WO2014096485A1 - Composicion farmaceutica oral para farmacos de elevada posologia - Google Patents

Composicion farmaceutica oral para farmacos de elevada posologia Download PDF

Info

Publication number
WO2014096485A1
WO2014096485A1 PCT/ES2013/070845 ES2013070845W WO2014096485A1 WO 2014096485 A1 WO2014096485 A1 WO 2014096485A1 ES 2013070845 W ES2013070845 W ES 2013070845W WO 2014096485 A1 WO2014096485 A1 WO 2014096485A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
composition according
composition
oil
polyol
Prior art date
Application number
PCT/ES2013/070845
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jose Luis Fabregas Vidal
Nuria RUIZ XIVILLE
Original Assignee
Laboratorios Rubio, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Rubio, S.A. filed Critical Laboratorios Rubio, S.A.
Priority to EP13811582.9A priority Critical patent/EP2937078B1/en
Priority to US14/651,931 priority patent/US10413568B2/en
Priority to ES13811582T priority patent/ES2728465T3/es
Publication of WO2014096485A1 publication Critical patent/WO2014096485A1/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/795—Polymers containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/717—Celluloses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/68—Plantaginaceae (Plantain Family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels

Definitions

  • the present invention belongs to the field of pharmaceutical compositions, and more specifically refers to an oral pharmaceutical composition that is suitable for the administration of certain active ingredients that must be taken in high doses, to solve the problems of its poor palatability.
  • these drugs are administered in the form of powder or granules, which should usually be taken accompanied by water or other liquids, or together with food.
  • These forms of administration also have drawbacks, mainly because said drugs frequently present problems of poor palatability, derivatives of their sandy texture, and bad taste.
  • Another drawback of powdered or granulated forms is that, in practice, they require drinking significant amounts of water to help ingest the entire active substance. This is contraindicated for patients affected by certain pathologies, in particular for patients with nephrological disorders, which are normally affected by hyperkalemia and who require treatment with polystyrene sulphonate resins.
  • compositions of soft, semi-solid consistency have also been described, incorporating active ingredients of high dosage, in which attempts are made to remedy the poor palatability by combining them with food products of pasty consistency that contain, in general, a high proportion of sugars, as it describes, for example, in US5258181, where psyllium fiber is combined with peanut paste, or in patent application WO-A-92/08367, where psyllium is combined with almond paste.
  • gel formulations suitable for the administration of ion exchange resins are described, for example, calcium polystyrene sulfonate or cholestyramine.
  • Said compositions contain a high proportion of sugars, between 30% and 50% by weight with respect to the total weight of components except water.
  • said gelled compositions are characterized by their high water content, generally comprised between 60% and 70% by weight.
  • gel-shaped calcium polystyrene sulfonate compositions are described, characterized in that the size of the polymer particles is between 5 and 100 ⁇ in diameter, and thus It reduces the sensation of roughness in the mouth when ingesting these preparations.
  • Said compositions are prepared with water, optionally with some other co-solvent; a substance for adjusting viscosity, such as a thickener, a sugar or a sugar-derived alcohol; and a gelling agent such as agar, carrageenan, locust bean gum, alginic acid, gelatin, pectin, carboxymethyl cellulose or starch.
  • compositions for the treatment of hypercholesterolemia containing cholestyramine which is aimed at solving another problem, that of the characteristic bad smell of said resin, by treating cholestyramine with a humectant that can be a soluble carbohydrate or a polyol, in a moisturizing: cholestyramine ratio between 0.2: 1 and 4.5: 1 (corresponding to a proportion between 16.7% and 81.8% by weight of the humectant with respect to the total weight of humectant and resin), to form a powdery solid toilet.
  • a humectant that can be a soluble carbohydrate or a polyol
  • compositions are described to improve the palatability of the drugs in general, which are intended for patients with special difficulty in swallowing, although the compositions do not describe compositions with active ingredients of high dosage.
  • Said compositions have a semi-solid consistency, similar to that of a pudding, and comprise the combination of the active ingredient, a liquid not aqueous, preferably an edible oil, a considerable amount of sucrose (300 g / l), and a thickener system formed by colloidal silicon dioxide, hydrogenated castor oil and aluminum stearate.
  • compositions proposed to date in the state of the art are not completely satisfactory for the administration of active substances of high dosage, since either the problems derived from their poor palatability, or the compositions are not completely resolved. they do not adapt sufficiently to the needs of the patients, or the compositions are based on a high proportion of water and / or sugars that is inadvisable for patients affected by certain pathologies.
  • compositions that are suitable for the administration of active substances of high dosage, that have a pleasant texture and are effective to minimize the inconvenience arising from the poor palatability of said products and thus favor a correct therapeutic compliance on the part of the patients, who are free of water and have a minimum sugar content in their composition.
  • the object of the present invention is an oral pharmaceutical composition for high dosage drugs.
  • a process for the preparation of said composition is also part of the object of the invention.
  • compositions for the preparation of a medicament for the treatment of various pathologies are also part of the object of the invention.
  • An adduct formed between a short chain polyol and an ion exchange resin is also part of the object of the invention.
  • a process for preparing said adduct is also part of the object of the invention.
  • the object of the present invention is a pharmaceutical composition for oral administration comprising: a) a high dosage active ingredient selected from the group consisting of an ion-exchange resin for therapeutic use and a volume-forming laxative,
  • an oily component selected from the group consisting of a vegetable oil, a medium chain triglyceride, and mixtures thereof;
  • a texturizing agent selected from the group consisting of a hydrogenated vegetable oil, a macrogolglyceride of fatty acids, and mixtures thereof,
  • composition is semi-solid and substantially free of water and sucrose.
  • compositions of the present invention consisting of a continuous oily phase, textured by a fatty agent, which is substantially free of water and sucrose, and which has a semi-solid texture, which is suitable for ingesting large amounts of active ingredients. required to exert a therapeutic action, minimizing the problems of bad taste and / or unpleasant texture.
  • the composition of the present invention is suitable for active substances of high dosage or dosage such as ion exchange resins for therapeutic use and volume forming laxatives.
  • high dosage is understood as the administration of a dose of at least 0.8 grams of active ingredient per dose, preferably between 0.8 g and 5 g, and even more preferably between 0.8 g and 15 g of active principle for each shot.
  • the total amount to be ingested is greater than that amount, if the excipients that normally accompany the active substance are taken into account.
  • composition of the invention is of "semi-solid" consistency.
  • said term refers to the composition having a consistency that is not rigid, but similar, for example, to a substantially thick and consistent, but malleable paste.
  • composition of the invention is substantially free of water, since water is not used in its preparation, but can only contain residual levels of moisture due to the components that form the composition or to the ambient humidity that can be absorbed by them.
  • the water content in the composition of the invention is generally below 0.5% by weight, and preferably below 0.3% by weight.
  • composition of the invention is substantially free of sucrose since said sugar is not included therein, and is therefore appropriate for diabetic patients.
  • the singular forms "a”, “a” and “the” or “the” include the plural reference unless the context clearly indicates otherwise.
  • the high dosage active ingredient is selected from the group consisting of an ion exchange resin for therapeutic use and a volume forming laxative.
  • the ion exchange resin and the volume-forming laxative agree that they are high dosage drugs because their doses are considerable, but naturally they do not belong to the same therapeutic group.
  • the ion exchange resins are constituted by a polymeric structure that acts as a support for polar, acidic or basic functional groups, which include ions that can be exchanged for other ions present in the medium. Said resins are classified into cationic or anionic exchange resins, depending on the type of exchanged ions: cations (Na + or Ca 2+ , for example) or anions (Cl or OH, for example), respectively.
  • the ion exchange resin for therapeutic use is selected from the group consisting of sodium polystyrene sulfonate, calcium polystyrene sulfonate, cholestyramine, cholesevelam, colestipol, and sevelamer, the characteristics of which are set forth below.
  • the ion exchange resin is chosen from the group consisting of sodium polystyrene sulfonate, calcium polystyrene sulfonate and cholestyramine, and more preferably from the group consisting of sodium polystyrene sulfonate and calcium polystyrene sulfonate.
  • the resin polystyrene sodium sulfonate (CAS 9080-79-9 number, monograph number 08668 Merck Index 14 th Edition) or calcium (number CAS 37286-92-3) is a polymer of vinylbenzenesulfonic acid, in the form of its sodium or calcium salt.
  • These are cation exchange resins indicated for the treatment of hyperkalemia, which act at the intestine level, exchanging their sodium or calcium ions for potassium ions.
  • these resins are marketed mainly in powder form, practically without excipients, except flavorings or sweeteners, which must be taken suspended in water.
  • the recommended dose of these resins is 15 g, up to 3 or 4 times a day.
  • Sodium or calcium polystyrene sulfonate resins are prepared according to procedures that are well known to the person skilled in the art, and are also commercially available, for example, under the name Amberlite ® (Cario Erba).
  • Cholestyramine resin (CAS number: -12 to 6 January 1041, monograph number 02202 Merck Index 14 th Edition) is the INN for it is known that the copolymer of styrene and divinylbenzene functionalized with quaternary ammonium groups, as its chloride salt It is an anion exchange resin of a strong basic character, which is used in medicine mainly for the treatment of hypercholesterolemia thanks to its ability to complex bile salts in the intestine, preventing its absorption and favoring its excretion in feces. This effect triggers a compensatory mechanism that consists of an increase in bile acid synthesis at the expense of plasma cholesterol.
  • Cholestyramine is usually marketed as a powder that should be taken suspended in water or other liquids.
  • the usual daily dose is between 12 g and 16 g, divided between 2 or 3 doses, so that each dose is usually between 4 g and 8 g.
  • Cholestyramine can be prepared according to procedures that are well known to those skilled in the art, by co-polymerization of polystyrenetrimethylbenzylammonium chloride with divinylbenzene. Also, cholestyramine It is commercially available under the name Dowex 1 -X2- Cl (Dow).
  • the resin colestipol (CAS number: 26658-42-4, monograph number 02475 Merck Index 14 th Edition) is the INN used to designate the co- polymer of diethylenetriamine and epichlorohydrin. Its therapeutic action as an anion exchange resin resides in its chloride salt form, called colestipol hydrochloride, where approximately 1 in 5 nitrogens of the amino groups are protonated, forming the corresponding salt with chloride ions.
  • colestipol is used to refer to both colestipol in its free base form, and to its pharmaceutically acceptable salts, and preferably colestipol hydrochloride, which is the form commonly used in therapy.
  • Colestipol hydrochloride is used for the treatment of hypercholesterolemia because of its ability to bind to bile acids, according to a mechanism similar to that of cholestyramine.
  • colestipol The usual way of presenting commercial forms of colestipol is as a powder or granulate that must be taken previously suspended in water or other liquids, or mixed with food.
  • the recommended daily dose is 5 g and 30 g, which can be taken in a single dose, or divided into 2 or 3 doses each day.
  • Colestipol hydrochloride can be prepared, for example, as described in US Patents US3692895 and US3803237.
  • Colesevelam hydrochloride (CAS number: 182815-44-7, monograph number 02473 Merck Index 14 th Edition) consists of polyallylamine, crosslinked with epichlorohydrin and alkylated with 1 -bromodecano 6- bromohexiltrimetilamonio bromide.
  • colesevelam is used to refer to both colesevelam in its free base form, and to its pharmaceutically acceptable salts, and preferably to colesevelam hydrochloride which is the form that is commonly used in therapy.
  • Colesevelam hydrochloride is used for the treatment of hypercholesterolemia due to its ability to bind to bile acids, according to a mechanism similar to that described for cholestyramine and colestipol.
  • the available pharmaceutical forms of colesevelam hydrochloride are in the form of tablets containing 625 mg of active ingredient, or in the form of powder or granules for suspension in water, available in unit doses of 1.875 g or 3.75 g.
  • the recommended daily dose is around 3.75 g that can be taken in a single dosage, or divided into two doses. Therefore, the amount of active substance to be ingested for each dose is between 1,875 g and 3.75 g.
  • Colesevelam hydrochloride can be prepared, for example, as described in international patent application WO-A-95/34585. Likewise, colesevelam hydrochloride is also commercially available.
  • the sevelamer resin (CAS number: 52757-95-6; monograph number 08474 Merck Index 14 th Edition) is corresponding to the allylamine polymer crosslinked with epichlorohydrin DCI. About 40% of the amines are protonated, so that usually the sevelamer is in the form of salt.
  • sevelamer is used to refer to both the sevelamer resin in the form of a free base, and to its pharmaceutically acceptable salts, preferably hydrochloride or sevelamer carbonate.
  • Sevelamer resin usually in the form of its carbonate or hydrochloride salt, is used in therapy for the treatment of hyperphosphatemia in adults undergoing dialysis, due to its ability to bind phosphate ions in the gastrointestinal tract, preventing its absorption and thus contributing to reduce phosphate levels in the blood.
  • Sevelamer can be prepared, for example, as described in international patent application WO-A-95/05184. Likewise, it can also be obtained commercially.
  • the volume-forming laxative included in the composition of the invention belongs to a group of substances that are not digested, or only partially digested, and that have high affinity for water, so that their mechanism of action is based on the absorption of fluid in the intestines which leads to an increase in the volume of feces and a stimulation of peristaltic movements.
  • the volume-forming laxative is preferably selected from the group consisting of seeds of Plantago ovata, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and polycarbophil or a salt thereof; and more preferably from the group formed by seeds of Plantago ovata and methylcellulose.
  • the seeds of the Plantago ovata plant include a shell that is used as a volume-forming laxative because it contains a high proportion of mucilage, a hygroscopic fiber that has a great capacity to retain fluid. This fiber increases the volume of the fecal mass and gives it an adequate consistency to regulate intestinal transit, and is responsible for the laxative properties of this product.
  • the seeds of the Plantago ovata plant are also known as psyllium or ispaghula. This medicine can be found commercially in the form of a granulate to be administered after dispersion in water.
  • the recommended daily dose is usually between 10 g and 30 g daily, divided into several doses, which means an amount to be ingested is between 3.5 g and 10 g per dose.
  • Methylcellulose or cellulose methyl ether (CAS number: 9004-67-5, monograph number 06040 Merck Index 14 th Edition) is a cellulose derivative, which has been partially etherified with methyl groups. It can be obtained, for example, from cellulose fibers that are treated with methyl chloride, in basic, hot solution, as is known to the person skilled in the art.
  • Methylcellulose is another laxative that also acts by increasing the volume of the fecal bolus by water absorption.
  • Methylcellulose can also be obtained commercially under the designation, for example, Methocel ® (Dow), Metolose ® (Shin Etsu Chemical), or Benecel ® (Ashland).
  • a possible dosage of methylcellulose can be between 3 g and 6 g per day, divided into two doses, so that a usual dose of this product is between 1.5 g and 3 g.
  • this medicine can be found in the market in the form of tablets or in powder form.
  • Sodium carboxymethylcellulose (CAS number: 9004-32-4, monograph number 01829 Merck Index 14 th Edition) is a cellulose derivative, which has been partially etherified with sodium monochloroacetate. It is a water-absorbing compound that is used as a laxative, since it increases the volume of the fecal bolus.
  • Sodium carboxymethyl cellulose is commercially available, for example, under the name Blanose ® (Ashland).
  • Blanose ® As a guideline, a possible dosage of sodium carboxymethylcellulose can be between 3 g and 6 g per day, divided into two doses, so that a usual dose of this product is between 1.5 g and 3 g.
  • Polycarbophil (CAS number: 126040-58-2, monograph number 01697 Merck Index 14 th Edition) is a polyacrylic acid crosslinked with divinyl glycol, which can also be administered as a salt, for example, calcium salt
  • Polycarbophil is commercially available, for example, under the designation Noveon ® (Lubrizol).
  • a possible dosage of the polycarbophil may be between 1 g and 6 g per day, divided into two doses, so that a usual dose of this product is between 0.5 g and 1 g.
  • composition of the invention preferably comprises an amount of active ingredient comprised between 10% and 70% expressed by weight, and more preferably between 15% and 65% expressed by weight over the total weight of the composition.
  • compositions comprising an ion exchange resin preferably the amount of active ingredient is between 25% and 65% by weight, and more preferably between 45% and 60% by weight.
  • the amount of the active ingredient is between 15% and 45% by weight, and more preferably between 20% and 40% by weight, where all percentages are expressed by weight over the total weight of the composition.
  • compositions preferably are presented in unit dosage forms, which contain a therapeutically effective amount of the active ingredient.
  • therapeutically effective amount refers to the amount of active ingredient that is necessary to take in each dose to achieve the desired therapeutic effect. This amount will be chosen based on each particular active ingredient and its recommended dosage, well known to the person skilled in the art.
  • unit dosage forms that are suitable for the composition of the present invention are, for example, tubs, or single-dose tubes.
  • the medicine when presented in a single-dose tub, it can be taken advantageously with the help of a teaspoon.
  • the oily component of the composition of the present invention is chosen from the group consisting of a vegetable oil, a medium chain triglyceride, and mixtures thereof.
  • Vegetable oil is an edible vegetable oil and you can choose, for example, from olive oil, sunflower, soy, rapeseed, peanut, corn, castor, cotton, sesame, wheat germ, grape seed, and mixtures thereof.
  • said oils have triglycerides of unsaturated fatty acids as the main component, and are liquid at room temperature.
  • the vegetable oil is selected from the group consisting of olive oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, and more preferably it is olive oil.
  • Medium chain triglycerides are well known to the expert in pharmaceutical technology, and are described, for example, in the book RC Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, A-edition, Pharmaceutical Press, London, 2003 [ISBN: 0 -85369-472-9]. It is a mixture of triglycerides of saturated fatty acids, mainly caprylic and capric acid, which is liquid at room temperature and solidifies at approximately a temperature of 0 e C.
  • the oil component is selected from the group consisting of olive oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, a medium chain triglyceride, and mixtures thereof, and more preferably from the group consisting of olive oil. , a medium chain triglyceride, and mixtures thereof.
  • the composition of the invention has an oil component content preferably comprised between 10% and 80% by weight.
  • the amount of the oily component is between 10% and 50% by weight, and more preferably between 15% and 45% by weight.
  • the amount of the oily component is between 40% and 80% by weight, and more preferably between 50% and 75% by weight, where all percentages are expressed by weight over the total weight of the composition.
  • the texturing agent is chosen from the group consisting of a hydrogenated vegetable oil, a macrogolglyceride of fatty acids, and mixtures thereof.
  • the texturizing agent is preferably a fatty compound that has a melting point between about 30 e C and 70 e C, and which contributes to give the semi-solid texture to the composition of the invention.
  • Hydrogenated vegetable oils are the result of the hydrogenation of vegetable oils, usually rich in unsaturated fatty acids, increasing the proportion of saturated fatty acids, which implies an increase in their point. melting, so that they are solid at room temperature.
  • the hydrogenated vegetable oils suitable for use in the scope of the present invention are, for example, hydrogenated soybean, coconut, rapeseed, castor oil, cotton, or mixtures thereof.
  • the hydrogenated vegetable oil is selected from the group consisting of hydrogenated soybean oil, hydrogenated coconut oil and hydrogenated rapeseed oil; and more preferably it is hydrogenated soybean oil.
  • the fatty acid macrogolglyceride is a mixture of mono- or di-esters of polyethylene glycol (PEG) and mono-, di- or tri-esters of glycerin with a saturated fatty acid, preferably with lauric, palmitic or stearic acid, which has a residual content of PEG and glycerin.
  • This type of compound is characterized by having a melting point between 35 e C and 55 e C, and is commercially available, for example under the trade name Gelucire ® (Gattefossé).
  • Gelucire ® 44/14 is macrogol- 32 glyceride, lauroyl, Gelucire ® 50/13 and is macrogol-32 glyceride, stearoyl.
  • the fatty acid macrogolglyceride is selected from the group consisting of lauroyl macrogolglyceride and stearoyl macrogolglyceride.
  • the texturizing agent is chosen from the group consisting of lauroyl macrogolglyceride, stearoyl macrogolglyceride, hydrogenated soybean oil, hydrogenated coconut oil, hydrogenated rapeseed oil, and their marbles.
  • composition of the invention has a texturizing agent content preferably between 1% and 25%, more preferably between 2% and 10%, where the percentages are expressed by weight.
  • composition of the invention further comprises one or more additional components selected from the group consisting of a polyol, a palatabilizing agent, a sweetener, a flavoring, an antioxidant, and mixtures thereof.
  • additional components selected from the group consisting of a polyol, a palatabilizing agent, a sweetener, a flavoring, an antioxidant, and mixtures thereof.
  • the composition of the invention contains a polyol, and this is preferably selected from the group consisting of glycerin, propylene glycol and mixtures thereof.
  • the polyol is in an amount between 2% and 50% by weight, and more preferably between 3% and 37% by weight, where the percentages are expressed by weight over the total weight of the composition.
  • the polyol may be in adduct form with the resin.
  • the content of polyol in adduct form is preferably between 2% and 10%, and more preferably between 3% and 7%, where the percentages are expressed by weight with respect to the total of the composition.
  • the resin composition may also contain polyol that is not in the form of an adduct, but acts as an adjuvant to the oil component.
  • the polyol, as an adjuvant of the oily component is preferably in an amount between 5% and 40%, more preferably between 10% and 30%, where the percentages are expressed by weight with respect to to the total composition.
  • the adduct formed between the polyol and the ion exchange resin is the result of an intimate mixture between the resin and the polyol, which is prepared prior to the incorporation of the active ingredient in the composition.
  • the amount of polyol present in said adduct is between 5% and 25% expressed by weight with respect to the weight of the resin adduct with the polyol.
  • the active ingredient is an ion exchange resin selected from the group consisting of sodium polystyrene sulfonate, calcium polystyrene sulfonate, cholestyramine, colestipol, cholesevelam and sevelamer, and the resin is in the form of an adduct with a polyol selected from the group consisting of glycerin, propylene glycol, and mixtures thereof.
  • the resin is chosen from sodium polystyrene sulfonate, calcium polystyrene sulfonate and cholestyramine, and even more preferably, the resin is sodium polystyrene sulfonate or calcium polystyrene sulfonate.
  • composition with a resin adduct with the polyol comprises:
  • oily component selected from the group consisting of olive oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, a medium chain triglyceride, and mixtures thereof; and more preferably selected from olive oil, medium chain triglycerides, and mixtures thereof;
  • texturizing agent selected from the group consisting of lauroyl macrogolglyceride, stearoyl macrogolglyceride, hydrogenated soybean oil, hydrogenated coconut oil, hydrogenated rapeseed oil, and mixtures thereof ; and more preferably selected from the group consisting of lauroyl macrogolglyceride, stearoyl macrogolglyceride, hydrogenated soybean oil, and mixtures thereof,
  • Example 1 shows the result of a study in which the sensation of adhesion to the buco-esophageal mucous membranes of resins was evaluated in adduct form with respect to the untreated resin, a considerable improvement being observed with the use of said adduct.
  • an ion exchange resin for therapeutic use selected from the group consisting of sodium polystyrene sulfonate, calcium polystyrene sulfonate, cholestyramine, colestipol, colesevelam and sevelamer; Y
  • compositions comprising a resin with a drug absorbed thereon, in which the resin is impregnated with an amount of glycerin comprised between 20% and 30% by weight with respect to the total weight of glycerin and resin, and coated with a polymer controlling drug release, and
  • the proportion of polyol in the adduct is between 4% and 19% by weight, and more preferably between 5% and 13% by weight, wherein the percentages are expressed by weight with respect to the total weight of the adduct. of the resin with the polyol.
  • the polyol is glycerin. Also part of the object of the invention is a process for the preparation of said adduct comprising the following steps:
  • the product obtained after step (i) is screened by a mesh with a mesh light between 500 microns and 700 microns.
  • the drying time of step (ii) is not less than 12 hours, and more preferably it is not less than 16 hours.
  • the drying temperature of step (ii) is between 40 and 45 C and C.
  • the product obtained after step (ii) is screened by a mesh with a mesh light between 250 microns and 350 microns.
  • an adduct is obtained in powder form.
  • Said adduct can be used for the preparation of a semi-solid composition, according to the present invention.
  • the composition of the invention contains a palatabilizing agent.
  • Said agent is preferably selected from the group consisting of mannitol, maltitol, xylitol, and mixtures thereof. These substances are sugar alcohols, which add to their properties as natural sweeteners a certain ability to texture the composition, mask bad flavors and provide a good sensation on the palate.
  • the palatabilizing agent is mannitol.
  • the composition contains a palatabilizer
  • it is generally added in an amount between 2% and 10% by weight, more preferably between 3% and 7% by weight over the total weight of the composition.
  • the composition of the invention contains a sweetener. These substances provide a sweet taste to the composition with a relatively small amount of product, and without extra calories.
  • Any pharmaceutically acceptable sweetening substance may be used, as is well known to those skilled in the art such as, for example, saccharin, neohesperidine dihydrochalcone (neo-DHC), sucralose, cyclamic acid, aspartame, acesulfame potassium, stevioside, thaumatine, or mixtures thereof.
  • neo-DHC neohesperidine dihydrochalcone
  • sucralose cyclamic acid
  • aspartame acesulfame potassium
  • stevioside stevioside
  • thaumatine or mixtures thereof.
  • the composition of the invention has a semi-solid consistency that is pleasant to the palate, and can remind, for example, of certain food products, such as yogurt, cream or cream.
  • a flavoring substance is added, which can be chosen from different essences for food use such as, for example, peppermint essence, "butter-scotch", vanilla, caramel , hazelnut, nougat, custard, biscuit, meringue milk, banana, orange essential oil, or mixtures thereof.
  • the composition contains a flavor, it is generally added in an amount between 0.01% and 1% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the composition contains an antioxidant to favor the stability of the compositions, especially to prevent oxidative degradation and consequent thickening of the unsaturated oils present in the composition.
  • an antioxidant suitable for use in the compositions of the invention are, for example, propyl gallate, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, 3,3'-thiopropionic acid, or ascorbyl palmitate, or mixtures thereof.
  • the composition contains an antioxidant, it is generally added in an amount between 0.0002% and 0.5% by weight, based on the total weight of the composition.
  • Also part of the object of the present invention is a process for the preparation of the composition of the invention, which comprises the following steps:
  • step (ii) heating the mixture of step (i) at a temperature between 40-100 e C, and
  • step (i) the oil component is heated to the determined temperature, and the texturizing agent can be added in solid form, so that it melts upon contact with the hot liquid, homogenizing the assembly under stirring.
  • the texturizing agent can be pre-melted, heating it at a sufficient temperature, higher than its melting temperature, and incorporating already molten on the hot oily component.
  • step (i) is heated to a temperature between 20 e C and 100 e C, more preferably at a temperature between 30 e C and 90 e C, and even more preferably between 40 e C and 80 e C .
  • the incorporation of the active ingredient into it is started.
  • the cooling process is initiated by an external cooling system.
  • the process ends when the product cools to a temperature between 0 e C and 30 e C, so that the composition acquires the desired consistency.
  • the polyol which acts as an adjuvant to the oil phase, can optionally also be incorporated into the mixture of step (i).
  • Other optional components such as palatabilizers, sweeteners, and antioxidants, can be added to the composition, either in step (i), prior to the incorporation of the active ingredient, or subsequently to the incorporation of the latter, after stabilizing the cooling temperature of the composition.
  • the flavorings are preferably added once the composition has cooled.
  • composition of the invention has good organoleptic characteristics, being pleasant to the palate and thus facilitating the ingestion of high doses of active ingredients, which results in an improvement in the therapeutic compliance of the corresponding pharmacological treatments.
  • the high dosage active substance being an ion exchange resin, for the preparation of a medicament for the treatment of a pathology selected from the group formed by hyperkalemia, hypercholesterolemia and hyperphosphatemia.
  • the active substance of high dosage being a laxative, for the preparation of a medicament for the treatment of constipation.
  • the composition of the invention is also part of the object of the invention for use in the treatment of a pathology capable of being treated with the active substance of high dosage selected from the group consisting of hyperkalemia, hypercholesterolemia, hyperphosphatemia and constipation, depending on the active substance of the composition.
  • the composition of the invention is part of the object of the invention for use in the treatment of hyperkalemia.
  • the active substance is cholestyramine, colestipol or colesevelam
  • the composition of the invention is part of the object of the invention for use in the treatment of hypercholesterolemia.
  • the composition of the invention for use in the treatment of hyperphosphatemia forms part of the object of the invention.
  • the composition of the invention is part of the object of the invention for use in the treatment of constipation.
  • Example 1 Preparation of an adduct between a polyol and an ion exchange resin
  • a series of resin-polyol adducts were prepared and the improvement of the palatability of the adduct with respect to the untreated resin was evaluated, by means of a voluntary trial in which the sensation of adhesion in bucoesophageal mucous membranes was assessed.
  • Table 1 summarizes the results obtained for each of the tested adducts.
  • the adduct was prepared by adding the polyol to the resin in a granulator at a temperature between 20 and 30 C and C, and with constant stirring. Subsequently, it was screened for 600 microns and dried for approximately 16 hours at between 40 e C and 45 e C. Finally, it was screened for 300 microns, obtaining the adduct as a powder.
  • a calcium polystyrene sulfonate adduct was prepared with virgin olive oil instead of with the polyol, using an amount of oil equivalent to 25% by weight, based on the total weight of the adduct. It was found, however, that said adduct did not have a palatabilizing effect, since the sensory test with 4 volunteers resulted in a sense of level adherence (3), that is, the same as the untreated resin.
  • Example 2 Compositions with ion exchange resins and medium chain tri-glycerides as an oily component
  • compositions were prepared, as detailed in Table 2:
  • compositions were prepared by heating the oil component together with the / the polyol (s) to a temperature of about 60 and C, then adding the texturizing agent. Once melted, the calcium polystyrene sulfonate was added little by little under stirring, and at the same time the whole was cooled to approximately 25 e C, at which time the product acquired the appropriate semi-solid consistency.
  • the obtained composition was packaged in single-dose containers in the form of heat-sealed aluminum folio hermetic tubs with an operculum of the same material, of adequate capacity. Each tub contained 15 g of calcium polystyrene sulfonate, which corresponds to the usual recommended dose.
  • Example 3 Compositions with ion exchange resins and olive oil as an oily component
  • compositions were prepared using the ingredients detailed in Table 3:
  • compositions 3.1, 3.2 and 3.3 were prepared by heating the olive oil (together with the mannitol and / or the polyols, according to each case) to a temperature of approximately 60 e C.
  • Gelucire ® 44/14 was incorporated on said mixture, previously melted at a temperature between 50 e C and 70 e C. Then the resin was slowly added to the molten mixture with constant stirring, while the assembly was cooled to a temperature of 20 and C. Finally, also under stirring, the sweetener and flavoring were incorporated.
  • compositions 3.4 and 3.5 a resin adduct was previously prepared with the polyol (glycerin in this case).
  • the polyol on the resin was added in a granulator with constant stirring at a temperature between 20 e C and 30 e C. Subsequently it was screened for 600 microns, and dried for 16 hours at a temperature between 40 e C and 45 e C. Subsequently, it was screened by a mesh with a mesh light of 300 microns, obtaining the adduct in powder form, which was subsequently incorporated into the composition.
  • composition was prepared analogously to that described above, by incorporating the texturing agent on the olive oil previously heated at a temperature of between 50 e C and 70 e C, with stirring until complete melting of the texturizer. Then it was added little by little the adduct, was added and as the assembly cooled to a temperature of about 17 and then the C. Sweetening and flavoring were added and homogenised to obtain the final product.
  • compositions were packaged in single-dose tubs.
  • Example 4 Compositions with laxatives
  • compositions with Plantago ovata and methylcellulose were prepared as laxative active ingredients as detailed in Table 4.
  • compositions 4.1 to 4.7 were prepared according to a procedure analogous to Example 2, in which olive oil was heated together with the hydrogenated soybean oil at a temperature of about 60 and C, and the top was then incorporated active laxative under continuous agitation. The whole was cooled at the same time as the addition was carried out, to room temperature, finally adding, optionally, the sweeteners and flavorings, while stirring, until a homogeneous mass was obtained.
  • compositions obtained were also packaged single-dose containers.

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral para fármacos de elevada posología, concretamente, resinas de intercambio iónico y laxantes formadores de volumen. Dicha composición comprende la combinación de un componente oleoso líquido y un agente texturizador, que confiere a la composición unas buenas propiedades organolépticas que permiten la ingestión de fármacos de elevada posología sin los problemas habituales asociados a su mala palatabilidad. La invención también se refiere a un procedimiento para preparar dicha composición y a su uso para el tratamiento de diversas patologías. Así mismo, también se refiere a un aducto formado entre un poliol y una resina de intercambio iónico, a un procedimiento para prepararlo, y al uso del mismo para mejorar la palatabilidad de la resina.

Description

D E S C R I P C I O N
"Composición farmacéutica oral para fármacos de elevada posología" Campo de la técnica
La presente invención pertenece al campo de las composiciones farmacéuticas, y más concretamente se refiere a una composición farmacéutica oral que es adecuada para la administración de ciertos principios activos que deben tomarse en dosis elevadas, para solventar los problemas de su mala palatabilidad.
Estado de la técnica anterior
Existen determinados fármacos que, para poder ejercer su efecto terapéutico de forma adecuada, deben tomarse en unas dosis considerablemente elevadas, que son comparativamente muy superiores a las de la mayoría de principios activos.
Entre este tipo de fármacos de elevada posología destacan principalmente las resinas de intercambio iónico y los laxantes formadores de volumen.
Dichos fármacos generan una problemática significativa de cara a preparar formas de dosificación adecuadas. Las formas de dosificación oral más habituales, como comprimidos o cápsulas, en general, no resultan satisfactorias, puesto que requieren tomar múltiples unidades para alcanzar la dosis efectiva, lo que resulta poco práctico y dificulta el cumplimiento terapéutico y, para los principios activos de mayor posología, resultan inaceptables.
Frecuentemente estos fármacos se administran en forma de polvo o granulados, que deben tomarse habitualmente acompañados de agua u otros líquidos, o juntamente con la comida. Estas formas de administración también tienen inconvenientes, principalmente porque dichos fármacos presentan frecuentemente problemas de mala palatabilidad, derivados de su textura arenosa, y mal sabor. Otro inconveniente de las formas en polvo o granuladas es que, en la práctica, requieren tomar importantes cantidades de agua para ayudar a ingerir todo el principio activo. Esto resulta contraindicado para los pacientes afectados de determinadas patologías, en particular para pacientes con afectaciones nefrológicas, que son los normalmente afectados por hiperpotasemia y que requieren el tratamiento con resinas de poliestireno sulfonato.
En el estado de la técnica se han descrito un número considerable de formulaciones con el propósito de solventar los inconvenientes mencionados. Algunas de ellas se basan en incorporar dichos principios activos en composiciones sólidas, con una base de cereales, en forma de complementos nutricionales, como barritas o galletas, tal como se describe, por ejemplo, en los documentos EP-A-0347014, US5695749 y EP-A-0492235 para composiciones de colestiramina, o en los documentos EP-A-0309029 o EP-A-0387933 para composiciones de psyllium. Sin embargo, este tipo de composiciones pueden resultar complejas de preparar, no se adaptan a todos los principios activos, ni son fácilmente ingeribles por parte de todos los grupos de pacientes.
Se han descrito así mismo composiciones de consistencia blanda, semisólida, que incorporan principios activos de alta posología, en las que se intenta remediar la mala palatabilidad combinándolos con productos alimentarios de consistencia pastosa que contienen, en general, una alta proporción de azúcares, como se describe, por ejemplo, en la patente US5258181 , en donde se combina la fibra psyllium con pasta de cacahuete, o en la solicitud de patente WO-A-92/08367, en donde se combina el psyllium con pasta de almendras.
Alternativamente, en la solicitud de patente europea EP-A-1004310, se describen formulaciones en forma de gel apropiadas para la administración de resinas de intercambio iónico como, por ejemplo, poliestireno sulfonato cálcico o colestiramina. Dichas composiciones contienen una alta proporción de azúcares, comprendida entre el 30% y el 50% en peso con respecto al peso total de componentes exceptuando el agua. Así mismo, dichas composiciones gelificadas se caracterizan por su alto contenido en agua, comprendido generalmente entre el 60% y el 70% en peso. Análogamente, en la solicitud de patente europea EP-A-1031345, se describen composiciones de poliestireno sulfonato cálcico en forma de gel, que se caracterizan porque el tamaño de las partículas del polímero está comprendido entre 5 y 100 μηι de diámetro, y así se reduce la sensación de aspereza en la boca al ingerir estas preparaciones. Dichas composiciones se preparan con agua, opcionalmente con algún otro co-solvente; una sustancia para ajustar la viscosidad, como un espesante, un azúcar o un alcohol derivado de azúcar; y un agente gelificante como, por ejemplo, agar, carragenina, goma de algarrobo, ácido algínico, gelatina, pectina, carboximetilcelulosa o almidón.
Por otra parte, cabe mencionar la patente US4985723 referida a composiciones para el tratamiento de la hipercolesterolemia que contienen colestiramina y que se dirige a solucionar otro problema, el del mal olor característico de dicha resina, mediante tratamiento de la colestiramina con un humectante que puede ser un carbohidrato soluble o un poliol, en una relación humectante: colestiramina comprendida entre 0,2:1 y 4,5:1 (correspondiente a una proporción de entre 16,7% y 81 ,8% en peso del humectante respecto al peso total de humectante y resina), hasta formar un sólido pulverulento inodoro. Por otro lado, en la solicitud de patente GB-A-2404146 se aborda la problemática de la mala palatabilidad de los medicamentos de principios activos que deben ser administrados en dosis altas, y se proponen formulaciones de textura cremosa, que pueden tomarse, por ejemplo, extendidas sobre tostadas o galletas. En particular, se describe una formulación con el producto VML252 que es una resina de intercambio iónico para el tratamiento de la hiperfosfatemia, basada en la combinación de una grasa y azúcar en polvo como componentes mayoritarios de la composición, con una proporción de azúcar del 40% en peso.
Así mismo, en la solicitud de patente EP-A-0422290 se describen composiciones para mejorar la palatabilidad de los medicamentos en general, que están destinadas a pacientes con especial dificultad para tragar, si bien en los ejemplos no se describen composiciones con principios activos de alta posología. Dichas composiciones tienen una consistencia semisólida, parecida a la de un pudding, y comprenden la combinación del principio activo, un líquido no acuoso, preferiblemente un aceite comestible, una cantidad considerable de sacarosa (300 g/l), y un sistema espesante formado por dióxido de silicio coloidal, aceite de ricino hidrogenado y estearato de aluminio. Es notorio observar que las composiciones propuestas hasta la fecha en el estado de la técnica no resultan totalmente satisfactorias para la administración de principios activos de alta posología, puesto que, o bien no se resuelven completamente los problemas derivados de su mala palatabilidad, o las composiciones no se adaptan suficientemente a las necesidades de los pacientes, o bien las composiciones se basan en una proporción alta de agua y/o azúcares que resulta desaconsejable para pacientes afectados de determinadas patologías.
Por consiguiente, subsiste la necesidad de disponer nuevas composiciones que sean adecuadas para la administración de principios activos de elevada posología, que tengan una textura agradable y sean efectivas para minimizar los inconvenientes derivados de la mala palatabilidad de dichos productos y así favorecer un correcto cumplimiento terapéutico por parte de los pacientes, que estén exentas de agua y presenten un mínimo contenido de azúcares en su composición.
Objeto de la invención
El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica oral para fármacos de elevada posología.
Forma también parte del objeto de la invención un procedimiento para la preparación de dicha composición.
Forma también parte del objeto de la invención, el uso de dicha composición para la preparación de un medicamento para el tratamiento de diversas patologías.
También forma parte del objeto de la invención un aducto formado entre un poliol de cadena corta y una resina de intercambio iónico. Forma también parte del objeto de la invención un procedimiento para la preparación de dicho aducto.
También forma parte del objeto de la invención el uso de dicho aducto para mejorar la palatabilidad de una resina de intercambio iónico.
Descripción detallada de la invención
El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica para la administración oral que comprende: a) un principio activo de posología elevada seleccionado de entre el grupo formado por una resina de intercambio iónico de uso terapéutico y un laxante formador de volumen,
b) un componente oleoso seleccionado de entre el grupo formado por un aceite vegetal, un triglicérido de cadena media, y mezclas de los mismos; y
c) un agente texturizador seleccionado de entre el grupo formado por un aceite vegetal hidrogenado, un macrogolglicérido de ácidos grasos, y mezclas de los mismos,
en donde la composición es semisólida y substancialmente exenta de agua y sacarosa.
Los autores de la presente invención han desarrollado una composición que consiste en una fase continua oleosa, texturizada por un agente graso, que está substancialmente exenta de agua y sacarosa, y que presenta una textura semisólida, que resulta apropiada para ingerir cantidades elevadas de principios activos requeridas para ejercer una acción terapéutica, minimizándose los problemas de mal sabor y/o textura desagradable. La composición de la presente invención es adecuada para principios activos de posología o dosificación elevada como las resinas de intercambio iónico de uso terapéutico y los laxantes formadores de volumen. En el contexto de la invención se entiende por posología elevada la administración de una dosis de al menos 0,8 gramos de principio activo por cada toma, preferiblemente entre 0,8 g y 5 g, y aún más preferiblemente entre 0,8 g y 15 g de principio activo por cada toma. Habitualmente, la cantidad total a ingerir es superior a dicha cantidad, si se tienen en cuenta los excipientes que normalmente acompañan al principio activo.
La composición de la invención es de consistencia "semisólida". En el contexto de la invención, dicho término se refiere a que la composición tiene una consistencia que no es rígida, sino semejante, por ejemplo, a una pasta sustancialmente espesa y consistente, pero maleable.
La composición de la invención está sustancialmente exenta de agua, puesto que no se utiliza agua en su preparación, sino que únicamente puede contener niveles residuales de humedad debida a los componentes que forman la composición o a la humedad ambiental que puede ser absorbida por los mismos. El contenido de agua en la composición de la invención se encuentra generalmente por debajo del 0,5% en peso, y preferiblemente inferiores al 0,3% en peso.
La composición de la invención está sustancialmente exenta de sacarosa puesto que dicho azúcar no se incluye en la misma, y por ello resulta apropiada para pacientes diabéticos. En la presente descripción así como en las reivindicaciones, las formas singular "un", "una" y "el" o "la" incluyen la referencia en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
El principio activo
En la composición de la invención, el principio activo de posología elevada se selecciona de entre el grupo formado por una resina de intercambio iónico de uso terapéutico y un laxante formador de volumen. La resina de intercambio iónico y el laxante formador de volumen coinciden en que son fármacos de posología elevada porque sus dosis son considerables, pero naturalmente no pertenecen al mismo grupo terapéutico. Resina de intercambio iónico
Las resinas de intercambio iónico están constituidas por una estructura polimérica que actúa como soporte de grupos funcionales polares, ácidos o básicos, que incluyen iones que pueden ser intercambiados por otros iones presentes en el medio. Dichas resinas se clasifican en resinas de intercambio catiónico o aniónico, en función del tipo de iones intercambiados: cationes (Na+ o Ca2+, por ejemplo) o aniones (Cl o OH , por ejemplo), respectivamente.
La actividad terapéutica de las mismas se basa en el intercambio de dichos iones en el tracto gastrointestinal, retirando o secuestrando otros iones presentes, implicados en determinadas patologías, y favoreciendo su excreción en las heces. Dichas resinas no se absorben a su paso por el tracto gastrointestinal y son excretadas sin metabolizarse, juntamente con las sustancias iónicas secuestradas. En la composición de la invención, la resina de intercambio iónico de uso terapéutico se selecciona de entre el grupo formado por poliestireno sulfonato sódico, poliestireno sulfonato cálcico, colestiramina, colesevelam, colestipol, y sevelamer, cuyas características se exponen más adelante. Preferiblemente la resina de intercambio iónico se elige de entre el grupo formado por poliestireno sulfonato sódico, poliestireno sulfonato cálcico y colestiramina, y más preferiblemente de entre el grupo formado por poliestireno sulfonato sódico y poliestireno sulfonato cálcico.
La acción terapéutica de dichas resinas requiere, en general, tomar unas dosis considerablemente elevadas que se encuentra comprendida entre 0,8 g y 15 g de resina por dosis que deben tomarse varias veces al día.
La resina de poliestireno sulfonato sódico (número CAS 9080-79-9, número de monografía 08668 del índice Merck 14a Edición) o cálcico (número CAS 37286-92-3) es un polímero del ácido vinilbencenosulfónico, en forma de su sal sódica o cálcica. Se trata de resinas de intercambio catiónico indicadas para el tratamiento de hiperpotasemia, que actúan a nivel del intestino, intercambiando sus iones sodio o calcio, por iones potasio.
En Europa, estas resinas se comercializan principalmente en forma de polvo, prácticamente sin excipientes, salvo aromatizantes o edulcorantes, que debe tomarse suspendido en agua. Habitualmente, la dosis recomendada de estas resinas es de 15 g, hasta 3 o 4 veces al día.
Las resinas de poliestireno sulfonato sódico o cálcico se preparan según procedimientos que son bien conocidos para el experto en la materia, y están disponibles, así mismo, de forma comercial, por ejemplo, bajo la denominación Amberlite® (Cario Erba).
La resina colestiramina (número CAS: 1 1041 -12-6, número de monografía 02202 del índice Merck 14a Edición) es la D.C.I. por la que se conoce al copolímero de estireno y divinilbenceno, funcionalizado con grupos amonio cuaternarios, en forma de su sal cloruro. Se trata de una resina de intercambio aniónico de carácter básico fuerte, que se usa en medicina principalmente para el tratamiento de la hipercolesterolemia gracias a su capacidad de complejar sales biliares en el intestino, impidiendo su absorción y favoreciendo su excreción en las heces Este efecto desencadena un mecanismo compensatorio que consiste en un incremento de la síntesis de ácidos biliares a expensas del colesterol plasmático.
La colestiramina suele comercializarse en forma de polvo que debe tomarse suspendido en agua u otros líquidos. La dosis diaria habitual se encuentra comprendida entre 12 g y 16 g, repartidos entre 2 o 3 tomas, de manera que cada dosis suele ser de entre 4 g y 8 g.
La colestiramina se puede preparar según procedimientos que son bien conocidos por el experto en la materia, por co-polimerización del cloruro de poliestirenotrimetilbencilamonio con divinilbenceno. Así mismo, la colestiramina se encuentra disponible de forma comercial bajo la denominación Dowex 1 -X2- Cl (Dow).
La resina colestipol (número CAS: 26658-42-4, número de monografía 02475 del índice Merck 14a Edición) es la D.C.I. utilizada para designar al co- polímero de dietilentriamina y epiclorhidrina. Su acción terapéutica como resina de intercambio aniónico reside en su forma de sal cloruro, denominada hidrocloruro de colestipol, donde aproximadamente 1 de cada 5 nitrógenos de los grupos amino están protonados, formando la correspondiente sal con los iones cloruro.
En el marco de la presente invención se utiliza el término colestipol para referirse tanto al colestipol en su forma de base libre, como a sus sales farmacéuticamente aceptables, y preferiblemente al hidrocloruro de colestipol que es la forma que se utiliza habitualmente en terapia.
El hidrocloruro de colestipol se utiliza para el tratamiento de la hipercolesterolemia por su capacidad de unirse a los ácidos biliares, según un mecanismo análogo al de la colestiramina.
La forma de presentación habitual de las formas comerciales de colestipol es como polvo o granulado que debe tomarse previamente suspendido en agua u otros líquidos, o mezclado con alimentos. La dosis diaria recomendada está comprendida 5 g y 30 g, que pueden tomarse en una sola dosis, o repartidos en 2 o 3 dosis cada día.
El hidrocloruro de colestipol puede prepararse, por ejemplo, según se describe en las patentes estadounidense US3692895 y US3803237. El hidrocloruro de colesevelam (número CAS: 182815-44-7, número de monografía 02473 del índice Merck 14a Edición) está formado por polialilamina, reticulada con epiclorhidrina, y alquilada con 1 -bromodecano y bromuro de 6- bromohexiltrimetilamonio. En el marco de la presente invención se utiliza el término colesevelam para referirse tanto al colesevelam en su forma de base libre, como a sus sales farmacéuticamente aceptables, y preferiblemente al hidrocloruro de colesevelam que es la forma que se utiliza habitualmente en terapia.
El hidrocloruro de colesevelam se utiliza para el tratamiento de la hipercolesterolemia por su capacidad de unirse a los ácidos biliares, según un mecanismo análogo al descrito para la colestiramina y el colestipol. Habitualmente las formas farmacéuticas disponibles de hidrocloruro de colesevelam están en forma de comprimidos que contienen 625 mg de principio activo, o bien en forma de polvo o gránulos para suspensión en agua, disponibles en dosis unitarias de 1 ,875 g o 3,75 g. La dosis diaria recomendada está alrededor de los 3,75 g que puede tomarse en una única dosificación, o repartidos en dos tomas. Por lo tanto, la cantidad de principio activo a ingerir por cada dosis está comprendida entre 1 ,875 g y 3,75 g.
El hidrocloruro de colesevelam puede prepararse, por ejemplo, según se describe en la solicitud de patente internacional WO-A-95/34585. Así mismo, el hidrocloruro de colesevelam también se encuentra disponible de forma comercial.
La resina sevelamer (número de CAS: 52757-95-6; número de monografía 08474 del índice Merck 14a Edición) es la D.C.I. correspondiente al polímero de alilamina reticulado con epiclorhidrina. Alrededor del 40% de las aminas se encuentran protonadas, de manera que habitualmente el sevelamer se presenta en forma de sal.
En el marco de la presente invención, se utiliza el término sevelamer para referirse tanto a la resina sevelamer en forma de base libre, como a sus sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente al hidrocloruro o al carbonato de sevelamer. La resina sevelamer, habitualmente en forma de su sal carbonato o hidrocloruro, se utiliza en terapia para el tratamiento de la hiperfosfatemia en adultos sometidos a diálisis, debido a su capacidad de unirse a iones fosfato en el tracto gastrointestinal, evitando su absorción y contribuyendo así a reducir los niveles de fosfatos en la sangre.
La dosis habitual recomendada de sevelamer está comprendida entre 0,8 g y 1 ,6 gramos, que debe tomarse tres veces al día. El sevelamer puede prepararse, por ejemplo, según se describe en la solicitud de patente internacional WO-A-95/05184. Así mismo, también puede obtenerse de forma comercial.
Laxante formador de volumen
El laxante formador de volumen que se incluye en la composición de la invención pertenece a un grupo de sustancias que no se digieren, o se digieren solo parcialmente, y que tienen alta afinidad por el agua, de manera que su mecanismo de acción se basa en la absorción de líquido en los intestinos lo que conlleva un aumento del volumen de las heces y una estimulación de los movimientos peristálticos.
En la composición de la invención, el laxante formador de volumen se selecciona preferiblemente de entre el grupo formado por semillas de Plantago ovata, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y policarbófilo o una sal del mismo; y más preferiblemente de entre el grupo formado por semillas de Plantago ovata y metilcelulosa.
Las semillas de la planta Plantago ovata incluyen una cáscara que se utiliza como laxante formador de volumen porque contiene una alta proporción de mucílago, una fibra higroscópica que tiene una gran capacidad de retener líquido. Dicha fibra aumenta el volumen de la masa fecal y le confiere una consistencia adecuada para regular el tránsito intestinal, y es la responsable las propiedades laxantes de este producto. Las semillas de la planta Plantago ovata son conocidas también como psyllium o ispaghula. Este medicamento se puede encontrar comercialmente en forma de un granulado para ser administrado previa dispersión en agua. La dosis diaria recomendada está comprendida habitualmente entre 10 g y 30 g diarios, repartidos en varias tomas, lo que supone una cantidad a ingerir está comprendida entre 3,5 g y 10 g por dosis.
La metilcelulosa, o éter metílico de celulosa (número CAS: 9004-67-5, número de monografía 06040 del índice Merck 14a Edición) es un derivado de la celulosa, que ha sido parcialmente eterificada con grupos metilo. La misma puede obtenerse, por ejemplo, a partir de fibras de celulosa que se tratan con cloruro de metilo, en solución básica, en caliente, según es conocido por el experto en la materia.
La metilcelulosa es otro laxante que también actúa incrementando el volumen del bolo fecal por absorción de agua.
La metilcelulosa puede conseguirse también de forma comercial bajo la denominación, por ejemplo, Methocel® (Dow), Metolose® (Shin Etsu Chemical), o Benecel® (Ashland).
Orientativamente, una posible posología de la metilcelulosa puede estar comprendida entre 3 g y 6 g al día, repartidos en dos tomas, de manera que una dosis habitual de este producto está comprendida entre 1 ,5 g y 3 g. Habitualmente, este medicamento puede encontrarse en el mercado en forma de comprimidos o en forma de polvo.
La carboximetilcelulosa sódica (número CAS: 9004-32-4, número de monografía 01829 del índice Merck 14a Edición) es un derivado de la celulosa, que ha sido parcialmente eterificada con monocloroacetato sódico. Se trata de un compuesto absorbente de agua que se emplea como laxante, ya que incrementa el volumen del bolo fecal.
La carboximetilcelulosa sódica se encuentra disponible comercialmente, por ejemplo, bajo la denominación Blanose® (Ashland). Orientativamente, una posible posología de la carboximetilcelulosa sódica puede estar comprendida entre 3 g y 6 g al día, repartidos en dos tomas, de manera que una dosis habitual de este producto está comprendida entre 1 ,5 g y 3 g.
El policarbófilo (número CAS: 126040-58-2, número de monografía 01697 del índice Merck 14a Edición) es un ácido poliacrílico reticulado con divinil glicol, que se puede administrar también en forma de una de sus sales como, por ejemplo, la sal cálcica.
El policarbófilo está disponible comercialmente, por ejemplo, bajo la denominación Noveon® (Lubrizol).
Orientativamente, una posible posología del policarbófilo puede estar comprendida entre 1 g y 6 g al día, repartidos en dos tomas, de manera que una dosis habitual de este producto está comprendida entre 0,5 g y 1 g.
La composición de la invención preferiblemente comprende una cantidad de principio activo comprendida entre el 10% y el 70% expresado en peso, y más preferiblemente entre el 15% y el 65% expresado en peso sobre el peso total de la composición.
Para las composiciones que comprenden una resina de intercambio iónico, preferiblemente la cantidad de principio activo está comprendida entre el 25% y el 65% en peso, y más preferiblemente entre el 45% y el 60% en peso. Para las composiciones cuyo principio activo es un laxante formador de volumen, preferiblemente la cantidad del principio activo está comprendida entre el 15% y el 45% en peso, y más preferiblemente entre el 20% y el 40% en peso, en donde todos los porcentajes están expresados en peso sobre el peso total de la composición.
Dichas composiciones preferiblemente se presentan en formas de dosificación unitaria, que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva del principio activo. La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de principio activo que es necesario tomar en cada dosis para conseguir el efecto terapéutico deseado. Dicha cantidad se elegirá en función de cada principio activo en particular y de su posología recomendada, bien conocido para el experto en la materia.
Algunas formas de dosificación unitaria que resultan adecuadas para la composición de la presente invención son, por ejemplo, tarrinas, o tubos monodosis. Así, por ejemplo, cuando el medicamento se presenta en forma tarrina monodosis, el mismo se puede tomar de forma ventajosa con la ayuda de una cucharilla.
Componente oleoso
El componente oleoso de la composición de la presente invención se elige de entre el grupo formado por un aceite vegetal, un triglicérido de cadena media, y mezclas de los mismos.
El aceite vegetal es un aceite vegetal comestible y se puede elegir, por ejemplo, entre aceite de oliva, girasol, soja, colza, cacahuete, maíz, ricino, algodón, sésamo, germen de trigo, pepita de uva, y sus mezclas. Como es bien conocido por el experto en la materia, dichos aceites tienen como componente mayoritario triglicéridos de ácidos grasos insaturados, y son líquidos a temperatura ambiente. Preferiblemente el aceite vegetal se selecciona de entre el grupo formado por aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de soja, aceite de cacahuete, y más preferiblemente es aceite de oliva.
Los triglicéridos de cadena media son bien conocidos por el experto en tecnología farmacéutica, y se describen, por ejemplo, en el libro R.C. Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, A- edición, Pharmaceutical Press, Londres, 2003 [ISBN: 0-85369-472-9]. Se trata de una mezcla de triglicéridos de ácidos grasos saturados, principalmente de ácido caprílico y cáprico, que es líquida a temperatura ambiente y solidifica aproximadamente a una temperatura de 0e C. Preferiblemente el componente oleoso se selecciona de entre el grupo formado por aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de soja, aceite de cacahuete, un triglicérido de cadena media, y sus mezclas, y más preferiblemente de entre el grupo formado por aceite de oliva, un triglicérido de cadena media, y sus mezclas.
La composición de la invención tiene un contenido de componente oleoso preferiblemente comprendido entre el 10% y el 80% en peso. Para las composiciones cuyo principio activo es una resina de intercambio iónico, preferiblemente la cantidad del componente oleoso está comprendida entre el 10% y el 50% en peso, y más preferiblemente entre el 15% y el 45% en peso. Para las composiciones cuyo principio activo es un laxante formador de volumen, preferiblemente la cantidad del componente oleoso está comprendida entre el 40% y el 80% en peso, y más preferiblemente entre el 50% y el 75% en peso, en donde todos los porcentajes están expresados en peso sobre el peso total de la composición.
Agente texturizador
En la composición de la invención, el agente texturizador se elige de entre el grupo formado por un aceite vegetal hidrogenado, un macrogolglicérido de ácidos grasos, y mezclas de los mismos.
El agente texturizador preferiblemente es un compuesto graso que presenta un punto de fusión comprendido entre aproximadamente 30e C y 70e C, y que contribuye a dar la textura semisólida a la composición de la invención.
Los aceites vegetales hidrogenados, como es bien conocido por el experto en la materia, son el resultado de la hidrogenación de los aceites vegetales, habitualmente ricos en ácidos grasos insaturados, aumentando la proporción de ácidos grasos saturados, lo que implica un aumento en su punto de fusión, de manera que son sólidos a temperatura ambiente.
Entre los aceites vegetales hidrogenados apropiados para ser utilizados en el ámbito de la presente invención están, por ejemplo, los aceites hidrogenados de soja, coco, colza, ricino, algodón, o sus mezclas. Preferiblemente el aceite vegetal hidrogenado se selecciona de entre el grupo formado por aceite de soja hidrogenado, aceite de coco hidrogenado y aceite de colza hidrogenado; y más preferiblemente es aceite de soja hidrogenado. El macrogolglicérido de ácido graso es una mezcla de mono- o di-ésteres de polietilenglicol (PEG) y mono-, di- o tri- ásteres de glicerina con un ácido graso saturado, preferiblemente con ácido láurico, palmítico o esteárico, que presenta un contenido residual de PEG y glicerina. Este tipo de compuesto se caracteriza por tener un punto de fusión comprendido entre 35e C y 55e C, y se encuentra disponible comercialmente, por ejemplo bajo la denominación comercial Gelucire® (Gattefossé). Por ejemplo, Gelucire® 44/14 es el macrogol- 32 glicérido de lauroílo, y el Gelucire® 50/13 es el macrogol-32 glicérido de estearoílo. En una realización preferida, el macrogolglicérido de ácido graso se selecciona de entre el grupo formado por macrogolglicérido de lauroílo y macrogolglicérido de estearoílo.
En una realización especialmente preferida el agente texturizador se elige de entre el grupo formado por macrogolglicérido de lauroílo, macrogolglicérido de estearoílo, aceite de soja hidrogenado, aceite de coco hidrogenado, aceite de colza hidrogenado, y sus méselas.
La composición de la invención tiene un contenido en agente texturizador preferiblemente comprendido entre el 1 % y el 25%, más preferiblemente comprendido entre el 2% y el 10%, donde los porcentajes están expresados en peso.
Otros componentes opcionales
Opcionalmente, la composición de la invención comprende además uno o más componentes adicionales seleccionados de entre el grupo formado por un poliol, un agente palatabilizante, un edulcorante, un saborizante, un antioxidante, y sus mezclas. Poliol
En una realización preferida la composición de la invención contiene un poliol, y éste se selecciona preferiblemente de entre el grupo formado por glicerina, propilenglicol y sus mezclas. Generalmente el poliol se encuentra en una cantidad comprendida entre el 2% y el 50% en peso, y más preferiblemente comprendida entre el 3% y el 37% en peso, donde los porcentajes están expresados en peso sobre el peso total de la composición.
Cuando el principio activo es una resina de intercambio iónico, el poliol puede estar en forma de aducto con la resina. En este caso el contenido de poliol en forma de aducto se encuentra comprendido preferiblemente entre el 2% y el 10%, y más preferiblemente comprendida entre el 3% y el 7%, donde los porcentajes están expresados en peso con respecto al total de la composición. La composición de resina también puede contener poliol que no se encuentra en forma de aducto, sino que actúa como coadyuvante del componente oleoso. En este caso, el poliol, como coadyuvante del componente oleoso, se encuentra preferiblemente en una cantidad comprendida entre el 5% y el 40%, más preferiblemente comprendida entre el 10% y el 30%, donde los porcentajes están expresados en peso con respecto al total de la composición.
El aducto formado entre el poliol y la resina de intercambio iónico es el resultado de una mezcla íntima entre la resina y el poliol, que se prepara previamente a la incorporación del principio activo en la composición. Preferiblemente la cantidad de poliol presente en dicho aducto está comprendida entre el 5% y el 25% expresado en peso respecto al peso del aducto de la resina con el poliol.
Para este caso, en que la resina de intercambio iónico está en forma de aducto resina-poliol, son válidas todas las definiciones, características y realizaciones particulares descritas a lo largo de esta descripción para la composición que comprende dicha resina de intercambio iónico sin formar un aducto. Así pues, en una realización preferida de la invención, el principio activo es una resina de intercambio iónico seleccionada de entre el grupo formado por poliestireno sulfonato sódico, poliestireno sulfonato cálcico, colestiramina, colestipol, colesevelam y sevelamer, y la resina está en forma de un aducto con un poliol seleccionado de entre el grupo formado por glicerina, propilenglicol, y sus mezclas. En una realización aún más preferida, la resina se elige entre poliestireno sulfonato sódico, poliestireno sulfonato cálcico y colestiramina, y aún más preferiblemente, la resina es poliestireno sulfonato sódico o poliestireno sulfonato cálcico.
En una realización particularmente preferida, la composición con un aducto de la resina con el poliol comprende:
- entre el 10% y el 70% en peso de principio activo;
- entre el 10% y el 80% en peso de componente oleoso, seleccionado de entre el grupo formado por aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de soja, aceite de cacahuete, un triglicérido de cadena media, y mezclas de los mismos; y más preferiblemente seleccionado de entre aceite de oliva, triglicéridos de cadena media, y mezclas de los mismos;
- entre el 1 % y el 25% en peso de agente texturizador, seleccionado de entre el grupo formado por macrogolglicérido de lauroílo, macrogolglicérido de estearoílo, aceite de soja hidrogenado, aceite de coco hidrogenado, aceite de colza hidrogenado, y mezclas de los mismos; y más preferiblemente seleccionado de entre el grupo formado por macrogolglicérido de lauroílo, macrogolglicérido de estearoílo, aceite de soja hidrogenado, y mezclas de los mismos,
en donde los porcentajes están expresados en peso sobre el peso total de la composición.
Los autores de la presente invención han observado que dicho aducto resina-poliol contribuye de forma sorprendentemente efectiva a mejorar la palatabilidad del principio activo y, por lo tanto, también la de la composición.
En el Ejemplo 1 se muestra el resultado de un estudio en el que se evaluó la sensación de adherencia a las mucosas buco-esofágicas de resinas en forma de aducto respecto a la resina sin tratar, observándose una considerable mejora con la utilización de dicho aducto.
Así mismo, en dicho ejemplo se describe la preparación de un aducto similar, pero utilizando aceite de oliva en lugar de un poliol. En este caso, no se detectó ninguna mejora en la palatabilidad de la resina. Se comprobó así que el efecto palatabilizante del aducto no deriva del simple efecto de la solvatación o recubrimiento de la resina, sino que el poliol de cadena corta le confiere una singular mejora en cuanto a la facilidad de ingestión, que resulta sorprendente.
Por lo tanto, forma parte también del objeto de la invención un aducto formado entre:
(a) una resina de intercambio iónico de uso terapéutico seleccionada de entre el grupo formado por poliestireno sulfonato sódico, poliestireno sulfonato cálcico, colestiramina, colestipol, colesevelam y sevelamer; y
(b) un poliol seleccionado de entre el grupo formado por glicerina, propilenglicol, y mezclas de los mismos,
con la condición de que:
- el contenido de glicerina se encuentra por debajo del 20% en peso, ya que en la solicitud de patente EP-A-0171528, se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una resina con un fármaco absorbido sobre la misma, en las que la resina está impregnada con una cantidad de glicerina comprendida entre 20% y 30% en peso respecto al peso total de glicerina y resina, y recubierta con un polímero controlador la liberación del fármaco, y
- cuando la resina es colestiramina, el contenido de poliol es inferior al 16,7%; y donde los porcentajes están expresados en peso respecto al peso total del aducto resina-poliol, ya que en la patente US4895723 se describe una composición de colestiramina en forma de sólido pulverulento inodoro en la que se trata la resina con un poliol como la glicerina o el propilenglicol para controlar el mal olor característico de dicha resina. La relación entre el poliol y la resina está comprendida entre 0,2:1 y 4,5:1 , que corresponde a entre un 16,7% y un 81 ,8% en peso de poliol con respecto al peso total de poliol y resina.
Preferiblemente la proporción de poliol en el aducto está comprendida entre el 4% y el 19% en peso, y más preferiblemente comprendida entre el 5% y el 13% en peso, en donde los porcentajes están expresados en peso respecto al peso total del aducto de la resina con el poliol. En una realización especialmente preferida, el poliol es la glicerina. También forma parte del objeto de la invención un procedimiento para la preparación de dicho aducto que comprende las siguientes etapas:
(i) mezclar la resina y el poliol con agitación constante, a una temperatura comprendida entre 20e C y 30e C; y
(ii) secar la mezcla anterior a una temperatura comprendida entre 40e C y 60e C, durante un período no inferior a 8 horas.
Preferiblemente, el producto obtenido después de la etapa (i) se tamiza por una malla con una luz de malla comprendida entre 500 mieras y 700 mieras. Preferiblemente, el tiempo de secado de la etapa (ii) no es inferior a 12 horas, y más preferiblemente no es inferior a 16 horas.
Preferiblemente, la temperatura de secado de la etapa (ii) está comprendida entre 40e C y 45e C.
Preferiblemente, el producto obtenido después de la etapa (ii) se tamiza por una malla con una luz de malla comprendida entre 250 mieras y 350 mieras.
Tras este proceso se obtiene un aducto en forma pulverulenta. Dicho aducto puede utilizarse para la preparación de una composición semisólida, según la presente invención.
También forma parte del objeto de la invención el uso de un aducto formado entre: (a) una resina de intercambio iónico de uso terapéutico seleccionada de entre el grupo formado por poliestireno sulfonato sódico, poliestireno sulfonato cálcico, colestiramina, colestipol, colesevelam y sevelamer; y
(b) un poliol seleccionado de entre el grupo formado por glicerina, propilenglicol, y mezclas de los mismos,
para mejorar la palatabilidad de la resina.
Agente palatabilizante
En una realización preferida la composición de la invención contiene un agente palatabilizante. Dicho agente se selecciona preferiblemente de entre el grupo formado por manitol, maltitol, xilitol, y sus mezclas. Dichas sustancias son alcoholes de azúcares, que a sus propiedades como endulzantes naturales se añade una cierta capacidad de texturizar la composición, de enmascarar malos sabores y de proporcionar una buena sensación en el paladar. Preferiblemente, el agente palatabilizante es manitol.
Cuando la composición contiene un palatabilizante, éste se añade generalmente en una cantidad comprendida entre el 2% y el 10% en peso, más preferiblemente comprendida entre el 3% y el 7% en peso sobre el peso total de la composición.
Edulcorante
En una realización preferida la composición de la invención contiene un edulcorante. Dichas sustancias proporcionan un sabor dulce a la composición con una cantidad relativamente reducida de producto, y sin aporte extra de calorías.
Puede utilizarse cualquier sustancia edulcorante farmacéuticamente aceptable, como es bien conocido por el experto en la materia como, por ejemplo, sacarina, neohesperidina dihidrochalcona (neo-DHC), sucralosa, ácido ciclámico, aspartamo, acesulfame potasio, esteviósido, taumatina, o sus mezclas. Cuando la composición contiene un edulcorante, éste se añade generalmente en una cantidad comprendida entre el 0,01 % y el 1 % en peso, sobre el peso total de la composición. Saborizante
La composición de la invención tiene una consistencia semisólida que resulta agradable al paladar, y puede recordar, por ejemplo, a la de ciertos productos alimentarios, como yogurt, nata o crema. Para potenciar dicha sensación y mejorar la palatabilidad de dichas composiciones, en una realización preferida se añade una sustancia saborizante, que puede elegirse de entre distintas esencias de uso alimentario como, por ejemplo, esencia de menta, "butter-scotch", vainilla, caramelo, avellana, turrón, natillas, galleta, leche merengada, plátano, aceite esencial de naranja, o sus mezclas. Cuando la composición contiene un saborizante, éste se añade generalmente en una cantidad comprendida entre el 0,01 % y el 1 % en peso, sobre el peso total de la composición.
Antioxidante
En una realización preferida la composición contiene un antioxidante para favorecer la estabilidad de las composiciones, especialmente para evitar la degradación oxidativa y consiguiente enranciamiento de los aceites insaturados presentes en la composición. Entre los antioxidantes adecuados para ser utilizados en las composiciones de la invención están, por ejemplo, galato de propilo, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, ácido 3,3'- tiodipropiónico, o palmitato de ascorbilo, o sus mezclas. Cuando la composición contiene un antioxidante, éste se añade generalmente en una cantidad comprendida entre el 0,0002% y el 0,5% en peso, sobre el peso total de la composición. Preparación de la composición
Forma también parte del objeto de la presente invención un procedimiento para la preparación de la composición de la invención, que comprende las siguientes etapas:
(i) preparar una mezcla homogénea que comprende el componente oleoso y el agente texturizador,
(ii) calentar la mezcla de la etapa (i) a una temperatura comprendida entre 40-100e C, e
(iii) incorporar gradualmente el principio activo a la mezcla de la etapa anterior.
En la etapa (i) el componente oleoso se caliente hasta la temperatura determinada, y el agente texturizador se puede añadir en forma sólida, de manera que se funde al contactar con el líquido caliente, homogeneizándose el conjunto bajo agitación. Alternativamente, el agente texturizador puede fundirse previamente, calentándolo a una temperatura suficiente, superior a su temperatura de fusión, e incorporándose ya fundido sobre el componente oleoso caliente.
La mezcla de la etapa (i) se calienta a una temperatura comprendida entre 20e C y 100e C, más preferiblemente a una temperatura de entre 30e C y 90e C, y aún más preferiblemente entre 40e C y 80e C.
Cuando la mezcla se encuentra a la temperatura deseada, se inicia la incorporación del principio activo a la misma. En el transcurso de la adición, y a medida que la mezcla toma consistencia por la incorporación gradual del principio activo, se inicia el proceso de enfriamiento mediante un sistema externo de refrigeración.
El proceso finaliza cuando el producto se enfría a una temperatura comprendida entre 0e C y 30e C, con lo que la composición adquiere la consistencia deseada.
En la mezcla de la etapa (i) puede opcionalmente también incorporarse el poliol, que actúa como coadyuvante de la fase oleosa. Otros componentes opcionales, como palatabilizantes, edulcorantes, y antioxidantes pueden añadirse a la composición, bien en la etapa (i), previamente a la incorporación del principio activo, o bien posteriormente a la incorporación de éste, una vez estabilizada la temperatura de enfriamiento de la composición. Los aromatizantes se añaden preferiblemente una vez se ha enfriado la composición.
La composición de la invención presenta unas buenas características organolépticas, resultando agradable al paladar y facilitando así la ingestión de dosis altas de principios activos, lo que redunda en una mejora en el cumplimento terapéutico de los correspondientes tratamientos farmacológicos.
Es por ello que también forma parte del objeto de la presente invención el uso de la composición de la invención, siendo el principio activo de posología elevada una resina de intercambio iónico, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una patología seleccionada de entre el grupo formado por hiperpotasemia, hipercolesterolemia y hiperfosfatemia. También forma parte del objeto de la presente invención el uso de la composición de la invención, siendo el principio activo de posología elevada un laxante, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del estreñimiento. O formulado de forma alternativa, forma también parte del objeto de la invención la composición de la invención para su uso en el tratamiento de una patología susceptible de ser tratada con el principio activo de alta posología seleccionada de entre el grupo formado por hiperpotasemia, hipercolesterolemia, hiperfosfatemia y estreñimiento, en función de cuál sea el principio activo de la composición.
Así, cuando el principio activo es poliestireno sulfonato sódico o poliestireno sulfonato cálcico, forma parte del objeto de la invención la composición de la invención para su uso en el tratamiento de la hiperpotasemia. Cuando el principio activo es colestiramina, colestipol o colesevelam, forma parte del objeto de la invención la composición de la invención para su uso en el tratamiento de la hipercolesterolemia.
Cuando el principio activo es sevelamer, forma parte del objeto de la invención la composición de la invención para su uso en el tratamiento de la hiperfosfatemia. Cuando el principio activo es un laxante formador de volumen, forma parte del objeto de la invención la composición de la invención para su uso en el tratamiento del estreñimiento.
A continuación se incluyen algunos ejemplos a modo ilustrativo de la presente invención.
Ejemplo 1 : Preparación de un aducto entre un poliol v una resina de intercambio iónico
Se prepararon una serie de aductos resina-poliol y se evaluó la mejora de la palatabilidad del aducto respecto a la resina sin tratar, mediante un ensayo realizado con voluntarios en el que se valoró la sensación de adherencia en mucosas bucoesofágicas.
En la Tabla 1 se resumen los resultados obtenidos para cada uno de los aductos ensayados.
TABLA 1
Figure imgf000027_0001
poliestireno sulfonato cálcico
2 propilenglicol
En todos los casos, el aducto se preparó añadiendo el poliol sobre la resina en un granulador, a una temperatura comprendida entre 20e C y 30e C, y con agitación constante. Posteriormente, se tamizó por 600 mieras y se secó durante aproximadamente 16 horas a entre 40e C y 45e C. Por último, se tamizó por 300 mieras, obteniéndose el aducto en forma de polvo.
La sensación de adherencia a las mucosas, se evaluó para cada caso con un grupo de 4 voluntarios, y se calculó el valor promedio. Se utilizó una escala del 1 al 3, según los siguientes criterios:
(1 ) adherencia casi imperceptible
(2) adherencia substancialmente menor respecto a la resina sin tratamiento (3) adherencia correspondiente a la resina sin tratamiento
Se observó en todos los casos una mejora sensible de la palatabilidad del aducto, respecto a la resina sin tratar.
Siguiendo el mismo procedimiento antes descrito, se preparó un aducto de poliestireno sulfonato cálcico con aceite de oliva virgen en lugar de con el poliol, utilizando una cantidad de aceite equivalente al 25% en peso, respecto al peso total del aducto. Se comprobó sin embargo, que dicho aducto no tenía un efecto palatabilizante, ya que el ensayo sensorial con 4 voluntarios resultó en una sensación de adherencia de nivel (3), es decir, la misma que la resina sin tratamiento.
Ejemplo 2: Composiciones con resinas de intercambio iónico y triqlicéridos de cadena media como componente oleoso
Se prepararon 15 composiciones, según se detalla en la Tabla 2:
TABLA 2
Figure imgf000029_0001
1 poliestireno sulfonato cálcico
2 triglicéridos de cadena media
3macrogolglicéridos de lauroílo
4 macrogolglicéridos de estearoílo
5 propilenglicol
Estas composiciones se prepararon calentando el componente oleoso juntamente con el/los poliol(es) hasta una temperatura de aproximadamente 60e C, añadiéndose a continuación el agente texturizador. Una vez fundido se adicionó poco a poco el poliestireno sulfonato cálcico bajo agitación, y al mismo tiempo el conjunto se fue enfriando hasta aproximadamente 25e C, momento en que el producto adquirió la consistencia semisólida adecuada. La composición obtenida se envasó en envases monodosis en forma de tarrinas herméticas de folio de aluminio termoselladas con un opérculo del mismo material, de capacidad adecuada. Cada tarrina contenía 15 g de poliestireno sulfonato cálcico, que corresponde a la dosis habitual recomendada.
Ejemplo 3: Composiciones con resinas de intercambio iónico y aceite de oliva como componente oleoso
Se prepararon 5 composiciones utilizando los ingredientes detallados en la Tabla 3:
TABLA 3
Figure imgf000031_0001
poliestireno sulfonato cálcico
macrogolglicéridos de lauroílo
propilenglicol
Las composiciones 3.1 , 3.2 y 3.3 se prepararon calentando el aceite de oliva (juntamente con el manitol y/o los polioles, según cada caso) hasta una temperatura de aproximadamente 60e C. Sobre dicha mezcla se incorporó el Gelucire® 44/14, previamente fundido a una temperatura de entre 50e C y 70e C. A continuación se añadió lentamente la resina a la mezcla fundida, bajo agitación constante, al tiempo que se enfriaba el conjunto hasta una temperatura de 20e C aproximadamente. Por último, también bajo agitación, se incorporaron el edulcorante y el aromatizante.
En las composiciones 3.4 y 3.5, previamente se preparó un aducto de la resina con el poliol (glicerina en este caso). Para ello, se añadió el poliol sobre la resina en un granulador con agitación constante a una temperatura comprendida entre 20e C y 30e C. Posteriormente se tamizó por 600 mieras, y se secó durante 16 horas a una temperatura comprendida entre 40e C y 45e C. A continuación se tamizó por una malla con una luz de malla de 300 mieras, obteniéndose el aducto en forma de polvo, que se incorporó posteriormente a la composición. La composición se preparó de forma análoga a lo descrito anteriormente, mediante incorporación del agente texturizador sobre el aceite de oliva previamente calentado a una temperatura de entre 50e C y 70e C, bajo agitación hasta completa fusión del texturizador. Acto seguido se adicionó poco a poco el aducto, y a medida que se agregaba se enfrió el conjunto hasta una temperatura de aproximadamente 17e C. Seguidamente se añadieron los edulcorantes y aromatizantes y se homogeneizó hasta obtener el producto final.
Al igual que en el ejemplo anterior, las composiciones se envasaron en tarrinas monodosis.
Ejemplo 4: Composiciones con laxantes
Se prepararon siete composiciones con Plantago ovata y metilcelulosa, como principios activos laxantes según se detalla en la Tabla 4.
TABLA 4
Figure imgf000033_0001
Las composiciones 4.1 a 4.7 se prepararon de acuerdo con un procedimiento análogo al del Ejemplo 2, en el que se calentó el aceite de oliva juntamente con el aceite de soja hidrogenado a una temperatura de aproximadamente 60e C, y se incorporó a continuación el principio activo laxante bajo continua agitación. El conjunto se enfrió al mismo tiempo que se efectuaba la adición, hasta temperatura ambiente, incorporándose finalmente, opcionalmente, los edulcorantes y aromatizantes, sin dejar de agitar, hasta que se obtuvo una masa homogénea.
Las composiciones obtenidas también se envasaron envases monodosis.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S
1 . - Composición farmacéutica para la administración oral caracterizada porque comprende:
a) un principio activo de posología elevada seleccionado de entre el grupo formado por una resina de intercambio iónico de uso terapéutico y un laxante formador de volumen,
b) un componente oleoso seleccionado de entre el grupo formado por un aceite vegetal, un triglicérido de cadena media, y mezclas de los mismos; y
c) un agente texturizador seleccionado de entre el grupo formado por un aceite vegetal hidrogenado, un macrogolglicérido de ácidos grasos, y mezclas de los mismos,
en donde la composición es semisólida y substancialmente exenta de agua y sacarosa.
2. - Composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque el principio activo es una resina de intercambio iónico seleccionada entre el grupo formado por poliestireno sulfonato sódico, poliestireno sulfonato cálcico, colestiramina, colesevelam, colestipol y sevelamer.
3. - Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque el principio activo es una resina de intercambio iónico seleccionada entre el grupo formado por poliestireno sulfonato sódico, poliestireno sulfonato cálcico y colestiramina.
4. - Composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque el principio activo es un laxante formador de volumen seleccionado de entre el grupo formado por semillas de Plantago ovata, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, y policarbófilo o una sal del mismo.
5. - Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque el laxante formador de volumen se selecciona de entre el grupo formado por semillas de Plantago ovata y metilcelulosa.
6.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque comprende una cantidad de principio activo comprendida entre el 10% y el 70% expresado en peso sobre el peso total de la composición.
7.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el componente oleoso se elige de entre el grupo formado por aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de soja, aceite de cacahuete y un triglicérido de cadena media.
8.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el contenido del componente oleoso está comprendido entre el 10% y el 80%, expresado en peso sobre el peso total de la composición.
9.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el agente texturizador se elige de entre el grupo formado por macrogolglicérido de lauroílo, macrogolglicérido de estearoílo, aceite de soja hidrogenado, aceite de coco hidrogenado, aceite de colza hidrogenado, y sus mezclas.
10.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el agente texturizador está en una cantidad comprendida entre el 1 % y el 25%.
1 1 . - Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque comprende además uno o más componentes adicionales que se eligen entre el grupo formado por un poliol, un agente palatabilizante, un edulcorante, un saborizante, un antioxidante, y sus mezclas.
12. - Composición según la reivindicación 1 1 , caracterizada porque comprende un poliol seleccionado de entre el grupo formado por glicerina, propilenglicol y sus mezclas.
13. - Composición según la reivindicación 12, caracterizada porque el poliol se encuentra en una cantidad comprendida entre el 2% y el 50%, expresada en peso sobre el peso total de la composición.
14. - Composición según la reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque la resina de intercambio iónico está en forma de un aducto con un poliol
seleccionado entre glicerina, propilenglicol, y sus mezclas.
15. - Composición según la reivindicación 14, caracterizada porque la cantidad de poliol en el aducto está comprendida entre el 5% y el 25%
expresado en peso respecto al peso del aducto de la resina con el poliol.
16.- Composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque
comprende:
- entre el 10% y el 70% de principio activo,
- entre el 10% y el 80% de componente oleoso, seleccionado de entre el grupo formado por aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de soja, aceite de cacahuete, un triglicérido de cadena media, y mezclas de los mismos,
- entre el 1 % y el 25% de agente texturizador, expresado en peso, seleccionado de entre el grupo formado por macrogolglicérido de lauroílo, macrogolglicérido de estearoílo, aceite de soja hidrogenado, aceite de coco hidrogenado, aceite de colza hidrogenado, y mezclas de los mismos,
en donde los porcentajes están expresados en peso sobre el peso total de la composición.
17.- Composición según la reivindicación 1 1 , caracterizada porque el agente palatabilizante se selecciona de entre el grupo formado por manitol, maltitol, xilitol, y sus mezclas.
18.- Procedimiento para la preparación de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: preparar una mezcla homogénea que comprende el componente oleoso y el agente texturizador,
calentar la mezcla de la etapa (i) a una temperatura comprendida entre 40-100e C, e
incorporar gradualmente el principio activo a la mezcla anterior.
19. - Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, siendo el principio activo de posología elevada una resina de intercambio iónico, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una patología seleccionada de entre el grupo formado por hiperpotasemia, hipercolesterolemia y hiperfosfatemia.
20. - Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, siendo el principio activo de posología elevada un laxante, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del estreñimiento.
21 .- Aducto formado entre:
a) una resina de intercambio iónico de uso terapéutico seleccionada de entre el grupo formado por poliestireno sulfonato sódico, poliestireno sulfonato cálcico, colestiramina, colestipol, colesevelam y sevelamer; y
b) un poliol seleccionado de entre el grupo formado por glicerina, propilenglicol, y mezclas de los mismos,
con la condición de que el contenido de glicerina se encuentra por debajo del 20% en peso, y cuando la resina es colestiramina, el contenido de poliol es inferior al 16,7%, y en donde los porcentajes están expresados en peso respecto al peso total del aducto
22.- Procedimiento para la preparación del aducto según la reivindicación 21 , que comprende las siguientes etapas:
(i) mezclar la resina y el poliol con agitación constante, a una temperatura comprendida entre 20e C y 30e C; y
(ii) secar la mezcla anterior a una temperatura comprendida entre 40e C y 60e C, durante un período no inferior a 8 horas.
23.- Uso de un aducto formado entre:
(a) una resina de intercambio iónico de uso terapéutico seleccionada de entre el grupo formado por poliestireno sulfonato sódico, poliestireno sulfonato cálcico, colestiramina, colestipol, colesevelam y sevelamer; y
(b) un poliol seleccionado de entre el grupo formado por glicerina, propilenglicol, y mezclas de los mismos,
para mejorar la palatabilidad de la resina.
PCT/ES2013/070845 2012-12-21 2013-12-05 Composicion farmaceutica oral para farmacos de elevada posologia WO2014096485A1 (es)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13811582.9A EP2937078B1 (en) 2012-12-21 2013-12-05 Oral pharmaceutical composition for drugs with a high-dosage regimen
US14/651,931 US10413568B2 (en) 2012-12-21 2013-12-05 Oral pharmaceutical composition for drugs with a high-dosage regimen
ES13811582T ES2728465T3 (es) 2012-12-21 2013-12-05 Composición farmacéutica oral para fármacos de elevada posología

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201231993A ES2471340B1 (es) 2012-12-21 2012-12-21 Composición farmacéutica oral para fármacos de elevada posología
ESP201231993 2012-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014096485A1 true WO2014096485A1 (es) 2014-06-26

Family

ID=49876662

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/ES2013/070845 WO2014096485A1 (es) 2012-12-21 2013-12-05 Composicion farmaceutica oral para farmacos de elevada posologia

Country Status (4)

Country Link
US (1) US10413568B2 (es)
EP (1) EP2937078B1 (es)
ES (2) ES2471340B1 (es)
WO (1) WO2014096485A1 (es)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016111855A1 (en) * 2014-12-23 2016-07-14 Ardelyx, Inc. Compositions and methods for treating hyperkalemia
US9433640B2 (en) 2014-12-23 2016-09-06 Ardelyx, Inc. Compositions and methods for treating hyperkalemia

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022147183A1 (en) * 2020-12-30 2022-07-07 Jubilant Pharma Holdings Inc. Pharmaceutical extended release suspensions of riociguat

Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3692895A (en) 1970-09-08 1972-09-19 Norman A Nelson Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria
US3803237A (en) 1969-11-03 1974-04-09 Upjohn Co Reaction products of polyethylenepolyamines and chlorohydrins or epoxy containing compounds
US4221778A (en) * 1979-01-08 1980-09-09 Pennwalt Corporation Prolonged release pharmaceutical preparations
EP0171528A2 (en) 1984-07-18 1986-02-19 Pennwalt Corporation Controlled release pharmaceutical preparations
EP0309029A1 (en) 1987-09-14 1989-03-29 The Procter & Gamble Company Cookies containing psyllium
EP0347014A1 (en) 1988-06-13 1989-12-20 BASF K & F CORPORATION Edible, baked compositions containing cholestyramine
US4895723A (en) 1986-09-08 1990-01-23 Amer And Company Cholestyramine compositions and method for preparation thereof
EP0387933A1 (en) 1989-03-16 1990-09-19 The Procter & Gamble Company High fiber baked cookies containing psyllium
EP0422290A1 (en) 1989-10-09 1991-04-17 Eli Lilly And Company Novel drug delivery system
WO1992008367A1 (en) 1990-11-16 1992-05-29 The Procter & Gamble Company Compositions containing psyllium
EP0492235A1 (en) 1990-12-20 1992-07-01 Basf Corporation Low moisture cholestyramine composition
US5258181A (en) 1992-03-02 1993-11-02 The Procter & Gamble Company Compositions containing psyllium
WO1995005184A2 (en) 1993-08-11 1995-02-23 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Phosphate-binding polymers for oral administration
WO1995034585A1 (en) 1994-06-10 1995-12-21 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Process for removing bile salts from a patient and alkylated compositions therefor
US5695749A (en) 1993-04-29 1997-12-09 Astra Aktiebolag Composition containing cholestyramine and method of producing the same
EP1004310A1 (en) 1997-06-20 2000-05-31 Ohkura Pharmaceutical Co., Ltd. Gelled composition
EP1031345A1 (en) 1997-10-16 2000-08-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Gel preparation containing polystyrene-sulfonates
WO2004047673A2 (en) * 2002-11-21 2004-06-10 Novacea, Inc. Treatment of liver disease with active vitamin d compounds
GB2404146A (en) 2003-07-24 2005-01-26 Michael John Desmond Gamlen Edible spread for administraton of medicaments

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4882152A (en) * 1985-12-20 1989-11-21 Yang Robert K Confectionery delivery system for laxatives, vitamins and antacids
JP2001086956A (ja) * 1999-09-24 2001-04-03 Morishita Jintan Kk 食物繊維を含有する顆粒、およびその製造方法
MXPA03008179A (es) * 2001-03-12 2003-12-12 Bristol Myers Squibb Co Composiciones de confiteria que contienen fibra.
US8895085B2 (en) * 2010-05-08 2014-11-25 Biofiber-Damino A/S Agglomerated oil impregnated psyllium husk

Patent Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3803237A (en) 1969-11-03 1974-04-09 Upjohn Co Reaction products of polyethylenepolyamines and chlorohydrins or epoxy containing compounds
US3692895A (en) 1970-09-08 1972-09-19 Norman A Nelson Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria
US4221778A (en) * 1979-01-08 1980-09-09 Pennwalt Corporation Prolonged release pharmaceutical preparations
EP0171528A2 (en) 1984-07-18 1986-02-19 Pennwalt Corporation Controlled release pharmaceutical preparations
US4895723A (en) 1986-09-08 1990-01-23 Amer And Company Cholestyramine compositions and method for preparation thereof
EP0309029A1 (en) 1987-09-14 1989-03-29 The Procter & Gamble Company Cookies containing psyllium
EP0347014A1 (en) 1988-06-13 1989-12-20 BASF K & F CORPORATION Edible, baked compositions containing cholestyramine
EP0387933A1 (en) 1989-03-16 1990-09-19 The Procter & Gamble Company High fiber baked cookies containing psyllium
EP0422290A1 (en) 1989-10-09 1991-04-17 Eli Lilly And Company Novel drug delivery system
WO1992008367A1 (en) 1990-11-16 1992-05-29 The Procter & Gamble Company Compositions containing psyllium
EP0492235A1 (en) 1990-12-20 1992-07-01 Basf Corporation Low moisture cholestyramine composition
US5258181A (en) 1992-03-02 1993-11-02 The Procter & Gamble Company Compositions containing psyllium
US5695749A (en) 1993-04-29 1997-12-09 Astra Aktiebolag Composition containing cholestyramine and method of producing the same
WO1995005184A2 (en) 1993-08-11 1995-02-23 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Phosphate-binding polymers for oral administration
WO1995034585A1 (en) 1994-06-10 1995-12-21 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Process for removing bile salts from a patient and alkylated compositions therefor
EP1004310A1 (en) 1997-06-20 2000-05-31 Ohkura Pharmaceutical Co., Ltd. Gelled composition
EP1031345A1 (en) 1997-10-16 2000-08-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Gel preparation containing polystyrene-sulfonates
WO2004047673A2 (en) * 2002-11-21 2004-06-10 Novacea, Inc. Treatment of liver disease with active vitamin d compounds
GB2404146A (en) 2003-07-24 2005-01-26 Michael John Desmond Gamlen Edible spread for administraton of medicaments

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Merck Index"
ROWE ET AL.: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2003, PHARMACEUTICAL PRESS

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016111855A1 (en) * 2014-12-23 2016-07-14 Ardelyx, Inc. Compositions and methods for treating hyperkalemia
US9433640B2 (en) 2014-12-23 2016-09-06 Ardelyx, Inc. Compositions and methods for treating hyperkalemia
US9545425B2 (en) 2014-12-23 2017-01-17 Ardelyx, Inc. Pharmaceutical compositions for treating hyperkalemia
US9549947B2 (en) 2014-12-23 2017-01-24 Ardelyx, Inc. Pharmaceutical compositions for treating hyperkalemia
US9655921B2 (en) 2014-12-23 2017-05-23 Ardelyx, Inc. Compositions and methods for treating hyperkalemia
CN107406548A (zh) * 2014-12-23 2017-11-28 阿德利克斯公司 用于治疗高钾血症的组合物和方法
US9867848B2 (en) 2014-12-23 2018-01-16 Ardelyx, Inc. Compositions and methods for treating hyperkalemia
JP2018505262A (ja) * 2014-12-23 2018-02-22 アルデリックス， インコーポレイテッド 高カリウム血症を処置するための組成物および方法
US9919006B2 (en) 2014-12-23 2018-03-20 Ardelyx, Inc. Compositions and methods for treating hyperkalemia
JP2020172662A (ja) * 2014-12-23 2020-10-22 アルデリックス， インコーポレイテッド 高カリウム血症を処置するための組成物および方法
JP7254748B2 (ja) 2014-12-23 2023-04-10 アルデリックス， インコーポレイテッド 高カリウム血症を処置するための組成物および方法

Also Published As

Publication number Publication date
US10413568B2 (en) 2019-09-17
ES2728465T3 (es) 2019-10-24
US20150306135A1 (en) 2015-10-29
ES2471340B1 (es) 2015-08-17
EP2937078A1 (en) 2015-10-28
EP2937078B1 (en) 2019-03-27
ES2471340A1 (es) 2014-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2787220T3 (es) Cápsulas blandas llenas de líquido
ES2569397T3 (es) Bebida a base de gelatina granulada para enmascarar el amargor
US10668013B2 (en) Chewable gelled emulsions
CN110944640A (zh) 果胶胶粘组合物及其制造和使用方法
JP2874967B2 (ja) 本質的に水に不溶な薬剤活性体のための薬剤水懸濁液
ES2352957T3 (es) Composiciones orales para la absorción de compuestos de fósforo.
ES2242413T3 (es) Composiciones farmaceuticas que contienen inhibidores de lipasa.
ES2880813T3 (es) Formulaciones farmacéuticas de naproxeno para encapsulación en gel blando y combinaciones de las mismas
ES2453940T3 (es) Nuevo sistema galénico para el transporte de principios activos, procedimiento de preparación y utilización
ES2728465T3 (es) Composición farmacéutica oral para fármacos de elevada posología
ES2736183T3 (es) Composición de absorción oro-bucal para neuro-protector
Bhatti et al. Utilization of natural superdisintegrant in mouth dissolving tablet: A simplified review
Taranum et al. Soft chewable drug delivery system: oral medicated jelly and soft chew
US10617761B2 (en) Compositions and solutions for colon cleansing
ES2734557T3 (es) Composición farmacéutica sólida de resina de intercambio catiónico
ES2470940A1 (es) Aducto entre un poliol y una resina de intercambio iónico
ES2351067T3 (es) Composiciones farmacéuticas fáciles de tragar, que no provocan una sensación desagradable en la boca y que comprenden partículas con un ingrediente activo.
JP2008260708A (ja) ベンズイソキサゾール誘導体の経口ゼリー状医薬組成物
JPH09505824A (ja) 便秘の治療におけるジメチコーンの使用
JPH0899890A (ja) 胃腸内服液
ES2907081T3 (es) Composición para el tratamiento del estreñimiento
ES2866961T3 (es) Medicamento oral que comprende un laxante osmótico incorporado en una matriz basada en materias grasas vegetales
ES2331830B2 (es) Corrector del transito intestinal.
Taranum et al. Formulation & In-vitro evaluation of Domperidone soft chew
WO2013144976A2 (en) Chewable soft gelatin capsule dosage form of mucolytic agents

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13811582

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14651931

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2013811582

Country of ref document: EP