WO2018012573A1 - ウラシル化合物結晶の製造方法 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a method for producing crystals containing a uracil compound which is an active ingredient of a herbicide.
- a uracil compound represented by the following formula (1) (hereinafter referred to as the present uracil compound) is known as an active ingredient of a herbicide (Patent Document 1; Compound 7-8). Moreover, it is described that this uracil compound is manufactured through a multi-step reaction process (patent documents 1 to 5 etc.).
- JP 2002-155061 A JP 2003-48885 A JP 2003-286284 A JP 2003-286285 A JP 2003-321468 A
- This invention makes it a subject to provide the manufacturing method which obtains this uracil compound crystal
- a composition containing the present uracil compound (the composition may contain the present uracil compound at an arbitrary purity;
- the present uracil compound crystals were found to be obtained with high purity by dissolving a crude uracil composition) in a solvent containing a specific organic solvent and then precipitating the crystals, thereby completing the present invention.
- the crude uracil composition is dissolved in an organic solvent comprising a C3-C6 alcohol solvent and an aromatic solvent, and the crystal of the present uracil compound is precipitated from the solution.
- C3-C6 alcohol solvent is 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl-2-propanol, 1-pentanol, 3-methyl- A mixture of one or more selected from the group consisting of 1-butanol and 2-methyl-2-butanol,
- Production method [4] The method for producing the present uracil compound crystal according to [1], [2] or [3], wherein the weight ratio of the C3-C6 alcohol solvent to the aromatic solvent is 50:50 to 98: 2.
- the present uracil compound crystal which is the final compound, can be obtained with high purity in the present uracil compound produced through a multi-step reaction process.
- the solvent A is a solvent represented by the formula ROH (where R is a hydrocarbon group of C3 to C6).
- alcohol solvents such as -2-butanol (tert-amyl alcohol), 1-hexanol and cyclohexanol.
- the B solvent is substituted with one or a plurality of halogen atoms (for example, a chlorine atom) or one or a plurality of C1-C3 aliphatic hydrocarbon groups which may be substituted with the one or a plurality of halogen atoms.
- halogen atoms for example, a chlorine atom
- C1-C3 aliphatic hydrocarbon groups which may be substituted with the one or a plurality of halogen atoms.
- a solvent that may be benzene preferably a solvent that is benzene optionally substituted by one or more C1-C3 aliphatic hydrocarbon groups or one or more chlorine atoms, Benzene, toluene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, ethylbenzene, propylbenzene, isopropylbenzene, 1,3,5-trimethylbenzene (mesitylene), 1,2,4-trimethylbenzene (pseudocumene) ), Aromatics such as chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene and p-dichlorobenzene Medium, and the like.
- the present uracil compound used in the method of the present invention is, for example, a compound produced by the following formulas (2) to (5).
- a compound represented by formula (A1) (hereinafter referred to as compound (A1)) and a compound represented by formula (A11) (hereinafter referred to as compound (A11)) are: It is a compound described in JP-A-2002-363170, International Publication WO2007 / 083090, and the like, and can be produced by a method described in the document.
- the crude uracil composition contains 60 to 97% by weight of the present uracil compound and is a compound such as a production intermediate in formulas (2) to (5) or a derivative derived from the production intermediate (hereinafter referred to as this mixture) And a tar component.
- the mixed compound include the compound (A1) in the formulas (2) to (5), the compound represented by the formula (A3) (hereinafter referred to as the compound (A3)), and the compound represented by the formula (A4) (hereinafter referred to as the compound (A4)).
- Compound (A4) compound represented by formula (A5) (hereinafter referred to as compound (A5)), compound represented by formula (A8) (hereinafter referred to as compound (A8)), formula (A9) ) (Hereinafter referred to as compound (A9)), a compound represented by formula (A10) (hereinafter referred to as compound (A10)), a compound (A11), etc.
- Derivatives derived from the production intermediate are assumed as specific examples.
- the ratio of the crude uracil composition to the organic solvent (A solvent and B solvent) is based on the pure content of the present uracil compound in the crude uracil composition.
- the amount of the solvent (total) at the time of precipitation of the present uracil compound crystal is 1.5 to 20 parts by weight, for example 2 to 20 parts by weight with respect to 1 part by weight of the pure uracil compound. It is.
- as means for precipitating the present uracil compound crystal from the solution of the crude uracil composition cooling crystallization by cooling the solution or poor solvent by gradually adding a solvent having low solubility of the present uracil compound Additive crystallization can be used.
- the temperature at which the present uracil compound crystal is precipitated is in the range of ⁇ 10 to 80 ° C., preferably ⁇ 10 to 50 ° C.
- the A solvent and the B solvent may be one kind of solvent selected from each group or a mixture of a plurality of solvents selected from each group.
- the crude uracil composition When dissolving the crude uracil composition in the organic solvent, the crude uracil composition may be added to the mixture of the A solvent and the B solvent, and after dissolving the crude uracil composition in the A solvent, the B solvent is added. May be.
- the ratio of the A solvent to the B solvent is such that the weight ratio of A solvent: B solvent is 10:90 to 99: 1, preferably 50:50 to 98: 2, more preferably at the time when the present uracil compound is precipitated. Is 60:40 to 98: 2.
- the present uracil compound precipitated from the solvent is filtered and washed by a conventional method and separated from the mother liquor as a wet cake.
- the wet cake can be dried using a general method such as aeration drying using an inert gas such as nitrogen or helium, heating drying, drying under reduced pressure, or drying combining these.
- the following embodiments are preferable embodiments.
- the solvent A 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl-2-propanol, 1-pentanol, 3-methyl-1-butanol and A mixture of one or more selected from the group consisting of 2-methyl-2-butanol is preferred. 2-propanol is particularly preferred.
- the solvent B is preferably one or a mixture of two or more selected from the group consisting of toluene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, ethylbenzene and chlorobenzene.
- Particularly preferred is a mixture of one or more selected from the group consisting of o-xylene, m-xylene, p-xylene, and ethylbenzene.
- a range is further preferred.
- the preferred range of the total amount of the A solvent and the B solvent varies depending on the content of the present uracil compound in the crude uracil composition, but usually 2 to 2 parts by weight per 1 part by weight of the pure uracil compound in the crude uracil composition. 8 parts by weight is preferable, and 3 to 8 parts by weight is more preferable.
- the method for producing the crude uracil composition is not limited, and specifically, a crude uracil composition produced by the method described in the above formula (2) can be mentioned.
- the present invention includes the following method for producing the present uracil compound crystal.
- Compound (A1) A step of reacting with alkyl trifluoroacetoacetate (step 1); Compound (A3) obtained in Step 1 A step of reacting a crude product containing cyanate with cyanate in the presence of a protonic acid (step 2); Compound (A4) obtained in Step 2 A step of reacting a crude product containing a methylating agent with a base (step 3); and a crude product containing the uracil compound obtained in step 3 as a C3-C6 alcohol solvent and an aromatic solvent.
- a step of dissolving in an organic solvent and precipitating crystals of the uracil compound from the solution (step 4) A method for producing the present uracil compound crystal.
- Examples of the alkyl trifluoroacetoacetate in Step 1 include ethyl 4,4,4-trifluoroacetoacetate and methyl 4,4,4-trifluoroacetoacetate.
- Examples of the cyanate in Step 2 include potassium cyanate and sodium cyanate.
- Protic acids include organic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, benzoic acid, p-toluenesulfonic acid, and methanesulfonic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid.
- Examples of the methylating agent in Step 3 include methyl iodide, methyl bromide, and dimethyl sulfate.
- Bases include triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate and sodium carbonate.
- the present uracil compound crystal has the diffraction peaks shown in Table 1 in powder X-ray diffraction by Cu—K ⁇ rays.
- Powder X-ray diffractometer SmartLab (manufactured by Rigaku Corporation)
- X-ray output CuK ⁇ , 45 kV, 200 mA
- Sampling width 0.02 ° Scanning range: 5 ° -50 °
- Reference production example 1 A crude uracil composition was prepared by the production route of formula (2). In the first step and the second step, purification operations such as silica gel column chromatography were not performed, and the crude product obtained in each step was used as a raw material for the next step.
- Example 1 In the flask, 126.6 parts by weight of the composition containing the present uracil compound obtained in Reference Production Example 1 (content of the present uracil compound: 79.0%, 100 parts by weight as a pure component of the present uracil compound), 2- Add 316.5 parts by weight of propanol (manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.) and xylene (manufactured by Sumitomo Corporation Chemical Co., Ltd .; mixture of o-xylene, m-xylene, p-xylene and ethylbenzene) and add nitrogen atmosphere. The bottom was heated to 70 ° C.
- the mixture was gradually cooled while stirring, and it was confirmed that crystal precipitation started at 35 ° C. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals were separated by filtration.
- the crystals were washed with 253.2 parts by weight of a 5: 1 (weight ratio) mixed solvent of ice-cooled 2-propanol (same as above) and xylene (same as above).
- the washed crystal was dried under reduced pressure to obtain 74.7 parts by weight of the present uracil compound crystal.
- the content of the uracil compound in the obtained uracil compound crystal was 96.4%.
- the obtained crystal had high purity of this uracil compound, and it was confirmed that the content of compound (A1) or compound (A3) was reduced.
- the following production method of the present invention other than the compound (A1) or the compound (A3) is obtained by adding the following uracil compound or a similar compound of the production intermediate to the crude uracil composition and subjecting it to the production method of the present invention. It can be confirmed that the compound has an excellent purification effect.
- Example 2 Crude uracil composition (100 parts by weight as the pure uracil compound) containing 0.1 to 1% of each of the compounds prepared in Reference Production Examples 2 to 8 below, 300 parts by weight of 2-propanol, and 65 parts by weight of xylene Part of the mixture is heated to 70 ° C. The mixture is gradually cooled to initiate crystal precipitation at a temperature of 50 ° C. or lower. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals are separated by filtration. Wash with a 5: 1 (weight ratio) solvent mixture of 2-propanol and xylene. The washed crystal is dried under reduced pressure to obtain the present uracil compound crystal. The obtained crystals are analyzed to confirm that the purity of the present uracil compound is high and the amount of the compound other than the present uracil compound is reduced.
- Example 2 A method for producing a compound to be added to the crude uracil composition described in Example 2 is described below.
- Reference production example 2 Compound (A11) (1.0 mmol) and ethyl 4,4,4-trifluoroacetoacetate (1.0 mmol) were dissolved in 10 ml of toluene, and the mixture was stirred under heating under reflux for 3 hours. The reflux liquid adsorbed ethanol through a column packed with molecular sieves 5A. After cooling the reaction solution, a compound represented by the formula (A12) (hereinafter referred to as compound (A12)) was obtained. To a mixture of compound (A12) (0.8 mmol) and 3 ml of acetic acid, potassium cyanate (0.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour and further at 110 ° C.
- compound (A13) Dimethyl sulfate (0.7 mmol) was added to a mixture of compound (A13) (0.5 mmol), potassium carbonate (0.7 mmol) and 5 ml of acetonitrile at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled, poured into water, and extracted with toluene.
- Reference production example 3 A compound represented by formula (A21) (hereinafter referred to as compound (A21)) (1.0 mmol) and ethyl 4,4,4-trifluoroacetoacetate (1.0 mmol) were dissolved in 10 ml of toluene, and the mixture was heated to reflux. Stir for 3 hours under conditions. The reflux liquid adsorbs ethanol through a column packed with molecular sieves 5A. After cooling the reaction solution, a compound represented by the formula (A22) (hereinafter referred to as compound (A22)) is obtained.
- Reference production example 4 A compound represented by formula (A31) (hereinafter referred to as compound (A31)) (1.0 mmol) and ethyl 4,4,4-trifluoroacetoacetate (1.0 mmol) were dissolved in 10 ml of toluene, and the mixture was heated to reflux. Stir for 3 hours under conditions. The reflux liquid adsorbs ethanol through a column packed with molecular sieves 5A. After cooling the reaction solution, a compound represented by formula (A32) (hereinafter referred to as compound (A32)) is obtained.
- Reference production example 5 A compound represented by formula (A41) (hereinafter referred to as compound (A41)) (1.0 mmol) and ethyl 4,4,4-trifluoroacetoacetate (1.0 mmol) were dissolved in 10 ml of toluene, and the mixture was heated to reflux. Stir for 3 hours under conditions. The reflux liquid adsorbs ethanol through a column packed with molecular sieves 5A. After cooling the reaction solution, a compound represented by formula (A42) (hereinafter referred to as compound (A42)) is obtained.
- Reference production example 8 Compound (A1) (1.0 mmol) and triethylamine (1.5 mmol) were dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran, and acetyl chloride (1.5 mmol) was added at room temperature. After the mixture was stirred at 40 ° C., the reaction solution was poured into water. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and concentrated. The obtained residue was subjected to column chromatography to obtain a compound represented by the formula (B10) (hereinafter referred to as compound (B10)). LC / MS (ESI-MS (posi)): 383 [M + H] +
- Example 3 Crude uracil composition containing 0.1 to 1% of each of the compounds prepared in Reference Production Examples 2 to 8 (100 parts by weight as the pure uracil compound), 169 parts by weight of 2-propanol, and 4 parts by weight of xylene Part of the mixture is heated to 60 ° C. The mixture is gradually cooled to initiate crystal precipitation at a temperature of 50 ° C. or lower. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals are separated by filtration. Wash with 2-propanol at 0 ° C. The washed crystal is dried under reduced pressure to obtain the present uracil compound crystal. The obtained crystals are analyzed to confirm that the purity of the present uracil compound is high and the amount of the compound other than the present uracil compound is reduced.
- Example 4 Crude uracil composition containing 0.1 to 1% of each of the compounds prepared in Reference Production Examples 2 to 8 (100 parts by weight as the pure uracil compound), 160 parts by weight of 2-propanol, and 18 parts by weight of xylene Part of the mixture is heated to 60 ° C. The mixture is gradually cooled to initiate crystal precipitation at a temperature of 50 ° C. or lower. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals are separated by filtration. Wash with 2-propanol at 0 ° C. The washed crystal is dried under reduced pressure to obtain the present uracil compound crystal. The obtained crystals are analyzed to confirm that the purity of the present uracil compound is high and the amount of the compound other than the present uracil compound is reduced.
- Example 5 Crude uracil composition (100 parts by weight as the pure uracil compound) containing 0.1 to 1% of each of the compounds prepared in Reference Production Examples 2 to 8, 255 parts by weight of 2-propanol, and 28 parts by weight of xylene Part of the mixture is heated to 60 ° C. The mixture is gradually cooled to initiate crystal precipitation at a temperature of 50 ° C. or lower. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals are separated by filtration. Wash with 2-propanol at 0 ° C. The washed crystal is dried under reduced pressure to obtain the present uracil compound crystal. The obtained crystals are analyzed to confirm that the purity of the present uracil compound is high and the amount of the compound other than the present uracil compound is reduced.
- Example 6 Crude uracil composition containing 0.1 to 1% of each of the compounds prepared in Reference Production Examples 2 to 8 (100 parts by weight as the pure uracil compound), 141 parts by weight of 2-propanol, and 36 parts by weight of xylene Part of the mixture is heated to 60 ° C. The mixture is gradually cooled to initiate crystal precipitation at a temperature of 50 ° C. or lower. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals are separated by filtration. Wash with 2-propanol at 0 ° C. The washed crystal is dried under reduced pressure to obtain the present uracil compound crystal. The obtained crystals are analyzed to confirm that the purity of the present uracil compound is high and the amount of the compound other than the present uracil compound is reduced.
- Example 7 Crude uracil composition (100 parts by weight as the pure uracil compound) containing 0.1 to 1% of each of the compounds prepared in Reference Production Examples 2 to 8, 256 parts by weight of 2-propanol, and 29 parts by weight of toluene Part of the mixture is heated to 60 ° C. The mixture is gradually cooled to initiate crystal precipitation at a temperature of 50 ° C. or lower. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals are separated by filtration. Wash with 2-propanol at 0 ° C. The washed crystal is dried under reduced pressure to obtain the present uracil compound crystal. The obtained crystals are analyzed to confirm that the purity of the present uracil compound is high and the amount of the compound other than the present uracil compound is reduced.
- Example 8 Crude uracil composition (100 parts by weight as a pure component of the present uracil compound) containing 0.1 to 1% of each of the compounds prepared in Reference Production Examples 2 to 8 above, 255 parts by weight of 1-butanol, and 27 parts by weight of xylene Part of the mixture is heated to 60 ° C. The mixture is gradually cooled to initiate crystal precipitation at a temperature of 50 ° C. or lower. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals are separated by filtration. Wash with 1-butanol at 0 ° C. The washed crystal is dried under reduced pressure to obtain the present uracil compound crystal. The obtained crystals are analyzed to confirm that the purity of the present uracil compound is high and the amount of the compound other than the present uracil compound is reduced.
- Example 9 Crude uracil composition (100 parts by weight as the pure uracil compound) containing 0.1 to 1% of each of the compounds prepared in Reference Production Examples 2 to 8, 255 parts by weight of 2-propanol, and 29 parts by weight of chlorobenzene Part of the mixture is heated to 60 ° C. The mixture is gradually cooled to initiate crystal precipitation at a temperature of 50 ° C. or lower. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals are separated by filtration. Wash with 2-propanol at 0 ° C. The washed crystal is dried under reduced pressure to obtain the present uracil compound crystal. The obtained crystals are analyzed to confirm that the purity of the present uracil compound is high and the amount of the compound other than the present uracil compound is reduced.
- Comparative Example 1 A crude uracil composition (100 parts by weight as a pure component of the present uracil compound) containing 0.1 to 1% of each of the compounds prepared in Reference Production Examples 2 to 8, 271 parts by weight of ethanol, and 11 parts by weight of xylene The mixture is heated to 60 ° C. The mixture is gradually cooled to initiate crystal precipitation at a temperature of 50 ° C. or lower. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals are separated by filtration. Wash with ethanol at 0 ° C. The washed crystal is dried under reduced pressure to obtain the present uracil compound crystal.
- Comparative Example 2 A crude uracil composition containing 0.1 to 1% of each of the compounds prepared in Reference Production Examples 2 to 8 (100 parts by weight as the pure uracil compound), 281 parts by weight of ethanol, and 2 parts by weight of xylene The mixture is heated to 60 ° C. The mixture is gradually cooled to initiate crystal precipitation at a temperature of 50 ° C. or lower. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals are separated by filtration. Wash with ethanol at 0 ° C. The washed crystal is dried under reduced pressure to obtain the present uracil compound crystal.
- Comparative Example 3 A crude uracil composition containing 0.1 to 1% of each of the compounds prepared in Reference Production Examples 2 to 8 (100 parts by weight as a pure component of the present uracil compound), 270 parts by weight of methanol, and 10 parts by weight of xylene. The mixture is heated to 60 ° C. The mixture is gradually cooled to initiate crystal precipitation at a temperature of 50 ° C. or lower. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals are separated by filtration. Wash with methanol at 0 ° C. The washed crystal is dried under reduced pressure to obtain the present uracil compound crystal.
- the highly pure present uracil compound crystal can be obtained by the production method of the present invention.
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Abstract
Description
本発明は除草剤の有効成分であるウラシル化合物を含有する結晶の製造方法に関する。
本発明は工業的規模で実施しうる操作により、純度の高い本ウラシル化合物結晶を得る製造方法を提供することを課題とする。
で示される本ウラシル化合物を高純度にて取得する方法について鋭意検討した結果、本ウラシル化合物を含有する組成物(該組成物は本ウラシル化合物を任意の純度で含有していてもよい;以下、粗ウラシル組成物と記す)を特定の有機溶媒を含む溶剤に溶解した後、結晶析出させることによって、本ウラシル化合物結晶が高純度で得られることを見出し、本発明を完成させた。
本発明の本ウラシル化合物結晶の製造方法は、即ち
[1]粗ウラシル組成物を、C3-C6アルコール溶媒及び芳香族溶媒からなる有機溶媒に溶解し、溶液中より本ウラシル化合物の結晶を析出させることを特徴とする本ウラシル化合物結晶の製造方法。
[2]本ウラシル化合物の結晶を析出させる手段が、粗ウラシル組成物の溶液を冷却することによる[1]記載の本ウラシル化合物結晶の製造方法。
[3]C3-C6アルコール溶媒が1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール、1-ペンタノール、3-メチル-1-ブタノールおよび2-メチル-2-ブタノールからなる群から選ばれる1種又は複数種の混合物であり、
芳香族溶媒がトルエン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、エチルベンゼンおよびクロロベンゼンからなる群から選ばれる1種又は複数種の混合物である[1]又は[2]記載の本ウラシル化合物結晶の製造方法。
[4]C3-C6アルコール溶媒と芳香族溶媒との重量比が50:50~98:2である[1]、[2]又は[3]記載の本ウラシル化合物結晶の製造方法。
A溶媒は式ROH(RはC3~C6の炭化水素基)で表される溶媒であり、具体的には1-プロパノール、2-プロパノール(イソプロピルアルコール)、1-ブタノール、2-ブタノール(sec-ブチルアルコール)、2-メチル-1-プロパノール(イソブチルアルコール)、2-メチル-2-プロパノール(tert-ブチルアルコール)、1-ペンタノール、3-メチル-1-ブタノール(イソアミルアルコール)、2-メチル-2-ブタノール(tert-アミルアルコール)、1-ヘキサノールおよびシクロヘキサノール等のアルコール溶媒が挙げられる。
B溶媒は1若しくは複数個のハロゲン原子(例えば、塩素原子)又は当該1若しくは複数個のハロゲン原子で置換されていてもよい1若しくは複数個のC1~C3の脂肪族炭化水素基で置換されていてもよいベンゼンである溶媒であり、好ましくは、1若しくは複数個のC1~C3の脂肪族炭化水素基又は1若しくは複数個の塩素原子で置換されていてもよいベンゼンである溶媒であり、具体的にはベンゼン、トルエン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、イソプロピルベンゼン、1,3,5-トリメチルベンゼン(メシチレン)、1,2,4-トリメチルベンゼン(シュードクメン)、クロロベンゼン、o-ジクロロベンゼン、m-ジクロロベンゼンおよびp-ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒が挙げられる。
本混入化合物としては、式(2)乃至式(5)における化合物(A1)、式(A3)で示される化合物(以下、化合物(A3)と記す)、式(A4)で示される化合物(以下、化合物(A4)と記す)、式(A5)で示される化合物(以下、化合物(A5)と記す)、式(A8)で示される化合物(以下、化合物(A8)と記す)、式(A9)で示される化合物(以下、化合物(A9)と記す)、式(A10)で示される化合物(以下、化合物(A10)と記す)、化合物(A11)等の室温で固体である製造中間体や、当該製造中間体に由来する誘導体等が具体例として想定される。
本発明において、粗ウラシル組成物の溶液から本ウラシル化合物結晶を析出させる手段としては、該溶液を冷却することによる冷却晶析または本ウラシル化合物の溶解度が低い溶媒を徐々に添加することによる貧溶媒添加晶析を用いることができる。いずれの手法においても、本ウラシル化合物結晶が析出する温度は-10~80℃、好ましくは-10~50℃の範囲である。
A溶媒としては、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール、1-ペンタノール、3-メチル-1-ブタノールおよび2-メチル-2-ブタノールからなる群から選ばれる1種又は複数種の混合物が好ましい。2-プロパノールがとりわけ好ましい。
B溶媒としては、トルエン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、エチルベンゼンおよびクロロベンゼンからなる群から選ばれる1種又は複数種の混合物が好ましい。o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、およびエチルベンゼンからなる群から選ばれる1種又は複数種の混合物がとりわけ好ましい。
A溶媒が2-プロパノールである場合、A溶媒とB溶媒との比率は、重量比で2-プロパノール:B溶媒=80:20~98:2の範囲が好ましく、85:15~98:2の範囲がさらに好ましい。
A溶媒とB溶媒との合計量は粗ウラシル組成物における本ウラシル化合物の含量によって好ましい範囲は異なるが、通常は粗ウラシル組成物中の本ウラシル化合物の純分1重量部に対して、2~8重量部が好ましく、3~8重量部がより好ましい。
本発明には、以下の本ウラシル化合物結晶の製造方法も含む。
化合物(A1)
とトリフルオロアセト酢酸アルキルとを反応させる工程(工程1);
工程1にて得られた化合物(A3)
を含む粗生成物とシアン酸塩とをプロトン酸の存在下に反応させる工程(工程2);
工程2にて得られた化合物(A4)
を含む粗生成物とメチル化剤とを塩基の存在下に反応させる工程(工程3);並びに
工程3にて得られた本ウラシル化合物を含む粗生成物をC3-C6アルコール溶媒及び芳香族溶媒からなる有機溶媒に溶解し、溶液中より本ウラシル化合物の結晶を析出させる工程(工程4)
からなる本ウラシル化合物結晶の製造方法。
工程2におけるシアン酸塩としては、シアン酸カリウムおよびシアン酸ナトリウムが挙げられる。プロトン酸としては、有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、およびメタンスルホン酸)、ならびに無機酸(例えば、塩酸および硫酸)が挙げられる。
工程3におけるメチル化剤としては、ヨウ化メチル、臭化メチルおよび硫酸ジメチルが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。
(測定条件)
粉末X線回折装置:SmartLab(株式会社リガク製)
X線出力:CuKα、45kV、200mA
サンプリング幅:0.02°
走査範囲:5°~50°
実施例において、特に記載の無い場合の含量は、高速液体クロマトグラフィーを用いた絶対検量線法により測定した。
式(2)の製造ルートにて、粗ウラシル組成物を調製した。尚、第一工程および第二工程にてもシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製操作を行わず、各工程で得られた粗生成物を次工程の原料として使用した。
フラスコ内に、参考製造例1で得た本ウラシル化合物を含有する組成物126.6重量部(本ウラシル化合物の含量:79.0%。本ウラシル化合物の純分として100重量部)、2-プロパノール(関東化学株式会社製)316.5重量部、及びキシレン(住友商事ケミカル株式会社製;o-キシレン、m-キシレン、p-キシレンおよびエチルベンゼンの混合物)64.6重量部を加え、窒素雰囲気下にて70℃まで加熱した。不溶物が無いことを確認した後、該混合物を撹拌しながら徐々に冷却し、35℃にて結晶析出が開始したことを確認した。更に0℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離した。該結晶を、氷冷した2-プロパノール(同上)とキシレン(同上)との5:1(重量比)混合溶媒253.2重量部にて洗浄した。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶74.7重量部を得た。
得られた本ウラシル化合物結晶における本ウラシル化合物の含量は96.4%であった。
以下に、晶析前の組成物および得られた結晶の高速液体クロマトグラフィーによる分析結果を示す。
得られた結晶は本ウラシル化合物の純度が高く、化合物(A1)や化合物(A3)の含有量が低減化されたことが確認できた。
装置 島津 LC-20A, HPLC、
カラム SUMIPAX ODS Z-CLUE (3μm 4.6mmΦ×100mm)、
移動相 A液:0.1%リン酸水溶液、 B液:アセトニトリル、
B液の割合:10%(0min)-[30min]→90%(5min)→10%(15min)、
流量 1mL/min、温度 40℃、検出波長 274nm
下記の参考製造例2~8で調製した化合物を各々0.1~1%含有する粗ウラシル組成物(本ウラシル化合物の純分として100重量部)、2-プロパノール300重量部、及びキシレン65重量部の混合物を70℃まで加熱する。該混合物を徐々に冷却して、50℃以下の温度にて結晶析出を開始させる。更に0℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離する。2-プロパノールとキシレンとの5:1(重量比)混合溶媒にて洗浄する。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶を得る。
得られた結晶について分析を行い、本ウラシル化合物の純度が高く、本ウラシル化合物以外の化合物の量が低減化されていることが確認できる。
化合物(A11)(1.0mmol)と4,4,4-トリフルオロアセト酢酸エチル(1.0mmol)をトルエン10mlに溶解し、該混合物を加熱還流条件下で3時間撹拌した。還流液はモレキュラーシーブス5Aを詰めたカラムを通してエタノールを吸着させた。反応溶液を冷却した後、式(A12)で示される化合物(以下、化合物(A12)と記す)を得た。
化合物(A12)(0.8mmol)と酢酸3mlとの混合物に、シアン酸カリウム(0.8mmol)を加え、50℃で1時間、更に110℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水に注加し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、式(A13)で示される化合物(以下、化合物(A13)と記す)を得た。
化合物(A13)(0.5mmol)と炭酸カリウム(0.7mmol)とアセトニトリル5mlとの混合物に、硫酸ジメチル(0.7mmol)を室温にて加え、50℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水に注加し、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、式(B1)で示される化合物(以下、化合物(B1)と記す)を得た。
化合物(B1)の物性値を以下に示す。
1H-NMR (CD3CN-D2O) δ: 7.93(1H,dd,J=4.9,1.5Hz), 7.45(1H,dd,J=7.6,1.5Hz), 7.26-7.24(1H,m), 7.07-7.06(1H,m), 7.03-7.02(1H,m), 6.93-6.92(1H,m), 6.33(1H,s), 4.85-4.84(2H,m), 4.14(2H,q,J=7.1Hz), 3.43(3H,s), 1.19(3H,t,J=7.1Hz).
式(A21)で示される化合物(以下、化合物(A21)と記す)(1.0mmol)と4,4,4-トリフルオロアセト酢酸エチル(1.0mmol)をトルエン10mlに溶解し、該混合物を加熱還流条件下で3時間撹拌する。還流液はモレキュラーシーブス5Aを詰めたカラムを通してエタノールを吸着させる。反応溶液を冷却した後、式(A22)で示される化合物(以下、化合物(A22)と記す)を得る。
化合物(A22)(0.8mmol)と酢酸3mlとの混合物に、シアン酸カリウム(0.8mmol)を加え、50℃で1時間、更に110℃で2時間撹拌する。反応混合物を冷却した後、水に注加し、酢酸エチルにて抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、式(A23)で示される化合物(以下、化合物(A23)と記す)を得る。
化合物(A23)(0.5mmol)と炭酸カリウム(0.7mmol)とアセトニトリル5mlとの混合物に、硫酸ジメチル(0.7mmol)を室温にて加え、50℃にて1時間撹拌する。反応混合物を冷却した後、水に注加し、トルエンにて抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、式(B2)で示される化合物(以下、化合物(B2)と記す)を得る。
式(A31)で示される化合物(以下、化合物(A31)と記す)(1.0mmol)と4,4,4-トリフルオロアセト酢酸エチル(1.0mmol)をトルエン10mlに溶解し、該混合物を加熱還流条件下で3時間撹拌する。還流液はモレキュラーシーブス5Aを詰めたカラムを通してエタノールを吸着させる。反応溶液を冷却した後、式(A32)で示される化合物(以下、化合物(A32)と記す)を得る。
化合物(A32)(0.8mmol)と酢酸3mlとの混合物に、シアン酸カリウム(0.8mmol)を加え、50℃で1時間、更に110℃で2時間撹拌する。反応混合物を冷却した後、水に注加し、酢酸エチルにて抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、式(A33)で示される化合物(以下、化合物(A33)と記す)を得る。
化合物(A33)(0.5mmol)と炭酸カリウム(0.7mmol)とアセトニトリル5mlとの混合物に、硫酸ジメチル(0.7mmol)を室温にて加え、50℃にて1時間撹拌する。反応混合物を冷却した後、水に注加し、トルエンにて抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、式(B3)で示される化合物(以下、化合物(B3)と記す)を得る。
式(A41)で示される化合物(以下、化合物(A41)と記す)(1.0mmol)と4,4,4-トリフルオロアセト酢酸エチル(1.0mmol)をトルエン10mlに溶解し、該混合物を加熱還流条件下で3時間撹拌する。還流液はモレキュラーシーブス5Aを詰めたカラムを通してエタノールを吸着させる。反応溶液を冷却した後、式(A42)で示される化合物(以下、化合物(A42)と記す)を得る。
化合物(A42)(0.8mmol)と酢酸3mlとの混合物に、シアン酸カリウム(0.8mmol)を加え、50℃で1時間、更に110℃で2時間撹拌する。反応混合物を冷却した後、水に注加し、酢酸エチルにて抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、式(A43)で示される化合物(以下、化合物(A43)と記す)を得る。
化合物(A43)(0.5mmol)と炭酸カリウム(0.7mmol)とアセトニトリル5mlとの混合物に、硫酸ジメチル(0.7mmol)を室温にて加え、50℃にて1時間撹拌する。反応混合物を冷却した後、水に注加し、トルエンにて抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、式(B4)で示される化合物(以下、化合物(B4)と記す)を得る。
化合物(A4)(1.0mmol)をトルエン5mlに溶解し、室温でジアゾメタン(1.0mmol)のトルエン溶液1mlを滴下した。その後、反応液を水に注加し、トルエンで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、式(B9)で示される化合物(以下、化合物(B9)と記す)を得た。
LC/MS(ESI-MS(posi)):518[M+H]+
化合物(A4)0.71g、トルエン50mL、及びメタノール10mLの混合物に、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液(0.6mol/L)4.7mLを氷冷下で滴下した。この混合物を同温で30分間撹拌した後、酢酸を発泡が消失するまで加えた。
反応混合物を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物(B9)を0.13g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91(1H,dd,J=5.0,1.6Hz), 7.39―7.34(2H,m), 6.97―6.93(2H,m), 6.53 (1H,s), 5.02(1H,d,J=16.0 Hz), 4.84(1H,d,J=16.0 Hz),4.15(2H,q,J=7.1Hz), 3.94(3H,s), 1.24(3H,t,J=7.1 Hz).
化合物(A1)(1.0mmol)とトリエチルアミン(1.5mmol)とをテトラヒドロフラン8mlに溶解し、塩化アセチル(1.5mmol)を室温にて加えた。該混合物を40℃で撹拌した後、反応溶液を水に注加した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、式(B10)で示される化合物(以下、化合物(B10)と記す)を得た。
LC/MS(ESI-MS(posi)):383[M+H]+
上記の参考製造例2~8で調製した化合物を各々0.1~1%含有する粗ウラシル組成物(本ウラシル化合物の純分として100重量部)、2-プロパノール169重量部、及びキシレン4重量部の混合物を60℃まで加熱する。該混合物を徐々に冷却して、50℃以下の温度にて結晶析出を開始させる。更に0℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離する。0℃の2-プロパノールにて洗浄する。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶を得る。
得られた結晶について分析を行い、本ウラシル化合物の純度が高く、本ウラシル化合物以外の化合物の量が低減化されていることが確認できる。
上記の参考製造例2~8で調製した化合物を各々0.1~1%含有する粗ウラシル組成物(本ウラシル化合物の純分として100重量部)、2-プロパノール160重量部、及びキシレン18重量部の混合物を60℃まで加熱する。該混合物を徐々に冷却して、50℃以下の温度にて結晶析出を開始させる。更に0℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離する。0℃の2-プロパノールにて洗浄する。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶を得る。
得られた結晶について分析を行い、本ウラシル化合物の純度が高く、本ウラシル化合物以外の化合物の量が低減化されていることが確認できる。
上記の参考製造例2~8で調製した化合物を各々0.1~1%含有する粗ウラシル組成物(本ウラシル化合物の純分として100重量部)、2-プロパノール255重量部、及びキシレン28重量部の混合物を60℃まで加熱する。該混合物を徐々に冷却して、50℃以下の温度にて結晶析出を開始させる。更に0℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離する。0℃の2-プロパノールにて洗浄する。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶を得る。
得られた結晶について分析を行い、本ウラシル化合物の純度が高く、本ウラシル化合物以外の化合物の量が低減化されていることが確認できる。
上記の参考製造例2~8で調製した化合物を各々0.1~1%含有する粗ウラシル組成物(本ウラシル化合物の純分として100重量部)、2-プロパノール141重量部、及びキシレン36重量部の混合物を60℃まで加熱する。該混合物を徐々に冷却して、50℃以下の温度にて結晶析出を開始させる。更に0℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離する。0℃の2-プロパノールにて洗浄する。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶を得る。
得られた結晶について分析を行い、本ウラシル化合物の純度が高く、本ウラシル化合物以外の化合物の量が低減化されていることが確認できる。
上記の参考製造例2~8で調製した化合物を各々0.1~1%含有する粗ウラシル組成物(本ウラシル化合物の純分として100重量部)、2-プロパノール256重量部、及びトルエン29重量部の混合物を60℃まで加熱する。該混合物を徐々に冷却して、50℃以下の温度にて結晶析出を開始させる。更に0℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離する。0℃の2-プロパノールにて洗浄する。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶を得る。
得られた結晶について分析を行い、本ウラシル化合物の純度が高く、本ウラシル化合物以外の化合物の量が低減化されていることが確認できる。
上記の参考製造例2~8で調製した化合物を各々0.1~1%含有する粗ウラシル組成物(本ウラシル化合物の純分として100重量部)、1-ブタノール255重量部、及びキシレン27重量部の混合物を60℃まで加熱する。該混合物を徐々に冷却して、50℃以下の温度にて結晶析出を開始させる。更に0℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離する。0℃の1-ブタノールにて洗浄する。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶を得る。
得られた結晶について分析を行い、本ウラシル化合物の純度が高く、本ウラシル化合物以外の化合物の量が低減化されていることが確認できる。
上記の参考製造例2~8で調製した化合物を各々0.1~1%含有する粗ウラシル組成物(本ウラシル化合物の純分として100重量部)、2-プロパノール255重量部、及びクロロベンゼン29重量部の混合物を60℃まで加熱する。該混合物を徐々に冷却して、50℃以下の温度にて結晶析出を開始させる。更に0℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離する。0℃の2-プロパノールにて洗浄する。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶を得る。
得られた結晶について分析を行い、本ウラシル化合物の純度が高く、本ウラシル化合物以外の化合物の量が低減化されていることが確認できる。
上記の参考製造例2~8で調製した化合物を各々0.1~1%含有する粗ウラシル組成物(本ウラシル化合物の純分として100重量部)、エタノール271重量部、及びキシレン11重量部の混合物を60℃まで加熱する。該混合物を徐々に冷却して、50℃以下の温度にて結晶析出を開始させる。更に0℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離する。0℃のエタノールにて洗浄する。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶を得る。
上記の参考製造例2~8で調製した化合物を各々0.1~1%含有する粗ウラシル組成物(本ウラシル化合物の純分として100重量部)、エタノール281重量部、及びキシレン2重量部の混合物を60℃まで加熱する。該混合物を徐々に冷却して、50℃以下の温度にて結晶析出を開始させる。更に0℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離する。0℃のエタノールにて洗浄する。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶を得る。
上記の参考製造例2~8で調製した化合物を各々0.1~1%含有する粗ウラシル組成物(本ウラシル化合物の純分として100重量部)、メタノール270重量部、及びキシレン10重量部の混合物を60℃まで加熱する。該混合物を徐々に冷却して、50℃以下の温度にて結晶析出を開始させる。更に0℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離する。0℃のメタノールにて洗浄する。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶を得る。
Claims (5)
- ウラシル化合物の結晶を析出させる手段が、粗組成物の溶液を冷却することによる請求項1記載のウラシル化合物結晶の製造方法。
- C3-C6アルコール溶媒が1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール、1-ペンタノール、3-メチル-1-ブタノールおよび2-メチル-2-ブタノールからなる群から選ばれる1種又は複数種の混合物であり、
芳香族溶媒がトルエン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、エチルベンゼンおよびクロロベンゼンからなる群から選ばれる1種又は複数種の混合物である請求項1又は2記載のウラシル化合物結晶の製造方法。 - C3-C6アルコール溶媒と芳香族溶媒との重量比が50:50~98:2である請求項1乃至3のいずれか記載のウラシル化合物結晶の製造方法。
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US11311014B2 (en) | 2017-03-31 | 2022-04-26 | Basf Se | Crystalline forms of ethyl[3-[2-chloro-4-fluoro-5-(1-methyl-6-trifluoromethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-3-yl)phenoxy]-2-pyridyloxy]acetate |
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