JP2002534472A - スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを基剤とする放出制御固形医薬製剤 - Google Patents
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを基剤とする放出制御固形医薬製剤Info
- Publication number
- JP2002534472A JP2002534472A JP2000593314A JP2000593314A JP2002534472A JP 2002534472 A JP2002534472 A JP 2002534472A JP 2000593314 A JP2000593314 A JP 2000593314A JP 2000593314 A JP2000593314 A JP 2000593314A JP 2002534472 A JP2002534472 A JP 2002534472A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- release
- therapeutic agent
- solid pharmaceutical
- controlled release
- pharmaceutical formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
- A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
より具体的には、本発明は、治療用薬剤の大部分がスルホアルキルエーテルシク
ロデキストリン(SAE−CD)と複合体を形成していないSAE−CDを基剤
とする放出制御製剤に関する。
される。米国特許5134127号(Stella et al.)は、スルホアルキルエー
テルシクロデキストリン(SAE−CD)誘導体に関する。SAE−CD誘導体
は、水に難溶または不溶性薬剤のための可溶化剤として多様な医薬用剤形での使
用が提唱されている。前出の特許は、SAE−CDとの複合体を形成し包接体/
薬剤複合体またはその封入複合体を形成する薬剤を含む組成物および製剤に関す
る。前出の特許に包含される医薬用製剤は、包接複合体および医薬的に許容でき
る担体を含むものに関する。前出の特許に開示された製剤はいずれも、製剤の製
造前に薬剤/SAE−CD複合体を予め形成することを必要とする。
る前に別々に製造される。そのような製剤を製造する方法は、多くのプロセス監
視および制御を必要とする工程を含み、したがって製剤方法を複雑にする。物理
的混合物および封入複合体として難水溶性薬剤とともにシクロデキストリンを製
剤化するために努力が費やされてきた。Muranushi et al.(Nippon Yakurigaku
Zasshi, 91(6); 377-383 (1988))は、正味のベネキセート、ベネキセート/シ
クロデキストリンの物理的混合物およびベネキセート−シクロデキストリン複合
体の溶解プロフィールを比較した。彼らの報告によれば、複合体として製造した
場合は物理的混合物または正味の形態の場合と比較して溶解性は顕著に増加した
。
i., 4(3): 235-239 (1994))、この報告では、グリボルヌリド−β−シクロデキ
ストリン複合体のバイオアベイラビリティーは、グリボルヌリド/β−シクロデ
キストリンの物理的混合物のバイオアベイラビリティーよりも2から3倍増加す
ることが見出された。D. Peri et al.(Drug Dev. Ind. Pharm., (USA) 20(4) 1
401-1410 (1994))もまた、薬剤−β−シクロデキストリン複合体は、トルナフ
テートの物理的混合物または遊離薬剤よりも溶解性の改善を示すことを報告した
。ナプロキセンおよびβ−シクロデキストリンを試験したとき、それぞれの封入
複合体は、物理的混合物の場合よりも5分間の溶解性が6から9倍増加すること
が判明した(Otero-Epspinar et al. Int. J. Pharm. (Netherlands), 75(1): 3
7-44 (1991))。
も格段に改善された溶解像をもつというさらに別の証拠が報告された(Lin et a
l. Int. J Pharm. (Netherlands), 56(3): 249-259 (1989))が、これはβ−シ
クロデキストリン複合体とアセトアミノフェン、インドメタシン、ピロキシカム
およびワルファリンの物理的混合物を比較して得られた。Esclusa-Diaz et al.
(Int. J. Pharm. (Netherlands), 142(2): 183-187 (1996))もまた、ケトコナ
ゾール−β−シクロデキストリン複合体は対応する物理的混合物よりも極めて改
善された溶解性を有することを報告した。
リンの物理的混合物のまた別の利用を開示した(ただし例示はされていない)。
この組成物は、薬剤賦形剤混合物中に分散させた徐放性粒子として溶解性調節ユ
ニットが存在する薬剤の放出制御のためにもっぱらデザインされた。すべての成
分は、多孔性で水に不溶性の壁によって取り囲まれている。
、プレドニソロン(水に難溶の薬剤)とSAE−CD(SBE)7M−β−CDを含
有する浸透ポンプ錠剤を開示している。この浸透ポンプ錠剤は、水の存在下でプ
レドニソロンとシクロデキストリンを練りあげ、それによってプレドニソロンの
顕著な部分(大部分でないとしても)を複合体化することによって製造される。
薬剤とシクロデキストリンを含むコアは孔形成物質を含む半透膜で被覆され、浸
透ポンプ錠剤が提供される。報告結果は、徐放性プロフィールは半透膜が存在す
るかぎりこの浸透ポンプ錠剤によって提供されることを示している。さらにOkim
oto et al.は、SAE−CDは可溶化剤として、さらに浸透剤として用いること
ができることを開示している。
溶性の薬剤ナフタゾン、β−シクロデキストリンおよびヒプロメロースを含むゼ
ロオーダー放出製剤の製造を開示している。本製剤を製造する方法は大量の薬剤
/シクロデキストリン複合体を予め形成することを必要とする。この複合体の予
備的形成は薬剤およびシクロデキストリンの両者の形態および特性を顕著に変化
させた。
98-99 (1992))は、薬剤、シクロデキストリンおよびヒドロゲルを含む徐放性製
剤を開示した。この事例では、最終製剤の形成前にシクロデキストリンおよびヒ
ドロゲルを一緒に結合または混合させている。各実施例において、薬剤5−FU
とシクロデキストリン部分とを製剤製造時に複合体化させている。
パムと一緒にβ−シクロデキストリンを固形組成物に取り込ませた製剤を開示し
ている。この製剤の場合、薬剤およびシクロデキストリンはゲルマトリックスに
分散または溶解させる前に複合体を形成させるかまたは複合体を形成させない。
Mura et al.はメチル−β−シクロデキストリンは、ラウリルアルコールを含有
する硝酸セルロースを含む親油膜から遊離されるクロナゼパムの流出速度を改善
することを報告している。
の徐放性剤形を開示した。これは、第一の迅速放出層および第二の徐放層をもつ
二層錠剤で、第一の迅速放出層はピレタニドと複合体を形成したβ−シクロデキ
ストリンを含む。
形成させた複合体または物理的混合物のいずれかの状態のフェノバルビトンおよ
びβ−シクロデキストリンを含む放出制御製剤を開示した。Corrigan & Stanley
は、予め形成させた複合体は、薬剤の相応な制御溶解を提供するという意味で物
理的混合物よりも実質的に優れていることを報告した。
4-305 (1993))は、水への溶解性は非常に低いが生体膜を通過する良好な吸収速
度を有する薬剤のバイオアベイラビリティーを改善することを目的とするβ−シ
クロデキストリンの使用を開示した。Martiniの製剤は、物理的混合物または予
め形成した複合体のいずれかの状態としてβ−シクロデキストリンと薬剤テマゼ
パムの混合物を含む。いくつかの実施例のうちただ1例で、Martini et al.は、
予め形成した複合体製剤の溶解プロフィールに匹敵する溶解プロフィールを有す
る物理的混合物製剤を得た。
トロースまたはシクロデキストリン、および脂肪アルコールまたはポリ(アルキ
レンングリコール)を含む徐放性医薬組成物を開示した。この場合、薬剤および
シクロデキストリンは物理的混合物または封入複合体として存在する。
般に、その対応する物理的混合物よりも顕著に改善された溶解度、溶解プロフィ
ールおよびバイオアベイラビリティーを有することを示している。製薬分野では
、単純化された方法が複雑なものより好ましく、シクロデキストリン含有、特に
SAECD含有組成物については、単純化された組成物およびその製造方法がな
お必要とされている。製薬分野では、薬剤/シクロデキストリンの物理的混合物
を含む医薬製剤であって、その対応する薬剤−シクロデキストリン複合体に特徴
的な溶解プロフィール、バイオアベイラビリティーおよび溶解度を有する製剤が
必要とされている。
ないかぎり1つまたは2つ以上を意味する。 本発明は、治療用薬剤/シクロデキストリンの物理的混合物を含む既知の固形
医薬製剤に固有の欠点を克服しようとするものである。本発明は、単純化スルホ
アルキルエーテルシクロデキストリン含有固形医薬組成物および製剤、治療用薬
剤の徐放的、遅延的または制御的デリバリーを目的とした前記組成物および製剤
の製造方法に関する。本明細書の医薬製剤は、製剤製造前にSAE−CDと治療
用薬剤との複合体を予め形成する必要がない単純な方法によって都合よく製造で
きる。本製剤は固形コアを取り囲む任意のフィルムコーティングを含み、前記コ
アは放出速度調節物質、治療用薬剤/スルホアルキルエーテルシクロデキストリ
ンの物理的混合物を含み、前記混合物は水または体液に暴露されたとき治療用薬
剤/スルホアルキルエーテルシクロデキストリン複合体を形成する。治療用薬剤
/スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物を含む医薬製剤は
、対応する封入複合体の溶解度、溶解プロフィールおよび/またはバイオアベイ
ラビリティーに近似する。
によって孔形成物質および/または浸透デバイス製剤を含む半透膜被覆コアを含
むことができる。ある実施態様では、製剤のSAE−CDの放出は、物理的混合
物の治療用薬剤とシクロデキストリンとの比に左右されない。別の実施態様では
、本発明の制御放出製剤の薬剤の放出は薬剤とシクロデキストリンとの比によっ
て左右され、この場合、比が小さいほど薬剤の放出は速く、比が大きいほど本発
明の製剤の薬剤放出は遅い。別の実施態様では、薬剤の放出は製剤に用いられた
SAE−CDの粒子サイズに実質的に左右されない。別の実施態様では、放出速
度調節物質は製剤の薬剤放出が放出速度調節物質の分子量または粘性に左右され
るように十分な量で存在する。別の実施態様では、放出速度調節物質は、薬剤の
放出が前記放出速度調節物質の分子量または粘性の影響を受けないように十分な
量で存在する。別の実施態様では、薬剤:シクロデキストリン比の増加は薬剤の
放出速度を減少させ、SAE−CDの放出速度を増加させる。別の実施態様では
、薬剤/SAE−CD比が1:1から3:1または約2.3:1に等しいとき、
薬剤の放出速度は製剤のシクロデキストリン放出速度と実質的に等しい。別の実
施態様では、放出速度調節物質:薬剤比の増加は製剤の薬剤放出速度を低下させ
る。別の実施態様では、放出速度調節物質:シクロデキストリン比の増加はシク
ロデキストリンの放出速度を低下させる。
を含む固形医薬製剤であって、前記フィルムコーティングがフィルム形成剤およ
び孔形成剤を含み、前記固形コアが医薬的に許容できる担体並びに治療的に有効
な量の治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE−
CD)の物理的混合物を含み、前記治療用薬剤の大部分がSAE−CDと複合体
を形成していない固形医薬製剤が提供される。 本発明の製剤は単純化された方法によって製造される単純な組成物である。本
発明はまた、固有の特徴を有する多様な剤形の製造を可能にする。
の化合物である:
−または−O−(C2−C6アルキレン)−SO3−基であり、式中、R1および
R2の少なくとも1つはそれぞれ独立して−O−(C2−C6アルキレン)−S
O3基であり、好ましくは−O−(CH2)mSO3−基であり、式中、mは4であ
り、(例えば−OCH2CH2CH2SO3−または−OCH2CH2CH2CH2SO 3 −);さらに S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8およびS9はそれぞれ独立して医薬
的に許容できる陽イオンで、例えばH+、アルカリ金属(例えばLi+、Na+、
K+)、アルカリ土類金属(例えばCa+2、Mg+2)、アンモニウムイオンおよ
びアミン陽イオン、例えば(C1−C6)−アルキルアミン、ピペリジン、ピラ
ジン、(C1−C6)−アルカノールアミンおよび(C4−C8)−シクロアル
カノールアミンの陽イオンが含まれる。
CDの放出制御のために機能する。フィルム形成剤はフィルムコーティングの主
要成分で、一般に治療用薬剤および/またはSAE−CDの放出を遅らせるため
に機能する。多様なフィルム形成剤が包含される。孔形成剤は、フィルム形成剤
によって形成されたフィルムに孔を形成するかまたは水の浸透性が強化された領
域を提供することによってフィルムコーティングの透過性を高めるために機能す
る。
固形医薬製剤の単純化された製造方法である。したがって、本発明は、以下の工
程を含むSAE−CD含有医薬用固形剤形の製造方法を提供する: 式(I)のスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体、医薬用担体お
よび有効量の治療用薬剤の物理的混合物であって、その大部分がスルホアルキル
エーテルシクロデキストリン誘導体と複合体を形成していない前記混合物を含む
固形コアを形成し;さらに フィルム形成剤および孔形成剤を含むフィルムで前記固形コアを被覆して医薬
的に許容できる固形剤形を提供する。
複合体をその投与前に投与剤形として予め形成する必要がない。したがって、治
療用薬剤の大部分は最終剤形中で複合体を形成しないままである。本コーティン
グ中に孔形成剤が存在することによって、本製剤が治療用薬剤をコーティングを
通過して送達させることが可能になる。
または生体吸収速度の改変方法である。したがって、ある実施態様では、本発明
は、以下の工程を含む治療用薬剤のバイオアベイラビリティーまたは生体吸収速
度の改変方法を提供する: その主要部分がスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成し
ていない治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを提供し
;さらに、 患者に前記治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを投
与し、前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが前記治療用薬剤のバイ
オアベイラビリティーまたは生体吸収速度を改変する。
同じ製剤中に存在するが、必ずしもそうである必要はない。SAE−CDおよび
治療用薬剤が患者に投与された後で複合体を形成することが要求されるだけであ
る。SAE−CDおよび治療用薬剤の両者を含む適切な製剤は、治療用薬剤−S
AE−CDの物理的混合物の水和を可能にし、一方で前記製剤中で治療用薬剤:
SAE−CD複合体の適切な形成を確実なものとする。広範囲の治療用薬剤(水
溶性、親水性、水に難溶性、疎水性治療用薬剤を含む)がいくつかの本製剤の実
施態様で用いられる。
および/または活性成分を含む。上記は当分野で既知のものから選ばれ、香料、
希釈剤、着色剤、結合剤、充填剤、滑剤、滑沢剤、帯電防止剤、緩衝剤、酸化防
止剤、保存料、界面活性剤、崩壊剤、生体粘着剤、浸透強化剤、プロテアーゼ抑
制剤安定剤および圧縮担体が含まれる。
い場合でも速度を制御しながら治療用薬剤を送達できる放出制御固形医薬製剤が
提供される。したがって実施態様の1つでは、本発明は、本質的に以下の物理的
混合物を含むコアから成る放出制御固形医薬製剤を提供する: 治療用薬剤; 少なくとも1つのスルホアルキルエーテルシクロデキストリン; 少なくとも1つの放出速度調節剤;および 少なくとも1つの医薬的に許容できる賦形剤; この場合、前記治療用薬剤の大部分はスルホアルキルエーテルシクロデキスト
リンと複合体を形成せず;さらに コアの周囲に放出速度改変コートが存在しない場合、前記治療用薬剤は制御速
度で放出される。
調節剤の少なくとも1つが治療用薬剤の速度制御放出に必要である。この放出制
御製剤はさらに治療用薬剤の送達を調節する1つまたは2つ以上のコートを含み
、それによって本製剤を徐放性放出、標的指定放出、時間指定放出、持続放出ま
たはより綿密な制御放出系とすることができる。
む放出制御医薬製剤が提供される。したがって、本発明の別の実施態様は、以下
を含む放出制御固形医薬製剤を提供する: 治療用薬剤および少なくとも1つのスルホアルキルエーテルシクロデキストリ
ンの物理的混合物であって、前記治療用薬剤の大部分が前記スルホアルキルエー
テルと複合体を形成しない前記物理的混合物を含むコア;および 前記コアを取り囲み、1つまたは2つ以上のフィルム形成剤から成るコーティ
ング; この場合、前記コーティング中に孔形成剤が存在しない場合、前記治療用薬剤
は制御速度で前記コアから放出される。
節することができる放出速度調節剤を含むことができる。前記コーティングが通
過通路をもつ半透膜である場合は、本発明の製剤は浸透ポンプデバイスである。
予め形成する必要がない多層放出制御医薬製剤が提供される。したがって、本実
施態様では、本発明は、以下から選ばれる少なくとも2つの層を含む多層放出制
御固形医薬製剤である: 治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物
を含む少なくとも1つの第一の層;および 放出速度調節剤を含む少なくとも1つの異なる第二の層; この場合、前記第一および第二の層は並列していて;前記治療用薬剤は前記コ
アから制御速度で放出され;さらに前記治療用薬剤の大部分は前記スルホアルキ
ルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していない。
可能で、好ましくは、少なくとも1つの放出速度調節剤を含む2つの第二の層に
取り囲まれた少なくとも治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルを含む第一の
層を含むであろう。
固形医薬製剤が提供される: 第一の使用環境中に速度を制御しながら第一の治療用薬剤を放出するために、
前記第一の治療用薬剤、放出速度改変剤およびスルホアルキルエーテルシクロデ
キストリンの物理的混合物を含む少なくとも1つの放出制御第一層;および 第二の治療用薬剤を実質的に直ちに第二の使用環境中に放出するために前記第
二の治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとの予め形成
させた複合体を含む少なくとも1つの迅速放出第二層; この場合、前記第一および第二の層は並列していて;さらに前記第一の治療用薬
剤の主要部分は前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成
していない。
された結合固形医薬製剤が提供される: 第一の使用環境中に速度を制御しながら第一の治療用薬剤を放出するために、
前記第一の治療用薬剤、放出速度調節剤およびスルホアルキルエーテルシクロデ
キストリンの物理的混合物を含む第一の粒子群;および 第二の治療用薬剤を迅速に第二の使用環境中に放出するために前記第二の治療
用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの封入複合体を含む第
二の粒子群。
さらに膜の通路から薬剤を浸透させることにより制御的態様で薬剤を送達する浸
透ポンプである。この拡散と浸透を組み合わせた制御的薬剤送達は以下を含む浸
透ポンプにより達成できる: スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、治療用薬剤および医薬的に許容
できる担体の物理的混合物を含むコア;および 前記コアを取り囲み、さらにフィルム形成剤および孔形成剤を含む膜であって
、前記コアと使用環境との連絡のためにその中に通路を有する前記の膜; この場合、前記治療用薬剤の第一の部分は前記の膜から拡散し、さらに前記治
療用薬剤の第二の部分は前記通路を通過し;さらに前記治療用薬剤の大部分は前
記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していない。
び厚さは治療用薬剤の送達を制御するために変動する。ある実施態様では、膜は
、膜の治療用薬剤拡散を強化する厚さおよび組成を有する。別の実施態様では、
膜は、その中の小路から治療薬が浸透するのを強化する厚さおよび組成を有する
。
シクロデキストリンを含む医薬組成物を含み、さらに前記治療用薬剤の主要部分
がスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していないが、一
方、本製剤はさらに、治療用薬剤とスルホアルキルエーテルシクロデキストリン
との複合体を含むさらに別の組成物を含むことができる。したがって、前述の製
剤の各々は、非複合体の形で薬剤およびシクロデキストリンを含む第一の組成物
、並びに複合体の形で薬剤およびシクロデキストリンを含む第二の組成物を含む
ことができる。薬剤/シクロデキストリン複合体を含む第二の組成物は迅速放出
または制御放出製剤であるが、しかし好ましくは迅速放出製剤として用いられ、
治療用薬剤の即時放出を提供し、それによって製剤を投与された患者の血中治療
用薬剤レベルを迅速に上昇させるであろうということは当業者には理解されると
ころである。
ン比もまた薬剤送達を制御するために用いることができることは当業者には理解
されよう。 本発明の他の特色、利点および実施態様は、以下の記載、実施例および添付の
請求の範囲から当業者には明白であろう。
製剤に固有の欠点を、製造が容易であり、さらに対応する治療用薬剤/シクロデ
キストリン複合体を含有する医薬製剤の治療用薬剤溶解度、溶解性プロフィール
および/またはバイオアベイラビリティーに近似するものを有する製剤を提供す
ることによって克服した。本発明は、本明細書で開示するように広範囲の医薬製
剤の製造に際してスルホアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE−CD)
誘導体を利用する。本製剤は、広範囲の治療用薬剤を迅速に、制御、徐放、時間
指定、律動的および持続的に送達するために用いられる。本製剤はまた、本明細
書で開示するように多様な剤形で含有させることができる。
例えば−O−(C2−C6アルキレン)SO3−基の場合またはアルキルアミン
の場合)は、それぞれ直鎖状、環状および分枝、飽和および不飽和(すなわち1
つの二重結合)二価アルキレン基および一価アルキル基を含む。同様に本明細書
の“アルカノール”という用語は、アルカノール基の直鎖状、環状および分枝、
飽和および不飽和アルキルの両成分を含み、この場合ヒドロキシル基はアルキル
部分のいずれの位置にも配置される。“シクロアルカノール”という用語は、非
置換または置換(例えばメチルまたはエチルによる)環状アルコールを含む。
物を含む組成物を提供する。この場合、前記組成物全体は、シクロデキストリン
分子につき平均して少なくとも1つから3n+6のアルキルスルホン酸部分を含
む。本発明はまた、単一タイプのシクロデキストリン誘導体、または少なくとも
50%の単一タイプのシクロデキストリン誘導体を含む組成物を提供する。
されているか(すなわちR1からR3の少なくとも1つが置換基である)、または
第一ヒドロキシル基および第3位のヒドロキシル基の両方で置換されている(す
なわちR1からR3の少なくとも1つおよびR4、R6およびR8の少なくとも1つ
が置換基である)。第2位のヒドロキシル基での置換は、理論的には可能である
が、本発明者らの実験から本発明の生成物として実際的に価値があるようには思
われない。
リン分子の少なくとも第一ヒドロキシ基で生じる置換(すなわち式(I)のR1
、R2またはR3)を有するシクロデキストリン誘導体を少なくとも95重量%含
む組成物として得られる。好ましい実施態様では、少なくとも98重量%のシク
ロデキストリン誘導体を含む精製組成物が得られる。 本発明の組成物のいくつかでは、未反応シクロデキストリンは実質的に除去さ
れ、残存する不純物(すなわち組成物の5重量%未満)はシクロデキストリン誘
導体含有組成物の性能にとっては取るに足らないものである。
127号(この文献は参照によって本明細書に組み入れられる)の記載にしたが
って製造される。この製造工程は、できるだけ高濃度で水性塩基中で適当な温度
(例えば70℃から80℃)でシクロデキストリンを溶解することを含むことが
できる。例えば、本明細書のシクロデキストリン誘導体を製造するために、適当
なアルキルスルトンの相当な量を存在する第一CDヒドロキシル基のモル数に応
じて添加し、激しく撹拌して不均質相の接触が最大となるようにする。
よびSBE4γが含まれる。これらは式(I)のSAE−CD誘導体に一致し、
ここでそれぞれn=5、5、5および6で、mは4で、4、7、11および4つ
のスルホアルキルエーテル置換基が存在する。これらのSAE−CD誘導体は水
に難溶性の薬剤の溶解度をさまざまな程度に高めることが判明した。例えば、下
記の表はいくつかのSAE−CD(25℃で0.1M)およびメチルプレドニソ
ロンで認められた結合定数および溶解度の要約である。
性薬剤(pka=6.28)でその遊離塩基の水への溶解度は低く(25℃で3.
6μg/mL)、さらにバイオアベイラビリティーは低くかつ変動しやすい。SB
E7β−CDはDPの溶解度を顕著に増加させることが判明した。下記の表は、
種々のpH値におけるSBE7β−CDの存在下および非存在下でのDPの溶解
度の要約である。
あるが、それらが本発明の範囲を限定するものと解してはならない。
ストリン医薬製剤を得るために、シクロデキストリンおよび治療用薬剤の包接体
または封入複合体は一般にそれらを含む医薬製剤の製造前に予め別々に形成され
なければならないと当技術分野では一般に考えられている。しかしながら、本発
明者らは、SAE−CD:治療用薬剤複合体は予め別々に生成する必要がないこ
とを発見した。
誘導体、医薬担体、治療用薬剤並びに場合によって別の添加剤および活性成分を
含み、この場合、治療用薬剤の大部分はSAE−CD誘導体と複合体を形成して
いない。
ていないだけであるので、いくらかの治療用薬剤/SAE−CD複合体が存在す
ることは可能である。本発明の製剤でSAE−CD:治療用薬剤複合体が存在す
るか否かは所望による。すなわち本複合体をStella et al.の特許にしたがって
別々に製造し、続いて製剤に包含させてもよい。また複合体は本製剤の製造中に
生成してもよい。
エーテルシクロデキストリン誘導体および治療用薬剤の包接体または封入複合体
を意味する。複合体中に存在する治療用薬剤:SAE−CDの比は変動可能で、
それぞれモル基準で約1:2から約2:1の範囲で、好ましくは約1:1である
。本明細書に記載した剤形の別の実施態様では、治療用薬剤:SAE−CDの比
はモル基準で約2:1から約1:100の範囲で、好ましくは約1:1から約1
:20、より好ましくは約2:1から約1:10である。したがって、SAE−
CDは一般に治療用薬剤よりも多く存在するが、そうでなければならないという
ことはない。超過量は薬剤の固有の溶解度、予想される薬剤投与量、並びに個々
の薬剤と個々のSAE−CDとの封入複合体に対する結合定数によって決定され
る。
し、すなわち、複合体を形成した治療用薬剤はスルホアルキルエーテルシクロデ
キストリン誘導体との包接体または封入複合体の部分である。“主要部分”とは
、治療用化合物の重量で少なくとも約50%を意味する。したがって、本発明の
製剤は、重量でその約50%以上がSAE−CDと複合体を形成していない治療
用薬剤を含む。種々の実施態様では、好ましくは重量で60%以上、より好まし
くは重量で75%以上、さらに好ましくは重量で90%以上、もっとも好ましく
は重量で95%以上の治療用薬剤が医薬製剤中でSAE−CDと複合体を形成し
ないままである。
合体の形成を最小にできるような態様で物理的に混合することによって形成させ
た薬剤とSAE−CDの混合物を意味する。
が暴露されたときにSAE−CDとの複合体を形成し始める。例えば、治療用薬
剤およびSAE−CDの粉末を含有するカプセルを経口的に患者に投与したとき
前記カプセルは溶解し、したがって胃液が治療用薬剤およびSAE−CDと接触
でき、治療用薬剤/SAE−CD複合体が形成される。適当な剤形は、物理的混
合物が前記剤形から放出される前に水和されることを可能にする。
有の溶解度、薬剤の予想投与量、個々の薬剤および個々のSAE−CD間の封入
複合体の結合定数に左右される。これらの因子の組み合わせによって剤形に必要
なSAE−CD量が決定され、したがってSAE−CD:治療用薬剤の比が決ま
る。
00〜500の範囲の分子量を有し、さらにほとんどの薬剤はSAE−CDと1
:1の封入複合体を形成する。これら分子量の相違のために、必要とされるSA
E−CDの量は重量を基準にして一般に最小で薬剤量の1〜10倍で、もっと多
い場合もある。これは、CD1分子が薬剤1分子を可溶化させ、薬剤とCDとの
結合定数が無限大であると仮定している。ヒトに投与されるほとんどの固形剤形
の場合、錠剤は総重量で1グラム未満であることがもっとも望ましく、錠剤中に
他の賦形剤が必要であるので、錠剤は500mg未満のCDを含むことが好ましい
。したがって、この単純な仮定に基づいて、SAE−CDとともに製剤化される
薬剤量は一般に50mg未満である。ほとんどの薬剤がSAE−CDと無限大に大
きい結合定数をもつことはないので、一般にSAE−CDとともに製剤化できる
総薬剤量は<50mgである。
体を形成することができる。非常に弱い封入複合体は、結合定数が約500M-1 未満のもので、弱い結合物は結合定数が約500から約1000M-1で、中等度
の結合物は約1000から約5000M-1の結合定数を有し、強い結合物は約5
000から約20000M-1の結合定数をもつもので、非常に堅固な結合物は約
20000M-1より高い結合定数を有する。
るSAE−CDの結合定数およびモル濃度の所産である。非常に弱く結合する薬
剤の場合、モル濃度を基準にしてSAE−CDと薬剤との間で100:1の比が
必要かも知れない。これが正しいとしたら、製剤中の薬剤量はわずかに1mgでな
ければならないであろう。SAE−CDと薬剤との結合定数が非常に強い場合、
約1:1の比が許容される。そのような場合には、固有の薬剤溶解度が適切であ
ることを条件として50mgもの薬剤量を用いることが可能である。結合定数が1
0000M-1(多くの薬剤について現実的な結合定数)である薬剤を考えてみよ
う。0.1MのSAE−CDの存在下では、薬剤の溶解度は、SAE−CDの非
存在下での溶解度の約1000倍に増加する。薬剤の固有の溶解度が約1ng/ml
である場合、約1μg/mlの溶解度が0.1MのSAE−CDの存在下では可能で
あろう。しかしながら、薬剤の固有の溶解度が約10μg/mlの場合、約10mg
/mlの溶解度が約0.1MのSAE−CDの存在下で可能であろう。
まれる。すなわち、浸透ポンプ錠剤、重層錠剤、被覆錠剤、被覆ペレット、再構
成用粉末、カプセル、被覆顆粒および高温溶融成形フィルムである。 本発明の被覆錠剤、顆粒およびペレットは任意のフィルムコーティングおよび
固形コアを含む。前記フィルムコーティングはフィルムコーティング剤および任
意の孔形成剤を含む。フィルムコーティングはまた複数のフィルム形成剤および
任意の孔形成剤を含むことができる。例えばフィルム形成剤の併用はフィルムコ
ーティングのいくつかの実施態様で用いられる。
用いられ、製剤の固形コア周囲のフィルムコーティングを形成し、治療用薬剤ま
たはSAE−CDが前記コアから放出されるのを制御または遅らせるポリマー化
合物(天然、合成、半合成または遺伝子工学に由来するもの)を含む。本発明に
含まれるフィルム形成剤はさらに本明細書に記載され、個々の実施態様について
例示されている。
P)を含む2つの浸透ポンプ錠剤の放出プロフィールを示している。前記錠剤は
、SAE−CDと治療用薬剤の複合度のみが異なっている。2つの組成物(第一
の組成物はメチルプレドニソロン/SBE7β−CDの物理的混合物を含み、第
二の組成物はメチルプレドニソロン−SBE7β−CD複合体を含む)は、実施
例1にしたがって放出制御浸透ポンプ錠剤として製剤化した。医薬担体とともに
MPおよびSBE7β−CD(1:7のモル比で存在)を圧縮して固形コアにし
、これをエチルセルロース、PEG3350、PEG400およびエタノールで
被覆し厚さが140μmのフィルムコーティングを固形コアの周囲に形成させた
。溶解プロフィールは、USP溶解装置II(100rpm、37℃)およびメチル
プレドニソロン(MP)のHPLCアッセイを用いて決定した。2,6−トルイ
ジノナフタレンスルホネート(2,6−TNS)を用いる蛍光測定アッセイをS
AE−CDの定量のために開発した。第一の製剤(図1では白丸で表示)は別々
に予め形成させたMP−SBE7βCD凍結乾燥複合体を含む。第二の製剤(黒
丸で表示)は、SBE7β−CDとの物理的混合物として大部分が複合体を形成
していないMPを含む。第三の製剤(四角で表示)はラクトース、フルクトース
およびMPの物理的混合物を含む。予め形成させた複合体と物理的混合物に対応
する曲線の類似性によって、後者が前者に類似または実質的に類似する放出プロ
フィールを有することは明白である。この具体的な剤形についてはMPおよびS
BE7β−CDは実質的に同じ放出プロフィールを有することは特記されるべき
である。MPおよびSBE7β−CDについての結果はそれぞれ図2aおよび2
bで示されている。
Tの物理的混合物製剤はそれぞれの凍結乾燥混合物と同じ放出プロフィールを示
した(図8)。この錠剤の固形コアはTSTおよびSBE7β−CDを1:1の
モル比で含んでいた。この錠剤のフィルムコーティングはソルビトール、PEG
400および酢酸セルロースを含んでいた。物理的混合物および複合体製剤の放
出プロフィールは、基準TST/フルクトース−ラクトース製剤の放出プロフィ
ールと比較した。
のいずれかを含む)を取り囲むフィルムコーティング(または膜)の厚さが20
0μmに増したとき、物理的混合物と凍結乾燥複合体の放出プロフィールでわず
かな相違が認められた。しかしながら、SBE7β−CDはMPの放出プロフィ
ールと実質的に同様な放出プロフィールを有していた。結果は、MPおよびSB
E7β−CDについてそれぞれ図3aおよび3bに示されている。さらに別の典
型的なフィルム被覆錠剤でフィルムの厚さが38、89、137、198および
234μmのものを製造し、上記のように評価した。図4aおよび4bに示した
結果では、各剤形においてSBE7β−CDはMPの場合と実質的に同じ放出プ
ロフィールを示した。234μmのフィルムの実施態様では、凍結乾燥複合体は
MPよりも急速にSBE7β−CDを放出するようであったが、図4aおよび4
bの物理的混合物の実施態様の放出速度データをフィルムの厚さの逆数で作図し
たとき、SBE7β−CDは実質的にMPと同様な放出プロフィールを有するこ
とが示された(図5)。
は限らない。図10は、EUDRAGIT(登録商標)−L/尿素フィルムコー
ティングおよびジピリダモール/SBE7β−CD物理的混合物固形コアを含む
徐放性製剤に対してフィルムの厚さが有する影響を示している。これらの結果は
、この実施態様の場合、DPの放出プロフィールはフィルムの厚さに左右されな
いが溶液のpHに左右されることを示している。
に変えることによって、約pH6.8ではなく約pH7.2でDPを放出する徐放
性製剤を製造できる(図11)。より塩基性pHは患者のより後方の小腸または
大腸で見出されるpHに一致する。したがって、固形コアおよびフィルムコーテ
ィングを含む治療用薬剤を腸または結腸直腸で放出する徐放性製剤を製造するこ
とができる(このとき、固形コアは治療用薬剤およびSAE−CDを含み、フィ
ルムコーティングはpH依存性溶解度をもつポリマーであるフィルム形成剤を含
む)。
える。コアを取り囲むフィルムが存在しない本発明の実施態様では、SBE7β
−CDおよびMPの物理的混合物で構成されているコアは、SBE7β−CDお
よびMPの複合体で構成されているコアの放出特性と同じまたは実質的に同じ放
出特性を有する。図6は、凍結乾燥複合体(黒丸)、物理的混合物(白丸)およ
びフルクトースラクトース−MP物理的混合物(四角)を含む固形コアから放出
されるMPの放出プロフィールを示している。この実施例では、フルクトース−
ラクトース混合物は、可溶化剤というよりは浸透剤として機能する。物理的混合
物は複合体と実質的に同じ放出プロフィール示す。
とができる。図7a〜7dは、MPおよびSBE7β−CDが、物理的混合物(
図7aおよび7c)および凍結乾燥複合体(図7bおよび7d)としてMPおよ
びSBE7β−CDを含むフィルム被覆錠剤から放出される放出プロフィールを
示している(この場合MP/SBE7β−CDのモル比は1/10、1/7およ
び1/3(w/w))。これらの結果は、SBE7β−CDの相対量を減少させる
ことによってMPの放出プロフィールの減少が観察されることを示している。し
たがって、異なる放出プロフィールを有する剤形もまたMP/SBE7β−CD
比を制御することによって製造できる。これらの結果はまた、物理的混合物およ
び凍結乾燥複合体は実質的に同じ放出プロフィールを有することを示している。
ことができる。図9は、錠剤コアおよびフィルムコーティングを含む徐放性製剤
についての放出プロフィールを示す。錠剤コアはSBE7β−CDおよびジピリ
ダモール(DP)の物理的混合物を含む。フィルムコーティング(150μm)
は、pH依存性溶解度を示すEUDRAGIT(登録商標)−Lを含む。錠剤が
浸される溶液のpHが2時間後に1.5から6.8に上昇した場合、SBE7β−
CDおよびDPは実質的に同じ放出プロフィールを示した。2時間のずれは、患
者の回腸または空腸でDPの大部分を放出する剤形に対応する。
ができる。図12は本発明の実施態様の1つを示している。ここではフィルムコ
ーティングは、酢酸セルロース(CA)とヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート(HPMCP)の1:1混合物を含み、固形コアはSBE7β−CD
およびDPを含む。このフィルム形成剤混合物は、治療用薬剤の徐放性と制御性
を結合させた製剤を提供する。
有するフィルム形成剤を用いるDPの放出プロフィールに実質的に影響を与える
ようにはみえなかった。したがって、この実施態様では本発明は、フィルムの厚
さにはほんのわずかしか左右されない放出プロフィールを有する徐放および制御
放出医薬製剤を提供する(図13)。
放出および/または制御放出を示すために提供される。図14の実施態様では、
DP/SBE7β−CD含有錠剤コアは種々の比およびフィルムの厚さで存在す
るCA:HPMCPにより被覆された。徐放性放出の実施態様(四角で表示)は
、CA:HPMCP比が1:1で厚さが90μmのフィルムコーティングを含む
。徐放性および制御放出性を組み合わせた放出の実施態様(ダイアモンドで表示
)は、CA:HPMCP比が6:4で厚さが105μmのフィルムコーティング
を含む。したがって、CA:HPMCPの比を変えることによって、剤形の全体
的放出プロフィールに対する制御放出および徐放性放出の相対的寄与を制御でき
る。。
について適切な薬剤放出プロフィールは得られない。例えば、厚さが120μm
のCA:HPMCP(50:50)のフィルムによって取り囲まれたDP、クエ
ン酸およびフルクトース−ラクトースを含む錠剤コアでは、DPの放出は得られ
なかった。厚さが120μmのEUDRAGIT(登録商標)−Lと尿素(50
:50)のフィルムによって錠剤コアが取り囲まれたさらに別の実施態様では、
DPの不完全な放出が観察された。
出を組わせた放出プロフィールを有する医薬製剤を提供する。前記製剤は、錠剤
コアおよび前記錠剤コアの周囲のフィルムコーティングを含み、前記錠剤コアは
治療用薬剤およびSAE−CDの物理的混合物を含み、前記フィルムコーティン
グはフィルム形成薬剤混合物を含む。
価した。これらの錠剤は、以下の1つまたは2つ以上を含むフィルムコーティン
グによって取り囲まれたDP/SAE−CD含有錠剤コアを含む:酢酸セルロー
ス、エチルセルロース、ワックス、EUDRAGIT(登録商標)E100、E
UDRAGIT(登録商標)RS、およびEUDRAGIT(登録商標)RL、
EUDRAGIT(登録商標)L、EUDRAGIT(登録商標)S、セルロー
スアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよ
びHPMCアセテートスクシネート。評価した孔形成剤には、ポリ(エチレング
リコール)3350(PEG3350)、ソルビトール、スクロース、ポリオー
ル、キシリトール、マンニトール、炭水化物、糖、ラクトース、マルトース、デ
キストロース、水溶性シクロデキストリン、および尿素が含まれる。フィルム形
成剤として適当な他の化合物には、セルロースアセテートブチレート、セルロー
スアセテートプロピオネート、セルロースプロピオネート、HPMC、カラゲナ
ン、セルロースナイトレート、親水性セルロース系薬剤、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース
、ポリビニルアセテートおよびラテックス分散液、多酸、腸内溶解ポリマー、多
糖類、アラビアゴム、トラガカント、グアーゴム、ゼラチン、蛋白質、アルブミ
ン、ポリ乳酸、生物分解性ポリマー、ポリグルタミン酸およびその混合物が含ま
れる。
い(ここでコートはフィルム形成剤および孔形成剤を含む)。図14の例では、
放出速度およびDPの総放出量はフィルムの厚さおよびフィルムの組成の両者に
よって制御され、それによって、HPMCPに対するCAの量の増加がDPの送
達速度の全体的低下および放出されるDPの全体量の減少をもたらす。しかしな
がら、図15の例では、MPは、フィルム形成剤、可塑剤および粘着防止剤から
成り孔形成剤は含まないコートを含む錠剤製剤から放出される。この製剤では、
コートは、9:1の重量比のEudragit(登録商標)RSおよびEudragit(登録商
標)RLの混合物を含み、錠剤コア上のコーティングは総錠剤重量の約5重量%
を構成する。したがって、本発明はまた、フィルム形成剤を含むコートによって
取り囲まれた本質的にコアから成る放出制御医薬製剤を提供する。ここで、前記
コートはコーティング中に孔形成剤が存在しない場合でも薬剤の送達速度を制御
する。
形医薬製剤が提供される。ここで前記コアは、放出速度調節剤、治療用薬剤およ
びスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む放出制御マトリックスを含
む。本発明の他の実施態様とは異なり、本実施態様では水に難溶の薬剤プレドニ
ソロン(PD)は放出速度調節コートの非存在下で制御放出される。図16の例
では、放出速度調節剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)であ
る。シクロデキストリンの非存在下では、PDの約50重量%のみが11時間後
に放出されるが、SAE−CDの添加は約6時間で前記薬剤の90%以上、11
時間で実質的に完全な送達をもたらした。
による影響は図17で実証されている。ここでは、非被覆コア中のプレドニソロ
ンおよびHPMCの量を一定に保ち、SBE7β−CDおよびラクトース一水和
物の量を変えた。具体的には、PDは製剤の5重量%で一定に保たれ、HPMC
は製剤の約25重量%で一定に保たれた。シクロデキストリンおよびラクトース
の量は、図17の典型的な製剤で製剤重量の約70%を構成するように変化させ
た。一般に、製剤中のSAE−CDの量が減少し、ラクトースの量が増加するに
つれ、PDの送達速度および送達される全体的PD量は低下し、さらにSAE−
CDの送達速度は増加する。換言すれば、PD/SAE−CD比が増加するにつ
れ、薬剤の放出速度は低下し、SAE−CDの放出速度は増加する。したがって
、本発明の放出制御医薬製剤の実施態様の1つは、SAE−CD、治療用薬剤お
よび放出速度調節剤を含む非被覆コアを含む。典型的な製剤は、薬剤の約40%
、好ましくは薬剤の60%、より好ましくは薬剤の80%が製剤の投与後4時間
以内に送達され、さらに薬剤の60%、好ましくは薬剤の80%、より好ましく
は薬剤の90%が製剤の投与後8時間以内にそれぞれ送達される製剤を含む。
薬剤またはSAE−CDのいずれか一方またはその両方との比は、薬剤の送達速
度および送達される薬剤の全体量に影響を与えるであろう。したがって、図18
は種々の製剤の放出速度を示すが、この場合製剤中の薬剤およびシクロデキスト
リンの量は一定に保たれ、放出速度調節剤(HPMC)および希釈剤(ラクトー
ス)の量が変化している。一般に、放出速度調節剤:薬剤の比が増加するにつれ
薬剤の放出速度は低下し、放出速度調節剤:シクロデキストリン比が増加するに
つれシクロデキストリンの放出速度は低下する。図18の例では、放出速度調節
剤:薬剤比が約10:1であるとき、薬剤の約40〜50%が投与後約6時間で
放出され、薬剤の約55〜60%が投与後12時間で放出されるであろう。放出
速度調節剤:薬剤比が約5:1のとき、製剤は約6時間後に約65〜75%の薬
剤を放出し、さらに投与後12時間で約75〜90%の薬剤を放出するであろう
。PDは製剤の5重量%を構成し、SAE−CDは製剤の35重量%を構成し、
製剤中のHPMC量の増加は25重量%から50重量%の範囲である。
用した放出速度調節剤の分子量および/または粘性によって影響を受ける。ポリ
マーの粘性の増加は、ポリマーの分子量の増加、ポリマーの分枝の増加またはポ
リマーの置換度の増加に一致するということが一般に受け入れられている。例え
ば、図19は、コアが5重量%のPD、70重量%のSAE−CDおよび25重
量%のHPMCを含む非被覆コア製剤を示している。HPMCはHPMCK10
0M(粘性100000cps)またはHPMCK15M(粘性15000cps)の
いずれかを含む。放出速度調節剤の粘性が増加するにつれ、PDの放出速度は増
加する。HPMCK100Mを含みシクロデキストリンを含まないコントロール
サンプルは6時間で約30重量%のPDを放出し、11時間で約50重量%のP
Dを放出する。驚くべきことには、HPMCの粘性が15000から10000
0に増加したとき、PDの送達速度および送達されたPDの全体量は増加し、一
方、シクロデキストリンの送達速度および送達されたシクロデキストリンの全体
量は減少した。当分野では放出制御マトリックス中の成分の送達速度は放出速度
調節剤の粘性が増加するにつれ減少すると一般に考えられていたのでこの態様は
全く予想に反するものであった。したがって、本発明のこの実施態様では、薬剤
の放出速度を放出速度調節剤の粘性に依存させるために十分な量で放出速度調節
剤が存在する放出制御製剤が提供される。
Cおよび10重量%のラクトースを含む非被覆放出制御コア製剤を含むが、ここ
で前記HPMCの粘性は15000から100000cpsに増加している。この
例(シクロデキストリンに対して高濃度のHPMCを含む)では、薬剤およびS
AE−CDの送達速度および送達される全体量は、HPMCの粘性に実質的に左
右されないようである。したがって、本発明の放出制御非被覆コア製剤は以下の
ような治療用薬剤の放出を提供する;約4時間以内に治療用薬剤の約60%が放
出され、さらに約10時間以内に薬剤の約80%が放出されるか、または製剤の
約80%が約4時間以内に放出され、さらに製剤の90%以上が約10時間以内
に放出される。本発明はまた、薬剤の約40%が4時間以内に放出され、さらに
薬剤の約50%が8時間以内に放出される放出制御非被覆製剤を提供する。換言
すれば、本発明の製剤の実施態様の1つでは、薬剤の放出速度が放出速度調節剤
の粘性に実質的に左右されないように十分な量で放出速度調節剤が存在する。
剤中の薬剤の放出速度は実質的に放出速度調節剤の粘性に左右されず、一方、低
濃度の放出速度調節剤がコアに存在するときは、コアから薬剤が放出される放出
速度は実質的に放出速度調節剤の粘性に左右されることを示している。換言すれ
ば、コア中の放出速度調節剤量の増加は、一般に放出速度調節剤の分子量または
粘性に対する薬剤の放出速度の依存性を低下させる。
AE−CDの物理的混合物を含む少なくとも1つの第一の層並びに放出速度調節
剤を含む少なくとも1つの第二の層を含む剤形を提供する。この実施態様では本
発明の他のすべての場合のように治療用薬剤の主要部分はSAE−CDと複合体
を形成していない。少なくとも第一および第二の層の成分は協調して作用し治療
用薬剤の制御送達を提供する。本実施態様では、製剤は2、3、4、または5つ
以上の層を含むことができ、これらは、個々に、同時に、連続的に、または他の
態様で圧縮され、所望の治療用薬剤放出プロフィールを有する製剤が形成される
。好ましい実施態様では、本多層製剤は、治療用薬剤およびSAE−CDを含む
中央の第一の層を含み、前記第一の層はそれぞれ放出速度調節剤を含む2つの第
二の層に挟まれている。本発明の第一および第二の層は、当業者に既知のさらに
別の医薬賦形剤および成分を含むことができる。
部分がSAE−CDと複合体を形成していない放出制御固形医薬製剤を提供する
ことであるが、一方、本発明はさらに治療用薬剤がSAE−CDと複合体を形成
しているまた別の組成物を含むことができる。例えば、本発明の実施態様の1つ
は第一の組成物と第二の組成物を含むコアを含むことができる。ここで、第一の
組成物はSAE−CDおよび治療用薬剤との物理的混合物を含み、前記治療用薬
剤の大部分はSAE−CDと複合体を形成しておらず、第二の組成物は予め形成
させたSAE−CDおよび治療用薬剤との複合体を含む。
の多層錠剤の典型例の製造方法を詳述する。図23aは、物理的混合物として一
緒に存在する予め定められた量の薬剤およびSAE−CD並びに迅速放出マトリ
ックスを含む迅速放出層(3)、並びに予め定められた量の薬剤、SAE−CD
および放出速度調節剤の物理的混合物を含む制御放出層(2)を含む二層錠剤(
1)を示す。速放性層は、患者への投与または溶解媒体への添加後に容易に崩壊
して周囲環境に薬剤を放出させる。図23bは三層錠剤を示す。この錠剤では、
実施例8に記載したように製造された制御放出層(6)は2つの速放性層(5a
および5b、実施例8に記載したように製造)の間に挟まれている。図23bの
速放性層は予め形成させたインドメタシン/SAE−CD複合体を含んでいるこ
とに留意されたい。二層および三層錠剤は、所望の場合は仕上げコーティング、
腸溶性コーティングまたは制御放出コーティングで被覆してもよい。
を含み、この場合、第一の層はSAE−CDおよび治療用薬剤の物理的混合物を
含む第一の組成物を含み(ここで前記治療用薬剤の大部分はSAE−CDと複合
体を形成していない)、第二の層は予め形成させたSAE−CDと治療用薬剤と
の複合体を含み、さらに第三の層は放出速度調節剤を含む。この実施態様では、
第三の層は第一および第二の層のいずれかまたは両方を覆うことができる。
剤とSAE−CDとの物理的混合物を含む放出制御コア(8)は、予め形成させ
た薬剤とSAE−CDとの複合体を含む圧縮コーティング(9)によって取り囲
まれている。
の場合、第一の粒子群は第一の治療用薬剤、第一のスルホアルキルエーテルシク
ロデキストリンおよび放出速度調節剤を含み、さらに第二の粒子群は第一の治療
用薬剤と第二のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとの封入複合体を含
む。第一の粒子群は、好ましくは制御態様で第一の治療用薬剤を送達し、第二の
粒子群は、好ましくは迅速な態様で第二の治療用薬剤を送達する。第一および第
二の治療用薬剤は同じでも異なっていてもよい。同様に、第一および第二のスル
ホアルキルエーテルシクロデキストリンは同じでも異なっていてもよい。粒子は
好ましくはさらに別の医薬的に許容できる賦形剤を含む。第二の治療用薬剤の送
達が徐放性および制御性であることを所望する場合は、第二の粒子群は徐放性コ
ーティングで被覆されるであろう。徐放性放出はpH、浸食作用または溶解度に
より制御できる。徐放性コーティングには本明細書に記載したものの他に当業者
に既知の他のコーティングが含まれる。
SAE−CDおよび医薬的に許容できる担体の物理的混合物を含むコアを取り囲
む半透過性コーティングを含むであろう。この場合、治療用薬剤の大部分はSA
E−CDと複合体を形成せず、前記の膜はコアと使用環境とを連絡する貫通小路
を有する。前記コアはまた、オスマジェントおよび医薬的に許容できる賦形剤を
含むことができる。半透膜は、1つまたは2つ以上の孔形成剤を含み膜を多孔性
にし、それによって治療用薬剤を膜から拡散させ二重機能をもつ浸透ポンプが得
られる。
フィルムはまたコアと使用環境とを連絡する通過通路を含むことができる。例え
ば、通路は、レーザーまたはドリルビットで穿孔してフィルムに形成することが
できる。フィルムが多孔性(すなわち薬剤の通過拡散が可能)である場合、製剤
は浸透と拡散を組み合わせた手段によって薬剤を送達するであろう。フィルムが
半透過性である(すなわち薬剤の通過拡散を許容しない)場合、製剤は浸透手段
によって薬剤を送達するであろう。
環境から吸収された水に暴露されたとき、浸透ポンプを含む膜の内外に浸透圧を
生じる化合物または化合物群を指す。そのような浸透剤には、例えば塩、水溶性
化合物、糖および当業者に既知の他のそのような薬剤が含まれる。SAE−CD
および他の親水性またはイオン化化合物またはポリマーもまたオスモジェントと
して機能しえる。
(TS)を送達する浸透ポンプを含む調製物を説明する。図25は、種々の浸透
ポンプ製剤からTS、糖、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HP
−β−CD)および(SBE)7m−β−CDが放出される比較放出プロフィールを
示す。第一の製剤はTS(白丸)および糖混合物(黒丸、ラクトースおよびフル
クトース1:1)の物理的混合物を含み、第二の製剤はTS(白四角)および(
SBE)7m−β−CD(黒四角)を含み、第三の製剤はTS(白ダイヤ)および
HP−β−CD(黒ダイヤ)を含む。結果は、(SBE)7m−β−CDを含む浸透
ポンプは、糖混合物またはHP−β−CDを含む浸透ポンプよりも多量のTSを
より許容可能な速度で放出することを示した。
能な薬剤送達デバイスの製造が可能になる。これらの装置は孔形成剤の量または
半透膜の親水性ポリマーと疎水性ポリマーの比を変えることによって、および/
または装置の半透膜の厚さを変えることによって製造できる。好ましい実施態様
では、フィルムの厚さは、コア内に形成された治療用薬剤/SAE−CD封入複
合体をもっぱら浸透によって送達できるように浸透による薬剤放出速度に対して
拡散による薬剤放出速度を低下させるために十分である。
、膜内の通過を通過する浸透による送達はわずかである。このタイプの併用制御
送達装置は膜の厚さを減少させ、膜の多孔性を増加(すなわちフィルム形成剤の
量に対して孔形成剤の量を増加)させることによって製造できる。
より送達され、膜を通過する拡散による送達はわずかである。このタイプの併用
制御送達デバイスは膜の厚さを増加させ、膜の多孔性を減少(すなわち膜内の孔
形成剤の量を減少または除去するか、および/または孔を通る通過の直径を増加
)させることによって製造できる。
般にフィルムとしてまたは圧縮により適用される。フィルムは一般にコアまたは
固形物に溶液、分散液または乳液を塗布し、液体部分を除去して実質的に乾燥し
たフィルムを生成する。圧縮コーティングは一般に第二の医薬組成物を第一の医
薬組成物上に圧縮させて製造される。
ーティングの孔形成を助成するか、またはフィルムの水の透過性を改善する薬剤
をいう。そのような孔形成剤には、例えば炭水化物(例えばラクトース、フルク
トース、スクロース、マンノース);α−ヒドロキシ酸(例えばクエン酸、酒石
酸、フマル酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸)、その混合物およびそれらの塩
;ハロゲン化物の対イオン(例えば臭化物、フッ化物、ヨウ化物および塩化物)
;二価金属陽イオン(例えばマグネシウムおよびカルシウム);陰イオン性薬剤
(例えばリン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、その混合物およ
びその塩);セルロース系物質(例えばHPC、HPMC、ヒドロキシエチルセ
ルロース、メチルセルロース);ポリ(エチレンオキシド);ポリ(ビニルピロ
リドン);ゴムおよびゲル化剤(例えばグアー、キサンタンゴム、アルギン酸、
アラビアゴム、トラガカント、その混合物およびその塩);粘土(例えばモンモ
リロン石粘土、ベントナイト、ビーガム(Veegum)、カオリン粘土);その他の
雑多なもの(例えば珪藻土、珪酸マグネシウム、ベントン、ヘクトライト、PLUR
ONICS(登録商標)、親水性界面活性剤);ポリオール(例えばソルビトール、
マンニトール、キシリトール);蛋白質(例えばアルブミン、コラーゲン、ゼラ
チン);水溶性アミノ酸;崩壊剤(例えば澱粉、ナトリウム澱粉グリコレート、
クロスカルメロース);および水溶性有機化合物;およびその混合物が含まれる
。水を浸透させる能力をもつ孔形成剤は一般にフィルムの透過性を改善する。
きる。ある実施態様では、本発明の剤形は、治療用薬剤の放出前にSAE−CD
/治療用薬剤の物理的混合物を水和させ、複合体形成を助けることができる。
を高め、さらに患者でのバイオアベイラビリティーおよび/または生体吸収速度
を改変する有利な方法を提供する。極めて高いバイオアベイラビリティーをもつ
水溶性で親水性の薬剤の場合、本発明は患者での生体吸収速度を改変する方法を
提供する。 “水に難溶性”および“疎水性”という用語は、20℃で約1mg/ml未満の中
性水での溶解度を有する治療用薬剤を指す。“水溶性”および“親水性”とは、
20℃で約1mg/mlより高い中性水での溶解度を有する治療用薬剤を指す。
たは生体吸収速度を改変する方法は、治療用薬剤およびスルホアルキルエーテル
シクロデキストリン誘導体の混合物を提供し、さらに前記混合物を患者に投与す
る工程を含む。“バイオアベイラビリティーおよび/または生体吸収速度を改変
する”とは、SAE−CDとを組み合わせて投与したとき治療用薬剤のバイオア
ベイラビリティーおよび/または生体吸収速度が、単独で投与された場合のバイ
オアベイラビリティーおよび/または生体吸収速度と異なる(またはそれらに関
して改変されている)ことを意味する。
導体および複合体を形成していない治療用薬剤の両者を単一の医薬的に許容でき
る剤形として一緒に製剤化し、前記剤形を患者に投与する工程を含む。
後で、それと包接体または封入複合体を形成することによって治療用薬剤のバイ
オアベイラビリティーおよび/または生体吸収速度を改変すると考えられる。治
療用薬剤/SAE−CD混合物は、下記に詳細に述べるように多様な方法で製剤
化できる。単に必要なことは、前記製剤を投与される患者で治療用薬剤との複合
体形成を可能にするために十分な量で存在するということである。
び親水性に対して広範囲の値をもつことが可能である。したがって、本発明は、
式(I)のSAE−CD誘導体と包接体または封入複合体を形成する一切の治療
用薬剤を包含する。本発明が特に適している治療用薬剤には、水に難溶性の疎水
性治療用薬剤および水に可溶性の親水性治療用薬剤が含まれる。本発明の製剤は
、一般に約500mg未満、好ましくは約150mg未満、より好ましくは約50mg
未満の治療用薬剤を含むユニット製剤として入手できる。本発明の製剤で使用さ
れる治療用薬剤は、本明細書に開示した治療用薬剤のいずれにも無関係に各事例
で自由に選択できることは当業者には理解されよう。
の原則にしたがって選択される。治療的に有効な量の治療用化合物が特に意図さ
れる。“治療的に有効な量”とは、例えば特に医薬に関しては医薬的に有効な量
が意図される。医薬的に有効な量は、必要なまたは所望される治療反応を引き出
すために十分である薬剤または医薬的に活性な物質の量、換言すれば、患者に投
与したとき評価可能な生物学的反応を引き出すために十分な量である。ビタミン
またはミネラルについて用いる場合、“有効な量”という用語は、患者に対して
個々の成分について米国で推奨される一日の許容量(United States Recommende
d Daily Allowance(“RDA”))の少なくとも約10%の量である。例えば目
的の成分がビタミンCの場合、ビタミンCの有効な量は、RDAの10%または
それ以上を提供するために十分なビタミンCの量を含む。典型的には、錠剤がミ
ネラルまたはビタミンを含む場合、錠剤はより多くの量、好ましくは利用できる
RDAの約100%またはそれ以上を含む。
なわち粉末または顆粒として用いられる。溶解速度を高めるために微細な粉末の
治療用化合物を用いるのが好ましいが、より好ましくは治療用化合物の80%以
上、望ましくは90%以上が100メッシュ(150ミクロン)スクリーンを通
過することができる。包含される治療用化合物の量は、通常は組成物を基準に重
量で0.1から50%、好ましくは約1から25%の範囲であり、割合は用いら
れる治療用化合物にしたがって変動する。
、例えばベノフロキサシン、ナリジクス酸、エノキサシン、オフロキサシン、ア
ミフロキサシン、フルメキン、トスフロキサシン、ピロミジン酸、ピペミジン酸
、ミロキサシン、オキソリン酸、シノキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロ
キサシン、ペフロキサシン、ロメフロキサシン、エンロフロキサシン、ダノフロ
キサシン、ビンフロキサシン、サラフロキサシン、イバフロキサシン、ジフロキ
サシンおよびその塩が含まれる。他の治療用薬剤には、ペニシリン、テトラサイ
クリン、セファロスポリン、および他の抗生物質、抗菌物質、抗ヒスタミン剤お
よびうっ血除去薬、抗炎症剤、抗寄生虫薬、抗ウイルス剤、局所麻酔剤、抗かび
剤、抗原虫剤、抗トリコモナス剤、鎮痛剤、抗関節炎薬、抗喘息薬、血液凝固防
止剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗糖尿病薬、抗癌剤、抗精神病薬、降圧剤および筋
弛緩剤が含まれる。代表的な抗菌剤は、ベータラクタム系抗生物質、テトラサイ
クリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、グラミシジン、バシトラシン、
スルホンアミド、ニトロフラゾン、ナリジクス酸および類似体、並びにフルダラ
ニン/ペンチジドンの抗菌物質配合剤である。代表的な抗ヒスタミン剤およびう
っ血除去薬は、ペリラミン、クロルフェニラミン、テトラヒドロゾリンおよびア
ンタゾリンである。
サメタゾン、フルオコルトロン、プレドニソロン、トリアムシノロン、インドメ
タシン、スリンダク並びにその塩および対応するスルフィドである。代表的な抗
寄生虫化合物はイベルメクチンである。
表的な鎮痛薬はジフルニサール、アスピリンまたはアセトアミノフェロンである
。代表的な抗関節炎薬はフェニルブタゾン、インドメタシン、シリンダク、その
塩および対応するスルフィド、デキサメタゾン、イブプロフェン、アロプリノー
ル、オキシフェンブタゾンまたはプロベネシドである。代表的な抗喘息薬はテオ
フィリン、エフェドリン、ベクロメタゾンジプロピオネートおよびエピネフリン
である。代表的な血液凝固防止剤はビスヒドロキシクマリンおよびワルファリン
である。
な抗うつ剤はアミトリプチリン、クロルジアゼポキシドペルフェナジン、プロト
リプチリン、イミプラミンおよびドキセピンである。代表的な抗糖尿病薬はイン
スリン、ソマトスタチンおよびその類似体、トルブタミド、トラザミド、アセト
ヘキサミドおよびクロルプロパミドである。代表的な抗癌剤は、アドリアマイシ
ン、フルオロウラシル、メトトレキセートおよびアスパラギナーゼである。代表
的な抗精神病薬はプロクロルペラジン、チオリダジン、モリンドン、フルフェナ
ジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、アルミトリプチリンおよびトリフ
ルオプロマジンである。代表的な降圧剤はスピロノラクトン、メチルドーパ、ヒ
ドララジン、クロニジン、クロロチアジド、デセルピジン、チモロール、プロプ
ラノロール、メトプロロール、プラゾシンヒドロクロリドおよびレセルピンであ
る。代表的な筋弛緩剤はスクシニルコリン−クロリド、ダンブロレン、シクロベ
ンザプリン、メトカルバモールおよびジアゼパムである。
定されない:アジフェニン、アロバルビタール、アミノ安息香酸、アモバルビタ
ール、アンピシリン、アネトール、アスピリン、アゾプロパゾン、アズレン、バ
ルビツール酸、ベクロメタゾンジプロプロネート、ベンシクラン、ベンズアルデ
ヒド、ベンゾカイン、ベンゾジアゼピン、ベンゾチアジド、ベタメタゾン、ベタ
メタゾン17−バレレート、ブロモ安息香酸、ブロモイソバレリルウレア、ブチ
ル−p−アミノベンゾエート、クロラルヒドレート、クロラムブシル、クロラム
フェニコール、クロロ安息香酸、クロルプロマジン、桂皮酸、クロヒブレート、
補酵素A、コーチゾン、コーチゾンアセテート、シクロバルビタール、シクロヘ
キシルアントラニレート、デオキシコール酸、デキサメタゾン、デキサメタゾン
アセテート、ジアゼパム、ジギトキシン、エストラジオール、フルフェナム酸、
フルオシノロンアセトニド、5−フルオロウラシル、フルルビプロフェン、グア
イアズレン、ヒドロコーチゾン、ヒドロコーチゾンアセテート、イブプロフェン
、インジカン、インドメタシン、イオジン、ケトプロフェン、ランカシジン群の
抗生物質、メナジオン、メフォバルビタール、メタルビタール、メチシリン、メ
トロニダゾール、マイトマイシン、ニトラゼパム、ニトログリセリン、ニトロソ
ウレア、パラメタゾン、ペニシリン、ペントバルビタール、フェノバルビタール
、フェノバルビトン、フェニル酪酸、フェニル吉草酸、フェニトイン、プレドニ
ソロン、プレドニソロンアセテート、プロジェステロン、プロピルパラベン、プ
ロシラリジン、プロスタグランジンA類、プロスタグランジンB類、プロスタグ
ランジンE類、プロスタグランジンF類、キノロン抗菌剤、レセルピン、スピロ
ノラクトン、スルフアセトアミドナトリウム、スルホンアミド、テストステロン
、タリドミド、チアミンジラウリルスルフェート、チアムフェニコールパルミテ
ート、チオペンタール、トリアミシノロン、VIAGRA(登録商標)、ビタミ
ンA、ビタミンD3、ビタミンE、ビタミンK3およびワルファリン。
の塩として製剤化される。本明細書で用いられるように、“医薬的に許容できる
塩”とは開示した化合物の誘導体を指し、この場合、前記治療用化合物はその酸
または塩基塩を生成することによって改変されている。医薬的に許容できる塩の
例には塩基性残基(例えばアミン)の鉱酸または有機酸塩;酸性残基(例えばカ
ルボン酸)のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。医薬的に許容できる塩に
は、例えば無毒な無機または有機酸から生成される親化合物の一般的な無毒の塩
または第四アンモニウム塩が含まれる。例えばそのような一般的な無毒の塩には
、無機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン
酸、硝酸など)から誘導される塩;有機酸(例えばアミノ酸、酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、アスコルビン酸、パモイック酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェ
ニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセト
キシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジス
ルホン酸、蓚酸、イセチオン酸など)から調製した塩が含まれる。
物から通常の化学的方法によって合成される。一般に、そのような塩は、例えば
これらの化合物の遊離酸または遊離塩基を水もしくは有機溶媒またはこれら2つ
の混合物中で予め定めた量の適当な塩基または酸と反応させることにより製造さ
れる。一般には非水性媒体が好ましい。適当な塩のリストは成書に記載されてい
る(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Compa
ny, Easton, PA, 1990, chp. 40.(この文献は参照により本明細書に組み入れら
れる))。
過度の毒性、炎症、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症をもたらすこ
となく人間および動物の組織と接触させるために使用するに適した、または合理
的な利益/リスク比をもつ化合物、物質、組成物および/または剤形を指すため
に使用される。
、ビタミン、ミネラル、および医薬に用いられる他のそのような化合物と定義さ
れる。本製剤はまた、添加剤、例えば着色剤、崩壊剤、滑沢剤、生体粘着剤、お
よび当業者に既知の他の物質を含むことができる。
ース系物質(例えばAc-di-sol)、モンモリロン石粘土、架橋PVP、甘味剤、
ベントナイトおよびビーガム(登録商標)、微晶質セルロース、アルギネート、
グリコール酸ナトリウム澱粉、ゴム類(例えば寒天、グアー、イナゴマメ、カラ
ヤ、ペクチン、トラガカント)が含まれる。ある実施態様では、本発明の錠剤は
急激には溶解せず、その中に含まれるSAE−CD/治療用薬剤の物理的混合物
の水和を可能にする。
て挙げればアンチパイン、ロイペプチン、キモスタチン、アミスタチンおよびプ
ロミシンが含まれる。
ば、カルシウムキレート剤(例えばEDTA、メチル化β−シクロデキストリン
、およびポリカルボン酸);界面活性剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム、ドデ
シル硫酸ナトリウム、カルニチンおよびトゥイーン);胆汁塩(例えばナトリウ
ムタウロクレート);脂肪酸(例えばオレイン酸およびリノール酸);および非
界面活性剤(例えばAZONE(登録商標)およびジアルキルスルホキシド)が
含まれる。
然油、植物、葉、花、果実から抽出した物質、およびその混合物から選択できる
。これらには、シナモン油、ヒメコウジ油、ハッカ油、チョウジ油、月桂樹油、
アニス油、ユーカリ、タイム油、セダー油、ナツメ油、セージ油、ビターアーモ
ンドの油、およびカシア油が含まれる。さらに香料として有用なものは、バニラ
、柑橘類油(レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツを含む
)、および果実のエッセンス(リンゴ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サク
ランボ、プラム、パイナップル、アプリコットを含む)などである、特に有用な
香料には、市販のオレンジ、ブドウ、サクランボおよび風船ガム香料並びにその
混合物が含まれる。香料の量は、所望される感覚刺激効果を含む多数の因子に左
右される。特に好ましい香料はブドウおよびサクランボの香料並びに柑橘類(例
えばオレンジ)の香料である。
の処理方法は顆粒化として知られている。一般に定義されるように、“顆粒化”
はサイズを拡大する任意の方法で、それによって小粒子が集合してより大きな永
続的凝集物を形成し、適当な堅牢性をもつ自由流動組成物を生じる。そのような
顆粒化組成物は、乾燥砂と同様な堅牢性を有するであろう。顆粒化は混合装置で
激しく撹拌するか、または圧縮、押出しもしくは塊状化によって達成できる。
の有機物質を指す。本発明の場合、“ビタミン”にはチアミン、リボフラビン、
ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、ビタミンB12、
リポ酸、アスコルビン酸、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンEおよびビタミン
Kが含まれるが、ただしこれらに限定されない。さらに“ビタミン”という用語
に含まれるものはその補酵素である。補酵素はビタミンの固有の化学的形態であ
る。補酵素にはチアミンピロホスフェート(TPP)、フラビンモノヌクレオチ
ド(FMM)、フラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)、ニコチンアミドア
デニンジヌクレオチド(NAD)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホス
フェート(NADP)、補酵素A(CoA)、ピリドキサールホスフェート、ビ
オシチン、テトラヒドロ葉酸、補酵素B12、リポイルリジン、11−シス−レ
チナールおよび1,2,5−ジヒドロキシコールカルシフェロールが含まれる。“
ビタミン”という用語にはまたコリン、カルニチン、並びにα、βおよびγカロ
チンが含まれる。
な無機物質、金属などを指す。したがって、本明細書で用いられるように“ミネ
ラル”という用語には、カルシウム、鉄、亜鉛、セレン、銅、ヨウ素、マグネシ
ウム、燐、クロムなどおよびその混合物が含まれるが、ただしこれらに限定され
ない。
たとき相当な栄養性効果をもつ物質を指す。栄養補給物質には、ミツバチの花粉
、ふすま、小麦の胚芽、ケルプ、タラ肝油、チョウセンニンジン、魚油、アミノ
酸、蛋白質およびその混合物のような成分が含まれるが、ただしこれらに限定さ
れない。栄養補給物質にはビタミンおよびミネラルが含まれることは理解されよ
う。
面(例えば粘膜または皮膚組織)に付着する物質と定義される。生体粘着剤は粘
着によって剤形を粘膜に局在させる。好ましい生体粘着剤は、繊維性または粒状
であり水で膨潤するが水に不溶性ではない。生体粘着剤と他の成分との適切な比
によって強力な生体粘着が提供される。本発明で用いられる生体粘着剤ポリマー
には、例えば親水性および水に分散性のポリマーで、遊離のカルボン酸基をもち
、比較的高い塩基結合能を有するものが含まれる。これらのポリマーは親水性セ
ルロース類と同様にポリカルボキシル化ビニルポリマーおよびポリアクリル酸ポ
リマーである。いくつかの親水性多糖類ゴム(例えばグアーガム、イナゴマメガ
ム、プシリウムシードガムなど)もまた本製剤での使用に適している。生体粘着
剤と活性成分との重量比の幅は極めて広い。実際には、生体粘着剤と活性成分と
の重量比は一般に約1:10から約10:1である。
性または親水性結合剤を必要とすることがある。適当な結合剤にはセルロースア
セテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、高分子量セルロー
スプロピオネート(200000)、中等度分子量セルロースプロピオネート(
75000)、低分子量セルロースプロピオネート(25000)、セルロース
アセテート、セルロースナイトレート、エチルセルロース、ポリビニルアセテー
トなどが含まれる。適当な疎水性結合剤にはポリビニルピロリドン、ビニルアル
コールポリマー、ポリエチレンオキシド、水溶性または水に膨潤性セルロースお
よび澱粉誘導体並びに当業者に既知の他の物質が含まれる。
、ゼラチン、セルロース物質(例えばメチルセルロースおよびナトリウムカルボ
キシメチルセルロース)、アルギン酸およびその塩、ポリエチレングリコール、
グアーガム、多糖類、糖、転化糖、ポロキソマー(PLURONIC(登録商標)F68、 P
LURONIC(登録商標)F127)、コラーゲン、アルブミン、ゼラチン、非水性溶媒
中のセルロース類、糊化澱粉、澱粉ペーストおよび上記の混合物などが含まれる
。他の結合剤には、例えばポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポ
リプロピレンコポリマー、ポリエチレンエステル、ポリエチレングリコール、ポ
リエチレンソルビタンエステル、ポリエチレンオキシドまたはその混合物および
当業者に既知の他の物質が含まれる。
に上昇する。約150℃を越える融点または軟化温度をもつ結合剤は、前記結合
剤の融点または軟化温度を150℃以下に下げるために適当な剤形の製造中に可
塑剤を使用する必要があるかもしれない。結合剤は一般に粉末、顆粒、フレーク
または熱溶融液体である。
薬製剤から治療用薬剤が放出される速度を改変する物質を指す。放出速度調節剤
は、治療用薬剤の放出制御を助け、製剤中の他の成分と協調して、徐放性、持続
性、時間指定性、pH依存性、標的指定性、または、さらに制御された治療用薬
剤の送達を提供する。本明細書で述べた結合剤のいくつかはまた放出速度調節剤
とも考えられることは理解されよう。
結合剤を可塑化することができるすべての化合物を含む。可塑剤は、結合剤の溶
融温度またはガラス遷移温度(軟化点温度)を低下させることができるはずであ
る。可塑剤(例えば低分子量PEG)は、一般に結合剤の平均分子量を広げ、そ
れによってそのガラス遷移温度または軟化点を低下させる。可塑剤はまた一般に
ポリマーの粘性を減少させる。可塑剤はいくつかの特に有利な物理的特性を本発
明の製剤に付与するであろう。
オリゴマー、コポリマー、油、小さな有機分子、脂肪族ヒドロキシルをもつ低分
子量ポリオール、エステル型可塑剤、グリコールエーテル、ポリ(プロピレング
リコール)、マルチブロックポリマー、単ブロックポリマー、低分子量ポリ(エ
チレングリコール)、クエン酸エステル、トリアセチン、プロピレングリコール
フタレートエステル、リン酸エステル、セバケートエステル、グリコール誘導体
、脂肪酸エステルおよびグリセリンが含まれる。
、2,3−ブチレンングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール
、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコー
ル、および他のポリ(エチレングリコール)化合物、モノプロピレングリコール
モノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレ
ングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、
ソルビトールラクテート、エチルラクテート、ブチルラクテート、エチルグリコ
レート、ジブチルセバケート、ジメチルセバケート、ジ−2−エチルヘキシルセ
バケート、トリクレシルホスフェート、トリエチルホスフェート、トリフェニル
ホスフェート、アセチル化モノグリセリド、鉱物油、ヒマシ油、グリセリルトリ
アセテート、ブチルステアレート、グリセロールモノステアレート、ブトキシエ
チルステアレート、ステアリルアルコール、シクロヘキシルエチルフタレート、
シクロヘキシルメチルジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジブチルフタ
レート、ジイソプロピルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレー
ト、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリエチ
ルシトレート、トリブチルシトレートおよびアリルグリコレートであろう。すべ
てのそのような可塑剤は、アルドリッチ(Aldrich)、シグマケミカル(Sigma C
hemical Co.)、モルフレックス(Morflex, Inc.)のような供給元から市販され
ている。可塑剤の混合物を本製剤で用いることは本発明で意図されており、本発
明の範囲内である。
ストリン、医薬的に許容できる担体、および治療的に有効な量の治療用薬剤(そ
の大部分はスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していな
い)を含む固形コアを含む。前記固形コアはフィルムコーティングによって取り
囲まれている。これらの製剤は、固形剤形、例えば非限定的に例示すれば咀嚼可
能な棒状物、カプセル、ファイバー、フィルム、ゲル、顆粒、チューインガム、
移植物、挿入物、ペレット、粉末、錠剤、テープ、トローチ、ピル、スティック
、ストリップおよびウェハースに含有させることができる。
、尿道ルートが含まれる。本製剤は一般に医薬的に許容できる担体または希釈剤
とともに投与される。それらの割合および性質は、選択される治療用薬剤の溶解
度および化学的特性、選択された剤形および標準的製薬慣行によって決定される
。固形経口形は通常の賦形剤、例えばラクトース、スクロース、ステアリン酸マ
グネシウム、樹脂および同様な物質、香料、着色料、緩衝剤、保存料、または安
定化剤を含むことができる。これらの製剤はまた、水を錠剤コアに引き込む吸湿
剤を含むことができる。そのような吸湿剤には、剤形内の浸透圧を高め水を誘引
する水溶性電解質、小さな有機化合物、浸透圧調節剤が含まれる。
コ、イヌ、ネズミ、モルモット、ウマ、ウシ、ヒツジおよびヒト)を指すために
用いられる。
含むシングルドースまたはマルチドース剤形を指すために本明細書では用いられ
、前記の量は、予め定めた1単位または2単位以上が1回の治療投与に通常必要
とされるような量である。マルチドース剤形の場合(例えば液体または刻み目入
り錠剤)、前記予め定められた単位はマルチドース剤形の一部分、例えばマルチ
ドース剤形の刻み目入り錠剤の半分または1/4であろう。任意の患者のための
固有のドースレベルは、治療される適応症、使用される治療用薬剤、治療用薬剤
の活性、適応症の重篤度、患者の健康状態、年齢、性別、体重、食事療法、およ
び薬理学的反応、使用される個々の剤形および他のそのような因子を含む多様な
因子に左右されるであろう。
用いることができる。そのような成分または化合物には、酸性化剤、アルカリ化
剤、吸着剤、抗かび保存料、酸化防止剤、緩衝剤、着色剤、被包化剤、香料、硬
化剤、坐薬基剤、甘味剤、錠剤吸着防止剤、錠剤結合剤、錠剤およびカプセル希
釈剤、錠剤被覆剤、錠剤直接圧縮賦形剤、錠剤崩壊剤、錠剤滑剤、錠剤潤滑剤、
錠剤/カプセル不透明化剤およびつや出し剤が含まれるが、これらに限定されな
い。
ために酸性媒体を提供するために用いられる化合物を指す。そのような化合物に
は、非限定的に例示すれば、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、および硝酸など
が含まれる。
化のためにアルカリ性媒体を提供するために用いられる化合物を指す。そのよう
な化合物には、非限定的に例示すれば、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジ
エタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、硼酸ナトリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、およびトロルアミ
ンなどが含まれる。
(化学吸着)手段によって他の分子をその表面に保持することができる薬剤を指
す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、粉末化および活性化木炭な
どが含まれる。
るために用いられる化合物を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれ
ば、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、ベンジルアルコール、塩
化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコ
ール、フェニル硝酸水銀、およびチメロサールなどが含まれる。
たがって酸化過程による調製物の劣化を防止するために用いられる薬剤を意味す
る。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、アスコルビン酸、アスコル
ビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエ
ン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、プロピルガレート、アスコルビン酸ナ
トリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート
、およびメタ重亜硫酸ナトリウムなどが含まれる。
はアルカリの添加時におけるpHの変化に抗するために用いられる化合物を指す
。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、メタリン酸カリウム、リン酸
カリウム、一塩基性酢酸ナトリウム並びにクエン酸ナトリウム無水物および二水
和物などが含まれる。
よびカプセル)の医薬調製物を着色するために用いられる化合物を指す。そのよ
うな化合物には、非限定的に例示すれば、FD&C赤色#3、FD&C赤色#2
0、FD&C黄色#6、FD&C青色#2、D&C緑色#5、FD&C橙色#5
、D&C赤色#8、カラメルおよび酸化第二鉄赤色などが含まれる。着色剤には
また二酸化チタン、天然着色剤(例えばブドウ皮抽出物、ミツバチ赤色末、ベー
タカロチン、アンナット、カーマイン、ウコン、パプリカなど)が含まれる。
剤の投与を容易にするため封入を目的として薄い殻を形成するために用いられる
化合物を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、ゼラチン、ナイ
ロン、生体分解性ポリエステル、D,L−ポリ(乳酸)、ポリラクタイド−co
10グリコール酸、セルロースアセテートフタレートなどが含まれる。
しばしば匂いを医薬調製物に付与するために用いられる化合物を指す。天然の香
料の他に、多くの合成香料もまた用いられる。そのような化合物には、非限定的
に例示すれば、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッ
カ油、バニリンなどが含まれる。
する化合物を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、アスパルタ
ーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、サッカリンナトリウム、ソ
ルビトールおよびスクロースなどが含まれる。
錠機の型抜き器および金型に錠剤成分が固着するのを防止する薬剤を指す。その
ような化合物には、非限定的に例示すれば、ステアリン酸マグネシウム、トウモ
ロコシ澱粉、シリコーンジオキシド、タルクなどが含まれる。
末粒子を粘着させるために用いられる物質を指す。そのような化合物には、非限
定的に例示すれば、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、圧縮可能糖(例えばNuTab)、エチルセルロース、ゼラチン、液体グ
ルコース、メチルセルロース、ポビドンおよび予備ゼラチン化澱粉などが含まれ
る。
錠剤およびカプセルの製造時に所望のかさ、流動特性および圧縮性を発生させる
ために充填剤として用いられる不活性物質を指す。そのような化合物には、非限
定的に例示すれば、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン粘土、フルクトース、
スクロース、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微晶質セルロース、
粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、ソルビトール、硫酸カルシウム、澱粉な
どが含まれる。
に薬剤物質の所望の放出パターンを提供するため、薬剤物質の味もしくは匂いを
隠すため、または美的目的のために大気中の酸素または湿度による薬剤の分解を
防ぐ目的で形成された錠剤を被覆するために用いられる化合物を指す。コーティ
ングには、糖コーティング、フィルムコーティングまたは腸溶性コーティングを
含む多様なタイプが含まれるであろう。糖コーティングは水を基剤とし、形成さ
れた錠剤周囲に厚い覆いを生じる。糖被覆錠剤は一般に腸のより高いpH値で溶
解する。フィルムコートは形成された錠剤またはビーズ周囲の薄い覆いである。
腸溶性でない場合は、フィルムコートは胃内で溶解するであろう。腸溶性被覆錠
剤またはビーズは胃を通過し、腸内で分解されるであろう。水に不溶性のいくつ
かのコーティング(例えばエチルセルロース)は、錠剤が胃腸管を通過している
ときに薬剤の放出を遅らせるために錠剤およびビーズを被覆するために用いられ
る。そのようなコーティング用化合物には、非限定的に例示すれば以下が含まれ
る:液体グルコースおよびスクロースは糖コーティング剤の例であり、ヒドロキ
シエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、メチルセルロース(例えばMethocel)およびエチルセルロース(
例えばEthocel)はフィルムコーティングの例であり、セルロースアセテートフ
タレートおよびシェラック(アルコールで35%、“医薬用グレード”)は腸溶
性コーティングの例である。
縮錠剤製剤で用いられる化合物を指す。そのような化合物には、非限定的に例示
すれば、二塩基性リン酸カルシウム(例えばDitab)、噴霧乾燥または無水ホス
ホ−ラクトース、微晶質セルロース(AVICEL(登録商標))、デキストラン(EMD
EX(登録商標))、スクロース(NUTAB(登録商標))および当業者に既知の他の
物質が含まれる。
擦を減少させるために錠剤およびカプセルで用いられる薬剤を指す。そのような
化合物には、非限定的に例示すれば、コロイドシリカまたは燻蒸シリカ、ステア
リン酸マグネシウム、トウモロコシ澱粉およびタルクなどが含まれる。
摩擦を減少させるために錠剤で用いられる物質を指す。そのような化合物には、
非限定的に例示すれば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
鉱物油、ステアリン酸、水素添加植物油、安息香酸、ポリ(エチレングリコール
)、NaCl、PRUV(登録商標)、ステアリン酸亜鉛などが含まれる。
カプセルまたは錠剤コーティングを不透明にするために用いられる化合物を指す
。それらは単独で用いても、または着色剤と併用してもよい。そのような化合物
には、非限定的に例示すれば二酸化チタンなどが含まれる。
美しい光沢を付与するために用いられる化合物を指す。そのような化合物には、
非限定的に例示すればブラジルロウヤシワックスおよび白色ワックスなどが含ま
れる。
薬剤のために特に適切であることが判明した:シンバスタチン、クリプトフィシ
ン、ジャスパミド、アンブロシン、ブスルファン、プロパノロール、エトポシド
、タキソール、ブレフェルジンA、ブレフェルジンAプロドラッグ(NSC#D6562
02)、9−アミノ−20(S)−カンプトテシン、カンプトテシン、プレドニソロ
ンアセテート、プレドニソロン、パンクレアスタチン、リゾキシン、ブリオスタ
チン1、タキソテアO6−ベンジルグアニン、アンドロスタン、グアニン、クロ
ラムフェニコール、ダプソン、スルファコン、ベンクロメタゾンジプロピオネー
ト、メナジオン、タモキシフェンクエン酸塩、コレステロール、エストロン、ベ
ラプミルHCl、エキリン、ワルファリン、インドメタシン、フェニトイン、シ
ンナリジン、アミオダロンHCl、ナプロキセン、ピロキシカム、チアベンダゾ
ール、パパベリン、ミコナゾール(遊離塩基)、ニフェジピン、テストステロン
、プロジェステロン、カルバマゼピン、メチルプレドニソロン、デキサメタゾン
、ヒドロコーチゾンおよびミコナゾール硝酸塩。
にしてより一層理解が容易となろう。これらの実施例に用いたすべての参考例は
説明のためであり、本発明の範囲および特質を限定するものと解してはならない
。
ストステロンを含む持続放出製剤の製造について本発明の有用性を示す。
−CD溶液0.25mlに添加した。この分散液を震盪水浴中(100spm、25℃
)で最低限24時間平衡化させた。分散液を2500rpmで10分遠心分離し、
ガス漏れしない100μlの注射筒(Hamilton Co., NV)を用いて20μlの上清
をサンプルとして採取し、移動相で希釈して溶液中のテストステロン濃度をHP
LCで分析した。続いて、タイプALグラフ用のHiguchi & Connorsの方法によっ
てテストステロン−(SBE)7−βCDの結合定数K1:1を求めた。
調製した。この錠剤コアは、テストステロン−(SBE)7−β−CD複合体また
はそれら2つの化合物の物理的混合物のいずれかから成っていた。複合体は、テ
ストステロン−(SBE)7−β−CD溶液((SBE)7m−β−CD中で5〜15
%)を凍結乾燥することによって調製した。(SBE)7−β−CDを含まない錠
剤もまた調製した。それらは、比が1/1のテストステロン:フルクトースとラ
クトース混合物(50:50(w/w))(Fischer Scientific, NJ)から成って
いた。混合物は乳鉢ですり潰し、低湿度条件下で200メッシュ(75μm)の
スクリーンで篩にかけた。混合物は使用しないときはデシケーターで保存した。
カーバーラボラトリープレス(Carver Laboratory Press, Fred S. Carver Inc.
, NJ)を用い1分1トンで約120mgの錠剤を錠剤金型中で圧縮した。
, MO)を2回蒸留水(3.7%)およびPEG400(0.4%)(Sigma, MO)
中に溶解させた。セルロースアセテート(2.0%)(CA-398-10, Eastman Chem
ical Co., TN)をこの溶液に懸濁させ、メチレンクロリド(55.7%)および
メタノール(37.2%)をこの混合物に添加した。分散液を震盪し、固形成分
が完全に溶解するまで超音波処理した。このコーティング溶液を、一定の通気流
下(40℃)でステンレススチールの表面でエアスプレー(Airbrush, Paasche
)した。続いてそれらを室温に24時間放置した。膜を表面から剥ぎ取り、光学
顕微鏡(×70)下で裂け目およびひびについてチェックし、マイクロメーター
(Ames, MA)を用いてその厚さを測定した。スチール上で噴霧した面が錠剤表面
と接触するように錠剤を含む溶解金型上にこの膜をしっかりと固定した。
Industries Inc.)に溶解金型を置き、37℃、100rpmで実施した。種々の
時間にサンプルを採取した。100%放出は金型から膜を除去し、薬剤を完全に
溶解させて決定した。サンプルはテストステロンの濃度についてHPLCで分析
した。
続いて238nmでUV(Shimadzu Scientific Instruments, Inc., Japan)によ
り検出した。移動相は60%のアセトニトリルおよび40%の2回蒸留水で構成
されていた。
プル容積は20μlであり、UV検出波長は285nm(Shimadzu 6A, Shimadzu,
Japan)であった。70%メタノールおよび30%リン酸アンモニウム緩衝液(
pH5.0)から成る移動相は、流速1.5ml/分でカラムを移動した。(SBE) 7m −β−CDは、蛍光アッセイ(0.8mlのサンプルに対して0.2mlの1mMの2
,6−トルイジノ−ナフタレン−スルホネート溶液)を用いて検出した。続いて
この溶液を325nmで励起し放出蛍光をパーキン25エルマー(Perkin-Elmer,
CT)蛍光検出装置を用いて455nmで検出した。
をもつ種々の緩衝溶液で作製した(クエン酸緩衝液は4および5のために、リン
酸緩衝液は6および7のために)。過剰のジピリダモールをこれらの溶液0.2
5mlに添加し、震盪水浴(25℃)中で最低24時間平衡させた(予備実験では
平衡溶解度は24時間以内に得られることが示された)。溶液を2500rpmで
10分遠心分離した。20μlの上清をガスの漏れのない100μlハミルトン注
射筒(Hamilton, NV)を用いて注意深く採取し、移動相で希釈し、HPLCで分
析した。続いてこの溶解度データを用いて、ALタイプ相の挙動状態についてのH
iguchi & Connorsの方法により結合定数を求めた。
MO)(モル比1:9:3)を物理的に混合し、乳鉢と乳棒で手動ですり潰した。
すり潰した物理的混合物を続いて200メッシュ(75μm)のスクリーンで篩
にかけた。この操作を2回繰り返した。この混合物を使用しないときには常にデ
シケーターに保存した。
ールのプラットフォーム、ステンレススチールの上部カバー、2つのテフロン( 登録商標)シート(上部と底部)およびテフロン挿入物から成っている。円筒形 のセンターピースはくぼみ(半径7.5mm)をその中央に有し、そのくぼみで錠 剤は圧縮される。ステンレススチールの上部カバーおよび上部テフロンシートの 両方が中央に同じ半径のくぼみを有する。センターピースは逆さまにしてプラッ トフォームにねじ込まれていた。薬剤、(SBE)7−β−CDおよびクエン酸を 含む物理的混合物のほぼ120mgを円筒のくぼみに注ぎ入れ、型抜き器をその中 に固定する。カーバープレス(Fred Carver Inc., NJ)を用いて1分に1トンの 力で錠剤コアを圧縮する。型抜き器を注意深くセンターピースから取り除く。
UDRAGIT(登録商標)RまたはS(Huls America, NJ)(5%)、尿素(S
igma, MO)またはポリエチレングリコール(PEG3350, Sigma, MO)(5%)およ
びトリエチルシトレート(TEC, Sigma, MO)(0.75%)をエタノール(89.
25%)に溶解させた。透明な溶液が得られるまで溶解させた。セルロースアセ
テート(CA-320S7, Eastman Chemical Co., TN)およびヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート(HPMCP, Eastman Chemical Co., TN)ポリマー溶液を
、5ポリマー(5%)およびTEC(1%)をメチレンクロリドとメタノールを
等量ずつ含む溶媒(94%)に溶解して作製した。CSとHPMCPの比は50
:50から75:25に変動させたが、ポリマーの総量は常に5%に維持した。
溶解は透明な液が得られるまで継続した。
接エアスプレーした。被覆した錠剤を同じ通気流の下でさらに15分乾燥させた
。錠剤を室温でさらに12〜16時間乾燥させた。膜の厚さは、被覆前後の錠剤
の厚さの差と仮定した。厚さの測定はスクリューゲージマイクロメーターを用い
て実施した。
450mlのHCl(pH1.5,37℃で100rpm)を含むUSP溶解装置II(
Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.)に静置して実施した。2時間後、金
型を注意深く取り出し、450mlのリン酸緩衝液(pH1.5,37℃で100r
pm)に静置し、溶解実験を継続した。1.5mlのサンプルを定期的に採取し、等
量の溶解媒体を溶解容器に戻した。CA:HPMCP被覆錠剤の場合、100%
放出は、膜を金型から除去し薬剤を完全に溶解させて求めた。Eudragitで被覆し
た錠剤の放出実験は、450mlのHClで最初の2時間同様に、続いてリン酸緩
衝液(pH6.4)にさらに5時間静置し、続いてリン酸緩衝液(pH7.2)に
静置して実施した。放出条件および方法は上記に記載したとおりであった。 0.5mlのサンプルを移動相で1/2に希釈し、続いて希釈サンプルをHPL
Cアッセイを用いて分析し、後の節で述べるように薬剤濃度を求めた。サンプル
の残りはPVDF膜(Fischer Scientific, NJ)で濾過し、続いて下記に記載し
た蛍光アッセイを用い(SBE)7−β−CDについて薬剤を含まないサンプルを
分析した。
25mlの(SBE)7−β−CD溶液に添加した。この分散液を震盪水浴(100s
pm、25℃)中で最低限24時間平衡化させた。分散液を2500rpmで10分
遠心分離し、20μlの上清をガスの漏れのない100μlの注射筒(Hamilton
Co., NV)を用いて採取し、移動相で希釈し、HPLCでメチルプレドニソロン濃
度を溶液中分析した。続いてメチルプレドニソロン−(SBE)7−β−CD結合
定数K1:1を、タイプALグラフ用のHiguchi & Connorsの方法により求めた。
コアを調製した。存在するメチルプレドニソロンのすべてを可溶化させるために
錠剤コアに十分な(SBE)7−β−CDをもたせるために、先に求めた結合定数
を用いてこの比を計算した。1:3および1:10の比をもつ錠剤コアも調製し
、放出に対するメチルプレドニソロン/(SBE)7−β−CD比の影響を調べた
(結果4を参照されたい)。錠剤コアは、メチルプレドニソロン−(SBE)7−β
−CD複合体または2つの化合物の物理的混合物のいずれかから成っていた。複
合体は、メチルプレドニソロン−(SBE)7−β−CD溶液((SBE)7−β−C
D中で5〜15%)を凍結乾燥させて調製した。(SBE)7−β−CDを含まな
い錠剤もまた調製した。それらは、比が1/7のメチルプレドニソロン:フルク
トースとラクトース混合物(50:50(w/w))(Fischer Scientific, NJ)か
ら成っていた。混合物は乳鉢ですり潰し、低湿度条件下で200メッシュ(75
μm)のスクリーンで篩にかけた。混合物は使用しないときはデシケーターで保
存した。カーバーラボラトリープレス(Carver Laboratory Press, Fred S. Car
ver Inc., NJ)を用い1分1トンで約150mgの錠剤を溶解金型中で圧縮した。
thocel Standard 10 Premium, Dow Chemicals, MI)を等量のポリ(エチレングリ
コール)3350(PEG3350, Sigma, MO)と混合する。PEG400(0.9%)
(Sigma, MO)および無水エタノール(90.1%)をこの混合物に加えた。分散
液を震盪し、固形成分が完全に溶解するまで超音波処理した。このコーティング
溶液を、一定の通気流下(40℃)でテフロン表面上でエアスプレー(Airbrush
, Paasche)した。噴霧終了時に、膜を40℃の通気流下で5分間乾燥させた。
続いてそれらを室温に24時間放置した。膜をテフロン表面から剥ぎ取り、光学
顕微鏡(×70)下で裂け目およびひびについてチェックし、マイクロメーター
(Ames, MA)を用いてその厚さを測定した。テフロン上で噴霧した面が錠剤表面
と接触するようにこの膜を錠剤を含む溶解金型上にしっかりと固定した。
00, VanKel Industries Inc.)に静置して実施した(37℃、100rpm)。サ
ンプルを定期的に採取した。100%放出は、膜を金型から除去し薬剤溶解を完
全に終了させて求めた。サンプルは、HPLCおよび蛍光アッセイによってメチ
ルプレドニソロンおよび(SBE)7−β−CD濃度についてそれぞれ分析した。
254nm(LC-10AT,Shimadzu scientific Instruments, Inc., Japan)でのU
V検出により検出した。移動相は30%のアセトニトリルおよび70%のpH4
.7の酢酸緩衝液で構成されていた。
の1E−3mol/Lの0.2mlを0.8mlのサンプルに添加して検出した。この溶
液を325nmで励起し、放出蛍光を455nm(65040蛍光分光光度計(Perkin-El
mer, CT))で検出した。
−β−CDを乾燥状態で約10分混合する。残りの成分を添加し、さらに混合物
を乾燥状態で約10分混合する。続いて錠剤を約8〜10kgの硬さに圧縮する。
以下の典型的な製剤を用いて本発明の剤形を製造する。
造する。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、
混合物を乾燥状態で5〜10分混合する。PRUV(登録商標)、ステアリン酸
マグネシウムおよびトウモロコシ澱粉は他の成分とは別々に加え(工程3)、さ
らに5分間の乾燥混合工程を一般工程に付加する。
造する。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、
混合物を5〜10分間乾燥混合する。PRUV(登録商標)、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびAc−Di−Sol(登録商標)は他の成分とは別々に加え(工
程3)、さらに5分間の乾燥混合工程を一般工程に付加する。
造する。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、
混合物を5〜10分間乾燥混合する。ステアリン酸マグネシウム、燻蒸シリコン
ジオキシド(CABOSIL(登録商標)M5P)およびクロスカメロースナトリウムは他
の成分とは別々に加え(工程3)、さらに5分間の乾燥混合工程を一般工程に付
加する。
る。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、混合
物を5〜10分間乾燥混合する。PRUV(登録商標)、CABOSIL(登録
商標)M5Pおよびナトリウム澱粉グリコレートは他の成分とは別々に加え(工
程3)、さらに5分間の乾燥混合工程を一般工程に付加する。
造する。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、
混合物を5〜10分間乾燥混合する。ステアリン酸マグネシウムは他の成分とは
別々に加え(工程3)、さらに5分間の乾燥混合工程を一般工程に付加する。
造する。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、
混合物を5〜10分間乾燥混合する。PRUV(登録商標)およびCABOSI
L(登録商標)M5Pは他の成分とは別々に加え(工程3)、さらに5分間の乾
燥混合工程を一般工程に付加する。
鉢および乳棒を用いて減少させ、続いて粉末を100メッシュスクリーンに通し
て調製した。ステアリルフマル酸ナトリウムもまた使用前に100メッシュスク
リーンで篩にかけた。(SBE)7−β−CDおよびMPはガラスの乳鉢で空間的
に一緒に混合した。続いて、CEOLUS(登録商標)、SUPERTAB(登
録商標)、PRUV(登録商標)成分を連続的に撹拌しながら添加した。各々約
250mgの重さの錠剤を7mmの標準的なカップ凹型具を用いてストークスB2錠
剤プレス上で手で圧縮した。錠剤は約14kpの硬さに圧縮した。
00mgの硬質ゼラチンカプセルを製造する。非被覆ミニ錠剤コアは迅速放出プロ
フィールを有する。ミニ錠剤は以下のように製造される。成分の横の数字は添加
の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、混合物を乾燥状態で5〜10分
混合する。PRUV(登録商標)およびトウモロコシ澱粉は他の成分とは別々に
加え(工程3)、さらに5分間の乾燥混合工程を一般工程に付加する。続いて混
合物を3つに均等に分け、各々を圧縮してミニ錠剤にする。錠剤コアを下記実施
例にしたがって本発明のフィルム形成剤で被覆した後、被覆したミニ錠剤を硬質
ゼラチンカプセルに入れた。
ポリオクス−0.4M)は、放出制御剤または放出速度改変剤、例えばHPMC
、HPC、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネ
ート、セルロースプロピオネート、カラゲーナン、セルロースアセテート、セル
ロースナイトレート、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチル
セルロース、ポリビニルアセテート、ラテックス分散液、アラビアゴム、トラガ
カント、グアーゴム、ゼラチンなどと置き換えられることは特記されるべきであ
ろう。したがって、制御または持続放出プロフィールをもつ非被覆錠剤コアを製
剤でき、さらに場合によって本発明のフィルム形成剤で被覆して、徐放性放出お
よび制御または持続放出組み合わせプロフィールをもつ錠剤製剤を提供できる。
すなわち胃腸管の予め定めた部分に到達したとき、錠剤のフィルムは多孔性にな
り、制御的または持続的な放出態様で治療用薬剤を錠剤コアから放出させるであ
ろう。持続または制御放出性錠剤コアは、非常に水溶性のフィルム形成剤、非常
に多孔性フィルム、大量の浸透性または可溶性薬剤およびそのような他の物質を
含む錠剤製剤に適しているであろう。
粒化、熱溶融押出しおよび圧縮−粉砕−再圧縮が含まれる。したがって、乾燥顆
粒化方法は、SAE−CDを除くすべての錠剤成分を含む錠剤またはスラグの予
備形成、前記予備形成錠剤またはスラグの粉砕、前記粉砕物質とSAE−CDと
の混合、および前記混合物の再圧縮による所望の錠剤製剤の形成を含む。
剤コアを製造する。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添
加した後、混合物を乾燥状態で5〜10分混合する。PRUV(登録商標)およ
びトウモロコシ澱粉は他の成分と別々に加え(工程3)、さらに5分間の乾燥混
合工程を一般工程に付加する。
造する。成分を手で混合し、個々の錠剤はカーバープレスで7秒間1トンの圧力
で製造した。錠剤は5/16″の標準的なカップ凹型具を用いて製造した。溶解
による放出プロフィールの測定は、USP方法2にしたがい900mlの水浴中で
37℃、パドルの回転100rpmで実施した。放出されたプレドニソロンの量は
HPLCで決定し、放出された(SBE)7−β−CDの量は本明細書に記載した
ようにTNSで決定した。 本発明にしたがって製造したさらに別の制御放出錠剤コアは、下記に記載した
成分および対応する量を含有する。
および場合によって1つまたは2つ以上の他の医薬賦形剤を含む。
ことができる。表示の百分率は、最終製剤重量を基準にした重量百分率に対応す
る。この実施例は10mgのメチルプレドニソロン(MP)を基準にしている。治
療用薬剤(20%)および(SBE)7−β−CDは乾燥状態で混合し、物理的混
合物を形成させる。ラクトース(40%)およびデキストロース(8%)は、2
%の重量増加が得られるまで、PVP水性分散液(4%)とともに湿潤状態で顆
粒化して所望の顆粒を得る。NaHCO3(3.5%)、PRUV(登録商標)(
4.5%)、SiO2(0.5%)およびキシリトール(2%)を前記顆粒および
物理的混合物とともに乾燥状態で混合し、最終混合物を約8〜10kgの硬さに錠
剤に圧縮する。
造される。フィルムコーティングは一般に基剤は水性、水性/溶媒(例えばアル
コール)および/または溶媒である。一般に、フィルム形成剤は、目的の溶液容
積の約1/2の容積に溶解または懸濁させ、さらに他の成分を添加する。続いて
、水または所望の溶媒をさらに混合物に添加して最終容積にする。得られた溶液
または懸濁液を実施例7にしたがって使用し、上記のように調製した錠剤コアに
被覆する。下記に詳述するフィルム組成物は100mlの溶液または懸濁液の最終
容積を基準にしている。
液として製造元から入手できる。EUDRAGIT(登録商標)RS30D(フ
ィルム形成剤)は撹拌しながら水(50ml)に分散させ、続いてTEC、タルク
およびHPMC(孔形成物質)を添加する。さらに水を添加して溶液の最終容積
を100mlとする。他の孔形成物質およびフィルム形成剤も一般的に有用である
。
製剤化される。EUDRAGIT(登録商標)RL100は撹拌しながらIPA
(50ml)に溶解させ、続いてTEC、タルクおよびHPCを添加する。さらに
IPAを添加して溶液の最終容積を100mlとする。
30Dのフィルム製剤: 成 分 量(g) EUDRAGIT(登録商標)RS30D 13.5(乾燥重量) EUDRAGIT(登録商標)RL30D 1.5(乾燥重量) TEC 3 タルク 7.5 HPC 1.5
RS30Dは撹拌しながら水で希釈し、続いてTEC、タルクおよびHPCを添
加する。さらに水を添加して最終容積を所望のように調節する。EUDRAGI
T(登録商標)RL30Dは、EUDRAGIT(登録商標)フィルムの水の透
過性の改善に役立つ。
セバケート、タルクおよびHPMCE5を添加する。さらにイソプロパノールを
添加して最終容積を所望のように調節する。これと同じ方法をHPMCE5の代
わりにHPCを用いて実施できる。
、タルクおよびラクトースを添加する。さらに溶媒を添加して最終容積を所望の
ように調節する。このフィルム製剤を用いるときは、45℃またはそれより高い
温度でハイコーター(Hi-Coater)を操作する必要がある。
L100のフィルム製剤: 成 分 量(g) EUDRAGIT(登録商標)RS30D 15(乾燥重量) 微小化EUDRAGIT(登録商標)L100 1(乾燥重量) クエン酸トリエチル(TEC) 3 タルク 7.5
分散液に加える。微小化EUDRAGIT(登録商標)L100の粉末を激しく
撹拌しながら加え、さらに水を加えてこの分散液の容積を所望の最終容積に調節
する。他のフィルム形成剤、例えばセルロースアセテートおよびHPMCPもこ
れらの混合フィルム製剤で一般に有用であろう。
は水にそれぞれ溶解または懸濁させ、続いてTECおよびタルクを加える。さら
に溶媒または水を加えて所望の最終容積に調節する。いくつかの実施態様では、
このフィルムを用いて腸内放出錠剤製剤を提供するか、または本発明の他のフィ
ルムをコーティングで既に被覆された錠剤を被覆できる。得られた錠剤製剤は、
治療用薬剤を錠剤コアから徐放性制御放出または持続放出する製剤を提供するで
あろう。
RL30Dのフィルム製剤: 成分 量(g) EUDRAGIT(登録商標)RS30D 15.0(乾燥重量) EUDRAGIT(登録商標)RL30D 1.67(乾燥重量) 可塑剤(クエン酸トリエチル) 2.8 粘着防止剤(グリセリルモノステアレート、 Imwittor(登録商標)900) 1.5 脱イオン水 最終容積まで
して分散液を形成し、これをパワーゲン(Powergen)(登録商標)ブレンダーを
用い温度が35℃未満になるまで均質化した。続いてこの分散液を60メッシュ
スクリーンで篩にかけ、回収しさらに温度が30℃未満になるまで撹拌した。E
UDRAGIT(登録商標)RS30D(30重量%の水性分散液)およびEU
DRAGIT(登録商標)RL30D(30重量%の水性分散液)を含むEUD
RAGIT(登録商標)分散液を60メッシュスクリーンに通し、続いて前記第
一の分散物と混合し、錠剤コアに最終分散液を噴霧する前に30分平衡化させた
。この粒状製剤は孔形成剤を含まない半透膜を提供した。
RL30Dのフィルム製剤: 成 分 量(重量%) EUDRAGIT(登録商標)RS30D 40 EUDRAGIT(登録商標)RL30D 3 可塑剤(クエン酸トリエチル) 2.5 タルク 6 脱イオン水 最終容積まで
コア中に浸透させる。この分散物は錠剤コアに噴霧する前に1時間TECで可塑
性をもたせる。
をもたせる。 他のエチルセルロース分散液、例えばカラコン(Colorcon)の製品SUREL
EASE(登録商標)もまた制御放出のための適切なフィルムコーティングであ
る。
同等な条件および装置も本製剤の製造に一般的に有用であろう。 ベクターハイコーター(有孔皿型錠剤被覆装置)を以下の条件下で用いる: 取り入れ口温度 45〜75℃ 排出口温度 28〜38℃ 噴霧速度 2〜3g/分 錠剤適用量 300g 回転速度 200rpm
液を調製した後、錠剤コアをハイコーターの中に置き、フィルム被覆を約100
〜125μmの厚さのフィルムが形成されるまで実施する。被覆錠剤を約40℃
で一晩乾燥させる。錠剤の厚さおよびフィルムの組成は所望により変動できる。
本方法は、一般に水または溶媒を基剤とするフィルムコーティング組成物で用い
られる。
よび予め形成させたそれらの複合体を含む二層および多層錠剤は、ストークのD
プレスまたは類似の装置で製造される。
放出層を実施例4にしたがって製造する。具体的には10mgのインドメタシンを
含む240mgの顆粒をストークのDプレスで圧縮し、即時放出層を形成する。 制御放出層は以下の成分を混合することにより製造する。この場合インドメタ
シンおよびシクロデキストリンは物理的混合物として存在する。 インドメタシン 15mg (SBE)7−β−CD 180mg HPMCK15M 80mg 噴霧乾燥ラクトース 85mg MCCPH101 48mg ステアリン酸マグネシウム 2mg
HPMC、噴霧乾燥ラクトースおよびMCCに添加し、ツウィンシェルブレンダ
ーで15分間混合する。続いてステアリン酸マグネシウムを前記粉末に添加し、
さらに5分間混合する。続いてこの混合物を即時放出層に押し付ける。650mg
の錠剤を約10kgの硬さに圧縮する。続いてこの錠剤を水に易溶性のポリマー(
例えばHPMCE5)または腸内溶解性もしくは制御放出コーティングで被覆で
きる。
シンは周知の条件を用いて(SBE)7−β−CDと複合体を形成させて薬剤/S
AE−CD複合体を製造し、これを対応する物理的混合物の代わりに即時放出組
成物内に含有させる。第一の即時放出組成物を圧縮して第一の即時放出層を形成
する。制御放出組成物は方法Aで述べたように調製し、第一の即時放出層の一方
の面に押し付けて制御放出層を形成する。第二の即時放出組成物は、第一の即時
放出組成物を製造するために用いた方法にしたがって製造する。続いて第二の即
時放出組成物を第一の即時放出層の反対側の面の制御放出層に押し付ける。この
実施態様では、インドメタシンは、以下のように3つの製剤に分布する:薬剤の
25重量%は第一および第二の即時放出層の各々に存在し、薬剤の残りの50重
量%は制御放出層に存在する。続いて錠剤を水に易溶性ポリマー(例えばHPM
CE5)または腸内溶解性もしくは制御放出コーティングで被覆することができ
る。
シンとシクロデキストリンとの物理的混合物を含む錠剤コアを、徐放性マトリッ
クス錠剤中に圧縮することができる。当技術分野で既知の適当な打錠装置を用い
て、予め形成させた複合体を含む即時放出顆粒を徐放性コア上に押し付ける。圧
縮コーティング中の前記顆粒の迅速崩壊によって、予め形成させた複合体は溶解
媒体または胃腸管液中に放出され、インドメタシンが迅速に溶解されるであろう
。物理的ミックスによって被覆された錠剤コアの遅速な侵食および水和は、薬剤
−シクロデキストリン複合体の形成を促進し、複合体の周囲環境への放出を制御
するであろう。
賦形剤とともに含有する顆粒は、溶融顆粒化または高温溶融押出しによって製造
できる。物理的混合物は以下の成分から製造される。 ジルチアゼム 10mg (SBE)7−β−CD 270mg クエン酸 19mg PEG6000 42mg HPMCK15M 50mg 合計400mg
実施して顆粒を形成し、続いてこの顆粒を#20のスクリーンを通してサイズを
分け、さらに75mgのMCCPH101、10mgのステアリン酸マグネシウムお
よび15mgのタルクと混合し500mgの錠剤を製造する。物理的混合物として薬
剤を含有するこれらの錠剤は、溶解媒体中または胃腸管で水和し、拡散および侵
食メカニズムによりゆっくりとジルチアゼムを放出する。
ースとフルクトース1/1との物理的混合物)とのTSの物理的混合物(各々は
10mgのTSを含む)は、6.35mmの平坦面をもつ型抜き器を用いカーバー(
登録商標)ラボラトリープレスで圧縮(1トン/cm2、60秒)した。物理的混
合物中のTSと(SBE)7m−β−CDとのモル比は1:1から1:1.43の範
囲であり、HP−β−CDとの物理的混合物におけるモル比は1:1から1:1
.79の範囲であった。TSとβ−CD誘導体または糖との物理的混合物は乳鉢
と乳棒を使って調製した。圧縮錠剤コアは上記で述べたように錠剤金型に静置し
た。
およびPEGまたはタルク(11.1%)をジクロロメタン/メタノール/水(
重量比で3/2/0.2)中で混合して調製した。溶液中の固形物の最終濃度は
3.34%(w/w)であった。これらの膜は、噴霧速度1.7g/分でエアーブ
ラシを用い、同時に金型の30cm上方に固定したドライヤーの熱風を吹き付け、
フィルムコーティングによる浸透ポンプ装置の基底上で再現性をもって製造され
た。続いてこの膜を浸透ポンプ装置の基底面から剥ぎ取り、前記装置の放出面に
置いた。この膜はTEFLON(登録商標)のシールおよびステンレススチール
の座金によって正しい位置に保持した。
れる)から放出されるTSの溶解および放出速度は、パドルによる方法を使って
USP装置により測定した。媒体は、37℃の900mlの蒸留水または種々のK
Cl溶液で、パドル撹拌速度は0から100rpmの範囲であった。装置は放出面
を上にして容器内に静置した。バルク溶液のTSサンプルは、相溶解度実験につ
いて以前に記載したHPLCによる方法を用いてアッセイした。
ポンプ薬剤((SBE)7m−β−CD、HP−β−CDおよび糖)の量は、各サン
プル採取時の総放出成分重量と残存している放出成分重量の差から計算した。各
サンプル採取時の残存成分重量はHPLCにより定量したテストステロンとソル
ビトールを合計したもので、PEG含有量は、浸透薬剤を含まない浸透ポンプか
ら比重測定により決定した。放出された浸透薬剤の重量は、200mlの溶液を6
0℃で12時間蒸発および真空乾燥させた後で残存する重量として測定した。そ
の高い水溶性のために、ソルビトールおよびPEGは、試験溶液に浸けた後、直
ちにかつ完全に浸透ポンプの膜から放出されると仮定した。
示した種々の実施態様において本発明の範囲を外れることなく容易に変更できる
ことは理解されよう。本開示を基にして、本明細書で明らかにした実施態様のす
べては繁雑な実験を行うことなく実施できよう。本発明の範囲およびその同等物
は下記の請求の範囲で詳しく説明されている。したがって、本請求の範囲および
詳細な説明が、本発明が権利を付与される保護の範囲を不当に狭めるものと解し
てはならない。
ものである。本発明は、本明細書記載の具体的実施態様の詳細な記述と併せて本
図面の1つまたは2つ以上を参照することによってより一層理解が容易になろう
。
フィールである。
よび凍結乾燥複合体製剤の放出プロフィールである。
よび凍結乾燥複合体製剤の放出プロフィールである。
製剤から放出されるメチルプレドニソロン(MP)および(SBE)7−β−CD
の放出プロフィールである。
製剤から放出されるメチルプレドニソロン(MP)および(SBE)7−β−CD
の放出プロフィールである。
ールに対するフィルムの厚さの影響を示す。
ールに対するフィルムの厚さの影響を示す。
出速度とフィルムの厚さの逆数との関係を示す。
出に対する(SBE)7−β−CDの影響を示す。(SBE)7−β−CDが存在しな
いコントロールも示されている。
対するMP/(SBE)7−β−CDのモル比の影響を示す。
対するMP/(SBE)7−β−CDのモル比の影響を示す。
る(SBE)7−β−CDの放出プロフィールに対するMP/(SBE)7−β−CD
のモル比の影響を示す。
る(SBE)7−β−CDの放出プロフィールに対するMP/(SBE)7−β−CD
のモル比の影響を示す。
ルを示す。
れた、ジピリダモール(DP)および(SBE)7−β−CDの物理的混合物を含
む錠剤コアから放出されるDP徐放性製剤の放出プロフィールを示す。
AGIT(登録商標)Lおよび尿素の膜を通して放出されるDPに対するフィル
ムの厚さの影響を示す。
180μmの厚さのEUDRAGIT(登録商標)Sおよび尿素のフィルムコー
ティングから放出されるDPの放出プロフィールを示す。
チルセルロースフタレート(HPMCP)フィルムで被覆された、DPおよび(
SBE)7−β−CDの物理的混合物を含む錠剤コアから放出されるDPの放出プ
ロフィールを示す。
および(SBE)7−β−CDの物理的混合物を含む錠剤から放出されるDP放出
に対するフィルムの厚さの影響を示す。
フィールおよびそれらに対するフィルムの厚さとフィルムの組成の影響を示す。
標)RL30Dを含むが、孔形成剤は含まないコーティングによって取り囲まれ
た、メチルプレドニソロン(MP)および(SBE)7−β−CDの物理的混合物
および予め形成させた複合体を含む錠剤製剤のMP放出プロフィールを示す。
度調節剤を含むコアを有する錠剤製剤(錠剤は被覆されていない)のPD放出プ
ロフィールを示す。
る錠剤製剤のPD放出プロフィールを示す。
覆コアを含む錠剤製剤のPD放出プロフィールを示す。
剤、並びに異なる薬剤対速度改変ポリマー比を含む製剤のPD放出プロフィール
を示す。
剤、並びに異なる薬剤対速度改変ポリマー比を含む製剤のPD放出プロフィール
を示す。
はラクトースのうちの1つの物理的混合物を含むコアを有する錠剤製剤(錠剤は
非被覆)のPD放出プロフィールを示す。
ールを示す。
出されるテストステロン(TS)および賦形剤の放出プロフィールを示す。
Claims (96)
- 【請求項1】 以下の物理的混合物: 治療用薬剤; 少なくとも1つのスルホアルキルエーテルシクロデキストリン;および 少なくとも1つの放出速度調節剤; を含む第一の組成物を含むコアから成る放出制御固形医薬製剤であって、治療用
薬剤の大部分はスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成せず
、さらに第一の組成物の治療用薬剤は、コアを取り囲む放出速度調節コートの非
存在下で制御された速度でコアから放出される、上記医薬製剤。 - 【請求項2】 放出速度調節剤の粘性の低下が治療用薬剤の放出速度を低下
させ、さらに前記製剤から放出されるスルホアルキルエーテルシクロデキストリ
ンの放出速度を増加させる請求項1の放出制御固形医薬製剤。 - 【請求項3】 放出速度調節剤が、治療用薬剤の第一の放出速度およびスル
ホアルキルエーテルシクロデキストリンの第二の放出速度が放出速度調節剤の粘
性に左右されないようにするために十分な量で存在する請求項1の放出制御固形
医薬製剤。 - 【請求項4】 放出速度調節剤が、治療用薬剤およびスルホアルキルエーテ
ルシクロデキストリンよりも重量を基準にして多く存在する請求項3の放出制御
固形医薬製剤。 - 【請求項5】 放出速度調節剤とスルホアルキルエーテルシクロデキストリ
ンとの比が重量を基準にして約1:1から約20:1である請求項3の放出制御
固形医薬製剤。 - 【請求項6】 放出速度調節剤が、治療用薬剤の第一の放出速度およびスル
ホアルキルエーテルシクロデキストリンの第二の放出速度が放出速度調節剤の粘
性に左右されるように十分な量で存在する請求項1の放出制御固形医薬製剤。 - 【請求項7】 スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが、治療用薬剤
および放出速度調節剤よりも重量を基準にして多く存在する請求項6の放出制御
固形医薬製剤。 - 【請求項8】 放出速度調節剤とスルホアルキルエーテルシクロデキストリ
ンとの比が重量を基準にして約1:1から約1:20である請求項6の放出制御
固形医薬製剤。 - 【請求項9】 放出速度調節剤が使用環境中で膨潤できる請求項6の放出制
御固形医薬製剤。 - 【請求項10】 製剤のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの放出
が、治療用薬剤の量とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの量との比に
左右されない請求項1の放出制御固形医薬製剤。 - 【請求項11】 請求項1の放出制御固形医薬製剤であって、製剤の治療用
薬剤の放出が、治療用薬剤のすべてがスルホアルキルエーテルシクロデキストリ
ンと複合体を形成しているという点を除いては前記医薬製剤と同様な第二の製剤
の治療用薬剤の放出に近似する、上記製剤。 - 【請求項12】 放出速度調節剤の量を治療用薬剤の量に対して増加させる
ことが、治療用薬剤の放出速度の低下およびスルホアルキルエーテルシクロデキ
ストリンの放出速度の低下を生じる請求項1の放出制御固形医薬製剤。 - 【請求項13】 治療用薬剤の量を前記スルホアルキルエーテルシクロデキ
ストリンの量に対して増加させることが、治療用薬剤の放出速度の低下を生じる
請求項1の放出制御固形医薬製剤。 - 【請求項14】 放出速度調節剤の粘性および量の変化並びにスルホアルキ
ルエーテルシクロデキストリンの量の変化が、治療用薬剤の放出速度の変化を生
じる請求項1の放出制御固形医薬製剤。 - 【請求項15】 治療用薬剤とスルホアルキルエーテルシクロデキストリン
とのモル比が約2:1から約1:10の範囲にある請求項1の放出制御固形医薬
製剤。 - 【請求項16】 前記スルホアルキルエーテルが下記式(I)の化合物また
は下記式(I)の複数の化合物の混合物である請求項1の放出制御固形医薬製剤
。 【化1】 上記式中、nは4、5または6であり; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9の各々はそれぞれ独立し
て−O−または−O−(C2−C6アルキレン)−SO3−であり、式中R1およ
びR2の少なくとも1つはそれぞれ独立して−O−(C2−C6アルキレン)−
SO3−であり;さらに S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8およびS9の各々はそれぞれ独立し
て医薬的に許容できる陽イオンである。 - 【請求項17】 放出制御固形医薬製剤であって、 治療用薬剤および少なくとも1つのスルホアルキルエーテルシクロデキストリ
ンの物理的混合物であり、治療用薬剤の大部分がスルホアルキルエーテルシクロ
デキストリンと複合体を形成していない前記物理的混合物を含む第一の組成物を
含むコア;および 前記コアを取り囲み、フィルム形成剤から成るコーティング; を有し、ここで第一の組成物の治療用薬剤は、コーティング中に孔形成剤が存在
しないときに制御された速度でコアから放出される、上記製剤。 - 【請求項18】 コーティングがそれを貫通する小路を有する半透膜である
請求項17の放出制御固形医薬製剤。 - 【請求項19】 コアがさらに放出速度調節剤を含む請求項17の放出制御
固形医薬製剤。 - 【請求項20】 前記製剤の治療用薬剤放出が、第二の製剤では治療用薬剤
のすべてがスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成している
という点を除いて前記医薬製剤と同様な第二の製剤の治療用薬剤放出に近似する
請求項17の放出制御固形医薬製剤。 - 【請求項21】 コアがさらに、予め形成させた治療用薬剤/スルホアルキ
ルエーテルシクロデキストリン封入複合体を含む異なる第二の組成物を含み、第
二の組成物の治療用薬剤が迅速な速度でコアから放出される請求項17の放出制
御固形医薬製剤。 - 【請求項22】 スルホアルキルエーテルが下記式(I)の化合物または下
記式(I)の複数の化合物の混合物である請求項17の放出制御固形医薬製剤。 【化2】 上記式中、nは4、5または6であり; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9の各々はそれぞれ独立し
て−O−または−O−(C2−C6アルキレン)−SO3−であり、式中R1およ
びR2の少なくとも1つは独立して−O−(C2−C6アルキレン)−SO3−で
あり;さらに S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8およびS9の各々はそれぞれ独立し
て医薬的に許容できる陽イオンである。 - 【請求項23】 多層放出制御固形医薬製剤であって、 治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物
を含む少なくとも1つの第一の層;および 放出速度調節剤を含む少なくとも1つの第二の層; を有し、ここで、第一および第二の層は並列し、治療用薬剤は制御された速度で
コアから放出され、さらに治療用薬剤の大部分はスルホアルキルエーテルシクロ
デキストリンと複合体を形成していない、上記製剤。 - 【請求項24】 前記スルホアルキルエーテルが下記式(I)の化合物また
は下記式(I)の複数の化合物の混合物である請求項23の多層放出制御固形医
薬製剤。 【化3】 上記式中、nは4、5または6であり; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9の各々はそれぞれ独立し
て−O−または−O−(C2−C6アルキレン)−SO3−であり、式中R1およ
びR2の少なくとも1つはそれぞれ独立して−O−(C2−C6アルキレン)−
SO3−であり;さらに S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8およびS9の各々はそれぞれ独立し
て医薬的に許容できる陽イオンである。 - 【請求項25】 前記医薬組成物がフィルム形成剤を含むコーティングによ
って取り囲まれている請求項23の多層放出制御固形医薬製剤。 - 【請求項26】 第一の層が第二の層を取り囲む請求項23の多層放出制御
固形医薬製剤。 - 【請求項27】 第一の層が独立してさらに放出速度調節剤を含む請求項2
3の多層放出制御固形医薬製剤。 - 【請求項28】 製剤が錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレットまたはミクロペレ
ットである請求項23の多層放出制御固形医薬製剤。 - 【請求項29】 迅速放出および制御放出多層結合固形医薬製剤であって、 第一の治療用薬剤を第一の使用環境に制御された速度で放出するために、第一
の治療用薬剤、放出速度調節剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリ
ンの物理的混合物を含む少なくとも1つの放出制御第一層;および 第二の治療用薬剤を第二の使用環境に迅速に放出するために、第二の治療用薬
剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの予め形成させた複合体を
含む少なくとも1つの迅速放出第二層; を有し、ここで、第一および第二の層は並列し、第一の治療用薬剤の大部分はス
ルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していない、上記製剤
。 - 【請求項30】 スルホアルキルエーテルが下記式(I)の化合物または下
記式(I)の複数の化合物の混合物である請求項29の迅速放出および制御放出
多層結合固形医薬製剤。 【化4】 上記式中、nは4、5または6であり; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9の各々はそれぞれ独立し
て−O−または−O−(C2−C6アルキレン)−SO3−であり、式中R1およ
びR2の少なくとも1つはそれぞれ独立して−O−(C2−C6アルキレン)−
SO3−であり;さらに S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8およびS9の各々はそれぞれ独立し
て医薬的に許容できる陽イオンである。 - 【請求項31】 医薬組成物が、フィルム形成剤を含むコーティングによっ
て取り囲まれている請求項29の迅速放出および制御放出多層結合固形医薬製剤
。 - 【請求項32】 少なくとも1つの迅速放出第二層が少なくとも1つの制御
放出第一層を取り囲む請求項29の迅速放出および制御放出多層結合固形医薬製
剤。 - 【請求項33】 製剤が錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレットまたはミクロペレ
ットである請求項29の迅速放出および制御放出多層結合固形医薬製剤。 - 【請求項34】 迅速放出および制御放出多層結合固形医薬製剤であって、 第一の治療用薬剤を第一の使用環境に制御された速度で放出するために、第一
の治療用薬剤、放出速度調節剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリ
ンの物理的混合物を含む少なくとも1つの放出制御第一層;および 第二の治療用薬剤を第二の使用環境に迅速に放出するために、第二の治療用薬
剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物を含む少な
くとも1つの迅速放出第二層; を有し、ここで、第一および第二の層は並列し、第一および第二の治療用薬剤の
それぞれの大部分はスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成
していない、上記製剤。 - 【請求項35】 スルホアルキルエーテルが下記式(I)の化合物または下
記式(I)の複数の化合物の混合物である請求項34の迅速放出および制御放出
多層結合固形医薬製剤。 【化5】 上記式中、nは4、5または6であり; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9の各々はそれぞれ独立し
て−O−または−O−(C2−C6アルキレン)−SO3−であり、式中R1およ
びR2の少なくとも1つはそれぞれ独立して−O−(C2−C6アルキレン)−
SO3−であり;さらに S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8およびS9の各々はそれぞれ独立し
て医薬的に許容できる陽イオンである。 - 【請求項36】 医薬組成物が、フィルム形成剤を含むコーティングによっ
て取り囲まれている請求項34の迅速放出および制御放出多層結合固形医薬製剤
。 - 【請求項37】 少なくとも1つの迅速放出第二層が少なくとも1つの制御
放出第一層を取り囲む請求項34の迅速放出および制御放出多層結合固形医薬製
剤。 - 【請求項38】 製剤が錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレットまたはミクロペレ
ットである請求項34の迅速放出および制御放出多層結合固形医薬製剤。 - 【請求項39】 請求項34の迅速放出および制御放出多層結合固形医薬製
剤であって、 第一の治療用薬剤を第一の使用環境に制御された速度で放出するために、第一
の治療用薬剤、放出速度調節剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリ
ンの物理的混合物を含む1つの制御放出第一層;および 第二の治療用薬剤を第二の使用環境に迅速に放出するために、第二の治療用薬
剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物を各々が含
む2つの迅速放出第二層; を有し、ここで、制御放出第一層は2つの迅速放出第二層の間に配置されている
、上記製剤。 - 【請求項40】 使用環境に治療用薬剤を制御拡散および浸透により送達さ
せる浸透性固形医薬製剤であって、 スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、治療用薬剤および医薬的に許容
できる担体の物理的混合物を含むコア;および コアを取り囲み、フィルム形成剤および孔形成剤を含み、コアと使用環境とを
連絡させるためにその中に貫通小路を有する膜; を有し、ここで、治療用薬剤の第一の部分は膜を通って拡散し、治療用薬剤の第
二の部分は前記小路を通過し、さらに 治療用薬剤の大部分は前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合
体を形成していない、上記製剤。 - 【請求項41】 膜が半透膜および微小孔を有する膜の少なくとも1つであ
る請求項40の浸透性固形医薬製剤。 - 【請求項42】 膜が、治療用薬剤が主に前記小路を通って送達されるよう
な厚さおよび組成を有する請求項40の浸透性固形医薬製剤。 - 【請求項43】 膜が、治療用薬剤が主に拡散によって膜を通って送達され
るような厚さおよび組成を有する請求項40の浸透性固形医薬製剤。 - 【請求項44】 コアがさらにオスマジェントを含む請求項40の浸透性固
形医薬製剤。 - 【請求項45】 コアがさらに治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシ
クロデキストリンの封入複合体を含む別個の組成物を含む請求項40の浸透性固
形医薬製剤。 - 【請求項46】 治療用薬剤の約5%〜75%が約6時間以内に放出される
請求項40の浸透性固形医薬製剤。 - 【請求項47】 治療用薬剤の75%以上がスルホアルキルエーテルシクロ
デキストリンと複合体を形成しない請求項40の浸透性固形医薬製剤。 - 【請求項48】 治療用薬剤の約5%〜75%が約6時間以内に放出される
請求項1の放出制御固形医薬製剤。 - 【請求項49】 治療用薬剤の75%以上がスルホアルキルエーテルシクロ
デキストリンと複合体を形成しない請求項1の放出制御固形医薬製剤。 - 【請求項50】 治療用薬剤の約5%〜75%が約6時間以内に放出される
請求項17の放出制御固形医薬製剤。 - 【請求項51】 治療用薬剤の75%以上がスルホアルキルエーテルシクロ
デキストリンと複合体を形成しない請求項17の放出制御固形医薬製剤。 - 【請求項52】 治療用薬剤の約5%〜75%が約6時間以内に放出される
請求項23の多層放出制御固形医薬製剤。 - 【請求項53】 治療用薬剤の75%以上がスルホアルキルエーテルシクロ
デキストリンと複合体を形成しない請求項23の多層放出制御固形医薬製剤。 - 【請求項54】 治療用薬剤の約5%〜75%が約6時間以内に放出される
請求項29の迅速放出および制御放出多層結合固形医薬製剤。 - 【請求項55】 治療用薬剤の75%以上がスルホアルキルエーテルシクロ
デキストリンと複合体を形成しない請求項29の迅速放出および制御放出多層結
合固形医薬製剤。 - 【請求項56】 治療用薬剤の約5%〜75%が約6時間以内に放出される
請求項34の迅速放出および制御放出多層結合固形医薬製剤。 - 【請求項57】 治療用薬剤の75%以上がスルホアルキルエーテルシクロ
デキストリンと複合体を形成しない請求項34の迅速放出および制御放出多層結
合固形医薬製剤。 - 【請求項58】 以下の物理的混合物: 第一の治療用薬剤を第一の使用環境に制御された速度で放出するために、第一
の治療用薬剤、放出速度調節剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリ
ンの物理的混合物を含む第一の粒子群;および 第二の治療用薬剤を第二の使用環境に迅速に放出するために、第二の治療用薬
剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの封入複合体を含む第二の
粒子群; を含む迅速放出および制御放出組合わせ固形医薬製剤。 - 【請求項59】 スルホアルキルエーテルが下記式(I)の化合物または下
記式(I)の複数の化合物の混合物である請求項58の迅速放出および制御放出
組合わせ固形医薬製剤。 【化6】 上記式中、nは4、5または6であり; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9の各々はそれぞれ独立し
て−O−または−O−(C2−C6アルキレン)−SO3−であり、式中R1およ
びR2の少なくとも1つはそれぞれ独立して−O−(C2−C6アルキレン)−
SO3−であり;さらに S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8およびS9の各々はそれぞれ独立し
て医薬的に許容できる陽イオンである。 - 【請求項60】 製剤が錠剤、カプセル、マイクロカプセル、またはミニ錠
剤である請求項58の迅速放出および制御放出組合わせ固形医薬製剤。 - 【請求項61】 第一の粒子群において、放出速度調節剤が治療用薬剤およ
びスルホアルキルエーテルシクロデキストリンよりも重量を基準にして多く存在
する請求項58の迅速放出および制御放出組合わせ固形医薬製剤。 - 【請求項62】 第一の粒子群において、放出速度調節剤が、治療用薬剤の
第一の放出速度およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの第二の放出
速度を放出速度調節剤の粘性に左右されないようにするために十分な量で存在す
る請求項58の迅速放出および制御放出組合わせ固形医薬製剤。 - 【請求項63】 第一の粒子群において、放出速度調節剤の粘性の低下が、
製剤の治療用薬剤の放出速度を低下させ、さらにスルホアルキルエーテルシクロ
デキストリンの放出速度を増加させる請求項58の迅速放出および制御放出組合
わせ固形医薬製剤。 - 【請求項64】 第一の粒子群において、放出速度調節剤が、治療用薬剤の
第一の放出速度およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの第二の放出
速度が放出速度調節剤の粘性に左右されるように十分な量で存在する請求項58
の迅速放出および制御放出組合わせ固形医薬製剤。 - 【請求項65】 第一の粒子群において、スルホアルキルエーテルシクロデ
キストリンが治療用薬剤および放出速度調節剤よりも重量を基準にして多く存在
する請求項64の迅速放出および制御放出組合わせ固形医薬製剤。 - 【請求項66】 第一の粒子群において、製剤のスルホアルキルエーテルシ
クロデキストリンの放出が治療用薬剤量とスルホアルキルエーテルシクロデキス
トリン量との比に左右されない請求項58の迅速放出および制御放出組合わせ固
形医薬製剤。 - 【請求項67】 請求項58の迅速放出および制御放出組合わせ固形医薬製
剤であって、第一の粒子群において、製剤の治療用薬剤の放出が、治療用薬剤の
すべてがスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していると
いう点を除いては医薬製剤と同様な第二の製剤の治療用薬剤の放出に近似する、
上記製剤。 - 【請求項68】 第一の粒子群において、治療用薬剤の量に対して放出速度
調節剤の量の増加が、治療用薬剤の放出速度の低下およびスルホアルキルエーテ
ルシクロデキストリンの放出速度の低下を生じる請求項58の迅速放出および制
御放出組合わせ固形医薬製剤。 - 【請求項69】 第一の粒子群において、スルホアルキルエーテルシクロデ
キストリンの量に対して治療用薬剤の量の増加が、治療用薬剤の放出速度の低下
を生じる請求項58の迅速放出および制御放出組合わせ固形医薬製剤。 - 【請求項70】 第一の粒子群の物理的混合物が、第二の粒子群の封入複合
体より重量を基準にして多く存在する請求項58の迅速放出および制御放出組合
わせ固形医薬製剤。 - 【請求項71】 第二の粒子群の封入複合体が、第一の粒子群の物理的混合
物より重量を基準にして多く存在する請求項58の迅速放出および制御放出組合
わせ固形医薬製剤。 - 【請求項72】 第一および第二の使用環境が同じである請求項58の迅速
放出および制御放出組合わせ固形医薬製剤。 - 【請求項73】 第一および第二の治療用薬剤が同じである請求項58の迅
速放出および制御放出組合わせ固形医薬製剤。 - 【請求項74】 第一および第二の治療用薬剤が異なる請求項58の迅速放
出および制御放出組合わせ固形医薬製剤。 - 【請求項75】 第一および第二の使用環境が異なる請求項58の迅速放出
および制御放出組合わせ固形医薬製剤。 - 【請求項76】 第一および第二の粒子群の1つまたは2つ以上の粒子が、
フィルム形成剤を含む膜で被覆されている請求項58の迅速放出および制御放出
組合わせ固形医薬製剤。 - 【請求項77】 膜がさらに孔形成剤を含む請求項76の迅速放出および制
御放出組合わせ固形医薬製剤。 - 【請求項78】 物理的混合物が封入複合体より重量を基準にして多く存在
する請求項21の放出制御固形医薬製剤。 - 【請求項79】 封入複合体が物理的混合物より重量を基準にして多く存在
する請求項21の放出制御固形医薬製剤。 - 【請求項80】 封入複合体中の治療用薬剤が、物理的混合物中の治療用薬
剤と同じである請求項21の放出制御固形医薬製剤。 - 【請求項81】 封入複合体中の治療用薬剤が、物理的混合物中の治療用薬
剤と異なる請求項21の放出制御固形医薬製剤。 - 【請求項82】 第一の層の前記物理的混合物が第二の層の封入複合体より
重量を基準にして多く存在する請求項29の迅速放出および制御放出多層結合固
形医薬製剤。 - 【請求項83】 第二の層の封入複合体が第一の層の物理的混合物より重量
を基準にして多く存在する請求項29の迅速放出および制御放出多層結合固形医
薬製剤。 - 【請求項84】 第一および第二の使用環境が同じである請求項29の迅速
放出および制御放出多層結合固形医薬製剤。 - 【請求項85】 第一および第二の使用環境が異なる請求項29の迅速放出
および制御放出多層結合固形医薬製剤。 - 【請求項86】 第一および第二の治療用薬剤が同じである請求項29の迅
速放出および制御放出多層結合固形医薬製剤。 - 【請求項87】 第一および第二の治療用薬剤が異なる請求項29の迅速放
出および制御放出多層結合固形医薬製剤。 - 【請求項88】 第一の層の物理的混合物が第二の層の物理的混合物より重
量を基準にして多く存在する請求項34の迅速放出および制御放出多層結合固形
医薬製剤。 - 【請求項89】 第二の層の物理的混合物が第一の層の物理的混合物より重
量を基準にして多く存在する請求項34の迅速放出および制御放出多層結合固形
医薬製剤。 - 【請求項90】 第一および第二の使用環境が同じである請求項34の迅速
放出および制御放出多層結合固形医薬製剤。 - 【請求項91】 第一および第二の使用環境が異なる請求項34の迅速放出
および制御放出多層結合固形医薬製剤。 - 【請求項92】 第一および第二の治療用薬剤が同じである請求項34の迅
速放出および制御放出多層結合固形医薬製剤。 - 【請求項93】 第一および第二の治療用薬剤が異なる請求項34の迅速放
出および制御放出多層結合固形医薬製剤。 - 【請求項94】 コアがさらに、予め形成させた治療用薬剤/スルホアルキ
ルエーテルシクロデキストリン封入複合体を含む異なる第二の組成物を含み、第
二の組成物の治療用薬剤が迅速な速度でコアから放出される請求項1の放出制御
固形医薬製剤。 - 【請求項95】 製剤のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの放出
が、治療用薬剤の量とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの量との比に
左右される請求項1の放出制御固形医薬製剤。 - 【請求項96】 第一の粒子群において、製剤のスルホアルキルエーテルシ
クロデキストリンの放出が、治療用薬剤の量とスルホアルキルエーテルシクロデ
キストリンの量との比に左右される請求項58の迅速放出および制御放出組合わ
せ固形医薬製剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/229,513 | 1999-01-13 | ||
US09/229,513 US6046177A (en) | 1997-05-05 | 1999-01-13 | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations |
PCT/US2000/000640 WO2000041704A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-01-11 | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006239768A Division JP2006316076A (ja) | 1999-01-13 | 2006-09-05 | スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを基剤とする放出制御固形医薬製剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002534472A true JP2002534472A (ja) | 2002-10-15 |
Family
ID=22861562
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000593314A Pending JP2002534472A (ja) | 1999-01-13 | 2000-01-11 | スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを基剤とする放出制御固形医薬製剤 |
JP2006239768A Pending JP2006316076A (ja) | 1999-01-13 | 2006-09-05 | スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを基剤とする放出制御固形医薬製剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006239768A Pending JP2006316076A (ja) | 1999-01-13 | 2006-09-05 | スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを基剤とする放出制御固形医薬製剤 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6046177A (ja) |
EP (4) | EP1140960B1 (ja) |
JP (2) | JP2002534472A (ja) |
KR (2) | KR100712941B1 (ja) |
CN (1) | CN1202833C (ja) |
AT (1) | ATE374017T1 (ja) |
AU (1) | AU758376B2 (ja) |
CA (1) | CA2360236C (ja) |
DE (1) | DE60036534T2 (ja) |
ES (1) | ES2290012T3 (ja) |
HK (1) | HK1049797A1 (ja) |
IL (2) | IL143900A0 (ja) |
MX (1) | MXPA01007122A (ja) |
NZ (1) | NZ512692A (ja) |
PT (1) | PT1140960E (ja) |
RU (1) | RU2233176C9 (ja) |
WO (1) | WO2000041704A1 (ja) |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005527538A (ja) * | 2002-03-19 | 2005-09-15 | サイデックス・インコーポレイテッド | 保存剤としてのスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの使用 |
JP2006182679A (ja) * | 2004-12-27 | 2006-07-13 | Daicho Kikaku:Kk | ストレス性胃炎予防・治療剤 |
JP2007153886A (ja) * | 2005-11-11 | 2007-06-21 | Asahi Kasei Chemicals Corp | 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤 |
JP2007153882A (ja) * | 2005-11-11 | 2007-06-21 | Asahi Kasei Chemicals Corp | 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤 |
JP2007153885A (ja) * | 2005-11-11 | 2007-06-21 | Asahi Kasei Chemicals Corp | 活性成分の溶出を徐放性に制御する有核固形製剤 |
JP2007153884A (ja) * | 2005-11-11 | 2007-06-21 | Asahi Kasei Chemicals Corp | 活性成分の溶出を徐放性に制御する多層固形製剤 |
JP2007153883A (ja) * | 2005-11-11 | 2007-06-21 | Asahi Kasei Chemicals Corp | 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤 |
JP2008546667A (ja) * | 2005-06-17 | 2008-12-25 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 乾燥、薄塗り又は塗布により粒状製品を加工する設備のためのガスを案内する装置、特に流入空気ユニット及び1つの前記装置を有する設備 |
JP2009510123A (ja) * | 2005-09-30 | 2009-03-12 | オベーション ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 新規非経口カルバマゼピン製剤 |
JP2009173668A (ja) * | 2001-01-30 | 2009-08-06 | Smithkline Beecham Plc | 医薬処方 |
JP2009535337A (ja) * | 2006-04-27 | 2009-10-01 | スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 浸透圧薬物送達システム |
JP2009256237A (ja) * | 2008-04-16 | 2009-11-05 | Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd | 固形製剤 |
US9629797B2 (en) | 2005-09-30 | 2017-04-25 | Lundbeck Pharmaceuticals Llc | Parenteral carbamazepine formulation |
Families Citing this family (194)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6638508B2 (en) | 1995-12-21 | 2003-10-28 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Modified avidin-type molecules as targeting agents for the liver and cells of the reticuloendothelial system |
US6607751B1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-08-19 | Intellipharamaceutics Corp. | Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum |
UA67802C2 (uk) * | 1998-10-23 | 2004-07-15 | Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. | Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції |
US6248361B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-06-19 | Integ, Ltd. | Water-soluble folic acid compositions |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
SI1278549T1 (sl) * | 2000-05-02 | 2009-04-30 | Theravance Inc | Sestavek, ki vsebuje ciklodekstrin in glikopeptidni antibiotik |
ATE315930T1 (de) * | 2000-05-18 | 2006-02-15 | Therics Inc | Einkapselung eines toxischen kerns in einen nicht-toxischen bereich in einer oralen darreichungsform |
US7223421B2 (en) * | 2000-06-30 | 2007-05-29 | Mcneil-Ppc, Inc. | Teste masked pharmaceutical particles |
US6500457B1 (en) * | 2000-08-14 | 2002-12-31 | Peirce Management, Llc | Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent |
PE20020300A1 (es) * | 2000-08-22 | 2002-05-10 | Pharmacia Corp | Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco |
PE20020578A1 (es) | 2000-10-10 | 2002-08-14 | Upjohn Co | Una composicion de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares |
WO2002032459A2 (en) * | 2000-10-17 | 2002-04-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Method of increasing the efficacy of antibiotics by complexing with cyclodextrins |
US6753083B2 (en) * | 2000-11-06 | 2004-06-22 | Ciba Specialty Chemicals Water Treatments Ltd. | Particles |
US6566556B2 (en) * | 2000-12-19 | 2003-05-20 | Nippon Shokubai Co., Ltd. | Method for production of alkanolamine and apparatus therefor |
US20020119196A1 (en) * | 2000-12-21 | 2002-08-29 | Narendra Parikh | Texture masked particles containing an active ingredient |
JP2005503446A (ja) * | 2001-01-11 | 2005-02-03 | イーストマン ケミカル カンパニー | シクロデキストリンスルホネート、ゲスト包接錯体、その製造方法及び関連物質 |
SE0100200D0 (sv) * | 2001-01-24 | 2001-01-24 | Astrazeneca Ab | New film coating |
DE10106446A1 (de) * | 2001-02-09 | 2002-10-10 | Haarmann & Reimer Gmbh | Verfahren zur Herstellung blauer Mikrokapseln |
JP2002234842A (ja) * | 2001-02-09 | 2002-08-23 | Kyowa Yakuhin Kogyo Kk | 内服腸溶性製剤 |
US6555581B1 (en) | 2001-02-15 | 2003-04-29 | Jones Pharma, Inc. | Levothyroxine compositions and methods |
US20030032675A1 (en) * | 2001-02-15 | 2003-02-13 | Franz G. Andrew | Manufacture of thyroid hormone tablets having consistent active moiety amounts |
US7067148B2 (en) * | 2001-02-15 | 2006-06-27 | King Pharmaceutical Research & Development, Inc. | Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation |
US20030224047A1 (en) * | 2001-02-15 | 2003-12-04 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions and methods |
AU2002248792B2 (en) * | 2001-04-18 | 2006-09-21 | Nostrum Pharmaceuticals Inc. | A novel coating for a sustained release pharmaceutical composition |
EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
WO2003002152A2 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Maxygen Aps | Stabilized formulations of interferons with sulfoalkyl ether cyclodextrins |
US20030138403A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-07-24 | Maxygen Aps | Interferon formulations |
US20030190349A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-10-09 | Franz G. Andrew | Methods of stabilizing pharmaceutical compositions |
US20030180353A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-09-25 | Franz G. Andrew | Stabilized pharmaceutical compositions |
US20030198667A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-10-23 | Franz Andrew G. | Methods of producing dispersible pharmaceutical compositions |
US20030198671A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-10-23 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties |
US20030203967A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-30 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique Tmax properties |
US7101569B2 (en) | 2001-08-14 | 2006-09-05 | Franz G Andrew | Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions |
US20030199587A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-23 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique Cmax properties |
US20030199586A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-23 | Franz G. Andrew | Unique levothyroxine aqueous materials |
US20030195253A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-16 | Franz G. Andrew | Unadsorbed levothyroxine pharmaceutical compositions, methods of making and methods of administration |
EP2957281A1 (en) | 2001-09-21 | 2015-12-23 | Egalet Ltd. | Polymer release system |
US20040253310A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-12-16 | Gina Fischer | Morphine polymer release system |
AU2002341959A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-14 | Case Western Reserve University | Drug delivery devices and methods |
US20040043066A1 (en) * | 2001-10-29 | 2004-03-04 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties |
KR20030041577A (ko) * | 2001-11-20 | 2003-05-27 | 디디에스텍주식회사 | 난용성 약물과 치환된 시클로덱스트린을 함유하는고체분산체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
US7141540B2 (en) * | 2001-11-30 | 2006-11-28 | Genta Salus Llc | Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof |
US20030191093A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-10-09 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
CA2435729C (en) * | 2001-12-19 | 2005-12-13 | Astrazeneca Ab | New film coating |
KR20040083493A (ko) | 2002-02-01 | 2004-10-02 | 화이자 프로덕츠 인크. | 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 제어 방출형제약상 제형 |
WO2003072141A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | Pharmacia Corporation | Ophthalmic antibiotic drug formulations containing a cyclodextrin compound and cetyl pyridinium chloride |
MXPA04008171A (es) * | 2002-02-22 | 2004-11-26 | Pharmacia Corp | Formulacion oftalmica con sistema de goma. |
US7022342B2 (en) * | 2002-03-28 | 2006-04-04 | Andrx Corporation, Inc. | Controlled release oral dosage form of beta-adrenergic blocking agents |
US6869939B2 (en) * | 2002-05-04 | 2005-03-22 | Cydex, Inc. | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin |
US6824763B2 (en) | 2002-05-30 | 2004-11-30 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Anti-fungal powder having enhanced excipient properties |
US20040058895A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-25 | Bone Care International, Inc. | Multi-use vessels for vitamin D formulations |
US7148211B2 (en) * | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
US20040053895A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-18 | Bone Care International, Inc. | Multi-use vessels for vitamin D formulations |
IL152573A (en) * | 2002-10-31 | 2009-11-18 | Transpharma Medical Ltd | A system for the transmission through the skin of a medical preparation against vomiting and nausea |
IL152575A (en) * | 2002-10-31 | 2008-12-29 | Transpharma Medical Ltd | A skin-to-skin transmission system of water-insoluble drugs |
US20050026877A1 (en) * | 2002-12-03 | 2005-02-03 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
EP1581245A2 (en) * | 2002-12-17 | 2005-10-05 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity |
US7166575B2 (en) * | 2002-12-17 | 2007-01-23 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of peptide YY and methods for treating and preventing obesity |
US7229966B2 (en) * | 2002-12-17 | 2007-06-12 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity |
US7186692B2 (en) * | 2002-12-17 | 2007-03-06 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery and non-infused administration of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity |
DE602004031096D1 (de) | 2003-03-26 | 2011-03-03 | Egalet As | Morphin-system mit kontrollierter freisetzung |
US20050020546A1 (en) * | 2003-06-11 | 2005-01-27 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
US20060189586A1 (en) * | 2003-06-11 | 2006-08-24 | Cleland Jeffrey L | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
KR100473422B1 (ko) * | 2003-06-12 | 2005-03-14 | 박원봉 | 렉틴 함유 천연물의 장용성 코팅용 조성물 |
CA2529984C (en) * | 2003-06-26 | 2012-09-25 | Isa Odidi | Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors |
US20050186276A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-08-25 | Pfizer Inc | Pharmaceutical formulations |
JP2007504266A (ja) * | 2003-09-02 | 2007-03-01 | ファイザー・プロダクツ・インク | ジプラシドンの持続放出剤形 |
US20060003002A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-01-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
US20050096365A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-05 | David Fikstad | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
US20070020196A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension |
MX348041B (es) * | 2003-12-31 | 2017-05-25 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Formulación inhalante que contiene éter sulfoalquilico-ciclodextri na y un corticosteroide. |
US20070020298A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid |
US20070020299A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
CN100393859C (zh) * | 2004-04-05 | 2008-06-11 | 新疆芳香植物科技开发股份有限公司 | 芳香类植物精油的微胶囊及其制备方法 |
PT1745064E (pt) | 2004-04-15 | 2011-03-23 | Proteolix Inc | Compostos para a inibição de uma enzima de proteassoma |
US8198270B2 (en) * | 2004-04-15 | 2012-06-12 | Onyx Therapeutics, Inc. | Compounds for proteasome enzyme inhibition |
RU2006141358A (ru) * | 2004-04-23 | 2008-05-27 | Сайдекс, Инк. (Us) | Препаративная форма для ингалятора сухого порошка, содержащая простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина |
EP1758921A2 (en) * | 2004-05-10 | 2007-03-07 | Proteolix, Inc. | Compounds for proteasome enzyme inhibition |
US20050265955A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Mallinckrodt Inc. | Sustained release preparations |
US20070213270A1 (en) * | 2004-06-16 | 2007-09-13 | Costantino Henry R | Peptide yy formulations having increased stability and resistance to microbial agents |
US8394409B2 (en) * | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
BRPI0513455A (pt) * | 2004-07-22 | 2008-05-06 | Pfizer Prod Inc | formulação para mascaramento de sabor compreendendo o fármaco em uma forma de dissolução retardada e/ou ciclodextrina em uma forma de dissolução melhorada |
US20060024361A1 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-02 | Isa Odidi | Disintegrant assisted controlled release technology |
US10624858B2 (en) * | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
CA2578474A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Pfizer Products Inc. | Controlled release dosage forms combining immediate release and sustained release of low-solubility drug |
US9120774B2 (en) | 2004-11-03 | 2015-09-01 | University Of Kansas | Novobiocin analogues having modified sugar moieties |
PL2261236T3 (pl) * | 2004-12-07 | 2015-12-31 | Onyx Therapeutics Inc | Kompozycja do hamowania proteasomu |
CA2600282A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Roehm Gmbh | Multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets with a substance having a modular effect in relation to active ingredient release |
US20090274759A1 (en) * | 2005-06-03 | 2009-11-05 | Egalet A/S | Solid pharmaceutical composition with a first fraction of a dispersion medium and a second fraction of a matrix, the latter being at least partially first exposed to gastrointestinal fluids |
US8778395B2 (en) * | 2005-08-11 | 2014-07-15 | Andrx Labs, Llc | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture |
US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
PL2335707T3 (pl) | 2005-10-26 | 2015-10-30 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Kompozycje eteru sulfoalkilowego cyklodekstryny i sposoby ich wytwarzania |
WO2007053684A2 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | University Of Kansas | Neuroprotective agents |
CN100503647C (zh) * | 2005-11-02 | 2009-06-24 | 南京师范大学 | 羟丙基-磺丁基-β-环糊精及其制备方法、分析方法以及在药学上的应用 |
MY145757A (en) | 2005-11-09 | 2012-04-13 | Proteolix Inc | Compounds for enzyme inhibition |
US8685478B2 (en) | 2005-11-21 | 2014-04-01 | Philip Morris Usa Inc. | Flavor pouch |
US20070135586A1 (en) * | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Shreyas Chakravarti | Polyamide blend compositions formed article and process thereof |
US20070185066A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-09 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
US20070178049A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-02 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile |
US20070197486A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-23 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids |
US20070197487A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-23 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an increased lung deposition |
US20070249572A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-10-25 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
US20070160542A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-12 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile |
US20070178050A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-02 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an increased lung depositon |
US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
EP2007360B1 (en) * | 2006-04-03 | 2014-11-26 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
CN101453996B (zh) * | 2006-04-03 | 2016-05-11 | 伊萨·奥迪迪 | 药物递送组合物 |
JP2007308480A (ja) * | 2006-04-20 | 2007-11-29 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 腸溶性固体分散体を含んでなる固形製剤 |
JP2007308479A (ja) * | 2006-04-20 | 2007-11-29 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 固体分散体製剤 |
US10960077B2 (en) * | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
SI2041158T1 (sl) * | 2006-06-19 | 2013-09-30 | Onyx Therapeutics, Inc. | Peptidni epoksiketoni za inhibicijo proteasomov |
US20080020032A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Michael Crowley | Hydrophobic abuse deterrent delivery system for hydromorphone |
US20080194519A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-08-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Topiramate compositions and methods for their use |
US20090239942A1 (en) | 2006-09-15 | 2009-09-24 | Cloyd James C | Topiramate Compositions and Methods of Making and Using the Same |
CN100584319C (zh) * | 2006-10-16 | 2010-01-27 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 群孔释放渗透泵控释片及其制备方法 |
AU2007325576B2 (en) | 2006-10-20 | 2013-01-10 | Icos Corporation | Compositions of Chk1 inhibitors |
KR20160033792A (ko) | 2007-04-27 | 2016-03-28 | 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. | 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법 |
US7960353B2 (en) * | 2007-05-10 | 2011-06-14 | University Of Kansas | Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders |
CA2686756A1 (en) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs |
NZ580972A (en) | 2007-06-04 | 2012-02-24 | Egalet Ltd | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
ES2493641T3 (es) * | 2007-06-28 | 2014-09-12 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides |
US8124147B2 (en) * | 2007-07-16 | 2012-02-28 | Philip Morris Usa Inc. | Oral pouch products with immobilized flavorant particles |
WO2009010884A2 (en) | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Philip Morris Products S.A. | Tobacco-free oral flavor delivery pouch product |
DK2207791T4 (da) | 2007-10-04 | 2019-10-07 | Onyx Therapeutics Inc | Krystallinske peptidepoxyketon-proteasehæmmere og syntese af aminosyreketoepoxider |
US8054177B2 (en) * | 2007-12-04 | 2011-11-08 | Avaya Inc. | Systems and methods for facilitating a first response mission at an incident scene using patient monitoring |
CA2718416C (en) * | 2008-03-13 | 2018-01-02 | Mallinckrodt Inc. | Multi-function, foot-activated controller for imaging system |
US7635773B2 (en) | 2008-04-28 | 2009-12-22 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions |
US20100022635A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-01-28 | University Of Kansas | Heat shock protein 90 inhibitor dosing methods |
ES2617560T3 (es) | 2008-10-21 | 2017-06-19 | Onyx Therapeutics, Inc. | Combinación del inhibidor del proteasoma de epoxicetona peptídica carfilzomib con melfalán para su uso en el tratamiento del mieloma múltiple |
US10463677B2 (en) | 2008-11-07 | 2019-11-05 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost |
US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
US8603526B2 (en) | 2009-02-06 | 2013-12-10 | Egalet Ltd. | Pharmaceutical compositions resistant to abuse |
WO2010089132A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Egalet A/S | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
TWI504598B (zh) | 2009-03-20 | 2015-10-21 | Onyx Therapeutics Inc | 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑 |
ES2769949T3 (es) | 2009-05-13 | 2020-06-29 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Composiciones farmacéuticas que comprenden prasugrel y derivados de ciclodextrina y métodos de preparación y uso de las mismas |
US11020363B2 (en) | 2009-05-29 | 2021-06-01 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Injectable nitrogen mustard compositions comprising a cyclodextrin derivative and methods of making and using the same |
CA2763365C (en) | 2009-05-29 | 2016-09-13 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Injectable melphalan compositions comprising a cyclodextrin derivative and methods of making and using the same |
US8492538B1 (en) | 2009-06-04 | 2013-07-23 | Jose R. Matos | Cyclodextrin derivative salts |
SG176785A1 (en) | 2009-06-16 | 2012-01-30 | Pfizer | Dosage forms of apixaban |
EP2445487A2 (en) | 2009-06-24 | 2012-05-02 | Egalet Ltd. | Controlled release formulations |
US20110082098A1 (en) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | University Of Kansas | Novobiocin analogues and treatment of polycystic kidney disease |
US8747562B2 (en) * | 2009-10-09 | 2014-06-10 | Philip Morris Usa Inc. | Tobacco-free pouched product containing flavor beads providing immediate and long lasting flavor release |
JP5919196B2 (ja) | 2009-11-13 | 2016-05-18 | オニキス セラピューティクス, インク.Onyx Therapeutics, Inc. | 転移抑制のためのペプチドエポキシケトンの使用 |
US20130203721A1 (en) | 2010-02-22 | 2013-08-08 | Lupin Limited | Taste-masked powder for suspension compositions of methylprednisolone |
WO2011109355A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Onyx Therapeutics, Inc. | Compounds for immunoproteasome inhibition |
CN102946729B (zh) | 2010-04-07 | 2014-11-05 | 欧尼斯治疗公司 | 结晶肽环氧酮免疫蛋白酶体抑制剂 |
US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
CN102119912A (zh) * | 2011-01-25 | 2011-07-13 | 南京白敬宇制药有限责任公司 | 一种非水溶性药物缓释制剂的制备方法 |
LT2758052T (lt) | 2011-09-18 | 2018-04-10 | Euro-Celtique S.A. | Farmacinė kompozicija, apimanti hdac inhibitorių ir ciklopolisacharidą |
MX2014008895A (es) | 2012-01-23 | 2014-11-25 | Sage Therapeutics Inc | Formulaciones de esteroides neuroactivos y metodos para tratar trastornos del cns. |
AR092790A1 (es) | 2012-02-01 | 2015-05-06 | Euro Celtique Sa | Derivados bencimidazolicos del acido hidroxamico |
EP4083075A1 (en) | 2012-02-15 | 2022-11-02 | CyDex Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing process for cyclodextrin derivatives |
CN104704007A (zh) | 2012-02-28 | 2015-06-10 | 锡德克斯药物公司 | 烷基化环糊精组合物及其制备和使用方法 |
BR112015000150A2 (pt) | 2012-07-06 | 2017-06-27 | Egalet Ltd | composições farmacêuticas dissuasoras de abuso de liberação controlada |
US9309283B2 (en) | 2012-07-09 | 2016-04-12 | Onyx Therapeutics, Inc. | Prodrugs of peptide epoxy ketone protease inhibitors |
MX363455B (es) | 2012-07-18 | 2019-03-25 | Onyx Therapeutics Inc | Composiciones liposómicas de inhibidores de proteasoma basadas en epoxicetona. |
IL275725B (en) | 2012-08-21 | 2022-08-01 | Sage Therapeutics Inc | Treatment methods for epilepsy and status epilepticus |
US10040872B2 (en) | 2012-10-22 | 2018-08-07 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same |
CN103054882A (zh) * | 2012-12-30 | 2013-04-24 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种以贝奈克酯为活性成分的固体制剂 |
GB201409488D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB201409485D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB201409471D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
NZ725354A (en) | 2014-06-18 | 2018-05-25 | Elanco Us Inc | Transdermal formulations of pergolide and uses thereof |
EP3183295B1 (en) | 2014-08-22 | 2023-08-02 | CyDex Pharmaceuticals, Inc. | Fractionated alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same |
WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
JOP20200195A1 (ar) | 2014-09-08 | 2017-06-16 | Sage Therapeutics Inc | سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها |
CN104688705B (zh) * | 2015-02-09 | 2017-07-25 | 武汉泽智生物医药有限公司 | 一种α‑硫辛酸缓释片及其制备方法 |
US10569422B2 (en) | 2016-01-20 | 2020-02-25 | Soft Robotics, Inc. | End of arm tools for soft robotic systems |
CN107519181A (zh) * | 2016-06-20 | 2017-12-29 | 天津金耀集团有限公司 | 以醋丙甲泼尼龙为活性成分的皮肤药物组合物 |
CA3040155C (en) | 2016-10-11 | 2024-01-16 | Euro-Celtique S.A. | Compound for use in the treatment of hodgkin lymphoma |
US20190365720A1 (en) | 2016-11-18 | 2019-12-05 | Aicuris Anti-Infective Cures Gmbh | Novel formulations of amidine substituted beta-lactam compounds on the basis of modified cyclodextrins and acidifying agents, their preparation and use as antimicrobial pharmaceutical compositions |
US11559530B2 (en) | 2016-11-28 | 2023-01-24 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
PT3565550T (pt) * | 2017-01-04 | 2021-01-20 | Axsome Therapeutics Inc | Composições farmacêuticas compreendendo meloxicam e rizatriptano |
AU2018263924A1 (en) * | 2017-05-03 | 2019-11-21 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Composition containing cyclodextrin and busulfan |
CN110612103B (zh) * | 2017-05-10 | 2023-08-22 | 艾克萨姆治疗公司 | 包含美洛昔康的药物组合物 |
GB201709402D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating t-pll |
GB201709405D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating ovarian cancer |
GB201709403D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating sarcoma |
GB201709406D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro-Cletique S A | Compounds for treating TNBC |
US20200276209A1 (en) | 2017-09-11 | 2020-09-03 | Sage Therapeutics, Inc. | Methods of treating epilepsy or status epilepticus |
US11072080B2 (en) * | 2017-11-10 | 2021-07-27 | Soft Robotics, Inc. | End of arm tools for soft robotic systems |
WO2019094937A1 (en) * | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Soft Robotics, Inc. | End of arm tools for soft robotic systems |
DE102017127452A1 (de) * | 2017-11-21 | 2019-05-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Wasserlösliche Polymerklebschichten |
EP3505154B1 (en) * | 2017-12-26 | 2022-04-06 | Industrial Technology Research Institute | Composition for improving the solubility of poorly soluble substances, use thereof and complex formulation containing thereof |
WO2021026310A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | L.E.A.F. Holdings Group Llc | Processes of preparing polyglutamated antifolates and uses of their compositions |
EP4168426A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-04-26 | The University of Bristol | Fatty acid complexes of coronavirus spike protein and their use |
WO2022029334A1 (en) | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Gbiotech S.À.R.L. | Combination therapies for treating coronavirus infection |
WO2023073513A1 (en) * | 2021-10-26 | 2023-05-04 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition containing combination of meloxicam and rizatriptan and process of preparation thereof |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3426011A (en) * | 1967-02-13 | 1969-02-04 | Corn Products Co | Cyclodextrins with anionic properties |
JPS58172311A (ja) * | 1982-04-02 | 1983-10-11 | Kodama Kk | 持続性製剤及びその製法 |
JPS5984821A (ja) * | 1982-11-04 | 1984-05-16 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | 徐溶化組成物 |
HU191101B (en) * | 1983-02-14 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups |
US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
JPS62149628A (ja) * | 1985-12-24 | 1987-07-03 | Michio Nakanishi | 抗生物質含有医薬組成物 |
GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
JPH0819004B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1996-02-28 | 日清製粉株式会社 | 徐放性医薬製剤 |
US4774329A (en) * | 1987-08-04 | 1988-09-27 | American Maize-Products Company | Controlled release agent for cetylpyridinium chloride |
JPS6440567A (en) * | 1987-08-05 | 1989-02-10 | Chikahisa Shoten Kk | Clathrate product |
US4946686A (en) * | 1987-09-24 | 1990-08-07 | Merck & Co., Inc. | Solubility modulated drug delivery system |
US5376645A (en) * | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
IT1255522B (it) * | 1992-09-24 | 1995-11-09 | Ubaldo Conte | Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita' |
KR100297541B1 (ko) * | 1992-12-13 | 2001-11-26 | 마티에우 디올라이티 | 방출제어형약학적제형의제조방법및이방법에의해제조된약학적제형 |
IT1264696B1 (it) * | 1993-07-09 | 1996-10-04 | Applied Pharma Res | Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata |
GB2290964A (en) * | 1994-07-08 | 1996-01-17 | Arto Olavi Urtti | Transdermal drug delivery system |
DE19513659A1 (de) * | 1995-03-10 | 1996-09-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Polypeptid-enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen in Form von Mikropartikeln und Verfahren zu deren Herstellung |
IT1282650B1 (it) * | 1996-02-19 | 1998-03-31 | Jagotec Ag | Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici |
US5874418A (en) * | 1997-05-05 | 1999-02-23 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use |
-
1999
- 1999-01-13 US US09/229,513 patent/US6046177A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-11 AT AT00903234T patent/ATE374017T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 KR KR1020057015530A patent/KR100712941B1/ko active IP Right Grant
- 2000-01-11 MX MXPA01007122A patent/MXPA01007122A/es unknown
- 2000-01-11 AU AU25011/00A patent/AU758376B2/en not_active Ceased
- 2000-01-11 CA CA002360236A patent/CA2360236C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-11 IL IL14390000A patent/IL143900A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-11 NZ NZ512692A patent/NZ512692A/xx unknown
- 2000-01-11 EP EP00903234A patent/EP1140960B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 EP EP07017925A patent/EP1897559A1/en not_active Withdrawn
- 2000-01-11 DE DE60036534T patent/DE60036534T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 ES ES00903234T patent/ES2290012T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 EP EP07017927A patent/EP1859790A3/en not_active Withdrawn
- 2000-01-11 JP JP2000593314A patent/JP2002534472A/ja active Pending
- 2000-01-11 KR KR1020017008810A patent/KR20010101481A/ko active Search and Examination
- 2000-01-11 PT PT00903234T patent/PT1140960E/pt unknown
- 2000-01-11 EP EP07017926A patent/EP1897560A1/en not_active Withdrawn
- 2000-01-11 WO PCT/US2000/000640 patent/WO2000041704A1/en active IP Right Grant
- 2000-01-11 CN CNB008027471A patent/CN1202833C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-11 RU RU2001119270/15A patent/RU2233176C9/ru not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-21 IL IL143900A patent/IL143900A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-18 HK HK03101970A patent/HK1049797A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-05 JP JP2006239768A patent/JP2006316076A/ja active Pending
Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009173668A (ja) * | 2001-01-30 | 2009-08-06 | Smithkline Beecham Plc | 医薬処方 |
JP2005527538A (ja) * | 2002-03-19 | 2005-09-15 | サイデックス・インコーポレイテッド | 保存剤としてのスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの使用 |
JP2006182679A (ja) * | 2004-12-27 | 2006-07-13 | Daicho Kikaku:Kk | ストレス性胃炎予防・治療剤 |
JP2008546667A (ja) * | 2005-06-17 | 2008-12-25 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 乾燥、薄塗り又は塗布により粒状製品を加工する設備のためのガスを案内する装置、特に流入空気ユニット及び1つの前記装置を有する設備 |
JP2009510123A (ja) * | 2005-09-30 | 2009-03-12 | オベーション ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 新規非経口カルバマゼピン製剤 |
US9770407B2 (en) | 2005-09-30 | 2017-09-26 | Lundbeck Pharmaceuticals Llc | Parenteral carbamazepine formulation |
US9629797B2 (en) | 2005-09-30 | 2017-04-25 | Lundbeck Pharmaceuticals Llc | Parenteral carbamazepine formulation |
JP2013040195A (ja) * | 2005-09-30 | 2013-02-28 | Lundbeck Llc | 新規非経口カルバマゼピン製剤 |
JP2007153882A (ja) * | 2005-11-11 | 2007-06-21 | Asahi Kasei Chemicals Corp | 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤 |
JP2007153883A (ja) * | 2005-11-11 | 2007-06-21 | Asahi Kasei Chemicals Corp | 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤 |
JP2007153884A (ja) * | 2005-11-11 | 2007-06-21 | Asahi Kasei Chemicals Corp | 活性成分の溶出を徐放性に制御する多層固形製剤 |
JP2007153885A (ja) * | 2005-11-11 | 2007-06-21 | Asahi Kasei Chemicals Corp | 活性成分の溶出を徐放性に制御する有核固形製剤 |
JP2007153886A (ja) * | 2005-11-11 | 2007-06-21 | Asahi Kasei Chemicals Corp | 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤 |
JP2009535337A (ja) * | 2006-04-27 | 2009-10-01 | スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 浸透圧薬物送達システム |
JP2009256237A (ja) * | 2008-04-16 | 2009-11-05 | Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd | 固形製剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20050092056A (ko) | 2005-09-16 |
CN1370072A (zh) | 2002-09-18 |
PT1140960E (pt) | 2007-11-29 |
EP1140960A4 (en) | 2003-03-26 |
HK1049797A1 (en) | 2003-05-30 |
CA2360236C (en) | 2009-04-28 |
EP1859790A2 (en) | 2007-11-28 |
NZ512692A (en) | 2002-10-25 |
RU2233176C9 (ru) | 2006-02-10 |
AU758376B2 (en) | 2003-03-20 |
JP2006316076A (ja) | 2006-11-24 |
DE60036534T2 (de) | 2009-01-29 |
CN1202833C (zh) | 2005-05-25 |
EP1897559A1 (en) | 2008-03-12 |
WO2000041704A1 (en) | 2000-07-20 |
US6046177A (en) | 2000-04-04 |
MXPA01007122A (es) | 2003-07-21 |
ATE374017T1 (de) | 2007-10-15 |
ES2290012T3 (es) | 2008-02-16 |
CA2360236A1 (en) | 2000-07-20 |
EP1140960A1 (en) | 2001-10-10 |
IL143900A0 (en) | 2002-04-21 |
DE60036534D1 (de) | 2007-11-08 |
KR100712941B1 (ko) | 2007-05-02 |
EP1140960B1 (en) | 2007-09-26 |
RU2233176C2 (ru) | 2004-07-27 |
EP1859790A3 (en) | 2008-03-05 |
KR20010101481A (ko) | 2001-11-14 |
AU2501100A (en) | 2000-08-01 |
IL143900A (en) | 2008-11-26 |
EP1897560A1 (en) | 2008-03-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU758376B2 (en) | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations | |
JP3745382B2 (ja) | スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと治療剤との物理的混合物を含有する固形製剤 | |
US4816264A (en) | Sustained release formulations | |
RU2163803C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие дарифенацин | |
US5948440A (en) | Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin | |
JP2004525976A (ja) | 口腔内分散性発泡錠 | |
JPH11508587A (ja) | 難溶性薬物の制御放出製剤 | |
JP2003531161A (ja) | 発泡性顆粒剤およびその調製法 | |
WO2009025859A1 (en) | Paliperidone sustained release formulation | |
JPH11506432A (ja) | 結腸送達のためのビサコジル投与形態 | |
RU2173172C2 (ru) | Твердые фармацевтические препараты, содержащие физическую смесь сульфоалкилового эфира циклодекстрина и терапевтического агента | |
WO2010103539A2 (en) | Sustained release oral formulation of vinpocetine | |
US20090264495A1 (en) | Oral sustained-release pharmaceutical composition of indapamide, production and use thereof | |
JP2024500552A (ja) | 水溶性カンナビノイド製剤及びその製造方法 | |
GB2334212A (en) | Modified release matrix formulation for cefaclor and cephalexin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060307 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20060605 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20060619 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060905 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070828 |