JP5159092B2 - 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤 - Google Patents

Description

本発明は、医薬、農薬、肥料、飼料、食品、工業、化粧品等の用途において、活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤に関するものである。より詳細には、イオン強度値やｐＨ等の生体内環境、及び圧縮成形時の圧縮力に影響を受けず、胃腸管滞留時間の変動も小さい、活性成分の溶出を徐放性に制御可能な徐放性固形製剤に関するものである。

医薬用途における徐放性固形製剤は、活性成分の血中濃度をコントロールすることにより、投与回数が減少し服用性が改善できること、生体内の消失半減期の短い活性成分の持続性が改善できること、血中最小濃度と副作用発現濃度幅の狭い活性成分の副作用を低減できること等から有用性の高い製剤である。

活性成分の溶出を徐放性に制御する方法としては、活性成分を溶出制御基剤とともに均一に分散させて圧縮成形する方法が、安定した溶出制御性に加え構造や製造プロセスがシンプルであり開発速度も速いことから実用化の点で多く用いられており（マトリクスシステム）、溶出制御基剤には親水性の溶出制御基剤、親油性の溶出制御基剤、不活性の溶出制御基剤（熱可塑性ポリマー類に属する）等が利用されている。

親水性の溶出制御基剤の例としては、特許文献１等に記載されているように、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のセルロース誘導体が知られている。これらは、ｐＨの影響を受けることなく活性成分を徐放性に制御できることや、経時安定性に優れる等の特徴を有している。しかし、セルロース誘導体は水和により大きく膨潤する性質を有しているため、溶出溶液中でゲル化が進行するのに伴い固形製剤は圧縮方向に大きく膨潤してしまう。その結果、溶出の後期には活性成分が溶出するための拡散距離が長くなり溶出速度が低下してしまう。そのため、０次溶出などに正確にコントロールするのは難しい欠点を有していた。セルロース誘導体は一般に粘度の異なるグレードが市販されており、高粘度グレードの方が活性成分を徐放する能力に優れる。しかし、一方では高粘度グレードほど圧縮方向への膨潤度が大きくなる傾向があり、０次溶出などに正確にコントロールするのは難しかった。

また、セルロース誘導体は、イオン強度値の大きい溶液中ではイオン強度を作る溶質と水和を競合する。そのため、ゲル化が不十分となり、マトリクスの形状を維持できず崩壊してしまう性質を有する。胃腸管でのイオン強度値はその領域のみならず摂取した食物によっても異なり、約０．０１〜約０．２の範囲で変動することが知られている。このため、セルロース誘導体は、胃腸管の変動するイオン強度環境では、中程度以上のイオン強度で水和が抑制されマトリクスが崩壊してしまう問題も有していた。マトリクスの崩壊によって残りの活性成分の急激な溶出が生じる、いわゆる用量ダンピングが生じると、血中濃度が急激に上昇する。その結果、血中最小濃度と副作用発現濃度幅の狭い活性成分の効力次第では死に至る可能性もある。医薬品分野における徐放性固形製剤はイオン強度が変動する胃腸管環境の中でも正確な溶出制御を提供する必要がある。そのため、変動するイオン強度の溶液中、特にイオン強度が高い溶液中で安定した溶出制御性を有する徐放性固形製剤が求められている。

特許文献２〜６には、ＨＰＣやＨＰＭＣの溶出制御性の改善方法が開示されている。。これら文献には、例えばＨＰＣでは１００メッシュ（目開き約１５０μｍ）の篩いを通過する粒子が５０重量％以上、ＨＰＭＣでは１００メッシュ（目開き約１５０μｍ）の篩いを通過する粒子が９５重量％以上となるように粒子を微細化する方法が開示されている。これらの方法によれば、ＨＰＣやＨＰＭＣの粒子を微細化することで水和速度が促進され、ゲル層を迅速に形成させることが可能となり、活性成分の溶出初期に起こる錠剤の崩壊を抑制して過剰な溶出を防止すことができる。しかし、特許文献２〜６による微細粒子の使用は、粒子の膨潤性を改善したものでは無いから、溶出後期の速度低下の問題を解決することはできず、また、イオン強度の大きい溶液中での崩壊性を解決することもできなかった。

セルロース誘導体の中でもＨＰＭＣは従来最も頻繁に使用されている溶出制御基剤の1つである。しかし、上述した問題に加え、流動性に劣る、多少黄色みのある色をしており白色度に劣る、合成糊特有の刺激臭がある等、粉体物性面でも多くの点で改良が望まれているのが現状である。

セルロース誘導体の他の親水性の溶出制御基剤としては、キサンタンガムやイナゴマメガム等の非セルロース多糖類、ポリエチレンオキサイドやアクリル酸ポリマー等の合成高分子が知られている。これらの溶出制御基剤は、一般にセルロース誘導体よりも膨潤性が大きく、圧縮方向のみならず圧縮方向と垂直方向にも大きく膨潤し、時間が経過するにつれて肥大化するする性質を有している。その結果、溶出後期で溶出速度が低減してしまう欠点がある。また、胃腸管内での滞留時間の変動を招く可能性が大きい。そのため、再現性良く正確な溶出が求められる医薬品分野においては必ずしも満足のいく徐放性固形製剤ではなかった。

親油性の溶出制御基剤としては、水素化したヒマシ油や、ステアリン、パルミチンなどのグリセリド類、セチルアルコールなどの高級アルコール類、ステアリン酸等の脂肪酸類、プロピレングリコールモノステアレートなどの脂肪酸エステル類などが従来から多く用いられているが、保存安定性に欠け活性成分の溶出性が大きく変動したり、溶出後期に溶出速度が低下してしまう等、多くの問題を抱えていた。

不活性の溶出制御基剤としては、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、酢酸ビニル／塩化ビニルのコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポリアミド、シリコーン、エチルセルロース、ポリスチレン等が知られている。不活性の溶出制御基剤を用いた徐放性固形製剤は、水不溶性の粒子が圧縮成形されてできる細孔を活性成分が拡散することで徐放性が発現する。そのため、圧縮成形圧により細孔の大きさが変動すると活性成分の溶出速度も変動してしまうという問題を有していた。また、溶出後半には活性成分の拡散距離が長くなるために溶出速度が遅くなるという欠点も有していた。

特許文献７には、保水量が４００％以上、崩壊時間が５時間以上、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上の加工澱粉、及び該加工澱粉を溶出制御基剤とする徐放性固形製剤について開示されている。該加工澱粉は、従来の天然加工澱粉には見られないα−アミラーゼに対する高い抵抗性を有するために十分な徐放性を示し、且つ、イオン強度による影響を受けない。そのため用量ダンピングの問題を生じることなく、活性成分を比較的安定に徐放することが可能との記載がある。加えて、天然由来の澱粉質原料を物理的な加工のみで製造している。従って、化学物質残留等の問題がなく安心して摂取することができ、また、流動性、白色度ともに良好である。

しかしながら、開示された加工澱粉は比較的粒子の膨潤性が大きいものであり、ゲル化した固形製剤の強度が弱くなる欠点や、活性成分の溶出速度が圧縮成形圧により変動してしまう等の欠点を有している。また、活性成分の溶出性が製造工程における圧縮成形圧の変動や処方及び配合量の変化によって大きく変動してしまう。そのため、必ずしも正確に溶出制御できるものではなかった。さらに、活性成分の含有量が多い処方等では、該加工澱粉の含有量が少なく限られる。そのため、固形製剤表面に形成されるゲル層が比較的弱くなり、該加工澱粉の膨潤に起因する固形製剤自身の膨潤力に耐えられず、錠剤に亀裂が生じたり、或いは錠剤が崩壊してしまう。結果として、突発的に多量の活性成分が溶出してしまう問題を有していた。このように、特許文献７に記載の加工澱粉は、イオン強度やｐＨ等の生体内環境に依存せず正確な溶出制御が可能であるにもかかわらず、活性成分の種類や含量によっては不特定な時間帯に突発的に多量の活性成分が溶出されたりする問題を有していた。

特許文献８等には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶出制御基剤とする徐放性固形製剤において、湿式顆粒化を可能にする助剤として疎水性成分を使用することが記載されている。また、特許文献９〜１１等には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体を溶出制御基剤とする有核錠において、強度増強を目的として外層に疎水性成分を使用することが記載されている。また、特許文献１２、１３等には、キサンタンガムやアルギン酸ナトリウム等の非セルロース多糖類を溶出制御基剤とする徐放性固形製剤において、溶出遅延を目的とした疎水性成分の使用が開示されている。

しかし、特許文献８〜１３等に記載の徐放性固形製剤は、疎水性成分を配合することにより正確な活性成分の溶出や溶出速度の制御を試みたものであるが、溶出制御基剤に用いるヒドロキシプロピルメチルセルロースに由来する高イオン強度条件での用量ダンピング等の問題やキサンタンガムやアルギン酸ナトリウムに由来する溶出後期の溶出速度の低下や、胃腸管内での滞留時間の変動の問題を有していた。

また、マトリクスシステムの徐放性固形製剤の場合、より薬効を高めるために活性成分量を増加させると相対的に溶出制御基剤量が減少し、０次放出への溶出制御が困難になる。そのため、固形製剤一錠あたりに含めることができる活性成分量が少ない範囲に限定されるという問題点も指摘されていた。そのため、より少ない溶出制御基剤量で、徐放性の溶出制御が可能な溶出制御基剤が求められていた。

以上のように、イオン強度やｐＨ等の生体内環境、及び圧縮成形時の圧縮力に影響を受けることなく活性成分の溶出を０次溶出等に正確に制御できる徐放性固形製剤や、より少ない溶出基剤量で徐放性溶出の制御が可能な固形製剤は、従来技術においては見当たらないのが現状であり、このような徐放性固形製剤が望まれていた。
米国特許６２９６８７３号公報 特公平７−５１５１５６号公報 特公平７−８８０９号公報 特公昭６２−１４９６３２号公報 特開平６−１７２１６１号公報 特開平６−３０５９８２号公報 ＷＯ２００５／００５４８４号国際公開公報 特開平５−２２１８５４号公報 特開２００２−９７１３２号公報 特許第３２２０３７３号公報 特開２００３−９５９４８号公報 特表平８−５１２０６１号公報 特開２０００−１３６１４９号公報

本発明は、イオン強度やｐＨ等の生体内環境、及び圧縮成形時の圧縮力に影響を受けることなく、活性成分の溶出を０次溶出等に正確に制御できる徐放性固形製剤を提供することを目的とする。好ましくは、活性成分の含有量が多く溶出制御基剤の配合量が少なく限られる条件でも、活性成分の溶出を０次溶出等に正確に制御できる徐放性固形製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、溶出制御基剤としての加工澱粉について鋭意検討を重ねた結果、保水量が４００％以上で、崩壊時間が５時間以上で、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上で、粒度が特定の範囲に調整されており、さらに、一定量の疎水性助剤が配合されることにより、そのような加工澱粉から得られる徐放性固形製剤が、上記課題を解決できる好ましい特性を有することを見出して本発明に到達した。

すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）１種以上の活性成分と溶出制御基剤とを含む徐放性固形製剤であって、前記溶出制御基剤は、ａ）保水量が４００％以上で、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上で、水溶性成分量が４０〜９５重量％で、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上で、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上で、平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満である加工澱粉と、ｂ）崩壊時間が８時間以上で、押込み強度が２ｋｇ以上で、水に分散させた時の沈降体積が３ｍｌ以下である疎水性助剤とを含み、かつ前記加工澱粉と前記疎水性助剤との重量配合比率が、５０：５０〜９９：１の範囲内のものであることを特徴とする固形製剤。（２）前記加工澱粉において、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９８重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が４０重量％以上であることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤。（３）前記加工澱粉の膨潤度が６ｃｍ^３／ｇ以上１０ｃｍ^３／ｇ以下であることを特徴とする（１）又は（２）に記載の固形製剤。（４）前記加工澱粉が、安息角４５°以下であり、かつ見かけ比容積が１．４ｃｍ^３／ｇ以上３．６ｃｍ^３／ｇ以下であることを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の固形製剤。（５）前記１種以上の活性成分の含有量が、２０〜７０重量％であることを特徴とする（１）〜（４）のいずれかに記載の固形製剤。

（６）前記１種以上の活性成分の含有量が、３０〜７０重量％であることを特徴とする（１）〜（４）のいずれかに記載の固形製剤。（７）前記１種以上の活性成分が、医薬品薬効成分であることを特徴とする（１）〜（６）のいずれかに記載の固形製剤。（８）前記疎水性助剤が、アルキルセルロース類、アクリル酸またはメタクリル酸のエステルのコポリマー類、ワックス類、シェラック、ゼイン、固形パラフィン、水素化植物油、モノグリセリド類、ジグリセリド類、トリグリセリド類及び高級脂肪族アルコール類からなる群から選択された少なくとも１種以上であることを特徴とする（１）〜（７）のいずれかに記載の固形製剤。（９）さらに、水への溶解度が２０℃において０．１〜５．０ｇ／ｃｍ³であり、融点が５０℃以上であり、かつ平均分子量が５０００以上の合成または天然のポリマー類である親水性高分子助剤を、１〜４０重量％含むことを特徴とする（１）〜（８）のいずれかに記載の固形製剤。（１０）前記親水性高分子助剤がポリエチレングリコールであることを特徴とする（９）に記載の固形製剤。（１１）さらに、コーティング顆粒を含有することを特徴とする（１）〜（１０）のいずれかに記載の固形製剤。（１２）さらに、ショ糖脂肪酸エステル、タルク及び軽質無水ケイ酸から選択される１種以上と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組み合わせを滑沢剤として含有する、請求項１〜１１のいずれかに記載の固形製剤。（１３）重量が、０．２０ｇよりも大きいことを特徴とする（１）〜（１２）のいずれかに記載の固形製剤。

本発明によれば、イオン強度やｐＨ等の生体内環境、圧縮成形時の圧縮力に影響を受けることなく、活性成分の溶出を０次溶出等に正確に徐放性を制御できる固形製剤が得られる。また、活性成分の含有量が多く該加工澱粉の配合量が少なく限られる条件でも、０次溶出等に正確に制御できる徐放制固形製剤が得られる。

以下、本発明について詳細に説明する。本発明の徐放性固形製剤は、溶出制御基剤として保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上、水溶性成分量が４０〜９５％、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、かつ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満の加工澱粉と、疎水性助剤とを含む。

まず、この特性を有する特定の加工澱粉について説明する。この特定の加工澱粉は、活性成分の徐放性を担保するための溶出制御基剤として機能する。ここで、本発明でいう加工澱粉とは、天然の澱粉原料を用いて物理的処理のみで物性の改良を行った澱粉である。

このような特定の加工澱粉は、保水量が４００％以上である必要がある。より好ましくは５００％以上、特に好ましくは７００％以上である。ここで保水量とは、乾燥した加工澱粉１ｇを２０℃±５℃の純水に分散し遠心分離（２０００Ｇ、１０分）した後に澱粉が保持する純水量で定義する。保水量が４００％以上で加工澱粉が水和してゲルを形成するため固形製剤が崩壊しにくくなり、かつ活性成分の拡散速度が保たれて十分な徐放性を発現しやすくなる。保水量が高いほどゲル形成能が高くなり、高いイオン強度下でもゲルが破壊されないので好ましいが、最大値は澱粉原料の特性に依存しせいぜい３０００％までである。

また、特定の加工澱粉は、ゲル押込み荷重値が２００ｇ以上である必要がある。ゲル押込み荷重値とは、加工澱粉０．５ｇを５０ＭＰａで圧縮して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を２０℃±５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径の円柱状アダプターを押込んだ時の最大荷重で定義する。ここで、最大荷重とはゲル層の破断がある場合は破断時の荷重値、破断がない場合はアダプターがゲル化した円柱状成形体に５ｍｍ進入するまでに示した最大の荷重値とする。ゲル押込み荷重値が２００ｇ以上で、加工澱粉が形成するゲル層内での活性成分の拡散が速くなりすぎず十分な徐放性を発現しやすくなる。ゲル押込み荷重値が高いほど徐放能が高くなり好ましいが、せいぜい３０００ｇ程度である。

また、特定の加工澱粉は、水溶性成分量が４０〜９５重量％の範囲にある必要がある。水溶性成分量は、以下の計算によって得られる値として定義される。すなわち、加工澱粉１ｇに２０℃±５℃の純水９９ｇを加えてマグネチックスターラーで２時間攪拌して分散させ、得られた分散液の４０ｃｍ³を５０ｃｍ³の遠沈管に移し、５０００Ｇで１５分間遠心分離し、この上澄液３０ｃｍ³を秤量瓶に入れ、１１０℃で一定重量になるまで乾燥して水溶性成分の乾燥重量（ｇ）を求める。また、加工澱粉１ｇを１１０℃で一定重量になるまで乾燥して加工澱粉の絶乾重量（ｇ）を求める。これらの値と下式（１）により求めた値で定義する。
水溶性成分量（重量％）＝（乾燥重量（ｇ）×１００÷３０）÷澱粉１ｇの絶乾重量（ｇ）×１００・・・（１）

水溶性成分量は、加工澱粉が糊化し水溶性となった糊成分の量を表す値である。水溶性成分量が４０重量％以上で、水和速度が確保されて遅くなりすぎることがなく、徐放性固形製剤が溶媒と接した後直ぐに多量の活性成分が溶出してしまうような現象が生じにくい。水溶性成分量が９５重量％以下で、固形製剤の強度が確保され、十分な徐放性が得られやすくなる。また、胃腸管の機械的運動による負荷に耐えうるため過度に侵食されることなく溶出速度が一定範囲に確保される。

また、特定の加工澱粉は、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、且つ、平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満である必要がある。好ましくは、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９５重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が３０重量％以上であり、特に好ましくは、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９８重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が４０重量％以上である。特定の加工澱粉は、粒子が小さい方が膨潤性が小さく、ゲル強度も強い。そのため、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、且つ、平均粒径が５０μｍ未満であれば、澱粉粒子、及び該澱粉粒子からなる固形製剤の膨潤性が比較的小さい範囲に留まる。そのため、固形製剤からの活性成分の溶出が圧縮成形圧により変動しにくくなる。

また、特定の加工澱粉は、膨潤度が６ｃｍ³／ｇ以上１０ｃｍ³／ｇ以下であることが好ましい。加工澱粉の膨潤度は、加工澱粉１．０ｇを２０±５℃の純水に分散させて１００ｃｍ³の沈降管に移し、全量を１００ｃｍ³とし、１６時間放置した後、上下に分かれた下層の容積Ｖ（ｃｍ³）と加工澱粉１．０ｇの乾燥重量（ｇ）とを測定し、下式（２）より求めた値と定義する。
加工澱粉の膨潤度（ｃｍ³／ｇ）＝Ｖ（ｃｍ³）／加工澱粉の乾燥重量（ｇ）・・・（２）

加工澱粉の膨潤度が６ｃｍ³／ｇより大きいと、水和してゲルを形成するため活性成分の溶出を徐放性に制御しやすくなる。一方で、加工澱粉の膨潤度が１０ｃｍ³／ｇより大きいと、該加工澱粉の膨潤に起因して固形製剤が大きく膨潤する。その結果、活性成分の溶出速度が遅延したり、或いは膨潤力に耐えられず固形製剤が崩壊してドーズダンピングを起こしてしまうので好ましくない。加工澱粉の膨潤度が６ｃｍ³／ｇ以上１０ｃｍ³／ｇ以下の範囲で、活性成分が安定に徐放されやすくなるので好ましい。

また、特定の加工澱粉は、安息角が４５°以下であることが好ましい。好ましくは安息角が４３°以下である。また、特定の加工澱粉は見かけ比容積が１．４ｃｍ^３／ｇ以上３．６ｃｍ^３／ｇ以下であることが好ましい。安息角が４５°以下で、かつ見かけ比容積が１．４〜３．６ｃｍ^３／ｇの範囲にある加工澱粉は、活性成分との混合性・分散性に優れるため、均一なゲルマトリクスを形成することができ、安定な徐放性としやすいので好ましい。

ところで、保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重値が２００ｇ以上、水溶性成分量が４０〜９５重量％である加工澱粉の製造方法は特許文献７に開示されている。本発明者らは、特許文献７に記載の方法で得られる該加工澱粉について詳細に調べた。その結果、本発明者らは、粒度によって特異的に膨潤性およびゲル押込み荷重値が異なること、及び、該加工澱粉の粒度と膨潤性を適正範囲に制御することによって、初めて圧縮成形圧に依存しない徐放性固形製剤が得られることを見出した。その検討プロセスを次に説明する。

本発明者等は、まず、特許文献７の方法に準拠した方法、具体的には後述の比較製造例１に記載したようにして従来の加工澱粉Ｃを製造した。得られた加工澱粉Ｃを０〜３２、３２〜７５、７５〜１５０、１５０〜５００μｍの粒度毎に分画して基礎物性を比較した。表１に得られた加工澱粉Ｃの粒度分布、加工澱粉の膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を、図３〜６に加工澱粉Ｃが膨潤した後の粒子の光学顕微鏡写真を示した。

ここで、表１に示す加温保存条件下のゲル押込み荷重値は、加工澱粉０．５ｇを５０ＭＰａで圧縮して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を３７℃±０．５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径で円柱状のアダプターを押込んだ時に最初にピークを与えた値として求めた値である。また、表１に示す加工澱粉の膨潤度は、上記したものと同じ方法によって求められた値である。

表１の加工澱粉Ｃのデータ及び、図３〜６の膨潤粒子の写真より、０〜３２μｍ分画の加工澱粉粒子は膨潤度が約１４、膨潤粒子の大きさが１００μｍ程度と膨潤性が小さく、ゲル押込み荷重値は約３００と大きいことがわかる。一方で、３２〜７５、７５〜１５０、１５０〜５００μｍの粒度分画の加工澱粉粒子は、一様にして、膨潤度が２０〜３０、膨潤粒子の大きさが２００〜３００μｍと膨潤性が大きく、ゲル押込み荷重値は約２００と小さいことがわかる。また、３２〜７５μｍ分画と７５〜１５０μｍ、１５０〜５００μｍ分画の膨潤粒子とが同じ大きさであること、および、該加工澱粉粒子の膨潤性は膨潤前の粒子の大きさと相関していることから、７５〜５００μｍの範囲の加工澱粉粒子に含まれる外殻構造を有する膨潤性の澱粉粒子は３２〜７５μｍ分画の外殻構造を有する膨潤性の澱粉粒子とは構成成分が同じであり、該澱粉粒子が水溶性の糊成分（膨潤・溶解して輪郭が消失するため光学顕微鏡では観察されない）で造粒されて７５〜５００μｍの大きな加工澱粉粒子となっていることが分かる。

これらの事実から、特許文献１５に記載の方法で得られる加工澱粉は、澱粉粒子の外殻構造を有し膨潤性が小さくゲル押込み荷重値の大きい０〜３２μｍ分画の澱粉粒子群と、外殻構造を有し膨潤性が大きくゲル押込み荷重値の小さい３２〜７５μｍの澱粉粒子群と、水溶性の糊成分の３成分により構成されること、及び、これらの３成分が造粒されて０〜約５００μｍに粒度分布を有する加工澱粉が形成されていることが明らかとなった。なお、何れの粒子も水溶性成分により表面が覆われているため、加工澱粉の外見のみではこれらの事実は判別できない。

更に、膨潤性が小さくゲル押込み荷重値の大きい０〜３２μｍ分画と、膨潤性が大きくゲル押込み荷重値が小さい３２〜５００μｍ分画に分けて、それぞれの分画を用いて徐放性固形製剤を製造した。すると、０〜３２μｍ分画から得られた固形製剤は、圧縮力に依存しない正確で安定な溶出性を示した。一方、３２〜５００μｍ分画から得られた固形製剤は、圧縮力が小さいほど圧縮方向への大きな膨潤が起こり、これに伴い活性成分の溶出速度が速くなり、ゲル化した固形製剤の強度も弱くなることが明らかとなった。すなわち、粒径が３２μｍを境にして、得られる固形製剤の特性が大きく変化することが判明した。圧縮成形圧に依存しない徐放性固形製剤とするには、該０〜３２μｍ分画粒子のように、膨潤性が小さく、かつゲル強度が強い粒子を用いることが好ましいことが確認された。加工澱粉粒子の膨潤性が小さいことで、固形製剤内部からの崩壊力を抑制できるものと考えられる。

本発明者らは、上述した事実に顧みて、３２〜５００μｍの粒子中に存在する３２〜７５μｍの外殻構造を有する澱粉粒子を破砕することで、該加工澱粉の膨潤性を小さく抑えることができ、その結果、圧縮力に依存しない徐放性固形製剤が得られるのではないかと考えた。様々な粉砕条件について検討を重ねた結果、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、かつ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ満となるように粒度分布を管理することによって、膨潤性が一様に小さくゲル押込み荷重値の大きな加工澱粉が得られることを見出した。このように、加工澱粉の粒度を制御することによって、圧縮成形圧による変動のない徐放性固形製剤が得られるに至った。

ここで、実施例１により得られた、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、かつ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ満となる加工澱粉Ａを、０〜３２、３２〜７５μｍの粒度毎に分画した場合の各分画粒子の基礎物性を比較した。表１に加工澱粉Ａ全体及び各分画粒子の粒度分布、膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を示した。また、図１、２に各分画粒子が膨潤した後の膨潤粒子の光学顕微鏡写真を示した。加工澱粉の外殻構造を有する一次粒子が破壊されていることは、膨潤粒子の光学顕微鏡画像から確認できる。また、０〜３２μｍ、３２〜７５μｍのいずれの分画粒子も、膨潤性が小さく、かつ、ゲル押込み加重値が大きくなっていることが確認された。

次に、上述の特定の加工澱粉の製法について説明する。特定の加工澱粉は、例えば澱粉質原料を水存在下６０℃以上１００℃未満で加熱し、澱粉質原料の澱粉粒子を膨潤させる工程、次いで該膨潤させた澱粉粒子を乾燥させ、澱粉粒子と該澱粉粒子の外部に存在するアミロースとアミロペクチンとを含有する混合物の粉末を得る工程、及び得られた乾燥粉末を粉砕して粒度を調整する工程等により製造される。或いは、減圧下、１００〜１３０℃で加熱処理された澱粉質原料を、さらに水存在下６０〜１５０℃で加熱し、澱粉質原料の澱粉粒子を膨潤させる工程、次いで膨潤させた粒子を乾燥させ、澱粉粒子と該澱粉粒子の外部に存在するアミロースとアミロペクチンとを含有する混合物の粉末を得る工程、及び得られた乾燥粉末を粉砕して粒度を調整する工程等により製造される。なお、澱粉粒子の外部に存在するアミロース、アミロペクチンとは、加熱処理による膨潤により外殻構造が崩壊した澱粉に由来する、澱粉粒子の外部に溶出されたアミロースとアミロペクチンである。また、澱粉質原料についての水存在下とは、澱粉質原料と水とが存在した状態であって、水分が４０重量％以上である状態をいう。

製造に用いることができる澱粉質原料は、コメ、モチゴメ、トウモロコシ、モチトウモロコシ、アミロトウモロコシ、モロコシ、コムギ、オオムギ、サトイモ、リョクトウ、バレイショ、ユリ、カタクリ、チューリップ、カンナ、エンドウ、シワエンドウ、クリ、クズ、ヤマノイモ、カンショ、ソラマメ、インゲンマメ、サゴ、タピオカ（キャッサバ）、ワラビ、ハス、ヒシ等の天然澱粉、老化澱粉、架橋澱粉等が例示され、澱粉質物質を含有するものであれば特に制限されないが、粒子の膨潤性が高く保水量を高く制御しやすいという観点からバレイショが好ましい。澱粉質原料は、上記のうち１種を使用してもよいし、２種以上を混合したものを使用することも自由である。また澱粉質原料の粒子の大きさは膨潤しやすさの観点から大きいほどよい。

澱粉質原料は、糊化開始温度が高くなり、粒子の膨潤性が高まるという観点から、例えば特開平４−１３０１０２号公報や特開平７−２５９０２号公報に記載されているように、澱粉質原料に減圧下１００℃〜１３０℃で加熱処理する等の、湿熱処理を施したものであればさらに良い。

例えば、特開平４−１３０１０２号公報には、（１）減圧ラインと加圧蒸気ラインとの両方を付設し、内圧、外圧共に耐圧性の密閉できる容器に澱粉を入れ、減圧とした後、蒸気導入による加圧加熱を行い、あるいはこの操作を繰り返すことにより、澱粉を所定時間加熱した後冷却する湿熱処理方法、（２）（１）の方法に加えて、缶内温度を少なくとも１２０℃以上とすることで、水懸濁液を加熱した時、澱粉粒子の膨潤が認められるが実質的に粘度を示さず、α−アミラーゼ吸着能が著しく高い澱粉を製造する湿熱処理方法、（３）（１）または（２）の方法に加えて、加熱後減圧にして冷却する湿熱処理方法、が開示されているが、これらの湿熱処理方法のいずれでも良い。

また、特開平７−２５９０２号公報には、（４）澱粉質系穀粒を湿熱処理して得られる湿熱処理澱粉質系穀粒の製造方法において、耐圧容器内に充填した澱粉質系穀粒を減圧する第１工程と、減圧後、蒸気を導入して加熱、加圧する第２工程を、少なくとも１回繰り返す湿熱処理澱粉質系穀粒の製造方法、（５）（４）の製造方法の第２工程において、加熱を８０℃以上で、かつ５分〜５時間行う製造方法、が開示されている。これらの方法のいずれでも良い。

これらの方法により、澱粉質原料を減圧下で湿熱処理された澱粉は、高温加熱により、粒子の内部が中空状で、粒子の外殻部の結晶性が増したものである。このような澱粉は、光学顕微鏡の偏光像に見られる偏光十字模様が、生澱粉よりも弱く、非複屈折性粒子が減少しているという特徴を有する。また中空部はアミロースやアミロペクチンの結晶状態がほぐれた構造になっていると思われ、α―アミラーゼによる消化性が生澱粉よりも増しているという特徴を有する。そのため、特定の澱粉質原料として用いるのに適している。

また、澱粉質原料を湿熱処理するに際し、澱粉乳液を５０〜９５℃へ加温していく過程における澱粉乳液の粘度が、５％濃度に調整した場合に４００ブラベンダーユニット（ＢＵ）以下の値であり、かつ９５℃で３０分間保持した時の最大粘度が１０００ＢＵ以下であることは好ましい。加熱処理により澱粉粒子を膨潤させる程度を調整しやすくするためである。

澱粉質原料の加熱の方法は、公知の方法であれば特に制限しないが、例えば水存在下の澱粉質原料を、ジャケット付リアクターに入れてジャケットに蒸気を導入して加熱する方法、水存在下の澱粉質原料に蒸気を混合する方法、ドラム乾燥機の液溜め部で加熱する方法、噴霧乾燥時に蒸気を澱粉スラリーに供給しながら糊化と噴霧とを同時に行う方法等が挙げられる。澱粉粒子の加熱時間の観点から水存在下の澱粉質原料に蒸気を混合する方法が好ましい。加熱温度は、上記の種々の方法で澱粉を糊化した後の液温度が、９０〜１５０℃であればよく、好ましくは９０〜１３０℃、さらに好ましくは９５〜１３０℃である。

乾燥方法は特に制限はないが、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、ドラム乾燥、棚段乾燥、気流乾燥、真空乾燥及び溶剤置換による乾燥などが挙げられる。工業的には噴霧乾燥、ドラム乾燥が好ましい。また、乾燥時の液固形分は０．５重量％〜６０重量％程度とするのが好ましい。０．５重量％以上で生産性が良くなり、６０重量％以下で粘度が高くなりすぎず、収率が確保されて好ましい。さらには、1〜３０重量％がより好ましく、1〜２０重量％がさらに好ましい。

粉砕方法は特に制限はないが、例えば、コーンクラッシャー、ダブルロールクラッシャー、ハンマーミル、ボールミル、ロッドミル、ピン型ミル、ジェット型ミルなどが挙げられるが、粉砕不足や過粉砕を避ける目的で、上記粉砕機と分級機を兼ねそろえた閉回路粉砕方式を取るのが好ましい。

目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、且つ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満となるように粒度調整された、保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上、水溶性成分量が４０〜９５重量％の加工澱粉は、粒度未調整のものに比べて膨潤度が小さく、ゲル押込み荷重値が高いのが特徴である。また、加工澱粉は、見かけ比容積が１．４〜３．６ｃｍ^３／ｇの範囲にあることが好ましいが、該加工澱粉の見かけ比容積は、乾燥工程における液濃度の大小にも影響され、また、スプレードライ乾燥工程においてアトマイザーの回転数にも影響される。そのため、見かけ比容積を上記の好ましい範囲とするには、これらを適宜調整すればよい。

このような特定の加工澱粉を溶出制御基剤に用いた固形製剤は、体内のイオン強度や圧縮成形圧に影響されにくく、また、固形製剤の膨潤性が一定範囲内に小さく抑えられる。そのため、このような加工澱粉を用いた場合、活性成分を正確に徐放性に制御しやすく好ましい。

次に、溶出制御基剤に含める疎水性助剤について説明する。疎水性助剤は、崩壊時間が８時間以上で、押込み強度が２ｋｇ以上で、水に分散させた時の沈降体積が３ｍｌ以下である必要がある。溶出制御基剤に疎水性助剤が含まれることにより、特定の加工澱粉と疎水性助剤とが共にマトリクスを形成して固形製剤に強度を与える。そのため、活性成分含量や圧縮成形圧に依存せず、安定した溶出制御が可能となる。本発明の固形製剤への前記疎水性助剤の配合は、特に、活性成分の固形製剤に対する含有量が多く、溶出制御基剤の含有量が少ない時に用いることが好ましい。活性成分含量が多く溶出制御基剤の含有量が少ないと、固形製剤表面に形成されるゲル層が弱くなる傾向がある。このような場合において、前記疎水性助剤を配合することで、固形製剤の強度が強くなり、活性成分の溶出速度が活性成分含量や圧縮成形圧によらずに安定するため好ましい。

ここで、崩壊時間とは、疎水性助剤粉末０．５ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて５０ＭＰａの圧縮力で成形して得られる直径１．１３ｍｍの円柱状成形体の試験液中での崩壊時間で定義される。試験液は第１４改正日本薬局方に記載の第２液であり、崩壊試験は第１４改正日本薬局方の崩壊試験法に準じ、補助盤を使用して行う。これが８時間以上とすることで、固形製剤に望ましい強度が付与される。

また、押込み強度は以下のように定義される。まず、疎水性助剤粉末０．５ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて５０ＭＰａの圧縮力で成形して得られる直径１．１３ｍｍの円柱状成形体を２０±０．５℃の純水中に４時間浸漬する。その後、レオメーター（ＲＨＥＯＮＥＲ ＲＥ−３３００５、ＹＭＭＡＤＥＮ製）を使用し、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ円柱状のアダプターを押し込んだ時の最大荷重を押込み強度と定義する。最大荷重とは成形体の破断があれば破断時の、破断がなければアダプターが円柱状成形体に５ｍｍ侵入するまでに示した最大の荷重値とし、５個の平均値で算出する。この押込み強度が２ｋｇ以上で、固形製剤に望ましい強度が付与される。

また、水に分散させた時の沈降体積とは、乾燥した疎水性助剤粉末１．０ｇを２０±０．５℃の純水に分散させて１００ｍｌの沈降管に移し、全量を１００ｃｍ³とし、１６時間静置したあと、沈降した成分の容積を測定して求める。これが、３ｍｌ以下で固形製剤に望ましい強度が付与される。

このような疎水性助剤としては、エチルセルロースや酢酸セルロースなどのアルキルセルロース類、アクリル酸またはメタクリル酸のエステルのコポリマー類、カルナウバロウ、ミツロウ、木ロウ等のワックス類、シェラック、ゼイン、固形パラフィン、硬化ヒマシ油等の水素化植物油、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルモノオレエート等のモノグリセリド類、ジグリセリド類、トリグリセリド類、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級脂肪族アルコール類が挙げられる。

また、本発明において溶出制御基剤には、特定の加工澱粉を５０〜９９重量％含めることが必要である。該加工澱粉の含有量が５０重量％以上で活性成分の溶出を徐放性に制御される。より好ましくは７０〜９８重量％であり、特に好ましくは８０〜９５重量％である。さらに、溶出制御基剤には、疎水性助剤を１〜５０重量％含むことが必要である。好ましくは２〜３０重量％であり、特に好ましくは５〜２０重量％である。疎水性助剤の含量が１重量％より多い場合に固形製剤の強度が大きくなり、活性成分の溶出速度が圧縮成形圧や活性成分含量によらずに安定するため好ましい。疎水性助剤の含量が５０重量％以下で、疎水性助剤に由来する溶出速度の変動や、溶出後期における溶出速度の低下が生じにくくなるため好ましい。従って、特定の加工澱粉と疎水性助剤との重量配合比率は、５０：５０〜９９：１の範囲内となる。

本発明の固形製剤に用いる溶出制御基剤は、上記の特定の加工澱粉の効果を損ねない限りにおいて、必要に応じて他の溶出制御基剤を併用してもよい。他の溶出制御基剤としては、親水性の溶出制御基剤（例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体、キサンタンガムやイナゴマメガム等の非セルロース多糖類、ポリエチレンオキサイドやアクリル酸ポリマー等の合成高分子等）、親油性の溶出制御基剤（例えば水素化したヒマシ油やステアリン、パルミチンなどのグリセリド類、セチルアルコールなどの高級アルコール類、ステアリン酸等の脂肪酸類、プロピレングリコールモノステアレートなどの脂肪酸エステル類等）、不活性の溶出制御基剤（例えばポリ塩化ビニル、ポリエチレン、酢酸ビニル／塩化ビニルのコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポリアミド、シリコーン、エチルセルロース、ポリスチレン等）等を挙げることができる。

本発明の固形製剤は、上記特定の加工澱粉と疎水性助剤に加え、親水性高分子助剤を１〜４０重量％含んでいてよい。このような親水性高分子助剤は、水への溶解度が２０℃において０．１〜５．０ｇ／ｃｍ³であり、融点が５０℃以上であり、かつ平均分子量が５０００以上の合成または天然のポリマー類であることが好ましい。該親水性高分子助剤が含まれると、固形製剤表面に分散している溶出制御基剤のゲル化が促進される。そのため、固形製剤表面に分散している活性成分が溶解して溶出するよりも速く固形製剤表面にゲル層が形成され、活性成分が溶出初期に多量に溶出されるのが抑制されて０次溶出へと制御しやすくなり好ましい。また、溶出後期には固形製剤の侵食性が増すために、溶出後期に溶出速度が低下することなく、０次溶出へと制御しやすくなり好ましい。親水性高分子助剤の水への溶解度の下限は、好ましくは０．２ｇ／ｃｍ³、より好ましくは０．４ｇ／ｃｍ³である。また、水への溶解度の上限は、好ましくは４．５ｇ／ｃｍ³、より好ましくは４．０ｇ／ｃｍ³である。水への溶解度が０．１以上で固形製剤表面の溶出制御基剤との水和を促進しゲル化が促進されるため、活性成分の溶出を０次溶出へと制御しやすくなる。水への溶解度が５．０ｇ／ｃｍ³以下で、溶出制御基剤への水の浸透が多くなりすぎず、ゲル密度が粗にならない範囲でゲル化する。そのため、ゲル層の強度が弱くなりすぎにくく、溶出後期に過度に侵食が進むことによる溶出速度の増大が起こらず、活性成分の溶出を０次溶出へと制御しやすくなる。

水への溶解度が０．１〜５．０ｇ／ｃｍ³である親水性高分子助剤としては、親水性で比較的高分子量の合成または天然のポリマー類とするのがよく、具体的には、ポリエチレングリコールやポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等を挙げることができ、特に好ましいものとしてポリエチレングリコールが挙げられる。

ここで徐放性とは、活性成分が、時間に関係ない一定の溶出速度で、徐々に固形製剤から溶出され、かつ活性成分の９０％以上を溶出するのに要する時間が少なくとも３時間以上である特性をいうものとする。活性成分の９０％以上を溶出するのに要する時間は、活性成分の種類と目的により、例えば、投与から８時間、１２時間、２４時間と適時選択することができるが、固形製剤の胃腸管滞留時間に限度があるため上限はせいぜい７２時間である。例えば８時間で活性成分を９０％以上溶出させる場合には、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第１法（回転バスケット法）に準じて測定される活性成分の１時間後の溶出率が１０〜３０％、４時間後の溶出率が４０〜６０％、６時間後の溶出率が７０％以上のように制御することが好ましい。また、例えば２４時間で活性成分の９０％以上を溶出させる場合には、１時間後の溶出率が１０〜３０％、１０時間後の溶出率が４０〜６０％、１８時間後の溶出率が７０％以上のように制御することが好ましい。活性成分を溶出させる時間により、適時時間の間隔を変更して制御することが可能である。

本発明の固形製剤は、活性成分の溶出パターンを０次溶出へと制御することができる。特に、活性成分の溶出速度が最後まで低下することなく０次溶出することが可能である。ここで、活性成分の溶出が０次溶出に制御される好ましい溶出パターンとしては、活性成分の溶出率が２０〜４０％となる時間帯の単位時間当りの溶出率（初期の溶出速度：Ｍ_20-40%）と、７０〜９０％となる時間帯の単位時間当りの溶出率（後期の溶出速度：Ｍ_70-90%）の比（Ｍ_70-90%／Ｍ_20-40%）で活性成分の溶出性を評価するとき、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比が０．５〜１．２となる特徴を有する。

初期の溶出速度と後期の溶出速度は次のようにして求める値と定義する。重量０．１８ｇ、直径０．８ｃｍ、圧縮成形圧１２０ＭＰａ、及び３００ＭＰａの条件で静圧プレスを用いて成形した固形製剤を用い、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４のもの。以下、「第２液」と略すことがある。）、とＭｃｉｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０、組成：リン酸水素二ナトリウム１７３．９ｍＭ、クエン酸１３．１ｍＭのもの。以下、「Ｍｃ液」と略すことがある。）とに、それぞれα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ³となるように添加した溶媒の、いずれかを試験液として用い、いずれかの試験液９００ｃｍ³、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。

試験開始後３０分経過時及び活性成分が９０％以上溶出するまでの１時間経過毎に、試験液をサンプリングして活性成分の溶出率を求め、得られたデータから活性成分がそれぞれ２０、４０、７０、９０％溶出するのに要する時間を算出する。活性成分を２０％溶出するのに要する時間は、活性成分の溶出率が２０％となる前後のサンプリング時間とその時の溶出率をグラフにプロットして直線で結び、溶出率２０％に相当する溶出時間を直線上の点として割り返す方法で求める。同様にして、活性成分を４０％、７０％、９０％溶出するのに要する時間は、活性成分の溶出率がそれぞれ４０％、７０％、９０％となる前後のサンプリング時間とその時の溶出率をそれぞれグラフにプロットして直線で結び、溶出率４０％、７０％、９０％に相当する溶出時間をそれぞれ直線上の点として割り返す方法で求める。このように得られたデータに基づいて、初期の溶出速度：Ｍ_20-40%と後期の溶出速度：Ｍ_70-90%を求めることができる。

本発明の固形製剤は、上記成分に加え、さらにコーティング顆粒を含有していることが好ましい。ここにいうコーティング顆粒とは、一種以上の活性成分を含有する顆粒にフィルムコーティングを施したものをいう。コーティング顆粒を含むことにより、必要に応じてより複雑で的確な活性成分の放出パターンを得ることができる。

コーティング顆粒のコーティング剤としては、徐放性コーティング剤、腸溶性コーティング剤等がある。具体的には、セルロース系コーティング剤（例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテート等）、アクリルポリマー系コーティング剤（例えばオイドラギットＲＳ、オイドラギットＬ、オイドラギットＮＥ等）、あるいはシェラック、シリコン樹脂等から選択される１種以上を用いることができる。

コーティング剤には、溶出速度調節のための水溶性物質、可塑剤等を必要に応じて加えても良い。水溶性物質としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子類やマンニトール等の糖アルコール類、白糖や無水マルトース等の糖類、ショ糖脂肪酸エステルやポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤類等から選択される１種以上を用いることができる。可塑剤としてはアセチル化モノグリセリド、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジメチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、アジピン酸ジブチル、オレイン酸、オレイノール等から選択される１種以上を用いることができる。

これらのごときコーティング剤は、有機溶媒に溶解させたあと顆粒にコーティングしても良いし、水に懸濁させたあと顆粒にコーティングしても良い。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、アセトン、ジオキサン、トルエン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン、ベンゼン等から選択される１種以上を用いることもできるし、更に水を含有させて用いることもできる。

また、上記の活性成分を含有する顆粒とは、活性成分の粉粒体や、活性成分に結合剤等を加えて得られる造粒物でも良く、或いは薬効成分を含まない素顆粒に薬効成分を積層して得られる顆粒でも良い。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等から選択される１種以上を用いることができる。活性成分を含有する顆粒として好ましくは、コーティング顆粒の強度が強くなり、圧縮成形によるコーティング皮膜の損傷を抑制できる点で、機械的強度の強い素顆粒に薬効成分を積層して得られる顆粒を用いるのが良い。商業的に入手可能である機械的強度の強い素顆粒としては、結晶セルロースを構成成分とする核粒子「セルフィア（登録商標）」ＳＣＰ−１００、ＣＰ−２０３、ＣＰ−３０５、ＣＰ−５０７（旭化成ケミカルズ株式会社製）等が利用できる。

本発明の固形製剤は、１製剤あたりの重量が０．２０ｇ以上であることが好ましい。これにより、溶出後期の溶出速度を減少させることなく溶出時間を簡単に延長することが可能となる。これは、固形製剤の圧縮方向の膨潤度、及び、膨潤度比が一定範囲にある場合には、固形製剤の形状を大きくしても活性成分の溶出性には影響を及ぼさないことによる。ちなみに、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の溶出制御基剤を用いて、圧縮方向の膨潤度又は膨潤度比が上記の好ましい範囲にない例では、固形製剤の重量が大きくなると溶出後期の溶出速度が減少してしまうので好ましくない。固形製剤の圧縮方向の膨潤度、及び、膨潤度比が一定範囲にある場合には、活性成分の溶出性を維持したまま、単純に固形製剤の重量を大きくすることで活性成分の溶出時間を延長ことが可能となる。

次に、活性成分とは、固形製剤が投与された体内等の周辺環境に対して、化学的または生物学的に望ましい影響を与える成分を言い、例えば、医薬品薬効成分、農薬成分、肥料成分、飼料成分、食品成分、化粧品成分、色素、香料、金属、セラミックス、触媒、界面活性剤等をいう。活性成分は、粉体状、結晶状、油状、液状、半固形状等のいずれの性状でも良いし、粉末、細粒、顆粒等のいずれの形態でも良い。活性成分は、それ単独で使用しても、２種以上を併用しても良い。活性成分としては、徐放性に対する要求性能が厳しい医薬品薬効成分とするのが最も好ましい。

医薬品薬効成分としては、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止薬、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤など、経口で投与されるものが対象となる。薬効成分は、それを単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。

本発明の固形製剤は、（ａ）４〜８時間以下のオーダーの短い半減期を持ち、通例の調製物中で投与される時に１日に数回に分けた用量で摂取しなければならないか、または（ｂ）狭い治療指数を持つか、または（ｃ）全胃腸管にわたり十分に吸収される必要があるか、または（ｄ）治療に効果的な用量が比較的少量である等の、何れか１つ又は２つ以上の特徴を有する１種以上の医薬品薬効成分を製剤化するために特に有用である。以下に、固形製剤で用いることのできる医薬品薬効成分について例示するが、これらに限定されるものではない。

鎮痛および抗炎症性薬剤（NSAID、フェンタニール、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン(nabumetone)、パラセタモール、ピロキシカム、トラマドール、セロコキシブ(celecoxib)およびロフェコキシブ(rofecoxib)のようなCOX-2インヒビター）；
抗不整脈剤（プロカインアミド、キニジン、ベラパミル）；
抗細菌および抗原生動物剤（アモキシリン、アンピシリン、ベンザチン ペニシリン、ベンジルペニシリン、セファクロール、セファドロキシル、セフプロジル(cefprozil)、セフロキシム アキセチル(cefuroxime axetil)、セファレキシン、クロラムフェニコール、クロロキン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン(clarithromycin)、クラブラン酸、クリンダマイシン、ドキシサイクリン(doxyxyclin)、エリスロマイシン、フルクロキサシリン(flucloxacillin) ナトリウム、ハロファントリン(halofantrine)、イソニアジド、硫酸カナマイシン、リンコマイシン、メフロキン、ミノサイクリン、ナフシリン ナトリウム、ナリジクス酸、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン(ofloxacin)、オキサシリン、フェノキシメチル-ペニシリン カリウム、ピリメタミン-スルファドキシム、ストレプトマイシン）；
抗凝固剤（ワルファリン）；

抗鬱剤（アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン（dothiepin）、ドキセピン、フルオキセチン、レボキセチン（reboxetine）、アミネプチン（amineptine）、セレジリン、ジェピロン、イミプラミン、炭酸リチウム、ミアンセリン、ミルナシプラン（milnacipran）、ノルトリプチリン、パロキセチン（paroxetine）、セルトラリン（sertraline)；3-[2-[3,4-ジヒドロベンゾフラン[3,2-c]ピリジン-2(1H)-イル]エチル]-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン)；
抗糖尿病剤（グリベンクラミド（glibenclamide)、メトホルミン）；
抗癲癇剤（カルマバゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、ガバペンチン（gabapentin）、ラモトリジン、レベチラセタム（lavetiracetam）、フェノバルビトン（phenobarbitone）、フェニトイン、プリミドン、チアガビン（tiagabine）、トピラメート（topiramate）、バルプロミド（valpromide）、ビガバトリン）；

抗菌剤（アンホテリシン、クロトリマゾール、エコナゾール、フルコナゾール（fluconazole）、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール（itraconazole）、ケトコナゾール、硝酸ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィン（terbinafine）、ボリコナゾール（voriconazole））；
抗ヒスタミン剤（アステミゾール、シンナリジン（cinnarizine）、シプロヘプタジン、デカルボエトキシロラタジン（decarboethoxyloratadine)、フェキソフェナジン（fexofenadine）、フルナリジン、レボカバスチン（levocabastine）、ロラタジン（loratadine）、ノルアステミゾール（norastemizole)、オキサトミド（oxatomide）、プロメタジン、テルフェナジン）；
抗高血圧剤（カプトプリルエナラプリル、ケンタセリン、リジノプリル、ミノキシジル、プラゾシン、ラミプリル（ramipril)、レセルピン、テラゾシン）；
抗ムスカリン作用剤（硫酸アトロピン、ヒオスシン）；

抗腫瘍剤および代謝拮抗物質（シスプラチン、カルボプラチンのような白金化合物； パクリタキセル、ドセタキセル（docetaxel)のようなタキサン（taxane)； カンプトテシン（camptothecin）、イリノテカン（irinotecan）、トポテカン（topotecan）のようなテカン（tecan）； ビンブラスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカ アルカロイド； 5-フルオロウラシル、カペシタビン（capecitabine）、ジェムシタビン（gemcitabine）、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン（cladribine）、メトトレキセートのようなヌクレオシド誘導体および葉酸アンタゴニスト； ナイトロジェン マスタード、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル（chlorambucil）、クロルメチン（chlormethine）、イホスファミド（iphosphamide）、メルファラン（melphalan）、あるいはニトロソウレア、例えばカルムスチン、ロムスチンのようなアルキル化剤、あるいは他のアルキル化剤、例えばブスルファン、ダルカルバジン、プロカルバジン、チオテパ；ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン(idarubicin）、エピルビシン（epirubicin）、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンのような抗生物質； トラスツズマブ（trastuzumab）のようなHER 2抗体； エトポシド、テニポシド（teniposide）のようなポドフィロトキシン誘導体； ファルネシル トランスフェラーゼ インヒビター； ミトザントロンのようなアントラキノン誘導体)；

抗偏頭痛剤（アルニジタン（alniditan)、ナラトリプタン（naratriptan)、スマトリプタン（sumatriptan)）；
抗パーキンソン剤（ブロモクリプチン メシレート（bromocryptine mesylate）レボトバ、セレジリン）；
抗精神性、催眠性および鎮静剤（アルプラゾラム、ブスピロン、クロルジアゼポキシド（chlordiazepoxide）、クロルプロマジン（chlorpromazine）クロザピン、ジアゼパム、フルペチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、9-ヒドロキシリスペリドン（hydroxyrisperidone）、ロラゼパム、マザペルチン（mazapertine）、オランザピン（olanzapine）、オキサゼパム、ピモジド、ピパンペロン、ピラセタム（piracetam）、プロマジン、リスペリドン(risperidone）、セルホテル（selfotel）、セロクエル（seroquel）、セルチンドール（sertindole）、スルピリド、テマゼパム、チオチキセン、トリアゾラム、トリフルペリドール、ジプラシドン（ziprasidone）、ゾルピデム）；

抗発作剤（ルベルゾール(lubeluzole)、ルベルゾール オキシド(lubeluzole oxide)、リルゾール(riluzole)、アプチガネル（aptiganel）、エリプロジル（eliprodil）、レマセミド（remacemide)）；
鎮咳剤（デキストロメトルファン、レボドロプロピジン（laevodropropizine））；
抗ウイルス剤（アシクロビル、ガンシクロビル、ロビリド（loviride）、チビラピン（tivirapine）、ジドブジン、ラミブジン（lamivudine）、ジドブジン＋ラミブジン、ジダノシン（didanosine）、ザルシタビン（zalcitabine）、スタブジン（stavudine）、アバカビル（abacavir）、ロピナビル（lopinavir）、アンプレナビル（amprenavir）、ネビラピン（nevirapine）、エファビレンズ（efavirenz）、デラビルジン（delavirdine）、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、リトナビル（ritonavir）、サキナビル（saquinavir）、アデホビル（adefovir）、ヒドロキシウレア）；
ベータ-アドレナリン作用性受容体剤（アテノロール、カルベディロール、メトプロロール、ネビボロール（nebivolol)、プロパノルオール）；
心変力性剤（アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、ミルリノン）；

コルチコステロイド（ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメゾン、ブデソニド（budesonide）、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン）；
殺菌剤（クロルヘキシジン）；
利尿剤（アセタゾラミド、フルセミド（frusemide）、ヒドロクロロチアジド、イソソルビド）；
酵素；
精油（アネトール、アニス油、キャラウェイ、カルダモン、カシア油、シネオール、シナモン油、クローブ油、コリアンダー油、脱メントール化（dementholised)ミント油、ディル油、ユーカリ油、オイゲノール、ジンジャー、レモン油、からし油、ネロリ油、ナツメグ油、オレンジ油、ペパーミント、セージ、スペアミント、テルピネオール、タイム）；

胃腸薬（シメチジン、シサプリド（cisapride）、クレボプリド（clebopride）、ジフェノキシラート、ドンペリドン、ファモチジン、ランソプラゾール（lansoprazole）、ロペルアミド（loperamide）、ロペルアミド オキシド（loperamide oxide）、メサラジン（mesalazine）、メトクロプラミド（metoclopramide）、モサプリド（mosapride）、ニザチジン、ノルシスアプリド（norcisapride）、オルサラジン（olsalazine）、オメプラゾール、パントプラゾール（pantoprazole)、ペルプラゾール（perprazole）、プルカロプリド（prucalopride)、ラベプラゾール（rabeprazole)、ラニチジン、リドグレル（ridogrel)、スルファサラジン（suphasalazine））；
止血剤（アミノカプロン酸）；
脂質調節剤（アトルバスチン（atorvastine)、セバスタチン、プラバスタチン、プロブコール、シンバスタチン）；
局所麻酔剤（ベンゾカイン、リグノカイン（lignocaine)）；
オピオイド鎮痛剤（ブプレノルフィン、コデイン、デキストロモルアミド、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、モルフィネ）；
副交感神経作用性および抗痴呆剤（AIT-082、エプタスチグミン(eptastigmine)、ガランタミン、メトリホナート、ミラメリン（milameline)、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、タクリン、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、サブコメリン（sabcomeline）、タルサクリジン（talsaclidine）、キサノメリン（xanomeline）、メマンチン（memantine）、ラザベミド（lazabemide））；

ペプチドおよびタンパク質（抗体、ベカルプレルミン（becaplermine)、シクロスポリン、エリスロポエチン、免疫グロブリン、インスリン）；
性ホルモン（卵胞ホルモン：抱合卵胞ホルモン、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストラジオール、エストリオール、エストロン；プロゲステロン；酢酸クロマジン、酢酸シプロテン、17-デアセチル ノルゲスチメート(deacetyl norgestimate）、デソゲストレル（desogestrel）、ジエノゲスト（dienogest）、ジドロゲステロン、エチノジオール（ethynodiol) ジアセテート、ゲストデン(gestodene)、3-ケト デソゲストレル（keto desogestrel）、レボノルゲストレル（levonorgestrel）、リネストレノール、酢酸メトキシプロゲステロン、メゲステロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート（norgestimate)、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン（norgestrienone）、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール）；
刺激剤（シルデナフィル（sildenafil））；
血管拡張剤（アムロジピン、ブフロメジル（buflomedil)、亜硝酸アミル、ジルチアゼム、ジピリダモール、三硝酸グリセリル、イソソルビドジニトレート、リドフラジン、モルシドミン（molsidomine）、ニサルジピン、ニフェジピン、オキシペンチフィリン（oxpentifylline）、三硝酸ペンタエリスリトール）；
上記の物質のN-オキシド、上記の物質の医薬的に許容され得る酸または塩基付加塩、および上記の物質の立体化学異性体。

固形製剤には、溶出制御基剤に比して活性成分量を多く含有させることができる。固形剤に対して、好ましい活性成分の含有量は、２０重量％以上７０重量％以下である。この範囲であれば、圧縮成型圧力やイオン強度の違いによる溶出速度のバラツキが小さく、安定して０次溶出に制御することが可能である。より好ましい含有量は、３０重量％以上７０重量％以下である。

本発明における固形製剤には、活性成分の他に、必要に応じて崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤等の他の成分を含有しても構わない。また他の成分は希釈剤として使用しても良い。

結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖、トレハロース等の糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、グルコマンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類、結晶セルロース（例えば、旭化成ケミカルズ株式会社製、「セオラス（登録商標、以下同じ）」ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０１Ｄ、ＰＨ−１０１Ｌ、ＰＨ−１０２、ＰＨ−３０１、ＰＨ−３０１Ｚ、ＰＨ−３０２、ＰＨ−Ｆ２０、ＰＨ−Ｍ０６、Ｍ１５、Ｍ２５、ＫＧ−８０１、ＫＧ−８０２等）、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機化合物類等が挙げられことができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。

結合剤として使用できる結晶セルロースとしては、圧縮成形性に優れるものが好ましい。圧縮成形性に優れる結晶セルロースを使用することにより、低打圧で打錠できるため打圧で失活する活性成分の活性維持が可能であり、顆粒含有錠にすることができ、少量添加で硬度を付与できる。そのため、嵩高い活性成分の錠剤化や多種類の活性成分を含む薬剤の錠剤化が可能である。従って、場合によっては小型化でき、液状成分の担持性に優れ、打錠障害を抑制できる等の利点がある。商業的に入手可能である圧縮成形性に優れる結晶セルロースとしては、「セオラス」ＫＧ−８０１、ＫＧ−８０２（旭化成ケミカルズ株式会社製）等が利用できる。

崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース類、クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等の合成高分子等が挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。

流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等のケイ素化合物類を挙げることができる。それを単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。

滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。

ここで、水への溶解度が０．０００１〜１００ｍｇ／ｃｍ³の範囲にある活性成分に対しては、溶出性への影響が少なく、打錠粉末の臼杵への付着を防止できる点で、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を用いるのが好ましい。また、溶出性への影響が少なく、打錠粉末の流動性確保、および圧縮成形物の破断荷重を増強できる点で、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を用いるのが好ましい。なかでも、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケイ酸から選択される１種以上と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組み合わせを用いると、打錠粉末の臼杵への付着防止、打錠粉末の流動性確保、圧縮成形物の破断荷重の増強を同時に満たすことができるので好ましい。また、水への溶解度が１００〜１０００００ｍｇ／ｃｍ³の範囲にある活性成分に対しては、溶出性への影響が少なく、打錠粉末の臼杵への付着を防止できる点で、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を用いるのが好ましい。また、溶出性への影響が少なく、打錠粉末の流動性確保、および圧縮成形物の破断荷重を増強できる点で、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を用いるのが好ましい。なかでも、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケイ酸から選択される１種以上と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組み合わせを用いると、打錠粉末の臼杵への付着防止、打錠粉末の流動性確保、圧縮成形物の破断荷重の増強を同時に満たすことができるので好ましい。

矯味剤としては、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、１−メントール等を挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。

香料としては、オレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、トウヒ油、ハッカ油等の油類、緑茶末等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。

着色剤としては、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、銅クロロフィリンナトリウム、酸化チタン、リボフラビンなどを挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。

甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリン、ギリチルリチン酸二カリウム、ステビア、マルトース、マルチトール、水飴、アマチャ末等を挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。

本発明の固形製剤は、医薬品分野で通常行われる固形製剤の圧縮成形による製造法の何れを用いても製造することができる。例えば、活性成分と溶出制御基剤と、必要により結合剤、崩壊剤、流動化剤、矯味剤、香料、着色料、甘味剤等の成分を均一に混合した後に打錠する直接粉末圧縮法を用いることができる。他の例では、活性成分と必要により溶出制御製剤や結合剤、崩壊剤、流動化剤、矯味剤、香料、着色料、甘味剤等の成分とを湿式造粒、或いは乾式造粒し、得られた顆粒に必要により溶出制御基剤や結合剤、崩壊剤、流動化剤、矯味剤、香料、着色料、甘味剤等の成分を加えて打錠する湿式造粒打錠法や乾式造粒打錠法により製造することができる。

固形製剤の製造法の他の例として、活性成分と、常温で固体であるが４０℃以上で液体となる、例えばカルナウバロウ、硬化ヒマシ油、ポリグリセリンなどの脂溶性の物質や、ポリエチレングリコール６０００等の親水性高分子とを４０℃以上の温度条件で均一となるように混合し、次いで、冷却して固体とし、必要により粉砕処理等を施して粒度を調整した後に圧縮成形する方法も用いることができる。更には、活性成分と溶出制御基剤とがともに溶解する溶媒を用いて溶液とし、或いは適当な溶媒を用いて均一な分散液とし、該溶液或いは分散液を常法により乾燥させ、得られた活性成分と溶出制御基剤との均一な分散体を圧縮成形する方法によっても製造することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、アセトン、ジオキサン、トルエン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン、ベンゼン等の有機溶媒類と水から選択される１種以上を用いることができる。

固形製剤とするための圧縮成形機としては、例えば、静圧プレス機、シングルパンチ打錠機、ロータリー打錠機、多層錠剤成形機、有核打錠等の圧縮機を使用でき、特に制限されない。

また、本発明の効果を損なわない限り、固形製剤それ自体に、活性成分の溶出性の制御や味のマスキングや防湿等の目的でコーティングが施されていても良い。コーティング剤としては、例えばセルロース系コーティング剤（エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテート等）、アクリルポリマー系コーティング剤（オイドラギットＲＳ、オイドラギットＬ、オイドラギットＮＥ等）、シェラック、シリコン樹脂等から選択される１種以上を用いることができる。これらのコーティング剤の使用方法は公知の方法を用いることができる。コーティング剤は有機溶媒に溶解しても、水に懸濁させて用いてもよい。

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。なお、実施例、比較例における各試験法、及び物性の測定方法は以下の通りである。
（１）溶出試験

第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法の第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、試験液に日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４、以下、「第２液」と略すことがある）、或いは、Ｍｃｉｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０、組成：リン酸水素二ナトリウム１７３．９ｍＭ、クエン酸１３．０ｍＭ）を用い、試験液９００ｃｍ³、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で行う。なお、各試験液にはα−アミラーゼ製剤（組成：α−アミラーゼ／炭酸カルシウム／コーンスターチ＝５／５／９０、ＡＤ「アマノ」１、アマノエンザイム株式会社）を９０ｍｇ加え、α−アミラーゼ含有量を５μｇ／ｃｍ³とする。
（２）粒度分布 ３２μｍより小さい粒子数

ＪＩＳ篩の目開き３２μｍを利用し、測定試料５ｇを５分間エアージェットシーブで篩分した時、篩を通過する測定試料の重量百分率より求める。
（３）粒度分布 ７５μｍより小さい粒子数

ＪＩＳ篩の目開き７５μｍを利用し、測定試料１０ｇを５分間エアージェットシーブで篩分した時、篩を通過する測定試料の重量百分率より求める。
（４）粒度分布 平均粒径（μｍ）

ＪＩＳ篩目開き５００μｍ、３００μｍ、２５０μｍ、２１２μｍ、１５０μｍ篩を用い、測定試料２０ｇを１５分間ロータップ式篩振盪機（平工作所製シーブシェーカーＡ型）で篩分する。次に、１５０μｍ篩を篩過した測定試料５ｇを、ＪＩＳ篩目開き７５μｍを用い、５分間エアージェットシーブで篩分する。更に、１５０μｍ篩を篩過した測定試料５ｇを、ＪＩＳ篩目開き３２μｍを用い、５分間エアージェットシーブで篩分する。各篩の篩上重量百分率［％］を求め、累積重量百分率が５０％の時の粒子径として求める。
（５）安息角（°）

杉原式安息角測定器（薬剤学２７、ｐ．２６０、１９６５年）を使用して求める。
（６）見かけ比容積（ｃｍ ^３ ／ｇ）

スコットボリュームメーター（筒井理化学機器株式会社）を用いて測定する。粉体試料を定量フィーダーを用いて２−３分かけて測定容器内に粉体があふれるまで流下させる。次いで容器の上部に堆積した過剰量の粉体をすり落とし、また、容器の側面に付着した試料を除去する。その後、容器に疎充填された粉体重量を量る。測定容器の容積を容器に疎充填された粉体重量で除した値を見かけ比容積とする。
（７）保水量

乾燥した加工澱粉Ｗ０（ｇ）（約１ｇ）を、約１５ｃｍ³の２０℃±５℃の純水が入った５０ｃｍ³遠沈管へ少しずつ入れ、かき混ぜながら透明〜半透明になるまで純水に分散させる。５０ｃｍ³沈降管の７割程度になるよう２０℃±５℃の純水を追加して遠心分離（２０００Ｇ、１０分）する。遠心分離終了後すぐに分離した上層を切り捨てた後、下層に残る重量Ｗ（ｇ）（澱粉＋澱粉が保持する純水量）から下式（２）により保水量を求める。
保水量（％）＝１００×（Ｗ−Ｗ０）／Ｗ０・・・・（２）
（８）崩壊時間（ｈｒ）

処方粉末０．２ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて５０ＭＰａの圧縮力で成形して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体の試験液中での崩壊時間で定義される。試験液は第１４改正日本薬局方に記載の第２液（ｐＨ６．８）であり、崩壊試験は第１４改正日本薬局方の崩壊試験法に準じ、補助盤を使用して行う。
（９）ゲル押込み荷重（ｇ）

処方粉末０．５ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて５０ＭＰａの圧縮力で成形して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を２０℃±５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、レオメーター（ＲＨＥＯＮＥＲ、ＲＥ−３３００５、ＹＡＭＡＤＥＮ製）を使用し、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径の円柱状アダプターを押込んだ時の最大荷重と定義する。最大荷重とはゲル層の破断があれば破断時の、破断がなければアダプターがゲル化した円柱状成形体に５ｍｍ侵入するまでに示した最大の荷重値とする。５個の平均値で算出する。
（１０）水溶性成分量（％）

加工澱粉１ｇに２０℃±５℃の純水９９ｇを加えてマグネチックスターラーで２時間攪拌して分散させ、得られた分散液の４０ｃｍ³を５０ｃｍ³の遠沈管に移し、５０００Ｇで１５分間遠心分離し、この上澄液３０ｃｍ³を秤量瓶に入れ、１１０℃で一定重量になるまで乾燥して乾燥重量（ｇ）を測定する。また、澱粉１ｇを１１０℃で一定重量になるまで乾燥して絶乾重量（ｇ）を測定する。これらの測定値及び下式（３）により求めた値を水溶性成分量と定義する。
水溶性成分（％）＝（乾燥重量×１００÷３０）÷絶乾重量×１００ （３）
（１１）加工澱粉の膨潤度（ｃｍ³／ｇ）

加工澱粉１．０ｇを２０±５℃の純水に分散させて１００ｃｍ³の沈降管に移し、全量を１００ｃｍ³とし、１６時間放置した後、上下に分かれた下層の容積Ｖ（ｃｍ³）と加工澱粉１．０ｇの乾燥重量（ｇ）を測定し、下式（４）より算出する。
加工澱粉の膨潤度（ｃｍ³／ｇ）＝Ｖ／加工澱粉の乾燥重量・・・・・（４）
（１２）加温保存条件下のゲル押込み荷重（ｇ）

加工澱粉０．５ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて５０ＭＰａの圧縮力で成形して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を３７℃±０．５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、レオメーター（ＲＨＥＯＮＥＲ、ＲＥ−３３００５、ＹＡＭＡＤＥＮ製）を使用し、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径の円柱状アダプターを押込んだ時に最初にピークを与える値と定義して求める。５個の平均値で算出する。
（１３）初期の溶出速度と後期の溶出速度の比

処方粉末０．１８ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａ及び３００ＭＰａの圧縮力で成形し、直径８ｍｍφのＲ形状の錠剤を作製し、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。日本薬局方記載の第２液と、ＭｃＩｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０、組成：リン酸水素二ナトリウム１７３．９ｍＭ、クエン酸１３．１ｍＭのもの。）とに、それぞれα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ³となるように添加した溶媒の、いずれか一方を試験液として用い、いずれかの試験液９００ｃｍ³、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。

試験開始後３０分経過時及び活性成分が９０％以上溶出するまでの１時間経過毎に、試験液をサンプリングして活性成分の溶出率を求め、得られたデータから活性成分がそれぞれ２０、４０、７０、９０％溶出するのに要する時間を算出する。活性成分を２０％溶出するのに要する時間は、活性成分の溶出率が２０％となる前後のサンプリング時間とその時の溶出率をグラフにプロットして直線で結び、溶出率２０％に相当する溶出時間を直線上の点として割り返す方法で求める。同様にして、活性成分を４０％、７０％、９０％溶出するのに要する時間は、活性成分の溶出率がそれぞれ４０％、７０％、９０％となる前後のサンプリング時間とその時の溶出率をそれぞれグラフにプロットして直線で結び、溶出率４０％、７０％、９０％に相当する溶出時間をそれぞれ直線上の点として割り返す方法で求める。このように得られたデータに基づいて、初期の溶出速度：Ｍ_20-40%と後期の溶出速度：Ｍ_20-40%を求め、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比（Ｍ_20-40%／Ｍ_20-40%）を求める。
［比較製造例１］

バレイショ澱粉をステンレスバット（５０ｃｍ×２５ｃｍ）中に層厚５ｃｍで充填して耐圧容器内で５分減圧（６００ｍｍＨｇ）後、加圧蒸気（１２０℃）にて２０分処理したものを原料とし、固形分濃度７．５％の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液を２０Ｌ／ｈｒでジェットクッカーで加熱、糊化（出口温度１００℃）させ、３Ｌ容器の滞留管（１００℃）を連続的に通過した後噴霧乾燥して加工澱粉Ｃを得た。加工澱粉Ｃの基礎物性を表２に示した（特許文献７の実施例６に相当）。
［実施例１］

バレイショ澱粉をステンレスバット（５０ｃｍ×２５ｃｍ）中に層厚５ｃｍで充填して耐圧容器内で５分減圧（６００ｍｍＨｇ）後、加圧蒸気（１２０℃）にて２０分湿熱処理したものを原料とし、固形分濃度７．５％の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液を２０Ｌ／ｈｒでジェットクッカーで加熱、糊化（出口温度１００℃）し、噴霧乾燥した後、分級機を内蔵したピン型ミルを用いて粉砕・分級処理を行い加工澱粉Ａを得た。加工澱粉Ａの基礎物性を表２に示した。また、加工澱粉Ａを１５０〜５００μｍ、７５〜１５０μｍ、３２〜７５μｍ、０−３２μｍの粒度毎に分画し、それぞれ加工澱粉の膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を測定した結果を表１に示した。また、加工澱粉の膨潤度測定条件において、１６時間放置した後の加工澱粉の膨潤状態を上下に分かれた層を均一に再分散した後に光学顕微鏡で観察し、図１〜２に示した。

得られた加工澱粉Ａと、疎水性助剤としての硬化ヒマシ油（カスターワックス、日本油脂株式会社製）と、親水性助剤としてのポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、三洋化成工業株式会社製）と、活性成分としてのアセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを、３０／２０／５／４５の重量比になるように均一に混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．１８ｇの錠剤を得た。また、別途同様にして、上記の混合物を３００ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．１８ｇの同様な錠剤を得た。

１２０ＭＰａの圧縮成形圧で得られた錠剤と、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ³となるように添加した試験液とを用いて溶出試験を行い、アセトアミノフェンの溶出パターンを測定した。また、試験液を日本薬局方記載の第２液からＭｃｉｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０）に変更した以外は同様にして、アセトアミノフェンの溶出パターンを測定した。さらに、３００ＭＰａの圧縮成形圧で得られた錠剤を、日本薬局方記載の第２液を用い、α−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ³となるように添加して、アセトアミノフェンの溶出パターンを測定した。

溶出試験の結果を図７に、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表３に示した。加工澱粉Ａを溶出制御基剤とし、疎水性助剤として硬化ヒマシ油を配合して作製した徐放性固形製剤は、試験液のイオン強度や圧縮成形圧に影響を受けることなく安定した０次溶出を示した。
［比較例１］

バレイショ澱粉をステンレスバット（５０ｃｍ×２５ｃｍ）中に層厚５ｃｍで充填して耐圧容器内で５分減圧（６００ｍｍＨｇ）後、加圧蒸気（１２０℃）にて２０分湿熱処理したものを原料とし、固形分濃度７．５％の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液を２０Ｌ／ｈｒでジェットクッカーで加熱、糊化（出口温度１１５℃）させた後、噴霧乾燥して加工澱粉Ｂを得た（特許文献７の実施例５に相当）。加工澱粉Ｂの基礎物性を表２に示した。

得られた加工澱粉Ｂを加工澱粉Ａに代えて用いた以外は、実施例１と同様の方法で錠剤を作製し、溶出試験を行い、結果を図８に示した。

加工澱粉Ｂを溶出制御基剤に用いた徐放性錠剤は、疎水性助剤として硬化ヒマシ油を配合したにも関わらず、測定開始から５時間経過辺りから、圧縮成形圧や試験液により異なるえ溶出性を示した。
［比較例２］

実施例１で得られた加工澱粉Ａとポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、三洋化成工業株式会社製）とアセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを５０／５／４５の重量比になるように均一に混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａ、及び３００ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．１８ｇの錠剤を得た（実施例１と比較して硬化ヒマシ油を配合しない処方）。

得られた錠剤を、実施例１と同様の方法で溶出試験を行い、結果を図９に示した。実施例１と同様に加工澱粉Ａを溶出制御剤に用いたが、疎水性助剤を配合していない徐放性錠剤は、測定開始から５時間経過辺りから、圧縮成形圧によって溶出速度に違いが生じる結果となった。
［比較例３］

加工澱粉Ａの代わりに加工澱粉Ｂを用いた以外は、比較例２と同様の方法で錠剤を作製し、溶出試験を行い、結果を図１０に示した。加工澱粉Ｂを溶出制御剤に用い、疎水性助も配合しない比較例３の錠剤は、活性成分の溶出が著しく速くなったうえ、圧縮成形圧や試験液によって溶出速度が異なる結果となった。
［実施例２］

実施例１で得られた加工澱粉Ａと、疎水性助剤としてのカルナウバロウ（野田ワックス社製）と、ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、三洋化成工業株式会社製）とアセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを、４０／１０／１０／４０の重量比になるように均一に混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．１８ｇの固形製剤を得た。

得られた固形製剤を、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）を用い、α−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ³となるように添加して溶出試験を行い、結果を図１１に示した。安定した０次溶出を示した。
［実施例３］

実施例１で得られた加工澱粉Ａと、結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、疎水性助剤としてのセチルアルコール（和光純薬工業株式会社製）と、ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、三洋化成工業株式会社製）とアセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを、４０／１０／１０／２０／２０の重量比になるように均一に混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．１８ｇの固形製剤を得た。

得られた錠剤を、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）を用い、α−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ³となるように添加して溶出試験を行い、結果を図１１に示した。安定した０次溶出を示した。
［実施例４］

実施例１で得られた加工澱粉Ａと、疎水性助剤としてのエチルセルロース（ダウケミカルズ社製）と、アセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを、４０／４０／２０の重量比になるように均一に混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．１８ｇの錠剤を得た。

得られた錠剤を、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）を用い、α−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ³となるように添加して溶出試験を行い、結果を図１１に示した。安定した０次溶出を示した。
［比較例４］

加工澱粉Ａの代わりにヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ−１００ＳＲ、信越化学工業株式会社製）を用いた以外は、実施例１と同様の方法で錠剤を作製し、溶出試験を行って、結果を図１２に示した。また、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表３に示した。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの基礎物性を表２に示した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶出制御基剤に用いて作製した錠剤は、高イオン強度条件（イオン強度０．４０）では試験開始後間もなく錠剤が崩壊してしまい、活性成分の全量が溶出してしまった。
［比較例５］

加工澱粉Ａの代わりにキサンタンガム（太陽化学株式会社製）を用いた以外は実施例１と同様の方法で錠剤を作製し、溶出試験を行って結果を図１３に示した。また、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表３に示した。また、キサンタンガムの基礎物性を表２に示した。キサンタンガムを溶出制御基剤に用いて作製した錠剤は、溶出後期に溶出速度が低下してしまい０次溶出を示さなかった。
［比較例６］

加工澱粉Ａの代わりにオイドラギットＲＳＰＯ（デグサ社製）を用いた以外は実施例１と同様の方法で錠剤を作製し、溶出試験を行い、結果を図１４に、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表３に示した。また、オイドラギットＲＳＰＯの基礎物性を表２に示した。オイドラギットＲＳＰＯを溶出制御基剤に用いて作製した錠剤は、溶出後期に溶出速度が低下してしまい０次溶出とならず、また、圧縮成形圧に依存して溶出速度が大きく変動してしまった。

加工澱粉Ａ（０−３２μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。 加工澱粉Ａ（３２−７５μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。 澱粉粉末Ｃ（０−３２μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。 加工澱粉Ｃ（３２−７５μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。 加工澱粉Ｃ（７５−１５０μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。 加工澱粉Ｃ（１５０μｍ−５００μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。 実施例１の溶出試験結果を示したグラフである。 比較例１の溶出試験結果を示したグラフである。 比較例２の溶出試験結果を示したグラフである。 比較例３の溶出試験結果を示したグラフである。 実施例２〜４の溶出試験結果を示したグラフである。 比較例４の溶出試験結果を示したグラフである。 比較例５の溶出試験結果を示したグラフである。 比較例６の溶出試験結果を示したグラフである。

Claims (12)

1. １種以上の活性成分と溶出制御基剤とを含有し、圧縮成形によって形成される徐放性固形製剤であって、前記溶出制御基剤は、ａ）保水量が４００％以上で、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上で、水溶性成分量が４０〜９５重量％で、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上で、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上で、平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満で、且つ膨潤度が６ｃｍ^３／ｇ以上１０ｃｍ^３／ｇ以下である加工澱粉と、ｂ）崩壊時間が８時間以上で、押込み強度が２ｋｇ以上で、水に分散させた時の沈降体積が３ｍｌ以下である疎水性助剤とを含み、かつ前記加工澱粉と前記疎水性助剤との重量配合比率が、５０：５０〜９９：１の範囲内のものであることを特徴とする固形製剤。
2. 前記加工澱粉において、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９８重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が４０重量％以上であることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤。
3. 前記加工澱粉が、安息角４５°以下であり、かつ見かけ比容積が１．４ｃｍ^３／ｇ以上３．６ｃｍ^３／ｇ以下であることを特徴とする請求項１又は２のいずれかに記載の固形製剤。
4. 前記１種以上の活性成分の含有量が、２０〜７０重量％であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
5. 前記１種以上の活性成分の含有量が、３０〜７０重量％であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
6. 前記１種以上の活性成分が、医薬品薬効成分であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の固形製剤。
7. 前記疎水性助剤が、アルキルセルロース類、アクリル酸またはメタクリル酸のエステルのコポリマー類、ワックス類、シェラック、ゼイン、固形パラフィン、水素化植物油、モノグリセリド類、ジグリセリド類、トリグリセリド類及び高級脂肪族アルコール類からなる群から選択された少なくとも１種以上であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の固形製剤。
8. さらに、水への溶解度が２０℃において０．１〜５．０ｇ／ｃｍ^３であり、融点が５０℃以上であり、かつ分子量が平均５０００以上の合成または天然のポリマー類である親水性高分子助剤を、１〜４０重量％含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の固形製剤。
9. 前記親水性高分子助剤がポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項８に記載の固形製剤。
10. さらに、コーティング顆粒を含有することを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の固形製剤。
11. さらに、ショ糖脂肪酸エステル、タルク及び軽質無水ケイ酸から選択される１種以上と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組み合わせを滑沢剤として含有する、請求項１〜１０のいずれかに記載の固形製剤。
12. １製剤あたりの重量が、０．２０ｇよりも大きいことを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の固形製剤。