KR20010101481A - 설포알킬 에테르 시클로덱스트린계 방출제어형 약학적 고형제제 - Google Patents

설포알킬 에테르 시클로덱스트린계 방출제어형 약학적 고형제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 술포알킬 에테르 시클로덱스트린(SAE-CD)계 방출제어형 약학적 제제를 제공한다. 본 발명의 약학적 고형제제는 1종 이상의 SAE-CD 유도체, 임의의 방출 속도 조절제 및 치료제를 포함하는 코어(core)로 구성되는데, 상기 치료제의 대부분은 SAE-CD와 복합체화되지 않고, 상기 임의의 방출 속도 조절 피복물 (coating)은 코어를 둘러싼다. 본 발명의 제제는 당해 기술분야에서 다른 SAE-CD계 제제보다 제조하기 용이한 반면에 유사하거나 개량된 효과를 제공하는 장점이 있다. 치료제의 생체 이용율 및/또는 생체 흡수 속도를 조절하는데 SAE-CD 유도체를 사용한다. 다층성이고(multi-layered), 삼투 펌프 기능이 있으며, 피복되거나 피복되지 않은 정제, 소형 정제(minitablet), 펠렛, 마이크로펠렛, 입자, 분말 및 과립 제형이 본 명세서에 개시되어 있다.

Description

술포알킬 에테르 시클로덱스트린계 방출제어형 약학적 고형제제 {SULFOALKYL ETHER CYCLODEXTRIN BASED CONTROLLED RELEASE SOLID PHARMACEUTICAL FORMULATIONS}
일반적으로, 시클로덱스트린/약물 복합체는 약학적 제제에 사용되기 이전에 형성된다. Stella 등의 미국 특허 제5,134,127호('127 특허)는 술포알킬 에테르 시클로덱스트린(SAE-CD) 유도체에 관한 것이다. 각종 약학적 제형 (dosage form)에 있어서 난수용성 또는 불수용성 약물에 대한 용해제(solubilizing agent)로 SAE-CD 유도체를 사용하도록 제안되었다. 상기 '127 특허는 SAE-CD 유도체와 복합체화되어 포접체(clathrate)/약물 복합체 또는 이의 봉입(inclusion) 복합체를 형성하는 약물을 함유하는 조성물 및 제제에 관한 것이다. 상기 문헌에서 고려되는 약학적 제제는 포접체 복합체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제제에 관한 것이다. '127 특허에 기재되어 있는 모든 제제는 제제를 제조하기 이전에 약물/SAE-CD 복합체의 예비 형성을 필요로 한다.
일반적으로, 원하는 약학적 제제에 배치하기 이전에 시클로덱스트린(CD)/약물 포접체 복합체를 별도로 제조한다. 그러한 제제를 제조하는 방법은 수많은 공정 모니터링 및 제어를 요하는 단계를 포함하고, 이로 인하여 제제화 방법은 복잡하게 된다. 시클로덱스트린을 난수용성 약물과 함께 물리적 혼합물로서 및 포접 복합체로서 제제화하려는 노력이 있어 왔다. Muranushi 등(Nippon Yakurigaky Zasahi(1988), 91(6), 377-383)은 순수한 베넥세이트, 베넥세이트/시클로덱스트린 물리적 혼합물 및 베넥세이트-시클로덱스트린 복합체에 대한 용해 프로필을 비교하였다. 이들은 물리적 혼합물 또는 순수한 형태에 비하여 복합체로 제조하였을 때, 베넥세이트의 용해도가 현저히 증가되었다고 보고하였다.
유사한 결과로서, J.J. Torres-Labanderia 등[STP Pharma. Sci.(1994), 4(3), 235-239]은, 글리보르누리드-β-시클로덱스트린 복합체의 생체 이용율이 글리보르누리드/β-시클로덱스트린 물리적 혼합물의 생체 이용율보다 2배 내지 3배 더 우수함을 알아냈다고 보고하였다. 또한, D. Peri 등[Drug. Dev. Ind. Pharm. (미국) (1994), 20(4) 1401-1410]은 약물-β-시클로덱스트린 복합체가 물리적 혼합물 또는 유리 약물에 비하여 톨나프테이트에 대한 개선된 용해도를 가진다고 보고하였다. 나프록센 및 β-시클로덱스트린을 시험한 경우(5분), 각각의 포접 복합체의 용해도는 물리적 혼합물의 용해도에 비하여 6배 내지 9배 증가하는 것으로 밝혀졌다[Otero-Espinar 등, Int. J. Pharm. (네덜란드) (1991), 75(1), 37-44].
Lin 등[Int. J. Pharm. (네덜란드) (1989), 56(3), 249-259]은 아세트아미노펜, 인도메타신, 피록시캄 및 와르파린의 β-시클로덱스트린 복합체 및 물리적 혼합물을 시험한 경우, 일반적으로 약물-β-시클로덱스트린 포접 복합체가 상응하는 물리적 혼합물보다 현저히 개선된 용해 프로필을 가진다는 또 다른 증거를 보고하였다. 또한, Esclusa-Dias 등[Int. J. Pharm. (네덜란드) (1996), 142(2) 183-187]은 케토코나졸-β-시클로덱스트린 복합체가 상응하는 물리적 혼합물보다 상당히 더 나은 용해도를 가진다고 보고하였다.
McClelland 등의 미국 특허 제4,946,686호에 약물/시클로덱스트린 물리적 혼합물의 다른 용도가 개시되어 있으나 구체적으로 예시되어 있지는 않다. 이 조성물에서는 오로지 약물의 방출제어를 위해 고안된 것을 특징으로 하는 용해도 조절 단위(solubility modulating unit)가 약물 부형제의 혼합물 전체에 분산되는 서방형 입자로서 존재한다. 이어서, 모든 성분들은 미세다공 불수용성 벽으로 둘러싸여 있다.
Okimoto 등[Pharmaceutical Research, (1998) 15(10), 1562-1568]은 난수용성 약물 및 SAE-CD(SBE)7M-β-CD인 프레드니솔론 함유 삼투 펌프 정제를 개시한다. 물의 존재하에 프레드니솔론 및 시클로덱스트린을 혼합하여 프레드니솔론의 상당 부분(대부분이 아닐지라도)의 복합체화를 야기시킴으로써 상기 삼투 펌프 정제를 제조한다. 공극 형성제를 함유하는 반투과성 막으로 약물 및 시클로덱스트린을 함유하는 코어(core)를 코팅하여 삼투 펌프 정제를 제공한다. 보고된 결과는 반투과성 막이 존재하는 한 삼투 펌프 정제에 의해 서방 프로필이 제공된다는 것을 나타낸다. 또한, Okimoto 등은 SAE-CD를 용해제 및 삼투제로서 사용할 수 있다고 개시한다.
Giunchedi 등[J. Pharm. Pharmacol, (1994), 46: pp. 476-480]은 불수용성 약물 나프타존 β-시클로덱스트린 및 히프로멜로스를 함유하는 0차 방출 제제의 제조를 개시한다. 이 제제의 제조방법은 약물 및 시클로덱스트린 둘다의 형태 및 특성을 측정가능하게 변경시키는 상당량의 예비 형성 약물/시클로덱스트린 복합체를 형성시킨다.
Chino 등[Proceed. Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater, (1992) 19: pp. 98-99]은 최종 제제의 형성 이전에 시클로덱스트린과 히드로겔이 함께 복합되거나 혼합되는, 약물, 시클로덱스트린 및 히드로겔을 함유하는 서방형 제제의 제조를 개시한다. 각 실시예에 있어서, 제제의 제조 과정 동안 약물 5-FU는 시클로덱스트린 부분과 복합체화된다.
Mura 등[Pharm. Acta Helv., (1992) 67(9-10), 282-288]은 클로나제팜과 함께 메틸 β-시클로덱스트린을 고형(solid) 조성물에 혼입시키는 제제를 개시하고 있는데, 약물 및 시클로덱스트린은 겔 매트릭스 내에 분산되거나 용해되기 이전에 복합체화되거나 복합체화되지 않는다. Mura 등은, 메틸 β-시클로덱스트린이 라우릴 알콜이 함침된 셀룰로오스 니트레이트을 포함하는 친유성 막을 통해 상기 겔로부터의 클로나제팜 유동 속도(flux rate)를 향상시킨다고 보고한다.
Uekama 등[J. Pharm. Sci., (1990), 79 (3n): 244-288]은 제1 속방 층과 제2 서방 층을 갖는 2중층 정제인 피레타니드 서방 제형을 개시하고 있는데, 제1 속방 층은 피레타니드와 복합체화되는 β-시클로덱스트린을 포함한다.
Corrigan과 Stanley[Pharm. Acta Helv. (1981) 56 (7): 204-208]는 예비 형성 복합체 또는 물리적 혼합물로서 페노바비톤 및 β-시클로덱스트린을 포함하는 방출제어형 제제를 개시한다. Corrigan과 Stanley는, 예비 형성 복합체가 약물 용해의 적당한 제어의 제공 관점에서 실질적으로 보다 우수한 물리적 혼합을 수행한다고 보고한다.
Martini[Proceed. Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater, (1993), 20: 304-305]는, 수(水)용해도는 매우 낮으나 생체 막을 통한 흡수 속도는 우수한 약물의 생체 이용율을 향상시키는 β-시클로덱스트린의 용도를 개시한다. Martini 제제는 물리적 혼합물 또는 예비 형성 복합체로서, 약물 테마제팜과 β-시클로덱스트린의 물리적 혼합물을 포함한다. 몇몇 실시예 중 오로지 하나에 있어서, Martini 등은 예비 형성 복합체 제제의 용해 프로필에 필적할 만한 용해 프로필을 갖는 물리적 혼합물 제제를 수득한다.
Elger 등의 유럽 특허출원 일련번호 제251,459 A에는 약물 및 시클로덱스트린이 물리적 혼합물 또는 포접 복합체로서 존재할 수 있는, 약물, 수용성 폴리덱스트로스 또는 시클로덱스트린, 및 지방 알콜 또는 폴리(알킬렌 글리콜)을 포함하는 방출제어형 약학적 조성물이 개시되어 있다.
따라서, 상기 기술은 약물-시클로덱스트린 예비 형성 복합체가 일반적으로 각각의 물리적 혼합물보다 상당히 우수한 용해도, 용해 프로필 및 생체 이용율을 갖는다고 교시하고 있다. 약학 분야에 있어서, 단순화된 방법이 복잡한 방법보다 바람직하고, 시클로덱스트린 함유 조성물, 특히 SAE-CD 함유 조성물의 경우 단순화된 조성물 및 그 제조방법의 필요성이 계속 존재한다. 약학 분야에 있어서, 각각의약물-시클로덱스트린 복합체의 특성과 유사한 용해 프로필, 생체 이용율 및 용해도를 갖는, 약물/시클로덱스트린 물리적 혼합물을 함유하는 약학적 제제에 대한 필요성이 계속 존재한다.
본 발명은 방출제어형 시클로덱스트린계 약학적 고형제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 치료제의 대부분이 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 (SAE-CD)과 복합체화되지 않은, 방출제어형 SAE-CD계 제제에 관한 것이다.
다음 도면들은 본 명세서의 일부를 구성하며, 본 발명의 특정 측면을 추가로 예시하기 위한 것이다. 본 명세서에서 제시되는 구체적 실시태양의 상세한 설명과 함께 하나 이상의 도면을 참고함으로써 본 발명을 보다 잘 이해할 수 있을 것이다.
도 1은 메틸프레드니솔론 및 SBE7β-CD 함유 제제에 대한 방출 프로필이다.
도 2a 및 도 2b는 메틸프레드니솔론 및 SBE7β-CD 함유 물리적 혼합물 및 동결 건조 복합체 제제에 관한 방출 프로필이다.
도 3a 및 도 3b는 200 μ피막 피복물을 갖는 물리적 혼합물 및 동결 건조 복합체 제제로부터의 메틸프레드니솔론(MP) 및 SBE7β-CD의 방출 프로필이다.
도 4a 및 도 4b는 피막 피복된 정제에서 MP 및 SBE7β-CD의 방출 프로필에 대한 피막 두께의 영향을 나타낸 것이다.
도 5는 물리적 혼합물 정제에서 MP 및 SBE7β-CD의 방출 프로필에 대한 방출 속도와 1/피막 두께 사이의 관계를 나타낸 것이다.
도 6은 동결 건조 복합체 또는 물리적 혼합물을 포함하는 미피복 정제 코어로부터의 MP 방출에 대한 SBE7β-CD의 영향을 나타낸 것이다. 또한, SBE7β-CD가 부재하는 대조군도 기술되어 있다.
도 7a 및 도 7b는 물리적 혼합물 또는 동결 건조 복합체를 포함하는 피막 피복된 정제 코어로부터의 MP 방출에 대한 MP/SBE7β-CD의 몰비의 영향을 나타낸 것이다.
도 7c 및 도 7d는 물리적 혼합물 또는 동결 건조 복합체를 포함하는 피막 피복된 정제 코어로부터의 SBE7β-CD 방출 프로필에 대한 MP/SBE7β-CD의 몰비의 영향을 나타낸 것이다.
도 8은 테스토스테론/SBE7β-CD 방출제어형 정제에 대한 방출 프로필이다.
도 9는 디피리다몰(DP)과 SBE7β-CD의 물리적 혼합물을 포함하는, EUDRAGIT-L 및 우레아 막(120 μ두께) 피복된 정제 코어로부터의 DP 지연 방출형 제제에 대한 방출 프로필이다.
도 10은 DP와 SBE7β-CD의 물리적 혼합물을 포함하는 정제 코어로부터의 EUDRAGIT-L 및 우레아 막을 통한 DP 방출에 대한 피막 두께의 영향을 나타낸 것이다.
도 11은 DP와 SBE7β-CD의 물리적 혼합물을 포함하는 정제 코어를 둘러싸는 180 μ두께의 EUDRAGIT-S 및 우레아 막을 통한 DP 방출 프로필이다.
도 12는 90 μ두께의 셀룰로오스 아세테이트(CA) 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP) 피막으로 피복된 DP와 SBE7β-CD의 물리적 혼합물을 포함하는 정제 코어로부터의 DP 방출 프로필이다.
도 13은 CA 및 HPMCP(50:50) 피막으로 둘러싸인 DP와 SBE7β-CD의 물리적 혼합물을 포함하는 정제 코어로부터의 DP 방출에 대한 피막 두께의 영향을 나타낸 것이다.
도 14는 지연 방출형과 방출제어형이 조합된 프로필을 갖는 정제로부터의 DP 방출 프로필 및 이에 대한 피막 두께와 피막 조성물의 영향을 나타낸 것이다.
도 15는 EEUDRAGITRS30D 및 EEUDRAGITRL30D의 조성물을 포함하나 공극 형성제는 포함하지 않는 피복물에 의해 둘러싸인 메틸프레드니솔론(MP)과 SBE7β-CD의 물리적 혼합물 및 예비 형성 복합체를 포함하는 정제로부터의 MP 방출 프로필이다.
도 16은 프레드니솔론(PD)과 SBE7β-CD의 물리적 혼합물 및 방출 속도 조절제를 포함하는 코어를 갖는 정제(정제는 피복되지 않음)로부터의 PD 방출 프로필이다.
도 17은 치료제에 대한 시클로덱스트린의 비율이 상이한 코어를 필수구성 성분으로 하는 정제로부터의 PD 방출 프로필이다.
도 18은 일정량의 시클로덱스트린과 PD 및 상이한 양의 방출 속도 조절제를 함유하는 미피복 코어를 포함하는 정제로부터의 PD 방출 프로필이다.
도 19는 상이한 점도와 용해도 특성을 갖는 방출 속도 조절제를 포함하는 미피복 코어를 함유하는 정제; 및 방출 속도 조절제 중합체에 대한 약물의 비율이 상이한 제제로부터의 PD 방출 프로필이다.
도 20은 상이한 점도와 용해도 특성을 갖는 방출 속도 조절제를 포함하는 미피복 코어를 함유하는 정제; 및 방출 속도 조절제 중합체에 대한 약물의 비율이 상이한 제제로부터의 PD 방출 프로필이다.
도 21은 PD, 방출 속도 조절제 및 SBE7β-CD, KCl, 수크로오스 또는 젖당 중 하나의 물리적 혼합물을 포함하는 코어를 갖는 정제(정제는 피복되지 않음)로부터의 PD 방출 프로필이다.
도 22는 약물:SBE7β-CD의 비율이 변화하는 정제로부터의 PD 방출 속도 프로필이다.
도 23a는 본 발명에 따른 2중층 정제의 제1 실시태양을 나타낸 것이다.
도 23b는 본 발명에 따른 3중층 정제의 제1 실시태양을 나타낸 것이다.
도 24는 본 발명에 따른 방출제어형 정제의 제2 실시태양을 나타낸 것이다.
도 25는 다양한 삼투 펌프(그 중 하나는 본 발명에 따라 제조됨)로부터의 테스토스테론(TS) 및 부형제의 방출 프로필을 나타낸 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 제조가 용이하며, 각각의 치료제/시클로덱스트린 복합체 함유 약학적 제제의 치료제 용해도, 용해 프로필 및/또는 생체 이용율과 유사한 치료제 용해도, 용해 프로필 및/또는 생체 이용율을 갖는 제제를 제공함으로써 공지의 치료제/시클로덱스트린 물리적 혼합물 함유 약학적 제제에 고유한 단점들을 극복한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명은 광범위한 약학적 제제를 제조함에 있어서 술포알킬 에테르 시클로덱스트린(SAE-CD) 유도체를 사용한다. 광범위한 치료제의 속방형, 방출제어형, 지연 방출형, 지효 방출형, 맥동 방출형 및 서방형 송달에 본 발명의 제제를 사용한다. 또한, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 광범위한 제형에 본 발명의 제제를 포함시킬 수 있다.
술포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체
본 명세서에 사용된 바와 같은[예: -O-(C2-C6 알킬렌)SO3- 기 또는 알킬아민에 있어서] 용어 "알킬렌" 및 "알킬"이란 각각 직쇄, 고리 및 분지쇄의 포화 및 불포화(즉, 하나의 이중 결합을 함유) 2가 알킬렌기 및 1가 알킬 기를 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 용어 "알칸올"도 또한 알칸올 기의 직쇄, 고리 및 분지쇄의 포화 및 불포화 알킬 성분을 포함하고, 알칸올 기 내의 히드록실 기는 알킬 부분 상의 어떠한 부위에도 위치할 수 있다. 용어 "시클로알칸올"은 비치환 또는치환(예: 메틸 또는 에틸) 고리형 알콜을 포함한다.
본 발명은 화학식 (Ⅰ)로 나타낸 구조를 가진, 시클로덱스트린 유도체의 혼합물을 함유하는 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 조성물은 전체적으로 시클로덱스트린 1분자당 평균 1 내지 3n + 6개의 알킬술폰산 부분을 함유한다. 또한, 본 발명은 단일 유형의 시클로덱스트린 유도체 또는 50% 이상의 단일 유형의 시클로덱스트린 유도체를 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 시클로덱스트린 유도체는 하나 이상의 1차 히드록실 기(즉, R1내지 R3중 하나 이상은 치환기임)가 치환되거나 또는 1차 히드록실 기와 3번 위치 히드록실 기가 모두 치환된 것(즉, R1내지 R3중 하나 이상과 R4, R6및 R8중 하나 이상은 치환기임)이다. 2번 위치 히드록실 기의 치환은, 본 발명자들의 연구에 기초할 때 이론적으로 가능하지만, 본 발명의 생성물에서는 실질적으로 나타나지 않는다.
본 발명의 시클로덱스트린 유도체는 정제된 조성물, 즉 적어도 시클로덱스트린 분자의 1차 히드록실 기(즉, 화학식 (Ⅰ)의 R1, R2또는 R3) 상에서 치환이 일어나는 시클로덱스트린 유도체(들)을 95 중량% 이상 함유하는 조성물로서 수득한다. 한 바람직한 실시태양에 있어서, 시클로덱스트린 유도체 98 중량% 이상을 함유하는 정제된 조성물이 얻어진다.
본 발명의 일부 조성물에 있어서, 미반응의 시클로덱스트린은 실질적으로 제거되며, 잔여 불순물(즉, 조성물의 5 중량% 미만)은 시클로덱스트린 유도체 함유조성물의 성능에는 중요하지 않다.
일반적으로, 본 명세서에 사용되는 시클로덱스트린 유도체는 본 명세서에 참고로 인용한 미국 특허 제5,134,127호의 명세서 전반에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 이 제조 방법은 적당한 온도, 예를 들어 70 ℃ 내지 80 ℃에서 시클로덱스트린을 가능한 최고 농도로 수성 염기에 용해시키는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 시클로덱스트린 유도체를 제조하기 위하여, 존재하는 CD 히드록실 기의 몰수에 상응하는 적당량의 알킬술폰을 이종 상(heterogeneous phase)의 접촉을 최대화시키도록 격렬히 교반하면서 첨가한다.
평가되는 각종 SAE-CD 유도체는 각각 화학식 (Ⅰ)(여기서, 각각 n은 5, 5, 5 및 6이고, m은 4이며, 4, 7, 11 및 4 술포알킬 에테르 치환기가 존재함)의 SAE-CD 유도체에 상응하는 SBE4β, SBE7β, SBE11β및 SBE4γ를 포함한다. 이들 SAE-CD 유도체는 난수용성 약물의 용해도를 다양한 정도로 증가시킨다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 하기 표 1에 몇몇 SAE-CD류(0.1 몰, 25 ℃)와 메틸프레드니솔론을 사용하여 관찰된 결합 상수와 용해도를 요약하였다.
SAE-CD 유형 결합 상수 용해도(㎎/mL)
SBE4β 700 5.62
SBE7β 710 5.95
SBE11β 960 6.73
SBE4γ 2600 14.74
다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 유리 염기 상태로 난수용성(3.6 ㎍/mL,25 ℃)이며 생체 이용율이 낮고 가변성인 염기성 약물(pKa = 6.28)인 디피리다몰 (DP)을 사용하였다. SBE7β는 DP 용해도를 급격히 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 하기 표 2에 상이한 pH 값에서 SBE7β-CD의 존부하에서의 DP의 용해도를 요약하였다.
pH SBE7β-CD 농도(M) DP 용해도(㎎/mL)
7.0 0 3.56
7.0 0.1 504
4.0 0 1990
4.0 0.1 16000
상기 실시태양은 본 발명에 의해 고려되는 SAE-CD 유도체의 일부를 예시하는 것이지만, 본 발명에 부여되는 권리의 모든 범주를 한정하는 것으로 간주되어서는 아니된다.
술포알킬 에테르 시클로덱스트린 함유 약학적 제제
허용가능한 용해도, 용해 프로필 및 생체 이용율 특성을 가진 시클로덱스트린 약학적 제제를 수득하기 위해서는, 일반적으로 시클로덱스트린과 치료제의 포접체 또는 포접 복합체는 그것을 함유하는 약학적 제제의 제조 이전에 별도로 예비 형성되어야 하는 것으로 당업계에 인식되어 있다. 그러나, 본 발명자들은 SAE-CD:치료제 복합체의 별도의 예비 형성이 불필요하다는 것을 알게 되었다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 SAE-CD 함유 약학적 제제는 화학식 (Ⅰ)의 SAE-CD 유도체, 약학적으로 허용가능한 담체, 치료제 및 임으로 추가의 첨가 보조제와 활성 성분을 포함할 수 있는데, 상기 치료제의 대부분은 SAE-CD 유도체와 복합체화되지 않는다.
오로지 본 발명의 치료제의 대부분만을 SAE-CD와 복합체화되지 않도록 하였기 때문에, SAE-CD/치료제 복합체가 일부 존재할 수도 있다. 본 발명의 제제 내에 SAE-CD:치료제 복합체의 존재는 의도할 수도 있고 의도하지 않을 수도 있는데, 즉 복합체는 Stella 등의 특허에 따라 별도로 제조한 다음 제제에 포함시키거나, 또는 본 발명의 제제의 제조 과정 중 복합체를 형성시킬 수 있다.
일반적으로, "치료제/SAE-CD 복합체"란 화학식 (Ⅰ)의 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 치료제의 포접체 또는 포접 복합체를 의미한다. 복합체에 존재하는 치료제:SAE-CD의 비율은 다양할 수 있으나, 몰을 기준으로 약 1:2 내지 약 2:1의 범위, 바람직하게는 약 1:1일 수 있다. 본 명세서에 기재되어 있는 제형의 다른 실시태양에 있어서, 치료제:SAE-CD의 비율은 몰을 기준으로 약 2:1 내지 약 1:100, 바람직하게는 약 1:1 내지 1:20, 보다 바람직하게는 약 2:1 내지 1:10의 범위에 있다. 따라서, 일반적으로 SAE-CD는 과량의 치료제 중에 존재하나 반드시 그럴 필요는 없다. 특정 약물(약제)과 특정 SAE-CD 사이의 포접 복합체화의 경우, 약제의 고유 용해도, 예상되는 약제의 양 및 결합 상수에 의해 상기 과량을 검측할 수 있다.
"복합체화된"이란 "~와의 포접체 또는 포접 복합체의 일부가 되는" 것을 의미하고, 즉 복합체화된 치료제는 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체와의 포접체 또는 포접 복합체의 일부이다. "대부분"이란 치료 화합물의 약 50 중량% 이상을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 제제는 약 50 중량% 이상이 SAE-CD와 복합체화되지 않은 치료제를 함유한다. 다양한 실시태양에 있어서, 바람직하게는 60 중량%이상, 보다 바람직하게는 75 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 90 중량% 이상, 가장 바람직하게는 95 중량% 이상의 치료제가 약학적 제제 내에 있는 동안 SAE-CD와 복합체화되지 않은 상태로 존재한다.
"물리적 혼합물"이란 약물/SAE-CD 포접 복합체의 형성을 최소화시키는 방법으로 약물과 SAE-CD를 함께 물리적으로 혼합함으로써 형성되는 약물과 SAE-CD의 물리적 혼합물을 의미한다.
본 발명의 조성물을 함유하는 제형을 환자에게 투여할 때와 체액에 조성물이 노출될 때 치료제가 SAE-CD와 복합체화하기 시작하도록 의도된다. 예를 들어, 치료제 및 SAE-CD의 분말을 함유하는 캡슐이 환자에게 경구 투여되었을 때, 그 캡슐은 용해되어 위액이 치료제 및 SAE-CD와 접촉하게 되고 SAE-CD/치료제 복합체가 형성될 것이다. 적당한 제형은, 물리적 혼합물이 제형으로부터 방출되기 이전에 수화되어 적당한 복합체를 형성하도록 한다.
제제 내에 존재하는 SAE-CD:치료제의 비율은 약제의 고유 용해도, 약제의 예상 투여량 및 특정 약물(약제)과 특정 SAE-CD 간의 포접 복합체에 대한 결합 상수와 같은 다수 인자들에 의존한다. 이들 인자들을 조합하여 제형에 필요한 SAE-CD의 양, 따라서 SAE-CD:치료제의 비율을 결정한다.
대부분의 SAE-CD의 분자량은 약 2,000이고, 대부분의 치료제의 분자량은 200 내지 500의 범위에 있으며, 대부분의 약제는 SAE-CD류와 1:1 포접 복합체를 형성한다. 상기 분자량 차이때문에, SAE-CD의 필요량은 일반적으로 중량을 기준으로 약제의 양의 최소 약 1배 내지 약 10배이고, 10배 이상일 수도 있다. 이는 CD 1몰이 약물 1몰을 용해시키고, 약제와 CD 간의 결합 상수가 극히 높다고 가정한 것이다. 인간에 투여되는 대부분의 고형제제의 경우, 총 중량이 1 그램 미만인 정제를 갖는 것이 가장 좋으며, 정제 내의 다른 부형제의 필요성때문에 정제는 500 ㎎ 이하의 CD를 함유하는 것이 바람직하다. 그러므로, 이러한 간단한 가정에 기초할 경우, 일반적으로 SAE-CD와 제제화되는 약물의 양은 50 ㎎ 미만이다. 대부분의 약물은 극히 높은 SAE-CD와의 결합 상수를 갖지 않기때문에, 일반적으로 SAE-CD와 제제화될 수 있는 약물의 총량은 50 ㎎ 미만이다.
보다 상세하게는, 약제는 SAE-CD와 매우 약한 포접 복합체 내지 매우 강한 포접 복합체를 형성할 수 있다. 매우 약한 포접 복합체는 결합 상수가 약 500 M-1미만인 것이고; 약한 포접 복합체는 결합 상수가 약 500 내지 1,000 M-1인 것이며; 중간 포접 복합체는 결합 상수가 약 1,000 내지 5,000 M-1인 것이고; 강한 포접 복합체는 결합 상수가 약 5,000 내지 20,000 M-1인 것이며; 매우 강한 포접 복합체는 결합 상수가 약 20,000 M-1초과인 것이다.
SAE-CD류의 존재하에서 난용성 약물의 용해도의 상대적 증가는 존재하는 SAE-CD의 결합 상수와 몰 농도의 산물이다. 매우 약하게 결합된 약물의 경우, SAE-CD와 약제 간의 비율은 몰을 기준으로 100:1일 것이 요구될 수 있다. 그와 같은 경우, 제제 중 약물의 양은 1 ㎎ 정도로 낮아야 할 수도 있다. SAE-CD와 약제 간의 결합 상수가 매우 강한 경우, 약 1:1의 비율이 허용될 수 있다. 그와 같은 경우,약물의 고유 용해도가 적당하다면, 50 ㎎ 정도로 높은 약물 용량을 사용할 수 있다. 수많은 약물에 대해 실제적인 결합 상수로, 결합 상수가 10,000 M-1인 약물을 고려하자. 0.1 M SAE-CD의 존재 하에서, 약물의 용해도는 SAE-CD의 부재 하의 용해도에 비하여 약 1,000배 증가할 것이다. 약물의 고유 용해도가 약 1 ng/㎖인 경우, 0.1 M SAE-CD의 존재하에 약 1 ㎍/㎖의 용해도만이 가능할 것이나, 약물의 고유 용해도가 약 10 ㎍/㎖인 경우, 0.1 M SAE-CD의 존재하에 약 10 ㎎/㎖의 용해도가 가능할 수 있다.
다양한 치료제/SAE-CD 물리적 혼합물 함유 약학적 제제, 즉 삼투 펌프 정제, 층상 정제, 피복된 정제, 피복된 펠렛, 재구성용 분말, 캡슐, 피복된 과립 및 고온 용융 압출 피막이 본 발명에 의해 고려된다.
본 발명의 피복된 정제, 과립 및 펠렛은 임의의 피막 및 고형 코어를 포함한다. 피막 피복물은 피막 피복제 및 임의의 공극 형성제를 포함한다. 또한, 피막 피복물은 복수의 피막 형성제를 포함하고 선택적으로 공극 형성제(예: 피막 피복물의 일부 실시태양에 사용되는 피막 형성제의 조합물)를 포함할 수 있다.
용어 "피막 형성제" 및 "방출 조절제"는 본 명세서에서 호환적으로 사용되고, 제제의 고형 코어 주위에 피막 피복물을 형성시키고 상기 코어로부터의 치료제 또는 SAE-CD의 방출을 제어하거나 방출 속도를 늦추는(천연, 합성, 반합성 또는 유전공학적 공급원의) 중합체 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명에 의해 고려되는 피막 형성제에 관하여는 더 기재되어 있으며, 특정 실시태양의 경우 본 명세서에 추가로 예시되어 있다.
실시예 1에 그 과정이 상술되어 있는 도 1은 SAE-CD와 치료제의 복합체화에서만 상이한 2개의 메틸프레드니솔론(MP) 함유 삼투 펌프 정제에 대한 방출 프로필을 도시한 것이다. 실시예 1에 따라서 2가지 조성물, 즉 메틸프레드니솔론/SBE7β-CD 물리적 혼합물을 함유하는 제1 조성물 및 메틸프레드니솔론-SBE7β-CD 복합체를 함유하는 제2 조성물을 방출제어형 삼투 펌프 정제로 제제화하였다. 약학적 담체와 함께 MP와 SBE7β-CD(1:7의 몰비로 존재)를 고형 코어로 압축하고, 에틸셀룰로오스, PEG3350, PEG400 및 에탄올의 혼합물로 분무 피복하여 고형 코어 주위에 140 ㎛ 두께의 피막 피복물을 형성시켰다. USP 용해 장치 Ⅱ(100 rpm, 37 ℃) 및 HPLC 분석을 사용하여 메틸프레드니솔론(MP)에 대한 용해 프로필을 검측하였다. 2,6-톨루이디노 나프탈렌 술포네이트(2,6-TNS)를 사용하는 형광계 분석을 전개하여 SAE-CD를 정량하였다. 도 1에 백색 동그라미(hollow circle)로 나타낸 제1 제제는 별도로 예비 형성된 MP-SBE7β-CD 동결 건조 복합체를 함유한다. 흑색 동그라미(the filled in circle)로 나타낸 제2 제제는 SBE7β-CD와의 물리적 혼합물로서 대부분 복합체화되지 않은 MP를 함유한다. 사각형으로 나타낸 제3 제제는 젖당, 과당 및 MP의 물리적 혼합물을 함유한다. 예비 형성된 복합체와 물리적 혼합물에 상응하는 곡선의 유사성에 의해 후자는 전자와 유사하거나 실질적으로 유사한 방출 프로필을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 이 특정 제형의 경우, MP 및 SBE7β-CD는 거의 동일한 방출 프로필을 갖는다는 것에 유의해야 한다. MP 및 SBE7β-CD에 대한 결과는 각각 도2a 및 도 2b에 나타나 있다.
치료제가 테스토스테론(TST)인 경우, SBE7β-CD와 TST의 물리적 혼합 제제는 각각 동결 건조 혼합물로서 동일한 방출 프로필을 나타내었다.(도 8) 정제의 고형 코어는 1:1 몰비의 TST와 SBE7β-CD를 포함하였다. 이 정제의 피막 피복물은 소르비톨, PEG 400 및 셀룰로오스 아세테이트를 포함하였다. 물리적 혼합물과 복합체 제제의 방출 프로필을 기준선 TST/프룩토스-젖당 제제의 방출 프로필과 비교하였다.
MP와 SBE7β-CD의 물리적 혼합물 또는 동결 건조 복합체를 포함하는 정제 코어를 둘러싸는 피막 피복물 또는 막의 두께를 200 ㎛로 증가시키는 경우, 물리적 혼합물 대 동결 건조 복합체의 방출 프로필에서 약간의 차이가 나타나지만, SBE7β-CD는 MP의 방출 프로필과 실질적으로 유사한 방출 프로필을 가졌다. MP와 SBE7β-CD에 대한 결과를 각각 도 3a 및 도 3b에 나타내었다. 38, 89, 137, 198 및 234 ㎛의 피막 두께를 갖는, 추가의 대표적인 피막 피복된 정제를 제조하고 상기와 같이 평가하였다. 그 결과는 도 4a 및 도 4b에 나타내었고, 이는 각각의 제형에서 SBE7β-CD가 MP의 방출 프로필과 거의 같은 방출 프로필을 나타낸다는 것을 보여준다. 234 ㎛의 피막 실시예에 있어서, 동결 건조 복합체는 MP보다 빠르게 SBE7β-CD를 방출하는 것으로 나타났지만, 도 4a 및 도 4b의 물리적 혼합물의 실시태양에 대한 방출 속도 데이터를 1/피막 두께에 대하여 도시한 결과, SBE7β-CD는 MP와 거의 유사한 방출 프로필을 가지는 것으로 나타났다.(도 5)
피막 두께는 소정의 제형의 방출 프로필에 대하여 유의적인 영향을 가져야 할 필요는 없다. 도 10은 피막 두께가 EUDRAGIT-L /우레아 피막 피복물 및 디피리다몰/SBE7β-CD 물리적 혼합물의 고형 코어를 포함하는 지연 방출형 제제에 미치는 영향을 나타낸 것이다. 그 결과는, 이 실시태양의 경우 DP 방출 프로필은 피막 두께와 무관하나 용액 pH에 의존함을 나타낸다.
피막 피복물의 조성을 EUDRAGIT-S 및 우레아로 바꿈으로써, pH 6.8보다는 pH 7.2에서 DP를 방출하는 지연 방출형 제제를 만들 수 있다(도 11). 보다 염기성인 상기 pH는 환자의 하부 소장 또는 대장에서 보이는 pH에 상응한다. 따라서, 고형 코어와 피막 피복물을 포함하는 치료제의 장내 또는 결장직장내 방출을 위한 지연 방출형 제제를 제조할 수 있으며, 상기 고형 코어는 치료제와 SAE-CD를 포함하며, 상기 피막 피복물은 pH 의존적인 용해도를 가진 중합체인 피막 형성제를 포함한다.
고형 코어를 둘러싸는 피막은 MP와 SBE7β-CD의 방출에 영향을 미친다. 코어를 둘러싸는 피막이 부재하는 본 발명의 실시태양에 있어서, SBE7β-CD와 MP의 물리적 혼합물을 포함하는 코어는 이들의 복합체를 포함하는 코어와 동일하거나 거의 동일한 방출 특성을 가질 수 있다. 도 6은 동결 건조 복합체(흑색 동그라미), 물리적 혼합물(백색 동그라미) 및 과당-젖당-MP 물리적 혼합물(사각형)을 포함하는 고형 코어로부터의 MP 방출 프로필을 나타낸다. 이 실시예에 있어서, 과당-젖당 혼합물은 용해제라기 보다는 삼투제로서의 역할을 한다. 물리적 혼합물은 복합체와 거의 동일한 방출 프로필을 나타낸다.
MP/SBE7β-CD의 몰비는 소정 제형의 방출 프로필에 영향을 줄 수 있다. 도 7a 내지 도 7d는 물리적 혼합물(도 7a 및 도 7c) 및 동결 건조 복합체(도 7b 및 도 7d)로서 MP와 SBE7β-CD를 포함하는 피막 피복된 정제로부터의 MP 및 SBE7β-CD의 방출 프로필을 나타낸 것으로, MP/SBE7β-CD 몰비는 1/10, 1/7 및 1/3(w/w)이다. 그 결과, SBE7β-CD의 양을 상대적으로 감소시키면 MP에 대해 관찰되는 방출 프로필이 감소되는 것으로 나타났다. 따라서, MP/SBE7β-CD의 비율을 조절함으로써 상이한 방출 프로필을 갖는 제형도 제조한다. 또한, 그 결과, 물리적 혼합물과 동결 건조 복합체는 거의 동일한 방출 특성을 갖는 것으로 나타났다.
사용되는 피막 피복물은 pH 의존적인 용해도를 갖는 중합체를 포함할 수 있다. 도 9는 정제 코어와 피막 피복물을 포함하는 지연 방출형 제제에 대한 방출 프로필을 나타낸다. 정제 코어는 SBE7β-CD와 디피리다몰(DP)의 물리적 혼합물을 포함한다. 피막 피복물(150 ㎛)은 pH 의존적인 용해도를 나타내는 EUDRAGIT-L을 포함한다. 정제가 침지된 용액의 pH가 2시간 후에 1.5에서 6.8로 상승하는 경우, SBE7β-CD와 DP는 거의 동일한 방출 프로필을 나타낸다. 2시간 지연은 환자의 회장 또는 공장에서 DP의 대부분을 방출하는 제형에 상응한다.
본 발명의 피막 피복물 또는 막은 피막 형성제의 조합물을 포함할 수 있다. 도 12는 피막 피복물이 셀룰로오스 아세테이트(CA)와 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP)의 1:1 혼합물을 포함하고, 고형 코어가 SBE7β-CD 및 DP를 포함하는 본 발명의 일 실시태양을 나타낸다. 이 피막 형성제의 조합물은 치료제의 지연 방출형 및 방출제어형을 조합한 제제를 제공한다.
피막 두께를 90 ㎛에서 170 ㎛로 변화시키는 것은 pH 의존적인 용해도를 가진 피막 형성제를 사용하는 DP의 방출 프로필에 실질적으로 영향을 미치는 것으로 보이지는 않는다. 따라서, 이 실시태양에 있어서, 본 발명은 피막 두께에 단지 약간 의존하는 방출 프로필을 갖는 지연 방출형 및 방출제어형 약학적 제제를 제공한다(도 13).
본 발명의 특정 실시태양은 지연 방출형, 지연방출형과 방출제어형의 조합형 및/또는 방출제어형을 나타내도록 한다. 도 14의 실시태양에 있어서, 다양한 비율 및 피막 두께로 존재하는 CA:HPMCP로 DP/SBE7β-CD 함유 정제 코어를 피복하였다. 사각형으로 나타낸 지연 방출형의 실시태양은 1:1 비의 CA:HPMCP를 포함하는 90 ㎛ 피막 피복물을 포함한다. 마름모꼴로 나타낸 지연 방출형과 방출제어형의 조합형 실시태양은 6:4 비의 CA:HPMCP를 포함하는 105 ㎛ 피막 피복물을 포함한다. 따라서, CA:HPMCP의 비율을 변경시킴으로써 제형의 전체 방출 프로필에 대한 방출제어형 및 지연 방출형의 상대적인 기여도를 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 SAE-CD의 부재 하에서는, 본 명세서에서 예시한 치료제에 대하여 적당한 약제 방출 프로필을 얻을 수 없을 것이라는 것에 유의하여야 한다. 예를 들어, 120 ㎛ 두께의 CA:HPMCP(50:50) 피막으로 둘러싼, DP, 시트르산 및 과당-젖당를 포함하는 정제 코어는 DP가 방출되지 않았다. 동일한 정제 코어를 120 ㎛ 두께의 EUDRAGIT-L 및 우레아(50:50) 막으로 둘러싼 또 다른 실시예에 있어서, 불완전한 DP 방출이 관찰되었다.
따라서, 또한, 본 발명은 정제 코어와 상기 정제 코어 주위에 피막 피복물을 포함하는 지연 방출형, 방출제어형 또는 지연 방출형과 방출제어형의 조합형 방출 프로필을 갖는 약학적 제제로서, 상기 정제 코어는 치료제와 SAE-CD의 물리적 혼합물을 포함하고, 상기 피막 피복물은 피막 형성제들의 조합물을 포함한다.
실시예 2에 따라 추가의 삼투 펌프 정제를 제조하고 이들의 용해 특성을 평가하였다. 이들 정제는 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 셀룰로오스, 왁스, EUDRAGITE100, EUDRAGITRS 및 EUDRAGITRL, EUDRAGITL, EUDRAGITS, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 HPMC 아세테이트 숙시네이트 중 하나 이상을 포함하는 피막 피복물로 둘러싸인 DP/SAE-CD 함유 정제 코어를 포함한다. 평가되는 공극 형성제는 폴리(에틸렌 글리콜) 3350(PEG 3350), 소르비톨, 수크로오스, 폴리올, 크실리톨, 만니톨, 탄수화물, 자당, 젖당, 말토오스, 덱스트로오스, 수용성 시클로덱스트린 및 우레아를 포함한다. 피막 형성제로서 적당한 다른 화합물은 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, HPMC, 카라게난 (carrageenan), 셀룰로오스 니트레이트, 친수성 셀룰로오스제(cellulosic agent), 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트 및 라텍스 분산물, 다중산(poly-acids), 장용성 중합체, 다당류, 아카시아, 트라가칸트(tragacanth), 구아 검(guar gum), 젤라틴, 단백질, 알부민, 폴리아세트산(polyactic acid), 생물 분해성(biodegradable) 중합체, 폴리글루탐산 및 이들의 조합을 포함한다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 약학적 제제는 피복된 코어를 포함하는데, 상기 코어 내의 피복물은 피막 형성제 및 공극 형성제를 포함한다. 도 14의 실시예에 있어서, 피막 두께와 피막 조성물 둘다에 의해 DP의 방출 속도 및 총 방출량을 조절하는데, 이로써 HPMCP에 대한 CA 양을 증가시켜 DP의 송달 속도의 전체적인 감소 및 DP의 전체 방출량의 감소를 야기시킨다. 그러나, 도 15의 실시예에 있어서, MP는 피막 형성제, 가소제 및 부착방지제로 구성되나 공극 형성제는 함유하지 않는 피복물을 포함하는 정제로부터 방출된다. 이 제제에 있어서, 피복물은 중량 비율 9:1의 EUDRAGITRS 및 EUDRAGITRL 조합물을 포함하고, 정제 코어 상의 피복물은 정제의 총 중량의 약 5 중량%를 포함한다. 따라서, 또한, 본 발명은 피막 형성제를 포함하는 피복물에 의해 둘러싸인 코어를 필수구성 성분으로 하는 방출제어형 약학적 제제를 제공하는데, 피복물은 피복물 내에 공극 형성제가 없는 경우에도 약물의 송달 속도를 조절한다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태는 미피복 코어를 필수구성 성분으로 하는 송달제어형 (controlled delivery) 약학적 고형제제를 제공하는데, 상기 코어는 방출 속도 조절제, 치료제 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린을 함유하는 방출제어형 매트릭스를 포함한다. 본 발명의 다른 실시태양과는 달리 이 특정 실시태양은 방출 속도 조절 피복물이 없는 난수용성 약물인 프레드니솔론(PD)의 방출제어를 제공한다. 도 16의 실시예에 있어서, 방출 속도 조절제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)이다. 시클로덱스트린의 부재하에서, PD의 약 50 중량%만이 11시간 후에 방출되지만, SAE-CD를 부가하는 경우 약 6시간 후 약물의 송달은 90%를 초과하여 이루어지고 약 11시간 후 약물의 송달은 거의 100% 이루어진다.
술포알킬 에테르 시클로덱스트린에 대한 치료제의 몰비 변화의 효과는 도 17에 예시되어 있는데, SBE7β-CD와 젖당 1수화물의 양이 변화하는 동안 미피복 코어 내의 프레드니솔론 및 HMPC의 양은 일정하게 유지된다. 구체적으로, PD는 제제의 약 5중량%로 일정하게 유지되고, HMPC는 제제의 약 25 중량%로 일정하게 유지된다. 시클로덱스트린과 젖당의 양은 변화되어, 도 17에 예시된 제제의 경우 제제의 약 70 중량%를 포함한다. 일반적으로, 제제 중 SAE-CD의 양이 감소되고 젖당의 양이 증가할수록, PD의 송달 속도 및 송달된 PD의 총량은 감소되고, SAE-CD의 송달 속도는 증가한다. 달리 말하면, PD/SAE-CD의 비율이 증가할수록, 약물의 방출 속도는 감소하고 SAE-CD의 방출 속도는 증가한다. 따라서, 본 발명에 따른 방출제어형 약학적 제제의 일 실시태양은, SAE-CD, 치료제 및 방출 속도 조절제를 포함하는 미피복 코어를 포함한다. 대표적인 제제는, 약물의 약 40%, 바람직하게는 약물의 60%, 더 바람직하게는 약물의 80%가 제제의 투여 후 4시간 내에 송달되는 제제; 및 약물의 60%, 바람직하게는 약물의 약 80%, 더 바람직하게는 약물의 약 90%가 제제의 투여 후 8시간 내에 각각 송달되는 제제를 포함한다.
코어가 미피복된 본 발명에 따른 방출제어형 제제에 있어서, 치료제 또는 SAE-CD 중 하나 또는 둘다에 대한 방출 속도 조절제의 비율은 약물의 송달 속도 및송달되는 약물의 총량에 영향을 미친다. 따라서, 도 18은 다양한 제제에 대한 방출 프로필을 나타내는데, 제제 중 약물 및 시클로덱스트린의 양은 일정하게 유지되고, 방출 속도 조절제(HPMC) 및 희석제(젖당)의 양은 변화한다. 일반적으로, 약물에 대한 방출 속도 조절제의 비율이 증가할수록 약물의 방출 속도는 감소하고, 시클로덱스트린에 대한 방출 속도 조절제의 비율이 증가할수록 시클로덱스트린의 방출 속도는 감소한다. 이와 같은 실시태양 중 도 18의 구체예에 있어서, 약물에 대한 방출 속도 조절제의 비율이 약 10:1인 경우, 투여 후 약 6시간 내에 약 40-50%의 약물이 방출되고, 투여 후 약 12시간 내에 약 55-60%의 약물이 방출된다. 약물에 대한 방출 속도 조절제의 비율이 약 5:1인 경우, 제제는 투여 후 약 6시간 후에 약 65-75%의 약물을 방출하고, 투여 후 약 12시간 후에 약 75-90%의 약물을 방출한다. PD는 제제의 5 중량%를 포함하고, SAE-CD는 제제의 35 중량%를 포함하며, 제제 중 HPMC의 증가량은 25 중량% 내지 50 중량% 범위 내에서 변한다.
일반적으로, 제어 속도로 약물을 방출하기 위해 미피복 코어를 포함하는 본 발명에 따른 제제의 실시태양은 코어를 포함하는데 사용되는 방출 속도 조절제의 분자량 및/또는 점도에 의해 영향을 받는다. 중합체 점도의 증가는 중합체 분자량의 증가, 중합체 분지쇄의 증가 또는 중합체 치환 정도의 증가에 상응할 수 있다고 일반적으로 받아들여 진다. 예를 들어, 도 19는 코어가 5 중량%의 PD, 70 중량%의 SAE-CD 및 25 중량%의 HPMC를 포함하는 미피복 코어 제제를 나타낸다. HPMC는 HPMC K100M(100,000 cps의 점도를 가짐) 또는 HPMC K15M(15,000 cps의 점도를 가짐)을 포함한다. 방출 속도 조절제의 점도가 증가할수록 PD의 방출 속도는 증가한다.HPMC K100M을 포함하나 시클로덱스트린을 포함하지 않는 대조군 시료는 6시간 내에 PD의 약 30 중량%를 방출하고, 11시간 내에 PD의 약 50 중량%를 방출한다. 놀랍게도, HPMC의 점도가 15,000 내지 100,000 cps로 증가하는 경우, PD의 송달 속도 및 송달되는 PD의 총량은 증가하는 반면에, 시클로덱스트린의 송달 속도 및 송달되는 시클로덱스트린의 총량은 감소한다. 이와 같은 작용은 매우 뜻밖인데, 이는 방출 속도 조절제의 점도가 증가함에 따라 방출제어형 매트릭스 중 성분들의 송달 속도는 감소한다고 당업계에서 예상되기 때문이다. 따라서, 이러한 본 발명의 실시태양은, 약물의 방출 속도를 방출 속도 조절제의 점도에 의존하게 하는데 충분한 양으로 방출 속도 조절제가 존재하는 방출제어형 제제를 제공한다.
도 20은 5 중량%의 PD, 35 중량%의 SAE-CD, 50 중량%의 HPMC 및 10 중량%의 젖당를 포함하는 미피복 방출제어형 코어 제제에 대한 방출 프로필을 포함하는데, HPMC의 점도는 15,000 내지 100,000 cps로 증가하였다. 시클로덱스트린 및 약물에 비하여 상대적으로 높은 농도의 HPMC를 포함하는 이 특정 실시예에 있어서, 약물 및 SAE-CD의 송달 속도 및 송달 총량은 실질적으로 HPMC의 점도와 무관한 것 같다. 따라서, 본 발명에 따른 방출제어형 미피복 코어 제제는 치료제의 방출을 제공할 수 있는데, 약 4시간 내에 약 60%의 치료제가 방출되고 약 10시간 내에 약 80%의 약물이 방출되거나 또는 약 4시간 내에 약 80% 이상의 제제가 방출되고 약 10시간 내에 90%를 초과하는 제제가 방출된다. 또한, 본 발명은 방출제어형 미피복 제제를 제공할 수 있는데, 약 4시간 내에 약 40%의 약물이 방출되고, 약 8시간 내에 약 50%의 약물이 방출된다. 달리 말하면, 제제의 일 실시태양은 약물의 방출 속도를방출 속도 조절제의 점도와 거의 무관하게 하는데 충분한 양으로 존재하는 방출 속도 조절제를 포함한다.
도 19 및 도 20은, 보다 높은 농도의 방출 속도 조절제가 제제 중에 존재하는 경우, 제제 중 약물의 방출 속도는 방출 속도 조절제의 점도와 거의 무관한 반면에, 보다 낮은 농도의 방출 속도 조절제가 코어 중에 존재하는 경우, 코어로부터의 약물의 방출 속도는 방출 속도 조절제의 점도에 거의 의존한다. 달리 말하면, 코어 내의 방출 속도 조절제의 양을 증가시키면 일반적으로 방출 속도 조절제의 분자량 또는 점도에 대한 약물 방출 속도의 의존성은 감소한다.
본 발명의 다른 실시양태는, 치료제와 SAE-CD의 물리적 혼합물을 포함하는 하나 이상의 제1 층 및 방출 속도 조절제를 포함하는 하나 이상의 제2 층을 포함하는 다층성 방출제어형 약학적 고형제제를 제공한다. 본 발명의 모든 다른 실시태양과 마찬가지로, 이 실시태양에 있어서, 치료제의 대부분은 SAE-CD와 복합체화되지 않는다. 하나 이상의 제1 층과 하나 이상의 제2 층의 성분들은 협동하여 치료제의 제어 송달을 제공한다. 본 발명의 실시태양에 있어서, 제제는 개별적으로, 동시에, 연속하여 또는 그밖의 방법으로 압축되어, 치료제의 원하는 방출 프로필을 갖는 제제를 형성하는 2층, 3층, 4층 또는 5층 이상의 층을 포함할 수 있다. 바람직한 실시태양에 있어서, 다층성 제제는, 각각 방출 속도 조절제를 포함하는 2개의 제2 층 사이에 삽입된, 치료제 및 SAE-CD를 포함하는 제1 층을 포함한다. 본 발명에 따른 제1 층과 제2 층은 당업자에 공지된 추가의 약학적 부형제 및 성분을 포함할 수 있다.
SAE-CD와 치료제의 대부분이 SAE-CD와 복합체화되지 않은 치료제의 조합물을 포함하는 방출제어형 약학적 고형제제를 제공하는 것이 본 발명의 목적인 한편, 본 발명의 제제는, 치료제가 SAE-CD와 복합체화되는 부가의 조성물을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 일 실시태양은 제1 조성물과 제2 조성물을 함유하는 코어를 포함할 수 있는데, 제1 조성물은 SAE-CD와 치료제의 물리적 혼합물을 포함하고(치료제의 대부분은 SAE-CD와 복합체화되지 않음), 제2 조성물은 SAE-CD와 치료제의 예비 형성 복합체를 포함한다.
실시예 8은 방출제어 층에 인접한 하나 이상의 속방 층을 포함하는 본 발명에 따른 다층성 정제의 대표적인 실시태양을 제조하는 방법을 상술한다. 도 23a는, 물리적 혼합물로서 함께 존재하는 예정된 양의 약물과 SAE-CD 및 속방형 매트릭스를 함유하는 속방 층(3); 및 예정된 양의 약물과 SAE-CD의 혼합물 및 방출 속도 조절제를 함유하는 방출제어 층(2)을 포함하는 이층정(biolayered tablet)(1)을 나타낸 것이다. 환자에게 투여하거나 용해 매질(dissolution medium)에 첨가하면 속방 층은 즉시 붕해하여 약물을 주위 환경으로 방출한다. 도 23b는 삼층정(three-layered tablet)을 나타낸 것을 특징으로 하는데, 실시예 8에 기재된 바와 같이 제조되는 방출제어 층(6)은 실시예 8에 기재된 바와 같이 제조되는 2개의 속방 층(5a, 5b) 사이에 삽입된다. 도 23b의 속방 층은 예비 형성된 인도메타신/SAE-CD 복합체를 포함한다는 점에 주의하라. 경우에 따라 완성형(finish), 장용성 또는 방출제어형 피복물로 이층정 및 삼층정을 피복할 수 있다.
다른 실시태양에 있어서, 다층성 방출제어형 제제는 하나 이상의 제1 층,제2 층 및 제3 층을 포함하는데, 제1 층은 SAE-CD와 치료제(치료제의 대부분은 SAE-CD와 복합체화되지 않음)의 물리적 혼합물을 포함하는 제1 조성물을 함유하고, 제2 층은 SAE-CD와 치료제의 예비 형성 복합체를 포함하는 제2 조성물을 함유하고, 제3 층은 방출 속도 조절제를 포함한다. 이 특정 실시태양에 있어서, 상기 제3층은 제1 층과 제2 층 중 어느 하나 또는 둘다를 망라할 수 있다.
도 24는 본 발명의 방출제어형 제제(7)의 다른 실시태양을 나타낸 것을 특징으로 하는데, 약물과 SAE-CD의 물리적 혼합물을 함유하는 방출제어형 코어(8)는 약물과 SAE-CD의 예비 형성 복합체를 함유하는 압축 피복물(9)에 의해 둘러싸인다.
또한, 본 발명의 방출제어형 제제는 물리적 혼합물 미립자 또는 과립 제제를 포함하는데, 제1 군의 입자들은 제1 치료제, 제1 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 방출 속도 조절제의 물리적 혼합물을 함유하고, 제2 군의 입자들은 제2 치료제 및 제2 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 포접 복합체를 함유한다. 제1 미립자 군은 방출제어형 방식으로 제1 치료제를 송달하는 것이 바람직하고, 제2 미립자 군은 속방형 방식으로 제2 치료제를 송달하는 것이 바람직하다. 제1 치료제와 제2 치료제는 동일하거나 상이할 수 있다. 마찬가지로, 제1 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 제2 술포알킬 에테르 시클로덱스트린은 동일하거나 상이할 수 있다. 미립자는 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것이 바람직하다. 제2 치료제의 지연 송달 또는 제어 송달을 원하는 경우, 지연 방출형 피복물로 제2 군의 입자들을 피복한다. 지연 방출은 pH, 침식(erosion) 및 용해도 제어가 가능하다. 지연 방출 피복물은 본 명세서에 기술된 피복물 외에 당업자에 공지된 다른 피복물을 포함한다.
일반적으로, 하기 실시예에 따라 제조되는 삼투 펌프 제제는 치료제, SAE-CD 및 약학적으로 허용가능한 담체의 물리적 혼합물을 포함하는 코어를 둘러싸는 반투과성 피복물을 포함하는데, 치료제의 대부분은 SAE-CD와 복합체화되지 않고, 막은 사용 환경에 코어를 연통시키기 위한 통로를 갖는다. 또한, 코어는 삼투제 (osmagent) 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 반투과성 막은 막이 다공성이 되게 하는 공극 형성제를 포함할 수 있는데, 이로써 막을 통한 치료제의 확산이 가능해 지고, 결과적으로 이중 작용 삼투 펌프를 야기시킨다.
또한, 제제가 코어 주위의 피막 피복물을 포함하는 하기 상술된 실시예에 있어서, 피막은 사용 환경에 코어를 연통시키기 위한 통로를 포함할 수 있다. 예를 들어, 레이저 또는 드릴 비트로 구멍을 뚫음으로써 피막 내에 통로를 형성시킨다. 피막이 다공성이고, 즉 이를 통한 약물의 확산을 가능하게 하고, 또한 통로를 포함하는 경우, 제제는 삼투 및 확산 수단의 조합에 의해 약물을 송달한다. 피막이 반투과성이고, 즉 이를 통한 약물의 확산을 허용하지 않고, 통로를 포함하는 경우, 제제는 삼투 수단에 의해 약물을 송달한다.
용어 "삼투제"란 삼투 펌프의 코어 내에 포함되는 경우 또는 사용 환경으로부터 흡수된 물에 노출되는 경우, 삼투 펌프의 막을 통해 삼투압을 발생시키는 화합물 또는 화합물 군을 의미한다. 예를 들어, 상기 삼투제는 염, 수용성 화합물, 당류 및 기타 당업자에 공지된 삼투제를 포함한다. 또한, SAE-CD 및 다른 친수성 또는 이온화된 화합물이나 친수성 또는 이온화된 중합체도 삼투제의 역할을 할 수있다.
실시예 11에 확산 및 삼투 수단의 조합에 의해 사용 환경으로 테스토스테론 (TS)을 송달하는 삼투 펌프의 제조가 기술되어 있다. 도 25는 다양한 삼투 펌프 제제로부터의 TS, 당류, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD) 및 (SBE)7m-β-CD의 비교 방출 프로필을 나타낸 것이다. 제1 제제는 TS()와 당 혼합물(, 수크로오스와 과당, 1/1)의 물리적 혼합물을 함유하였고; 제2 제제는 TS()와 (SBE)7m-β-CD()를 함유하였으며; 제3 제제는 TS()와 HP-β-CD()를 함유하였다. 그 결과, (SBE)7m-β-CD를 함유하는 삼투 펌프는 보다 많은 양의 TS를 방출하였고, 당 혼합물 또는 HP-β-CD를 함유하는 삼투 펌프보다 허용가능한 속도 이상의 속도로 방출하였음을 나타낸다.
본 발명의 제제의 유리한 특성은 약물의 조합형 및 제어형 확산 및 삼투 송달 기능이 있는 약물 송달 장치의 제조를 가능하게 한다는 것이다. 반투과성 막 내의 공극 형성제의 양 또는 소수성 중합체에 대한 친수성 중합체의 비율을 변화시킴으로써 및/또는 장치 내의 반투과성 막의 두께를 변화시킴으로써 이들 장치를 제조한다. 바람직한 실시태양에 있어서, 삼투에 의한 약물 방출 속도에 대하여, 피막 두께는 확산에 의한 약물 방출 속도를 감소시키기에 충분하므로 상기 장치의 코어 내에 형성된 치료제/SAE-CD 포접 복합체는 주로 삼투에 의해 송달된다.
다른 바람직한 실시태양에 있어서, 치료제의 대부분은 막을 통한 확산에 의해 송달되고 그 일부는 막 내에 있는 통로를 통한 삼투에 의해 송달된다. 이 유형의 조합형 및 제어형 송달 장치는 막 두께를 감소시키고 막의 다공성을 증가시킴으로써, 즉 피막 형성제에 비하여 상대적으로 공극 형성제의 양을 증가시킴으로써 제조한다.
또 다른 바람직한 실시태양에 있어서, 치료제의 대부분은 막 내에 있는 통로를 통한 삼투에 의해 송달되고 그 일부는 막을 통한 확산에 의해 송달된다. 이 유형의 조합형 및 제어형 송달 장치는 막 두께를 증가시키고 막의 다공성을 감소시킴으로써, 즉 막 내의 공극 형성제의 양을 감소시키거나 공극 형성제를 제거함으로써; 및/또는 공극 통로의 직경을 증가시킴으로써 제조한다.
일반적으로, 본 발명의 약학적 조성물 및 제제의 다양한 실시태양에 있어서, 층, 막 또는 피복물은 피막으로서 또는 압축을 통하여 도포한다. 일반적으로, 존재하는 코어 또는 고형물에 용액, 현탁액 또는 유제를 도포하고, 실질적으로 건조 상태인 피막을 형성하도록 액체 부분을 제거함으로써 피막을 형성시킨다. 일반적으로, 제1 약학적 조성물 상에 제2 약학적 조성물을 압축시킴으로써 압축 피복을 행한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "공극 형성제"란 본 발명의 피막 피복물 내 공극의 형성을 돕거나 피막의 투수성을 개선하는 제제로 기술한다. 이러한 공극 형성제로는 젖당, 덱스트로오스, 과당, 수크로오스, 만노오스 등과 같은 탄수화물; 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 이들의 조합 및 이들의 염과 같은 α-히드록실산; 브롬화물, 플루오르화물, 요오드화물 및 염화물과 같은 할로겐화물 반대 이온; 마그네슘 및 칼슘과 같은 2가 금속 양이온; 인산염, 황산염, 술폰산염, 질산염, 중탄산염, 이들의 조합 및 이들의 염과 같은 음이온 제제; HPC, HPMC, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스; 폴리(에틸렌 산화물); 폴리(비닐 피롤리돈); 구아, 크산탄 검, 알긴산, 아카시아, 트라가칸트, 이들의 조합 및 이들의 염과 같은 검 및 겔화제; 몬모릴로나이트 점토, 벤토나이트, 비검(Veegum), 카올린 점토와 같은 점토; 기타, 예를 들면 규조토, 마그네슘 실리케이트, 벤톤, 헥토라이트, 플루로닉스(PLURONICS), 친수성 계면활성제; 소르비톨, 만니톨, 크실리톨과 같은 폴리올; 알부민, 콜라겐, 젤라틴과 같은 단백질; 수용성 아미노산; 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로오스와 같은 붕해제; 수용성 유기 화합물; 및 이들의 조합을 들 수 있다. 투수성인 공극 형성제는 피막의 투과성을 개선하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 제제는 체액에 노출될 경우 SAE-CD 복합체를 형성시키는 것으로 의도된다. 특정 실시태양에 있어서, 본 발명의 제형은 치료제를 방출하기 전에 SAE-CD/치료제 물리적 혼합물을 수화시켜서 복합체 형성을 돕는다.
생체 이용율 및 생체 흡수 속도의 변경 방법
불량한 생체 이용율을 지닌 난수용성의 소수성 약물에 대하여, 본 발명은 수용성을 향상시키고, 환자 내 생체 이용율 및/또는 생체 흡수 속도를 변경하는 방법을 제공하므로 유익하다. 생체 이용율이 극히 높은 수용성, 친수성 약물의 경우, 본 발명은 환자 내 생체 흡수 속도를 변경하는 방법을 제공한다.
용어 "난수용성" 및 "소수성"이란 20℃에서 중성수 중의 용해도가 약 1㎎/mL 미만인 치료제를 의미한다. 용어 "수용성" 및 "친수성"이란 20 ℃에서 중성수 중의용해도가 약 1㎎/mL 초과인 치료제를 의미한다.
몇몇 실시태양에 있어서, 치료제의 생체 이용율 또는 생체 흡수 속도를 변경하기 위한 본 발명의 방법은 치료제와 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체의 조합물을 제공하는 단계와 상기 조합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. "생체 이용율 및/또는 생체 흡수 속도를 변경하는"이란, SAE-CD와 병합하여 투여하였을 때의 치료제의 생체 이용율 및/또는 생체 흡수 속도가 단독으로 투여했을 때의 생체 이용률 및/또는 생체 흡수 속도와 달라짐(또는 변경됨)을 의미한다.
다른 실시태양에 있어서, 본 발명의 방법은 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체와 복합체화되지 않은 치료제를 단일의 약학적으로 허용가능한 제형으로 함께 제제화하는 단계 및 상기 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
메카니즘으로 지지되지 않더라도, SAE-CD가 환자의 체액에 노출된 후에 치료제와 포접체 또는 포접 복합체를 형성함으로써 치료제의 생체 이용율 및/또는 생체 흡수 속도를 변경시킨다고 여겨진다. SAE-CD/치료제 조합물은 후술하는 바와 같이 다양한 방법으로 제제화할 수 있다. SAE-CD는 제제를 투여한 환자 내에서 치료제와 복합체화되기에 충분한 양으로 존재하기만 하면 된다.
개설
본 발명에 포함될 수 있는 치료제는 수용해도, 생체 이용율 및 친수성에 대해 광범위한 값을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 SAE-CD와 포접체 또는 포접 복합체를 형성하는 어떠한 치료제도 수용한다. 본 발명에서 특히 적당한 치료제는 난수용성, 소수성 치료제와 수용성, 친수성 치료제이다. 일반적으로 본발명의 제제는 약 500 ㎎ 미만, 바람직하게는 약 150 ㎎ 미만, 보다 바람직하게는 약 50 ㎎ 미만의 치료제를 포함하는 단위 제형에 유용하다. 당업자는 본 발명의 제제에 사용되는 치료제가 본 명세서에 공개된 임의의 치료제로부터 각 경우에 따라 독립적으로 선택된다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 제제에 혼입되는 치료 화합물의 양은 제약, 임상 의약 및 약물학 분야의 공지된 원리에 따라서 선택될 수 있다. 특히 치료학적 유효량의 치료 조성물을 사용한다. 상기 용어 "치료학적 유효량"이란, 예를 들면 의약에 관한 약학적 유효량을 말하는 것으로 이해된다. 약학적 유효량이란 요구되거나 목적하는 치료 반응을 이끌어내기에 충분한 약물 또는 약학적 활성 물질의 양, 다시 말하면, 환자에게 투여했을 때 분명한 생물학적 반응을 이끌어내기에 충분한 양이다. 비타민 또는 미네랄에 관한한 상기 용어 "유효량"이란 환자에 대한 특정 성분의 미국 일일 권장량("RDA")의 약 10% 이상의 양을 의미한다. 예를 들면, 목적하는 성분이 비타민 C인 경우, 비타민 C의 유효량은 RDA의 10% 이상을 제공하기에 충분한 비타민 C의 양을 포함한다. 통상, 정제가 미네랄 또는 비타민을 포함하는 경우, 더 많은 양, 바람직하게는 적절한 RDA의 약 100% 이상을 포함한다. 치료 화합물은 용해 속도를 증가시키기 위해 분할 형태, 즉 분말 또는 과립으로 사용하는 것이 일반적이다. 미세분말 치료 혼합물을 사용하여 용해 속도를 증가시키는 것이 바람직하며, 치료 화합물의 80%이상, 바람직하게는 90% 이상이 100 메쉬(150 미크론) 스크린을 통과할 수 있는 것이 보다 바람직하다. 혼입시키고자 하는 치료 화합물의 양은 조성물의 중량을 기준으로, 통상 약 0.1 중량% 내지 50% 중량%, 바람직하게는 약 1중량% 내지 25 중량% 범위이고, 비율은 사용된 치료 화합물에 따라 적절히 조절할 수 있다.
대표적인 치료제는 베노플록사신, 날리딕스산, 에녹사신, 오플록사신, 아미플로사신, 플루메퀸, 토스플록사신, 피로미드산, 피페미드산, 밀록사신, 옥솔린산, 시녹사신, 노르플로사신, 시프로프록사신, 페플록사신, 로메플로사신, 엔로플로사신, 다노플로사신, 빈플록사신, 사라플로사신, 이바플로사신, 디플록사신 및 이들의 염과 같은 난수용성 피리돈-카르복실산 타입의 합성 항균제를 포함한다. 다른 치료제는 페니실린, 테트라시클린, 세팔로스포린, 및 기타 항생제, 항균제 물질, 항히스타민제 및 충혈 제거제, 항염증제, 구충제, 항바이러스제, 국소 마취제, 항진균제, 항아메바제, 항트리코모나스제, 진통제, 항관절염제, 항천식제, 항응고제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨병제, 항신생물제, 항정신병제, 항고혈압제 및 근육 이완제를 포함한다. 대표적인 항균제 물질로는 베타-락탐 항생제, 테트라시클린, 클로람페니콜, 네오마이신, 그라마이신, 바시트라신, 술폰아미드, 니트로푸라존, 날리딕스산 및 유사체와 플루달라닌/펜티지돈의 항균제 조합이 있다. 대표적인 항히스타민제 및 충혈 제거제로는 페릴아민, 클로르페니라민, 테트라히드라졸린 및 안타졸린이 있다. 대표적인 항염증 약물로는 코르티손, 히드로코르티손, 베타메타손, 덱사메타손, 플루오코르톨론, 프레도니솔론, 트리암시놀론, 인도메타신, 술린닥 및 그 염과 상응하는 황화물이 있다. 대표적인 구충제 화합물은 이베르멕틴이다.
대표적인 항바이러스 화합물은 아시클로비르 및 인터페론이다. 대표적인 진통 약제는 디플루니살, 이스피린 또는 아세타미노펜이다. 대표적인 항관절염에는페닐부타존, 인도메타신, 슐린닥, 그 염 및 대응하는 황화물, 덱사메타손, 이부프로펜, 알로푸리놀, 옥시펜부타존 또는 프로베네시드이다. 대표적인 항천식 약물은 테오필린, 에페드린, 베클로메타손, 디프로피오네이트 및 에피네프린이다. 대표적인 항응고제는 비스히드록시쿠마린 및 화르파린이다. 대표적인 항경련제는 디페닐히단토인 및 디아제팜이다. 대표적인 항우울제는 아미트립틸린, 클로르디아제폭시드 퍼페나진, 프로트립틸린, 이미프라민 및 독세핀이다. 대표적인 항당뇨병제는 인슐린, 소마토스타틴 및 그 유사체, 톨부타미드, 톨라자미드, 아세토헥사이미드 및 클로르프로파미드이다. 대표적인 항신생물제는 아드리아마이신, 플루오로우라실, 메토트렉세이트 및 아스파라기나제이다. 대표적인 항정신병제는 프로클로르페라진, 티오리다진, 몰리돈, 플루페나진, 트리플루오페라진, 퍼페나진, 아미트립틸린 및 트리플루오프로마진이다. 대표적인 할고혈압제는 스피로놀락톤, 메틸도파, 히드랄라진, 클로니딘, 클로로티아지드, 데세르피딘, 티몰롤, 프로르라놀론, 메토프롤롤, 프라조신 염산염 및 레세르핀이다. 대표적인 근육 이완제는 숙시닐콜린-클로라이드, 단브롤렌, 시클로벤자프린, 메토카르바몰 및 디아제팜이다.
사용할 수 있는 치료제의 기타 특정 예로는 아디페닌, 알로바르비탈, 아미노벤조산, 아모바르비탈, 암피실린, 아네톨, 아스피린, 아조프로파존, 아잘렌 바르비투르산, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로프로네이트, 벤시클란, 벤즈알데히드, 벤조카인, 벤조디아제핀, 벤조티아지드, 베타메타손, 베타메타손 17-발레레이트, 브로모벤조산, 브로모이소발레릴우레아, 부틸-p-아미노벤조에이트, 클로랄 수화물, 클로람부실, 클로람페니콜, 클로로벤조산, 클로르프로마진, 신남산, 클로피브레이트, 보효소 A, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 시클로바르비탈, 시클로헥실 안트라닐레이트, 데옥시콜산, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 디아제팜, 디지톡신, 디곡신, 이스트라디올, 플루페남산, 플루오시놀론 아세토나이드, 5-플루오로우라실, 플루르비프로펜, 그리세오풀빈, 구아이아줄렌, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 이부프로펜, 인디칸, 인도메타신, 요오드, 케토프로펜, 란카시딘계 항생제, 메페남산, 메나디온, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메티실린, 메트로니다졸, 미토마이신, 니트라제팜, 니트로글리세린, 니트로수레아스, 파라메타손, 페니실린, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 페노바르비톤, 페닐-부티르산, 페닐-발레르산, 페니토인, 프레도니솔론, 프레도니솔론 아세테이트, 프로게스테론, 프로필파라벤, 프로실라리딘, 프로스타글란딘 A 계열, 프로스타글란딘 B 계열, 프로스타글란딘 E 계열, 프로스타글란딘 F 계열, 퀴놀론 항미생물제, 레세르핀, 스피로노락톤, 술파세타미드 나트륨, 술폰아미드, 테스토스테론, 탈리도미드, 티아민 디라우릴술페이트, 티암페니콜팔미테이트, 티오펜탈, 트리암시놀론, 비타민 A, 비타민 D3, 비타민 E, 비타민 K3 및 와르파린이 있으나 이들로 한정하는 것은 아니다.
약학적 제제 내에 함유된 치료 화합물(들)은 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 배합될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 치료 화합물이 이들의 산 또는 염기 염을 형성함으로써 변경된 개시된 화합물의 유도체를 말한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다. 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물(parent compound)의 통상의 비독성 염 또는 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들면, 그러한 통상의 비독성 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 술폰산염, 술팜산염, 인산염, 질산염 등과 같은 무기산염으로부터 유도된 것과, 아미노산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메틸술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염이 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 종래 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모(母) 치료 혼합물로부터 합성할 수 있다. 통상, 그러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 양자의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리산 또는 염기 형태와 소정량의 적당한 염기 또는 산을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 비수성 매질이 바람직하다. 적당한 염의 목록은 본 명세서에서 참고 인용한 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18판, Mack Publishing Company, 펜실베이니아주 이스턴 소재, 1990, 40장]에 나타나 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한"이란, 정상적인 의학적 판단의 범주 내에서, 지나친 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이, 합당한 유익/위험 비율에 상응하면서 사람과 동물의 조직과 접촉 사용하기에 적당한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형를 일컫기 위해 본 명세서에서 사용한다.
본 명세서에서 사용한 용어 "활성 성분"이란 향미제, 감미제, 비타민, 미네랄 및 약학적 용도의 다른 그러한 화합물로 정의한다. 또한, 본 발명의 제제는 착색제, 붕해제, 활택제, 생체 부착제 등과 같은 보조제도 함유할 수 있다.
붕해제로는 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 이들의 예비호화 및 변성전분, 셀룰로오스제, 예컨대 Ac-di-sol, 몬모릴로나이트 점토, 가교된 PVP, 감미제, 벤토나이트 및 비검(VEEGUMTM), 미세 결정 셀룰로스, 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 검, 예컨대 한천, 구아, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴 및 트라가칸트가 있다. 특정 실시태양에 있어서, 본 발명의 정제는 SAE-CD/치료제 물리적 혼합물이 그 안에서 수화되도록 너무 빠르게 용해되지 않아야 한다.
본 발명의 제제에 포함될 수 있는 프로테아제 저해제는 안티파인, 루펩틴, 키모스타틴, 아미스타틴 및 푸로마이신을 예로 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 제제에 포함될 수 있는 투과 증강제는 EDTA, 메틸화 β-시클로덱스트린 및 폴리카르복실산과 같은 칼슘 킬레이트화제; 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 도데실 술페이트, 카르니틴, 카르니틴 에스테르 및 트윈과 같은 계면활성제; 나트륨 타우로콜레이트와 같은 담즙 염; 올레산 및 리놀레산과 같은 지방산; 및 아존(AZONE) 및 디알킬 술폭시드와 같은 비계면활성제를 예로 들 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
조성물 내에 혼입되는 향미제는 합성 향미유 및 향미 방향유 및/또는 천연유, 식물, 잎, 꽃, 과일 등으로부터의 추출물 및 이들의 조합물 중에서 선택될 수있다. 이들은 계피유, 동록유, 박하유, 정향유, 월계수유, 아니스유, 유칼립투스, 백리향유, 삼엽유, 육두구유, 세이지유, 비터 아몬드유 및 카시아유를 포함할 수 있다. 또한, 바닐라, 레몬, 오렌지, 포도, 라임, 그레이프프루트를 비롯한 감귤류 오일, 사과, 배, 복숭아, 딸기, 나무딸기, 체리, 자두, 파인애플, 살구 등의 과일 정유도 향미제로서 유용하다. 특히 유용한 것으로 밝혀진 향미제는 시판되는 오렌지, 포도, 체리 및 풍선검 향미제와 이들의 혼합물이다. 향미제의 양은 목적하는 관능 효과를 비롯한 다수의 인자에 따를 수 있다. 특히 바람직한 향미제는 포도 및 체리 향미제 및 오렌지와 같은 감귤류 향미제이다.
본 발명의 제제에 혼입하고자 하는 재료는 과립을 형성하도록 사전처리할 수 있다. 이 공정은 과립화로서 공지되어 있다. 통상 정의되는 바와 같이, "과립화"란 작은 입자들을 더 큰 영구 응집물로 모아서 적당한 점조도의 자유 유동성 조성물을 얻는 일종의 크기 확장 방법이다. 이와 같이 과립화된 조성물은 건조 모래의 점조도와 유사한 점조도를 가질 수 있다. 과립화는 혼합 장치 내에서 교반함으로써, 또는 압축, 압출 또는 응집에 의하여 수행할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "비타민"은 식이요법에서 요구되는 미량의 유기 물질을 말한다. 본 발명의 목적에 있어서, 용어 "비타민(들)"이란 타아민, 리보플라빈, 니코틴산, 판토덴산, 피리독신, 비오틴, 폴산, 비타민 B12, 리포산, 아스코르브산, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E 및 비타민 K를 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다. 또한, 용어 "비타민"에는 이들의 보효소도 포함된다. 보효소는 비타민의 특이적인 화학 형태이다. 보효소로는 티아민 피로포스페이트(TPP), 플라빈 모노뉴클레오티드(FMM), 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드(FAD), 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD), 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NADP), 보효소 A(CoA), 피리독살 포스페이트, 비오시틴, 테트라히드로폴산, 보효소 B12, 리포일리신, 11-cis- 레티날 및 1,25-디히드록시콜레칼시페롤이 있다. 용어 "비타민(들)"은 또한 콜린, 카르니틴 및 알파, 베타 및 감마 카로텐을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "미네랄"이란 인간의 식이요법에서 요구되는 무기 물질, 금속 등을 말한다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 용어 "미네랄"로는 칼슘, 철, 아연, 셀레늄, 구리, 요오드, 마그네슘, 인, 크롬 등 및 이들의 혼합물이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 "식이성 보충물"이란 소량으로 투여하였을 때 분명한 영양 효과를 갖는 물질을 의미한다. 식이성 보충물로는 봉밀, 겨, 맥아, 켈프, 대구 간유, 인삼, 어유, 아미노산, 단백질 및 이들의 혼합물과 같은 성분들이 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다. 인식할 수 있는 바와 같이, 식이성 보충물은 비타민과 미네랄을 포함할 수 있다.
생체 접착제도 본 발명의 제제에 포함될 수 있다. 생체 접착제는 점막 또는 피부 조직과 같은 생물학적 표면에 부착되는 물질로 정의한다. 생체 접착제는 점막에 부착하여 제형를 국소화시킨다. 바람작한 생체 접착제는 섬유질 또는 미립자이고, 수팽윤성이지만 수불용성이다. 생체 접착제 대 기타 성분의 적당한 비율은 강한 생체 접착성을 제공한다. 본 발명에서 사용할 수 있는 생체 접착성 중합체는 유리 카르복실기를 가지며 염기 결합력이 비교적 높은 친수성 및 수분산성 중합체를포함한다. 친수성 셀룰로스뿐만 아니라 이들 중합체로는 폴리카르복실레이트화 비닐 중합체 및 폴리아크릴산 중합체가 있다. 구아 검, 로커스트 콩검, 차전자 종자 검 등과 같은 몇몇 친수성 다당류 검도 제제에 사용하기에 적당하다. 생물 접착제 대 활성 성분의 중량비는 매우 광범위할 수 있다. 실제로, 생체 접착제 대 활성 성분의 중량비는 약 1:10 대 약 10:1일 수 있다.
본 발명의 SAE-CD 함유 약학적 제제는 적당한 생성물을 얻기 위하여 특정한 소수성 또는 친수성 결합제를 요할 수도 있다. 적당한 소수성 결합제로는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 고분자량(200,000) 셀룰로스 프로피오네이트, 중분자량(75,000) 셀룰로스 프로피오네이트, 저분자량 (25,000) 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 니트레이트, 에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트 등이 있다. 적당한 친수성 결합제로는 폴리비닐피롤리돈, 비닐 알코올 중합체, 폴리산화에틸렌, 수용성 또는 수팽윤성 셀룰로스 및 전분 유도체 등이 있다.
본 발명의 제제에 첨가할 수 있는 다른 결합제들의 예로는, 아카시아, 트라가칸트, 젤라틴, 전분, 메틸 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 재료, 알긴산 및 이들의 염, 폴리에틸렌 글리콜, 구아 검, 다당류, 당, 전화당, 폴록소머(플루로닉F68, 플루로닉F127), 콜라겐, 알부민, 젤라틴, 비수성 용매 중의 셀룰로스, 예비호화 전분, 전분 페이스트 및 상기의 조합물 등이 있다. 다른 결합제로는, 예를 들면 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리프로필렌 공중합체, 폴리에틸렌 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 소르비탄 에스테르, 폴리산화에틸렌 또는 이들의 조합물 등이 있다.
통상, 이들 결합제의 융점 및/또는 연화점 온도는 이들의 분자량이 증가함에 따라서 상승한다. 융점 또는 연화점 온도가 액 150℃를 넘는 결합제는 융점 또는 연화점 온도가 150℃ 아래로 낮아지도록 적당한 제형의 제조 도중에 가소제의 사용을 요할 수 있다. 결합제는 분말, 과립, 플레이크 또는 열 용융액과 같은 형태로 사용할 수 있다.
본 명세서에서 사용한 "방출 속도 조절제"란 본 발명에 따른 약학적 제제로부터의 치료제의 방출 속도를 조절하는 물질을 말한다. 방출 속도 조절제는 치료제의 방출제어를 제공하도록 돕고, 제제 내의 다른 성분과 협동하여 치료제의 지연 방출형, 서방형, 지효 방출형, pH 의존 방출형 또는 추가의 방출제어형 송달을 제공할 수 있다. 또한, 본 명세서에 언급된 몇몇 결합제가 방출 속도 조절제로 여겨질 수도 있다고 이해할 수 있다.
본 명세서에서 사용한 용어 "가소제"란 본 발명에서 사용되는 결합제를 가소화할 수 있는 모든 화합물들을 포함한다. 가소제는 결합제의 용융 온도 또는 유리전이 온도(연화점 온도)를 낮출 수 있어야 한다. 저분자량 PEG와 같은 가소제는 결합제의 평균 분자량을 통상적으로 확장시킴으로써 그 유리 전이 온도 또는 연화점을 낮춘다. 또한, 가소제는 중합체의 점도를 대체로 감소시킨다. 가소제는 본 발명의 제제에 특히 유리한 물성을 부여할 수 있다.
본 발명에 유용한 가소제로는 저분자량 중합체, 올리고머, 공중합체, 오일, 소형 유기 분자, 지방족 히드록실기를 가진 저분자량 폴리올, 에스테르계 가소제,글리콜 에테르, 폴리(프로필렌 글리콜), 다중 불록 중합체, 단일 블록 중합체, 저분자량 폴리(에틸렌 글리콜), 시트레이트 에스테르, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 프탈레이트 에스테르, 포스페이트 에스테르, 세바케이트 에스테르, 글리콜 유도체, 지방산 에스테르 및 글리세린을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.
또한 그러한 가소제는 에틸렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜 및 기타 폴리(에틸렌 글리콜) 화합물, 모노프로필렌 글리콜 모노이소프로필 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 소르비톨 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 디부틸세바케이트, 디메틸세바케이트, 디-2-에틸헥실세바케이트, 트리크레실 포스페이트, 트리에틸 포스페이트, 트리페닐 포스페이트, 아세틸화 모노글리세리드, 미네랄 오일, 피마자유, 글리세릴 트리아세테이트, 부틸 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 부톡시에틸 스테아레이트, 스테아릴 알코올, 시클로헥실 에틸 프탈레이트, 시클로헥실 메틸 디부틸프탈레이트, 디에틸 프탈레이트,디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 알릴 글리콜레이트일 수 있다. 이와 같은 가소제는 전부 알드리치(Aldrich) 또는 시그마 케미컬사(Sigma Chemical Co.) 또는 모플렉스사(Morflex Inc.)와 같은 공급처에서 구입할 수 있다. 본 발명의 범주 내에서, 가소제들의 조합물도 본 발명의 제제에 사용할 수 있다.
통상, 본 발명의 약학적 제제는 전술한, 화학식 (I)의 술포알킬 에테르-시클로덱스트린, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 대부분이 술포알킬 에테르-시클로덱스트린과 복합체화되지 않은 치료학적 유효량의 치료제를 포함하는 고형 코어를 포함한다. 상기 고형 코어는 피막 피복물로 둘러싸일 것이다. 이들 제제는, 예를 들면 씹을 수 있는 바, 캡슐, 섬유, 피막, 겔, 과립, 추잉검, 이식물, 삽입물, 펠릿, 분말, 정제, 테이프, 트로키제, 알약, 스틱, 스트립 및 웨이퍼와 같은 솔리드형 제형를 들 수 있으나, 이들로 제한하는 것은 아니다.
투여의 소정 경로는 경구(oral), 경구(peroral), 구강내, 비강내, 이식, 직장내, 질내, 설하, 귀내, 요도내일 수 있다. 본 발명의 제제는 일반적으로 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여할 수 있으며, 그 비율과 성질은 선택된 치료제의 용해도 및 화학적 성질, 제형 및 표준 약학 프랙티스에 의하여 결정된다. 솔리드형 경구 형태는 통상의 부형제, 예를 들면 젖당, 수크로스, 스테아르산 마그네슘, 수지 등의 재료, 향미제, 착색제, 완충제, 보존제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들 제제는 물을 정제 코어로 끌어들이는 흡습제를 함유할 수도 있다. 그러한 흡습제로는 수용성 전해질, 소형 유기 화합물, 제형 내에서 삼투압을 증가시켜서 물을 끌어들이는 삼투 조절제를 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "환자"란 포유류, 예를 들면 고양이, 개, 쥐, 기니아피그, 말, 소, 양 및 사람과 같은 온혈 동물을 의미하는 것이다.
본 명세서에서 용어 "단위 제형"이란 하나 이상의 소정 단위가 단일 치료 투여에 통상 요구되는 양의 활성 성분 및 희석제 또는 담체를 함유하는 단일 또는 다중 용량 형태를 의미하는 것으로 사용된다. 액제 또는 표자 정제와 같은 다중 제형의 경우, 상기 소정 단위는 다중 제형의 표자 정제의 반 또는 4분의 1과 같은 한 단편이 될 수 있다. 어떤 환자에 대한 구체적인 투약 수준은 치료하고자 하는 징후, 사용하는 치료제, 치료제의 활성, 징후의 중증도, 환자의 건강, 연령, 성별, 체중, 식이요법/및 약리학적 반응, 사용된 구체적인 제형 및 기타 인자를 비롯한 여러 가지 인자에 좌우될 것이다.
본 발명에 대한 적당한 제형의 제조를 보조하는 데 여러 가지 성분 또는 화합물을 사용할 수 있다. 그러한 성분 또는 화합물로는 산성화제, 알칼리화제, 흡착제, 항진균 보존제, 항산화제, 완충제, 착색제, 캡슐화제, 향미제, 경화제, 좌약 기제, 감미제, 정제 부착방지제, 정제 결합제, 정제 및 캡슐 희석제, 정제 피복제, 정제 직접 압축 부형제, 정제 붕해제, 정제 활주제, 정제 활택제, 정제/캡슐 불투명제 및 정제 광택제가 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용한 용어 "산성화제"란 생성물 안정성을 위하여 산성 매질을 제공하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산 및 질산 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알칼리화제"란 생성물 안정성을 위하여 알칼리성 매질을 제공하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 암모니아 용액, 탄산암모니아, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "흡착제"란 물리적 또는 화학적(화학 흡착) 수단에 의하여 다른 분자를 표면 상에 보유할 수 있는 제제를 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 분말화 및 활성화시킨 목탄 등을 예로 들 수 있으나, 이것으로 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "보존제"란 미생물의 성장을 방지하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄, 벤질 알코올, 염화세틸피리디늄, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알코올, 질산페닐 제2 수은 및 티메로살 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "항산화제"란 산화를 억제함으로써 산화 반응에의한 제조물의 열화를 방지하는 데 사용되는 제제를 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 아스크로브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산 나트륨, 중아황산 나트륨, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트 및 메타중아황산 나트륨 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "완충제"란 산 또는 알칼리의 희석 또는 첨가시 pH 변화를 막기 위해 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 메타인산 칼륨, 인산 칼륨, 일염기 아세트산 나트륨 및 시트르산 나트륨 무수물 및 2 수화물 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "착색제"란 약학적 고형제제(예: 정제 및 캡슐)에 색을 부여하는 데 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 FD & C 레드 3호, FD & C 레드 20호, FD & C 옐로우 6호, FD & C 블루우 2호, D & C 그린 5호, FD & C 오렌지 5호, D & C 레드 8호, 카라멜, 산화철, 레드 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 착색제로는 이산화티탄, 포도 껍질 추출물, 비트 적색 분말, 베타-카로텐, 안나토, 카민, 심황, 파프리카 등과 같은 천연 착색제도 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "캡슐화제"란 투여를 용이하게 하기 위하여 약물 물질 또는 약물 제제를 감싸기 위한 얇은 외피를 형성하는 데 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 젤라틴, 나일론, 생체 분해성 폴리에스테르, D,L-폴리(락트산), 폴리락티드-코 10 글리콜산, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "향미제"란 약학적 제조물에 상쾌한 향과 때로는 냄새를 부여하는 데 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 천연 향미제외에도 많은 합성 향미제가 사용된다. 그러한 화합물로는 아니스유, 계피유, 코코아, 멘톨, 오렌지유, 박하유 및 바닐린 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "감미제"란 제조물에 감미를 부여하는 데 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 사카린 나트륨, 소르비톨 및 수크로스 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정제 부착방지제"란 제조 중에 정제 제조기의 펀치 및 다이에 정제 제제 성분이 부착되는 것을 방지하는 제제를 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 스테아르산 마그네슘, 옥수수 전분, 이산화규소, 탈크 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정제 결합제"란 정제 과립 내의 분말 입자들을 부착시키는 데 사용되는 물질을 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 압축성 당(예를 들면, NuTab), 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액상 글루코스, 메틸셀룰로스, 포비돈 및 예비호와 전분 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정제 및 캡슐 희석제"란 정제 및 캡슐의 제조에 있어 소정의 부피, 유동성 및 압축 특성을 제공하기 위해 충전제로서 사용되는 비활성 물질을 의미하는 것이다. 이러한 화합물로는 2염기 인산칼슘, 카올린 점토, 과당, 수크로스, 덱스트로스, 젖당, 만니톨, 미세 결정 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 침전 탄산칼슘, 소르비톨, 황산칼슘, 전분 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정제 피복제"란 대기중 산소 또는 습도에 의한 약제 분해를 보호할 목적으로, 형성된 정제를 피복하거나, 투여 후 약물의 목적하는 방출 패턴을 제공하거나, 약물의 맛 또는 냄새를 차단하거나 또는 심미적인 목적으로 사용된는 화합물을 의미한다. 피복물에서는 당의, 피막 피복물 또는 장용 피복물을 비롯한 여러 가지 유형이 있을 수 있다. 당의는 수성이며 형성된 정제 주위에 두꺼운 커버를 제공한다. 당의정은 장의 pH보다 높은 pH 값에서 대체로 용해된다. 막 피복물은 형성된 정제 또는 비드 주위의 얇은 커버이다. 장용 피복물을 제외하고는, 막 피복물은 위에서 용해된다. 장용 피복 정제 또는 비드는 위를 통과하여 장에서 분해된다. 수불용성의 일부 피복(예를 들면, 에틸셀룰로스)은 정제가 위관장을 통과할 때 약물의 방출을 느리게 하기 위해, 정제 및 비드의 피복에 사용될 수 있다. 그러한 피복용 화합물로는 당의 제제의 예로서, 액상 글루코스 및 수크로스; 막 피복물의 예로서, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스(예를 들면, 메토셀) 및 에틸셀룰로스(예를 들면, 에토셀); 및 장용 피복물의 예로서, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 쉘락(알코올 중의 35%, "약학적 글레이즈") 등을 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정제 직접 압축 부형제"란 직접 압축 정제 제제에 사용되는 화합물을 의미한다. 그러한 화합물로는 2염기 인산칼슘(예를 들면, 디탭(Ditab)), 포스포-, 분무 건조 또는 무수 젖당, 미세 결정 셀룰로오스, 아비셀, 덱스트람(EMDEX), 자당(NUTAB) 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정제 활주제"란 정제 압축 동안의 마찰을 감소시키기 위해 정제 및 캡슐 제제에 사용되는 제제를 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 콜로이드 또는 발연 실리카, 스테아르산 마그네슘, 옥수수 전분 및 탈크 드을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정제 활택제"란 정제 압축 동안의 마찰을 감소시키기 위해 정제 제제에 사용되는 제제를 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 미네랄유, 스테아르산, 수소화 식물성유, 벤조산, 폴리(에틸렌 글리콜), NaCl, PRUV, 스테아르산 아연 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정제/캡슐 불투명제"란 캡슐 또는 정제 피복물을 불투명하게 만드는 데 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 이는 단독으로 또는 착색제와 배합하여 사용할 수 있다. 그러한 화합물로는 이산화티탄 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정제 광택제"란 매력적인 광택을 피복 정제에 부여하는 데 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 카르나우바 왁스 및 백색 왁스 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.
치료제/SAE-CD 물리적 혼합물을 포함하는 본 발명의 제제는 심바스타틴, 크립토피신, 자스파미드, 암브로신, 부술판, 프로판올롤, 에토포시드, 탁솔, 브레펠딘 A, 브레펠딘 A 프로드러그(NSC#D656202), 9-아미노-20(S)-캄프토테신, 캄프토테신, 프레도니솔론 아세테이트, 프로도니솔론, 판크레아스타틴, 리족신, 브리오스타틴 1, 탁소테레 O6-벤질구아닌, 안드로스탄, 구아닌, 클로람페니콜, 댑손, 술파콘, 벤클로메타손 디프로피오네이트, 메나디온, 타목시펜 시트레이트, 콜레스테롤, 에스트론, 베랍밀 HCl, 이퀼린, 와르파린, 인도메타신, 페니토인, 시나리진, 아미오다론 HCl, 나프록센, 피록시캄, 티아벤다졸, 파파베린, 미코나졸(유리 염기), 니페디핀, 테스토스테론, 프로게스테론, 카르바마제핀, 메틸프로도니솔론, 덱사메타손, 히드로코르티손 및 미코나졸 질산염을 비롯한 치료제에서 특히 적당한 것으로 밝혀졌다.
이상의 내용은 본 발명에 따른 제제의 일정 제조 방법을 상술하는 하기 실시 예들을 참고하여 보다 더 잘 이해할 수 있을 것이다. 이들 실시예에서 참고한 것은 모두 설명을 위한 것이다. 이들로 본 발명의 범위 및 성질을 한정하고자 하는 것은 아니다.
발명의 개요
본 명세서에서 용어를 단수로 기재하더라도 달리 지적하지 않는 한 하나 이상을 의미하는 것으로 한다.
본 발명은 치료제/시클로덱스트린 물리적 혼합물을 함유하는 공지의 약학적 고형제제의 고유한 단점을 극복하고자 하는 것이다. 본 발명은 치료제의 지속, 지연 또는 제어 송달 목적의 단순화된 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 함유 고형 약학적 조성물과 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 약학적 제제는 제제를 제조하기 이전에 치료제와 SAE-CD 복합체를 예비 형성시키는 단계를 필요로 하지 않는 단순화된 방법에 의해 제조되는 장점이 있다. 상기 제제는, 물 또는 체액에 노출되는 경우 치료제/술포알킬 에테르 시클로덱스트린 복합체를 형성시키는, 방출 속도 조절제 및 치료제/술포알킬 에테르 시클로덱스트린 물리적 혼합물을 포함하는 고형 코어를 둘러싸는 임의의 피막 피복물(film coating)을 포함한다. 치료제/술포알킬 에테르 시클로덱스트린 물리적 혼합물 함유 약학적 제제는 각각의 포접 복합체의 용해도, 용해 프로필 및/또는 생체 이용율과 유사한 용해도, 용해 프로필 및/또는 생체 이용율을 가질 것이다.
본 발명의 서방성 제제는 서방성 매트릭스를 함유하는 피복되지 않은 코어,임의로 공극 형성제를 함유하며 반투과성 막에 의해 피복된 코어 및/또는 삼투 장치 제제(osmotic device formulat ion)를 포함할 수 있다. 일 실시태양에 있어서, 제제로부터의 SAE-CD 방출은 물리적 혼합물 중 치료제/시클로덱스트린의 비율에 관계가 없다. 다른 실시태양에 있어서, 본 발명의 방출제어형 제제로부터의 약물 방출은 약물/시클로덱스트린의 비율에 따라 달라지는데, 그 비율이 작을수록 약물 방출이 빠르고, 그 비율이 클수록 본 발명의 제제로부터의 약물 방출이 느리다. 다른 실시태양에 있어서, 약물의 방출은 제제에 사용되는 SAE-CD의 입경에 실질적으로 관계가 없다. 다른 실시태양에 있어서, 방출 속도 조절제는 제제로부터의 약물 방출이 방출 속도 조절제의 분자량 또는 점도에 따라 달라지도록 하기에 충분한 양으로 존재한다. 다른 실시태양에 있어서, 방출 속도 조절제는 약물의 방출이 실질적으로 방출 속도 조절제의 분자량 또는 점도에 관계없도록 하기에 충분한 양으로 존재한다. 다른 실시태양에 있어서, 약물:시클로덱스트린 비율을 증가시키는 경우, 약물의 방출 속도는 감소하고 SAE-CD의 방출 속도는 증가한다. 다른 실시태양에 있어서, 약물/SAE-CD의 비율이 대략 1:1 내지 3:1 또는 약 2.3:1인 경우, 약물의 방출속도는 제제로부터의 시클로덱스트린의 방출 속도와 거의 같다. 다른 실시태양에 있어서, 약물에 대한 방출 속도 조절제의 비율을 증가시키는 경우, 제제로부터의 약물의 방출 속도는 감소한다. 다른 실시태양에 있어서, 시클로덱스트린에 대한 방출 속도 조절제의 비율을 증가시키는 경우, 시클로덱스트린의 방출 속도는 감소한다.
따라서, 일 실시양태 있어서, 본 발명은 피막 피복물 및 고형 코어를 포함하는 약학적 고형제제를 제공하는데, 여기서 피막 피복물은 피막 형성제 및 공극 형성제를 포함하고, 고형 코어는 약학적으로 허용가능한 담체 및 치료에 유효한 양의 치료제와 술포알킬 에테르 시클로덱스트린(SAE-CD)의 물리적 혼합물(치료제의 대부분은 SAE-CD와 복합체화되지 않음)을 포함한다.
본 발명의 제제는 단순화된 방법으로 제조되는 간단한 조성물이다. 또한, 본 발명은 고유의 특성을 가지는 광범위한 제형의 제조를 가능하게 한다.
일 실시태양에 있어서, 술포알킬 에테르 시클로덱스트린은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다:
화학식 (Ⅰ)
상기 식 중,
n은 4, 5 또는 6이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3- 기인데, 여기서 R1및 R2중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3- 기, 바람직하게는 -O-(CH2)mSO3- 기(여기서 m은 4임)(예: -OCH2CH2CH2SO3- 또는 -OCH2CH2CH2CH2SO3-)이고;
S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8및 S9는 각각 독립적으로, 예를 들어 H+, 알칼리 금속(예: Li+, Na+, K+), 알칼리 토금속(예: Ca+2, Mg+2), 암모늄 이온 및 아민 양이온[예: (C1-C6)-알킬아민, 피페리딘, 피라진, (C1-C6)-알칸올아민 및 (C4-C8)-시클로알칸올아민]을 비롯한 약학적으로 허용가능한 양이온이다.
피막 피복물은 고형 코어로부터의 치료제 및 SAE-CD의 방출을 제어하는 역할을 한다. 피막 형성제는 피막 피복물의 주요 성분이고, 일반적으로 치료제 및 SAE-CD의 방출을 늦추는 역할을 한다. 매우 다양한 피막 형성제가 고려된다. 공극 형성제는 피막 형성제에 의해 형성된 피막 내에 공극을 형성시키거나 투수성이 향상된 영역을 제공함으로써 피막 피복물의 투과성을 증가시키는 역할을 한다.
다른 실시양태 있어서, 본 발명은 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체 함유 약학적 고형제제의 단순화된 제조방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 SAE-CD 함유 약학적 고형제제의 제조방법을 제공한다:
상기 화학식 (Ⅰ)의 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체, 약학적으로 허용가능한 담체, 유효량의 치료제의 물리적 혼합물(치료제의 대부분은 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체와 복합체화되지 않음)을 포함하는 고형 코어를 형성시키는 단계; 및
피막 형성제 및 공극 형성제를 포함하는 피막 피복물로 상기 고형 코어를 피복하여 약학적으로 허용가능한 고형제제를 제공하는 단계.
본 발명의 방법에서는 제제의 투여 이전에 제형에 치료제/술포알킬 에테르시클로덱스트린 복합체를 예비 형성시킬 필요가 없다. 따라서, 치료제의 대부분은 최종 제형에 있어서 복합체화되지 않은 상태로 있다. 피막 중 공극 형성제가 존재하면 상기 제제는 피막을 통한 확산에 의해 치료제를 송달하게 된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 치료제의 생체 이용율 및/또는 생체 흡수 속도를 조절하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 일 실시양태 있어서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 치료제의 생체 이용율 및/또는 생체 흡수 속도를 조절하는 방법을 제공한다:
술포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 치료제(치료제의 대부분은 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 복합체화되지 않음)를 제공하는 단계; 및
환자에게 치료제 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린(술포알킬 에테르 시클로덱스트린은 상기 치료제의 생체 이용율과 생체 흡수 속도를 조절함)을 투여하는 단계.
술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 치료제는 동일한 제형으로 존재함이 바람직하나 반드시 그럴 필요는 없다. 다만, SAE-CD와 치료제가 환자에게 투여된 후 복합체화되기만 하면 된다. SAE-CD와 치료제 둘다를 포함하는 적당한 제형은 그 제형으로 있는 동안 치료제-SAE-CD 물리적 혼합물이 수화되어 적당한 치료제:SAE-CD 복합체가 형성되도록 한다. 본 발명의 제제의 일부 실시태양에서 수용성, 친수성 및 난수용성, 소수성 치료제를 비롯한 광범위한 치료제를 사용한다.
본 발명에 의해 기술되는 약학적 제제는 향미제, 희석제, 착색제, 결합제, 충전제, 활주제(glidant), 활택제, 대전 방지제, 완충제, 항산화제, 보존제, 계면활성제, 붕해제, 생체 부착제(bioadhesive), 투과 증강제, 프로테아제 억제물질 안정제(protease inhibitor stabilizer) 및 압축 부형제를 비롯한, 당업자로부터 선택되는 하나 이상의 첨가 보조제 및/또는 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시태양은, 코어를 둘러싸는 방출 속도 조절 피복물의 부재시에도 제어된 속도로 치료제를 송달할 수 있는 방출제어형 약학적 고형제제를 제공한다. 따라서, 일 실시양태 있어서, 본 발명은 치료제; 하나 이상의 술포알킬 에테르 시클로덱스트린; 하나 이상의 방출 속도 조절제; 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제의 물리적 혼합물을 포함하는 코어를 필수구성 성분으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제에 관한 것을 특징으로 하는데, 여기서 치료제의 대부분은 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 복합체화되지 않으며, 치료제는 코어를 둘러싸는 방출 속도 조절제의 부재시하에 코어로부터 제어된 속도로 방출된다.
본 발명의 실시태양에 있어서, 하나 이상의 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 방출 속도 조절제로 인하여 치료제의 방출 속도가 제어된다. 이 방출제어형 제제는 치료제의 송달을 더 조절하여 지연 방출, 표적 방출, 지효 방출, 서방 또는 보다 신중한 제어 방출 시스템의 제제를 산출시키는 하나 이상의 피복물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 실시태양은 공극 형성제를 필요로 하지 않는, 방출 속도 조절 피복물을 포함하는 제어방출형 약학적 제제를 제공한다. 따라서, 본 발명의 다른 실시태양은,
치료제 및 하나 이상의 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 물리적 혼합물을포함하는 코어(여기서, 치료제의 대부분은 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 복합체화되지 않음); 및
상기 코어를 둘러싸고, 하나 이상의 피막 형성제로 구성되는 피복물(여기서, 상기 피복물 내의 공극 형성제의 부재시 상기 코어로부터 제어된 속도로 상기 치료제가 방출됨)을 포함하는 방출제어형 약학적 고형제제를 포함한다.
본 발명의 상기 특정 실시태양에 있어서, 코어는, 치료제가 코어로부터 방출되는 속도를 제어할 수 있는 방출 속도 조절제를 추가로 포함할 수 있다. 피복물이 통로가 있는 반투과성 막인 경우, 본 발명의 제제는 삼투 펌프 장치(osmotic pump device)이다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 치료제/시클로덱스트린 복합체의 예비 형성을 필요로 하지 않는 다층성 방출제어형 약학적 제제를 제공한다. 따라서, 본 발명의 실시태양에 있어서, 본 발명은,
치료제 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 물리적 혼합물을 포함하는 하나 이상의 제1 층; 및
방출 속도 조절제를 포함하는 하나 이상의 상이한 제2 층으로 부터 선택되는 2층 이상의 층을 포함하는 다층성 방출제어형 약학적 고형제제에 관한 것을 특징으로 하는데, 여기서 상기 제1 층과 제2 층은 나란히 놓여져 있고, 상기 치료제는 제어된 속도로 상기 코어로부터 방출되며, 상기 치료제의 대부분은 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 복합체화되지 않는다.
본 발명에 따라, 제제는 2층 이상의 상이한 층을 포함할 수 있고, 하나 이상의 방출 속도 조절제를 함유하는 2개의 제2 층에 의해 둘러싸인 하나 이상의 치료제 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린을 함유하는 제1 층을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 실시양태는,
제1 치료제를 제어된 속도로 제1 사용 환경에 방출시키기 위한, 제1 치료제, 방출 속도 조절제 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 물리적 혼합물을 포함하는 하나 이상의 방출제어형 제1 층; 및
제2 치료제를 제2 사용 환경에 거의 즉시 방출시키기 위한, 제2 치료제와 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 예비 형성 복합체를 포함하는 하나 이상의 속방형 제2 층 ;
을 포함하는, 속방형 및 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제를 제공하는데, 여기서 상기 제1 층과 제2 층은 나란히 놓여져 있으며, 상기 치료제의 대부분은 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 복합체화되지 않는다.
본 발명의 또 다른 실시양태는,
제1 치료제를 제어된 속도로 제1 사용 환경에 방출시키기 위한, 제1 치료제, 방출 속도 조절제 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 물리적 혼합물을 포함하는 제1 군의 입자들; 및
제2 치료제를 제2 사용 환경에 신속히 방출시키기 위한, 제2 치료제와 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 포접 복합체를 포함하는 제2 군의 입자들;
의 물리적 혼합물을 포함하는 속방형 및 방출제어형이 조합된 약학적 고형제제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에 있어서, 방출제어형 제제는 막을 통한 약물의 확산 및 막 내의 통로를 통한 약물의 삼투을 이용함으로써 제어 방식으로 약물을 송달하는 삼투 펌프이다. 확산 및 삼투를 이용한 약물의 제어 송달은,
술포알킬 에테르 시클로덱스트린, 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체의 물리적 혼합물을 포함하는 코어; 및
상기 코어를 둘러싸고, 피막 형성제 및 공극 형성제를 포함하는 막(상기 막은 상기 코어를 사용 환경에 연통시키기 위한 통로를 갖음);
을 포함하는 삼투 펌프로 달성할 수 있는데, 여기서 상기 치료제의 제1 부분은 상기 막을 통해 확산되며, 상기 치료제의 제2 부분은 상기 통로를 통해 통과하고; 상기 치료제의 대부분은 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 복합체화되지 않는다.
삼투 펌프의 막은 치료제의 송달을 제어하도록 변하는, 두께 및/또는 예비 형성된 조성물을 갖는다. 일 실시태양에 있어서, 막은 막을 통한 치료제의 확산을 증강시키는 조성물 및 두께를 갖는다. 다른 실시태양에 있어서, 막은 막 내의 통로를 통한 치료제의 삼투를 증강시키는 조성물 및 두께를 갖는다.
본 발명에 따라 상기 각각의 약학적 제제는 치료제 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 물리적 혼합물을 함유하는 약학적 조성물을 포함(여기서, 치료제의 대부분은 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 복합체화되지 않음)하나, 본 발명의 제제는 치료제 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 복합체를 함유하는 부가 조성물을 추가로 포함할 수도 있다. 따라서, 상기 각각의 제제는 복합체화되지 않은 상태로 약물과 시클로덱스트린을 함유하는 제1 조성물 및 복합체화된 형태로 약물과 시클로덱스트린을 함유하는 제2 조성물을 포함할 수 있다. 약물/시클로덱스트린 복합체를 함유하는 제2 조성물은 속방형 또는 방출제어형 제제이나, 치료제의 신속한 방출을 제공함으로써 제제가 투여되는 환자에 있어서 치료제의 혈장 농도를 신속히 상승시키도록 속방형 제제로 사용되는 것이 바람직하다고 당업자는 이해할 수 있다.
또한, 본 명세서를 검토한다면, 당업자는 약물에 대한 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 비율이 약물의 송달을 제어하는데 사용된다는 것을 이해할 수 있다.
하기 상세한 설명, 실시예 및 첨부된 특허청구범위로부터 당업자는 본 발명의 다른 특징, 장점 및 실시태양을 명백히 알 수 있을 것이다.
실시예 1
테스토스테론-(SBE) 7 -β-CD
서방형 제제
본 실시예는 약리학적 활성 제제, 즉 한 예로 테스토스테론을 함유하는 서방형 제제를 제조하는 데 있어 본 발명의 유용성을 설명하는 것이다.
상 용해도 연구
과량의 테스토스테론을 0.0 내지 0.05 mol/l 범위의 (SBE)7-β-CD 용액 0.25 ml에 가하였다. 분산물을 진탕 수욕(100 spm, 25℃)에서 최소 24 시간 동안 평형화 시켰다. 분산물을 10 분 동안 2500 rpm으로 원심분리시키고, 상청액 20 ㎕를 기밀 100 ㎕ 주사기(Hamilton Co., 미국 네바다주 소재)로 시료 채취하고, 이동상을 희석시켜서 HPLC로 용액 중 테스토스테론 농도를 분석하였다. 이어서, 테스토스테론-(SBE)7-β-CD 결합 상수 K1:1을 A1형 다이어그램에 대한 Higuchi 및 Connors 방법에 의하여 결정하였다.
정제 코어 제조
정제 코어는 테스토스테론/(SBE)7-β-CD의 1/1 몰비로 제조하였다. 정제 코어는 테스토스테론-(SBE)7-β-CD 복합체 또는 상기 두 화합물의 혼합물로 이루어진다. 복합체는 테스토스테론-(SBE)7-β-CD 용액((SBE)7m-β-CD 중의 5-15%)을 동결 건조시킴으로써 제조하였다. 비 (SBE)7-β-CD 함유 정제도 제조하였다. 이들은 1/1 비율의 테스토스테론 대 과당와 젖당의 50:50(w/w) 혼합물(Fisher Scientific, 미국 뉴저지주 소재)로 이루어진다. 혼합물을 막자로 분쇄하고, 저습 조건 하에서 200 메쉬(75 ㎛) 스크린에 통과시켰다. 사용하지 않을 때는 혼합물을 건조기에 보관하였다. 약 120 ㎎의 정제를 Carver Laboratory 프레스(Fred S. Carver Inc.)를 사용하여 1 분동안 1 톤의 힘으로 용해 다이 내로 압축시켰다.
반투과성 막 제조
피복물 제제는 3.7%의 이중 증류수 중의 1.0%의 소르비톨(Sigma,미국 미주리주 소재) 및 0.4%의 PEG 400(Sigma, 미국 미주리주 소재)을 용해시킴으로써 제조하였다. 2.0%의 셀룰로스 아세테이트(CA-398-10, Eastman Chemical Co., 미국 테네시주 소재)를 상기 용액에 현탁시키고, 55.7%의 염화메틸렌 및 37.2%의 메탄올을 혼합물에 첨가하였다. 분산물을 솔리드형 성분이 완전히 용해될 때까지 진탕하고 초음파 처리하였다. 피복 용액을 일정 공기 흐름(40℃) 하에 스테인레스 강 표면 상에 에어 분무(에어 브러쉬, Paasche)하였다. 그 후, 이들을 24 시간 동안 실온에서 방치하였다. 막의 표면을 박리시키고, 광 현미경(X70)으로 균열 및 흠집을 검사하고, 마이크로미터(Ames, 미국 매사츄세츠주 소재)를 사용하여 그 두께를 측정하였다. 그 후, 막 면이, 정제 표면과 접촉하는 스테인레스 강 상에 분무되도록 정제를 함유하는 용해 다이에 막을 고착시켰다.
시험관내 방출 연구
방출 연구는 상기 용해 다이를 37℃, 100 rpm으로 물 900 ml를 함유하는 USP 용해 장치 II(Vandercamp 600, VanKel Industries Inc.)에 배치시킴으로써 수행하였다. 시료를 여러 시점에서 수집하였다. 막을 다이에서 분리하여 약물 용해를 종결시킴으로써 100% 방출을 결정하였다. 시료의 테스토스테론 농도에 대해 HPLC로 분석하였다.
테스토스테론 HPLC 검출
테스토스테론은 15 cm ODS Hypersil 칼럼을 사용한 다음 238 nm에서 UV 검출(Shimadzu Scientific Instruments, Inc., 일본 소재)에 의하여 검출하였다. 이동상은 60% 아세토니트릴 및 40% 이중 증류수로 이루어졌다.
실시예 2
디피리다몰-(SBE) 7 -β-CD
지연 방출형 제제
분석 방법
디피리다몰은 15 cm ODS Hypersil 칼럼을 사용하여 분석하였다. 시료 부피는20 ㎕였고 UV 검출 파장은 285 nm였다(Shimadzu 6A, Shimadzu, 일본 소재). 70% 메탄올 및 30% 암모늄 포스페이트 완충액(pH 5.0)으로 이루어진 이동상을 1.5 ml/분의 유속으로 칼럼을 통과시켰다. (SBE)7m-β-CD는 형광계 분석을 이용하여 검출하였다. 시료 0.8 ml에 대해 2,6-톨루이디노나프탈렌-술포네이트 1 mM 용액 0.2 ml를 사용하였다. 그 다음, 이 용액을 325 nm 에서 여기시켜서, 방출되는 형광을 퍼킨 25 엘머(Perkin-Elmer, 미국 코네티컷주 소재) 형광 검출계를 사용하여 455 nm에서 검출하였다.
상 용해도 실험
(SBE)7-β-CD(0-0.1 M) 용액을 4.0 내지 7.0 범위의 pH 값을 갖는 상이한 완충 용액(pH 4 및 5에서는 시트르산염; pH 6 및 7에서는 인산염) 중에 제조하였다. 과잉의 디피리다몰을 이들 용액 0.25 ml에 가하고 25℃의 진탕 수욕에서 최소 24 기간 동안 평형화 시켰다(예비 실험을 통해 24 시간내에 평형 용해도가 달성됨을 알았다). 용액을 10 분 동안 2500 rpm으로 원심 분리시켰다. 100 ㎕ 기밀 해밀턴 주사기(Hamilton, 미국 네바다주 소재)를 사용하여 상청액 20 ㎕를 신중하게 시료채취하여 이동상으로 희석시킨 후, HPLC로 분석하였다. 그 다음, 용해도 데이타를 사용하여 AL형 상 형태에 대한 Higuchi 및 Connors의 방법에 의해 결합 상수를 결정하였다.
물리적 혼합물 제조
디피리다몰(Sigma, 미국 미주리주 소재), (SBE)7-β-CD 및 시트르산(Sigma,미국 미주리주 소재)(1:9:3 몰비)을 물리적으로 혼합하고 막자와 막자 사발을 사용하여 수작업으로 분쇄하였다. 그 다음, 분쇄된 혼합물을 200 메쉬(75 ㎛) 스크린에 통과시켰다. 이 방법을 2회 반복하였다. 이 혼합물은 사용하지 않을 때는 항상 건조기에 보관하였다.
용해 다이 설명 및 정제 제조
용해 다이는 원통형 스테인레스 강 중심편, 스테인레스 강 플래트폼, 스테인레스 강 상부 커버, 두 개의 테플론 시트(상부 및 저부) 및 테플론 삽입물로 구성된다. 원통형 중심편은 정제가 압축되는 중심에 구멍(반경 = 7.5 mm)을 가졌다. 스테인레스 강 상부 커버와 상부 테플론 시트는 모두 중심에 동일한 반경의 구멍을 가졌다. 중심편을 뒤집어서 플래트폼에 대해 나사 맞춤하였다. 약물, (SBE)7-β-CD 및 시트르산을 함유하는 물리적 혼합물 약 120 mg을 상기 원통의 구멍에 주입하고 그 안에 펀치를 단단하게 배치하였다. 정제 코어는 Carver 프레스(Fred Carver Inc., 미국 뉴저지주 소재)를 사용하여 1분 동안 1톤의 힘으로 압축시켰다. 펀치를 중심편에서 신중하게 제거하였다.
피막 피복물
중합체 용액 제조
EEUDRAGIT피복물은 89.25% 에탄올 중에 5%(w/w)의 EEUDRAGITR 또는 S (Huls America, 미국 뉴저지주 소재), 5%의 우레아(SIGMA, 미국 미주리주 소재) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG 3350, SIGMA, 미국 미주리주 소재) 및 0.75%의 트리에틸 시트레이트(TEC, SIGMA, 미국 미주리주 소재)를 용해시킴으로써 제조하였다. 이것은 투명한 용액이 얻어질때까지 수행하였다. 셀룰로스 아세테이트(CA-320S, Eastman Chemical Co., 미국 테네시주 소재) 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP, Eastman Chemical Co., 미국 테네시주 소재) 중합체 용액은 메틸렌 염화물과 메탄올을 동량으로 함유하는 94%의 용매 중에 5%의 중합체 5종과 1%의 TEC를 용해시킴으로써 제조하였다. CA 대 HPMCP의 비율은 50:50에서 75:25로 변화시켰지만 중합체의 총량은 항상 5%로 유지하였다. 맑은 용액이 얻어질 때까지 용해를 수행하였다.
정제 피복물
그 후, 이 피복물 용액을 일정 공기 흐름(약 70℃) 하에 정제 표면에 직접에어 분무하였다. 피복된 정제를 동일 공기 흐름 하에 15 분의 기간 동안 더 건조시켰다. 정제를 실온에서 12 내지 16 시간 더 건조시켰다. 막의 두께는 피복 전과 후의 정제 두께 차이로 보인다. 두께 측정은 Screw-gauge 마이크로미터를 사용하여 수행하였다.
시험관내 방출 연구
EEUDRAGIT-L 및 CA:HPMCP로 피복한 정제에 대한 방출 연구는 HCl(pH 1.5, 37 ℃ 및 100 rpm) 450 ㎖를 함유하는 USP 용해 장치 Ⅱ(Vanderkamp 600, Vankel Inderstries Inc)에 용해 다이를 배치시킴으로써 수행하였다. 2시간 후, 다이를 신중하게 꺼내어 450 ㎖ 인산염 완충제(pH 1.5, 37 ℃ 및 100 rpm)에 넣고 용해 실험을 계속하였다. 1.5 ㎖ 시료을 주기적으로 수집하고 등량의 용해 매질을 용해 용기로 반송시켰다. CA:HPMCP 피복된 정제의 경우, 다이로부터 막을 제거하고 약물 용해를 완결함으로써 100% 방출을 결정하였다. EEUDRAGIT-S로 피복된 정제에 대한 방출 실험을 먼저 2시간 동안 HCl 450 ㎖에서 유사하게 수행한 후, 인산염 완충액 (pH 6.4)에 추가로 5시간 동안 넣은 후 인산염 완충제(pH 7.2)에 넣었다. 방출 조건과 공정은 전술한 바와 같았다.
시료 0.5 ㎖를 이동상 중에서 50% 희석시킨 후, 희석된 시료를 HPLC 분석을 사용하여 분석함으로써 이하에 기술되는 바와 같이 약물 농도를 측정하였다. PVDF 막(Fischer Scientific, 미국 뉴저지주 소재)을 통해 나머지 시료를 여과시킨 후, 하기 형광계 분석을 사용함으로써 약물을 함유하지 않은 시료를 (SBE)7-β-CD에 대해 분석하였다.
실시예 3
메틸프레드니솔론-(SBE) 7 -β-CD 서방형 제제
상 용해도 연구
0.0 내지 0.2 몰/ℓ범위의 (SBE)7-β-CD 용액 0.25 ㎖에 과량의 메틸프레드니솔론(MP)을 첨가하였다. 진탕 수욕(100 spm, 25 ℃)에서 최소 24시간 동안 분산물을 평형시켰다. 2500 rpm에서 10분 동안 분산물을 원심분리하고, 기밀 100 ㎕ 주사기(Hamilton Co, 미국 네바다주 소재)로 상청액 20 ㎕를 시료로 채취하고, 이동상으로 희석시키고, HPLC에 의해 용액 중 메틸프레드니솔론 농도에 대해 분석하였다. 이어서, AL형 다이어그램에 대한 Higuchi 및 Connors의 방법에 의해 메틸프레드니솔론-(SBE)7-β-CD 결합 상수 K1:1을 결정하였다.
정제 코어 제조
메틸프레드니솔론/(SBE)7-β-CD의 1/7 몰비로 정제 코어를 제조하였다. 존재하는 모든 메틸프레드니솔론을 용해시키기에 충분한 (SBE)7-β-CD를 정제 코어 중에 함유하도록 미리 정한 결합 상수를 사용하여 상기 비율을 계산하였다. 또한, 방출에 미치는 메틸프레드니솔론/(SBE)7-β-CD 비율의 영향을 연구하기 위해 1/3 및 1/10의 비율로 정제 코어를 제조하였다(결과 4 참조). 정제 코어는 메틸프레드니솔론-(SBE)7-β-CD 복합체 또는 상기 두 화합물의 물리적 혼합물로 이루어졌다. 메틸프레드니솔론-(SBE)7-β-CD 용액[(SBE)7-β-CD 중 5-15%]을 동결 건조시킴으로써 상기 복합체를 제조하였다. 또한, (SBE)7-β-CD를 함유하지 않은 정제도 제조하였다. 이들은 1/7 비율의 메틸프레드니솔론 대 과당와 젖당의 50:50(w/w) 혼합물(Fischer Scientific, 미국 뉴저지주 소재)로 이루어졌다. 막자사발에서 혼합물을 분쇄하고 저습(low humidity) 조건 하에서 200 메쉬(75 ㎛) 스크린에 통과시켜 선별하였다. 혼합물은 사용하지 않을 경우 건조기에 보관하였다. 1분 동안 1톤으로 Carver Laboratory 프레스(Fred S. Carver Inc., 미국 뉴저지주 소재)를 사용하여 용해 다이 내로 약 150 ㎎의 정제를 압축시켰다.
반투과성 막의 제조
4.5%의 에틸셀룰로오스(Ethocel Standard 10 Premium, Dow Chemicals, 미국 미시간주 소재)를 등량의 폴리(에틸렌 글리콜) 3350(PEG 3350, Sigma, 미국 미주리주 소재)과 혼합함으로써 피복물 제제를 제조하였다. 0.9%의 PEG 400(Sigma, 미국 미주리주 소재) 및 90.1%의 무수 에탄올을 혼합물에 첨가하였다. 고형물 성분이 완전히 용해될 때까지 분산물을 진탕하고 초음파처리하였다. 일정한 공기 흐름(40 ℃)하에 Teflon 표면 상에 피복물 용액을 공기 분무하였다(에어브러쉬, Paasche). 분무 처리의 종결시 40 ℃의 공기 흐름 하에 5분 동안 막을 건조시켰다. 이어서, 이들을 실온에서 24시간 동안 방치하였다. Teflon 표면으로부터 막을 박리시켜 광 현미경(X70) 하에서 균열 및 흠집에 대해 검사하고, 마이크로미터(Ames, 미국 메사츄세츠주 소재)를 사용하여 그 두께를 측정하였다. 이어서, Teflon 상에 분무되었던 면이 정제 표면과 접촉하도록 정제를 함유하는 용해 다이에 막을 고착시켰다.
시험관내 방출 연구
350 ㎖의 물을 함유하는 USP 용해 장치 Ⅱ(Vanderkamp 600, Vankel Indestries Inc)에 37 ℃에서 100 rpm으로 용해 다이를 배치시킴으로써 방출 연구를 수행하였다. 여러 시점에서 시료를 수집하였다. 다이에서 막을 분리하여 약물 용해를 완결시킴으로써 100% 방출을 결정하였다. HPLC 및 형광계 분석에 의해 메틸프레드니솔론 농도 및 (SBE)7-β-CD 농도 각각에 대하여 시료를 분석하였다.
메틸프레드니솔론 HPLC 검출
15 ㎝ ODS Hypersil 칼럼을 사용한 다음 254 nm에서 UV 검출(LC-10AT, Shimadzu scientific Instrument, Inc, 일본)에 의해 메틸프레드니솔론을 검출하였다. 이동상은 30% 아세토니트릴 및 pH 7.4의 70% 아세트산염 완충제로 이루어졌다.
(SBE) 7 -β-CD 형광계 검출
2,6-톨루이디노-나프탈렌-술포네이트 1E-3 몰/ℓ용액 0.2 ㎖를 시료 0.8 ㎖에 첨가함으로써 (SBE)7-β-CD를 검출하였다. 325 nm에서 용액을 여기시키고, 455 nm(65040 형광 분광계, Perkin-Elmer, 미국 코네티컷주 소재)에서 방사된 형광을 검출하였다.
실시예 4
(SBE) 7 -β-CD 및 치료제를 함유하는 정제
일반적으로, 다음과 같이 본 발명에 따른 정제 제형을 제조할 수 있다. 약 10분 동안 치료제 및 (SBE)7-β-CD를 건식 혼합하였다. 나머지 성분을 첨가하고 약 10분 동안 혼합물을 건식 혼합하였다. 이어서, 정제를 약 8-10 Kg의 경도로 압축시켰다. 하기 대표적인 제제를 사용하여 본 발명의 제형을 제조하였다.
인도메타신 제제
성분 양(㎎)
1:인도메타신 25
1:(SBE)7-β-CD 300
2:EMDEX160
2:폴리옥스-0.4M[폴리(에틸렌 산화물)] 20
2:수크로오스 55
3:PRUV(나트륨 스테아릴 푸마레이트) 12
3:마그네슘 스테아레이트 3
3:옥수수 전분 25
총 600
상기 성분을 사용하여 속방형 프로필을 가진 600 ㎎의 정제 코어를 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적인 첨가 순서를 나타낸다. 각 군의 성분을 첨가한 후, 5분 내지 10분 동안 혼합물을 건식 혼합하였다. 따라서, PRUV, 마그네슘 스테아레이트 및 옥수수 전분은 다른 성분들과는 별도로 첨가(단계 3)하고, 추가의 5분 건식 혼합 단계를 일반적인 공정에 첨가하였다.
디피리다몰 제제
성분 양(㎎)
디피리다몰 25
1:(SBE)7-β-CD 300
2:시트르산 53
2:PEG 3350 25
2:덱스트로오스 125
2:Cabosil M5P 2
3:PRUV10
3:마그네슘 스테아레이트 5
3:Ac-Di-Sol10
총 555
상기 성분들을 사용하여 속방형 프로필을 가진 555 ㎎의 정제 코어를 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적인 첨가 순서를 나타낸다. 각 군의 성분들을 첨가한 후, 혼합물을 5분 내지 10분 동안 건식 혼합하였다. 다른 성분들과는 별도로 PRUV, 마그네슘 스테아레이트 및 Ac-Di-Sol을 첨가(단계 3)하고, 추가의 5분 건식 혼합 단계를 일반적인 공정에 첨가하였다.
피록시캄 제제
성분 양(㎎)
1:피록시캄 10
1:(SBE)7-β-CD 77
2:소르비톨 45
2:덱스트로오스 50
2:시트르산 10
2:크실리톨 47.5
2:PEG 3350 9
3:마그네슘 스테아레이트 1.5
3:발연 이산화 실리콘 1.5
3:크로스카르멜로오스 나트륨 5.5
총 257
상기 성분들을 사용하여 속방형 프로필을 가진 555 ㎎의 정제 코어를 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적인 첨가 순서를 나타낸다. 각 군의 성분들을 첨가한 후, 5분 내지 10분 동안 혼합물을 건식 혼합하였다. 다른 성분들과는 별도로 마그네슘 스테아레이트, 발연 이산화 실리콘(CABOSILM5P) 및 크로스카르멜로오스 나트륨을 첨가(단계 3)하고, 추가의 5분 건식 혼합 단계를 일반적인 공정에 첨가하였다.
딜티아젬 제제
성분 양(㎎)
1:딜티아젬 10
1:(SBE)7-β-CD 270
2:시트르산 19
2:PEG 6000 5
2:덱스트로오스 246
2:소르비톨 40
3:PRUV5
3:CABOSILM5P 3
3:나트륨 전분 글리콜레이트 2
총 600
상기 성분들을 사용하여 속방형 프로필을 가진 600 ㎎의 정제 코어를 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적인 첨가 순서를 나타낸다. 각 군의 성분들을 첨가한 후, 5분 내지 10분 동안 혼합물을 건식 혼합하였다. 다른 성분들과는 별도로 PRUV, CABOSILM5P 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 첨가(단계 3)하고, 추가의 5분 건식 혼합 단계를 일반적인 공정에 첨가하였다.
와르파린 제제
성분 양(㎎)
1:와르파린 2
1:(SBE)7-β-CD 150
2:EMDEX138.5
2:NaHCO320
2:나트륨 라우릴 술페이트 2.0
3:마그네슘 스테아레이트 2.5
총 315
상기 성분들을 사용하여 속방형 프로필을 가진 315 ㎎의 정제 코어를 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적인 첨가 순서를 나타낸다. 각 군의 성분들을 첨가한 후, 5분 내지 10분 동안 혼합물을 건식 혼합하였다. 다른 성분들과는 별도로 마그네슘 스테아레이트를 첨가(단계 3)하고, 추가의 5분 건식 혼합 단계를 일반적인 공정에 첨가하였다.
메틸프레드니솔론 제제: A
성분 양(㎎)
1:MP 10
1:(SBE)7-β-CD 200
2:크실리톨 151
2:전호화분(pregelatinized) 녹말 150
2:수크로오스 33
3:CABOSILM5P 4
3:PRUV12
총 560
상기 성분들을 사용하여 속방형 프로필을 가지는 560 ㎎의 정제 코어를 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적인 첨가 순서를 나타낸다. 각 군의 성분들을 첨가한 후, 5분 내지 10분 동안 혼합물을 건식 혼합하였다. 다른 성분들과는 별도로 PRUV및 CABOSILM5P를 첨가(단계 3)하고, 추가의 5분 건식 혼합 단계를 일반적인 공정에 첨가하였다.
메틸프레드니솔론 제제: B
성분 양(㎎)
MP 4
분무 건조된 젖당 1수화물 96
(SUPERTAB, FMC Corp)
미세결정성 셀룰로오스 32
(CEOLUS, FMC Corp)
나트륨 스테아릴 푸마레이트 2
(PRUV, Mendell)
(SBE)7-β-CD (CAPTISOL, Cydex, Inc.) 116
총 250
먼저, 웨지우드 막자사발과 막자로 (SBE)7-β-CD의 입경을 감소시키고, 이어서 100 메쉬 스크린에 분말을 통과시킴으로써 상기 제제를 제조하였다. 또한, 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 사용하기 이전에 100 메쉬 스크린에 통과시켜 선별하였다. (SBE)7-β-CD와 MP를 유리 막자사발에서 함께 혼합하였다. 이어서, 혼합하는 동안 연속 공정의 순서대로 CEOLUS, SUPERTAB및 PRUV성분을 첨가하였다. 7mm 표준 컵 오목 연장을 사용하여 Stokes B2 정제 프레스 상에서 각각의 무게가 약 250 ㎎인 정제들을 수작업으로 압축시켰다. 약 14 kp의 경도로 정제를 압축시켰다.
인도메타신 소형 정제-젤라틴 캡슐 제제
성분 양(㎎)
1:인도메타신 25
1:(SBE)7-β-CD 300
2:EMDEX155
2:폴리옥스-0.4 M[폴리(에틸렌 산화물)] 20
2:수크로오스 55
3:PRUV(나트륨 스테아릴 푸마레이트) 20
3:옥수수 전분 25
총 600
상기 성분들을 사용하여 본 발명에 따른 3 ×200 ㎎의 피막 피복된 소형 정제를 포함하는 600 ㎎ 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다. 피복되지 않은 소형 정제코어는 속방형 프로필을 가진다. 다음과 같이 소형 정제를 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적인 첨가 순서를 나타낸다. 각 군의 성분들을 첨가한 후, 5분 내지 10분 동안 혼합물을 건식 혼합하였다. 다른 성분들과는 별도로 PRUV및 옥수수 전분을 첨가(단계 3)하고, 추가의 5분 건식 혼합 단계를 일반적인 공정에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 3개의 동등한 부분으로 분할하고 각 부분을 압축시켜 소형 정제를 제조하였다. 후술하는 실시예에 따라서 본 발명의 피막 형성제로 정제 코어를 피복한 후, 피복된 소형 정제를 경질 젤라틴 캡슐 내에 넣었다.
상기 몇몇 실시예에서, EMDEX및 폴리옥스-0.4 M과 같은 결합제를 HPMC, HPC, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 피로피오네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 카라기난, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 니트레이트, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트, 라텍스 분산물, 아카시아, 트라가칸트, 구아 검, 젤라틴 등과 같은 방출 조절제로 대체할 수 있다는 것에 유의해야 한다. 따라서, 방출제어형 또는 서방형 프로필을 가진 미피복 정제 코어를 제조하고, 선택적으로 본 발명의 피막 형성제로 추가 피복하여 지연 방출형과 방출제어형 또는 서방형의 조합형 프로필을 가진 정제 제제를 제공하는데, 즉 위장관의 예정 부위에 도달시 정제의 피막이 다공성이 되어 치료제가 정제 코어로부터 방출제어형 또는 서방형으로 방출되게 한다. 서방형 또는 방출제어형 정제 코어는 고수용성 피막 형성제, 고다공성 피막, 대량의 삼투제 또는 용해제 및 기타 그러한 조건들을 포함하는 정제 제제에 적합하다.
대안으로서 정제 코어의 제조 방법은, 예를 들어 건식 과립화, 습식 과립화,고온 용융 과립화, 고온 용융 압출 및 압축-분쇄-재압축을 포함한다. 따라서, 건식 과립화 방법은 SAE-CD를 제외한 모든 정제 성분으로 정제 또는 슬러그(slug)를 예비 형성시키는 단계; 예비 형성된 정제 또는 슬러그를 분쇄하는 단계; SAE-CD와 분쇄된 물질을 혼합하는 단계; 및 혼합물을 재압축시켜 소정의 정제 제제를 형성시키는 단계를 포함할 수 있다.
인도메타신 방출제어형 또는 서방형 정제 코어 제제
성분 양(㎎)
1:인도메타신 25
1:(SBE)7-β-CD 300
2:HPMC 100
2:수크로오스 55
3:PRUV(나트륨 스테아릴 푸마레이트) 20
3:옥수수 전분 25
총 525
상기 성분들을 사용하여 방출제어형 또는 서방형 프로필을 가지는 525 ㎎의 정제 코어를 제조한다. 성분 옆의 숫자는 일반적인 첨가 순서를 나타낸다. 각 군의 성분들을 첨가한 후, 5분 내지 10분 동안 혼합물을 건식 혼합하였다. 다른 성분들과는 별도로(단계 3) PRUV및 옥수수 전분을 첨가하고, 추가의 5분 건식 혼합 단계를 일반적인 공정에 첨가하였다.
프레드니솔론 방출제어형 정제 코어 제제
성분 양(㎎)
프레드니솔론 15
(SBE)7-β-CD 210
HPMC K100M 75
총 300
상기 성분들을 사용하여 방출제어형 프로필을 가지는 300 ㎎의 정제 코어를 제조한다. 수작업으로 성분들을 혼합하고, 7초 동안 1톤의 압력하에 Carver 프레스 상에서 개별 정제를 제조하였다. 5/16" 표준 컵 오목 연장(standard cup concave toolings)을 사용하여 정제를 제조하였다. 900 ㎖ 수욕(water bath) 중에서 37 ℃, 100 rpm으로 패들을 사용하는 USP 방법 2에 따라 용해에 의한 방출 프로필을 검측하였다. 본 명세서에 후술하는 바와 같이 HPLC에 의해 방출된 프레드니솔론(PD)의 양을 측정하고, TNS에 의해 방출된 (SBE)7-β-CD의 양을 측정하였다.
본 발명에 따라서 하기 함량의 성분들을 함유하는 추가의 방출제어형 정제 코어를 제조하였다.
성분 양(㎎)
프레드니솔론 5-30
(SBE)7-β-CD 50-210
젖당 0-210
HPMC K100M 50-200
미피복 코어 방출제어형 약학적 제제는 치료제, SAE-CD, 방출 속도 조절제를 포함할 수 있고, 선택적으로 1종 이상의 약학적 부형제 추가 포함할 수 있다.
실시예 5
(SBE) 7 -β-CD 및 치료제를 함유하는 과립으로부터 제조한 정제 코어
본 발명에 따른 정제 제형은 과립을 함유할 수 있고, 일반적으로 다음과 같이 습식 과립화에 의해 제조할 수 있다. 표시된 백분율은 최종 제제 중량을 기준으로 하는 중량 백분율에 해당한다. 이 실시예는 메틸프레드니솔론(MP)의 약용량 10 ㎎을 기준으로 한다. 치료제(20%) 및 (SBE)7-β-CD를 건식 혼합하여 물리적 혼합물을 형성시켰다. 젖당 (40%) 및 덱스트로오스(8%)를 2% 중량 증가가 얻어질 때까지 PVP 수성 현탁액(4%)으로 습식 과립화하여 소정의 과립을 형성시켰다. 상기 과립 및 물리적 혼합물과 NaHCO3(3.5%), PRUV(4.5%), SiO2(0.5%) 및 크실리톨(2%)을 건식 혼합하고, 최종 혼합물을 약 8-10 ㎏의 경도로 압축시켜 정제를 제조하였다.
실시예 6
정제 피막 피복물
일반적으로, 하기 성분과 조건을 사용하여 본 발명에 따른 정제 피막 피복물을 제조한다. 일반적으로, 피막 피복물은 수성, 수성/용매 및/또는 용매(예: 알콜) 용해성일 수 있다. 일반적으로, 예정된 용액 부피의 약 1/2에 피막 형성제를 용해시키거나 현탁시키고, 다른 성분들을 첨가한다. 이어서, 혼합물에 추가의 물 또는 용매를 첨가함으로써 원하는 최종 부피가 되게 한다. 그 결과로 생성되는 용액 또는 현탁액을 실시예 7에 따라 사용하여 전술한 바와 같이 제조된 정제 코어를 피복하였다. 후술하는 피막 조성물은 100 ㎖의 최종 용액 또는 현탁액 부피를 기준으로 한다.
EEUDRAGITRS 30D 피막 제제
성분 양(g)
EEUDRAGITRS 30D 15(건조 무게)
트리에틸 시트레이트(TES) 3
탈크 7.5
제조업체로부터 30 중량% 수성 라텍스 분산물로서 EEUDRAGITRS 30D를 입수하였다. EEUDRAGITRS 30D(피막 형성제)를 교반하면서 물(50 ㎖)에 현탁시키고, TEC, 탈크 및 HPMC(공극 형성제)를 연속적으로 첨가하였다. 물을 더 첨가하여 최종 용액의 부피를 100 ㎖가 되게 하였다. 일반적으로, 다른 공극 형성제와 피막 형성제도 유용하다.
EEUDRAGITRL 100 피막 제제
성분 양(g)
EEUDRAGITRL 100 15(건조 무게)
TEC 3
탈크 7.5
HPC 1.5
이소프로판올(IPA) 중에서 EEUDRAGITRL 100을 제제화하였다. EEUDRAGITRL 100을 교반하면서 IPA(50 ㎖)에 용해시키고, TEC, 탈크 및 HPMC를 연속적으로 첨가하였다. IPA를 더 첨가하여 최종 용액의 부피를 100 ㎖가 되게 하였다.
EEUDRAGITRS 30D/EEUDRAGITRL 30D 피막 제제
성분 양(g)
EEUDRAGITRS 30D 13.5(건조 무게)
EEUDRAGITRL 30D 1.5(건조 무게)
TEC 3
탈크 7.5
HPC 1.5
EEUDRAGITRL 30D와 EEUDRAGITRS 30D를 교반하면서 물에 용해시키고, TEC, 탈크 및 HPC를 연속적으로 첨가하였다. 물을 더 첨가하여 최종 용액의 부피를 원하는 대로 조절하였다. EEUDRAGITRL 30D는 EEUDRAGIT피막의 투수성을 개선시키는 역할을 한다.
에틸셀룰로오스 피막 제제
성분 양(g)
에틸셀룰로오스 15(건조 무게)
디부틸 세바케이트 4.5
탈크 8.0
HPMC E5 1.5
에틸셀룰로오스를 교반하면서 이소프로판올에 용해시키고, 디부틸 세바케이트, 탈크 및 HPMC E5를 연속적으로 첨가하였다. 이소프로판올을 더 첨가하여 최종 용액의 부피를 원하는 대로 조절하였다. HPMC E5 대신에 HPC를 사용하여 이와 동일한 공정을 수행하였다.
셀룰로오스 아세테이트 피막 제제
성분 양(g)
셀룰로오스 아세테이트 12(건조 무게)
TEC 5
탈크 7.5
젖당 1.5
셀룰로오스 아세테이트를 교반하면서 물에 넣고, TEC, 탈크 및 젖당를 연속적으로 첨가하였다. 용매를 더 첨가하여 최종 부피를 원하는 대로 조절하였다. 이 피막 제제를 사용하는 경우, 45 ℃ 이상에서 하이 코터(Hi-Coater)를 작동시킬 필요가 있을 수 있다.
EEUDRAGITRS 30D 및 EEUDRAGITL 100 피막 제제:
성분 양(g)
EEUDRAGITRS 30D 15(건조 무게)
미분화(微粉化) EEUDRAGITL 100 1(건조 무게)
트리에틸 시트레이트(TEC) 3
탈크 7.5
교반하면서 EEUDRAGITRS 30D 분산물에 TEC 및 탈크을 첨가하였다. 교반하면서 미분화 EEUDRAGITL 100 분말을 첨가하고, 물을 더 첨가하여 분산물의 최종 부피를 원하는 대로 조절하였다. 일반적으로, 셀룰로오스 아세테이트 및 HPMC와 같은 다른 피막 형성제도 이들 조합형 피막 제제에 유용하다.
EEUDRAGITL 100 피막 제제
성분 성분(g)
EEUDRAGITL 100 15(건조 무게)
트리에틸 시트레이트(TEC) 3
탈크 7.5
EEUDRAGITL 100을 교반하면서 이소프로판올 또는 물에 각각 용해시키거나 현탁화시키고, TEC 및 탈크을 연속적으로 첨가하였다. 용매 또는 물을 더 첨가하여 최종 부피를 원하는 대로 조절하였다. 몇몇 실시태양에 있어서, 상기 피막을 사용하여 장내 방출형(enteric release) 정제 제제를 제공하거나, 본 발명의 다른 피막 피복물로 이미 피복된 피막 정제에 상기 피막을 사용한다. 그 결과로 생성되는 정제 제제는 정제 코어로부터의 치료제의 지연 방출형, 방출제어형 또는 서방형 제제를 제공한다.
EEUDRAGITRS 30D 및 EEUDRAGITRL 30D 피막 제제
성분 양(g)
EEUDRAGITRS 30D 15.0(건조 무게)
EEUDRAGITRL 30D 1.67(건조 무게)
가소제(트리에틸 시트레이트) 2.8
부착방지제(글리세릴 모노스테아레이트, 1.5
Imwittor900)
탈이온수 적당량
비이커에서 물, 트리에틸 시트레이트 및 Imwittor900을 배합하여 온도가 35 ℃ 이하로 될 때까지 Powergen혼합기를 사용하여 균일화된 분산물을 형성시켰다.이어서, 분산물을 60 메쉬 스크린에 통과시켜 선별한 후 회수하고, 온도가 30 ℃ 이하로 될 때까지 교반하였다. EEUDRAGITRS 30D(30 중량%의 수성 분산물) 및 EEUDRAGITRL 30D(30 중량%의 수성 분산물)를 포함하는 EEUDRAGIT분산물을 60 메쉬 스크린에 통과시킨 후 제1 분산물과 배합하고, 정제 코어 상에 최종 분산물을 분무하기 이전에 30분 동안 평형이 되게 하였다. 이 특정 제제는 공극 형성제를 함유하지 않은 반투과성 막을 제공하였다.
EEUDRAGITRS 30D 및 EEUDRAGITRL 30D 피막 제제
성분 양(중량%)
EEUDRAGITRS 30D 40
EEUDRAGITRL 30D 3
가소제(트리에틸 시트레이트) 2.5
탈크 6
탈이온수 적당량 100
이 피막 제제는 공극 형성제를 함유하지 않지만, 그럼에도 불구하고 정제 코어 내로 수분이 투과되도록 한다. 정제 코어 상에 분무하기 전에 1시간 동안 TEC로 분산물을 가소시켰다.
AQUACOAT피막 제제
성분 양(중량%)
AQUACOATECD 50
디부틸 세바케이트(DBS) 3
물 적당량 100
정제 코어 상에 분무하기 전에 8시간 이상 동안 DBS로 이들 분산물을 가소시킨다.
또한, Colorcon으로부터 시판되는 SURRELEASE제품과 같은 다른 에틸셀룰로오스 분산물도 적당한 방출제어용 피막 피복물이다.
실시예 7
피막 형성제로 정제 코어를 피복하는 방법
일반적으로, 다음과 같이 피막 피복된 정제 제제를 제조한다. 일반적으로, 당업자에게 공지된 다른 동등한 조건 및 장치는 본 발명의 제제의 제조에 유용하다.
하기 조건 하에서 벡터 하이 코터(천공 팬 정제 피복기)를 사용한다:
입구 온도: 45-75 ℃
출구 온도: 28-38 ℃
분무 속도: 2-3 g/분
정제 하중: 300 g
회전 속도: 20 rpm
피막 형성제 및 다른 성분들(실시예 6에 따름)을 함유하는 용액 또는 현탁액의 제조 후, 정제 코어를 하이 코터 내부에 배치시키고 약 100 내지 125 ㎛ 두께의 피막이 형성될 때까지 피막 피복을 행하였다. 피복된 정제를 약 40 ℃에서 밤새도록 건조시켰다. 필요에 따라 정제 두께 및 피막 조성을 변화시켰다. 일반적으로, 수성 또는 용매 용해성 피막 피복 조성물에 대하여 본 발명의 방법을 사용한다.
실시예 8
다층정
지연형(retardant) 매트릭스 제제 내에 약물과 SBE7β-CD의 물리적 혼합물 및 예비 형성 복합체를 함유하는 이층정 및 다층정을 Stoke's D 프레스 또는 이와 유사한 장치 상에서 제조한다.
방법 A: 이층정
실시예 4에 따라서 인도메타신과 SBE7β-CD 복합체의 물리적 혼합물을 포함하는 속방 층을 제조한다. 특히, Stoke's D 프레스에서 10 ㎎의 인도메타신을 함유하는 240 ㎎의 과립을 압축시켜 속방 층을 형성시킨다.
인도메타신 및 시클로덱스트린이 물리적 혼합물로서 존재하는 하기 성분들을 혼합함으로써 방출제어형 층을 제조한다:
인도메타신 15 ㎎
SBE7β-CD 180 ㎎
HPMC K15M 80 ㎎
분무 건조된 젖당 85 ㎎
MCC PH 101 48 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2 ㎎
인도메타신과 SBE7β-CD를 배합시켜 물리적 혼합물을 제조하고, 여기에 HPMC, 분무 건조된 젖당 및 MCC를 첨가하고, Twin Shell 혼합기 내에서 15분 동안 혼합한다. 그 후, 마그네슘 스테아레이트를 상기 분말에 첨가하고, 추가 5분 동안 혼합한다. 이어서, 속방 층 상에서 상기 혼합물을 압축시킨다. 약 10 ㎏의 경도로 무게가 650 ㎎인 정제를 압축시킨다. 이어서, HPMC E5와 같은 즉시 물에 용해될 수 있는 중합체 또는 장용성 피막이나 방출제어형 피막으로 정제를 피복한다.
방법 B: 삼층정
상응하는 물리적 혼합물 대신에 속방형 조성물에 포함되는 약물/SAE-CD 복합체를 형성시키는 주지의 조건을 사용하여 인도메타신을 SBE7β-CD와 복합체화시키는 것을 제외하고는 전술한 바와 같이 제1 속방형 조성물을 제조한다. 제1 속방형 조성물을 압축시켜 제1 속방 층을 형성시킨다. 방법 A에 기재된 바와 같이 방출제어형 조성물을 제조하고 제1 속방 층의 일 측면 상에 압축시켜 방출제어형 층을 형성시킨다. 제1 속방형 조성물을 제조하는데 사용되는 방법에 따라 제2 속방형 조성물을 제조한다. 이어서, 제1 속방 층의 반대 표면 상의 방출제어 층 상에 제2 속방형 조성물을 압축시킨다. 대표적인 실시태양에 있어서, 인도메타신은 다음과 같은 제제의 3개 층 사이에 분포한다: 각 25 중량%의 약물은 제1 속방 층 및 제2 속방 층에 존재하고, 나머지 50 중량%의 약물은 방출제어 층에 존재한다. 이어서, HPMC E5와 같은 즉시 물에 용해될 수 있는 중합체 또는 장용성 피막이나 방출제어형 피막으로 정제를 피복할 수 있다.
실시예 9
압축 피막이 있는 방출제어형 코어를 포함하는 정제
전술한 바와 같이, HPMC K15M 및 기타 부형제의 존재하에, 시클로덱스트린과 인도메타신의 물리적 혼합물을 함유하는 정제 코어를 압축시켜 서방형 매트릭스 정제를 제조할 수 있다. 당업계에 공지된 정제화 장치와 같은 적당한 정제화 장치를 사용하여, 예비 형성된 복합체를 함유하는 속방형 과립을 서방형 코어 상에 압축시킨다. 압축된 피막 내에서 과립의 신속한 붕해는 예비 형성된 복합체를 용해 매질 또는 위액(GI fluids)으로 방출시켜 인도메타신의 신속한 용해를 가능하게 한다. 물리적 혼합물에 의해 피복된 정제 코어의 저속 침식 및 수화는 약물-시클로덱스트린 복합체 형성을 촉진하고, 주위 환경으로의 상기 복합체의 방출을 제어한다.
실시예 10
용융 기법에 의해 제조되는 과립
용융 과립화(melt granulation) 또는 고온 용융 압출(hot melt extrusion)에 의해 약물, 시클로덱스트린, 친수성 중합체 및 기타 작용성 부형제를 함유하는 과립을 제조할 수 있다. 하기 성분들로부터 물리적 혼합물을 제조한다:
딜티아젬 10 ㎎
SBE7β-CD 270 ㎎
시트르산 19 ㎎
PEG 6000 42 ㎎
HPMC K15M 50 ㎎
총 400 ㎎
이어서, 상기 물질을 60 ℃에서 압출기를 통해 통과시키거나 60 ℃에서 용융 과립화하여 #20 스크린을 통과하는 크기이고 75 ㎎의 MCC PH101, 10 ㎎의 마그네슘 스테아레이트 및 15 ㎎의 탈크와 혼합함으로써 무게가 500 ㎎인 정제를 제조한다. 물리적 혼합물의 형태로 약물을 함유하는 이들 정제는 용해 매질 또는 위장관 내에서 수화되어 확산 및 침식 메카니즘에 의해 딜티아젬을 저속으로 방출한다.
실시예 11
약물의 확산 및 삼투 제어형 송달 시스템을 가진 삼투 펌프
코어의 제조를 위해, 각각 10 ㎎의 TS를 함유하는, (SBE)7m-β-CD, HP-β-CD 또는 당(젖당와 과당의 물리적 혼합물, 1/1)과 TS의 물리적 혼합물을 6.35 mm의 평면 펀치가 있는 CarverLaboratory 프레스를 사용하여 60초 동안 1 톤/㎠로 압축시켰다. 물리적 혼합물 중 (SBE)7m-β-CD에 대한 TS의 몰비는 1:1 내지 1:1.43의 범위 내이고, HP-β-CD와 TS의 물리적 혼합물에 있어서, HP-β-CD에 대한 TS의 몰비는 1:1 내지 1:1.79의 범위 내이다. 막자사발과 막자를 사용하여 β-CD 유도체 또는 당과 TS의 물리적 혼합물을 제조하였다. 전술한 바와 같이 정제 다이에 압축된 정제 코어를 배치시켰다.
디클로로메탄/메탄올/물(중량비는 3/2/0.2) 내에 59.3%의 셀룰로오스 아세테이트, 29.6%의 소르비톨 및 11.1%의 PEG 또는 탈크를 혼합함으로써 반투과성 막을 제조하였다. 용액 중 고형물의 최종 농도는 3.34% w/w이었다. 1.7 g/분의 분무 속도로 에어 브러쉬를 사용하는 피막 피복과 동시에 다이 30 ㎝ 상에 고정된 건조기로부터 가열된 공기를 취입함으로써 삼투 펌프 장치의 기저 상에 막을 재생가능하게 제조하였다. 이어서, 삼투 펌프 장치의 기저 표면으로부터 막을 벗겨 내고 장치의 방출 측면 상에 배치하였다. TEFLON실(seal) 및 스테인레스 강 세척기 옆에 막을 배치하였다.
패들법(paddle method)를 이용하는 USP 장치를 사용하여 코어 정제(피복된 막이 없음) 또는 삼투 펌프 장치(반투과성 막에 의해 피복된 코어 정제)로부터의 TS 용해 및 방출 속도를 측정하였다. 매질는 37 ℃에서 0 내지 100 rpm 범위의 패들 교반 속도를 가지는 900 밀리리터의 증류수 또는 각종 KCl 용액이었다. 측면에서 위로 방출되는 용기 내에 상기 장치를 배치하였다. 상-용해도 시험을 위해 전술한 HPLC법에 의해 대량 용액 TS 시료를 분석하였다.
상기 장치로부터 방출된 삼투 펌프 제제를 측정하였다. 시험 중 각 시료 채취 시간에 방출된 총 성분들의 무게와 방출된 나머지 성분들의 무게 사이의 차이에 의해 OPT로부터 방출된 삼투 펌프 제제, (SBE)7m-β-CD, HP-β-CD 및 당의 양을 각각 계산하였다. 각 시료 채취 시간에 나머지 성분들의 무게는 HPLC에 의해 정량된 테스토스테론의 합계이고, 삼투제를 함유하지 않은 삼투 펌프로부터 중량 측정으로 소르비톨 및 PEG 함량을 측정하였다. 60 ℃에서 12시간 동안 200 ㎖ 용액 시료를 증발 및 진공 건조시킨 후 잔여 무게로서 방출된 삼투제의 무게를 측정하였다. 높은 수용성 때문에 소르비톨 및 PEG는 시험 용액에 침지된 후 삼투 펌프의 막으로부터 신속히 그리고 완전히 방출된다고 추측하였다.
이상은 본 발명의 특정 실시태양의 상세한 설명이다. 본 명세서에 비추어 당업자는 본 발명의 정신과 범위를 일탈함이 없이 본 명세서에 개시된 실시태양의 명백한 수정을 할 수 있다고 평가해야 한다. 본 명세서에 비추어 과도한 시행착오없이 본 명세서에 개시되고 청구된 실시태양의 모두를 수행할 수 있다. 본 발명의 전 범위는 청구범위에 기재된 사항 및 그 등가물이다. 따라서, 본 발명에 부여되는 전체 보호범위를 부당하게 좁히는 청구범위 및 명세서의 해석은 금지된다.

Claims (96)

  1. 치료제; 1종 이상의 술포알킬 에테르 시클로덱스트린; 및 1종 이상의 방출 속도 조절제의 물리적 혼합물을 함유하는 제1 조성물을 포함하는 코어(core)로 이루어지며,
    상기 치료제의 대부분은 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 복합체화되지 않고,
    상기 제1 조성물의 치료제는 코어를 둘러싸는 방출 속도 조절 피복물의 부재 하에 제어된 속도로 코어로부터 방출되는 것인 방출제어형 약학적 고형제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방출 속도 조절제의 점도를 감소시키는 경우 상기 제제로부터의 상기 치료제의 방출 속도는 감소하고 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 방출 속도는 증가하는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 방출 속도 조절제는 상기 치료제 방출의 제1 속도와 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 방출의 제2 속도가 상기 방출 속도 조절제의 점도와 무관하게 되기에 충분한 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 방출 속도 조절제는 중량을 기준으로 상기 치료제 및상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린보다 과량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  5. 제3항에 있어서, 상기 방출 속도 조절제 대 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 중량비가 약 1:1 내지 약 20:1인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 방출 속도 조절제는 상기 치료제 방출의 제1 속도와 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 방출의 제2 속도가 상기 방출 속도 조절제의 점도에 의존하게 하기에 충분한 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린은 중량을 기준으로 상기 치료제 및 상기 방출 속도 조절제보다 과량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  8. 제6항에 있어서, 상기 방출 속도 조절제 대 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 중량비가 약 1:1 내지 약 1:20인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  9. 제6항에 있어서, 상기 방출 속도 조절제는 사용 환경에서 팽윤성 (swellable)인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제제로부터 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 방출은 상기 치료제의 양 : 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 양의 비와 무관한 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  11. 제1항에 있어서, 상기 제제로부터의 상기 치료제의 방출은, 제2 제제 중의 상기 치료제 모두가 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 복합체화된 것을 제외하고는 상기 약학적 제제와 유사한 제2 제제로부터의 상기 치료제의 방출과 유사한 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  12. 제1항에 있어서, 상기 치료제의 양에 대하여 상기 방출 속도 조절제의 양을 증가시키는 경우 상기 치료제의 방출 속도 및 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 방출 속도가 감소되는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  13. 제1항에 있어서, 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 양에 대하여 상기 치료제의 양을 증가시키는 경우 상기 치료제의 방출 속도가 감소되는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  14. 제1항에 있어서, 상기 방출 속도 조절제의 점도와 양 및 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 양을 변화시키는 경우 상기 치료제의 방출 속도가 변화되는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  15. 제1항에 있어서, 상기 치료제 : 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 몰비는 약 2:1 내지 약 1:10의 범위인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  16. 제1항에 있어서, 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물이거나 그 화합물들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제:
    화학식 (Ⅰ)
    상기 식 중,
    n은 4, 5 또는 6이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3- 기인데, 여기서 R1및 R2중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3- 기이며;
    S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8및 S9는 각각 독립적으로 약학적으로 허용가능한 양이온이다.
  17. 치료제의 대부분이 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 복합체화되지 않은, 치료제와 1종 이상의 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 물리적 혼합물을 함유하는 제1 조성물을 포함하는 코어; 및
    상기 코어를 둘러싸고 피막 형성제로 이루어진 피복물
    을 포함하며, 상기 제1 조성물의 치료제는 피복물 중 공극 형성제의 부재하에 제어된 속도로 코어로부터 방출되는 것인 방출제어형 약학적 고형제제.
  18. 제17항에 있어서, 상기 피복물은 통로가 있는 반투과성 막인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  19. 제17항에 있어서, 상기 코어는 추가로 방출 속도 조절제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  20. 제17항에 있어서, 상기 제제로부터의 상기 치료제의 방출은, 제2 제제 중의 상기 치료제 모두가 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 복합체화된 것을 제외하고는 상기 약학적 제제와 유사한 제2 제제로부터의 상기 치료제의 방출과 유사한 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  21. 제17항에 있어서, 상기 코어는, 예비 형성 치료제/술포알킬 에테르 시클로덱스트린 포접 복합체를 포함하는 상이한 제2 조성물을 추가로 포함하며, 제2 조성물의 치료제는 코어로부터 빠른 속도로 방출되는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  22. 제17항에 있어서, 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물이거나 그 화합물들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제:
    화학식 (Ⅰ)
    상기 식 중,
    n은 4, 5 또는 6이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3- 기인데, 여기서 R1및 R2중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3- 기이며;
    S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8및 S9는 각각 독립적으로 약학적으로 허용가능한 양이온이다.
  23. 치료제와 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 물리적 혼합물을 포함하는 하나 이상의 제1 층; 및
    방출 속도 조절제를 포함하는 하나 이상의 제2 층을 포함하고,
    상기 제1 층과 제2 층은 병렬로 되어 있고,
    상기 치료제는 제어된 속도로 상기 코어로부터 방출되며,
    상기 치료제의 대부분은 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 복합체화되지 않은 것인 다층성(multi-layered) 방출제어형 약학적 고형제제.
  24. 제23항에 있어서, 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물이거나 그 화합물들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 다층성 방출제어형 약학적 고형제제:
    화학식 (Ⅰ)
    상기 식 중,
    n은 4, 5 또는 6이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3- 기인데, 여기서 R1및 R2중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3- 기이며;
    S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8및 S9는 각각 독립적으로 약학적으로 허용가능한 양이온이다.
  25. 제23항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 피막 형성제를 포함하는 피복물에 의해 둘러싸인 것을 특징으로 하는 다층성 방출제어형 약학적 고형제제.
  26. 제23항에 있어서, 상기 제1 층은 상기 제2 층을 둘러싸는 것을 특징으로 하는 다층성 방출제어형 약학적 고형제제.
  27. 제23항에 있어서, 상기 제1 층은 방출 속도 조절제를 독립적으로 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 다층성 방출제어형 약학적 고형제제.
  28. 제23항에 있어서, 상기 제제는 정제, 소형 정제(minitablet), 과립, 펠렛 (pellet) 또는 마이크로펠렛(micropellet)인 것을 특징으로 하는 다층성 방출제어형 약학적 고형제제.
  29. 제1 치료제를 제1 사용 환경에 제어된 속도로 방출시키기 위한, 제1 치료제, 방출 속도 조절제 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 물리적 혼합물을 포함하는 하나 이상의 방출제어형 제1 층; 및
    제2 치료제를 제2 사용 환경에 빠른 속도로 방출시키기 위한, 제2 치료제와 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 예비 형성 복합체를 포함하는 하나 이상의 속방형 제2 층을 포함하며,
    상기 제1 층과 제2 층은 병렬로 되어 있고,
    상기 제1 치료제의 대부분은 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 복합체화되지 않은 것인 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  30. 제29항에 있어서, 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물이거나 그 화합물들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제:
    화학식 (Ⅰ)
    상기 식 중,
    n은 4, 5 또는 6이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3- 기인데, 여기서 R1및 R2중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3- 기이며;
    S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8및 S9는 각각 독립적으로 약학적으로 허용가능한 양이온이다.
  31. 제29항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 피막 형성제를 포함하는 피복물에 의해 둘러싸인 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  32. 제29항에 있어서, 상기 하나 이상의 속방형 제2 층은 상기 하나 이상의 방출제어형 제1 층을 둘러싸는 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  33. 제29항에 있어서, 상기 제제는 정제, 소형 정제, 과립, 펠렛 또는 마이크로펠렛인 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  34. 제1 치료제를 제1 사용 환경에 제어된 속도로 방출시키기 위한, 제1 치료제, 방출 속도 조절제 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 물리적 혼합물을 포함하는 하나 이상의 방출제어형 제1 층; 및
    제2 치료제를 제2 사용 환경에 빠른 속도로 방출시키기 위한, 제2 치료제와 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 물리적 혼합물을 포함하는 하나 이상의 속방형 제2 층을 포함하며,
    상기 제1 층과 제2 층은 병렬로 되어 있고,
    상기 제1 치료제와 제2 치료제의 대부분은 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 복합체화되지 않은 것인 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  35. 제34항에 있어서, 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물이거나 그 화합물들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제:
    화학식 (Ⅰ)
    상기 식 중,
    n은 4, 5 또는 6이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3- 기인데, 여기서 R1및 R2중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3- 기이며;
    S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8및 S9는 각각 독립적으로 약학적으로 허용가능한 양이온이다.
  36. 제34항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 피막 형성제를 포함하는 피복물에 의해 둘러싸이는 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  37. 제34항에 있어서, 상기 하나 이상의 속방형 제2 층은 상기 하나 이상의 방출제어형 제1 층을 둘러싸는 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  38. 제34항에 있어서, 상기 제제는 정제, 소형 정제, 과립, 펠렛 또는 마이크로펠렛인 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  39. 제34항에 있어서,
    제1 치료제를 제1 사용 환경에 제어된 속도로 방출시키기 위한, 제1 치료제, 방출 속도 조절제 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 물리적 혼합물을 포함하는 1개의 방출제어형 제1 층; 및
    제2 치료제를 제2 사용 환경에 빠른 속도로 방출시키기 위한, 제2 치료제와 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 물리적 혼합물을 포함하는 2개의 속방형 제2 층을 포함하고,
    상기 방출제어형 제1 층은 상기 2개의 속방형 제2 층 사이에 배치되는 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  40. 술포알킬 에테르 시클로덱스트린, 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체의 물리적 혼합물을 포함하는 코어; 및
    상기 코어를 둘러싸고, 피막 형성제 및 공극 형성제를 포함하며, 사용 환경에 상기 코어를 연결시키는 통로를 가진 막(membrane)을 포함하고,
    상기 치료제의 제1 부분은 상기 막을 통해 확산되며 상기 치료제의 제2 부분은 상기 통로를 통과하고, 상기 치료제의 대부분은 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 복합체화되지 않은 것인 사용 환경에 치료제를 확산 및 삼투 제어 방식으로 송달하는 삼투성 약학적 고형제제.
  41. 제40항에 있어서, 상기 막은 반투과성 막 및 미공성 막 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 삼투성 약학적 고형제제.
  42. 제40항에 있어서, 상기 막은, 상기 치료제가 주로 상기 통로를 통해 송달되도록 하는 두께 및 조성을 갖는 것을 특징으로 하는 삼투성 약학적 고형제제.
  43. 제40항에 있어서, 상기 막은, 상기 치료제가 주로 확산에 의해 상기 막을 통해 송달되도록 하는 두께 및 조성을 갖는 것을 특징으로 하는 삼투성 약학적 고형제제.
  44. 제40항에 있어서, 상기 코어는 삼투제(osmagent)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 삼투성 약학적 고형제제.
  45. 제40항에 있어서, 상기 코어는 상기 치료제와 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 포접 복합체를 함유하는 별개의 조성물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 삼투성 약학적 고형제제.
  46. 제40항에 있어서, 상기 치료제의 약 5% 내지 75%는 약 6시간 이내에 방출되는 것을 특징으로 하는 삼투성 약학적 고형제제.
  47. 제40항에 있어서, 상기 치료제의 약 75% 이상은 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 복합체화되지 않은 것을 특징으로 하는 삼투성 약학적 고형제제.
  48. 제1항에 있어서, 상기 치료제의 약 5% 내지 75%는 약 6시간 이내에 방출되는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  49. 제1항에 있어서, 상기 치료제의 약 75% 이상은 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 복합체화되지 않은 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  50. 제17항에 있어서, 상기 치료제의 약 5% 내지 75%는 약 6시간 이내에 방출되는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  51. 제17항에 있어서, 상기 치료제의 약 75% 이상은 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 복합체화되지 않은 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  52. 제23항에 있어서, 상기 치료제의 약 5% 내지 75%는 약 6시간 이내에 방출되는 것을 특징으로 하는 다층성 방출제어형 약학적 고형제제.
  53. 제23항에 있어서, 상기 치료제의 약 75% 이상은 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 복합체화되지 않은 것을 특징으로 하는 다층성 방출제어형 약학적 고형제제.
  54. 제29항에 있어서, 상기 치료제의 약 5% 내지 75%는 약 6시간 이내에 방출되는 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  55. 제29항에 있어서, 상기 치료제의 약 75% 이상은 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 복합체화되지 않은 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  56. 제34항에 있어서, 상기 치료제의 약 5% 내지 75%는 약 6시간 이내에 방출되는 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  57. 제34항에 있어서, 상기 치료제의 약 75% 이상은 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 복합체화되지 않는 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  58. 제1 치료제를 제1 사용 환경에 제어된 속도로 방출시키기 위한, 제1 치료제, 방출 속도 조절제 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 물리적 혼합물을 포함하는 제1 군의 입자들; 및
    제2 치료제를 제2 사용 환경에 빠른 속도로 송달시키기 위한, 제2 치료제와술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 포접 복합체를 포함하는 제2 군의 입자들의 물리적 혼합물을 포함하는 속방형과 방출제어형의 조합형 약학적 고형제제.
  59. 제58항에 있어서, 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물이거나 그 화합물들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 약학적 고형제제:
    화학식 (Ⅰ)
    상기 식 중,
    n은 4, 5 또는 6이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3- 기인데, 여기서 R1및 R2중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3- 기이며;
    S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8및 S9는 각각 독립적으로 약학적으로 허용가능한 양이온이다.
  60. 제58항에 있어서, 상기 제제는 정제, 캡슐, 마이크로캡슐 또는 소형 정제인 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 약학적 고형제제.
  61. 제58항에 있어서, 상기 제1 군의 입자들 중 상기 방출 속도 조절제는 중량을 기준으로 상기 치료제와 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린보다 과량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 약학적 고형제제.
  62. 제58항에 있어서, 상기 제1 군의 입자들 중 상기 방출 속도 조절제는 상기 치료제 방출의 제1 속도 및 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 방출의 제2 속도가 상기 방출 속도 조절제의 점도와 무관하게 하기에 충분한 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 약학적 고형제제.
  63. 제58항에 있어서, 상기 제1 군의 입자들 중 상기 방출 속도 조절제의 점도를 감소시키는 경우 상기 제제로부터의 상기 치료제의 방출 속도는 감소하고 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 방출 속도는 증가하는 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 약학적 고형제제.
  64. 제58항에 있어서, 상기 제1 군의 입자들 중 상기 방출 속도 조절제는 상기 치료제 방출의 제1 속도 및 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 방출의 제2 속도가 상기 방출 속도 조절제의 점도에 의존하게 하기에 충분한 양으로 존재하는 것을특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 약학적 고형제제.
  65. 제64항에 있어서, 상기 제1 군의 입자들 중 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린은 중량을 기준으로 상기 치료제 및 상기 방출 속도 조절제보다 과량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 약학적 고형제제.
  66. 제58항에 있어서, 상기 제1 군의 입자들 중 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 상기 제제로부터의 방출은 상기 치료제의 양 대 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 양의 비와 무관한 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 약학적 고형제제.
  67. 제58항에 있어서, 상기 제1 군의 입자들 중 상기 치료제의 상기 제제로부터의 방출은, 제2 제제 중의 상기 치료제 모두가 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 복합체화된 것을 제외하고는 상기 약학적 제제와 유사한 제2 제제로부터의 상기 치료제의 방출과 유사한 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 약학적 고형제제.
  68. 제58항에 있어서, 상기 제1 군의 입자들 중 상기 치료제의 양에 대하여 상기 방출 속도 조절제의 양을 증가시키는 경우 상기 치료제의 방출 속도 및 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 방출 속도가 감소되는 것을 특징으로 하는 속방형과방출제어형의 조합형 약학적 고형제제.
  69. 제58항에 있어서, 상기 제1 군의 입자들 중 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 양에 대하여 상기 치료제의 양을 증가시키는 경우 상기 치료제의 방출 속도가 감소되는 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 약학적 고형제제.
  70. 제58항에 있어서, 상기 제1 군의 입자들 중 상기 물리적 혼합물은 중량을 기준으로 상기 제2 군의 입자들 중 상기 포접 복합체보다 과량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 약학적 고형제제.
  71. 제58항에 있어서, 상기 제2 군의 입자들 중 포접 복합체는 중량을 기준으로 상기 제1 군의 입자들의 물리적 혼합물보다 과량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 약학적 고형제제.
  72. 제58항에 있어서, 상기 제1 사용 환경과 제2 사용 환경은 동일한 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 약학적 고형제제.
  73. 제58항에 있어서, 상기 제1 치료제와 제2 치료제는 동일한 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 약학적 고형제제.
  74. 제58항에 있어서, 상기 제1 치료제와 제2 치료제는 상이한 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 약학적 고형제제.
  75. 제58항에 있어서, 상기 제1 사용 환경과 제2 사용 환경은 상이한 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 약학적 고형제제.
  76. 제58항에 있어서, 1이상의 제1 군의 입자들 및 제2군의 입자들은 피막 형성제를 포함하는 막으로 피복되는 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 약학적 고형제제.
  77. 제76항에 있어서, 상기 막은 공극 형성제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 약학적 고형제제.
  78. 제21항에 있어서, 상기 물리적 혼합물은 중량을 기준으로 상기 포접 복합체보다 과량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  79. 제21항에 있어서, 상기 포접 복합체는 중량을 기준으로 상기 물리적 혼합물보다 과량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  80. 제21항에 있어서, 상기 포접 복합체 중 상기 치료제는 상기 물리적 혼합물 중 상기 치료제와 동일한 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  81. 제21항에 있어서, 상기 포접 복합체 중 상기 치료제는 상기 물리적 혼합물 중 상기 치료제와 상이한 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  82. 제29항에 있어서, 상기 제1 층 중 상기 물리적 혼합물은 중량을 기준으로 상기 제2 층 중 상기 포접 복합체보다 과량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  83. 제29항에 있어서, 상기 제2 층 중 포접 복합체는 중량을 기준으로 상기 제1 층 중 상기 물리적 혼합물보다 과량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  84. 제29항에 있어서, 상기 제1 사용 환경과 제2 사용 환경은 동일한 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  85. 제29항에 있어서, 상기 제1 사용 환경과 제2 사용 환경은 상이한 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  86. 제29항에 있어서, 상기 제1 치료제와 제2 치료제는 동일한 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  87. 제29항에 있어서, 상기 제1 치료제와 제2 치료제는 상이한 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  88. 제34항에 있어서, 상기 제1 층 중 상기 물리적 혼합물은 중량을 기준으로 상기 제2 층 중 상기 물리적 혼합물보다 과량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  89. 제34항에 있어서, 상기 제2 층 중 상기 물리적 혼합물은 중량을 기준으로 상기 제1 층 중 상기 물리적 혼합물보다 과량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  90. 제34항에 있어서, 상기 제1 사용 환경과 제2 사용 환경은 동일한 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  91. 제34항에 있어서, 상기 제1 사용 환경과 제2 사용 환경은 상이한 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  92. 제34항에 있어서, 상기 제1 치료제와 제2 치료제는 동일한 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  93. 제34항에 있어서, 상기 제1 치료제와 제2 치료제는 상이한 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 다층성 약학적 고형제제.
  94. 제1항에 있어서, 상기 코어는 예비 형성 치료제/술포알킬 에테르 시클로덱스트린 포접 복합체를 포함하는 상이한 제2 조성물을 추가로 포함하고, 상기 제2 조성물 중의 치료제는 코어로부터 빠른 속도로 방출되는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  95. 제1항에 있어서, 상기 제제로부터 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 방출은 상기 치료제의 양 대 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 양의 비에 의존하는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학적 고형제제.
  96. 제58항에 있어서, 상기 제1군의 입자들 중 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 상기 제제로부터의 방출은 상기 치료제의 양 대 상기 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 양의 비에 의존하는 것을 특징으로 하는 속방형과 방출제어형의 조합형 약학적 고형제제.
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