UA67802C2 - Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції - Google Patents
Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції Download PDFInfo
- Publication number
- UA67802C2 UA67802C2 UA2001042718A UA01042718A UA67802C2 UA 67802 C2 UA67802 C2 UA 67802C2 UA 2001042718 A UA2001042718 A UA 2001042718A UA 01042718 A UA01042718 A UA 01042718A UA 67802 C2 UA67802 C2 UA 67802C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- inhibitor
- pharmaceutical composition
- release
- composition according
- pde
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 83
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 22
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 title description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 title description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 64
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 25
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 19
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 14
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 13
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 11
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 10
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 claims description 9
- 101100296726 Caenorhabditis elegans pde-5 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 claims description 8
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical group OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- -1 CITRIC ACID salt Chemical class 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 101100243082 Caenorhabditis elegans pde-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Chemical class 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 241001375810 Zoopsis Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011472 radical prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000287 tissue oxygenation Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід стосується оральної фармацевтичної рецептури з контрольованим вивільненням, що містить інгібітор цГМФ ФДЕ-5. Рецептури є корисними, inter alia, при лікуванні або попередженні сексуальної дисфункції.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується оральних фармацевтичних рецептур з контрольованим вивільненням інгібіторів 2 ЦГМФ ФДЕ-5 і способів лікування, в яких вони використовуються.
Відомі оральні фармацевтичні рецептури з контрольованим вивільненням. їх призначення полягає в тому, щоб змінити швидкість вивільнення лікарського засобу, наприклад, шляхом постійної швидкості вивільнення лікарського засобу в шлунково-кишковому тракті пацієнту або шляхом затримки вивільнення лікарського засобу в шлунково-кишковому тракті пацієнту (дивіться "Зивіаїпей апа СопігоПей Кеїеазе Огид Оеїїмегу Бувіетв, 70 рр.3-6. едйеса Бу ) В Коріпзоп, рибіїзпей Бу Магсе! Оеккег Іпс).
Фосфодіестерази (ФДЕи) циклічних нуклеотидів є родиною ферментів, що каталізують деградацію циклічних нуклеотидів. Циклічні нуклеотиди, зокрема, ЦАМФ (тобто, циклічний аденозин 3,5'-'монофосфат) є важливими внутрішньоклітинними вторинними месенджерами. ФДЕи є одними з клітинних компонентів, що регулюють концентрацію циклічних нуклеотидів. В останні роки, було встановлено, грунтуючись на спорідненості субстрату 19 і потрібності кофактору, існування принаймні семи ферментів ФДЕ (таких як ФДЕ-1 - ФДЕ-7), також як і існування великої кількості підтипів цих ферментів ().А.Веамо, апа О.Н.Кеїїзпудег, Тгепаз РНаптасої, збі. 11:150 (1990); апа 9.Веамо. іп Сусіїс Мисіеоїде РІіозрподіезіегазев: Бігисіцге, Кедшайоп апа Огоид Асіфоп, (Ечіюгз 9).Веамо апа М.О.Ноизіеу), У/іІеу, Спіспевіег, рр.3-15 (19901).
ФДЕ-5 є ЦГМФ (тобто, циклічним гуанозин 3',5'-монофосфатом) специфічним ФДЕ. Було показано, що ФДЕ-5 20 є важливим ферментом, що регулює фізіологічну відповідь на сексуальну стимуляцію і що інгібітори ферменту є корисними при лікуванні сексуальної дисфункції.
У чоловіків, сексуальна дисфункція може бути визначена, як нездатність одержати або підтримувати ерекцію пенісу для здійснення статевого контакту. У жінок, сексуальна дисфункція може бути визначена, як недостатня фізіологічна відповідь на сексуальну стимуляцію і/або недостатнє суб'єктивне почуття збудження. с 25 Особливо цікавим інгібітором дгМФ ФДЕ-5 є силденафіл. (У 15-(2-етокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл|-1,6-дигідро-1-метил-З-пропілпіразоло|4.3-4|піримідин-7-о н), який має наступну структуру: о ле Ре с 30 М М бу ср : це хх | /Й г)
І/й Кк о м. 35 Ї св, (се) сн,
Сполука вперше описана в заявці на європейський патент 463756 і її використання для лікування сексуальної « дисфункції описано в міжнародній патентній публікації УМО 94/28902. Рецептура лимонної солі (МІДОКА м) З пристосована для лікування дисфункції ерекції у чоловіків і пропонується в ряді країн, включаючи США з 1998. с МІАСКАтмМ є таблеткою з миттєвим вивільненням, що призначається приблизно за 1 годину до необхідного :з» ефекту і період напіврозпаду, після введення лікарського засобу, в плазмі людини становить приблизно 4 години.
Основний інтерес в цій галузі до теперішнього часу представляло швидкодіюче лікування сексуальної б 15 дисфункції, яке забезпечує ефект як найшвидше після введення. Наприклад, міжнародна патентна публікація
МО 98/30209 описує рецептуру силденафіл цитрату, що швидко вивільнюється. -і Міжнародна заявка на патент М/О 97/18814 описує фармацевтичні рецептури для орального введення з со контрольованим вивільненням, що по суті містять активний інгредієнт, низькомолекулярний поліетиленоксид, гідроксипропілметилцелюлозу, таблетуючі екципієнти і, необов'язково, один або більшу кількість кишкових (ав) 50 полімерів. Передбачалось, що силденафіл може вводитись використовуючи описані рецептури. Однак, не згадувались переваги описані нижче для контрольованого вивільнення рецептур інгібіторів ЦГІМФ ФДЕ-5.
Ко) . й Й .
Міжнародна заявка на патент УМО 98/48781 (опублікована 5 листопада 1998, після дати пріоритету представленого винаходу) описує композиції що забезпечують "відносно повільне вивільнення" сполук, включаючи апоморфін (який не є інгібітором ЦГМФ ФДЕ-5). Рецептури призначені для лікування сексуальної дисфункції.
ГФ) Згідно з представленим винаходом, забезпечується рецептура з контрольованим вивільненням для 7 орального введення, що містить інгібітор ЦГІМФ ФДЕ-5, при умові, що рецептура по суті не містить силденафіл, низькомолекулярний поліетиленоксид, гідроксипропілметилцелюлозу, таблетуючі екципієнти і, необов'язково, один або більшу кількість кишкових полімерів. бо Звичайно, рецептури згідно з винаходом представляють собою таблетки або капсули для ковтання. Однак, винахід також включає букапьні рецептури (які можуть бути таблетками, мазями, гелями або пластирами).
Рецептури з контрольованим вивільненням можуть бути розділені на рецептури довготривалого вивільнення і пульсуючого вивільнення (також відомі як рецептури з уповільненим вивільненням). В основному, такі рецептури відомі спеціалістам в цій галузі або є доступними використовуючи загальновідомі методи. бо Дозовані форми довготривалого вивільнення вивільнюють активний інгредієнт в шлунково-кишковому тракті пацієнту протягом тривалого періоду часу після призначення дозованої форми пацієнту. Зокрема, дозовані форми включають: (а) такі, в яких активний інгредієнт включений в матрицю, з якої він вивільнюється внаслідок дифузії або ерозії (дивіться Приклад 1 нижче); (б) такі, в яких активний інгредієнт складає ядро, яке покрите мембраною, що контролює швидкість вивільнення (дивіться Приклад З нижче); (в) такі, в яких активний інгредієнт складає ядро покрите зовнішнім покриттям, непроникним для активного інгредієнту, зовнішнє покриття має отвори (які можуть бути висвердлені) для вивільнення активного інгредієнту; 70 (г) такі, в яких активний інгредієнт вивільнюється крізь напівпроникні мембрани, що дозволяють лікарському засобу дифузувати крізь мембрани або крізь пори мембрани заповнені рідиною; і (д) такі, в яких активний інгредієнт присутній у вигляді іонообмінного комплексу. Дозовані форми згадані в пунктах (а), (б) і (в) вище є особливо цікавими.
Коли присутні декілька ядер, що покриті загальною оболонкою, наприклад, в згаданих вище дозованих 7/5 формах пунктів (б) і (в), такі рецептури, в деяких випадках, мають перевагу і називаються "мультичастинні".
Спеціалісту в цій галузі буде зрозуміло, що деякі з вищезгаданих засобів, що забезпечують довготривале вивільнення можуть бути об'єднані, наприклад, з матриці, що містить активний інгредієнт може бути утворена мультичастинка і/або покрита непроникним покриттям, що містить отвори.
Рецептури з пульсуючим вивільненням вивільнюють активну сполуку через тривалий проміжок часу після призначення дозованої форми пацієнту. Вивільнення може здійснюватись миттєво або протягом тривалого проміжку часу. Ця затримка може бути досягнута вивільненням лікарського засобу, зокрема, в шлунково-кишковому тракті або вивільнюючи лікарський засіб через певний проміжок часу. Рецептури з пульсуючим вивільненням можуть бути у формі таблеток, або мультичастинок, або у вигляді комбінації обох.
Зокрема, дозовані форми включають: сч 1. вивільнення, що керується осмотичним тиском (дивіться патент США Мо3952741); 2. таблетки, що мають двошарове ущільнене покриття (дивіться патент США Мо5464633); і) 3. капсули, що містять надійну оболонку (дивіться патент США Мо5474784); 4. сигмоїдальні вивільнюючи пігулки (згадано в патенті США Мо5112621); і 5. рецептури що покриті або що містять рН-чутливі полімери, що включають шелати, похідні фталатів, с зо похідні поліакрилової кислоти і співполімери кротонової кислоти.
Рецептури подвійного вивільнення можуть об'єднувати активний інгредієнт, що знаходиться у формі з о негайним вивільненням з формами активного інгредієнту у формі з контрольованим вивільненням. Наприклад, со двошарова таблетка може містити один шар, що складається з активного інгредієнту з негайним вивільненням і інший шар, що містить активний інгредієнт, що включений в матрицю з якої він вивільнюється шляхом дифузії ї- або ерозії. Альтернативно, в капсулі з подвійною формою вивільнення один або більша кількість шарів з «о негайним вивільненням може бути об'єднана з одним або більшою кількістю шарів, які покриті мембраною, що контролює швидкість вивільнення. Рецептури з довготривалим вивільненням, в яких активний інгредієнт присутній в ядрі, що покрите зовнішнім покриттям непроникним для активного інгредієнту, зовнішнє покриття має отвори (які можуть бути просвердлені) для вивільнення активного інгредієнту, можуть бути покриті лікарським « засобом у формі негайного вивільнення, забезпечуючи рецептуру з подвійною формою вивільнення. Рецептури з с з подвійною формою вивільнення можуть також об'єднувати лікарський засіб у формі з негайним вивільнення і . лікарський засіб у формі з пульсуючим вивільненням. Наприклад, капсули, що містять оболонку, що піддається а повільному руйнуванню можуть вивільнювати лікарський засіб спочатку або після визначеного проміжку часу на додаток до лікарського засобу у формі з негайним або довготривалим вивільненням.
Таким чином, згідно з винаходом в подальшому забезпечуються рецептури для орального призначення з б подвійним вивільненням, що мають першу частину, що включає рецептуру з контрольованим вивільненням, як зазначено вище, але без умови, і другу частину, що включає інгібітор ЦГІМФ ФДЕ-5 у формі з негайним ш- вивільненням. Винахід також забезпечує продукти, що містять рецептуру з контрольованим вивільненням, як
Го! зазначено вище, але без умови, і інгібітор ЦГМФ ФДЕ-5 у формі з негайним вивільненням, у вигляді спільного 5о препарату для одночасного, роздільного або послідовного використання при лікуванні або попередженні о сексуальної дисфункції.
Із Переважно, рецептурами згідно з представленим винаходом є рецептури з довготривалим вивільненням,
Наприклад, переважно до 7595 ваги активного інгредієнту вивільнюється з рецептури в шлунково-кишковому тракті (або в моделі ШК тракту) протягом 1-24 годин після призначення, наприклад, протягом 6-18 годин.
Придатна модель ШК описана в Прикладі 2, нижче.
Рецептури з подвійним вивільнення, як зазначено вище, є також особливо цікавими. Переважно, що перша (Ф, частина такої рецептури є рецептурою з тривалим вивільненням. ка Перевага контрольованого вивільнення, особливо рецептур з довготривалим вивільненням, згідно з представленим винаходом полягає в тому, що пацієнт приймаючи їх забезпечить підтримання поліпшеної бо сексуальної активності протягом довшого проміжку часу після призначення (протягом 6-24 годин, наприклад, протягом 12-18 годин), і може бути готовий до полової близькості в будь який момент часу. Це дозволило б вести більш неконтрольоване статеве життя.
На додаток, приходить на думку, що у пацієнтів чоловіків, що мають ризик виникнення сексуальної дисфункції (наприклад, пацієнтів, що страждають на діабет або пацієнтів, що перенесли нервовопригнічуючу 65 радикальну простатектомію), зменшення виникнення нічних ерекцій. Нічна ерекція може відігравати важливу роль у збереженні нормальної еректильної функції, забезпечуючи регулярне насичення киснем тканин, таким чином, запобігаючи фіброзу тканин і еректильної дегенерації. Таким чином, інгібітор ЦГМФ ФДЕ-5, що вводяться пацієнту під час сну буде підвищувати здатність у особи до нічної ерекції, підвищувати насичення тканин киснем, попереджувати фіброз тканин полового члену і, таким чином, зберігати еректильну функцію або запобігати її зменшенню. Для забезпечення інгібування ЦГМФ ФДЕ-5 під час сну можуть, зокрема, використовуватись рецептури з контрольованим вивільненням.
Наступна перевага рецептур згідно з представленим винаходом полягає в тому, що можуть бути зменшені сторонні ефекти. Наприклад, хоча силденафіл є безпечним, ефективним і взагалі дуже добре толерантним при оральному лікуванні чоловіків з еректильною дисфункцією, можливі сторонні ефекти, що залежать від дози, такі 7/0 як головний біль або візуальні розлади, при високих дозах можливе обмеження його використання у незначної кількості пацієнтів. Такі ефекти викликані систематичною дією силденафілу після орального призначення: таким чином, рецептури з тривалим профілем вивільнення, які запобігають виникненню початкової високої концентрації в плазмі, можуть мати велике значення для таких пацієнтів.
Переважно, інгібітором ЦГМФ ФДЕ-5 є силденафіл або його фармацевтично прийнятна сіль (така як сіль /5 ЛИМОННОЇ КИСЛОТИ).
Інші інгібітори ЦГМФ ФДЕ-5 (раніше згадані в УУО 94/28902), що можуть бути згадані, включають: 5-(2-етокси-5-морфоліноацетилфеніл)-1-метил-З-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-он; 5-(5-морфоліноацетил-2-н-пропоксифеніл)-1-метил-З-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-он; 5-(2-алілокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл|-1-метил-З-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразолої|4,3-4|пі римідин-7-он: 5-(2-етокси-5-І(4-(2-пропіл)-1-піперазинілсульфоніл|феніл)-1-метил-З-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразолої|4,3-а
Іпіримідин-7-он.П 5-(2-етокси-5-І4-(2-гідроксиетил)-1-піперазинілсульфоніл|феніл)-1-метил-З3-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло
І4,3-4Іпіримідин-7-он; сч 5-(5-І4-(2-гідроксиетил)-1-піперазинілсульфоніл|-2-н-пропоксифеніл)-1-метил-З-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піра золо|4,3-4|Іпіримідин-7-он; (8) 5-(2-етокси-5-(4-метил-1-піперазинілкарбоніл)феніл/|-1-метил-З-н-проліл-1,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|пірим ідин-7-он; і 5-(2-етокси-5-(1-метил-2-імідазоліл)феніл|-1-метил-З-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-он. с зо Можуть також бути згадані наступні інгібітори ЦГІМФ ФДЕ-5 (раніше згадані в МО 97/03675, що належить
Ї арогаюіге СіІахо УУеЙсоте БА): о (6К,12ак)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4-метилендіоксифеніл)-піразино|2",1":6,1|ІпіридоїЇЗ,4-в)інд со ол-1,4-діон; і (35.6К,12ак)-2,3,6,7,12,12а-гексапдоо-2,3-диметил-6-(3,4-метилендіоксифеніл)-піразино|2",1":6,1|піридоїЗ,4 в. -В|індол-1,4-діон. «о
Коли рецептура включає матрицю, в яку включений активний інгредієнт (таку як матрична таблетка), вона переважно містить гідроксипропілметилцелюлозу. Переважно, гідроксипропілметилцелюлоза має молекулярну вагу, що знаходиться в інтервалі 80000-250000. Переважно, гідроксипропілметилцелюлоза має ступень метилювання в межах 19-3095. Переважно, гідроксипропілметилцелюлоза має 7-1295 вільних гідроксильних груп. «
Різноманітні полімери гідроксипропілметилцелюлози одержують з комерційних джерел під торговою назвою 4 пт») с Меїййосе!тм і деякі з них, що придатні для використання в рецептурах згідно з винаходом приведені в таблиці й нижче: и? ;
Фу Сорт вага метилювання (гідроксильних груп | розчину ОБР - вшемо | 10010010 вою со вом о 000оа6юю 00000000 зобообою й о вм 170 нюю 01000010 бою о 25 Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що гідроксипропілметилцелюлоза може складатися із
ГФ) молекул з різною довжиною ланцюгу, але середня довжина ланцюга дає молекулярну масу, що знаходиться в юю заявленому діапазоні.
Матричні рецептури згідно з представленим винаходом можуть містити буферуючі агенти. Вони, зокрема, корисні, коли рецептура містить силденафіл цитрат. Аспаргінова кислота є особливо цікавим буферуючим 60 агентом. Коли формується основа матричної таблетки, аспаргінова кислота діє як буфереючий агент, що підтримує низький рН на поверхні таблетки. Оскільки, силденафіл цитрат має низьку розчинність при значеннях рН більше ніж 6, кислота зберігає відносну розчинність лікарського засобу під час руху таблетки по ШК тракту.
Коли аспаргінова кислота входить до складу рецептури вона звичайно складає 15-3095 від ваги рецептури.
Рецептури представленого винаходу можуть включати таблетуючі екципієнти, наприклад, колоїдний бо безводний кремній, полівинілпіролідон, лактозу і стеарат магнію. Лактоза є особливо цікавою, і коли вона наявна, вона звичайно складає 10-4095 від ваги рецептури.
Рецептури згідно з винаходом можуть додатково містити косметичне покриття: наприклад, покриття містить пігмент, пластифікатор і полімер, такий як ОРАЮКУ тм (виробляється Соіогсоп) або цукрове покриття. Такі покриття суттєво не впливають на активність рецептури, але покращують її товарний вигляд. Такі покриття можуть наноситися шляхом напилення на ядро таблетки розчину компонентів використовуючи загальновідомі методики.
Переважно, матричні рецептури згідно з представленим винаходом, містять 10-50 вагових 90 гідроксипропілметилцелюлози. 70 Коли рецептура має ядро, що містить активний інгредієнт, яке покрите мембраною, що контролює швидкість вивільнення, переважно, ядро складається з декількох покритих ядер (тобто рецептура є мультичастинною).
Наприклад, 100 або більше покритих ядер можуть міститися в капсулі. Переважно, ядро також включає буферуючий агент (такий як сукцинова кислота). Мембрана, що контролює швидкість вивільнення містить співполімер амонійметакрилату і пластифікатор.
Переважно, рецептури, згідно з представленим винаходом, містять 5-5095 інгібітору ЦГІМФ ФДЕ-5.
Переважно, в рецептурах, згідно з представленим винаходом, швидкість вивільнення інгібітору ЦГМФ ФДЕ-5 з рецептури суттєво не залежить від рН оточуючого середовища.
Представлений винахід також стосується способів одержання фармацевтичних рецептур з тривалим вивільненням, що описуються (а), (б) і (в) вище, які включають наступні стадії; (а) змішування інгібітору ЦГМФ ФДЕ-5 з матричним матеріалом і пресування в таблетки; (б) формування ядра, що містить інгібітор ЦГМФ ФДЕ-5 і потім покриття ядра мембраною, що контролює швидкість вивільнення; або (в) формування ядра, що містить інгібітор ЦГІМФ ФДЕ-5 і потім покриття ядра оболонкою, що є непроникною для інгібітору ЦГІМФ ФДЕ-5; с відповідно.
Винахід в подальшому стосується використання інгібітору ЦГМФ ФДЕ-5 у виробництві рецептур призначених о для лікування або попередження сексуальної дисфункції; що характеризується тим, що впродовж призначення рецептура вивільнює інгібітор протягом або через тривалий проміжок часу. Відповідно, впродовж призначення, статева активність ссавця значно покращується протягом або через тривалий проміжок часу. Га
Звичайно, ссавцем буде людина, але призначення іншим ссавцям, таким як коні, є досить ймовірним. "Тривалий проміжок часу" в залежності від покращень сексуальної активності є проміжком часу в межах 6-24 - годин, наприклад 12-18 годин. Ге)
Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що рецептури представленого винаходу можуть також призначатися пацієнту, що страждає від або має ризик виникнення захворювань інших ніж сексуальна в
Зз5 дисфункція, але при яких інгібітори цЦГМФ ФДЕ-5 можуть стати у пригоді, при їх використанні. Ге)
Винахід в подальшому стосується способу лікування або попередження сексуальної дисфункції, який полягає у призначенні рецептури з контрольованим вивільненням інгібітору ЦГІМФ ФДЕ-5, як зазначено вище, але без умови, ссавцю, що потребує такого лікування або попередження. Відповідно, статева активність ссавця значно покращується протягом або через тривалий проміжок часу. «
Винахід в подальшому стосується способу підвищення сексуальної активності у ссавця (який нестраждає на /(Щ- с сексуальну дисфункцію), який полягає у призначенні рецептури з контрольованим вивільненням інгібітору ЦГІМФ й ФДЕ-5, як зазначено вище, але без умови, ссавцю. Відповідно, статева активність ссавця значно покращується "» протягом або через тривалий проміжок часу.
Винахід в подальшому стосується способу підвищення ймовірності виникнення нічної ерекції у чоловіків,
Який полягає у призначенні рецептури з контрольованим вивільненням інгібітору ЦГІМФ ФДЕ-5, як зазначено б вище, але без умови, чоловіку.
Рецептури згідно з винаходом, як правило, будуть призначатися один раз день або можливо і двічі на день.
Ше Загальна денна доза інгібітору ЦГМФ ФДЕ-5 (такого як силденафіл цитрат), як правило, складає 25-40Омг, о переважно 50-200мг. Таким чином, добова рецептура з винаходом, як правило, буде містити 25-400мг лікарського засобу (такого як силденафіл цитрат), переважно 50-200мг. о Винахід ілюструється наступними прикладами з посиланням на супровідні малюнки, на яких на Фіг. 1 з показано відсоток лікарської сполуки, що вивільнюється протягом часу М з рецептури одержаної згідно з
Прикладом 1 при трьох різних значеннях рН середовища.
Приклад 1
Матрична рецептура з тривалим вивільненням силденафіл цитрату о ю во а Еквівалентно 100 мг активної речовини виходячи з реальної активності, що дорівнює 69,1905. 65 б Меййосеїтм сорт КАМ в Лактоза фастфло
Спосіб 1. Змішували компоненти, меншу половину стеарату магнію, протягом 10 хвилин в турбулізаторі 2. Просіювали крізь 500мкм сито
З. Додавали 2695 води (за вагою) при перемішуванні 4. Просіювали крізь 1,7мм сито 5. Одержані гранули сушили в вакуумі при 40"С, 2070кПа (ЗООпсі) до початкового значення вологості 6. Просіювали крізь 1,0мм сито 70 7. Додавали стеарат магнію і перемішували 5 хвилин 8. Пресували таблетки використовуючи спорядження з нормальною 11мм лункою
Приклад 2
Дослідження розчинення
Рецептуру одержану в Прикладі 1 розчиняли використовуючи Апарат 1 (корзиночний) описаний в Фармакопеї 75 США 23 (1995), сторінка 1791, в водному буфері рН 2 (композиція 0.01М НСЇ та 0.12М Масі), водному буфері рН 4,5 (композиція 0.06М КСІ, 0.03М Масі та 0.006М КН оРО)) і водному буфері рН 7,5 (композиція 0.06М КСІ, 0.03М масі, 0.006М КНоРО, і 0.005М Маон). Об'єм розчину становив 1л у випадку рН 2 і рН 4,5, але бл у випадку рН 7,5 (також періодично замінювали), температура становила 37"С, швидкість обертання корзин була 10боб/хв і вивільнення лікарської сполуки контролювали за допомогою УФ спектроскопії. Відсоток вивільнення лікарської сполуки протягом часу М показано на Фіг.1.
Можна побачити, що параметри вивільнення при трьох різних значеннях рН майже ідентичні, це засвідчує, що рецептура забезпечує сталу швидкість вивільнення лікарського засобу протягом тривалого проміжку часу, коли вона призначається пацієнту орально.
Приклад З Га
Покрита муяьтичастинна рецептура з тривалим вивільненням силденафіл цитрату
Рецептуру одержували шляхом нанесення полімерного покриття на кульки ядра. їх потім капсулювали. і)
Стадія 1: Одержання мультичастинних ядер сч » о со щі
Ф а Еквівалентно 500Омг активної речовини виходячи з теоретичної активності, що дорівнює 69,5905. 6 Амісеїтм РНІ101 « ю 8 Лактоза фастфло З с г Видаляють під час висушування. Кількість коливається в залежності від номеру серії.
Всі сухі інгредієнти змішували разом в змішувачі Турбула протягом 20 хвилин. Суміш просівали крізь сито :з» Б5ООмкм (ЗОмеш), потім ще раз перемішували протягом 20 хвилин. Здійснювали вологе гранулювання в планетарному змішувачі обережно додаючи воду при безперервному перемішуванні при низькій швидкості.
Одержували ядра з вологих гранул піддаючи їх екструзії і сферонізації. Одержані ядра сушили в звичайному
ФО рідинному насосі.
Стадія 2: Нанесення покриття на мультичастинні ядра -І со о
Із зв о ко а Ецдгадіїтм К5 ЗО 0. бЕцагадітмв! 300. 60 Перед нанесенням покриття всі інгредієнти за винятком ядер змішували разом до утворення однорідної дисперсії. Суміш наносили на ядра використовуючи загальновідомий метод нанесення покриття шляхом напилення з одержанням покритих ядер. Зазвичай, нанесення покриття здійснюють при 407С протягом 18 годин.
Потім їх поміщають в желатинові капсули використовуючи загальновідоме спорядження для капсулювання. б5
Claims (30)
1. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням для орального призначення, що містить інгібітор ЦГМФ ФДЕ-5, за умови, що фармацевтична композиція по суті не містить: силденафіл, низькомолекулярний поліетиленоксид, гідроксипропілметилцелюлозу, екципієнти таблетування та, необов'язково, один або більше полімерів, що розкладаються в кишечнику.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка є композицією з довготривалим вивільненням.
3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, в якій до 7595 ваги інгібітора ЦГІМФ ФДЕ-5 вивільнюється з композиції в шлунково-кишковому тракті протягом 1-24 годин після призначення.
4. Фармацевтична композиція за п. 2 або 3, в якій інгібітор ЦГІМФ ФДЕ-5 включений в матрицю, з якої він вивільнюється шляхом дифузії або ерозії.
5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 2-4, в якій інгібітор ЦГМФ ФДЕ-5 входить до складу ядра, яке покрите мембраною, що контролює швидкість вивільнення.
6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 2-4, яка включає ядро, що містить інгібітор ЦГІМФ ФДЕ-5 і 75 зовнішнє покриття, непроникне для інгібітора ЦГМФ ФДЕ-5, причому зовнішнє покриття має отвори для вивільнення інгібітора ЦГМФ ФДЕ-5.
7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-6, в якій інгібітором ЦГМФ ФДЕ-5 є силденафіл або його фармацевтично прийнятна сіль.
8. Фармацевтична композиція за п. 7, в якій інгібітором ЦГМФ ФДЕ-5 є силденафіл цитрат.
9. Фармацевтична композиція за п. 4, яка також містить гідроксипропілметилцелюлозу.
10. Фармацевтична композиція за п. 4 або 9, яка також містить буферуючий агент.
11. Фармацевтична композиція за п. 9 або 10, в якій гідроксипропілметилцелюлоза має середню молекулярну вагу, що знаходиться в інтервалі 80000-250000.
12. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 9-11, в якій гідроксипропілметилцелюлоза має ступінь Ге метилювання в межах 19-30905. о
13. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 9-12, в якій гідроксипропілметилцелюлоза має 7-1295 вільних гідроксильних груп.
14. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 9-13, в якій гідроксипропілметилцелюлоза складає 10-5090 ваги композиції. с
15. Фармацевтична композиція за п. 5, в якій присутня велика кількість покритих ядер. о
16. Фармацевтична композиція за п. 15, в якій ядра також включають буферуючий агент.
17. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 5, 15 або 16, в якій мембрана, що контролює швидкість (ее) вивільнення, містить амонійметакрилатний співполімер і пластифікатор. м
18. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-17, яка забезпечена косметичним покриттям.
19. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп.1-18, в якій інгібітор ЦІМФ ФДЕ-5 складає 5-5095 ваги (Се) композиції.
20. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп.1-19, яка характеризується тим, що швидкість вивільнення інгібітора ЦГМФ ФДЕ-5 з неї суттєво залежить від рН оточуючого середовища. «
21. Спосіб одержання композиції за будь-яким з пп. 4-6, який включає стадії: (а) змішування інгібітора ЦГІМФ ФДЕ-5 з матричним матеріалом і пресування в таблетки; - с (б) формування ядра, що містить інгібітор ЦГІМФ ФДЕ-5, і потім покриття ядра мембраною, що контролює и швидкість вивільнення; або є» (в) формування ядра, що містить інгібітор ЦГМФ ФДЕ-5, і потім покриття ядра оболонкою, що є непроникною для інгібітора ЦГМФ ФДЕ-5 відповідно.
22. Застосування інгібітора цГгМФ ФДЕ-5 у виробництві композиції, призначеної для лікування або (22) профілактики сексуальної дисфункції за умови, що фармацевтична композиція по суті не містить: силденафіл, - низькомолекулярний поліетиленоксид, гідроксипропілметилцелюлозу, екципієнти таблетування та, необов'язково, один або більше полімерів, що розкладаються в кишечнику; яке характеризується тим, що (ее) впродовж призначення фармацевтична композиція вивільняє інгібітор протягом або через тривалий проміжок о 50 часу.
23. Застосування за п. 22, яке характеризується тим, що впродовж призначення статева активність ссавця Ко) значно покращується протягом або через тривалий проміжок часу.
24. Спосіб лікування або профілактики сексуальної дисфункції, який полягає у призначенні композиції з контрольованим вивільненням за п. 1 ссавцю, що потребує такого лікування або профілактики.
25. Спосіб за п. 24, який характеризується тим, що впродовж призначення статева активність ссавця значно о покращується протягом або через тривалий проміжок часу.
26. Спосіб підвищення сексуальної активності у ссавця, який полягає у призначенні ссавцю композиції з ко контрольованим вивільненням за п. 1.
27. Спосіб за п. 26, який характеризується тим, що впродовж призначення статева активність ссавця значно бо покращується протягом або через тривалий проміжок часу.
28. Спосіб підвищення ймовірності виникнення нічної ерекції у ссавця чоловічої статі, який полягає у призначенні ссавцю чоловічої статі композиції з контрольованим вивільненням за п. 1.
29. Фармацевтична композиція для орального призначення з подвійним вивільненням, що містить першу частину, яка включає рецептуру з контрольованим вивільненням за п. 1, і другу частину, що включає інгібітор 65 цЦГМФ ФДЕ-5 у формі з негайним вивільненням.
30. Продукт, що містить композицію з контрольованим вивільненням за п. 1 та інгібітор ЦГМФ ФДЕ-5 у формі з негайним вивільненням як комбінований препарат для одночасного, роздільного або послідовного використання при лікуванні або профілактиці сексуальної дисфункції. с щі 6) с «в) (ее) ча (Се) -
с . и? (о) -І (ее) Ге Шо Ко) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9823192.1A GB9823192D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-10-23 | Pharmaceutical formulations |
| GBGB9825117.6A GB9825117D0 (en) | 1998-11-16 | 1998-11-16 | Pharmaceutical formulations |
| GBGB9826392.4A GB9826392D0 (en) | 1998-11-27 | 1998-11-27 | Pharmaceutical formulations |
| PCT/IB1999/001619 WO2000024383A1 (en) | 1998-10-23 | 1999-10-04 | Controlled-release pharmaceutical formulations containing a cgmp pde-5 inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA67802C2 true UA67802C2 (uk) | 2004-07-15 |
Family
ID=27269526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001042718A UA67802C2 (uk) | 1998-10-23 | 1999-04-10 | Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції |
Country Status (44)
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2172945T3 (es) * | 1997-11-12 | 2002-10-01 | Bayer Ag | Imidazotriazinonas sustituidas en 2 con fenilo como inhibidores de fosfodiesterasas. |
| RU2236847C2 (ru) | 1998-11-02 | 2004-09-27 | Илан Корпорейшн, Плк. | Композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением |
| CN1407884B (zh) | 1999-10-29 | 2012-06-20 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 控释氢可酮制剂 |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| EP1316316B1 (en) * | 2000-09-06 | 2012-04-04 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Preparations for oral administration |
| CN100518827C (zh) | 2000-10-30 | 2009-07-29 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 控释氢可酮制剂 |
| AU2002230217B2 (en) * | 2001-02-15 | 2005-02-17 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tablets quickly disintegrated in oral cavity |
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| ITMI20020515A1 (it) * | 2002-03-12 | 2003-09-12 | Jagotec Ag | Sistema per il rilasco controllato di uno o piu' principi attivi |
| GB0318824D0 (en) * | 2003-08-11 | 2003-09-10 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
| DE102004023069A1 (de) | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| PL1750766T3 (pl) * | 2004-05-11 | 2013-12-31 | Eb Ip Lybrido B V | Preparaty farmaceutyczne i ich zastosowania do leczenia zaburzeń seksualnych u kobiet |
| GB0421121D0 (en) * | 2004-09-22 | 2004-10-27 | Natrocell Technologies Ltd | Composite rodenticide |
| DE102005001989A1 (de) * | 2005-01-15 | 2006-07-20 | Bayer Healthcare Ag | Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren |
| DE102005009240A1 (de) | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
| DE102005009241A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit |
| EP1896076A2 (en) * | 2005-06-27 | 2008-03-12 | Daniel Drai | Compositions and methods for enhancement of sexual function |
| EP1912650B8 (en) | 2005-08-03 | 2017-10-18 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Use of flibanserin in the treatment of obesity |
| KR20080056250A (ko) * | 2005-09-29 | 2008-06-20 | 바이엘 헬스케어 아게 | 비뇨기 장애의 치료를 위한 ｐｄｅ 억제제 및 이들의 조합 |
| CA2626134C (en) | 2005-10-29 | 2013-12-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| EP1790343A1 (en) * | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Emotional Brain B.V. | Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction |
| EP2037927B1 (en) | 2006-06-30 | 2010-01-27 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
| AU2007286288A1 (en) | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same |
| EA200900270A1 (ru) | 2006-08-25 | 2009-08-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Системы регулируемого высвобождения и способ их приготовления |
| EP1925307A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-28 | Emotional Brain B.V. | Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction |
| US20080226715A1 (en) * | 2007-03-16 | 2008-09-18 | Albert Cha | Therapeutic compositions and methods |
| US20100184769A1 (en) * | 2007-06-13 | 2010-07-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pde inhibitors for the treatment of hearing impairment |
| PE20091188A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| US20110033506A1 (en) * | 2008-02-08 | 2011-02-10 | Adel Penhasi | Combination dosage form of low-dose modafinil and low-dose sildenafil |
| US20110244050A1 (en) | 2008-12-12 | 2011-10-06 | Siegfried Rhein S.A. De C.V. | Pulsed-release sildenafil composition and method for preparing said composition |
| KR101004205B1 (ko) * | 2008-12-17 | 2010-12-24 | 동아제약주식회사 | 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물 |
| EA015250B9 (ru) * | 2010-11-19 | 2013-10-30 | Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. | Таблетка силденафила, обеспечивающая модифицированную фармакокинетику, и способ ее изготовления |
| JP6121990B2 (ja) | 2011-05-13 | 2017-04-26 | イービー アイピー ハイブリタブス ビー．ブイ． | 薬物送達システム |
| US20140328911A1 (en) * | 2011-07-22 | 2014-11-06 | Pom Wonderful. Llc | Compositions comprising pomegranate polyphenols in combination with erectile dysfunction-treating compounds, and methods of treating erectile dysfunction therewith |
| WO2017168174A1 (en) * | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
| CN113995727B (zh) * | 2021-11-08 | 2023-04-07 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 一种5型磷酸二酯酶抑制剂片剂及其制备方法 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3952741A (en) | 1975-01-09 | 1976-04-27 | Bend Research Inc. | Controlled release delivery system by an osmotic bursting mechanism |
| JPS54119021A (en) * | 1978-03-06 | 1979-09-14 | Nippon Kayaku Co Ltd | Carcinostatic agent |
| CH648754A5 (en) * | 1979-08-16 | 1985-04-15 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical slow release tablet |
| JPS5748908A (en) * | 1980-09-08 | 1982-03-20 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Prolonged release type nicomol pharmaceutical |
| FR2624732B1 (fr) | 1987-12-21 | 1991-02-15 | Synthelabo | Formulation pharmaceutique a liberation prolongee |
| MC2025A1 (fr) * | 1988-04-20 | 1990-04-25 | Asta Pharma Ag | Medicament contenant de l'azelastine et capable de liberer celle-ci de facon controlee |
| IT1229856B (it) * | 1989-04-20 | 1991-09-13 | Recordati Chem Pharm | Compresse a rilascio controllato contenenti flavossato. |
| US5474784A (en) | 1990-03-02 | 1995-12-12 | British Technology Group Limited | Dispensing device |
| GB9013750D0 (en) | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9114760D0 (en) | 1991-07-09 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DE69425453T2 (de) * | 1993-04-23 | 2001-04-12 | Novartis Ag | Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freigabe |
| GB9301192D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| US5464633A (en) | 1994-05-24 | 1995-11-07 | Jagotec Ag | Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time |
| US5656629A (en) * | 1995-03-10 | 1997-08-12 | Sanofi Winthrop, Inc. | 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof |
| US5888534A (en) | 1995-06-13 | 1999-03-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
| GB9514464D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
| GB9523752D0 (en) * | 1995-11-21 | 1996-01-24 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
| JPH1067657A (ja) * | 1996-06-18 | 1998-03-10 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | マルチプルユニット型持続性製剤 |
| AU2976897A (en) * | 1996-06-18 | 1998-01-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Multiple-unit type prolonged action drug preparation |
| KR20000069899A (ko) * | 1997-01-06 | 2000-11-25 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 속방성 및 미각 차폐성 약제학적 용량 형태 |
| US5874418A (en) * | 1997-05-05 | 1999-02-23 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use |
| US6046177A (en) * | 1997-05-05 | 2000-04-04 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations |
| US6403597B1 (en) * | 1997-10-28 | 2002-06-11 | Vivus, Inc. | Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation |
| US6277884B1 (en) * | 1998-06-01 | 2001-08-21 | Nitromed, Inc. | Treatment of sexual dysfunction with N-hydroxyguanidine compounds |
| CA2342830C (en) * | 1998-09-04 | 2008-11-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction |
-
1999
- 1999-04-10 UA UA2001042718A patent/UA67802C2/uk unknown
- 1999-10-01 TW TW088116973A patent/TW577756B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-10-04 AT AT99946377T patent/ATE340562T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-04 CA CA002348086A patent/CA2348086C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-04 DE DE69933383T patent/DE69933383T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-04 AP APAP/P/2001/002125A patent/AP2001002125A0/en unknown
- 1999-10-04 CN CN99812510A patent/CN1324233A/zh active Pending
- 1999-10-04 CZ CZ20011427A patent/CZ20011427A3/cs unknown
- 1999-10-04 KR KR1020017005042A patent/KR20010075659A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-10-04 NZ NZ510275A patent/NZ510275A/en unknown
- 1999-10-04 EE EEP200100235A patent/EE200100235A/xx unknown
- 1999-10-04 TR TR2001/01103T patent/TR200101103T2/xx unknown
- 1999-10-04 JP JP2000577993A patent/JP2002528408A/ja active Pending
- 1999-10-04 ID IDW20010891A patent/ID28232A/id unknown
- 1999-10-04 MX MXPA01004011A patent/MXPA01004011A/es active IP Right Grant
- 1999-10-04 SK SK519-2001A patent/SK286473B6/sk unknown
- 1999-10-04 AU AU58787/99A patent/AU756509B2/en not_active Ceased
- 1999-10-04 PL PL99347476A patent/PL195789B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-04 IL IL141764A patent/IL141764A/en unknown
- 1999-10-04 EA EA200100298A patent/EA004068B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-04 WO PCT/IB1999/001619 patent/WO2000024383A1/en active IP Right Grant
- 1999-10-04 PT PT99946377T patent/PT1123088E/pt unknown
- 1999-10-04 BR BR9914718-1A patent/BR9914718A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-04 DK DK99946377T patent/DK1123088T3/da active
- 1999-10-04 OA OA1200100093A patent/OA11664A/en unknown
- 1999-10-04 ES ES99946377T patent/ES2272082T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-04 EP EP99946377A patent/EP1123088B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-04 HU HU0104318A patent/HUP0104318A3/hu unknown
- 1999-10-18 PA PA19998484301A patent/PA8484301A1/es unknown
- 1999-10-20 DZ DZ990223A patent/DZ2923A1/xx active
- 1999-10-20 MY MYPI99004535A patent/MY130727A/en unknown
- 1999-10-20 MA MA25820A patent/MA26700A1/fr unknown
- 1999-10-21 PE PE1999001062A patent/PE20001286A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-22 GT GT199900184A patent/GT199900184A/es unknown
- 1999-10-22 UY UY25765A patent/UY25765A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-22 US US09/425,622 patent/US6964780B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-22 CO CO99066970A patent/CO5160262A1/es unknown
-
2001
- 2001-02-27 IS IS5865A patent/IS5865A/is unknown
- 2001-03-14 CR CR6326A patent/CR6326A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-04-19 HR HR20010285A patent/HRP20010285A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-19 NO NO20011933A patent/NO20011933L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-04-24 BG BG105465A patent/BG65323B1/bg unknown
-
2002
- 2002-05-13 HK HK02103588.0A patent/HK1041818A1/zh unknown
-
2006
- 2006-11-13 CY CY20061101644T patent/CY1106239T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA67802C2 (uk) | Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції | |
| US20080171085A1 (en) | Novel biphasic delivery system for a pharmaceutical or nutraceutical composition and method of administration | |
| US20070082048A1 (en) | Sleep aid formulations | |
| CZ386099A3 (cs) | Regulované uvolňování léků podávaných subligválně nebo bukálně | |
| FR2900823A1 (fr) | Nouvelle forme d'administration du racecadotril. | |
| AU748359B2 (en) | Controlled-release formulations | |
| JP2008543723A (ja) | ロシグリタゾンを含む経口製剤 | |
| KR102239291B1 (ko) | 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 저작정 제제 | |
| FR2632306A1 (fr) | Forme posologique pour delivrer a un debit regle un antiangineux | |
| RU2261098C2 (ru) | Перорально распадающаяся композиция, содержащая миртазапин | |
| US20100113453A1 (en) | Sublingual Formulations of D-Cycloserine and Methods of Using Same | |
| JP2002539165A (ja) | 舌下またはバッカル投与により送出されるシルデナフィルの制御放出 | |
| Labhade et al. | Review on sublingual drug delivery system | |
| UA79567C2 (en) | Orodispersible pharmaceutical composition of antithrombolic compound | |
| Wadekar et al. | Formulation and evaluation of extended release tablet of metoprolol succinate | |
| PL201631B1 (pl) | Doustny preparat galenowy molsydominy w postaci stałej o przedłużonym uwalnianiu | |
| Hemavathy | Optimization and Evaluation of Felodipine Co-Crystals Embedded Buccal Film for Improving Bioavailability | |
| GANAVI | DEVELOPMENT AND CHARACTERIZATION OF POLYMER BOUND FAST DISSOLVING BUCCAL FILM OF ANTIHYPERTENSIVE DRUG | |
| ZA200102957B (en) | Controlled-release pharmaceutical formulations containing a cGMP PDE-5 inhibitor. | |
| RU2145222C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая антигистаминным действием | |
| JPWO2003075918A1 (ja) | 塩酸ピルジカイニド含有錠剤（湿式） |