CN102119912A - 一种非水溶性药物缓释制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种非水溶性药物缓释制剂的制备方法，该缓释制剂可以是胶囊或片剂，将包括至少一种具有治疗活性的非水溶性药物，与亲水性组分湿法制粒、干燥、整粒后，与溶蚀型缓释材料采用高剪切混合方式混合后，灌装胶囊或压片，制得成品。本发明方法在药物制剂制备过程中制粒前不经过固体分散体工艺处理直接进行湿法制粒工序，同时缓释材料在混合时加入，步骤简单，效率较高，制剂药物释放均匀，适用于非水溶性药物缓释制剂的产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种药物缓释剂的制备方法，特别是涉及一种非水溶性药物缓释制剂的制备方法。
背景技术
缓释制剂是通过适当方法，延缓药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程，以达到延长药物作用的一类制剂。和一般制剂相比，缓释制剂有3个优点： （1）服用方便，一般制剂常需一日数次给药，而缓释制剂通常只用每日给药1-2次；（2）缓释制剂较一般制剂作用缓慢，避免了一般制剂频繁给药后，因血药浓度起伏过大而出现有效血药浓度的忽高忽低；（3）毒副作用较一般制剂小。但是缓释制剂相比普通制剂，工艺也较复杂，而且为了得到可靠的治疗效果又不致引起药物突然释放（突释）所带来毒副作用的危险性，必须在设计、试制和生产等环节避免或减少突释。
非水溶性缓释制剂的制备方法主要有两种：第一种主要采用将药物气流粉碎至一定粒径（一般在D（0.9）≤20um）或采用固体分散体工艺进行处理后，与填充剂、缓释材料一起湿法制粒干燥，采用适当筛目整粒后与助流剂、润滑剂一起混合均匀后灌装胶囊或压片，缺点是缓释材料制粒后难以整粒，影响生产效率；第二种主要采用将药物气流粉碎至一定粒径（一般在D（0.9）≤20um）或采用固体分散体工艺进行处理后，直接与填充剂、缓释材料、助流剂和润滑剂一起混合均匀后灌装胶囊或压片，缺点是不容易混合均匀，容易造成突然释放或数据差异过大问题，并且如果采用固体分散体工艺必须在工艺过程中采用特殊设备。
发明内容
本发明目的是提供一种非水溶性药物缓释制剂的制备方法，以克服现有的非水溶性缓释制剂生产方法中存在的工艺上的困难、需采用特殊设备，以及容易造成药物突然释放或数据差异过大等技术问题，并且可以降低原料的处理成本和减少相应污染。
为实现本发明目的所采用的技术方案如下：
一种非水溶性药物缓释制剂的制备方法，其特征是将非水溶性药物与亲水性组分经湿法制粒、干燥、整粒后，与溶蚀型缓释材料、助流剂和润滑剂采用高剪切混合方式混合均匀后，制得缓释制剂。
所述的非水溶性药物是指至少一种具有治疗作用的非水溶性药物活性组分，包括但不限于缬沙坦、硝苯地平或尼莫地平。按照重量比计，所述的缓释制剂中含非水溶性药物比例为5~20%。
所述的亲水性组分可选自甘露醇、乳糖、蔗糖或聚维酮中的一种或几种；并且按照重量比计，所述的缓释制剂中含亲水性组分的比例为10~50%。
所述的湿法制粒过程中，可选择添加粘合剂，粘合剂可以为纯化水、乙醇，以及乙醇和纯化水任意比例的混合液。
所述的溶蚀型缓释材料可选自羟丙甲纤维素（粘度100CP以上）、羟丙纤维素或卡波姆中的一种或几种，并且按照重量比计，所述的缓释制剂中含溶蚀型缓释材料的比例为10~50%。
所述的助流剂主要指微粉硅胶，并且按照重量比计，所述的缓释制剂中含助流剂的比例为0.5~10%。
所述的润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸和硬脂酸富马酸钠中的一种或几种，并且按照重量比计，所述的缓释制剂中含润滑剂的比例为0.5~10%。
所述的非水溶性药物与溶蚀型缓释材料等在高剪切混合方式混合过程中，操作参数为搅拌在100~700r/min，切刀在500~2000r/min，混合搅拌的时间在1~60min。可选择的高剪切混合设备主要可使用湿法混合颗粒机，包括容积5~1000L不同容量的型号。
本发明方法在制备非水溶性药物缓释制剂的过程中，为保证主药非水溶性药物活性组分的稳定性，可以增加适量的遮光剂或抗氧剂等其它辅助材料。
所述的缓释制剂经过灌装胶囊或压片，可制得非水溶性药物的缓释胶囊或片剂。
本发明的非水溶性药物缓释制剂的制备方法，在药物制剂制备过程中制粒前不经过固体分散体工艺处理直接进行湿法制粒工序，同时缓释材料在混合时加入，既能够克服缓释材料湿法制粒粘性较大、生产效率低下和采用固体分散体方法增加设备等的问题，又能够克服不经过制粒过程所造成的混合不均匀等缺陷。本发明方法步骤简单，生产效率较高，适用于非水溶性药物缓释制剂的产业化生产，产品合格率100%。
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
具体实施方式
实施例1：硝苯地平缓释片剂的制备
根据本发明的非水溶性药物缓释制剂的制备方法，硝苯地平缓释片剂的制备方法如下：
原辅料重量：硝苯地平100g，甘露醇500g，纯化水适量
羟丙甲纤维素（K100）220g，羟丙甲纤维素（K15M）80g，微粉硅胶10g，硬脂酸镁10g
制备方法：
称取所需原辅料，硝苯地平100g，甘露醇500g初步混合后，加入纯化水适量湿法制粒、干燥、整粒得颗粒A。
HLSG2-6型湿法混合颗粒机设定参数搅拌300r/min，切刀1000r/min，加入羟丙甲纤维素（K100），羟丙甲纤维素（K15M），微粉硅胶，硬脂酸镁和颗粒A混合搅拌5min后，压片即得。
体外释放度试验结果如下：
| 取样时间（h） | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 释放度均值（%） | 24 | 41 | 54 | 62 | 69 | 75 | 78 | 80 | 83 | 85 |
| 释放度Min（%） | 22 | 37 | 51 | 61 | 65 | 71 | 76 | 79 | 81 | 84 |
| 释放度Max（%） | 25 | 43 | 56 | 64 | 72 | 76 | 79 | 83 | 84 | 87 |
制得成品片在2,4,8h的释放量符合规定。
体外含量均匀度试验结果如下：
| 序号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 含量（%） | 99.5 | 98.3 | 99.6 | 97.1 | 101.2 | 99.3 | 102.5 | 98 | 97.6 | 98.7 |
| A+1.8S | 3.3 | 3.3 | 3.3 | 3.3 | 3.3 | 3.3 | 3.3 | 3.3 | 3.3 | 3.3 |
制得成品片的含量均匀度符合规定（中国药典2010版规定A+1.8S≤15）。
实施例2：硝苯地平缓释片剂的制备
根据本发明的非水溶性药物缓释制剂的制备方法，硝苯地平缓释片剂的制备方法如下：
原辅料重量：硝苯地平100g，乳糖500g，纯化水适量
羟丙纤维素M168g，羟丙甲纤维素H180g，微粉硅胶10g，硬脂酸镁10g
制备方法：
称取所需原辅料，硝苯地平100g，乳糖500g初步混合后，加入纯化水适量湿法制粒、干燥、整粒得颗粒A。
HLSG2-6型湿法混合颗粒机设定参数搅拌200r/min，切刀800r/min，加入羟丙纤维素M，羟丙甲纤维素H，微粉硅胶，硬脂酸镁和颗粒A混合搅拌10min后，压片即得。
体外释放度试验结果如下：
| 取样时间（h） | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 释放度均值（%） | 34 | 49 | 59 | 65 | 75 | 73 | 80 | 84 | 85 | 86 |
| 释放度Min（%） | 30 | 48 | 55 | 61 | 74 | 71 | 76 | 80 | 81 | 84 |
| 释放度Max（%） | 36 | 55 | 62 | 66 | 78 | 79 | 82 | 87 | 86 | 87 |
制得成品片在2,4,8h的释放量符合规定。
体外含量均匀度试验结果如下：
| 序号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 含量（%） | 97.8 | 102.4 | 104.4 | 96.1 | 95 | 101.7 | 99.3 | 101.9 | 97.9 | 102.5 |
| A+1.8S | 5.7 | 5.7 | 5.7 | 5.7 | 5.7 | 5.7 | 5.7 | 5.7 | 5.7 | 5.7 |
制得成品片的含量均匀度符合规定（中国药典2010版规定A+1.8S≤15）。
实施例3：硝苯地平缓释片剂的制备
根据本发明的非水溶性药物缓释制剂的制备方法，硝苯地平缓释片剂的制备方法如下：
原辅料重量：硝苯地平100g，蔗糖500g，纯化水适量
卡波姆（981 ）190g，羟丙甲纤维素（K15M）120g，微粉硅胶10g，硬脂酸镁10g
制备方法：
称取所需原辅料，硝苯地平100g，蔗糖500g初步混合后，加入纯化水适量湿法制粒、干燥、整粒得颗粒A。
HLSG2-6型湿法混合颗粒机设定参数搅拌600r/min，切刀500r/min，加入卡波姆（981 ），羟丙甲纤维素（K15M），微粉硅胶，硬脂酸镁和颗粒A混合搅拌5min后，压片即得。
体外释放度试验结果如下：
| 取样时间（h） | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 释放度均值（%） | 19 | 35 | 45 | 56 | 64 | 75 | 80 | 82 | 83 | 87 |
| 释放度Min（%） | 17 | 30 | 42 | 55 | 60 | 73 | 77 | 80 | 80 | 82 |
| 释放度Max（%） | 23 | 37 | 47 | 57 | 68 | 76 | 85 | 86 | 88 | 92 |
制得成品片在2,4,8h的释放量符合规定。
体外含量均匀度试验结果如下：
| 序号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 含量（%） | 99.3 | 100.5 | 95.8 | 95.8 | 96.6 | 103.1 | 99.9 | 102.5 | 95.8 | 98.3 |
| A+1.8S | 6.2 | 6.2 | 6.2 | 6.2 | 6.2 | 6.2 | 6.2 | 6.2 | 6.2 | 6.2 |
制得成品片的含量均匀度符合规定（中国药典2010版规定A+1.8S≤15）。
实施例4：硝苯地平缓释胶囊的制备
根据本发明的非水溶性药物缓释制剂的制备方法，硝苯地平缓释胶囊的制备方法如下：
原辅料重量：硝苯地平100g，聚维酮（K30）500g，50%乙醇适量
羟丙甲纤维素（K100）180g，羟丙甲纤维素（K15M）70g，微粉硅胶10g，硬脂酸10g
制备方法：
称取所需原辅料，硝苯地平100g，聚维酮（K30）500g初步混合后，加入50%乙醇适量湿法制粒、干燥、整粒得颗粒A。
HLSG2-6型湿法混合颗粒机设定参数搅拌700r/min，切刀2000r/min，加入羟丙甲纤维素（K100），羟丙甲纤维素（K15M），微粉硅胶，硬脂酸镁和颗粒A混合搅拌2min后，灌装胶囊即得。
体外释放度试验结果如下：
| 取样时间（h） | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 释放度均值（%） | 28 | 44 | 57 | 65 | 73 | 79 | 84 | 86 | 89 | 93 |
| 释放度Min（%） | 23 | 42 | 53 | 63 | 70 | 75 | 80 | 84 | 88 | 89 |
| 释放度Max（%） | 32 | 48 | 59 | 69 | 76 | 83 | 88 | 89 | 90 | 95 |
制得成品片在2,4,8h的释放量符合规定。
体外含量均匀度试验结果如下：
| 序号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 含量（%） | 95 | 96 | 94.3 | 96.3 | 101 | 100.7 | 95.2 | 94.9 | 93.8 | 100.5 |
| A+1.8S | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.0 |
制得成品片的含量均匀度符合规定（中国药典2010版规定A+1.8S≤15）。
实施例5：尼莫地平缓释片剂的制备
根据本发明的非水溶性药物缓释制剂的制备方法，尼莫地平缓释片剂的制备方法如下：
原辅料重量：尼莫地平600g，蔗糖200g，纯化水适量
卡波姆（981 ）220g，羟丙甲纤维素（K15M）400g，微粉硅胶10g，硬脂酸镁10g
制备方法：
称取所需原辅料，尼莫地平600g，蔗糖200g初步混合后，加入纯化水适量湿法制粒、干燥、整粒得颗粒A。
HLSG2-6型湿法混合颗粒机设定参数搅拌600r/min，切刀500r/min，加入卡波姆（981 ），羟丙甲纤维素（K15M），微粉硅胶，硬脂酸镁和颗粒A混合搅拌10min后，压片即得。
体外释放度试验结果如下：
| 取样时间（h） | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 释放度均值（%） | 49 | 55 | 63 | 68 | 75 | 78 |
| 释放度Min（%） | 46 | 50 | 60 | 64 | 70 | 76 |
| 释放度Max（%） | 55 | 57 | 65 | 72 | 79 | 82 |
制得成品片在1,3,6h的释放量符合规定。
体外含量均匀度试验结果如下：
| 序号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 含量（%） | 98 | 99.2 | 97.6 | 100.6 | 97.3 | 98.6 | 102.8 | 101.3 | 96.2 | 97.9 |
| A+1.8S | 4.72 | 4.72 | 4.72 | 4.72 | 4.72 | 4.72 | 4.72 | 4.72 | 4.72 | 4.72 |
制得成品片的含量均匀度符合规定（中国药典2010版规定A+1.8S≤15）。
实施例6：缬沙坦缓释片剂的制备
根据本发明的非水溶性药物缓释制剂的制备方法，缬沙坦缓释片剂的制备方法如下：
原辅料重量：缬沙坦800g，乳糖300g，纯化水适量
羟丙纤维素H121g，羟丙甲纤维素（K4M）420g，微粉硅胶10g，硬脂酸镁10g
制备方法：
称取所需原辅料，缬沙坦800g，乳糖300g初步混合后，加入纯化水适量湿法制粒、干燥、整粒得颗粒A。
HLSG2-6型湿法混合颗粒机设定参数搅拌600r/min，切刀500r/min，加入卡波姆（981 ），羟丙甲纤维素（K15M），微粉硅胶，硬脂酸镁和颗粒A混合搅拌10min后，压片即得。
体外释放度试验结果如下：
| 取样时间（h） | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 释放度均值（%） | 41 | 48 | 52 | 58 | 70 | 81 |
| 释放度Min（%） | 38 | 45 | 49 | 55 | 68 | 79 |
| 释放度Max（%） | 46 | 52 | 55 | 65 | 73 | 83 |
制得成品片在不同时间点的释放度差异（Max-Min）≤8%。
体外含量均匀度试验结果如下：
| 序号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 含量（%） | 99.2 | 97.6 | 99.8 | 102.1 | 100.3 | 98 | 96.7 | 100.3 | 94.9 | 97.8 |
| A+1.8S | 5.08 | 5.08 | 5.08 | 5.08 | 5.08 | 5.08 | 5.08 | 5.08 | 5.08 | 5.08 |
制得成品片的含量均匀度符合规定（中国药典2010版规定A+1.8S≤15）。
Claims (10)
1.一种非水溶性药物缓释制剂的制备方法，其特征在于将非水溶性药物与亲水性组分经湿法制粒、干燥、整粒后，与溶蚀型缓释材料、助流剂和润滑剂采用高剪切混合方式混合均匀后，制得缓释制剂。
2.根据权利要求1所述的缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的非水溶性药物包括缬沙坦、硝苯地平或尼莫地平。
3.根据权利要求1所述的缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的缓释制剂中含非水溶性药物比例为5~20%。
4.根据权利要求1所述的缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的的亲水性组分选自甘露醇、乳糖、蔗糖或聚维酮中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的缓释制剂的制备方法，其特征在于：按照重量比计，所述的缓释制剂中含亲水性组分的比例为10~50%。
6.根据权利要求1所述的缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的湿法制粒过程中，添加纯化水、乙醇，或乙醇和纯化水任意比例的混合液。
7.根据权利要求1所述的缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的溶蚀型缓释材料选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素或卡波姆中的一种或几种，按照重量比计，所述的缓释制剂中含溶蚀型缓释材料的比例为10~50%。
8.根据权利要求1所述的缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的助流剂为微粉硅胶，按照重量比计，所述的缓释制剂中含助流剂的比例为0.5~10%。
9.根据权利要求1所述的缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸和硬脂酸富马酸钠中的一种或几种，并且按照重量比计，所述的缓释制剂中含润滑剂的比例为0.5~10%。
10.根据权利要求1所述的缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的高剪切混合方式混合过程中，操作参数为搅拌在100~700r/min，切刀在500~2000r/min，混合搅拌的时间在1~60min。
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| CN2011100269940A CN102119912A (zh) | 2011-01-25 | 2011-01-25 | 一种非水溶性药物缓释制剂的制备方法 |
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- 2011-01-25 CN CN2011100269940A patent/CN102119912A/zh active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110713 |