WO2015199130A1 - 医療用シリンジに用いられる点鼻用噴霧ノズル - Google Patents

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nasal spray
spray nozzle
preparation
viscosity
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泰造 上下
隆 宮崎
真弥 星野
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東興薬品工業株式会社
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    • C12N2760/16011Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16034Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein

Definitions

  • the present invention relates to a nasal spray nozzle for use in a medical syringe for administering a viscous preparation to the nasal mucosa.
  • Patent Document 2 discloses an upward pressure airless type in which the spray angle and spray density can be controlled within a desired range when a preparation containing a gel base containing a carboxyvinyl polymer treated by applying a shearing force from the outside is sprayed.
  • a spray container is disclosed.
  • a spray container having a multi-dose pump function has an advantage in that it can accommodate and store a plurality of doses (dose) of a preparation, but the preparation is particularly useful for prevention or treatment of infectious diseases such as influenza. If it is for the use of the tip of an airless spray container in the nasal cavity of multiple patients or inoculators, it is emotionally avoided for most patients, etc. It can even cause another infection (nosocomial infection).
  • the present inventor has studied to spray a preparation containing a gel base containing a carboxyvinyl polymer treated by applying a shearing force from the outside by adopting the quantitative syringe type ejector described in the above-mentioned Patent Document 1.
  • the basic structure of the metering syringe type ejector and the upper exhaust airless spray container (particularly, the spray nozzle) described in the above-mentioned Patent Document 2 is different, it is necessary to obtain a desired medicinal effect. It has been difficult to achieve spray compatibility (formulation particle size distribution range, spray density uniformity, spray angle, etc.).
  • the present inventor has found an optimized form of a nasal spray nozzle used for a metering syringe type sprayer for spraying a viscous preparation having predetermined characteristics. This has led to the present invention.
  • a nasal spray nozzle for use in a medical syringe having a tip opening in fluid communication with a syringe barrel containing a formulation, the spray nozzle having a nozzle ejection hole formed therein.
  • a hollow nozzle body having a tip portion formed therein, a solid filling rod disposed in the nozzle body portion, and formed between the filling rod and the nozzle body portion, and between the tip opening and the nozzle ejection hole.
  • the formulation includes a carboxyvinyl polymer and a viscosity modifier, includes a gel base that is viscosity-adjusted by applying a shearing force from the outside, and has a nozzle orifice of 0.25 mm to It has a diameter of 0.30 mm.
  • the formulation comprises a carboxyvinyl polymer, a viscosity modifier (eg, sodium chloride, potassium chloride, etc.), a pH buffer (eg, sodium hydrogen phosphate hydrate, sodium dihydrogen phosphate, etc.), and a neutralizing agent.
  • a viscosity modifier eg, sodium chloride, potassium chloride, etc.
  • a pH buffer eg, sodium hydrogen phosphate hydrate, sodium dihydrogen phosphate, etc.
  • a neutralizing agent e.g, L-arginine, sodium hydroxide, etc.
  • a gel base adjusted by applying a shearing force from the outside may be included.
  • the nozzle ejection hole of the spray nozzle has substantially no curved portion. Further, it is preferable that the tip of the spray nozzle has a thickness in the jetting direction of the preparation of 0.20 mm to 0.30 mm.
  • At least a part of the inner wall of the nozzle body is formed in a cylindrical shape, and at least a part of the outer wall of the filling rod is formed in a cylindrical shape including a plurality of grooves provided in the circumferential direction.
  • the filling rod is formed between at least a part of the inner wall of the part and a groove part of at least a part of the outer wall of the filling rod, and the filling rod has a vortex forming part facing the tip part of the nozzle body part.
  • the swirl forming part may be one in which the direction in which the preparation flows from the groove of the filling rod is displaced from the central axis to form the swirl of the preparation. It is preferable that at least a part of the inner wall of the nozzle main body is formed such that a cross section in a plane substantially perpendicular to the ejection direction decreases continuously or stepwise toward the ejection direction.
  • the gel base constituting the preparation preferably has a viscosity of 2500 mPa ⁇ s or less, and most preferably has a viscosity of about 1000 mPa ⁇ s.
  • the injection angle of the formulation ejected from the nozzle ejection hole is in the range of 45 to 60 degrees, the average particle size of the formulation particles ejected from the nozzle ejection hole is in the range of 50 ⁇ m to 80 ⁇ m, and ejected from the nozzle ejection hole Among the preparation particles, the number of particles having a particle diameter in the range of 10 ⁇ m to 100 ⁇ m is preferably 70% or more of the total.
  • a formulation containing a carboxyvinyl polymer and a viscosity modifier, and containing a gel base whose viscosity is adjusted by applying an external shearing force, is required to obtain a prescribed spray efficacy (formulation particle size distribution). Range, spray density uniformity, spray angle, etc.).
  • FIG. 5 is a horizontal sectional view when viewed from the line CC, line DD, and line DD.
  • FIG.4 shows the front-end
  • Schematic spray patterns obtained when various nasal spray nozzles are attached to a metered syringe type injector filled with the base D are shown.
  • Schematic spray patterns obtained when various nasal spray nozzles are attached to a metered syringe type injector filled with the base E1 are shown.
  • Schematic spray patterns obtained when various nasal spray nozzles are mounted on a metering syringe type injector filled with the base E2 are shown.
  • Schematic spray patterns obtained when various nasal spray nozzles are mounted on a metering syringe type injector filled with the base E4 are shown.
  • FIG. 1 is a partially broken side view showing a schematic configuration of an entire medical syringe 1 including a nasal spray nozzle 10 according to an embodiment of the present invention.
  • the medical syringe 1 is roughly a syringe body 4 made of a synthetic resin or glass having a syringe barrel 3 that can be filled with the preparation 2, and a plunger inserted into the syringe barrel 3 of the syringe body 4.
  • a medical syringe 1 shown in FIG. 1 is the same as the metered syringe type ejector described in Patent Document 1 described above.
  • the nasal spray nozzle 10 according to the present invention is applicable to the medical syringe 1 having an arbitrary form in which the preparation contained in the syringe barrel 3 is extruded by the plunger rod 5 (and the piston 7).
  • the description regarding the detailed structure of the medical syringe (quantitative syringe type sprayer for nose) 1 is abbreviate
  • the above-mentioned patent document 1 is integrated as a whole here for reference.
  • FIGS. 2A and 2B are partially exploded exploded perspective views showing a schematic configuration of a nasal spray nozzle 10 according to an embodiment of the present invention.
  • the nasal spray nozzle 10 is roughly composed of a hollow nozzle body 20 having a distal end portion 22 in which a nozzle ejection hole 21 is formed, and a solid filling disposed in the nozzle body 20.
  • Rod (filling rod) 30 is shown in the figure.
  • FIGS. 2A and 2B show the state before and after the filling rod 30 is disposed or inserted into the nozzle body 20.
  • the tip portion 22 of the nozzle body 20 has a substantially circular shape, and the nozzle ejection hole 21 is formed at the center of the tip portion 22.
  • FIG. 3A is a vertical sectional view of the nasal spray nozzle 10 shown in FIG. 2B when viewed from a vertical plane passing through the nozzle ejection holes 21.
  • FIGS. 3B to 3D are horizontal sectional views when viewed from the BB line, the CC line, and the DD line in FIG. 3A, respectively.
  • the hollow nozzle body 20 has an inner wall 24 with an inner wall 23 having a substantially cylindrical shape.
  • the inner space 24 is formed of a hollow nozzle body 20 as shown in FIGS. 3 (c) and 3 (d).
  • a nozzle shoulder 27 formed so as to be continuously or gradually reduced.
  • the solid filling rod 30 to be inserted into the nozzle body 20 has an outer shape whose outer wall 33 is substantially complementary to the inner wall 23 (inner space 24) of the nozzle body 20, and FIG. As shown in FIGS. 3C and 3D, the diameters of the rod large diameter portion 36 and the rod small diameter portion 35 decrease continuously or stepwise from the rod large diameter portion 36 toward the rod small diameter portion 35. And a rod shoulder portion 37 formed on the surface.
  • the inner wall 23 of the nozzle body 20 is provided with a protrusion 23a
  • the outer wall 33 of the filling rod 30 is provided with a recess 33a for receiving the protrusion 23a.
  • the protrusion 23a and the recess 33a be fitted and fixed securely.
  • the filling rod 30 is spaced apart in the circumferential direction at the rod small-diameter portion 35 and the rod large-diameter portion 36. It has the some groove part 38 and 39 arrange
  • the filling rod 30 is inserted into the nozzle body 20 so that a gap 40 (FIG. 3A) is formed between the nozzle shoulder 27 and the rod shoulder 37. Therefore, the nasal spray nozzle 10 assembled as shown in FIG. 2B has a nozzle chamber 42 that can be in fluid communication with the grooves 38 and 39 and the gap 40, and is delivered from the distal end opening 6 of the syringe body 4.
  • the prepared preparation 2 can be guided to the tip 22 of the nasal spray nozzle 10 through the nozzle chamber 42.
  • the filling rod 30 has a vortex forming portion 44 facing the tip portion 22 of the nasal spray nozzle 10.
  • the vortex flow forming portion 44 is configured to form a vortex flow before the preparation 2 flowing in from each groove portion 38 of the rod small diameter portion 35 is jetted from the nozzle ejection hole 21 of the nozzle main body portion 20.
  • the end portion of the rod small diameter portion 35 constituting the vortex forming portion 44 is formed so as to extend in a direction displaced from the vertical center axis of the nozzle ejection hole 21.
  • the groove 38 of the rod small-diameter portion 35 is designed to be smaller than the groove 39 of the rod large-diameter portion 36 before being ejected from the nozzle ejection hole 21. It is preferable to increase the pressure of the preparation in the eddy current forming portion 44 of the liquid.
  • the diameter of the rod large diameter portion 36 and the rod small diameter portion 35 is designed so as to decrease continuously or stepwise from the rod large diameter portion 36 toward the rod small diameter portion 35, it is inserted deeply into the nasal cavity of a patient or the like. Therefore, it is possible to facilitate the spraying of the preparation in the vicinity of the lower turbinates and the deep part of the patient. That is, it is preferable that the diameter of the rod small-diameter portion 35 is sufficiently smaller than the nostril of the patient or the like without giving fear to the patient or the like.
  • a fluid having no substantial viscosity such as PBS (phosphate buffered saline) is applied to the lower nasal ridge of a patient or the like.
  • PBS phosphate buffered saline
  • formulations having viscosity generally tend to decrease in viscosity by passing through the nozzle immediately after spraying, and in order to ensure the desired spray retention, not only the viscosity before spraying but also immediately after spraying. It is necessary to ensure a predetermined viscosity.
  • the spray uniformity of the preparation refers to the property that the preparation to be sprayed is dispersed and sprayed at a substantially uniform concentration, and is sprayed from the nozzle ejection hole 21 onto the sprayed surface arranged perpendicular to the spraying direction.
  • the spray pattern of the prepared preparation is evaluated. That is, in the present specification, when the spray pattern is substantially circular (full cone) as shown in FIG. 5 and is not elliptical or hollow cone, the spray uniformity for the formulation is the nasal spray nozzle 10 according to the present invention. Evaluate as suitable (unsuitable).
  • the spray angle of the preparation refers to the maximum angle at which sprayed preparation droplets (hereinafter also referred to as “preparation particles”) are dispersed.
  • the spray angle is 40 degrees to 60 degrees. When it is within the range, it is evaluated that the spray angle for the preparation is suitable as the nasal spray nozzle 10 according to the present invention.
  • the average particle diameter of the preparation particles is in the range of 50 to 80 ⁇ m, and the number of the preparation particles having the diameter of 10 to 100 ⁇ m is 70% or more of the total number of the preparation particles.
  • the average particle size for the formulation is evaluated as being suitable for the nasal spray nozzle according to the present invention.
  • Viscosity / viscosity of formulations when sprayed with formulations containing various gel bases using a medical syringe 1 with a number of nasal spray nozzles 10 having different dimensions / shapes as described below The rate (spray retention), the spray homogeneity (spray pattern) of the preparation particles, the spray angle, and the average particle diameter were measured and evaluated for suitability as the nasal spray nozzle 10 according to the present invention.
  • nasal spray nozzle Regarding the nasal spray nozzle 10 attached to the medical syringe 1 according to the embodiment described above, the diameter ( ⁇ ) of the nozzle ejection hole 21, the thickness (d) of the tip 22 in the ejection direction of the preparation, and the nozzle ejection hole Various nasal spray nozzles 10a to 10k shown below were prepared by changing the presence or absence (presence / absence) of the curved portion of the tip portion 22 at 21.
  • FIG. 4 (a) and 4 (b) are enlarged cross-sectional views of the tip portion 22 of the nozzle body portion 20, FIG. 4 (a) shows the tip portion 22 provided with a curved portion 46, and FIG. The tip part 22 which does not provide the curved part 46 is shown.
  • the nozzle ejection hole 21 has a hole diameter ⁇ in the range of 0.25 mm to 0.55 mm, and the tip 22 is in the range of 0.13 mm to 0.30 mm in the ejection direction of the preparation. It has a thickness d.
  • the nasal spray nozzles 10c, 10g, and 10i have a curved portion 46 in the nozzle ejection hole 21 as shown in FIG.
  • a preparation to be sprayed using the medical syringe 1 provided with the nasal spray nozzle 10 was prepared according to the following formulation.
  • Base A phosphate buffered saline (reference example)
  • Base B The amount of carboxyvinyl polymer adjusted so as to have a predetermined viscosity
  • Base C The viscosity adjusted agent (sodium chloride) was added so as to have a predetermined viscosity
  • Base D Base E: Adjusted by applying a shearing force from the outside and adding a viscosity modifier (sodium chloride) to achieve a predetermined viscosity.
  • the base D and the base E may be applied with a shearing force from the outside using an arbitrary method, and the base D and the base E are not limited thereto.
  • each component constituting the base is prepared and mixed. After stirring until homogeneous, a shearing force may be applied by rotating at high speed with an intermittent jet flow generation type high speed rotation type emulsifier. Further, the base thus prepared may be further heat-treated and sterilized such as high-pressure steam sterilization.
  • Example 1 An influenza vaccine composition was prepared as follows by mixing the gel base and the influenza virus stock solution. (Preparation in which influenza virus inactivated whole particle antigen is contained in base E4)
  • Viscosity / Viscosity retention The viscosities of the bases A to E shown in the examples of the present application were measured at 20 ° C. using a C-type viscometer.
  • the viscosity retention rate defined in the present invention refers to the residual ratio of the viscosity of the sprayed bases A to E immediately after spraying with respect to the viscosity of the bases A to E before spraying.
  • FIG. 5 shows that the spray pattern of the base is both circular (not elliptical) and sprayed uniformly in a full cone shape (not a hollow cone shape or hollow cone shape). This shows that the combination of the spray nozzles 10 is suitable in terms of the spray pattern.
  • the medical syringe (quantitative syringe type injector) 1 equipped with the nasal spray nozzles 10a to 10k is filled with the bases A to E, and the plunger rod 5 is Extrusion was performed at a predetermined extrusion speed (for example, 80 mm / s).
  • a predetermined extrusion speed for example, 80 mm / s.
  • the particle diameter of the preparation injected from the nozzle injection holes 21 of the nasal spray nozzles 10a to 10k is measured, and the average particle diameter and the diameter of the preparation particles are 10 to 10
  • the ratio of the total number of the preparation particles to the number of those having a diameter of 100 ⁇ m was determined. For example, FIG.
  • a medical syringe (quantitative syringe-type ejector) 1 equipped with the above nasal spray nozzles 10a to 10k is filled with bases A, B1, B2, C1 to C3, D, and E1 to E4 (11 types), Regarding the above-described a) viscosity / viscosity retention ratio, b) spray homogeneity (spray pattern), c) injection angle, and d) average particle size and formulation particle size distribution, the following [Table 7] to [Table 9] The results shown are obtained.
  • FIGS. 8 to 15 show the above points on the medical syringe (quantitative syringe type ejector) 1 filled with the bases A, B1, C1, C2, D, E1, E2, and E4 (eight types).
  • a schematic spray pattern obtained when the nasal spray nozzles 10a to 10k are mounted is shown, and the suitability of the combination of the base and the nasal spray nozzle 10 is shown.
  • Base A has a very low viscosity as shown in [Table 2], and Bases B1 and B2 have a low viscosity retention rate as shown in [Table 3]. Not suitable as a base for spray formulations.
  • Base C is prepared by adding a viscosity modifier (sodium chloride) to have a predetermined viscosity (for example, 2400 mPa ⁇ s or 1000 mPa ⁇ s) as shown in [Table 4], and has a high viscosity retention rate. The preparation retention in the nasal cavity is large.
  • a viscosity modifier sodium chloride
  • the base D is adjusted in viscosity by applying a shearing force from the outside so as to have a predetermined viscosity (for example, 2500 mPa ⁇ s), and has a high viscosity retention rate. The formulation retention at is large.
  • the spray patterns obtained when the nasal spray nozzles 10a to 10k are mounted on the medical syringe filled with the base C and the base D are the nasal spray nozzles 10d and 10e for the base C2. Everything except was unsuitable. That is, the nasal spray nozzle 10 has a nozzle diameter of 0.30 mm, a thickness d of the tip 22 is 0.13 to 0.20 mm, and the desired spray characteristics only when the base C2 is used. was gotten.
  • Base E is prepared by adding a viscosity modifier (sodium chloride) to give a predetermined viscosity (for example, 2400 mPa ⁇ s or 1000 mPa ⁇ s) as shown in [Table 6] and applying a shearing force from the outside. Also, since the viscosity retention rate is high, the preparation retention in the nasal cavity is large. However, when the nasal spray nozzles 10b and 10g in which the curved portion 46 is provided in the nozzle ejection hole 21 of the distal end portion 22 are used, a desired spray characteristic cannot be obtained, and a number of unsuitable bases E are confirmed. .
  • a viscosity modifier sodium chloride
  • the nasal spray nozzle used in the metering syringe type ejector according to the present invention includes a carboxyvinyl polymer and a viscosity modifier, and a gel base whose viscosity is adjusted by applying a shearing force from the outside.
  • SYMBOLS 1 Medical syringe, 2 ... Formulation, 3 ... Syringe barrel, 4 ... Syringe main body, 5 ... Plunger rod, 5a ... Fixed part, 6 ... Tip opening part, 7 ... Piston, 8 ... Finger hook part, 9 ... Plunger operation part DESCRIPTION OF SYMBOLS 10 ... Spray nozzle for nose, 20 ... Nozzle main body part, 21 ... Nozzle ejection hole, 22 ... Tip part, 23 ... Inner wall of nozzle main body part, 23a ... Projection part, 24 ... Internal space, 25 ... Nozzle small diameter part, 26 ... Nozzle large diameter portion, 27 ... Nozzle shoulder portion, 30 ...
  • Filling rod (filling rod), 33 ... Outer wall of filling rod, 33a ... Recess, 35 ... Rod small diameter portion, 36 ... Rod large diameter portion, 37 ... Rod shoulder Part, 38, 39 ... groove part, 40 ... gap, 42 ... nozzle chamber, 44 ... vortex forming part, 46 ... curved part, 50 ... protective cap.

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Abstract

 本発明は、定量シリンジ型噴出器に用いられる点鼻用噴霧ノズルを用いて、所定の特性を有する製剤を噴霧したときの所望の噴霧特性を実現することを目的とする。 本発明は、製剤を収容するシリンジバレルに流体連通する先端開口部を有する医療用シリンジに用いられる点鼻用噴霧ノズルに関する。この点鼻用噴霧ノズルは、ノズル噴出孔が形成された先端部を有する中空のノズル本体部と、ノズル本体部内に配設される中実の充填ロッドと、充填ロッドとノズル本体部との間に形成され、先端開口部とノズル噴出孔との間で流体連通するノズルチャンバとを備え、製剤は、カルボキシビニルポリマーおよび粘度調節剤を包含し、外部からせん断力を与えて粘度調整されたゲル基剤を含み、ノズル噴出孔が0.25mm~0.30mmの径を有することを特徴とするものである。

Description

医療用シリンジに用いられる点鼻用噴霧ノズル
 本発明は、粘性を有する製剤を鼻腔粘膜に投与するための医療用シリンジに用いられる点鼻用噴霧ノズルに関する。
 これまでにも点鼻薬噴出器として定量シリンジ型噴出器を採用することが提案されてきた。たとえば特許文献1では、シリンジと、シリンジ内に押し込み可能なプランジャと、プランジャの押し込みによって変形を生じる弾性変形部と、シリンジに対して係止されるとともにこの係止が弾性変形部の復元力によって解除されるストッパとを有し、1つのシリンジに充填された内容物をプランジャの押し込みとその解除を行うことにより多段階の押し込みを可能とする定量シリンジ型噴出器が提案されている。
 一方、シリンジ型噴出器ではないが、粘性を有する製剤を鼻腔内に投与するエアレス式噴霧容器(点鼻スプレー容器)もこれまでに提案されている。たとえば特許文献2には、外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤を含む製剤を噴霧したときの噴射角度および噴射密度を所望の範囲に制御できる上方排圧エアレス式噴霧容器が開示されている。
国際特許出願公開第2013/145789号パンフレット 特許第5185109号
 しかしながら、マルチドーズのポンプ機能を有する噴霧容器は、複数回分の製剤投与量(用量)を収容し、保存することができる点において利点を有するが、特に製剤がインフルエンザ等の感染症の予防または治療のためのものである場合、複数の患者または接種者の鼻腔内にエアレス式噴霧容器の先端部を挿入して使用することは、ほとんどの患者等にとって心情的に忌避され、衛生的でなく、別の感染症(院内感染)を引き起こす虞さえある。
 本発明者は、前掲特許文献1に記載の定量シリンジ型噴出器を採用して、外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤を含む製剤を噴霧することを検討したが、定量シリンジ型噴出器と前掲特許文献2に記載の上方排圧エアレス式噴霧容器(特に、その噴霧ノズル)とは基本的構造が異なるため、所望の薬効を得るために必要とされる製剤の噴霧適合性(製剤粒度分布範囲、噴霧密度均一性、および噴射角度等)を実現することは困難であった。
 そこで本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、所定の特性を有する粘稠性の製剤を噴霧するために定量シリンジ型噴出器に用いられる点鼻用噴霧ノズルの最適化された形態等を見出し、本発明に至ったものである。
 本発明の1つの態様によれば、製剤を収容するシリンジバレルに流体連通する先端開口部を有する医療用シリンジに用いられる点鼻用噴霧ノズルが提供され、この噴霧ノズルは、ノズル噴出孔が形成された先端部を有する中空のノズル本体部と、ノズル本体部内に配設される中実の充填ロッドと、充填ロッドとノズル本体部との間に形成され、先端開口部とノズル噴出孔との間で流体連通するノズルチャンバとを備え、製剤は、カルボキシビニルポリマーおよび粘度調節剤を包含し、外部からせん断力を与えて粘度調整されたゲル基剤を含み、ノズル噴出孔が0.25mm~0.30mmの径を有する。
 好適には、製剤は、カルボキシビニルポリマー、粘度調節剤(たとえば塩化ナトリウム、塩化カリウム等)、pH緩衝剤(たとえば、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウム等)、および中和剤(たとえば、L-アルギニン、水酸化ナトリウム等)を包含し、外部からせん断力を与えて調整されたゲル基剤を含むものであってもよい。
 一方、噴霧ノズルのノズル噴出孔は実質的に湾曲部を有さないことが好ましい。また噴霧ノズルの先端部は、製剤の噴出方向における厚みが0.20mm~0.30mmであることが好ましい。
 さらに、ノズル本体部の内壁の少なくとも一部が円筒形状に形成され、充填ロッドの外壁の少なくとも一部が周方向に設けられた複数の溝部を含む円筒形状に形成され、ノズルチャンバは、ノズル本体部の内壁の少なくとも一部と充填ロッドの外壁の少なくとも一部の溝部との間に形成され、充填ロッドは、ノズル本体部の先端部に対向する渦流形成部を有することが好ましい。渦流形成部は、製剤が充填ロッドの溝部から流入する方向が中心軸から位置ずれし、製剤の渦流を形成するものであってもよい。ノズル本体部の内壁の少なくとも一部は、噴出方向に実質的に垂直な平面における断面が噴出方向に向かって連続的または段階的に小さくなるように形成されることが好ましい。
 製剤を構成するゲル基剤は、好適には2500mPa・s以下の粘度を有し、最も好適には、約1000mPa・sの粘度を有する。ノズル噴出孔から噴出される製剤の噴射角度が45度~60度の範囲にあり、ノズル噴出孔から噴出される製剤粒子の平均粒子径が50μm~80μmの範囲にあり、ノズル噴出孔から噴出される製剤粒子のうち、粒子径が10μm~100μmの範囲にある粒子の個数が全体の70%以上であることが好ましい。
 カルボキシビニルポリマーおよび粘度調節剤を包含し、外部からせん断力を与えて粘度調整されたゲル基剤を含む製剤を、所定の薬効を得るために必要とされる製剤の噴霧適合性(製剤粒度分布範囲、噴霧密度均一性、および噴射角度等)を実現することができる。
本発明の一実施形態に係る点鼻用噴霧ノズルを備えた医療用シリンジ全体の概略的構成を示す部分破断側面図である。 (a)および(b)は、本発明の一実施形態に係る点鼻用噴霧ノズルの概略的構成を示す分解斜視図であって、充填ロッドがノズル本体部に挿入される前後の状態を示すものである。 (a)は、図2(b)に示す点鼻用噴霧ノズルを垂直面で見たときの垂直断面図であり、(b)~(d)は、図3(a)のB-B線、C-C線、およびD-D線から見たときの水平断面図である。 (a)および(b)は、ノズル本体部の先端部の拡大断面図であり、(a)は湾曲部を設けた先端部を示し、図4(b)は湾曲部を設けない先端部を示す。 ノズル噴出孔から噴射された実施例1製剤の噴霧パターンを示す一例である。 ノズル噴出孔から噴射された実施例1製剤の噴射角度を示す一例である。 ノズル噴出孔から噴射された実施例1製剤の製剤粒度分布を示す一例である。 基剤Aが充填された定量シリンジ型噴出器に、さまざまな点鼻用噴霧ノズルを装着したときに得られた概略的な噴霧パターンを示すとともに、その基剤と点鼻用噴霧ノズルの組み合わせに係る適否を示す。 基剤B1が充填された定量シリンジ型噴出器に、さまざまな点鼻用噴霧ノズルを装着したときに得られた概略的な噴霧パターンを示す。 基剤C1が充填された定量シリンジ型噴出器に、さまざまな点鼻用噴霧ノズルを装着したときに得られた概略的な噴霧パターンを示す。 基剤C2が充填された定量シリンジ型噴出器に、さまざまな点鼻用噴霧ノズルを装着したときに得られた概略的な噴霧パターンを示す。 基剤Dが充填された定量シリンジ型噴出器に、さまざまな点鼻用噴霧ノズルを装着したときに得られた概略的な噴霧パターンを示す。 基剤E1が充填された定量シリンジ型噴出器に、さまざまな点鼻用噴霧ノズルを装着したときに得られた概略的な噴霧パターンを示す。 基剤E2が充填された定量シリンジ型噴出器に、さまざまな点鼻用噴霧ノズルを装着したときに得られた概略的な噴霧パターンを示す。 基剤E4が充填された定量シリンジ型噴出器に、さまざまな点鼻用噴霧ノズルを装着したときに得られた概略的な噴霧パターンを示す。
 以下、添付図面を参照して本発明に係る医療用シリンジに用いられる点鼻用噴霧ノズルの実施形態を説明する。以下の実施形態の説明において、理解を容易にするために方向を表す用語(たとえば「前方」、「後方」、「近位」、および「遠位」など)を適宜用いるが、これらは説明のためのものであって、これらの用語は本発明を限定するものでない。また、各添付図面において、同様の構成部品は同様の参照符号を用いて図示されている。
[医療用シリンジ]
 図1は、本発明の一実施形態に係る点鼻用噴霧ノズル10を備えた医療用シリンジ1全体の概略的構成を示す部分破断側面図である。医療用シリンジ1は、図1に示すように、概略、製剤2を充填可能なシリンジバレル3を有する合成樹脂またはガラスからなるシリンジ本体4と、シリンジ本体4のシリンジバレル3内に挿通されるプランジャロッド5と、プランジャロッド5の遠位端に設けた固定部5aが介して取り付けられ、シリンジバレル3内に摺動してシリンジバレル3内の製剤をシリンジ本体4の遠位側の先端開口部6から送出するためのピストン7と、シリンジ本体4の近位端の周りに配設された指掛け部8と、医者等の施術者の指から加わった力をプランジャロッド5に伝えるプランジャ操作部9とを有する。図1に示す医療用シリンジ1は、前掲特許文献1に記載の定量シリンジ型噴出器と同様のものである。
 なお、本発明に係る点鼻用噴霧ノズル10は、シリンジバレル3内に収容された製剤をプランジャロッド5(およびピストン7)により押出される任意の形態を有する医療用シリンジ1に適用可能であり、本発明に係る特許請求の範囲を限定するものではない。したがって、本願明細書においては、医療用シリンジ(点鼻用定量シリンジ型噴出器)1の詳細な構成に関する説明を省略し、これに用いられる点鼻用噴霧ノズル10の構成・作用についてより詳細に説明する。なお前掲特許文献1は、その記載内容の全体が参考としてここに一体にものとして統合される。
[点鼻用噴霧ノズル]
 また医療用シリンジ1は、図1に示すように、シリンジ本体4の先端開口部6に対向して配置される点鼻用噴霧ノズル10と、その殺菌処理された先端部22を汚染物質および機械的衝撃から保護するための保護キャップ50とをさらに有する。図2(a)および(b)は、本発明の一実施形態に係る点鼻用噴霧ノズル10の概略的構成を示す部分破断分解斜視図である。図示のように、点鼻用噴霧ノズル10は、概略、ノズル噴出孔21が形成された先端部22を有する中空のノズル本体部20と、ノズル本体部20内に配設される中実の充填ロッド(充填棒)30とを有する。図2(a)および(b)は、充填ロッド30がノズル本体部20に配設または挿入される前後の状態を示すものである。ノズル本体部20の先端部22は実質的な円形形状を有し、ノズル噴出孔21は先端部22の中心に形成されている。
 図3(a)は、図2(b)に示す点鼻用噴霧ノズル10を、ノズル噴出孔21を通る垂直面で見たときの垂直断面図である。図3(b)~(d)はそれぞれ、図3(a)のB-B線、C-C線、およびD-D線から見たときの水平断面図である。中空のノズル本体部20は、その内壁23が略円筒形状の内部空間24を形成し、内部空間24は、図3(c)および図3(d)に示すように、中空のノズル本体部20のノズル噴出孔21により近いノズル小径部25と、シリンジ本体4の先端開口部6が挿入されるノズル大径部26と、内部空間24の径がノズル大径部26からノズル小径部25に向かって連続的または段階的に小さくなるように形成されたノズル肩部27とを有する。
 一方、ノズル本体部20に挿入される中実の充填ロッド30は、その外壁33がノズル本体部20の内壁23(内部空間24)とほぼ相補的な外形形状を有し、図2(a)、図3(c)および(d)に示すように、ロッド大径部36およびロッド小径部35の径がロッド大径部36からロッド小径部35に向かって連続的または段階的に小さくなるように形成されたロッド肩部37とを有する。
 なお、図3(a)に示すように、ノズル本体部20の内壁23には突起部23aを設け、充填ロッド30の外壁33には突起部23aを受容する凹部33aを設け、充填ロッド30をノズル本体部20の内部空間24に挿入したとき、突起部23aと凹部33aとが嵌合して、確実に固定できるように構成することが好ましい。
 また、図2(a),(b)および図3(a)~(d)から明らかなように、充填ロッド30は、ロッド小径部35およびロッド大径部36において周方向に間隔を設けて配置された複数の溝部38,39を有する。また充填ロッド30は、ノズル肩部27とロッド肩部37との間に隙間40(図3(a))が形成されるようにノズル本体部20に挿入される。したがって、図2(b)のようにアセンブリされた点鼻用噴霧ノズル10は、溝部38,39および隙間40により流体連通可能なノズルチャンバ42が形成され、シリンジ本体4の先端開口部6から送出された製剤2を、ノズルチャンバ42を介して点鼻用噴霧ノズル10の先端部22まで案内することができる。
 さらに充填ロッド30は、図3(b)に示すように、点鼻用噴霧ノズル10の先端部22に対向する渦流形成部44を有する。渦流形成部44は、ロッド小径部35の各溝部38から流入した製剤2がノズル本体部20のノズル噴出孔21から噴射される前に渦流を形成するように構成されている。具体的には、渦流形成部44を構成するロッド小径部35の端部部分がノズル噴出孔21の垂直中心軸から位置ずれした方向に延びるように形成されている。このように製剤2がノズル噴出孔21から噴射される前に渦流を形成することにより、製剤の噴射角度を拡大させ、製剤をより均一に噴霧することができる。
 なお、図3(c)および図3(d)から明らかなように、ロッド小径部35の溝部38がロッド大径部36の溝部39より小さく設計して、ノズル噴出孔21から噴射される前の渦流形成部44内の製剤の圧力を増大させることが好ましい。またロッド大径部36およびロッド小径部35の径がロッド大径部36からロッド小径部35に向かって連続的または段階的に小さくなるように設計したことから、患者等の鼻腔内に深く挿入しやすくして、患者等の下鼻甲介付近およびその深部に対する製剤の噴霧を容易にすることができる。すなわちロッド小径部35の径は、患者等に恐怖感を与えることなく、患者等の鼻孔より十分に小さいものであることが好ましい。
[製剤の鼻腔内への最適噴霧]
 一般に、上記実施形態に係る点鼻用噴霧ノズル10を備えた医療用シリンジ1を用いて、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)等の実質的な粘度を有さない流体を患者等の下鼻甲介付近に噴霧したとしても、噴霧製剤の滞留性がほとんどなく、噴霧後直ちに患者等の鼻孔から流出または下鼻道にたれ咽頭部へ流出してしまう。すなわち噴霧後、噴霧製剤を患者等の下鼻甲介付近に滞留させるためには、所定の粘度が必要である。また粘度を有する製剤は、一般に、噴霧直後ノズル内を通過することにより粘度が低下する傾向があり、所望の噴霧滞留性を担保するためには、噴霧前の粘度だけでなく、噴霧直後においても所定の粘度を確保する必要がある。
 また噴霧滞留性の他、点鼻用噴霧ノズル10を備えた医療用シリンジ1として適当な噴霧均一性、噴射角度、および製剤粒度分布範囲(平均粒子径)が求められる。より具体的には、製剤の噴霧均一性は、噴霧される製剤がほぼ均一な濃度で分散して噴霧される性状をいい、噴射方向に垂直に配置した被噴射面にノズル噴出孔21から噴射された製剤の噴霧パターンで評価されるものである。すなわち本願明細書においては、噴霧パターンが図5に示すような略円形(フルコーン)であって、楕円形またはホロコーンでないとき、その製剤に対する噴霧均一性は本発明に係る点鼻用噴霧ノズル10として適合するもの(不適)と評価する。
 また製剤の噴射角度は、図6に示すように、噴射される製剤飛沫(以下、「製剤粒子」ともいう。)の分散する最大角をいい、本願明細書においては、40度~60度の範囲にあるとき、その製剤に対する噴射角度は本発明に係る点鼻用噴霧ノズル10としては適合するものと評価する。
 さらに製剤粒子の径は、一般に、大き過ぎると、噴射された製剤が患者等の下鼻甲介付近に送達されず、小さ過ぎると患者等の呼吸とともに気管支または肺に到達する傾向があり、いずれにしても期待される効能が得られない。したがって、本願明細書においては、製剤粒子の平均粒子径が50~80μmの範囲にあるとき、および製剤粒子の径が10~100μmであるものの個数が製剤粒子の全体の個数の70%以上であるとき、その製剤に対する平均粒子径は本発明に係る点鼻用噴霧ノズルとしては適合するものと評価する。
 以下説明するように、異なる寸法/形状を有する数多くの点鼻用噴霧ノズル10を備えた医療用シリンジ1を用いて、さまざまなゲル基剤を含む製剤を噴霧したときの製剤の粘度/粘度保持率(噴霧滞留性)、製剤粒子の噴霧均質性(噴霧パターン)、噴射角度、および平均粒子径を測定し、本発明に係る点鼻用噴霧ノズル10としての適合性について評価した。
[点鼻用噴霧ノズルの作製]
 上記説明した実施形態に係る医療用シリンジ1に取り付けられる点鼻用噴霧ノズル10に関し、ノズル噴出孔21の径(φ)、製剤の噴出方向における先端部22の厚み(d)、およびノズル噴出孔21における先端部22の湾曲部の有無(有/無)を変えて、以下に示すさまざまな点鼻用噴霧ノズル10a~10kを作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 図4(a)および(b)は、ノズル本体部20の先端部22の拡大断面図であり、図4(a)は湾曲部46を設けた先端部22を示し、図4(b)は湾曲部46を設けない先端部22を示す。点鼻用噴霧ノズル10a~10kは、ノズル噴出孔21が0.25mm~0.55mmの範囲の孔径φを有し、先端部22が製剤の噴出方向に0.13mm~0.30mmの範囲の厚みdを有する。点鼻用噴霧ノズル10c,10g,10iは、図4(b)に示すようにノズル噴出孔21に湾曲部46を有する。
[異なる基剤を含む製剤の作製]
 次に、上記点鼻用噴霧ノズル10を備えた医療用シリンジ1を用いて噴霧させる製剤を以下の処方により作製した。
 基剤A:リン酸緩衝生理食塩水(参考例)
 基剤B:所定の粘度となるように、カルボキシビニルポリマーの分量を調整したもの
 基剤C:所定の粘度となるように、粘度調節剤(塩化ナトリウム)を加えて調整したもの
 基剤D:所定の粘度となるように、外部からせん断力を与えて調整したもの
 基剤E:所定の粘度となるように、粘度調節剤(塩化ナトリウム)を加え、外部からせん断力を与えて調整したもの
 なお、基剤Dおよび基剤Eは、任意の手法を用いて外部からせん断力を与えてもよく、これに限定するものではないが、たとえば基剤を構成する各成分を調製し、混合し、均質になるまで撹拌した後、断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置により高速回転させることにより、せん断力を与えてもよい。また、こうして調製された基剤をさらに加熱処理し、高圧蒸気滅菌等の滅菌処理をしてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
実施例1
 ゲル基剤およびインフルエンザウイルス原液を混合してインフルエンザワクチン組成物を以下のように調製した。(基剤E4にインフルエンザウイルス不活化全粒子抗原が含まれた製剤)
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
[評価方法]
a)粘度/粘度保持率
 本願の実施例で示す基剤A~Eの粘度測定は、C形粘度計を用いて20℃で測定した。なお、本発明で規定する粘度保持率とは、噴霧前の基剤A~Eの粘度に対する、噴霧直後の噴霧された基剤A~Eの粘度の残存率をいう。
b)噴霧均質性(噴霧パターン)
 上記点鼻用噴霧ノズル10a~10kが装着された医療用シリンジ(定量シリンジ型噴出器)1に基剤A~Eを充填し、ノズル噴出孔21から所定の距離を隔てた位置に鉛直方向に配置された噴霧パターンテスト紙に向かって噴霧した。たとえば図5は、基剤の噴霧パターンがともに円形であり(楕円形ではなく)、フルコーン状に(ホロコーン状または中空コーン状ではなく)均一に噴霧されており、その基剤とその点鼻用噴霧ノズル10の組み合わせが、噴霧パターンの観点において適合したものであることを示すものである。
c)噴射角度
 上記点鼻用噴霧ノズル10a~10kが装着された医療用シリンジ(定量シリンジ型噴出器)1に基剤A~Eを充填して、噴霧した。このとき株式会社キーエンスから市販されているハイスピードマイクロスコープ(品番:VW-9000)を用いて、点鼻用噴霧ノズル10a~10kのノズル噴出孔21から噴射される製剤粒子の噴射角度を測定した。たとえば図6は、製剤粒子の噴射角度が50.51度であって、本願で所望される40度~60度の範囲にあるので、その基剤とその点鼻用噴霧ノズル10の組み合わせが、噴射角度の観点において適合したものであることを示すものである。
d)平均粒子径および製剤粒度分布
 同様に、上記点鼻用噴霧ノズル10a~10kが装着された医療用シリンジ(定量シリンジ型噴出器)1に基剤A~Eを充填し、プランジャロッド5を所定の押し出しスピード(たとえば80mm/s)で押し出して噴霧した。このときレーザー回折式粒度分布測定装置を用いて、点鼻用噴霧ノズル10a~10kのノズル噴出孔21から噴射される製剤の粒子径を測定し、平均粒子径、および製剤粒子の径が10~100μmであるものの個数が製剤粒子の全体の個数の割合を求めた。たとえば図7は、噴射された製剤の平均粒子径が56.60μmで、製剤粒子の径が10~100μmであるものの個数が製剤粒子の全体の個数の割合が86.90%であるので、その基剤とその点鼻用噴霧ノズル10の組み合わせが、製剤粒度分布の観点において適合したものであることを示すものである。
 上記点鼻用噴霧ノズル10a~10kが装着された医療用シリンジ(定量シリンジ型噴出器)1に基剤A,B1,B2,C1~C3,D,E1~E4(11種類)を充填し、上記説明したa)粘度/粘度保持率、b)噴霧均質性(噴霧パターン)、c)噴射角度、ならびにd)平均粒子径および製剤粒度分布について、以下の[表7]~[表9]に示す結果を得た。
 同様に、図8~図15は、基剤A,B1,C1,C2,D,E1,E2,E4(8種類)が充填された医療用シリンジ(定量シリンジ型噴出器)1に、上記点鼻用噴霧ノズル10a~10kを装着したときに得られた概略的な噴霧パターンを示すとともに、これらの基剤と点鼻用噴霧ノズル10の組み合わせに係る適否を示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
[評価]
 上記説明したa)粘度/粘度保持率、b)噴霧均質性(噴霧パターン)、c)噴射角度、ならびにd)平均粒子径および製剤粒度分布のうち、1項目でも所望される範囲から逸脱する基剤と点鼻用噴霧ノズル10の組み合わせを「不適」と評価し、すべての項目が所望される範囲に含まれる場合には、「適合」と評価した。
 基剤Aは[表2]のとおり粘度がきわめて低く、基剤B1,B2は[表3]のとおり粘度保持率が低いため、いずれも鼻腔内での製剤滞留性が小さく、そもそも点鼻用噴霧式の製剤の基剤として適当ではない。
 基剤Cは[表4]のとおり所定の粘度(たとえば2400mPa・sまたは1000mPa・s)となるように、粘度調節剤(塩化ナトリウム)を加えて調整したものであり、粘度保持率も高いので、鼻腔内での製剤滞留性が大きい。同様に、基剤Dは[表5]のとおり所定の粘度(たとえば2500mPa・s)となるように外部からせん断力を与えて粘度調整されたものであり、粘度保持率も高いので、鼻腔内での製剤滞留性が大きい。しかしながら、基剤Cおよび基剤Dが充填された医療用シリンジに上記点鼻用噴霧ノズル10a~10kを装着したときに得られた噴霧パターンは、基剤C2に対する点鼻用噴霧ノズル10d,10e以外すべて不適であった。すなわち、点鼻用噴霧ノズル10は、ノズル噴出孔21の孔径が0.30mmで、先端部22の厚みdが0.13~0.20mmで、基剤C2を用いる場合にのみ所望の噴霧特性が得られた。
 基剤Eは[表6]のとおり所定の粘度(たとえば2400mPa・sまたは1000mPa・s)となるように、粘度調節剤(塩化ナトリウム)を加え、外部からせん断力を与えて調整したものであり、粘度保持率も高いので、鼻腔内での製剤滞留性が大きい。しかしながら、先端部22のノズル噴出孔21に湾曲部46を設けた点鼻用噴霧ノズル10b,10gを用いた場合、所望の噴霧特性が得られず、不適となる基剤Eが数多く確認された。また基剤E3,E4については、ノズル噴出孔21の孔径が0.30mmで、先端部22の厚みdが0.13~0.20mmであるすべての点鼻用噴霧ノズル10において所望の噴霧特性が得られた。
 以上のように、本発明に係る定量シリンジ型噴出器に用いられる点鼻用噴霧ノズルは、カルボキシビニルポリマーおよび粘度調節剤を包含し、外部からせん断力を与えて粘度調整されたゲル基剤を含む製剤を噴霧するときの噴霧均質性(噴霧パターン)、噴射角度、ならびに平均粒子径および製剤粒度分布を実質的に改善することにより、たとえば経皮インフルエンザワクチン等の製剤の滞留性を改善し、より高い薬効が得られる点鼻用噴霧式の医療用デバイスを実現することができる。
1…医療用シリンジ、2…製剤、3…シリンジバレル、4…シリンジ本体、5…プランジャロッド、5a…固定部、6…先端開口部、7…ピストン、8…指掛け部、9…プランジャ操作部、10…点鼻用噴霧ノズル、20…ノズル本体部、21…ノズル噴出孔、22…先端部、23…ノズル本体部の内壁、23a…突起部、24…内部空間、25…ノズル小径部、26…ノズル大径部、27…ノズル肩部、30…充填ロッド(充填棒)、33…充填ロッドの外壁、33a…凹部、35…ロッド小径部、36…ロッド大径部、37…ロッド肩部、38,39…溝部、40…隙間、42…ノズルチャンバ、44…渦流形成部、46…湾曲部、50…保護キャップ。

Claims (12)

  1.  製剤を収容するシリンジバレルに流体連通する先端開口部を有する医療用シリンジに用いられる点鼻用噴霧ノズルであって、
     ノズル噴出孔が形成された先端部を有する中空のノズル本体部と、
     ノズル本体部内に配設される中実の充填ロッドと、
     充填ロッドとノズル本体部との間に形成され、先端開口部とノズル噴出孔との間で流体連通するノズルチャンバとを備え、
     製剤は、カルボキシビニルポリマーおよび粘度調節剤を包含し、外部からせん断力を与えて粘度調整されたゲル基剤を含み、
     ノズル噴出孔が0.25mm~0.30mmの径を有することを特徴とする点鼻用噴霧ノズル。
  2.  製剤は、粘度調節剤として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウム、および塩化ナトリウムなどの電解質を包含し、外部からせん断力を与えて粘度調整されたゲル基剤を含むことを特徴とする請求項1に記載の点鼻用噴霧ノズル。
  3.  ノズル噴出孔が実質的に湾曲部を有さないことを特徴とする請求項1または2に記載の点鼻用噴霧ノズル。
  4.  先端部は、製剤の噴出方向における厚みが0.20mm~0.30mmであることを特徴とする請求項1~3のいずれか1に記載の点鼻用噴霧ノズル。
  5.  ノズル本体部の内壁の少なくとも一部が円筒形状に形成され、充填ロッドの外壁の少なくとも一部が周方向に設けられた複数の溝部を含む円筒形状に形成され、
     ノズルチャンバは、ノズル本体部の内壁の少なくとも一部と充填ロッドの外壁の少なくとも一部の溝部との間に形成され、
     充填ロッドは、ノズル本体部の先端部に対向する渦流形成部を有することを特徴とする請求項1~4のいずれか1に記載の点鼻用噴霧ノズル。
  6.  渦流形成部は、製剤が充填ロッドの溝部から流入する方向が中心軸から位置ずれし、製剤の渦流を形成することを特徴とする請求項5に記載の点鼻用噴霧ノズル。
  7.  ノズル本体部の内壁の少なくとも一部は、噴出方向に実質的に垂直な平面における断面が噴出方向に向かって連続的または段階的に小さくなるように形成されたことを特徴とする請求項5または6に記載の点鼻用噴霧ノズル。
  8.  ゲル基剤は、2500mPa・s以下の粘度を有することを特徴とする請求項1~7のいずれか1に記載の点鼻用噴霧ノズル。
  9.  ゲル基剤は、約1000mPa・sの粘度を有することを特徴とする請求項8に記載の点鼻用噴霧ノズル。
  10.  ノズル噴出孔から噴出される製剤の噴射角度が45度~60度の範囲にあることを特徴とする請求項1~9のいずれか1に記載の点鼻用噴霧ノズル。
  11.  ノズル噴出孔から噴出される製剤粒子の平均粒子径が50μm~80μmの範囲にあることを特徴とする請求項1~10のいずれか1に記載の点鼻用噴霧ノズル。
  12.  ノズル噴出孔から噴出される製剤粒子のうち、粒子径が10μm~100μmの範囲にある粒子の個数が全体の70%以上であることを特徴とする請求項1~11のいずれか1に記載の点鼻用噴霧ノズル。
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