímeros y 1%
de TEC en 94% de un disolvente que contenía cantidades iguales de
cloruro de metileno y metanol. La relación de CA a HPMCP se hizo
variar desde 50: 50 a 75: 25, pero la cantidad total de polímero se
mantuvo siempre en 5%. La disolución se llevó a cabo hasta que se
obtuvieron soluciones claras.
Esta solución de recubrimiento se pulverizó
luego directamente al aire sobre la superficie de las tabletas bajo
flujo constante de aire (aprox. 70ºC). Las tabletas recubiertas se
secaron adicionalmente durante un periodo de 15 minutos bajo el
mismo flujo de aire. Las tabletas se secaron adicionalmente durante
un periodo de 12-16 horas a la temperatura
ambiente. Se supuso que el espesor de la membrana era la diferencia
de espesor de la tableta antes y después del recubrimiento. Las
medidas de espesor se llevaron a cabo utilizando un micrómetro
Screw-gauge.
Los estudios de liberación para tabletas
recubiertas con Eudragit L y CA: HPMCP se realizaron poniendo la
matriz de disolución en un aparato de disolución USP II (Vanderkamp
600, Vankel Industries Inc.) que contenía 450 ml de HCl (pH 1,5,
37ºC y 100 rpm). Después de 2 horas, se retiró cuidadosamente la
matriz y se puso en 450 ml de tampón de fosfato (pH 1,5, 37ºC y 100
rpm) y se continuó el experimento de disolución. Se recogieron
periódicamente muestras de 1,5 ml y se devolvieron cantidades
iguales de medio de disolución al recipiente de disolución. Para la
tableta recubierta de CA: HPMCP, se determinó 100% de liberación
retirando la membrana de la matriz y dejando que el fármaco se
disolviera completamente. Los experimentos de liberación para
tabletas recubiertas con Eudragit se condujeron análogamente en 450
ml de HCl durante las dos primeras horas, se pusieron luego en un
tampón de fosfato (pH 6,4) durante 5 horas adicionales, y se
pusieron después en un tampón de fosfato (pH 7,2). Las condiciones y
los procedimientos de liberación fueron como se ha descrito
arriba.
Se diluyeron 0,5 ml de la muestra a la mitad en
la fase móvil y las muestras diluidas se analizaron luego
utilizando un ensayo HPLC para determinar las concentraciones de
fármaco como se describe en una sección posterior. El resto de la
muestra se filtró a través de una membrana de PVDF (Fischer
Scientific, NJ) y las muestras exentas de fármaco se analizaron
luego respecto a
(SBE)_{7}-\beta-CD
utilizando el ensayo fluorimétrico descrito más adelante.
\newpage
Ejemplo de Referencia
3
Se añadieron cantidades en exceso de
metilprednisolona (MP) a 0,25 ml de soluciones de
(SBE)_{7}-\beta-CD
comprendidas entre 0,0 y 0,2 mol/l. Se dejó que las dispersiones
alcanzaran el equilibrio durante un mínimo de 24 horas en un baño
de agua con sacudidas (100 spm , 25ºC). Las dispersiones se
centrifugaron durante 10 min a 2500 rpm, se muestrearon 20 \mul
del sobrenadante con una jeringuilla de 100 \mul hermética a los
gases (Hamilton Co., NV), se diluyeron con fase móvil y se
analizaron por HPLC respecto a la concentración de
metilprednisolona en solución. Se determinó luego la constante de
enlace
metilprednisolona-(SBE)_{7}-\beta-CD
K_{1: 1} por el método de Higuchi y Connors para un diagrama de
Tipo A_{L}.
Se preparó el núcleo de las tabletas con una
relación molar 1/7 de
metilprednisolona/(SBE)_{7}-\beta-CD.
Se calculó esta relación utilizando la constante de enlace
determinada previamente a fin de tener suficiente
(SBE)_{7}-\beta-CD en el
núcleo de la tableta para solubilizar la totalidad de la
metilprednisolona presente. Se prepararon también núcleos de
tableta con relaciones 1/3 y 1/10 a fin de estudiar la influencia de
la relación
metilprednisolona/(SBE)_{7}-\beta-CD
sobre la liberación (véanse los resultados 4). El núcleo de la
tableta estaba constituido por el complejo
metilprednisolona-(SBE)_{7}-\beta-CD
o la mezcla física de los dos compuestos. El complejo se preparó
por liofilización de una solución
metilprednisolona-(SBE)_{7}-\beta-CD
(5-15% en
(SBE)_{7}-\beta-CD). Se
prepararon también tabletas que no contenían
(SBE)_{7}-\beta-CD. Las
mismas estaban constituidas por una relación 1/7 de
metilprednisolona a una mezcla 50: 50 (p/p) de fructosa y lactosa
(Fischer Scientific, NJ). Las mezclas se trituraron en un mortero y
se tamizaron a través de un tamiz de malla 200 (75 \mum) en
condiciones de humedad baja. Las mezclas se guardaron en un
desecador mientras no se utilizaban. Se comprimieron tabletas de
aproximadamente 150 mg en la matriz de disolución utilizando una
prensa de Laboratorio Carver (Fred S. Carver Inc., NJ) a 1 tonelada
durante 1 min.
Los estudios de liberación se realizaron
poniendo la matriz de disolución en un aparato de disolución USP II
(Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.) que contenía 350 ml de agua
a 37ºC, 100 rpm. Se recogieron muestras en diversos momentos. Se
determinó el 100% de liberación retirando la membrana de la matriz y
dejando que el fármaco se disolviera completamente. Se analizaron
las muestras por HPLC y ensayos fluorimétricos para las
concentraciones de metilprednisolona y
(SBE)_{7}-\beta-CD
respectivamente.
Se detectó la metilprednisolona utilizando una
columna Hypersil ODS de 15 cm seguida por detección UV a 254 nm
(LC-10AT, Shimadzu Scientific Instruments, Inc.,
Japón). La fase móvil estaba compuesta de 30% de acetonitrilo y 70%
de tampón de acetato de pH 4,7.
Se detectó
(SBE)_{7}-\beta-CD
añadiendo 0,2 ml de una solución 1E-3 mol/l de
2,6-10-toluidino-naftaleno-sulfonato
a 0,8 ml de la muestra. La solución se excitó a 325 nm y la
fluorescencia emitida se detectó a 455 nm (65040 Fluorescence
Spectrophotometer, Perkin-Elmer, CT).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4
Pueden prepararse formas de dosificación de
tableta generalmente como sigue. Se mezclan en seco un agente
terapéutico y SBE_{7}-\beta-CD
durante aproximadamente 10 min. Se añaden los ingredientes restantes
y la mixtura se mezcla en seco durante aproximadamente 10 min. Se
comprimen luego las tabletas a una dureza de aproximadamente
8-10 kg. Se utilizan las formulaciones ilustrativas
siguientes para preparar las formas de dosificación de la
invención.
invención.
| Ingediente | Cantida (mg) | |
| 1: indometacina | 25 | |
| 1: SBE_{7}-\beta-CD | 300 | |
| 2: EMDEX^{TM} | 160 | |
| 2: poliox-0,4M (poli(óxido de etileno)) | 20 | |
| 2: sacarosa | 55 | |
| 3: PRUV^{TM} (estearil-fumarato de sodio) | 12 | |
| 3: estearato de magnesio | 3 | |
| 3: almidón de maíz | 25 | |
| Total | \overline{600} |
Los ingredientes anteriores se utilizan para
fabricar un núcleo de tableta de 600 mg que tiene un perfil de
liberación rápida. Los números al lado de los ingredientes indican
el orden general de adición. Después de añadir cada grupo de
ingredientes, la mixtura se mezcla en seco durante
5-10 min. Se añaden el PRUV^{TM}, estearato de
magnesio y almidón de maíz por separado (paso 3) de los otros
ingredientes y se añade al procedimiento general un paso adicional
de 5 min de mezcla en seco.
| Ingrediente | Cantidad (mg) | |
| Dipiridamol | 25 | |
| 1: SBE_{7}-\beta-CD | 300 | |
| 2: ácido cítrico | 53 | |
| 2: PEG 3550 | 25 | |
| 2: dextrosa | 125 | |
| 2: Cabosil M5P | 2 | |
| 3: PRUV^{TM} | 10 | |
| 3: estearato de magnesio | 5 | |
| 3: Ac-Di-Sol^{TM} | 10 | |
| Total | \overline{555} |
Se utilizan los ingredientes anteriores para
fabricar un núcleo de tableta de 555 mg que tiene un perfil de
liberación rápida. Los números al lado de los ingredientes indican
el orden general de adición. Después de añadir cada grupo de
ingredientes, la mixtura se mezcla en seco durante
5-10 min. El PRUV^{TM}, estearato de magnesio, y
Ac-Di-Sol^{TM} se añaden por
separado (paso 3) de los otros ingredientes y se añade al
procedimiento general un paso adicional de 5 min de mezcla en
seco.
| Ingrediente | Cantidad (mg) | |
| 1: piroxicam | 10,0 | |
| 1: SBE_{4}-\beta-CD | 77,0 | |
| 2: sorbitol | 45,0 | |
| Ingrediente | Cantidad (mg) | |
| 2: dextrosa | 50,0 | |
| 2: ácido cítrico | 10,0 | |
| 2: xilitol | 47,5 | |
| 2: PEG 3350 | 9,0 | |
| 3: estearato de magnesio | 1,5 | |
| 3: sílice de combustión | 1,5 | |
| 3: croscarmelosa sódica | 5,5 | |
| Total | \overline{257.0} |
Se utilizan los ingredientes anteriores para
fabricar un núcleo de tableta de 500 mg que tiene un perfil de
liberación rápida. Los números al lado de los ingredientes indican
el orden general de adición. Después de añadir cada grupo de
ingredientes, la mixtura se mezcla en seco durante
5-10 min. El estearato de magnesio, la sílice de
combustión (CABOSIL^{TM} M5P) y la croscarmelosa sódica se añaden
por separado (paso 3) de los otros ingredientes y se añade un paso
adicional de 5 min de mezcla en seco al procedimiento general.
| Ingrediente | Cantidad (mg) | |
| 1: diltiazem | 10 | |
| 1: SBE_{7}-\beta-CD | 270 | |
| 2: ácido cítrico | 19 | |
| 2: PEG 6000 | 5 | |
| 2: dextrosa | 246 | |
| 2: sorbitol | 40 | |
| 3: PRUV^{TM} | 5 | |
| 3: CABOSIL^{TM} M5P | 3 | |
| 3: almidón-glicolato de sodio | 2 | |
| Total | \overline{600} |
Los ingredientes anteriores se utilizan para
fabricar una tableta de 600 mg que tiene un perfil de liberación
rápida. Los números al lado de los ingredientes indican el orden
general de adición. Después de añadir cada grupo de ingredientes,
la mixtura se mezcla en seco durante 5-10 min. Se
añaden el PRUV^{TM}, CABOSIL^{TM} M5P y
almidón-glicolato de sodio (paso 3) por separado de
los otros ingredientes y se añade un paso adicional de 5 min de
mezcla en seco al procedimiento general.
| Ingrediente | Cantidad (mg) | |
| 1: warfarina | 2,0 | |
| 1: SBE_{7}-\beta-CD | 150,0 | |
| 2: EMDEX^{TM} | 138,5 | |
| 2: NaHCO_{3} | 20,0 | |
| 2: lauril-sulfato de sodio | 2,0 | |
| 3: estearato de magnesio | 2,5 | |
| Total | \overline{315.0} |
Los ingredientes anteriores se utilizan para
fabricar un núcleo de tableta de 315 mg que tiene un perfil de
liberación rápida. Los números al lado de los ingredientes indican
el orden general de adición. Después de añadir cada grupo de
ingredientes, la mixtura se mezcla en seco durante
5-10 min. Se añade el estearato de magnesio por
separado (paso 3) de los otros ingredientes y se añade un paso
adicional de 5 min de mezcla en seco al procedimiento general.
| Ingrediente | Cantidad (mg) | |
| 1: MP | 10 | |
| 1: SBE_{4}-\gamma-CD | 200 | |
| 2: xilitol | 151 | |
| 2: almidón pregelatinizado | 150 | |
| 2: sacarosa | 33 | |
| 3: CABOSIL^{TM} M5P | 4 | |
| 3: PRUV^{TM} | 12 | |
| Total | \overline{560} |
Se utilizan los ingredientes anteriores para
fabricar un núcleo de tableta de 560 mg que tiene un perfil de
liberación rápida. Los números al lado de los ingredientes indican
el orden general de adición. Después de añadir cada grupo de
ingredientes, la mixtura se mezcla en seco durante
5-10 min. Se añaden el PRUV^{TM} y el
CABOSIL^{TM} M5P por separado (paso 3) de los otros ingredientes y
se añade un paso adicional de 5 min de mezcla en seco al
procedimiento general.
| Ingrediente | Cantidad (mg) | |
| MP | 4 | |
| Lactosa monohidratada secada por pulverización (SUPERTAB^{TM}, FMC Corp.) | 96 | |
| Celulosa microcristalina (CEOLUS^{TM}, FMC Corp.) | 32 | |
| Estearil-fumarato de sodio (PRUV^{TM}, Mendel) | 2 | |
| SBE_{7}-\beta-CD (CAPTISOL^{TM}, Cydex, Inc.) | 116 | |
| Total | \overline{250} |
Se preparó la formulación anterior reduciendo
primeramente el tamaño de partícula de la
SBE_{7}-\beta-CD en un mortero
de madera de cuña y pasando luego el polvo a través de un tamiz de
malla 100. Se tamizó también el estearil-fumarato
de sodio a través de un tamiz de malla 100 antes de su utilización.
Se mezclaron la SBE_{7}-\beta-CD
y la MP geométricamente en un mortero de vidrio. Se añadieron luego
los componentes CEOLUS^{TM}, SUPERTAB^{TM}, PRUV^{TM} por
este orden en pasos sucesivos mientras se mezclaba. Se comprimieron
manualmente tabletas que tenían un peso aproximado de 250 mg cada
una, en una prensa de tabletas Stokes B2 utilizando troqueladoras
cóncavas de copa estándar de 7 mm. Las tabletas se comprimieron
hasta una dureza de aproximadamente 14 kp.
| Ingrediente | Cantidad (mg) | |
| 1: indometacina | 25 | |
| 1: SBE_{7}-\beta-CD | 300 | |
| 2: EMDEX^{TM} | 155 | |
| 2: Poliox-0,4M(poli(óxido de etileno)) | 20 | |
| 2: sacarosa | 55 | |
| 3: PRUV^{TM} (estearil-fumarato de sodio) | 20 | |
| 3: almidón de maíz | 25 | |
| Total | \overline{600} |
Se utilizan los ingredientes anteriores para
fabricar una cápsula de gelatina dura de 600 mg que comprende 3
mini-tabletas de 200 mg recubiertas de película de
acuerdo con la invención. Los núcleos de las minitabletas sin
recubrir tienen perfiles de liberación rápida. Las
mini-tabletas se preparan como sigue. Los números al
lado de los ingredientes indican el orden general de adición.
Después de añadir cada grupo de ingredientes, la mixtura se mezcla
en seco durante 5-10 min. Se añaden el PRUV^{TM} y
el almidón de maíz por separado (paso 3) de los otros ingredientes
y se añade un paso adicional de 5 min de mezcla en seco al
procedimiento general. La mixtura se divide luego en tres partes
iguales y cada parte se comprime en una minitableta. Después del
recubrimiento del núcleo de la tableta con un agente formador de
película de la invención de acuerdo con el ejemplo siguiente, se
introducen las minitabletas recubiertas en una cápsula de gelatina
dura.
Debe indicarse que en varios de los ejemplos
anteriores, aglomerantes tales como EMDEX^{TM} y
POLIOX-0,4 M son reemplazables por agentes
controladores de la liberación, o modificadores de la velocidad de
liberación, tales como HPMC, HPC, acetato-butirato
de celulosa, acetato-propionato de celulosa,
propionato de celulosa, carragenano, acetato de celulosa, nitrato
de celulosa, metilcelulosa, hidroxietil-celulosa,
etilcelulosa, poli(acetato de vinilo), dispersiones de
látex, goma arábiga, tragacanto, goma guar, gelatina, y análogos.
De este modo, se preparan núcleos de tabletas sin recubrimiento que
tienen un perfil de liberación controlada o sostenida y se recubren
luego opcionalmente con los agentes formadores de película de la
invención a fin de proporcionar una formulación de tableta que
tiene un perfil combinado de liberación retardada y controlada o
sostenida, es decir que después de alcanzar una parte predeterminada
del tracto GI, la película de la tableta se volverá porosa y
permitirá que el agente terapéutico se libere del núcleo de la
tableta en una modalidad de liberación controlada o sostenida. Un
núcleo de tableta de liberación sostenida o controlada será adecuado
para formulaciones de tableta que comprenden un agente formador de
película muy soluble en agua, una película muy porosa, una gran
cantidad de agentes osmóticos o solubilizantes y otras condiciones
de este tipo.
Métodos alternativos para la preparación del
núcleo de la tableta incluyen, por ejemplo, granulación seca,
granulación húmeda, granulación con fusión en caliente, extrusión
con fusión en caliente y
compresión-trituración-recompresión.
De acuerdo con ello, el método de granulación seca puede comprender
preformación de una tableta o disco con todos los ingredientes
excepto la SAE-CD, trituración de la tableta o disco
preformada(o), mezcla del material triturado con una
SAE-CD, y recompresión de la mixtura para formar la
formulación de tableta deseada.
| Ingrediente | Cantidad (mg) | |
| 1: indometacina | 25 | |
| 1: SBE_{7}-\beta-CD | 300 | |
| 2: HPMC | 100 | |
| 2: sacarosa | 55 | |
| 3: PRUV^{TM} (estearil-fumarato de sodio) | 20 | |
| 3: almidón de maíz | 25 | |
| Total | \overline{525} |
Los ingredientes anteriores se utilizan para
fabricar un núcleo de tableta de 525 mg que tiene un perfil de
liberación controlada o sostenida. Los números al lado de los
ingredientes indican el orden general de adición. Después de añadir
cada grupo de ingredientes, la mixtura se mezcla en seco durante
5-10 min. Se añaden por separado el PRUV^{TM} y
el almidón de maíz (paso 3) de otros ingredientes y se añade un paso
adicional de 5 min de mezcla en seco al procedimiento general.
| Ingrediente | Cantidad (mg) | |
| Prednisolona | 15 | |
| SBE_{7}-\beta-CD | 210 | |
| HPMC K100M | 75 | |
| Total | \overline{300} |
Los ingredientes anteriores se utilizan para
fabricar un núcleo de tableta de 300 mg que tiene un perfil de
liberación controlada. Los ingredientes se mezclaron a mano y se
prepararon tabletas individuales en una prensa Carver bajo una
presión de 1 tonelada durante 7 segundos. Las tabletas se prepararon
utilizando una troqueladora cóncava de copa estándar de 7,9 mm. La
determinación del perfil de liberación por disolución se realizó de
acuerdo con el método USP 2 a 37º, 100 rpm con paletas en un baño de
agua de 900 ml. Las cantidades de prednisolona (PD) liberadas se
determinaron por HPLC, y la cantidad de
SBE_{7}-\beta-CD liberada se
determinó por TNS como se describe en esta memoria.
Los núcleos de tableta de liberación controlada
adicionales preparados de acuerdo con la invención contienen los
ingredientes y cantidades correspondientes descritos más
adelante.
| Ingrediente | Cantidad (mg) |
| Prednisolona | 5-30 |
| SBE_{7}-\beta-CD | 50-210 |
| Lactosa | 0-210 |
| HPMC K100M | 50-200 |
Una formulación farmacéutica de liberación
controlada con núcleo sin recubrimiento puede comprender un agente
terapéutico, una SAE-CD, un modificador de la
velocidad de liberación, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticos distintos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5
Las formas de dosificación de tableta pueden
contener gránulos y fabricarse por granulación húmeda generalmente
como sigue. Los porcentajes indicados corresponden a porcentajes en
peso basados en el peso de la formulación final. Este ejemplo esta
basado en una dosis de 10 mg de metilprednisolona (MP). El agente
terapéutico (20%) y la
SBE7-\beta-CD se mezclan en seco
para formar una mezcla física. Se granulan en húmedo lactosa (40%)
y dextrosa (8%) con una suspensión acuosa de PVP (4%) hasta que se
obtiene un aumento de peso de 2% para formar los gránulos deseados.
Se mezclan en seco NaHCO_{3} (3,5%), PRUV^{TM} (4,5%), SiO_{2}
(0,5%) y xilitol (2%) con los gránulos y la mezcla física, y se
comprime la mezcla final en tabletas hasta una dureza de
aproximadamente 8-10 kg.
\newpage
Ejemplo de Referencia
6
Los recubrimientos de película de tabletas se
preparan generalmente utilizando los ingredientes y condiciones
siguientes. Los recubrimientos de película están basados
generalmente en agua, agua/disolvente y/o disolvente, v.g. alcohol.
Generalmente, el agente formador de película se disuelve o suspende
en aproximadamente la mitad del volumen de solución proyectado, y
se añaden los otros ingredientes. La mixtura se lleva luego al
volumen final por adición ulterior de agua o disolvente según se
desee. La solución o suspensión resultante se utiliza de acuerdo
con el Ejemplo 7 para recubrir los núcleos de las tabletas
preparados como se ha descrito arriba. Las composiciones de
película detalladas a continuación están basadas en un volumen final
de 100 ml de solución o suspensión.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad (g) |
| EUDRAGIT^{TM} RS 30D | 15 (peso seco) |
| Citrato de trietilo (TEC) | 3 |
| Talco | 7,5 |
\vskip1.000000\baselineskip
El EUDRAGIT^{TM} RS 30D se obtiene del
fabricante como una dispersión acuosa de látex al 30% en peso. Se
dispersa EUDRAGIT^{TM}RS 30D (agente formador de película) en agua
(50 ml) mientras se agita y se añaden subsiguientemente el TEC,
talco y HPMC (formador de poros). El volumen final de la solución se
lleva a 100 ml por adición de más agua. Por regla general serán
útiles otros formadores de poro y agentes formadores de
película.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad (g) |
| EUDRAGIT^{TM} RL 100 | 15 (peso seco) |
| TEC | 3 |
| Talco | 7,5 |
| HPC | 1,5 |
\vskip1.000000\baselineskip
El EUDRAGIT^{TM} RL 100 se formula en
isopropanol (IPA). Se disuelve EUDRAGIT^{TM} RL 100 en IPA (5 ml)
mientras se agita y se añaden subsiguientemente el TEC, talco y HPC.
El volumen final de la solución se lleva a 100 ml por adición de más
IPA.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad (g) |
| EUDRAGIT^{TM} RS 30D | 13,5 (peso seco) |
| EUDRAGIT^{TM} RL30D | 1,5 (peso seco) |
| TEC | 3 |
| Talco | 7,5 |
| HPC | 1,5 |
\vskip1.000000\baselineskip
El EUDRAGIT^{TM} RL30D y el EUDRAGIT^{TM} RS
30D se diluyen en agua mientras se agita y se añaden
subsiguientemente el TEC, talco y HPC. El volumen final se ajusta
en caso deseado por adición de más agua. El EUDRAGIT^{TM} RL30D
sirve para mejorar la permeabilidad al agua de la película de
EUDRAGIT^{TM}.
| Ingrediente | Cantidad (g) |
| EUDRAGIT^{TM} RS 30D | 15 (peso seco) |
| EUDRAGIT^{TM} L 100 micronizado | 1 (peso seco) |
| Ingrediente | Cantidad (g) |
| Citrato de trietilo (TEC) | 3 |
| Talco | 7,5 |
Se añaden el TEC y el talco a la dispersión de
EUDRAGIT^{TM} RS 30D mientras se agita. Se añade con agitación el
polvo de EUDRAGIT^{TM} L 100 micronizado y se ajusta el volumen de
la dispersión en caso deseado al volumen final por adición de más
agua. Otros agentes formadores de película tales como acetato de
celulosa y HPMCP serán útiles generalmente en estas formulaciones
de película de combinación.
| Ingrediente | Cantidad (g) |
| EUDRAGIT^{TM} L 100 | 15 (peso seco) |
| Citrato de trietilo (TEC) | 3 |
| Talco | 7,5 |
Se disuelve o suspende el EUDRAGIT^{TM} L 100
en isopropanol o agua, respectivamente, mientras se agita y se
añaden subsiguientemente el TEC y el talco. El volumen final se
ajusta en caso deseado por adición de más disolvente o agua. En
algunas realizaciones, esta película se utilizará para proporcionar
una formulación de tableta de recubrimiento entérico o se utilizará
para recubrir tabletas ya recubiertas con otros recubrimientos de
película de la invención. La formulación de tabletas resultante
proporcionará una formulación que tiene una liberación retardada,
controlada o sostenida de un agente terapéutico del núcleo de la
tableta.
| Ingrediente | Cantidad (g) |
| EUDRAGIT^{TM} RS 30D | 15,0 (peso seco) |
| EUDRAGIT^{TM} RL30D | 1,67 (peso seco) |
| Plastificante (citrato de trietilo) | 2,8 |
| Antiadherente (monoestearato de glicerilo, Imwittor^{TM} 900) | 1,5 |
| Agua desionizada | c.s. |
El agua, citrato de trietilo e Imwittor^{TM}
900 se combinaron en un vaso de precipitados para formar una
dispersión que se homogeneizó utilizando un mezclador
Powergen^{TM} hasta que la temperatura fue inferior a 35ºC. Se
tamizó luego la dispersión a través de un tamiz de malla 60, se
recuperó y se agitó hasta que la temperatura fue inferior a 30ºC.
Las dispersiones de EUDRAGIT^{TM} que incluían EUDRAGIT^{TM} RS
30D (dispersión acuosa al 30% en peso) y EUDRAGIT^{TM} RL30D
(dispersión acuosa al 30% en peso) se pasaron a través de un tamiz
de malla 60, se combinaron luego con la primera dispersión y se dejó
que alcanzaran el equilibrio durante 30 minutos antes de pulverizar
la dispersión final sobre los núcleos de las tabletas. Esta
formulación particular proporcionaba una membrana
semi-permeable que no contenía agente alguno de
formación de poros.
| Ingrediente | Cantidad (% peso) |
| EUDRAGIT^{TM} RS 30D | 40 |
| EUDRAGIT^{TM} RL30D | 3 |
| Plastificante (citrato de trietilo) | 2,5 |
| Talco | 6 |
| Agua desionizada | c.s. 100 |
Esta formulación de película no contiene un
formador de poros, pero sin embargo permite que la humedad penetre
en el núcleo de la tableta. Las dispersiones se plastifican con el
TEC durante 1 hora antes de la pulverización sobre los núcleos de
las tabletas.
| Ingrediente | Cantidad (% peso) |
| AQUACOAT^{TM} ECD | 50 |
| Sebacato de dibutilo (DBS) | 3 |
| Agua | c.s. 100 |
Estas dispersiones se plastifican con el DBS
durante al menos 8 horas antes de pulverizarlas sobre los núcleos de
las tabletas.
Otras dispersiones de etilcelulosa tales como
los productos SURELEASE^{TM} de Colorcon son también
recubrimientos adecuados de película para liberación controlada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
7
Una formulación de tabletas recubierta de
película se preparará por regla general como sigue. Otras
condiciones y equipos equivalentes, como son conocidas por el
profesional experto, serán útiles generalmente en la preparación de
las presentes formulaciones.
Se utiliza un equipo Vector
Hi-Coater (aplicador de recubrimiento de tabletas de
bandeja perforada) en las condiciones siguientes:
| Temperatura de entrada | 45-75ºC |
| Temperatura de salida: | 28-38ºC |
| Velocidad de pulverización: | 2-3 g/min |
| Carga de la tableta: | 300 g |
| Velocidad de rotación: | 20 rpm |
\vskip1.000000\baselineskip
Después de la preparación de una solución o
suspensión que contiene el agente formador de película y otros
ingredientes (de acuerdo con el Ejemplo 6), se ponen los núcleos de
las tabletas en el interior del Hi-Coater y se
realiza el recubrimiento de película hasta que se forma una película
de aproximadamente 100-125 \mum de espesor. Las
tabletas recubiertas se secan a aproximadamente 40ºC durante una
noche. El espesor de la tableta y la composición de la película se
modifican a voluntad. El método presente se utiliza generalmente
sobre composiciones de recubrimiento de película basadas en agua o
disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabletas bicapa y multicapa que contienen la
mezcla física y el complejo preformado de un fármaco y la
SBE_{7}-\beta-CD en una
formulación de matriz retardante, se fabrican en una prensa Stoke's
D o equipo similar.
Método de Referencia
A
Se prepara una capa de liberación inmediata que
comprende una mezcla física de indometacina y complejo
SBE_{7}-\beta-CD de acuerdo con
el Ejemplo 4. Específicamente, se comprimen 240 mg de granulado que
contiene 10 mg de la indometacina en una prensa Stoke's D para
formar la capa de liberación inmediata.
Se prepara una capa de liberación controlada por
mezcla de los ingredientes siguientes, en donde la indometacina y la
ciclodextrina están presentes como mezcla física.
\newpage
| Indometacina | 15 mg |
| SBE_{7}-\beta-CD | 180 mg |
| HPMC K15M | 80 mg |
| Lactosa Secada por Pulverización | 85 mg |
| MCC PH 101 | 48 mg |
| Estearato de magnesio | 2 mg |
La indometacina y la
SBE_{7}-\beta-CD se combinan en
una mezcla física y se añaden a la HPMC, lactosa secada por
pulverización, y MCC, y se mezclan durante 15 minutos en un
mezclador Twin Shell. Se añade luego el estearato de magnesio al
polvo y se mezcla durante 5 minutos más. Se comprime luego la mezcla
sobre la capa de liberación inmediata. Se comprimen tabletas que
pesan 650 mg hasta aproximadamente 10 kg de dureza. Las tabletas
pueden recubrirse luego con un polímero fácilmente soluble en agua
tal como HPMC E5 o con recubrimientos entéricos o de liberación
controlada.
Método
B
Se prepara una primera composición de liberación
inmediata como se ha descrito arriba excepto que la indometacina se
compleja con la SBE_{7}-\beta-CD
utilizando condiciones bien conocidas para formar un complejo
fármaco/SAE-CD que se incluye en la composición de
liberación inmediata en lugar de la mezcla física correspondiente.
La primera composición de liberación inmediata se comprime para
formar una primera capa de liberación inmediata. Se prepara una
composición de liberación controlada como se describe en el Método A
y se comprime sobre un lado de la primera capa de liberación
inmediata para formar una capa de liberación controlada. Se prepara
una segunda composición de liberación inmediata de acuerdo con el
método utilizado para preparar la primera composición de liberación
inmediata. La segunda composición de liberación inmediata se
comprime luego sobre la capa de liberación controlada en una
superficie opuesta a la primera capa de liberación inmediata. En
esta realización ilustrativa, la indometacina esta distribuida
entre las tres capas de la formulación como sigue: 25% en peso del
fármaco está presente en cada una de las capas de liberación
inmediata primera y segunda, y el 50% en peso restante del fármaco
está presente en la capa de liberación controlada. La tableta puede
recubrirse luego con un polímero fácilmente soluble en agua tal como
HPMC E5 o con recubrimientos entéricos o de liberación
controlada.
Núcleos de tableta que contienen una mezcla
física de indometacina con la ciclodextrina en presencia de la HPMC
K15M y otros excipientes, como se describen en el ejemplo anterior,
pueden comprimirse en tabletas de matriz de liberación lenta.
Utilizando equipo de fabricación de tabletas adecuado como se conoce
en la técnica, un granulado de liberación inmediata que contiene el
complejo preformado se comprime sobre los núcleos de liberación
lenta. La desintegración rápida del granulado en el recubrimiento
comprimido liberará el complejo preformado en el medio de
disolución o en los fluidos del GI para permitir la disolución
rápida de la indometacina. La erosión e hidratación lentas del
núcleo de la tableta recubierto por la mezcla física, promoverán la
formación del complejo fármaco-ciclodextrina y
controlarán la liberación del complejo en el medio circundante.
Ejemplo de Referencia
10
Granulados que contienen una mezcla física de
fármaco, ciclodextrina, y polímeros hidrófilos junto con los otros
excipientes funcionales pueden prepararse por granulación en fusión
o extrusión con fusión en caliente. Se prepara una mezcla física a
partir de los ingredientes siguientes:
| Diltiazem | 10 mg | |
| SBE_{7}-\beta-CD | 270 mg | |
| Ácido cítrico | 19 mg | |
| PEG 6000 | 42 mg | |
| HPMC K15M | 50 mg | |
| Total | \overline{400 \ mg} |
Este material se pasa luego a través de un
extrusor a 60ºC o se granula en fusión a la misma temperatura para
formar gránulos que se tamizan luego a través de un tamiz #20 y se
mezclan con 75 mg de MCC PH101, 10 mg de estearato de magnesio, y
15 mg de talco para preparar tabletas que tienen un peso de 500 mg.
Estas tabletas que contienen fármaco en la forma de una mezcla
física se hidratarán en un medio de disolución o en el tracto
gastrointestinal para liberar lentamente el diltiazem por mecanismos
de difusión y erosión.
Claims (40)
1. Una formulación farmacéutica sólida multicapa
combinada de liberación rápida y controlada que comprende:
al menos una primera capa de liberación
controlada que comprende una mezcla física de un primer agente
terapéutico, un modificador de la velocidad de liberación y una
sulfoalquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho
primer agente terapéutico a una velocidad controlada en un primer
entorno de utilización, en donde
una porción muy importante de dicho primer
agente terapéutico no está complejada con dicha
sulfoalquil-éter-ciclodextrina; y
al menos una segunda capa de liberación rápida
que comprende un complejo preformado de un segundo agente
terapéutico y una
sulfo-alquil-éter-ciclodextrina para
liberar dicho segundo agente terapéutico rápidamente en un segundo
ambiente de utilización;
en donde
dichas primera y segunda capas están
yuxtapuestas.
2. La formulación farmacéutica sólida multicapa
combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1,
en donde dicho sulfoalquil-éter es un compuesto o mezcla de
compuestos de la fórmula (I),
en
donde:
n es 4, 5 ó 6;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son cada uno,
independientemente, -O- o -O-(alquileno
C2-C6)-SO_{3}-, en donde al menos
uno de R_{1} y R_{2} es independientemente -O-(alquileno
C2-C6)-SO_{3}; y
S_{1}, S_{2}, S_{3}, S_{4}, S_{5},
S_{6}, S_{7}, S_{8} y S_{9} son cada uno,
independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable.
3. La formulación farmacéutica sólida multicapa
combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1,
en donde dicha composición farmacéutica está rodeada por un
recubrimiento que comprende un agente formador de película.
4. La formulación farmacéutica sólida multicapa
combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1,
en donde dicha al menos una segunda capa de liberación rápida rodea
dicha al menos una primera capa de liberación controlada.
5. La formulación farmacéutica sólida multicapa
combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1,
en donde dicha formulación es una tableta, minitableta, gránulo,
pelet o micropelet.
6. La formulación farmacéutica sólida multicapa
combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1,
en donde aproximadamente 5%-75% de dicho agente terapéutico se
libera en el transcurso de aproximadamente 6 horas.
7. La formulación farmacéutica sólida multicapa
combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1,
en donde más del 75% de dicho agente terapéutico no está complejado
con dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina.
8. Una formulación farmacéutica sólida combinada
de liberación rápida y controlada que comprende una mezcla física
de:
un primer grupo de partículas que comprenden una
mezcla física de un primer agente terapéutico, un modificador de la
velocidad de liberación y una
sulfoalquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho
primer agente terapéutico a una velocidad controlada en un primer
ambiente de utilización; y
un segundo grupo de partículas que comprenden un
complejo de inclusión de un segundo agente terapéutico y una
sulfoalquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho
segundo agente terapéutico rápidamente en un segundo ambiente de
utilización.
9. La formulación farmacéutica sólida combinada
de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde
dicho sulfoalquil-éter es un compuesto o mezcla de compuestos de la
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
en donde:
n es 4, 5 ó 6;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son cada uno,
independientemente, -O- o -O-(alquileno
C2-C6)-SO_{3}-, en donde al menos
uno de R_{1} y R_{2} es independientemente -O-(alquileno
C2-C6)-SO_{3}; y
S_{1}, S_{2}, S_{3}, S_{4}, S_{5},
S_{6}, S_{7}, S_{8} y S_{9} son cada uno,
independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable.
10. La formulación farmacéutica sólida combinada
de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde
dicha formulación es una tableta, cápsula, microcápsula, o
minitableta.
11. La formulación farmacéutica sólida combinada
de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde
en dicho primer grupo de partículas dicho modificador de la
velocidad de liberación está presente en exceso de dicho agente
terapéutico y dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina
basado en peso.
12. La formulación farmacéutica sólida combinada
de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde
en dicho primer grupo de partículas dicho modificador de la
velocidad de liberación está presente en una cantidad suficiente
para hacer que la primera velocidad de liberación de dicho agente
terapéutico y la segunda velocidad de liberación de dicha
sulfoalquil-éter-ciclodextrina sean independientes
de la viscosidad de dicho modificador de la velocidad de
liberación.
13. La formulación farmacéutica sólida combinada
de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde
en dicho primer grupo de partículas, la disminución de la viscosidad
de dicho modificador de la velocidad de liberación reduce la
velocidad de liberación de dicho agente terapéutico y aumenta la
velocidad de liberación de dicha
sulfoalquil-éter-ciclodextrina de dicha
formulación.
14. La formulación farmacéutica sólida combinada
de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde
en dicho primer grupo de partículas dicho modificador de la
velocidad de liberación está presente en una cantidad suficiente
para hacer que la primera velocidad de liberación de dicho agente
terapéutico y la segunda velocidad de liberación de dicha
sulfoalquil-éter-ciclodextrina sean dependientes de
la viscosidad de dicho modificador de la velocidad de
liberación.
15. La formulación farmacéutica sólida combinada
de liberación rápida y controlada de la reivindicación 14, en donde
en dicho primer grupo de partículas dicha
sulfoalquil-éter-ciclodextrina está presente en un
exceso de dicho agente terapéutico y dicho modificador de la
velocidad de liberación basada en peso.
16. La formulación farmacéutica sólida combinada
de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde
en dicho primer grupo de partículas la liberación de dicha
sulfoalquil-éter-ciclodextrina de dicha formulación
es independiente de la relación de la cantidad de dicho agente
terapéutico a la cantidad de dicha
sulfoalquil-éter-ciclodextrina.
17. La formulación farmacéutica sólida combinada
de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde
en dicho primer grupo de partículas la liberación de dicho agente
terapéutico de dicha formulación se aproxima a la liberación de
dicho agente terapéutico de una segunda formulación similar a dicha
formulación farmacéutica excepto que en dicha segunda formulación la
totalidad de dicho agente terapéutico está complejada con dicha
sulfoalquil-éter-ciclodextrina.
18. La formulación farmacéutica sólida combinada
de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, que está
formulada de tal modo que en dicho primer grupo de partículas el
aumento de la cantidad de dicho modificador de la velocidad de
liberación con respecto a la cantidad de dicho agente terapéutico
dará lugar a una disminución en la velocidad de liberación de dicho
agente terapéutico y una disminución en la velocidad de liberación
de dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina.
19. La formulación farmacéutica sólida combinada
de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, que está
formulada de tal modo que en dicho primer grupo de partículas el
aumento de la cantidad de dicho agente terapéutico con respecto a la
cantidad de dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina
dará lugar a una disminución en la velocidad de liberación de dicho
agente terapéutico.
20. La formulación farmacéutica sólida combinada
de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde
dicha mezcla física en dicho primer grupo de partículas está
presente en exceso de dicho complejo de inclusión en dicho segundo
grupo de partículas basada en peso.
21. La formulación farmacéutica sólida combinada
de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde
dicho complejo de inclusión en dicho segundo grupo de partículas
está presente en exceso de dicha mezcla física en dicho primer grupo
de partículas basado en peso.
22. La formulación farmacéutica sólida combinada
de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde
dichos ambientes de utilización primero y segundo son iguales.
23. La formulación farmacéutica sólida combinada
de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde
dichos agentes terapéuticos primero y segundo son iguales.
24. La formulación farmacéutica sólida combinada
de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde
dichos agentes terapéuticos primero y segundo son diferentes.
25. La formulación farmacéutica sólida combinada
de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde
dichos ambientes de utilización primero y segundo son
diferentes.
26. La formulación farmacéutica sólida combinada
de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde
las partículas en uno o más de dichos grupos de partículas primero y
segundo están recubiertas con una membrana que comprende un agente
formador de película.
27. La formulación farmacéutica sólida combinada
de liberación rápida y controlada de la reivindicación 26, en donde
dicha membrana comprende adicionalmente un agente formador de
poros.
28. La formulación farmacéutica sólida multicapa
combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1,
en donde dicha mezcla física en dicha primera capa está presente en
exceso de dicho complejo de inclusión en dicha segunda capa basado
en peso.
29. La formulación farmacéutica sólida multicapa
combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1,
en donde dicho complejo de inclusión en dicha segunda capa está
presente en exceso de dicha mezcla física en dicha primera capa
basado en peso.
30. La formulación farmacéutica sólida multicapa
combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1,
en donde dichos ambientes de utilización primero y segundo son
iguales.
31. La formulación farmacéutica sólida multicapa
combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1,
en donde dichos ambientes de utilización primero y segundo son
diferentes.
\newpage
32. La formulación farmacéutica sólida multicapa
combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1,
en donde dichos agentes terapéuticos primero y segundo son
iguales.
33. La formulación farmacéutica sólida multicapa
combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1,
en donde dichos agentes terapéuticos primero y segundo son
diferentes.
34. La formulación farmacéutica sólida combinada
de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde
en dicho primer grupo de partículas la liberación de dicha
sulfoalquil-éter-ciclodextrina de dicha formulación
depende de la relación de la cantidad de dicho agente terapéutico a
la cantidad de dicha
sulfoalquil-éter-ciclodextrina.
35. La formulación farmacéutica sólida multicapa
combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1,
en donde la relación de dicho agente terapéutico a dicha
sulfoalquil-éter-ciclodextrina es 1: 1 a 1: 20
basada en moles.
36. La formulación farmacéutica sólida multicapa
combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1,
en donde dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina está
presente en exceso de dicho agente terapéutico en dicha primera
capa.
37. La formulación farmacéutica sólida multicapa
combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1,
en donde dicho modificador de la velocidad de liberación es
susceptible de hinchamiento en un ambiente de utilización.
38. La formulación farmacéutica sólida multicapa
combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1,
en donde la liberación de dicho agente terapéutico de dicha primera
capa se aproxima a la liberación de dicho agente terapéutico de una
segunda formulación similar a dicha primera capa excepto que en
dicha segunda formulación la totalidad de dicho agente terapéutico
está complejada con dicha
sulfoalquil-éter-ciclodextrina.
39. La formulación farmacéutica sólida multicapa
combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1,
en donde la relación fármaco: ciclodextrina reduce la velocidad de
liberación del fármaco y aumenta la velocidad de liberación de la
ciclodextrina.
40. La formulación farmacéutica sólida multicapa
combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1,
en donde en dicha primera capa la relación molar de dicho agente
terapéutico a dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina
está comprendida en el intervalo de 2: 1 a 1: 10.
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