CN107406548A - 用于治疗高钾血症的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及除去钾或治疗高钾血症的组合物和方法，其通过施用具有低交联的阳离子交换聚合物的药物组合物用于改善的钾排泄并且用于有益的物理性质以增加患者依从性。特别地，本申请公开了具有低于5％的交联的交联聚苯乙烯磺酸钙的用途。

Description

用于治疗高钾血症的组合物和方法
相关申请
本申请要求于2014年12月23日提交的美国临时申请号62/096,447的权益和优先权，将其整个内容以其整体通过引用并入本文中。
发明领域
本发明涉及从胃肠道除去钾的组合物和方法，包括治疗高钾血症的方法，通过施用具有低交联水平的交联的阳离子交换聚合物用于改善的钾排泄并且用于改善的患者耐受性和依从性。
发明背景
钾是细胞内流体中的最丰富的阳离子并且在正常人生理学中起重要作用，尤其是关于神经和肌肉细胞中的动作电位的发放(Giebisch G.Am J Physiol.1998，274(5)，F817-33)。总体钾含量为约50mmol/kg体重，其在70kg成人中转换为大约3500毫摩尔的钾(Ahmed，J.和Weisberg，L.S.Seminars in Dialysis 2001，14(5)，348-356)。总体钾的大多数在细胞内(～98％)，其中仅大约70mmol(～2％)在细胞外空间中(Giebisch，G.H.，KidneyIht.2002 62(5)，1498-512)。细胞内钾(～120-140mmol/L)和细胞外钾(～4mmol/L)之间的这种巨大差异很大程度上决定了细胞的静止膜电位。因而，细胞外钾浓度的极小绝对变化将对此比率具有重大影响并且因此对可兴奋组织(肌肉和神经)的功能具有重大影响(Weiner，I.D.和Wingo，C.S.，J.Am.Soc.Nephrol.1998，9，1535-1543)。因此细胞外钾水平被密切地调节。
两个独立且合作系统参与钾体内平衡，一个调节外部钾平衡(钾摄入对钾消除的体平价(body parity))而另一个调节内部钾平衡(细胞内和细胞外流体隔室之间的分布)(Giebisch，Kidney Int.2002)。细胞内/细胞外平衡提供血清钾方面的变化的短期管理，并且主要通过Na+、K+-ATP酶“泵”的作用生理地驱动，所述Na+、K+-ATP酶“泵”利用ATP水解的能量来相对于其浓度梯度泵送Na和K(Giebisch，Kidney Int.2002)。几乎所有细胞具有Na+、K+-ATP酶(Palmer，B.F.，Clin.J.Am.Soc.Nephrol.2015，10(6)，1050-60)。体平价通过经由肾和胃肠道的消除机制管理：在健康肾中，90-95％的每日钾负荷通过肾排泄，其中平衡在粪便中消除(Ahmed，Seminars in Diailsis 2001)。
由于细胞内/细胞外钾比率(Ki∶Ke比)是细胞的静止膜电位的主要决定因素的事实，Ke(即，血清[K])的小变化对电活性组织，如肌肉和神经具有深远的影响。钾和钠离子通过主动地跨过细胞膜并变动膜电位(其是细胞外部和内部之间的电位差)驱动神经和肌肉细胞中的动作电位。除了主动转运之外，K+也可以在细胞外和细胞内隔室之间被动地移动。由较高水平的血液钾引起的被动K+转运的过载使得在没有刺激物存在下使膜去极化。过量血清钾(称为高钾血症)可以破坏调节心室传导和收缩的心肌细胞中的膜电位。临床上，高钾血症对心肌电生理学的影响受到最大关注，因为它们可以引起心律失常(arrhythmias)和死亡(Kovesdy，C.P.，Nat.Rev.Nephrol.2014，10(11)，653-62)。由于体平价的大多数通过肾排泄维持，因此会预期随着肾功能下降，管理总体钾的能力会受损。
血液中钾的平衡和调节要求通过食物的适当摄入水平以及经由肾和消化道的有效消除。在非疾病状况下，钾摄入的量等于消除的量，并且激素如醛固酮在肾中起作用以刺激过量钾的除去(Palmer，B.F.Clin.J.Am.Soc.Nephrol.2015，10(6)，1050-60)。肾维持钾体内平衡的主要机制是将钾分泌到远端曲小管和近端收集管中。在健康人中，血清钾水平在3.5至5.0mEq/L的窄范围内被密切控制(Macdonald，J.E.和Struthers，A.D.J.Am.Coll.of Cardiol.2004，43(2)，155-61)。随着肾小球滤过率(GFR)下降，肾将血清钾水平维持在生理学正常范围内的能力日益受损。研究表明肾可以通过增加由存活肾元的钾分泌而调整至肾元数量的下降，并且保持能够维持血钾正常(normokalemia)。然而，随着肾功能继续下降，这些补偿机制不能响应于钾负荷并且血清K增加(Kovesdy，Nat.Rev.Nephrol.2014)。钾体内平衡通常在还原晚期CKD的患者中被维持直至肾小球滤过率(GFR；肾功能的一种量度)下降到低于10-15mL/min。在此时，在剩余肾元中的K+的分泌速率方面的补偿增加不能跟上钾负荷(Palmer，J.Am.Soc.Nephrol.2015)。在细胞外流体中形成过量的钾水平，因此导致高钾血症。
高钾血症是一种临床上重要的电解质异常，其可以引起严重的电生理学紊乱，包括心律失常和死亡。高钾血症被定义为高于正常范围的血清钾水平，典型地＞5.0mmol/L(Kovesdy，Nat.Rev.Nephrol.2014)。中等高钾血症(血清钾高于6.0mEq/L)已被报道具有比具有低于5.5mEq/L的血清钾的患者高多至30倍的1-天死亡率(Einhorn，L.M.等人，ArchIntern Med.2009，169(12)，1156-1162)。严重高钾血症(至少6.5mmol/L的血清K+)是潜在地威胁生命的电解质病症，其已被报道在所有住院患者的1％至10％中出现并且构成需要立即治疗的医疗急救(An，J.N.等人，Critical Care2012，16，R225)。高钾血症由钾排泄缺乏引起，并且由于肾是钾除去的主要机制，所以高钾血症通常影响患有肾疾病如慢性肾病(CKD；Einhorn，Arch Intern Med.2009)或终末期肾病(end-stage renal disease)(ESRD；Ahmed，Seminars in Dialysis 2001)的患者。然而，高钾血症发作可以在具有正常肾功能的患者中出现，在那里它仍然是威胁生命的病症。例如，在住院患者中，高钾血症已与患有和没有CKD的患者的增高死亡率相关(Fordjour，K.N.等人，Am.J.Med.Sci.2014，347(2)，93-100)。
尽管CKD对于高钾血症是最常见的诱发病症，但是驱动高钾血症的机制典型地涉及多种因素的组合，如增加的饮食钾摄入、细胞内和细胞外隔室之间的钾的无序分布以及钾排泄方面的异常。这些机制可以通过CKD之外的多种有因果关系的因素调控。这些包括存在其他并存病，如2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病(CVD)或使用作为副作用可以破坏钾体内平衡的联合药物治疗，如阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)。这些对高钾血症有贡献的因素在下面进行描述。
在临床实践中，CKD对于高钾血症是最常见的诱发病症(Kovesdy，Nat.Rev.Nephrol.2014)。其他常见诱发病症，经常是与CKD一起的并存病，包括2型糖尿病(T2DM)和心血管疾病(CVD)二者，它们都与通过不同机制发展高钾血症有关。在患有糖尿病的患者中由高血糖症(hyperglycemia)引起的胰岛素缺乏(insulin deficiency)和高张性(hypertonicity)有助于无力将高急性钾负荷分散到细胞内空间中。此外，糖尿病与低肾素性低醛固酮症(hyporeninemic hypoaldosteronism)和所得的无力上调肾小管钾分泌相关联(Kovesdy，Nat.Rev.Nephrol.2014)。心血管疾病(CVD)和其他相关病症，如急性心肌缺血(acute myocardial ischaemia)、左心室肥大(left ventricular hypertrophy)和充血性心力衰竭(congestive heart failure)(CHF)，需要多种与高钾血症有关的医学治疗。例如，β2-肾上腺素能受体阻断剂，其经由心率和心肌收缩力的调节具有有益的降压作用，通过抑制细胞肾上腺素能受体依赖性钾易位而有助于高钾血症，引起降低的将钾重新分配至细胞内空间的能力(Weir，M.A.，等人，Clin.J.Am.Soc.Nephrol.2010，5，1544-15515)。用来管理或防止CVD中的血凝块的肝素治疗通过降低的醛固酮生产也与高钾血症有关(Edes，T.E.，等人，Arch.Intern.Med.1985，145，1070-72))。强心苷类如地高辛-用来帮助控制心房颤动和心房扑动-抑制心肌Na+/K+-ATP酶，而且调节肾元中的相关Na+/K+-APT酶。这可以抑制肾将钾分泌到收集管中的能力并且也可以引起高钾血症。
高钾血症尤其频繁地在患有CKD的患者中出现，所述患者用某些种类的药物进行治疗，如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)或肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的其他抑制剂(Kovesdy，Nat.Rev.Nephrol.2014)。RAAS对于血压的调节很重要，并且RAAS抑制剂的最大剂量对于还原高血压、心力衰竭(HF)、慢性肾病(CKD)和糖尿病的患者是广泛推荐的。大量研究已显示，RAAS抑制剂可以显著地降低这些患者的住院治疗、发病率和死亡率。在患有CKD的患者中，RAAS抑制对于一些常见并存病，如充血性心力衰竭(CHF)是有益的。然而，RAAS通路的抑制也促进钾滞留并且是高钾血症的一个主要诱因。即使在没有CKD的人群中，RAAS抑制剂单一疗法(用单一药剂治疗)具有＜2％的高钾血症发病率，但这在接收双药剂RAAS抑制剂疗法的患者中增加至～5％。这在CKD患者中进一步加重，在那里当施用双药剂疗法时高钾血症的发病率升至5-10％(Bakris，G.L.，等人，Kid.Int.2000，58，2084-92，Weir，Clin.J.Am.Soc.Nephrol.2010)。因此经常难以或不可能在延长时间期内继续RAAS抑制剂治疗。高钾血症或许是在患有CKD的患者中观察到的不耐受RAAS抑制剂的最重要原因。因而，高钾血症已导致在治疗严重疾病如CKD和心力衰竭中RAAS抑制剂的亚最佳使用(Kovesdy，Nat.Rev.Nephrol.2014)。
充血性心力衰竭患者，尤其是服用RAAS抑制剂的那些，是处于发展威胁生命的血清钾水平的另一大组。降低的心输出量和相应的低血液流动通过肾，结合醛固酮的抑制，可以导致慢性高钾血症。在美国大约570万个体具有充血性心力衰竭(Roger，V.L.，等人，Circulation.2012，125，188-197)。这些人中的大多数服用至少一种RAAS抑制剂，并且研究显示经常由于高钾血症所致许多人正服用亚最佳剂量(Choudhry，N.K.等人，Pharmacoepidem.Dr.S.2008，17，1189-1196)。
总之，高钾血症对于不良心脏事件，包括心律失常和死亡，是一种被证实的风险因素。高钾血症具有多种病因，最常见的是慢性或终末期肾病(CKD；ESRD)；然而，患有T2DM和CVD的患者也处于高钾血症的风险，特别是如果CKD作为并存病存在的话。这些病症利用常见处方药(包括RAAS抑制剂)的治疗可以加重高钾血症，这经常导致这些其他方面被证实有益的药剂的用药限制。因此对于用于不仅控制CKD/ESRD人群中的血清K而且允许施用治疗剂量的心脏保护性RAAS抑制剂治疗的钾控制方案存在明确的需要。
饮食干预对于管理钾负荷是一个可能的控制点，但难以管理。此外，在易感高钾血症的患者群中，饮食调整经常涉及强调钠限制，并且一些患者切换成盐替代物，没有认识到这些可能含有钾盐(Kovesdy，Nat.Rev.Nephrol.2014)。最后，“心脏健康”的饮食本身富含钾。摄入的钾也易于生物利用，并且快速地划分到细胞外流体中。例如，在美国在健康个体中，典型的每日钾摄入量为大约70mmol/d或对于70kg个体为～1mmol/kg体重(Holbrook，J.T.，等人，Am.J.of Clin.Nutrition.1984，40，786-793)。由于从内脏摄入的钾吸收到细胞外流体中几乎是完全的，并且假定在70kg成人中为～171的细胞外流体，此钾负担将实质上是双倍血清K(70mmol/17L＝～4mmol/L增加)。这样的增加在没有补偿机制存在下将是致命的，并且进行透析的ESRD患者在透析间间隔期间不会死亡的事实是对在ESRD方面得到上调的肾外钾处理机制的完整性的确实证明(Ahmed，Seminars in Dialysis 2001)。具有正常肾功能的患者通过内脏(粪便)消除其每日钾负荷的～5-10％。在患有慢性肾衰竭的患者中，粪便排泄可以占据多达每日钾消除的25％。这种适应受增加的结肠分泌介导，其在透析患者中比在正常自愿者中高2至3倍(Sandle，G.I.和McGlone，F.，Pflugers Arch 1987，410，173-180)。粪便排泄中的这种增加看起来是由于在结肠表皮细胞中存在的所谓“大钾(big potassium)”通道(BK通道；KCNMAl)的量和位置上调以及通过这些通道促进钾分泌的调节信号的改变所致(Sandle，G.I.和Hunter，M.Q.，J Med 2010，103，85-89；Sorensen，M.V.Pflugers Arch-Eur J.Physiol 2011，462，745-752)。另外的补偿还通过钾的细胞摄入提供(Tzamaloukas，A.H.和Avasthi，P.S.，Am.J.Nephrol.1987，7，101-109)。尽管有这些补偿机制，但是摄入的钾的～15-20％在细胞外空间中累积并且必须通过透析除去。在周末出现的透析间增加可以导致严重的心血管事件，包括突然死亡。总之，饮食干预既不切实际也不足够。
血清钾可以通过两种通用机制降低，第一种是通过细胞内地使用药剂如胰岛素、舒喘灵(albuterol)或碳酸氢钠将钾移位(Fordjour，Am.J.Mead.Sci.2014)。第二种是通过使用4种途径中的1种将其从身体排泄除去：利用K结合树脂如聚苯乙烯磺酸钠(Na-PSS)的粪便，利用利尿剂的尿液，利用血液透析的血液或利用腹膜透析的腹膜流体(Fordjour，Am.J.Med.Sci.2014)。除了Na-PSS，治疗高钾血症的药物，如胰岛素、利尿剂、β激动剂和碳酸氢钠，作为副作用简单地引起低钾血症并且不适合作为慢性治疗。明确的疗法必需从身体除去钾。研究已证实，降低高钾血症患者的血清钾水平实际上降低了死亡风险，进一步巩固了过量钾在死亡风险中的作用。一个研究发现，高钾血症利用常见疗法的治疗改善了血清钾水平并且导致存活率的统计学显著性增加(An，Critical Care 2012)。在接收病危护理的住院患者中的另一个研究显示，在住院之后48小时血清钾降低≥1mEq/L也减小死亡风险(McMahon，G.M.，等人，Intensive Care Med，2012，38，1834-1842)。这些研究表明，在急性和慢性情形下治疗高钾血症可以通过减低死亡风险而对患者结局具有实际影响。
钾结合剂聚苯乙烯磺酸钠(Na-PSS；Kayexalate)是在住院患者的高钾血症管理中使用的最常见药剂(Fordjour，Am.J.Med.Sci.2014)。聚苯乙烯磺酸盐(PSS)典型地作为钠盐(Na-PSS)提供，并且在小肠内腔中，它对于分泌的钾交换钠。这大多数发生在结肠中，即内脏(和其中K分泌看起来在CKD中被上调的区域)中最多钾分泌的部位。每克Na-PSS理论上可以结合～4mEq的阳离子；然而，大约0.65mmol的钾由于竞争性阳离子(例如，氢离子，钠、钙和镁)所致在体内被扣押。钠伴随地释放。这会导致钠滞留，其可以导致高钠血症(hypernatremia)、水肿(edema)和高血压或急性HF的可能恶化(Chernin，G.等人，Clin.Cardiol.2012，35(1)，32-36)。
Na-PSS在1958年由US FDA批准，作为在结肠中的钾结合树脂用于管理高钾血症。此批准基于在32个高钾血症患者中进行的临床试验，这些患者在用Na-PSS治疗后的前24h中显示0.9mmol/l的血清钾下降(Scherr，L.等人，NEJM 1961，264(3)，115-119)。Na-PSS这样的急性使用已是常见的。例如，钾结合树脂的使用已被证实在透析前CKD情形中和在管理紧急高钾血症中具有价值，并且据报道在医院情形中在＞95％的高钾血症发作中使用(Fordjour，Am.J.Med.Sci.2014)。Na-PSS可以经口或经直肠给予。当经口给予时，其通常用山梨糖醇施用以促进腹泻/防止便秘。作用开始在1-2h内并且持续大约4-6小时。单一地或以分开剂量给予时，推荐的平均日剂量为15-60g(Kessler，C.等人，J.Hosp.Med. 2011，6(3)136-140)。降钾树脂(Kayexalate)已显示在广大高钾血症患者群中，包括患有和没有慢性肾病的受试者，是活性的(Fordjour，Am.J.Med.Sci.2014)。
对于Na-PSS在慢性高钾血症中的使用报告很少，但慢性治疗并不是不常见的。Chernin等人报道关于RAAS抑制疗法的患者的回顾性研究，所述患者利用Na-PSS作为高钾血症的辅助预防进行慢性治疗(Chernin，Clin.Cardiol.2012)。每个患者在首先对于高钾血症的急性发作(K+水平≥6.0mmol/L)进行治疗后开始慢性治疗。十四个患者用低剂量的Na-PSS(15g，每天一次)治疗达总计289个月，并且发现这种方案是安全且有效的。在患者处于治疗的同时没有记录到高钾血症的发作，但两个受试者经历低钾血症，其在降低Na-PSS的剂量时得到解决。最后，所有患者都没有发展慢性坏死或可能归属于Na-PSS使用的任何其他威胁生命的事件(Chernin，Clin.Cardiol.2012)。在该研究中发现用每天一次的Na-PSS的慢性治疗是安全且有效的。
尽管Na-PSS是在美国用于钾减少的护理治疗的当前标准，但是PSS-的钙盐(Ca-PSS)也常用于世界的其他地方，包括欧洲(例如Resonium)和日本。这些聚合物的所有盐形式被患者较差耐受，这是由于大量依从性限制性质，包括GI副作用如便秘，以及由于剂量大小和频次、有助于总体低适口性的味道和/或质地所致的用药复杂性。PSS的安全性和效力已经在随机和受控临床试验中处于探索中(通过现代标准)。
Kayexalate/Na-PSS也是较差耐受的，引起GI副作用的高发生率，包括恶心、呕吐、便秘和腹泻。另外，Kayexalate是一种研磨产品并且由尺寸范围在约1-150μm的尺寸的不规则形状粒子组成，并且在人口中：在摄取时具有砂样性质，其对于味觉给出强烈的外来物质的感觉并且这种感觉负面地有助于患者依从性(Schroder，C.H..Eur.J.Pediatr.1993，152，263-264)。总的来说，Kayexalate的物理性质和相关副作用导致差的依从性并且使得该药物对于慢性使用是亚最佳的。由于这些性质所致，长期感觉需要提供用于慢性使用的最佳药物。
总之，高钾血症是可以导致威胁生命的心律失常和突然死亡的严重医学病症。患有CKD的个体处于特别风险；然而，高钾血症对于患有T2DM和CVD的个体可以是并存病，并且也可以通过常见药物治疗，尤其RAAS抑制剂加重。高钾血症的管理涉及血清K+的急性和慢性增加二者的治疗。例如，在急诊医学环境中，由于引起钾的肾排泄的急性受损的并存病所致，患者可以呈现有血清K+的显著增加。慢性高钾血症的实例包括对于患有ESRD的患者可以在透析间间隔期间出现的血清K+的复发性升高，或者可以在服用双RAAS阻断剂的CKD患者中出现的血清K+的持续升高。因此对于可以用来治疗高钾血症的药剂存在明确需要。这样的药剂，适用于治疗急性和慢性高钾血症二者，同时是适口的并且由患者良好耐受的，将是有利的。
发明内容
本发明通过提供聚合物结合剂或含有聚合物结合剂的组合物来解决这些问题，所述聚合物结合剂或组合物可以每天给予一次、两次或三次，具有相当或显著更好的效力，并且具有这样的物料性质，包括球形形态、更小且更均匀的粒度分布和显著改善的质地-显著有助于改善适口性的因素。这些在效力方面的改善(潜在更低的剂量和/或更少频次用药)和适口性(更好的口感、味道等)会增加耐受性，其将改善患者依从性，并且因此改善钾结合有效性。
在本发明中描述的具有低交联水平的阳离子交换聚合物总体上比诸如Kayexalate的树脂在体内对于钾具有更高的效力。令人惊讶地，相比于当例如具有高交联水平的Resonium类似地用药(相同用药和粪便收集条件)时获得的，大约1.4至1.5倍更多的钾通过粪便排泄。本发明的聚合物的更高钾容量可以使得能够施用较低水平的聚合物并且满足对于在治疗高钾血症中的慢性使用提供最佳药物的长期感觉需要。
简言之，本发明涉及用于从胃肠道除去钾的组合物和方法，包括用于治疗高钾血症的方法，其通过使用具有低交联水平、以及球形和更好受控粒度分布的交联的阳离子交换聚合物，用于改善的患者耐受性和依从性。
本发明的第一方面涉及一种具有式(I)的结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
及其药用盐，
其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R3独立地选自由以下各项组成的组：H，卤素，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个X不存在或独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；
各个Y独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；并且
m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联。
本发明的另一方面涉及一种具有式(I)的结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
及其药用盐，
其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R3独立地选自由以下各项组成的组：H，卤素，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个X不存在或独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；
各个Y独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；并且
m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物包含中值粒径为约5μm至约130μm的基本上球形粒子，并且其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
本发明的另一方面涉及一种具有式(I)的结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
及其药用盐，
其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R3独立地选自由以下各项组成的组：H，卤素，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个X不存在或独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；
各个Y独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；并且
m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物包含中值粒径为约25μm至约125μm的基本上球形粒子并且其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
本发明的另一方面涉及一种具有式(I)的结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
及其药用盐，
其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R3独立地选自由以下各项组成的组：H，卤素，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个X不存在或独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；
各个Y独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；并且
m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物包含中值粒径为约5μm至约70μm的基本上球形粒子并且其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
本发明的另一方面涉及一种具有式(I)的结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
及其药用盐，
其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R3独立地选自由以下各项组成的组：H，卤素，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个X不存在或独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；
各个Y独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；并且
m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物包含中值粒径为约20μm至约130μm的基本上球形粒子，其中所述钾结合性聚合物具有大于3.5的口感评分，并且其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
本发明的另一方面涉及一种具有式(I)的结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
及其药用盐，
其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R3独立地选自由以下各项组成的组：H，卤素，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个X不存在或独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；
各个Y独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；并且
m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物包含中值粒径为约5μm至约70μm的基本上球形粒子，其中所述钾结合性聚合物具有大于3.5的口感评分，并且其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
本发明的另一方面涉及一种具有式(I)的结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
及其药用盐，
其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：H，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R3是H；
各个X不存在或者是取代或未取代的(C6-C18)芳基；
各个Y独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；并且m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物包含中值粒径为约20μm至约130μm的基本上球形粒子并且其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
本发明的另一方面涉及一种具有式(I)的结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
及其药用盐，
其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：H，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R3是H；
各个X不存在或者是取代或未取代的(C6-C18)芳基；
各个Y独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；并且
m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物包含中值粒径为约5μm至约70μm的基本上球形粒子并且其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的交联的钾结合性聚合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量的交联的钾结合性聚合物的钙盐和药用载体、稀释剂或赋形剂，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约8克水/克聚合物之间和低于5％的交联并且其中所述聚合物包含基本上球形粒子并且基本上不含内毒素。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量的交联的钾结合性聚合物的钙盐和药用载体、稀释剂或赋形剂，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约8克水/克聚合物之间和低于5％的交联。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量的交联的钾结合性聚合物的钙盐和药用载体、稀释剂或赋形剂，其中所述钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联和在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约8克水/克聚合物之间。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量的交联的钾结合性聚合物的钙盐和药用载体、稀释剂或赋形剂，其中所述钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联并且其中当所述粒子为其钙盐形式并且在水中溶胀时，中值粒径为约1μm至约130μm。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含交联的钾结合性聚合物的钙盐和药用载体、稀释剂或赋形剂，其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联并且其中当所述粒子为其钙盐形式并且在水中溶胀时，中值粒径为约1μm至约130μm。
本发明的另一方面涉及一种用于从显示高钾血症的临床症状或怀疑患有高钾血症的患者的胃肠道除去钾的方法。所述方法包括向患者施用交联的钾结合性聚合物的钙盐或其盐，其中所述钾结合性聚合物包含至少一种单体和一种交联剂，所述交联剂占所述钾结合性聚合物的约1摩尔％至约3摩尔％并且其中所述钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联。
本发明的另一方面涉及一种用于从显示高钾血症的临床症状或怀疑患有高钾血症的患者的胃肠道除去钾的方法。所述方法包括向患者施用交联的钾结合性聚合物的钙盐、或其盐，其中所述钾结合性聚合物包含至少一种单体和一种交联剂，其中所述钾结合性聚合物包含中值粒径为约1μm至约25μm的基本上球形粒子，并且其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联。
本发明的另一方面涉及一种用于从显示高钾血症的临床症状或怀疑患有高钾血症的患者的胃肠道除去钾的方法。所述方法包括向患者施用钾结合性聚合物的钙盐、或其盐，其中所述交联的钾结合性聚合物具有式(I)的结构：
及其药用盐，
其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R3独立地选自由以下各项组成的组：H，卤素，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个X不存在或独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；
各个Y独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；并且
m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；
其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联。
本发明的另一方面涉及提供一种用于从显示高钾血症的临床症状或怀疑患有高钾血症的患者的胃肠道除去钾的方法，所述方法包括向所述患者施用交联的钾结合性聚合物的钙盐、或其盐，其中所述交联的钾结合性聚合物包含至少一种单体和一种交联剂，所述交联剂占所述钾结合性聚合物的约1wt.％至约3wt.％。在一些实施方案中，交联剂占所述钾结合性聚合物的约1摩尔％至约4摩尔％。
本发明的另一方面涉及提供一种用于从显示高钾血症的临床症状或怀疑患有高钾血症的患者的胃肠道除去钾的方法，所述方法包括向所述患者施用交联的钾结合性聚合物的钙盐、或其盐，其中所述钾结合性聚合物包含中值粒径为约1μm至约200μm的基本上球形粒子。
本发明的另一方面涉及提供一种用于从显示高钾血症的临床症状或怀疑患有高钾血症的患者的胃肠道除去钾的方法，所述方法包括向所述患者施用交联的钾结合性聚合物的钙盐、或其盐，其中所述交联的钾结合性聚合物具有式(I)的结构：
及其药用盐，
其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R3独立地选自由以下各项组成的组：H，卤素，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个X不存在或独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；
各个Y是二价基团；并且
所述m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1
其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联。
本发明的另一方面涉及一种具有式(I)的结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
及其药用盐，
其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R3独立地选自由以下各项组成的组：H，卤素，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个X不存在或独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；
各个Y是二价基团；并且
所述m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；
其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含一种具有式(I)的结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
及其药用盐，
其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R3独立地选自由以下各项组成的组：H，卤素，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个X不存在或独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；
各个Y是二价基团；并且
所述m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；
其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联；以及
药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一方面涉及一种具有以下结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
及其药用盐，
其中m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：
i)约86.5％至约91％的具有以下结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
及其药用盐，
其中m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联；
ii)约2.0％至约3.0％的柠檬酸钙四水合物；
iii)约2.0％至约3.0％的无水柠檬酸；
iv)约0.1％至约1.0％的三氯蔗糖；
v)约2.0％至约3.0％的人工橙味粉(artificial orange flavored powder)；和
vi)约2.5％至约3.5％的甲基纤维素A4C。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：
i)约86.5％至约91％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐；
ii)约2.0％至约3.0％的柠檬酸钙四水合物；
iii)约2.0％至约3.0％的无水柠檬酸；
iv)约0.1％至约1％的三氯蔗糖；
v)约2.0％至约3.0％的人工橙味粉；和
vi)约2.5％至约3.5％的甲基纤维素A4C。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：
i)约89％至约94.5％的具有以下结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
及其药用盐，
其中m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联；
ii)约0.6％至约1.6％的柠檬酸钙四水合物；
iii)约0.02％至约0.5％的无水柠檬酸；
iv)约0.1％至约1％的三氯蔗糖；
v)约0.6％至约1.6％的香草醛粉(vanillin powder)；
vi)约2.5％至约3.5％的甲基纤维素A4C；和
vii)约1.6％至约2.6％的二氧化钛。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：
i)约89％至约94.5％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐；
ii)约0.6％至约1.6％的柠檬酸钙四水合物；
iii)约0.02％至约0.5％的无水柠檬酸；
iv)约0.1％至约1％的三氯蔗糖；
v)约0.6％至约1.6％的香草醛粉；
vi)约2.5％至约3.5％的甲基纤维素A4C；和
vii)约1.6％至约2.6％的二氧化钛。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：
i)约10％至约26％的具有以下结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
及其药用盐，
其中m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联；
ii)约0.1％至约1.0％的柠檬酸钙四水合物；
iii)约0.015％至约0.15％的苯甲酸；
iv)约0.1％至约1％的无水柠檬酸；
v)约0.015％至约0.15％的三氯蔗糖；
vi)约0.1％至约1.0％的天然橙WONF FV7466；
vii)约0.1％至约1.0％的黄原胶cp；和
viii)约73.7％至约85.57％的水。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：
i)约10％至约26％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐；
ii)约0.1％至约1.0％的柠檬酸钙四水合物；
iii)约0.015％至约0.15％的苯甲酸；
iv)约0.1％至约1％的无水柠檬酸；
v)约0.015％至约0.15％的三氯蔗糖；
vi)约0.1％至约1.0％的天然橙WONF FV7466；
vii)约0.1％至约1.0％的黄原胶cp；和
viii)约73.7％至约85.57％的水。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：
i)约10％至约26％的具有以下结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
及其药用盐，
其中m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联；
ii)约0.01％至约0.5％的柠檬酸钙四水合物；
iii)约0.01％至约0.1％的山梨酸；
iv)约0.001％至约0.1％的无水柠檬酸；
v)约0.05％至约0.15％的三氯蔗糖；
vi)约0.1％至约1.0％的SuperVan art vanilla VM36；
vii)约0.1％至约1.0％的黄原胶cp；
viii)约0.1％至约1.0％的二氧化钛；和
ix)约73.2％至约86.65％的水。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：
i)约10％至约26％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐；
ii)约0.01％至约0.5％的柠檬酸钙四水合物；
iii)约0.01％至约0.1％的山梨酸；
iv)约0.001％至约0.1％的无水柠檬酸；
v)约0.05％至约0.15％的三氯蔗糖；
vi)约0.1％至约1.0％的SuperVan art vanilla VM36；
vii)约0.1％至约1.0％的黄原胶cp；
viii)约0.1％至约1.0％的二氧化钛；和
ix)约73.2％至约86.65％的水。
附图简述
图1：显示聚苯乙烯磺酸钙树脂在水中的溶胀比以及所观察到的来自用所选树脂经口用药的啮齿动物的粪钾排泄。
图2：显示利用以4％或8％wt/wt掺混到食物中的具有不同交联水平(2％、4％和8％DVB交联)的Ca-PSS聚合物用药的大鼠的粪K+排泄。当所述聚合物以8％wt/wt存在于食物中时，在饲喂2％DVB交联聚合物的组中看到最高的粪K+。
图3：显示利用以8％wt/wt掺混到食物中的具有不同交联水平(2％、4％和8％DVB交联)的Ca-PSS聚合物用药的小鼠的粪K+排泄。在饲喂2％DVB交联聚合物的组中看到最高的粪K+。
图4：显示利用以8％wt/wt掺混到食物中的具有不同交联水平(1.6％、1.8％、2％和8％DVB交联)的Ca-PSS聚合物用药的小鼠的粪K+排泄。相比于媒介物或8％DVB(实施例6)，粪便中的K+的水平在1.6％、1.8％和2％DVB(实施例9、10和4)的情况下显著更高。
图5：显示相比于媒介物对照，利用都以8％wt/wt掺混到食物中的Na-PSS、USP、Ca-PSS、BP和实施例10用药的小鼠的粪K+排泄。仅Ca-PSS、BP和实施例10提供显著水平的粪K+排泄，并且在饲喂实施例10的组中看到最高的粪K+。
图6：显示利用都以4％和8％wt/wt掺混到食物中的Na-PSS、USP和实施例10用药的小鼠的粪K+排泄，并与媒介物对照相比较。相比于媒介物，当以4％或8％wt/wt存在于食物中时，粪便中的K+的水平在实施例10的情况下显著更高。仅当以8％wt/wt存在于食物中时，Na-PSS、USP提供显著的粪K+排泄。在饲喂实施例10的组中看到最高的粪K+。
图7：显示相比于媒介物对照，饲喂以2％、4％、6％和8％wt/wt掺混到食物中的实施例10的小鼠的剂量-响应数据。当以4％、6％和8％wt/wt存在于食物中时，粪便中的K+的水平对于实施例10显著更高，同时在食物中的2％提供一种趋势但不显著。增加的掺混到食物中的实施例10的量提供增加的粪便中的K+的量。
图8：显示相比于作为对照的实施例6，利用以8％wt/wt掺混到食物中的来自本发明的若干实施例用药的小鼠的粪K+排泄。实施例10、13和18提供显著的在粪便中的K+的量。
图9：显示利用以8％wt/wt掺混到食物中的来自本发明的两个实施例用药的小鼠的粪K+排泄，并与Ca-PSS、作为对照的BP相比较。在这个实验中实施例20提供最高的粪钾水平。
图10：显示对于Na-PSS、USP、Ca-PSS、USP、实施例13和实施例10的扫描电子显微镜(SEM)照片。
图11：显示相比于本发明的实施例10，对于从若干不同制造商获得的Na-PSS、USP和Ca-PSS、BP的样品的粒度分析数据(激光衍射)。
图12：显示对于交联聚苯乙烯在DVB重量百分比、DVB摩尔百分比和苯乙烯∶DVB比率之间的关系。
图13：显示相比于作为对照的Na-PSS、USP，利用实施例10治疗的小鼠中的磷酸盐的粪和尿排泄。
图14：显示相比于作为对照的Na-PSS、USP和Ca-PSS、BP，利用实施例30和31治疗的小鼠中的粪K+排泄。
图15：显示相比于作为对照的Na-PSS、USP和媒介物，利用实施例32和33治疗的小鼠中的粪和尿K+排泄。
图16：显示相比于作为对照的Na-PSS、USP和媒介物，利用实施例32和33治疗的小鼠中的磷酸盐的粪排泄和钠的尿排泄。
图17：显示相比于作为对照的Na-PSS、USP，利用实施例36、37、38和34用药的小鼠的粪K+排泄。
发明详述
本发明的细节在以下所附描述中提出。尽管与本文中所述的那些相似或等同的方法和材料可以在本发明的实施或测试中使用，但现在描述举例说明性方法和材料。本发明的其他特征、目的和优点根据说明书和权利要求书将明显。在说明书和所附权利要求书中，除非上下文另有明确指明，单数形式也包括复数。除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
在本公开内容通篇中，参考了多个专利、专利申请和出版物。这些专利、专利申请和出版物的公开内容以其整体通过引用并入本公开内容中，以更充分描述截止本公开内容申请日的如其中的技术人员所已知的技术状态。在所述专利、专利申请和出版物与本公开内容之间存在任何不一致的情况下，将以本公开内容为准。
为了方便，在说明书、实施例和权利要求书中采用的某些术语在此集中。除非另有定义，在本公开内容中使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。除非另有指明，对本公开内容中提供的基团或术语所提供的初步定义适用于在本公开内容通篇中个别地或作为另一基团的一部分的该基团或术语。
本发明的第一方面涉及一种具有式(I)的结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
及其药用盐，
其中：
R1、R2、R3、X、Y、m和n如上所定义；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联。
在一些实施方案中，R1选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基或-S(O)2OH。在另一实施方案中，R1是H和-S(O)2OH。
在一些实施方案中，R2选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基或-S(O)2OH。在另一实施方案中，R2是H或-S(O)2OH。
在一些实施方案中，R3选自由以下各项组成的组：H，卤素，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基和-S(O)2OH。在另一实施方案中，R3是H或苯基。在又一个实施方案中，R3是H。
在一些实施方案中，X不存在。在另一实施方案中，X选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基。在又一个实施方案中，X不存在或取代或未取代的(C6-C18)芳基。在又一个实施方案中，X不存在或是未取代的(C6-C18)芳基。在另一个实施方案中，X不存在或是苯基。在又一个实施方案中，当XR1连接至被Y取代的碳原子时，X不存在并且R1是H。
在一些实施方案中，Y选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基。在另一个实施方案中，Y是取代或未取代的(C6-C18)芳基。在另一个实施方案中，Y是未取代的(C6-C18)芳基。在又一个实施方案中，Y是苯基。
在一些实施方案中，m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1。在另一个实施方案中，所述m与n的摩尔比为约70∶1至约50∶1。在又一个实施方案中，所述m与n的摩尔比为约70∶1至约60∶1。在另一个实施方案中，所述m与n的比率为约68∶1。
在一些实施方案中，所述聚合物是苯乙烯聚合物。在另一个实施方案中，所述聚合物是用二乙烯基苯交联的。在又一个实施方案中，二乙烯基苯是二乙烯基苯磺酸盐。在另一个实施方案中，所述聚合物是交联的聚苯乙烯磺酸盐。在又一个实施方案中，所述组合物还作为磷酸盐结合剂基本上是活性的。在另一个实施方案中，所述患者正经历高钾血症。在又一个实施方案中，所述聚合物具有增加受试者中的粪磷输出的能力。在另一个实施方案中，所述聚合物具有降低受试者中的尿磷输出的能力。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量的交联的钾结合性聚合物的钙盐和药用载体、稀释剂或赋形剂，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约8克水/克聚合物之间和低于5％的交联并且其中所述聚合物包含基本上球形粒子并且基本上不含内毒素。在一些实施方案中，所述聚合物是苯乙烯聚合物。在另一个实施方案中，所述聚合物是用二乙烯基苯交联的。在又一个实施方案中，二乙烯基苯是二乙烯基苯磺酸盐。在另一个实施方案中，所述聚合物是交联的聚苯乙烯磺酸盐。在又一个实施方案中，所述组合物还作为磷酸盐结合剂基本上是活性的。在另一个实施方案中，所述患者正经历高钾血症。在又一个实施方案中，所述聚合物具有增加受试者中的粪磷输出的能力。在另一个实施方案中，所述聚合物具有降低受试者中的尿磷输出的能力。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量的交联的钾结合性聚合物的钙盐和药用载体、稀释剂或赋形剂，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约8克水/克聚合物之间和低于5％的交联。在一些实施方案中，所述聚合物是苯乙烯聚合物。在另一个实施方案中，所述聚合物是用二乙烯基苯交联的。在又一个实施方案中，二乙烯基苯是二乙烯基苯磺酸盐。在另一个实施方案中，所述聚合物是交联的聚苯乙烯磺酸盐。在又一个实施方案中，所述组合物还作为磷酸盐结合剂基本上是活性的。在另一个实施方案中，所述患者正经历高钾血症。在又一个实施方案中，所述聚合物具有增加受试者中的粪磷输出的能力。在另一个实施方案中，所述聚合物具有降低受试者中的尿磷输出的能力。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量的交联的钾结合性聚合物的钙盐和药用载体、稀释剂或赋形剂，其中所述钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联和在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约8克水/克聚合物之间。在一些实施方案中，所述聚合物是苯乙烯聚合物。在另一个实施方案中，所述聚合物是用二乙烯基苯交联的。在又一个实施方案中，二乙烯基苯是二乙烯基苯磺酸盐。在另一个实施方案中，所述聚合物是交联的聚苯乙烯磺酸盐。在又一个实施方案中，所述组合物还作为磷酸盐结合剂基本上是活性的。在另一个实施方案中，所述患者正经历高钾血症。在又一个实施方案中，所述聚合物具有增加受试者中的粪磷输出的能力。在另一个实施方案中，所述聚合物具有降低受试者中的尿磷输出的能力。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量的交联的钾结合性聚合物的钙盐和药用载体、稀释剂或赋形剂，其中所述钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联并且其中当所述粒子为其钙盐形式并且在水中溶胀时，中值粒径为约1μm至约130μm。在一些实施方案中，所述聚合物是苯乙烯聚合物。在另一个实施方案中，所述聚合物是用二乙烯基苯交联的。在又一个实施方案中，二乙烯基苯是二乙烯基苯磺酸盐。在另一个实施方案中，所述聚合物是交联的聚苯乙烯磺酸盐。在又一个实施方案中，所述组合物还作为磷酸盐结合剂基本上是活性的。在另一个实施方案中，所述患者正经历高钾血症。在又一个实施方案中，所述聚合物具有增加受试者中的粪磷输出的能力。在另一个实施方案中，所述聚合物具有降低受试者中的尿磷输出的能力。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含交联的钾结合性聚合物的钙盐和药用载体、稀释剂或赋形剂，其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联并且其中当所述粒子为其钙盐形式并且在水中溶胀时，中值粒径为约1μm至约130μm。在一些实施方案中，所述聚合物是苯乙烯聚合物。在另一个实施方案中，所述聚合物是用二乙烯基苯交联的。在又一个实施方案中，二乙烯基苯是二乙烯基苯磺酸盐。在另一个实施方案中，所述聚合物是交联的聚苯乙烯磺酸盐。在又一个实施方案中，所述组合物还作为磷酸盐结合剂基本上是活性的。在另一个实施方案中，所述患者正经历高钾血症。在又一个实施方案中，所述聚合物具有增加受试者中的粪磷输出的能力。在另一个实施方案中，所述聚合物具有降低受试者中的尿磷输出的能力。
本发明的另一方面涉及一种用于从显示高钾血症的临床症状或怀疑患有高钾血症的患者的胃肠道除去钾的组合物，所述组合物包含用于患者的钾结合性聚合物的钙盐、或其盐，其中所述交联的钾结合性聚合物具有式(I)的结构：
及其药用盐，
其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R3独立地选自由以下各项组成的组：H，卤素，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个X不存在或独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；
各个Y独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；并且
m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；
其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联；以及
药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：i)式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐；ii)柠檬酸钙四水合物；iii)无水柠檬酸；iv)三氯蔗糖；v)人工橙味粉；和vi)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约86.5％至约91％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约87％至约90％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约88％至约89％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约86％、约87％、约88％、约89％或约90％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约88.6％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约2.0％至约3.0％的柠檬酸钙四水合物。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约2.1％至约2.9％的柠檬酸钙四水合物。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约2.2％至约2.8％的柠檬酸钙四水合物。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约2.3％至约2.7％的柠檬酸钙四水合物。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约2.4％至约2.6％的柠檬酸钙四水合物。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约2.5％至约2.7％的柠檬酸钙四水合物。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约2.0％、约2.1％、约2.2％、约2.3％、约2.4％、约2.5％、约2.6％、约2.8％、约2.9％或约3.0％的柠檬酸钙四水合物。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约2.64％的柠檬酸钙四水合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约2.0％至约3.0％的无水柠檬酸。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约2.1％至约2.9％的无水柠檬酸。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约2.2％至约2.8％的无水柠檬酸。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约2.3％至约2.7％的无水柠檬酸。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约2.4％至约2.6％的无水柠檬酸。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约2.5％至约2.7％的无水柠檬酸。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约2.0％、约2.1％、约2.2％、约2.3％、约2.4％、约2.5％、约2.6％、约2.7％、约2.8％、约2.9％或约3.0％的无水柠檬酸。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约2.66％的无水柠檬酸。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.1％至约1％的三氯蔗糖。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.2％至约0.9％的三氯蔗糖。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.3％至约0.8％的三氯蔗糖。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.4％至约0.8％的三氯蔗糖。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.5％至约0.7％的三氯蔗糖。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％或约1.0％的三氯蔗糖。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.53％的三氯蔗糖。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约2.0％至约3.0％的人工橙味粉。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约2.1％至约2.9％的人工橙味粉。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约2.2％至约2.8％的人工橙味粉。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约2.3％至约2.7％的人工橙味粉。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约2.4％至约2.6％的人工橙味粉。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约2.5％至约2.7％的人工橙味粉。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约2.0％、约2.1％、约2.2％、约2.3％、约2.4％、约2.5％、约2.6％、约2.7％、约2.8％、约2.9％或约3.0％的人工橙味粉。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约2.66％的人工橙味粉。在一个实施方案中，所述人工橙味粉是人工橙味粉FV633。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约2.5％至约3.5％的甲基纤维素。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约2.6％至约3.4％的甲基纤维素。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约2.7％至约3.3％的甲基纤维素。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约2.8％至约3.2％的甲基纤维素。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约2.9％至约3.1％的甲基纤维素。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约2.8％至约3.0％的甲基纤维素。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约2.5％、约2.6％、约2.7％、约2.8％、约2.9％、约3.0％、约3.1％、约3.2％、约3.3％、约3.4％或约3.5％的甲基纤维素。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约2.92％的甲基纤维素。在一个实施方案中，所述甲基纤维素是甲基纤维素A4C。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：i)式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐；ii)柠檬酸钙四水合物；iii)无水柠檬酸；iv)三氯蔗糖；v)香草醛粉；vi)甲基纤维素；和vii)二氧化钛。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约89％至约94.5％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约90％至约93.5％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约91％至约92.5％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约89％、约89.5％、约90％、约90.5％、约91％、约91.5％、约92％、约92.5％、约93％、约93.5％、约94％、约94.5％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约91.7％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.6％至约1.6％的柠檬酸钙四水合物。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.7％至约1.5％的柠檬酸钙四水合物。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.8％至约1.4％的柠檬酸钙四水合物。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.8％至约1.3％的柠檬酸钙四水合物。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.9％至约1.2％的柠檬酸钙四水合物。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％或约1.6％的柠檬酸钙四水合物。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约1.21％的柠檬酸钙四水合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.02％至约0.5％的无水柠檬酸。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.03％至约0.4％的无水柠檬酸。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.04％至约0.3％的无水柠檬酸。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.05％至约0.2％的无水柠檬酸。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.1％至约0.3％的无水柠檬酸。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.2％至约0.3％的无水柠檬酸。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％或约0.5％的无水柠檬酸。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.24％的无水柠檬酸。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.1％至约1％的三氯蔗糖。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.2％至约0.9％的三氯蔗糖。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.3％至约0.8％的三氯蔗糖。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.4％至约0.7％的三氯蔗糖。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.5％至约0.6％的三氯蔗糖。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％或约1.0％的三氯蔗糖。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.55％的三氯蔗糖。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.6％至约1.6％的香草醛粉。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.7％至约1.5％的香草醛粉。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.8％至约1.4％的香草醛粉。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.9％至约1.3％的香草醛粉。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约1.0％至约1.2％的香草醛粉。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％或约1.6％的香草醛粉。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约2.5％至约3.5％的甲基纤维素。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约2.6％至约3.4％的甲基纤维素。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约2.7％至约3.3％的甲基纤维素。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约2.8％至约3.3％的甲基纤维素。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约2.9％至约3.3％的甲基纤维素。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约3.0％至约3.2％的甲基纤维素。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约2.9％至约3.1％的甲基纤维素。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约2.5％、约2.6％、约2.7％、约2.8％、约2.9％、约3.0％、约3.1％、约3.2％、约3.3％、约3.4％或约3.5％的甲基纤维素。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约3.03％的甲基纤维素。在一个实施方案中，所述甲基纤维素是甲基纤维素A4C。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约1.6％至约2.6％的二氧化钛。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约1.7％至约2.5％的二氧化钛。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约1.8％至约2.4％的二氧化钛。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约1.9％至约2.3％的二氧化钛。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约2.0％至约2.3％的二氧化钛。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％、约2.0％、约2.1％、约2.2％、约2.3％、约2.4％、约2.5％或约2.6％的二氧化钛。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：i)式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐；ii)柠檬酸钙四水合物；iii)苯甲酸；iv)无水柠檬酸；v)三氯蔗糖；vi)天然橙WONF FV7466；vii)黄原胶；和viii)水。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约10％至约26％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约11％至约25％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约12％至约24％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约13％至约23％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约14％至约22％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约15％至约21％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约16％至约20％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约15％至约19％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约16％至约18％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约15％至约17％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％或约26％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约16.28％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.1％至约1.0％的柠檬酸钙四水合物。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.2％至约0.9％的柠檬酸钙四水合物。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.3％至约0.8％的柠檬酸钙四水合物。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.4％至约0.7％的柠檬酸钙四水合物。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.5％至约0.6％的柠檬酸钙四水合物。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.4％至约0.6％的柠檬酸钙四水合物。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.4％至约0.5％的柠檬酸钙四水合物。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％或约1.0％的柠檬酸钙四水合物。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.49％的柠檬酸钙四水合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.015％至约0.15％的苯甲酸。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.02％至约0.12％的苯甲酸。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.03％至约0.13％的苯甲酸。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.04％至约0.12％的苯甲酸。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.05％至约0.11％的苯甲酸。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.06％至约0.10％的苯甲酸。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.07％至约0.11％的苯甲酸。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.08％至约0.11％的苯甲酸。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.090％至约0.11％的苯甲酸。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.015％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％或约0.15％的苯甲酸。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.1％至约1％的无水柠檬酸。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.2％至约0.9％的无水柠檬酸。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.3％至约0.8％的无水柠檬酸。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.4％至约0.8％的无水柠檬酸。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.5％至约0.7％的无水柠檬酸。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.4％至约0.6％的无水柠檬酸。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.4％至约0.5％的无水柠檬酸。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％或约1％的无水柠檬酸。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.49％的无水柠檬酸。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.015％至约0.15％的三氯蔗糖。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.02％至约0.14％的三氯蔗糖。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.03％至约0.13％的三氯蔗糖。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.04％至约0.12％的三氯蔗糖。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.05％至约0.11％的三氯蔗糖。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.06％至约0.10％的三氯蔗糖。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.07％至约0.11％的三氯蔗糖。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.08％至约0.11％的三氯蔗糖。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.09％至约0.11％的三氯蔗糖。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.10％至约0.11％的三氯蔗糖。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.015％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.10％、约0.11％、约0.12％、约0.13％、约0.14％或约0.15％的三氯蔗糖。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.1％至约1.0％的天然橙WONFFV7466。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.2％至约0.9％的天然橙WONFFV7466。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.3％至约0.8％的天然橙WONFFV7466。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.4％至约0.8％的天然橙WONFFV7466。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.5％至约0.7％的天然橙WONFFV7466。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.4％至约0.6％的天然橙WONFFV7466。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.4％至约0.5％的天然橙WONFFV7466。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％或约1％的天然橙WONF FV7466。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.49％的天然橙WONF FV7466。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.1％至约1.0％的黄原胶。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.2％至约0.9％的黄原胶。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.3％至约0.8％的黄原胶。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.4％至约0.8％的黄原胶。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.5％至约0.7％的黄原胶。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.4％至约0.6％的黄原胶。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.4％至约0.5％的黄原胶。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％或约1％的黄原胶。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.68％的黄原胶。在一个实施方案中，所述黄原胶是黄原胶cp。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约73.7％至约85.6％的水。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约74％至约84％的水。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约75％至约83％的水。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约76％至约82％的水。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约77％至约81％的水。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约78％至约82％的水。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约79％至约82％的水。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约80％至约82％的水。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约73.7％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％或约84％的水。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约81.4％的水。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：i)式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐；ii)柠檬酸钙四水合物；iii)山梨酸；iv)无水柠檬酸；v)三氯蔗糖；vi)SuperVan art vanilla VM36；vii)黄原胶cp；viii)二氧化钛；和ix)水。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约10％至约26％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约11％至约25％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约12％至约24％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约13％至约23％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约14％至约22％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约15％至约21％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约16％至约20％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约15％至约19％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约16％至约18％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约15％至约17％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％或约26％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约16.36％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐及其药用盐。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.01％至约0.5％的柠檬酸钙四水合物。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.02％至约0.4％的柠檬酸钙四水合物。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.03％至约0.3％的柠檬酸钙四水合物。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.04％至约0.2％的柠檬酸钙四水合物。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.06％至约0.3％的柠檬酸钙四水合物。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.07％至约0.3％的柠檬酸钙四水合物。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.08％至约0.3％的柠檬酸钙四水合物。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.09％至约0.3％的柠檬酸钙四水合物。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.01％至约0.3％的柠檬酸钙四水合物。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％或约0.5％的柠檬酸钙四水合物。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.22％的柠檬酸钙四水合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.01％至约0.1％的山梨酸。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.02％至约0.09％的山梨酸。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.03％至约0.08％的山梨酸。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.04％至约0.07％的山梨酸。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.04％至约0.06％的山梨酸。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％或约0.1％的山梨酸。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.001％至约0.1％的无水柠檬酸。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.002％至约0.09％的无水柠檬酸。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.003％至约0.08％的无水柠檬酸。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.004％至约0.07％的无水柠檬酸。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.005％至约0.06％的无水柠檬酸。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.006％至约0.05％的无水柠檬酸。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.007％至约0.04％的无水柠檬酸。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.008％至约0.03％的无水柠檬酸。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.009％至约0.02％的无水柠檬酸。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.001％、约0.002％、约0.003％、约0.004％、约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％或约0.1％的无水柠檬酸
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.05％至约0.15％的三氯蔗糖。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.06％至约0.14％的三氯蔗糖。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.07％至约0.13％的三氯蔗糖。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.08％至约0.12％的三氯蔗糖。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.09％至约0.11％的三氯蔗糖。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.10％、约0.11％、约0.12％、约0.13％或约0.14％的三氯蔗糖。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.1％至约1.0％的SuperVan artvanilla VM36。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.2％至约0.9％的SuperVanart vanilla VM36。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.3％至约0.8％的SuperVan art vanilla VM36。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.4％至约0.8％的SuperVan art vanilla VM36。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.5％至约0.7％的SuperVan art vanilla VM36。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.4％至约0.6％的SuperVan art vanilla VM36。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.4％至约0.5％的SuperVan art vanilla VM36。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％或约1％的SuperVan art vanilla VM36。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.49％的SuperVan art vanilla VM36。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.1％至约1.0％的黄原胶。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.2％至约0.9％的黄原胶。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.3％至约0.8％的黄原胶。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.4％至约0.8％的黄原胶。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.5％至约0.7％的黄原胶。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.4％至约0.6％的黄原胶。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.4％至约0.5％的黄原胶。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％或约1％的黄原胶。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.59％的黄原胶。在一个实施方案中，所述黄原胶是黄原胶cp。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.1％至约1.0％的二氧化钛。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.2％至约0.9％的二氧化钛。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.3％至约0.8％的二氧化钛。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.4％至约0.8％的二氧化钛。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.5％至约0.7％的二氧化钛。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.3％至约0.6％的二氧化钛。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.3％至约0.5％的二氧化钛。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％或约1％的二氧化钛。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.39％的二氧化钛。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约73.2％至约86.65％水。在另一实施方案中，所述药物组合物包含约74％至约86％的水。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约75％至约85％的水。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约76％至约84％的水。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约77％至约83％的水。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约78％至约82％的水。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约79％至约82％的水。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约80％至约82％的水。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含约73.2％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％或约84％的水。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约81.8％的水。
除非上下文另有要求，在本说明书和权利要求书通篇中，词语“包括(comprise)”及其变形，如“包含(comprises)”和“含有(comprising)”要以开放式、包含在内的意义进行解释，即解释为“包括，但不限于”。
在本说明书通篇中提及“一个实施方案”或“一种实施方案”意指关于该实施方案描述的具体特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在本说明书通篇中的多个地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在一种实施方案中”不必都是提及相同实施方案。此外，具体特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任何合适方式进行组合。
在本发明的多个方面中是具有所需粒度、颗粒形状、粒度分布、溶胀比、钾结合容量的交联阳离子交换聚合物，以及通过将所述聚合物-或包含所述聚合物的药物组合物-施用至有需要的动物受试者来除去钾的方法。本发明的另一方面是一种用于从有需要的动物受试者除去钾和/或治疗高钾血症的方法，包括向动物受试者施用钾结合性聚合物。所述钾结合性聚合物是包含酸基团的交联的阳离子交换聚合物，其处于其酸或盐形式且处于具有比Kayexylate、Kalimate等更受控粒度分布的基本上球形粒子的形式。
除非粒子是完美单分散的，即所有的粒子具有相同的尺寸，则聚合物树脂将典型地由不同大小的粒子的统计学分布组成。粒子的这种分布可以以多种方式表示。不受特定理论束缚，通常方便是使用数加权分布和体积加权分布二者来评估粒度。图像分析是一种计数技术并且可以提供数加权分布：各个粒子给予等量加权，而不管其大小。光散射技术如激光衍射给出体积加权分布：该分布中的各个粒子的贡献涉及该粒子的体积，即相关贡献与(大小)3成正比。
当比较对于通过不同技术测量的相同样品的粒度数据时，重要的是认识到所测量和报道的分布的类型可以产生极不相同的粒度结果。例如，对于由具有5μm和50μm的等数量粒子组成的样品，提供加权分布的分析方法将会对两种粒子类型给出等量加权并且所述样品将由按数量计50％5μm粒子和50％50μm粒子组成。使用提供体积加权分布的分析方法分析的相同样品，会将所述50μm样品表示为以所述5μm粒子的强度的1000X存在(因为如果假定粒子为球体，则体积是(半径)3函数)。
对于体积加权粒度分布，如通过激光衍射测量的那些，通常方便的是报道基于对于所述样品的给定百分比体积的最大粒度的参数。百分位数值这里使用专门名称“Dv(B)”定义，其中“D”＝直径，“v”＝体积，并且“B”＝是书写为小数的百分比。例如，当将给定样品的粒度表示为“Dv(0.5)＝50μm”时，所述样品的50％在此粒度以下。因此，Dv(0.5)将是存在50％的样品体积低于其的最大粒径-也称为按体积计的中值粒度。对于早前描述的情况下，其中样品由同等数量的直径为5μm和50μm的粒状组成，经由激光衍射进行的此样品的体积分析理论上可以得到：Dv(0.999)＝50μm和Dv(0.001)＝5μm。在实践中，样品典型地通过报道百分位数的范围，典型地中值Dv(0.5)，以及高于和低于该中值的数值(例如，典型地Dv(0.1)和Dv(0.9))进行表征。
钾结合性聚合物是以其酸或盐形式并且以具有约1μm至约200μm的中值粒径(当以其钙盐形式并且在水中溶胀时)的基本上球形粒子的形式的包含酸基团的交联阳离子交换聚合物。在其他实施方案中，基本上球形粒子当以其钙盐形式并且在水中溶胀时具有约1μm至约130μm的中值粒径。在另一个实施方案中，基本上球形粒子当以其钙盐形式并且在水中溶胀时具有约1μm至约60μm的中值粒径。在又一个实施方案中基本上球形粒子，当以其钙盐形式并且在水中溶胀时具有约60μm至约120μm的中值粒径。
在一些实施方案中，Dv50-按体积计的中值粒度并且定义为存在50％的样品体积低于其的最大粒径-为约20μm至约100μm。在又一个实施方案中，Dv(0.5)为约60μm至约90μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为约60μm至约70μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为约80μm至约90μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为约70μm至约80μm。在一些实施方案中，Dv(0.5)为约75μm。
在其他实施方案中，Dv50为约20μm至约50μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为约40μm至约50μm。在又一个实施方案中，Dv(0.5)为约20μm至约30μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为约25μm至约35μm。在又一个实施方案中，Dv(0.5)为约35μm至约45μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为约30μm至约40μm。在又一个实施方案中，Dv(0.5)为约35μm。在又一个实施方案中，Dv(0.5)为约30μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为约40μm。在又一个实施方案中，Dv(0.5)为约45μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为约25μm。
在一些实施方案中，Dv90-按体积计的中值粒度并且定义为存在90％的样品体积低于其的最大粒径-为约40μm至约140μm。在又一个实施方案中，Dv(0.9)为约80μm至约130μm。在另一个实施方案中，Dv(0.9)为约90μm至约120μm。在另一个实施方案中，Dv(0.9)为约90μm至约100μm。在另一个实施方案中，Dv(0.9)为约100μm至约120μm。在其他实施方案中，Dv(0.9)为约85μm至约115μm。在另一个实施方案中，Dv(0.9)为约100μm至约120μm。在又一个实施方案中，Dv(0.9)为约100μm。在另一个实施方案中，Dv(0.9)为约105μm。在又一个实施方案中，Dv(0.9)为约110μm。在另一个实施方案中，Dv(0.9)为约90μm。在又一个实施方案中，Dv(0.9)为约95μm。在又一个实施方案中，Dv(0.9)为约85μm。
在其他实施方案中，Dv90为约20μm至约70μm。在另一个实施方案中，Dv(0.9)为约20μm至约60μm。在又一个实施方案中，Dv(0.9)为约20μm至约40μm。在另一个实施方案中，Dv(0.9)为约25μm至约35μm。在又一个实施方案中，Dv(0.9)为约40μm至约70μm。在另一个实施方案中，Dv(0.9)为约40至约70μm。在又一个实施方案中，Dv(0.9)为约50μm至约70μm。在另一个实施方案中，Dv(0.9)为约50μm至约60μm。在又一个实施方案中，Dv(0.9)为约55μm。在另一个实施方案中，Dv(0.9)为约50μm。在又一个实施方案中，Dv(0.9)为约30μm。在另一个实施方案中，Dv(0.9)为约35μm。在又一个实施方案中，Dv(0.9)为约40μm。在另一个实施方案中，Dv(0.9)为约45μm。在又一个实施方案中，Dv(0.9)为约55μm。在另一个实施方案中，Dv(0.9)为约60μm。在又一个实施方案中，Dv(0.9)为约25μm。
在一些实施方案中，Dv10-按体积计的中值粒度并且定义为存在10％的样品体积低于其的最大粒径-为约20μm至约100μm。在又一个实施方案中，Dv(0.1)为约20μm至约70μm。在另一个实施方案中，Dv(0.1)为约30μm至约60μm。在又一个实施方案中，Dv(0.1)为约20μm至约40μm。在另一个实施方案中，Dv(0.1)为约20μm至约40μm。在又一个实施方案中，Dv(0.1)为约40μm至约60μm。在另一个实施方案中，Dv(0.1)为约25μm至约35μm。在又一个实施方案中，Dv(0.1)为约45μm至约55μm。
在其他实施方案中，Dv10为约1μm至约60μm。在另一个实施方案中，Dv(0.1)为约5μm至约30μm。在又一个实施方案中，Dv(0.1)为约6μm至约23μm。在另一个实施方案中，Dv(0.1)为约15μm至约25μm。在另一个实施方案中，Dv(0.1)为约1μm至约15μm。在另一个实施方案中，Dv(0.1)为约1μm至约10μm。在另一个实施方案中，Dv(0.1)为约10μm至约20μm。在另一个实施方案中，Dv(0.1)为约15μm。在另一个实施方案中，Dv(0.1)为约20μm。
在这些实施方案中，Dv(0.1)为约10至80μm，更优选约30至60μm，并且Dv(0.9)为约80至150μm，更优选约90至120μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为约60至90μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为约70至80μm。
在一些实施方案中，Dv(0.5)为60μm至约90μm并且Dv(0.9)为80μm至约130μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为70μm至约80μm并且Dv(0.9)为80μm至约130μm。在又一个实施方案中，Dv(0.5)为70μm至约80μm并且Dv(0.9)为90μm至约120μm。
在另一个实施方案中，Dv(0.5)为60μm至约90μm，Dv(0.9)为80μm至约130μm，Dv(0.1)为20μm至约70μm。在又一个实施方案中，Dv(0.5)为70μm至约80μm，Dv(0.9)为80μm至约130μm，Dv(0.1)为20μm至约70μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为60μm至约90μm，Dv(0.9)为90μm至约120μm，Dv(0.1)为20μm至约70μm。在又一个实施方案中，Dv(0.5)为70μm至约80μm，Dv(0.9)为90μm至约120μm，Dv(0.1)为20μm至约70μm。
在另一个实施方案中，Dv(0.5)为60μm至约90μm，Dv(0.9)为80μm至约130μm，Dv(0.1)为30μm至约60μm。在又一个实施方案中，Dv(0.5)为70μm至约80μm，Dv(0.9)为80μm至约130μm，Dv(0.1)为30μm至约60μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为60μm至约90μm，Dv(0.9)为90μm至约120μm，Dv(0.1)为30μm至约60μm。在又一个实施方案中，Dv(0.5)为70μm至约80μm，Dv(0.9)为90μm至约120μm，Dv(0.1)为30μm至约60μm。
在另一个实施方案中，Dv(0.5)为20μm至约50μm，Dv(0.9)为40μm至约70μm，Dv(0.1)为5μm至约30μm。在又一个实施方案中，Dv(0.5)为30μm至约40μm，Dv(0.9)为40μm至约70μm，Dv(0.1)为5μm至约30μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为20μm至约50μm，Dv(0.9)为50μm至约60μm，Dv(0.1)为5μm至约30μm。在又一个实施方案中，Dv(0.5)为30μm至约40μm，Dv(0.9)为50μm至约60μm，Dv(0.1)为5μm至约30μm。
在另一个实施方案中，Dv(0.5)为20μm至约50μm，Dv(0.9)为40μm至约70μm，Dv(0.1)为6μm至约23μm。在又一个实施方案中，Dv(0.5)为30μm至约40μm，Dv(0.9)为40μm至约70μm，Dv(0.1)为6μm至约23μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为20μm至约50μm，Dv(0.9)为50μm至约60μm，Dv(0.1)为6μm至约23μm。在又一个实施方案中，Dv(0.5)为30μm至约40μm，Dv(0.9)为50μm至约60μm，Dv(0.1)为6μm至约23μm。
在另一个实施方案中，Dv(0.5)为70μm至约80μm，Dv(0.9)为110μm至约120μm，Dv(0.1)为50μm至约60μm。在又一个实施方案中，Dv(0.5)为50μm至约60μm，Dv(0.9)为85μm至约95μm，Dv(0.1)为25μm至约35μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为70μm至约80μm，Dv(0.9)为100μm至约110μm，Dv(0.1)为50μm至约60μm。
在另一个实施方案中，Dv(0.5)为25μm至约35μm，Dv(0.9)为45μm至约55μm，Dv(0.1)为10μm至约20μm。在又一个实施方案中，Dv(0.5)为10μm至约20μm，Dv(0.9)为25μm至约35μm，Dv(0.1)为1μm至约10μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)＜35μm，Dv(0.9)＜55μm，Dv(0.1)＞5μm。
在又一个实施方案中，Dv(0.5)为约60μm至约90μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为约60μm至约70μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为约80μm至约90μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为约70μm至约80μm。在一些实施方案中，Dv(0.5)为约75μm。
在一些实施方案中，Dv(0.9)∶Dv(0.5)和Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率各自独立地是＜2。在另一实施方案中，Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为约二以下并且Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为约五以下。在又一个实施方案中，Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为＜1.8。在另一实施方案中，Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为约2.0。在又一个实施方案中，Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为约1.8。在另一个实施方案中，Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为约1.6。
在另一个实施方案中，Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为＜2.0。在又一个实施方案中，Dv(0.5)∶Dv(0.1)为＜1.9。在另一个实施方案中，Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为约2.0。在又一个实施方案中，Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为约1.8。在另一个实施方案中，Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为约1.6。
在另一个实施方案中，Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为＜5.0并且Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为＜5.0。在又一个实施方案中，Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为＜2.0并且Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为＜2.0。在另一个实施方案中，Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为＜1.8并且Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为＜1.8。在另一实施方案中，Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为＜1.6并且Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为＜2.0。
在一些实施方案中，Dv50为约75μm。在一些实施方案中，Dv(0.5)为约30至100μm。更优选地，Dv(0.5)为约60至90μm。在这些实施方案中，Dv(0.1)为约10至80μm，更优选约30至60μm，并且Dv(0.9)为约80至150μm，更优选约90至120μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为约60至90μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为约70至80μm。在一个实施方案中，Dv(0.9)∶Dv(0.5)和Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率各自独立地是小于约二。在一个实施方案中，Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为约二以下并且Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为约五以下。
在其他实施方案中，Dv(0.5)为约1至25μm，更优选约5至20μm。在这些实施方案中，Dv(0.1)为约1至10μm，更优选约2至6μm，并且Dv(0.9)为约5至50μm，更优选约20至35μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为约5至20μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为约10至20μm。在另一个实施方案中，Dv(0.5)为约15μm。在一个实施方案中，Dv(0.9)∶Dv(0.5)和Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率各自独立地是小于约二。在一个实施方案中，Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为约二以下并且Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为约五以下。
在一些实施方案中，粒度分布相对窄。例如，90％的粒子在10μm至25μm的范围内。在一些实施方案中，粒子基本上是单分散的，具有约5-10μm的受控尺寸。
已经建立理论，直径小于3μm的小粒子可能潜在地被吸收到患者血流中，导致不期望的作用如粒子在患者尿道中并且特别地在患者肾脏中累积。在摄取后，粒子易位到并且跨过胃肠粘膜可以经由四种不同路径出现：1)通过表皮细胞的内吞作用；2)在位于Peyer’sPatches(小肠淋巴聚集)中的M-细胞处的胞转作用、吸混作用(穿过绒毛尖端处的“间隙”)和4)推定的细胞旁路摄入(Powell，J.J.等人Journal of Autoimmunity 2010，34，J226-J233)。对于微小粒子的摄入最多文献记载和常见的路线是经由Peyer’s Patches的富M-细胞层，特别是对于大小为大约0.1至0.5μm的小的微粒(Powell，Journal of Autoimmunity2010)。因此，过小的小粒子(经常称为“细屑”)应在聚合物制备过程期间控制。这样的细粒状物质的存在可能存在安全性问题，并且最低限度将会影响聚合物药物的非吸收性质和相关安全性优点。
在本发明的另一方面，已经优化了聚合物粒子的溶胀比。在一些实施方案中，聚合物具有小于约10克水/克聚合物且大于约2克水/克聚合物的溶胀比。在另一个实施方案中，聚合物粒子具有小于约7克水/克聚合物但大于约2克水/克聚合物的溶胀比。在又一个实施方案中，溶胀比小于约4.5克水/克聚合物，并且大于约3克水/克聚合物。
在一些实施方案中，所述聚合物在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约8克水/克聚合物之间。在另一个实施方案中，所述聚合物在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约4.5克水/克聚合物之间。在又一个实施方案中，所述聚合物具有在水中的溶胀比为约4.3克水/克聚合物。在另一个实施方案中，所述聚合物具有在水中的溶胀比为约3.5至约6.5克水/克聚合物。在另一个实施方案中，所述聚合物具有在水中的溶胀比为约4.0至约6.0克水/克聚合物。在另一个实施方案中，所述聚合物具有在水中的溶胀比为约4.0至约5.8克水/克聚合物。
在一些实施方案中，所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约8克水/克聚合物之间。在另一个实施方案中，所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约4.5克水/克聚合物之间。在又一个实施方案中，所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比为约3.3克水/克聚合物。在另一个实施方案中，所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比为约4.3克水/克聚合物。
本发明提供一种在有需要的动物受试者中除去钾和/或治疗高钾血症的方法，所述方法包括向受试者每天一次、两次或三次施用有效量的交联阳离子交换聚合物，所述交联阳离子交换聚合物为具有良好定义的粒度分布和在水中的优选溶胀比的基本上球形粒子的形式。对所述聚合物的粒子性质、尺寸分布和溶胀比进行选择以不仅增加在消耗所述聚合物的动物受试者中可以转入到粪便中的钾的量，而且当所述聚合物被有需要的受试者摄取时这些物理性质还改善其适口性(口感，味道等)。优选的物理性质包括粒子的总体球形形状、其中最小粒子典型地不小于1-2μm且最大粒子典型地不大于100-120μm的良好定义的粒度分布，以及当利用钙盐形式的所述聚合物在水中进行测量时约2克水/克聚合物至6克水/克聚合物的溶胀比。
一般地，本文描述的钾结合性聚合物从胃肠道不被吸收。术语“非吸收的”及其语法等同表述(如“非系统的”，“非生物可用的”等)不意图意指，所述聚合物在胃肠道外部不可能被检测到。预期的是，某些量的聚合物可以被吸收。例如，约90％以上的聚合没有被吸收，更特别地，约95％的聚合物没有被吸收，并且更特别地约98％以上的聚合物没有被吸收。
在一些实施方案中，本文描述的钾结合性聚合物是衍生自至少一种交联剂和至少一种单体的交联的阳离子交换聚合物(或“树脂”)。所述单体(或交联剂)可以含有多种形式的酸基团，包括质子化或离子化形式，或以在聚合物合成中后来可以释放(“去保护”)的化学保护的形式。备选地，所述酸基团可以是在首先聚合交联剂和单体基团之后化学安装的。酸基团可以包括磺酸、硫酸、羧酸、膦酸、磷酸或氨基磺酸基团，或其组合。通常，基团的酸性应是这样的，使得在有需要的受试者的胃肠道中的生理pH下，共轭碱可用来有利地与钾离子相互作用。
本发明的聚合物的特征可以在于约0.5％至约6％的交联。在一些实施方案中，聚合物的特征在于低于6％的交联。在另一个实施方案中，聚合物的特征在于低于5％的交联。在又一个实施方案中，聚合物的特征在于低于3％的交联。在另一个实施方案中，聚合物的特征在于低于约1.8％的交联，其中术语“约”意指±20％。在又一个实施方案中，聚合物的特征在于低于约1.8％的交联，其中术语“约”意指±10％。在另一个实施方案中，聚合物的特征在于低于约1.8％的交联，其中术语“约”意指±5％。在其他实施方案中，聚合物的特征在于1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％或5.0％的交联。
可以对单体与交联剂的比率进行选择以影响聚合物的物理性质。另外的因素包括交联剂的添加时间、聚合反应的时间和温度、聚合引发剂的性质、使用不同添加剂以在聚合过程之前或期间帮助调节生长聚合物的团聚或其他方面稳定反应物。单体和交联剂的比率或“重复单元”可以由本领域技术人员基于聚合物粒子的所需物理性质加以选择。例如，基于指示随着交联增加，在水中的溶胀比通常下降的一般原理，可以利用溶胀比来确定交联的量。在一个具体实施方案中，聚合反应混合物中的交联剂的量在1wt.％至10wt.％的范围内，更具体地在1wt.％至8wt.％的范围内，并且甚至更具体地在1.8wt.％至2.5wt.％的范围内。对于本领域技术人员来说，这些重量比可以转换为摩尔比-基于所述单体的分子量-并且这些基于摩尔的计算可以用来将数值分配给(式I)中的“m”和“n”。还要注意的是，对于本领域技术人员来说，在实践中，单个单体可以以不同速率反应并且因此其结合到聚合物中不必需地是定量的。从这个意义上，聚合反应混合物中的交联剂的量在1摩尔％至8摩尔％的范围内，更具体地在1摩尔％至7摩尔％的范围内，并且甚至更具体地在1.5摩尔％至2摩尔％的范围内。
在本发明的另一方面，本发明的聚合物具有大于3的口感评分。在一些实施方案中，所述聚合物具有大于3.5的口感评分。在另一个实施方案中，所述聚合物具有大于4.0的口感评分。在又一个实施方案中，所述聚合物具有大于5.0的口感评分。在另一个实施方案中，本发明的聚合物具有约3.0至约6.0的口感评分。在又一个实施方案中，本发明的聚合物具有约4.0至约6.0的口感评分。在另一个实施方案中，本发明的聚合物具有约5.0至约6.0的口感评分。
本发明的聚合物还可以具有大于3的沙砾度评分。在一些实施方案中，所述聚合物具有大于3的沙砾度评分。在另一个实施方案中，所述聚合物具有大于4的沙砾度评分。在又一个实施方案中，所述聚合物具有大于4.5的沙砾度评分。在另一个实施方案中，所述聚合物具有大于5的沙砾度评分。在另一实施方案中，所述聚合物具有大于5.5的沙砾度评分。在又一个实施方案中，所述聚合物具有约3.0至约6.0的沙砾度评分。在又一个实施方案中，所述聚合物具有约3.5至约6.0的沙砾度评分。在又一个实施方案中，所述聚合物具有约4.5至约6.0的沙砾度评分。
定义
“氨基”是指-NH2基团。
“氨基羰基”是指-C(＝O)NH2基团。
“羧基”是指-CO2H基团。“羧酸盐或酯”是指其盐或酯。
“氰基”是指-CN基团。
“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxyl)”是指-OH基团。
“亚氨基”是指＝NH基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代”或“羰基(carbonyl)”是指＝O基团。
“硫代”是指＝S基团。
“胍基”(或“胍”)是指-NHC(＝NH)NH2基团。
“脒基(amidinyl)”(或“脒”)是指-C(＝NH)NH2基团。
“磷酸酯(phosphate)”是指-OP(＝O)(OH)2基团。
“膦酸酯(phosphonate)”是指-P(＝O)(OH)2基团。
“亚磷酸酯(phosphinate)”是指-PH(＝O)OH基团，其中各个Ra独立地是如本文中定义的烷基。
“硫酸酯(sulfate)”是指-OS(＝O)2OH基团。
“磺酸酯(sulfonate)”或“羟基磺酰基(hydroxysulfonyl)”是指-S(＝O)2OH基团。
“亚磺酸酯(Sulfinate)”是指-S(＝O)OH基团。
“磺酰基”是指包含-SO2-基团的部分。例如，“烷基磺酰基”或“烷基砜”是指-SO2-Ra基团，其中Ra是如本文中定义的烷基。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其是饱和的或不饱和的(即，含有一个或多个双键和/或三键)，具有一至十二个碳原子(C1-12烷基)，优选地一至八个碳原子(C1-C8烷基)或一至六个碳原子(C1-C6烷基)，并且其通过单键连接至分子的剩余部分，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等等。除非在本说明书中另有具体说明，烷基可以任选地被取代。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指仅由碳和氢原子组成的将分子的剩余部分连接至基团(radical group)的直链或支链二价烃链，其是饱和或不饱和的(即，含有一个或多个双键和/或三键)，并且具有一至十二个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等等。亚烷基链通过单键或双键连接至分子的剩余部分并且通过单键或双键连接至所述基团。亚烷基链连接至分子的剩余部分和所述基团的点可以通过该链内的一个碳或任何两个碳。除非在本说明书中另有具体说明，亚烷基链可以任选地被取代。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是含有一至十二个碳原子的如上所定义的烷基。除非在本说明书中另有具体说明，烷氧基可以任选地被取代。
“烷基氨基”是指式-NHRa或-NRaRa的基团，其中各个Ra独立地是含有一至十二个碳原子的如上所定义的烷基。除非在本说明书中另有具体说明，烷基氨基可以任选地被取代。
“烷硫基”是指式-SRa的基团，其中Ra是含有一至十二个碳原子的如上所定义的烷基。除非在本说明书中另有具体说明，烷硫基可以任选地被取代。
“芳基”是指包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳香环的烃环系统基团。对于本发明的目的，芳基可以是单环、二环、三环或四环系统，其可以包括稠合或桥接环系统。除非在本说明书中另有具体说明，术语“芳基”或前缀“芳-(ar-)“(如在“芳烷基”中)意指包括被任选取代的芳基基团。
“芳烷基”是指式-Rb-Rc的基团，其中Rb如上所定义的亚烷基链并且Rc是一个或多个如上所定义的芳基。例如，苄基、二苯基甲基等。除非在本说明书中另有具体说明，芳烷基可以任选地被取代。
“环烷基”或“碳环”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基团，其可以包括稠合或桥接环系统，具有三至十五个碳原子，优选地具有三至十个碳原子，并且其是饱和或不饱和的且通过单键连接至分子的剩余部分。除非在本说明书中另有具体说明，环烷基可以任选地被取代。
“环烷基烷基”是指式-RbRd的基团，其中Rd如上所定义的亚烷基链并且Rg是如上所定义的环烷基基团。除非在本说明书中另有具体说明，环烷基烷基可以任选地被取代。
“稠合”是指本文中描述的任何环结构，其稠合至本发明化合物中的已有环结构。当稠合环是杂环基环或杂芳基环时，成为该稠合杂环基环或稠合杂芳基环的一部分的该已有环结构上的任何碳原子可以被氮原子代替。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上所定义的卤代基团取代的如上所定义的烷基基团。除非在本说明书中另有具体说明，卤代烷基可以任选地被取代。
“杂环基”或“杂环”是指由二至十二个碳原子和一至六个选自由氮、氧和硫组成的组中的杂原子组成的稳定的3至18元非芳香环基团。除非在本说明书中另有具体说明，杂环基基团可以是单环、二环、三环或四环系统，其可以包括稠合或桥接环系统；并且杂环基基团中的氮、碳和硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；并且杂环基基团可以是部分或完全饱和的。除非在本说明书中另有具体说明，杂环基可以任选地被取代。
“N-杂环基”是指如上所定义的杂环基基团，其含有至少一个氮并且其中该杂环基连接至分子的剩余部分的点通过该杂环基基团中的氮原子。除非在本说明书中另有具体说明，N-杂环基可以任选地被取代。
“杂环基烷基”是指式-RbRe的基团，其中Rb是如上所定义的亚烷基链并且Re是如上所定义的杂环基基团，并且如果该杂环基是含氮杂环基，则该杂环基可以在该氮原子处连接至烷基基团。除非在本说明书中另有具体说明，杂环基烷基可以任选地被取代。
“杂芳基”是指包含氢原子、一致十三个碳原子、一至六个选自由氮、氧和硫组成的组中的杂原子和至少一个芳香环的5至14元环系统基团。对于本发明的目的，杂芳基基团可以是单环、二环、三环或四环系统，其可以包括稠合或桥接环系统；并且该杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。除非在本说明书中另有具体说明，杂芳基可以任选地被取代。
“N-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，其含有至少一个氮并且其中该杂芳基基团连接至分子的剩余部分的点是通过该杂芳基基团中的氮原子。除非在本说明书中另有具体说明，N-杂芳基可以任选地被取代。
“杂芳基烷基”是指式-RbRf的基团，其中Rb是如上所定义的亚烷基链并且Rf是如上所定义的杂芳基基团。除非在本说明书中另有具体说明，杂芳基烷基可以任选地被取代。
本文中使用的术语“取代”意指任何上述基团(即，烷基、亚烷基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基)，其中至少一个氢原子被键至非氢原子替代，上述非氢原子如，但不限于：卤素原子如F、Cl、Br和I；基团如羟基、羧基、磷酸酯基、硫酸酯基、烷氧基和酯基中的氧原子；基团如硫羟基、硫烷基、亚磺酸酯基、砜基、磺酰基和亚砜基中的硫原子；基团如亚硫酸酯基和膦酸酯基中的磷原子；基团如胍基、胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、亚酰胺和烯胺中的氮原子；基团如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基中的硅原子；以及各种其他基团中的其他杂原子。“取代”还意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子被高阶键(例如，双键或三键)至杂原子代替，如氧代、羰基、羧基和酯基中的氧；和基团如亚胺、肟、腙和腈中的氮。例如，“取代”包括任何上述基团，其中一个或多个氢原子被-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg和-SO2NRgRh代替。“取代”还意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子被-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh、-(CH2CH2O)1-10Rg、-(CH2CH2O)2-10Rg、-(OCH2CH2)1-10Rg和-(OCH2CH2)2-10Rg代替。在前述中，Rg和Rh是相同或不同的并且独立地是氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。“取代”还意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子被键至氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫代(thioxo)、卤代、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基代替。上述非氢基团通常在本文中称为“取代基”或“非氢取代基”。另外，前述取代基中的每一个也可以任选地被一个或多个上述取代基取代。
“交联(crosslink)”和“交联(crosslinking)”意指在连接不同聚合链之间连接的原子的键或链。
冠词“一个(a)”和“一种(an)”在本文中用来指该冠词的语法对象的一个或指多于一个(即，至至少一个)。作为实例，“元素”意指一种元素或多于一种元素。
除非具体说明，如本文使用的，术语“约”是指规定值的数值±10％的范围。例如，短语“约200″包括200的±10％，或180至220。当另有说明时，术语约将指包括+20％、±10％或±5％等的数值的范围。
术语“活化”是指施加物理、化学或生物化学条件、物质或过程，以使受体(例如，孔受体)以允许离子、分子或其他物质通过的方式在结构上发生变化。
术语“活性状态”是指受体处于其非静止情形的状态或状况。
“流出物”是指离子、分子或其他物质从细胞内空间移动或流出至细胞外空间。
“肠”或“肠道”施用是指经由胃肠道的施用，包括经口、舌下、唇下、面颊和直肠施用，并且包括经由胃或十二指肠饲喂管施用。
术语“非活性状态”是指受体处于其原始内源性状态的状态，即处于其静止状态。
术语“调节”包括“增加”或“增强”，以及“降低”或“减少”，典型地当与对照相比时以统计学显著性的或生理学显著性的量。“增加”或“增强”的量典型地是“统计学显著性”的量，并且可以包括为约由对照(例如没有或较少量的化合物、不同化合物或治疗)产生的量，或者较早时间点(例如，在用化合物治疗之前)的量的1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.3、4.4、4.6、4.8、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50倍以上(例如，100、200、500、1000倍)(包括其间的所有整数和小数点以及范围并且高于1，例如5.5、5.6、5.7、5.8等)的增加。“降低”或“减少”的量典型地是“统计学显著性”的量，并且可以包括在由对照(例如没有或较少量的化合物、不同化合物或治疗)产生的量，或者较早时间点(例如，在用化合物治疗之前)的量方面的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％降低(包括其间的所有整数和小数点以及范围)。
“哺乳动物”包括人以及家养动物如实验室动物和家养宠物(例如，猫，狗，猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)，以及非家养动物如野生动物等。
根据本发明的物质的术语″口感″是在口腔的衬里(包括舌头、牙床和牙齿)处感受到的触觉。
“任选”或“任选地”意指随后描述的事件或情境可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情境发生的情形以及其中其不发生的情形。例如，“任选取代的芳基”意指该芳基基团可以被取代或可以不被取代并且该描述包括取代的芳基基团和不具有取代的芳基基团二者。
“药用载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已被美国食品药物管理局批准为可接受用于人或家养动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。
“药物组合物”是指本发明的化合物与在本领域通常接受用于递送生物活性化合物至哺乳动物例如人的媒介物的制剂。这样的媒介物包括所有用于其的药用盐载体、稀释剂或赋形剂。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指示这样的化合物，其足够强健以从反应混合物存活分离至有用纯度，并且配制成有效的治疗剂。
“统计学显著性的”意指结果不太可能偶然地发生。统计学显著性可以通过本领域已知的任何方法确定。通常使用的显著性量度包括p-值，其是所观察的事件将会发生的频率或概率(如果零假设为真)。如果获得的p-值小于显著性水平，则驳回零假设。在简单的情况下，显著性水平以0.05以下的p-值定义。
“基本上(Substantially)”或“实质性地(essentially)”包括几乎全部地或完全地，例如某一给定量的80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％以上。
术语“继发(secondary)”是指可以随着另一疾病状态、病症或治疗出现的病症或状态，可以是另一疾病状态、病症或治疗的结果，或者可以由另一疾病状态、病症或治疗引起。该术语还指其中疾病状态、并且或治疗可以在患者的最终患病状态、症状或病症中产生症状或响应中仅其较小作用的情形。
需要用本公开内容的化合物进行治疗的“受试者(Subject)”或“患者(patient)”(这些术语在本文中可互换使用)包括，例如，“需要钾降低的”受试者。包括患有本文所述疾病和/或病症的哺乳动物，特别是在有或没有其他活性剂的情况下，可以用本发明的化合物治疗的疾病和/或病症，以获得有益的治疗和/或预防结果。有益的成果包括症状严重度的降低或症状发作的延迟、本文所述的一种或多种适应症的调节(例如，在患有或处于高钾血症的患者的血清或血液中的降低的钾离子水平，在患有或处于高钾血症的患者中的钾离子的增加的粪输出量)、增加的寿命和/或疾病或症状的更快速或更完全的解析。
“立体异构体”是指通过相同键键接但具有不同的三种二维结构(其是不可互换的)的相同碳原子构成的化合物。本发明考虑了各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指分子彼此为非可重合镜像的两种立体异构体。
“互变异构体”是指从分子的一个原子转变为相同分子的另一个原子的质子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
“治疗有效量”或“有效量”包括这样的本发明化合物的量，当其施用至哺乳动物，优选人时，其足以增加钾离子的粪输出量、降低钾离子的血清水平、治疗哺乳动物优选人的高钾血症和/或治疗本文所述的任意一种或多种其他病症。取决于化合物、病症及其严重度、施用方式和要治疗的哺乳动物的年龄，构成“治疗有效量”的本发明化合物的量将变化，但可以由考虑到其自身知识和本公开内容的本领域普通技术人员常规地确定。
如本文中使用的“治疗(Treating)”或“处理(treatment)”涵盖患有关注的疾病或病症的哺乳动物优选人的关注的疾病或病症的治疗，并且包括：
(i)防止疾病或病症在哺乳动物中出现，特别地，当这样的哺乳动物易患该病症但还没有被诊断为患有该疾病时；
(ii)抑制疾病或病症，即制止其发展；
(iii)减轻疾病或病症，即引起疾病或病症减退；或
(iv)减轻由疾病或病症所引起的症状，即在没有解决潜在疾病或病症的情况下减轻疼痛。如本文使用的，术语“疾病”和“病症”可以互换使用或者可以不同在于特定病或病况可能不具有已知的致病剂(使得病原学还没有被研究出来)并且因此还没有被识别为疾病而仅作为非所需的病况或综合征，其中或多或少的具体症状组已被临床医师鉴别。
制备钾结合性交联聚合物的方法
方案1.
显示单个烯烃的有机单体“R1-X”与显示两个烯烃的“交联剂”有机单体“R2-Y”的共 聚合。
方案1举例说明了显示单个烯烃的有机单体(R1-X-CH＝CH-R3)与显示两个烯烃基团的第二有机单体(R2-Y-(CH＝CH-R3)2；交联剂)的共聚合。R1和R2可以为-H、酸性官能团如磺酸、硫酸、羧酸、膦酸、磷酸或氨基磺酸基团，或其组合，或者取代或未取代的烷基或芳基基团。R3可以为-H、卤素、酸性官能团如磺酸、硫酸、羧酸、膦酸、磷酸或氨基磺酸基团，或其组合，或者取代或未取代的烷基或芳基基团。X和Y可以相同或不同，并且可以为取代或未取代的烷基或芳基基团。更优选地，R1-X表示芳族基团，并且R2-Y表示芳族基团。最优选地，R1-X是苯基并且R2-Y是苯基且R3是-H-因此R1-X-CH＝CH-R3是苯乙烯并且R2-Y-(CH＝CH-R3)2是二乙烯基苯。二乙烯基苯可以是邻、间或对二乙烯基苯，并且最常见地是这些异构体的两种或三种的混合物。当R1-X是苯基、R2-Y是苯基并且R3是-H时，所得的聚合物被进一步修饰以显示能够结合至钾离子的酸性官能度。在一个优选实施方案中，聚合物通过用浓硫酸处理，可选地使用催化剂如硫酸银而被磺化。所得的磺酰基化材料可以保留其酸形式，或者备选地用碱处理并转变为盐形式。这种盐形式可以包括金属盐如钠、钙、镁或铁盐。这些也可以是有机盐，包括胺或氨基酸的盐等。在一个优选实施方案中，形成钙盐。在此优选实施方案中，方案1中的(I)由X＝Y＝苯基(Ph)、R1＝R2＝-SO3 -[0.5Ca2+]，并且R3是-H组成。在此优选实施方案中，m与n的比率(m∶n)为约：11∶1至约120∶1，更优选地约14∶1，仍更优选地约40∶1，并且最优选地约50∶1、约60∶1和约70∶1。
在一个实施方案中，聚合物从式1(例如苯乙烯)和式2(例如，二乙烯基苯)的结构单元制备，其得到聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物中间体。式1与式2的结构单元的重量比为使得所述聚合物由约90％式1和10％的式2组成。应当注意，在大多数情况下，式2可以是混合物。在二乙烯基苯的情况下，邻、间和对位异构体可以存在。最优选的组成包括按重量计约97.5％的式1和2.5％的式2、98％的式1和2％的式2以及98.2％的式1和1.8％的式2。方案2举例说明了这种描述的共聚物，其中产物中的“m”和“n”反映了苯乙烯(m)和二乙烯基苯(n)的变化量。
方案2.
在一个实施方案中，悬浮聚合中使用的聚合引发剂在聚合物粒子的质量方面起作用，包括收率、形状和其他物理属性。不受特定理论束缚，使用水不溶性自由基引发剂，如过氧化苯甲酰，主要在含有单体的相内引发聚合。这样的反应策略提供聚合物粒子而不是块状聚合物凝胶。其他合适的自由基引发剂包括其他过氧化物如过氧化月桂酰(LPO)、叔丁基过氧化氢等等。偶氮型引发剂通常包括偶氮二异丁腈(AIBN)，而且还使用的是二甲基-2，2’-偶氮二(2-甲基-丙酸酯)、2，2”-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)等。这些试剂引发聚合过程。
不意图被结合到聚合物中的另外的聚合组分包括添加剂如表面活性剂、溶剂、盐、缓冲剂、水相聚合抑制剂和/或本领域技术人员已知的其他组分。当以悬浮模式进行聚合时，另外的组分可以包含在水相中而单体和引发剂可以包含在有机相中。表面活性剂可以选自由阴离子、阳离子、非离子、两性或两性离子、或其组合组成的组。阴离子表面活性剂典型地基于硫酸根、磺酸根或羧酸根阴离子并且包括十二烷基硫酸钠(SDS)、月桂基硫酸铵、其他烷基硫酸盐、聚乙二醇单十二醚硫酸钠(sodium laureth sulfate)(或月桂基醚硫酸钠(SLES))、N-月桂酰肌氨酸钠盐、月桂基二甲基胺-氧化物(LDAO)、乙基三甲基溴化铵(CTAB)、二(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠盐、烷基苯磺酸盐、皂、脂肪酸盐或其组合。阳离子表面活性剂，例如，含有季铵的阳离子。这些表面活性剂是鲸蜡基三甲基溴化铵(CTAB或十六烷基三甲基溴化铵)、氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)、聚乙氧基化牛脂胺(POEA)、苯扎氯铵(BAC)、苄索氯铵(BZT)或其组合。两性离子或两性表面活性剂包括十二烷基甜菜碱、十二烷基二甲基胺氧化物、椰油酰胺基丙基甜菜碱、椰油两性甘氨酸盐(coco ampho glycinate)或其组合。非离子表面活性剂包括烷基聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的共聚物(商业上称为泊洛沙姆(Poloxamers)或Poloxamines)、烷基多苷(包括辛基葡萄糖苷、癸基麦芽糖苷)、脂肪醇、十六烷醇、油醇、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA或其组合。其他药用表面活性剂在本领域是熟知的并且描述于McCutcheon′s Emulsifiers and Detergents，N.American Edition(2007)。
聚合反应稳定剂可以选自由有机聚合物和无机颗粒稳定剂组成的组。实例包括聚乙烯醇-共-乙酸乙烯酯及其系列水解产物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸的盐、纤维素醚、天然树胶或其组合。缓冲剂可以选自由以下各项组成的组：4-2-羟乙基-1-哌嗪乙磺酸、2-{[三(羟甲基)甲基]氨基}乙磺酸、3-(N-吗啉代)丙磺酸、哌嗪-N，N′-二(2-乙磺酸)、磷酸氢二钠七水化物、磷酸二氢钠一水合物或其组合。
通常，使单体和添加剂的混合物经过聚合条件。这些可以包括悬浮聚合条件以及本体、溶液或乳液聚合过程。聚合条件典型地包括聚合反应温度、压力、混合和反应器几何形状、添加聚合混合物的顺序和速度等。聚合温度典型地在约50℃至100℃的范围内。聚合典型地在环境压力下进行，但可以在更高压力(例如130PSI的氮气)下运行。混合取决于聚合的规模和使用的设备，但可以包括用反应器的叶轮的搅拌至使用浸泡或者能够在某些条件下生成较小团粒的在线匀化器。
在一个实施方案中，聚合可以使用悬浮聚合方式实现。悬浮聚合是一种非均相自由基聚合过程。在此方式中，使用机械搅拌将单体或单体的混合物在不混溶液体相如水中混合。在单体聚合的同时，它们保持其几乎球形的悬浮形状，形成聚合物的球体。可以使用聚合悬浮液稳定剂，如聚乙烯醇来在聚合过程期间防止粒子聚结。诸如单体与交联剂的比率、搅拌速度、液体相的离子强度、悬浮液稳定剂的性质等的因素有助于聚合物的收率、形状、尺寸和其他物理性质。
在一个实施方案中，经由由Ugelstad(Ugelstad_1979)启发的多步方式可以生产高度均匀尺寸的粒子。在此方式中，首先在空间稳定剂如聚乙烯吡咯烷酮存在下，使用引发剂如AIBN，并且使用水/醇聚合介质，通过苯乙烯的分散聚合制备“种子”。将所述种子分离，然后用含有另外的苯乙烯以及二乙烯基苯和BPO的单体-引发剂溶液溶胀，然后聚合，得到高度均匀的苯乙烯-二乙烯基苯珠。备选地，也可以利用使用震动喷嘴的喷射过程来产生单体的微分散液滴，并且以此方式允许合成高度均匀的交联聚合物珠(Dow Chemical，美国专利号4,444,961)。
在另一个实施方案中，本发明的交联苯乙烯-磺酸酯粒子可以通过反相悬浮工艺生产，其中将苯乙烯-磺酸酯、水溶性交联剂和自由基引发剂的溶液分散在有机溶剂中并转化为交联珠。
方案1和方案2中举例说明的聚合物最优选地被磺酰基化，并且所得的磺酸转化为药用盐。方案3举例说明了优选实施方案的磺化。所得磺酸可以进一步用乙酸钙处理，得到钙盐。在有需要的受试者的胃肠道内的生理pH下，磺酸的共轭碱可用来有利地与钾离子相互作用。通过有利地相互作用，这意味着与钾阳离子结合或其他方式螯合钾离子用于后续的粪便消除。
方案3.
聚合物磺酰基化
包含用二乙烯基苯交联的聚苯乙烯磺酸盐的一般结构的树脂可得并且在临床上使用，例如，和然而，这些树脂不具有如本文所述的新型聚合物那样的优化的交联、粒子形状、粒度分布和溶胀性质。例如，如本发明中所述的交联的阳离子交换聚合物在体内对于钾通常具有比诸如Kayexalate的树脂更高的容量。当向健康的啮齿动物施用本发明的聚合物时，相比于当例如类似地给药Resonium(相同用药和粪便收集条件)时实现的，大约1.4至1.5倍更多的钾经粪便排泄。在一些实施方案中，相比于当例如类似地给药Na-PSS、USP(例如Kayexylate)(相同用药和粪便收集条件)时实现的，大约2.0倍更多的钾经粪便排泄。本发明聚合物的更高容量可以使得能够施用较低剂量的聚合物。典型地，临床上用来获得所需治疗和/或预防益处的Na-PSS或Ca-PSS的剂量为约10至60克/天并且可以高至120g/天。典型的剂量范围为10-20g、30-40g和45-120g，其可以分成一个、两个或三个剂量/天(Fordjour，Am.J.Med.Sci.2014)。本发明的聚合物可以允许对于患者在药物加载方面显著减少。
利用钾结合性交联聚合物的方法
遭受CKD和/或CHF的患者可能特别地需要钾去除，因为用来治疗这些病症的药剂会引起钾保留。这些受试者中的许多还服用干扰钾排泄的药物，例如，保钾利尿剂、RAAS抑制剂、β阻滞剂、醛固酮合成酶抑制剂、非甾类抗炎药、肝素或甲氧苄啶。在某些特别实施方案中，本发明的聚合物可以定期施用以治疗慢性高钾血症。这样的治疗将使得患者能够持续使用可能引起高钾血症的药物。而且，使用本文中所述的聚合物组合物将使得患者群(其之前不能使用以上所列的药物)能够是利用这些有益的治疗剂可治疗的。
本文所述的阳离子交换聚合物可以使用广泛的施用途径或模式递送至患者。最优选的途径是经口、肠道(经由胃肠管)或直肠。施用的直肠途径对于本领域技术人员是已知的。施用的最优选途径是经口。
本文所述的聚合物可以作为纯的、干燥粉末或以药物组合物(其中所述聚合物与一种或多种药用赋形剂混合)的形式施用。这些可以包括设计为方便被患者消费的形式提供活性成分的载体、稀释剂、粘合剂、崩解剂和其他这样的通常识别为安全(GRAS)的赋形剂。这些赋形剂的性质和组成取决于所选择的使用途径。
对于经口施用，聚合物可以通过将聚合物粒子与本领域已知的药用赋形剂组合进行配制。这些赋形剂可以使得所述聚合物能够配制为用于由患者经口摄入的混悬剂(包括触变性混悬剂)、片剂、胶囊、糖衣丸、凝胶(包括软糖或糖果)、糖浆、浆料、晶圆、液体等。在一个实施方案中，口服组合物不具有肠包衣。用于经口使用的药物制剂可以作为固体赋形剂获得，如果需要，在加入合适辅料之后，任选地研磨所得混合物，并加工颗粒的混合物，以获得片剂或糖衣丸核。合适的赋形剂特别是填料如糖类，包括乳糖或蔗糖；纤维素制剂如，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、白明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；以及本领域中已知的多种香味剂。如果需要，可以加入崩解剂，如交联聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或褐藻酸或其盐，如褐藻酸钠。
在多个实施方案中，活性剂(例如，所述聚合物)占口服剂型重量的超过约10％，更特别地超过约30％，甚至更特别地超过约60％，并且最特别地超过约80％，剩余的包含合适赋形剂。
在某一制剂中，将对赋形剂进行选择以使本文发明的聚合物被良好分散和悬浮，使得在关于味觉的特定物质的任何感觉被显著钝化或消除。这样的制剂包括，例如作为在琼脂、或白明胶、或果胶、或交叉菜胶、或这样的试剂的混合物的含水基质中的凝胶或糊剂的混悬剂。这样的制剂将具有足够的密度以将聚合物粒子悬浮在非沉降基质中。可以加入调味剂，如增甜剂，并且这些增甜剂可以包括有营养试剂(麦芽膏，高果糖玉米糖浆等)和无营养试剂(例如，阿司帕坦(aspartame)，纽特健康糖(nutrasweet)等)二者，其可以产生令人愉悦的味道。脂质如三棕榈精、蓖麻油、氢化植物油等可以用来以避免在味觉上的外来感觉的方式悬浮粒子，并且还可以导致有利的香味性质。乳固体、可可油和巧克力产品可以组合以产生甜点或蛋奶冻型混合，其悬浮本发明的聚合物而且遮蔽其关于味觉的接触。本文所述类型的制剂应对于患者是易于摄入的呈现。
实施例
本公开内容通过以下实施例进一步举例说明，这些实施例不被解释为将本公开内容在范围或精神方面限制至本文所述的具体程序。应理解，提供这些实施例是为了举例说明某些实施方案并且不由此意图对公开内容的范围进行限制。还应理解，在没有背离本公开内容的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可以进行多种其他实施方案、更改或其等同替换，这些可以是对于本领域技术人员本身是有启示的。
实施例1：制备具有8％DVB的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)，200-400筛目大小
以酸形式(H+)的交联(8％)聚磺苯乙烯珠(200-400筛目大小)获自Sigma-Adrich(目录#217514)。将珠(100g，湿重)悬浮在NaOH水溶液(1M，300mL)中并在27℃振荡20小时，然后将混合物过滤，并将湿珠用水(2x 300mL)洗涤。将珠悬浮在CaCl2水溶液(0.5M，700mL)中并在37℃振荡2天。然后将珠过滤，并悬浮在新鲜CaCl2(0.5M，700mL)中，并在37℃振荡2天。然后将珠过滤，用水(3x 400mL)连续洗涤，并在减压下干燥，得到56.9g的实施例1，为细浅褐色砂。通过数字可视显微镜确定了30-120μm的大致粒度范围。
实施例2：制备具有4％DVB的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)，200-400筛目大小
利用实施例1中描述的程序，实施例2从获自Sigma-Adrich(目录#217484)的H+形式的100g交联(4％)聚磺苯乙烯珠(200-400目)制备，得到37.1g的实施例2，为细浅褐色粉末。通过数字可视显微镜确定了30-130μm的大致粒度范围。
实施例3：制备具有2％DVB的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)，200-400筛目大小
利用实施例1中描述的程序，实施例3从获自Sigma-Aldrich(目录#217476)的H+形式的100g交联(2％)聚磺苯乙烯珠(200-400目)制备，得到21.8g的实施例3，为浅褐色砂：粒度：dv(0.1)＝90μm；dv(0.5)＝120μm；dv(0.9)＝170μm。
实施例4：制备具有2％DVB的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)，200-400筛目大小
酸形式(H+)的交联(2％)聚磺苯乙烯珠(200-400筛目大小)获自Sigma-Aldrich(目录#217476)。将珠(400g，湿重)悬浮在CaCl2水溶液(200g CaCl2，1.8L水)中并在38℃振荡24小时，然后将混合物过滤。将珠悬浮在Ca(OAc)2水溶液(166g，2L水)中并在37℃振荡2天。然后将珠过滤，用水(1L)洗涤，并在减压下干燥，得到实施例4，为浅褐色砂。通过数字可视显微镜确定了40-160μm的大致粒度范围。
实施例5：制备具有4％DVB的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)，200-400筛目大小
利用实施例4中描述的程序，实施例5从获自Sigma-Aldrich(目录#217484)的H+形式的400g交联(4％)聚磺苯乙烯珠(200-400目)制备，得到实施例5，为浅褐色砂。通过数字可视显微镜确定了30-130μm的大致粒度范围。
实施例6：制备具有8％DVB的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)，200-400筛目大小
利用实施例4中描述的程序，实施例6从获自Sigma-Aldrich(目录#217514)的H+形式的400g交联(8％)聚磺苯乙烯珠(200-400目)制备，得到实施例6，为浅褐色砂。通过数字可视显微镜确定了30-120μm的大致粒度范围。
实施例7：制备具有0.96％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
在0.96％DVB的中间体聚苯乙烯珠：向装配有顶部搅拌器、热电偶和N2入口的带夹套Morton式圆柱形容器中，加入聚乙烯醇(10g)、NaCl(10g)、NaNO2(0.2g)和水(1L)。将混合物搅拌并加热至70℃达1小时以形成轻微浑浊溶液。在单独的容器中，将苯乙烯(75mL)、二乙烯基苯(0.94mL，80％工业级)和过氧化苯甲酰(3g，98％)混合以形成单体和引发剂的均相溶液。将该单体-引发剂溶液加入至所述热水溶液并在1-2分钟内在600RPM搅拌下获得均匀白色悬浮液。将混合物加热至85℃达18小时，然后使用粗糙烧结漏斗在热的同时进行过滤。将固体聚苯乙烯珠悬浮在水(700mL)中，并在85℃加热1小时。然后使用粗糙烧结漏斗将混合物在热的同时进行过滤，并将聚苯乙烯珠悬浮在甲醇(700mL)中，并在回流下加热1小时。然后使用粗糙烧结漏斗将混合物在仍然热的同时进行过滤，并在真空烘箱中干燥，得到61g的聚苯乙烯珠，为白色粉末。通过可视显微镜估算的粒度d(50)＝40μm。
实施例7：向装配有顶部搅拌器、N2入口和热电偶的1L圆底烧瓶中加入硫酸银(0.4g)和硫酸(98％，300mL)。将混合物温热至80℃以溶解，然后加入聚苯乙烯珠(20g)并将混合物搅拌以形成悬浮液。将混合物温热至100℃达3小时，然后倒入冰冷的50％H2SO4水溶液(3kg)。然后将混合物用水稀释至5L的最终体积并允许静置过夜以沉淀。将黑色上清液抛弃，并将珠层使用粗糙烧结漏斗进行过滤。将珠用水洗涤直至滤液的pH为＞4，如通过pH指示条测量的。然后将湿珠悬浮在Ca(OAc)2水溶液(20％wt，0.5L)中并在37℃振荡24小时，然后将混合物过滤，并将珠悬浮在新的Ca(OAc)2水溶液(20％wt，0.5L)中并再次在37℃振荡24小时。然后将珠用水(3x 150mL)连续洗涤，并在50℃在减压下干燥，得到27.4g的实施例7Ca-PSS树脂，为浅褐色砂。在DI水中的溶胀比：9.1g/g，其中相对离心力为2000xg；残留苯乙烯：未检测到(＜0.1ppm)。
实施例8：制备具有1.12％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
利用实施例7中描述的程序，实施例8从苯乙烯(75mL)和二乙烯基苯(1.1mL，80％工业级)制备，得到大约25g的实施例8Ca-PSS树脂，为浅褐色砂。在DI水中的溶胀比：7.9g/g，其中相对离心力为2000xg；残留苯乙烯：未检测到(＜0.1ppm)。
实施例9：制备具有1.6％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
在1.6％DVB的中间体聚苯乙烯珠：向装配有顶部搅拌器、热电偶和N2入口的带夹套的Morton式圆柱形容器中加入聚乙烯醇(10g)、NaCl(10g)、NaNO2(0.2g)和水(1L)。将混合物搅拌并加热至70℃达1小时以形成轻微浑浊溶液。在单独的容器中，苯乙烯(75mL)、二乙烯基苯(1.5mL，80％工业级)和过氧化苯甲酰(3g，98％)混合以形成单体和引发剂的均相溶液。将该单体-引发剂溶液加入至所述热水溶液并在1-2分钟内在600RPM搅拌下获得均匀白色悬浮液。将混合物加热至85℃达18小时，然后使用粗糙烧结漏斗在热的同时进行过滤。将固体聚苯乙烯珠悬浮在水(1L)中，并在85℃加热1小时。然后使用粗糙烧结漏斗将混合物在热的同时进行过滤，并将聚苯乙烯珠悬浮在甲醇(1L)中，并在回流下加热1小时。然后使用粗糙烧结漏斗将混合物在仍然热的同时进行过滤，并在真空烘箱中干燥，得到61g的聚苯乙烯珠，为白色粉末。粒度：d(0.1)＝27μm；d(0.5)＝40μm；d(0.9)＝60μm。
实施例9：向装配有顶部搅拌器、N2入口和热电偶的1L圆底烧瓶中加入硫酸银(0.4g)和硫酸(98％，300mL)。将混合物温热至80℃以溶解，然后加入聚苯乙烯珠(20g)并将混合物搅拌以形成悬浮液。将混合物温热至100℃达3小时，然后倒入冰冷的50％H2SO4水溶液(3kg)。然后将混合物用水稀释至5L的最终体积并允许静置过夜以沉淀。将黑色上清液抛弃，并将珠层使用粗糙烧结漏斗进行过滤。将珠用水洗涤直至滤液的pH为＞4，如通过pH指示条测量的。然后将湿珠的样品悬浮在Ca(OAc)2水溶液(20％wt，1L)中并在37℃振荡24小时，然后将混合物过滤，并将珠悬浮在新的Ca(OAc)2水溶液(20％wt，1L)中并再次在37℃振荡24小时。然后将珠用水(3x 150mL)、50％EtOH-水(2x 150mL)、75％EtOH-水(2x150mL)和100％EtOH(2x 150mL)连续洗涤，并在50℃在减压下干燥，得到31g的实施例9Ca-PSS树脂，为浅褐色粉末。粒度：d(0.1)＝51μm；d(0.5)＝75μm；d(0.9)＝105μm。Ca-盐(8.53wt％，通过滴定)；残留苯乙烯：未检测到(＜0.1ppm)。
实施例10：制备具有1.8％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
在1.8％DVB的中间体聚苯乙烯珠：向装配有顶部搅拌器、热电偶和N2入口的带夹套的Morton式圆柱形容器中加入聚乙烯醇(10g)、NaCl(10g)、NaNO2(0.2g)和水(1L)。将混合物搅拌并加热至70℃达1小时以形成轻微浑浊溶液。在单独的容器中，苯乙烯(150mL)、二乙烯基苯(3.5mL，80％工业级)和过氧化苯甲酰(6g，98％)混合以形成单体和引发剂的均相溶液。将该单体-引发剂溶液加入至所述热水溶液并在1-2分钟内在600RPM搅拌下获得均匀白色悬浮液。将混合物加热至91-94℃达18小时，然后使用粗糙烧结漏斗在热的同时进行过滤。将固体聚苯乙烯珠悬浮在水(1L)中，并在90℃加热1小时。然后使用粗糙烧结漏斗将混合物在热的同时进行过滤，并将聚苯乙烯珠悬浮在异丙醇(“IPA”)(1L)中，并在回流下加热1小时。然后使用粗糙烧结漏斗将混合物在仍然热的同时进行过滤，并在真空烘箱中干燥，得到134g的聚苯乙烯珠，为白色粉末。粒度：dv(0.1)＝30μm；dv(0.5)＝40μm；dv(0.9)＝60μm。
实施例10：向装配有顶部搅拌器、N2入口和热电偶的1L圆底烧瓶中加入硫酸银(0.44g)和硫酸(98％，330mL)。将混合物温热至80℃以溶解，然后加入聚苯乙烯珠(22g)并将混合物搅拌以形成悬浮液。将混合物温热至100℃达2小时，然后倒入冰冷的50％H2SO4水溶液(2kg)。然后将混合物用水稀释至3.5L的最终体积并允许静置过夜以沉淀。将黑色上清液抛弃，并将珠层使用粗糙烧结漏斗进行过滤。将珠用水洗涤直至滤液的pH为＞4，如通过pH指示条测量的。然后将湿珠悬浮在Ca(OAc)2水溶液(20％wt，1L)中并在37℃振荡24小时，然后将混合物过滤，并将珠悬浮在新的Ca(OAc)2水溶液(20％wt，1L)中并再次在37℃振荡24小时。然后将珠用水(2x 1L)、50％乙醇-水(“EtOH-水”)(2x 150mL)、75％EtOH-水(2x150mL)和100％EtOH(2x 150mL)连续洗涤，并在50℃在减压下干燥，得到35.5g的实施例10Ca-PSS树脂，为细浅褐色粉末。粒度：d(0.1)＝53μm；d(0.5)＝78μm；d(0.9)＝114μm。Ca-盐(7.80wt％，通过滴定)；K+交换容量1.6mEq/g(根据BP)；残留的苯乙烯(2.1ppm)。
实施例11：制备具有2.0％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
在2.0％DVB的中间体聚苯乙烯珠：向装配有顶部搅拌器、热电偶和N2入口的带夹套的Morton式圆柱形容器中加入聚乙烯醇(10g)、NaCl(10g)、NaNO2(0.2g)和水(1L)。将混合物搅拌并加热至70℃达1小时以形成轻微浑浊溶液。在单独的容器中，苯乙烯(75mL)、二乙烯基苯(1.9mL，80％工业级)和过氧化苯甲酰(3g，98％)混合以形成单体和引发剂的均相溶液。将该单体-引发剂溶液加入至所述热水溶液并在1-2分钟内在600RPM搅拌下获得均匀白色悬浮液。将混合物加热至85℃达24小时，然后使用粗糙烧结漏斗在热的同时进行过滤。将固体聚苯乙烯珠悬浮在水(700mL)中，并在85℃加热1小时。然后使用粗糙烧结漏斗将混合物在热的同时进行过滤，并将聚苯乙烯珠悬浮在IPA(700ml)中，并在回流下加热1小时。然后使用粗糙烧结漏斗将混合物在仍然热的同时进行过滤，并在真空烘箱中干燥，得到41.9g的聚苯乙烯珠，为白色粉末。
实施例11：向装配有顶部搅拌器、N2入口和热电偶的1L圆底烧瓶中加入硫酸银(0.4g)和硫酸(98％，300mL)。将混合物温热至80℃以溶解，然后加入聚苯乙烯珠(20g)并将混合物搅拌以形成悬浮液。将混合物温热至100℃达3h，然后倒入冰冷的50％H2SO4水溶液(2kg)中。然后将混合物用水稀释至5L的最终体积并允许静置过夜以沉淀。将黑色上清液抛弃，并将珠层使用粗糙烧结漏斗进行过滤。将珠用水洗涤直至滤液的pH为＞4，如通过pH指示条测量的。然后将湿珠悬浮在乙酸钙(“Ca(OAc)2”)水溶液(20％wt，2L)中并在37℃振荡24小时，然后将混合物过滤，并将珠悬浮在新的Ca(OAc)2水溶液(20％wt，2L)中并再次在37℃振荡24小时。然后将珠用水(4x 200mL)和100％MeOH(2x 1500mL)连续洗涤，并在50℃在减压下干燥，得到29.8g的实施例11Ca-PSS树脂，为细浅褐色粉末。粒度：dv(0.1)＝32μm；dv(0.5)＝49μm；dv(0.9)＝69μm(可视显微镜)。Ca-盐(8.6％wt/wt，通过滴定)；K+交换容量(1.4mE/g，根据BP)。
实施例12：制备具有2.2％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
在2.2％DVB的中间体聚苯乙烯珠：向装配有顶部搅拌器、热电偶和N2入口的带夹套的Morton式圆柱形容器中加入聚乙烯醇(10g)、NaCl(10g)、NaNO2(0.2g)和水(1L)。将混合物搅拌并加热至70℃达1h以形成轻微浑浊溶液。在单独的容器中，苯乙烯(150mL)、二乙烯基苯(3.5mL，80％工业级)和过氧化苯甲酰(6g，98％)混合以形成单体和引发剂的均相溶液。将该单体-引发剂溶液加入至所述热水溶液并在1-2分钟内在600RPM搅拌下获得均匀白色悬浮液。将混合物加热至91-94℃达18h，然后使用粗糙烧结漏斗在热的同时进行过滤。将固体聚苯乙烯珠悬浮在水(1L)中，并在90℃加热1h。然后使用粗糙烧结漏斗将混合物在热的同时进行过滤，并将聚苯乙烯珠悬浮在IPA(1L)中，并在回流下加热1h。然后使用粗糙烧结漏斗将混合物在仍然热的同时进行过滤，并在真空烘箱中干燥，得到134g的聚苯乙烯珠，为白色粉末。粒度：dv(0.1)＝30μm；dv(0.5)＝45μm；dv(0.9)＝70μm。
实施例12：向装配有顶部搅拌器、N2入口和热电偶的1L圆底烧瓶中加入硫酸银(0.4g)和硫酸(98％，300mL)。将混合物温热至80℃以溶解，然后加入聚苯乙烯珠(20g)并将混合物搅拌以形成悬浮液。将混合物温热至90℃达1.5h，然后100℃达1h，然后倒入冰冷的50％H2SO4水溶液(2kg)。然后将混合物用水稀释至4L的最终体积并允许静置过夜以沉淀。将黑色上清液抛弃，并将珠层使用粗糙烧结漏斗进行过滤。将珠用水洗涤直至滤液的pH为＞4，如通过pH指示条测量的。然后将湿珠悬浮在Ca(OAc)2水溶液(20％wt，1L)并且并再次在37℃振荡24h，然后将混合物过滤，并将珠悬浮在新的Ca(OAc)2水溶液(20％wt，1L)并再次在37℃振荡24h。然后将珠水(2x 1L)、50％EtOH-水(2x 150mL)、75％EtOH-水(2x 150mL)和100％EtOH 2x 150mL)连续地洗涤，并在50℃在减压下干燥，得到36.9g的实施例12Ca-PSS树脂，为细浅褐色粉末。粒度：d(0.1)＝53μm；d(0.5)＝76μm；d(0.9)＝108μm；Ca-盐(8.3％wt/wt，通过滴定)；K+交换容量(1.3meq/g根据BP)；残留的苯乙烯(6ppm)。
实施例13：制备具有2.08％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
在2.08％DVB的中间体聚苯乙烯珠：向装配有加热套、顶部搅拌器、热电偶和N2入口的圆底烧瓶中加入聚乙烯醇(1g)、NaCl(10g)、NaNO2(0.2g)和水(1L)。将混合物搅拌并加热至70℃达1小时以溶解，然后冷却至20℃。在单独的容器中，苯乙烯(147g)、二乙烯基苯(3.9g，80％工业级)和过氧化苯甲酰(6.5g，98％)混合以形成单体和引发剂的均相溶液。将单体-引发剂溶液加入至水溶液并且在6000rpm(IKA Ultra-Turrax T50basic，S50N-G45F)匀化5min。将混合物在300rpm搅拌并加热至92℃达21小时。将悬浮液冷却并使用粗糙烧结漏斗过滤。将固体聚苯乙烯珠用水(2x 350mL)、丙酮(2x 350mL)和IPA(2x 350mL)连续地洗涤，并在真空烘箱中干燥，得到135g的聚苯乙烯珠，为白色粉末。粒度：d(0.1)＝6.17μm；d(0.5)＝10.1μm；d(0.9)＝17.1μm。
实施例13：向装配有顶部搅拌器、N2入口和热电偶的1L圆底烧瓶中加入硫酸银(0.4g)和硫酸(98％，300mL)。将混合物温热至85℃以溶解，然后加入聚苯乙烯珠(20g)并将混合物搅拌以形成悬浮液。将混合物温热至100℃达3小时，然后倒入冰冷的50％H2SO4水溶液(700mL)。然后将混合物用水稀释至3000L的最终体积并利用粗糙烧结漏斗过滤。将珠用水洗涤直至滤液的pH为＞4，如通过pH指示条测量的。然后将湿珠悬浮在Ca(OAc)2水溶液(20％wt，1.4L)中并在37℃振荡24小时，然后将混合物过滤，并将珠悬浮在新的Ca(OAc)2水溶液(20％wt，1.4L)中并再次在20℃振荡24小时。然后将珠用水(4x 200mL)、70％EtOH-水(2x 150mL)和100％EtOH(2x 150mL)连续洗涤，并在50℃在减压下干燥，得到28.6g的实施例13Ca-PSS树脂，为浅褐色粉末。将材料使用270目筛分(53μm筛网，得到具有以下粒度的粉末：dv(0.1)＝2μm；dv(0.5)＝15μm；dv(0.9)＝30μm。Ca-盐(9.1wt％，通过滴定)；K+交换容量(1.46mE/g，根据BP)；残留苯乙烯：未检测到(＜0.1ppm)。
实施例14：制备具有2.5％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
在2.5％DVB的中间体聚苯乙烯珠：向装配有加热套、顶部搅拌器、热电偶和N2入口的圆底烧瓶中加入聚乙烯醇(1g)、NaCl(10g)、NaNO2(0.2g)和水(1L)。将混合物搅拌并加热至70℃达1小时以溶解，然后冷却至20℃。在单独的容器中，将苯乙烯、DVB和(147g)、二乙烯基苯(4.7g，80％工业级)和过氧化苯甲酰(6.5g，98％)混合以形成单体和引发剂的均相溶液。将单体-引发剂溶液加入至水溶液并在6000rpm(IKA Ultra-Turrax T50 basic，S50N-G45F)匀化5分钟。将混合物在300rpm搅拌并加热至92℃达21小时。将悬浮液冷却并使用粗糙烧结漏斗过滤。将固体聚苯乙烯珠用水(2x 350mL)、丙酮(2x 350mL)和IPA(2x 350mL)连续地洗涤，并在真空烘箱中干燥，得到133g的聚苯乙烯珠，为白色粉末。粒度：d(0.1)＝4μm；d(0.5)＝8μm；d(0.9)＝15μm。
实施例14：向装配有顶部搅拌器、N2入口和热电偶的1L圆底烧瓶中加入硫酸银(0.4g)和硫酸(98％，300mL)。将混合物温热至85℃以溶解，然后加入聚苯乙烯珠(20g)并将混合物搅拌以形成悬浮液。将混合物温热至100℃达3小时，然后倒入冰冷的50％H2SO4水溶液(800mL)。然后将混合物用水稀释至3000L的最终体积并利用粗糙烧结漏斗过滤。将珠用水洗涤直至滤液的pH为＞4，如通过pH指示条测量的。然后将湿珠悬浮在Ca(OAc)2水溶液(20％wt，1.4L)中并在37℃振荡24小时，然后将混合物过滤，并将珠悬浮在新的Ca(OAc)2水溶液(20％wt，1.4L)并再次在20℃振荡24小时。然后将珠用水(4x 200mL)、70％EtOH-水(2x150mL)和100％EtOH(2x 150mL)连续洗涤，并在50℃在减压下干燥，得到30g的实施例14Ca-PSS树脂，为浅褐色粉末。将材料使用270目筛分(53μm)筛网，得到具有以下粒度的粉末：d(0.1)＝3μm；d(0.5)＝15μm；d(0.9)＝27μm；Ca-盐(9.05wt％，通过滴定)；K+交换容量(1.41mE/g，根据BP)；残留苯乙烯：没有检测到。
实施例15：制备具有4％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
在4％DVB的中间体聚苯乙烯珠：向装配有加热套、顶部搅拌器、热电偶和N2入口的圆底烧瓶中加入聚乙烯醇(1g)、NaCl(10g)、NaNO2(0.2g)和水(1L)。将混合物搅拌并加热至70℃达1小时以溶解，然后冷却至20℃。在单独的容器中，苯乙烯(143.4g)、二乙烯基苯(7.5g，80％工业级)和过氧化苯甲酰(6.5g，98％)混合以形成单体和引发剂的均相溶液。将单体-引发剂溶液加入至水溶液并在8000rpm(IKA Ultra-Turrax T50basic，S50N-G45F)匀化5分钟。将混合物在300rpm搅拌并加热至92℃达21小时。将悬浮液冷却并使用粗糙烧结漏斗过滤。将固体聚苯乙烯珠用水(2x 350mL)、丙酮(2x 350mL)和IPA(2x 350mL)连续地洗涤，并在真空烘箱中干燥，得到132g的聚苯乙烯珠，为白色粉末。粒度：dv(0.1)＝2μm；dv(0.5)＝7μm；dv(0.9)＝11μm。
实施例15：向装配有顶部搅拌器、N2入口和热电偶的1L圆底烧瓶中加入硫酸银(0.4g)和硫酸(98％，300mL)。将混合物温热至80℃以溶解，然后加入聚苯乙烯珠(20g)并将混合物搅拌以形成悬浮液。将混合物温热至100℃达3小时，然后倒入冰冷的50％H2SO4水溶液(3kg)。然后将混合物用水稀释至4L的最终体积并允许静置过夜以沉淀。将黑色上清液抛弃，并将珠层使用粗糙烧结漏斗进行过滤。将珠用水洗涤直至滤液的pH为＞4，如通过pH指示条测量的。然后将湿珠悬浮在Ca(OAc)2水溶液(20％wt，1.4L)中并在37℃振荡24小时，然后将混合物过滤，并将珠悬浮在新的Ca(OAc)2水溶液(20％wt，1.4L)中并再次在37℃振荡24小时。然后将珠用水(4x 200mL)、70％EtOH-水(2x 150mL)和100％EtOH(2x150mL)连续洗涤，并在50℃在减压下干燥，得到34g的实施例15Ca-PSS树脂，为浅褐色粉末。粒度：d(0.1)＝3μm；d(0.5)＝12μm；d(0.9)＝21μm。Ca-盐(9.05wt％，通过滴定)；K+交换容量(1.32mE/g，根据BP)；残留的苯乙烯(0.1ppm)。
实施例16：制备具有8％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
在8％DVB的中间体聚苯乙烯珠：向装配有加热套、顶部搅拌器、热电偶和N2入口的圆底烧瓶中加入聚乙烯醇(1g)、NaCl(10g)、NaNO2(0.2g)和水(1L)。将混合物搅拌并加热至70℃达1小时以溶解，然后冷却至20℃。在单独的容器中，苯乙烯(98g)、二乙烯基苯(10.7g，80％工业级)和过氧化苯甲酰(4.5g，98％)混合以形成单体和引发剂的均相溶液。将单体-引发剂溶液加入至水溶液并在8000rpm(IKA Ultra-Turrax T50 basic，S50N-G45F)匀化5分钟。将混合物在300rpm搅拌并加热至92℃达4小时，然后在85℃过夜。将悬浮液冷却并使用粗糙烧结漏斗过滤。将固体聚苯乙烯珠用水(2x 350mL)、丙酮(2x 350mL)和IPA(2x350mL)连续地洗涤，并在真空烘箱中干燥，得到91g的聚苯乙烯珠，为白色粉末。粒度：dv(0.1)＝3μm；dv(0.5)＝7μm；dv(0.9)＝11μm。
实施例16：向装配有顶部搅拌器、N2入口和热电偶的1L圆底烧瓶中加入硫酸银(0.4g)和硫酸(98％，300mL)。将混合物温热至80℃以溶解，然后加入聚苯乙烯珠(20g)并将混合物搅拌以形成悬浮液。将混合物温热至100℃达3小时，然后倒入冰冷的50％H2SO4水溶液(3kg)。然后将混合物用水稀释至4L的最终体积并允许静置过夜以沉淀。将黑色上清液抛弃，并将珠层使用粗糙烧结漏斗进行过滤。将珠用水洗涤直至滤液的pH为＞4，如通过pH指示条测量的。然后将湿珠悬浮在Ca(OAc)2水溶液(20％wt，1.4L)中并在37℃振荡24小时，然后将混合物过滤，并将珠悬浮在新的Ca(OAc)2水溶液(20％wt，1.4L)中并再次在37℃振荡24小时。然后将珠用水(4x200mL)、70％EtOH-水(2x150mL)和100％EtOH(2x150mL)连续洗涤，并在50℃在减压下干燥，得到32.4g的实施例16Ca-PSS树脂，为浅褐色粉末。粒度：dv(0.1)＝2μm；dv(0.5)＝11μm；dv(0.9)＝17μm。Ca-盐(8.58wt％，通过滴定)；K+交换容量(1.43mE/g，根据BP)。
实施例17：制备来自种子聚合的聚苯乙烯磺酸钙
通过分散聚合的中间体聚苯乙烯种子粒子(2μm)：向装配有顶部搅拌器、热电偶和N2入口的带夹套的Morton式圆柱形容器中加入苯乙烯(136mL，以原样使用)、聚乙烯基吡咯烷酮(“PVP”)(12g，MW 40,000)和无水EtOH(784mL)。将混合物在200rpm搅拌并加热至70℃以实现完全溶液。在30min之后，将溶解在无水EtOH(224mL)的AIBN(1.2g)加入至该溶液。将混合物在70℃搅拌达24小时，然后冷却至20℃。将PS种子粒子通过在5300G离心10分钟分离，将上清液抛弃并通过振荡15分钟将固体悬浮在EtOH(2x150mL)中，并将固体通过在5300G离心10分钟分离。将固体在50℃在减压下干燥，得到73.9g的接种粒子，为白色粉末。dv(0.1)＝0.6μm；dv(0.5)＝2μm；dv(0.9)＝3μm。
来自种子聚合的中间体PS珠：向装配有顶部搅拌器、热电偶和N2入口的带夹套的Morton式圆柱形容器中加入PS接种粒子(5g)和十二烷基磺酸钠水溶液(0.25％(w/w)，500mL)并将混合物搅拌过夜(35℃，120rpm)。然后，将含有BPO(1.5g)、苯乙烯(50mL)、二乙烯基苯(3.62g，6.4％，基于苯乙烯)(二乙烯基苯通过使10g的工业级DVB通过10g的碱性氧化铝纯化)的单体-引发剂溶液加入至含有PS种子的混合物。将混合物在17500rpm匀化(VWR匀化器，型号VDI 25)达30分钟。将混合物搅拌过夜(35℃在120rpm)以使种子粒子溶胀。溶胀通过光学显微镜监测。在20小时之后，将混合物再次匀化(VWR匀化器，型号VDI 25)。分开地，将PVP(2.5g，MW 350,000)溶解在去离子水(250mL)中，并加入至溶胀的种子混合物。将混合物在400rpm搅拌并加热至75℃达24小时，然后冷却至20℃。将PS珠通过在5300G离心10min分离。通过振荡将固体悬浮在水(200mL)中达10分钟并通过在5300G离心10分钟分离。通过振荡将固体悬浮在EtOH(2x150mL)中达15分钟，并通过在5300G离心10分钟分离，并将上清液抛弃。将固体在50℃在减压下干燥，得到32.1g的珠粒子，为白色粉末。
实施例17：向装配有顶部搅拌器、N2入口和热电偶的圆底烧瓶中加入硫酸银(0.4g)和硫酸(98％，300mL)。将混合物温热至80℃以溶解，然后加入来自种子聚合的中间体PS珠(20g)并将混合物搅拌以形成悬浮液。将混合物温热至100℃达3小时，然后倒入冰冷的50％H2SO4水溶液(2kg)。然后将混合物用水稀释至5L的最终体积并允许静置过夜以沉淀。将黑色上清液抛弃，并且珠层通过在3400G离心10分钟分离；将上清液抛弃并将珠用水洗涤直至滤液的pH为＞4，如通过pH指示条测量的。然后将湿珠悬浮在Ca(OAc)2水溶液(20％wt，2L)中并在37℃振荡24小时，然后将珠通过在3400G离心10分钟分离。将上清液抛弃，并将珠悬浮在新的Ca(OAc)2水溶液(20％wt，2L)中并再次在37℃振荡24小时。将珠通过在3400G离心10分钟分离。将珠用MeOH(2x150mL)连续地洗涤并离心，并在50℃在减压下干燥，得到36.9g的实施例17Ca-PSS树脂。一部分的珠(19g)还用水(700mL)、70％EtOH(2x250mL)和100％EtOH(2x250mL)通过连续悬浮和离心进行洗涤。然后将分离的固体在50℃在减压下干燥，得到18.8g的实施例17，为浅褐色粉末。粒度：dv(0.1)＝1μm；dv(0.5)＝6μm；dv(0.9)＝10μm。Ca-盐(7.55wt％，通过滴定)；K+交换容量1.0mEq/g(根据BP)；残留的苯乙烯0.4ppm。
实施例18：制备具有2.0％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
在2.0％DVB的中间体聚苯乙烯珠：向装配有顶部搅拌器、热电偶和N2入口的带夹套的Morton式圆柱形容器中加入聚乙烯醇(10g)、NaCl(10g)、NaNO2(0.2g)和水(1L)。将混合物搅拌并加热至70℃达1小时以形成轻微浑浊溶液。在单独的容器中，苯乙烯(150mL)、二乙烯基苯(3.8mL，80％工业级)和过氧化苯甲酰(6g，98％)混合以形成单体和引发剂的均相溶液。将该单体-引发剂溶液加入至所述热水溶液并在1-2分钟内在600RPM搅拌下获得均匀白色悬浮液。将混合物加热至91-94℃达18小时，然后使用粗糙烧结漏斗在热的同时进行过滤。将固体聚苯乙烯珠悬浮在水(1L)中，并在90℃加热1小时。然后使用粗糙烧结漏斗将混合物在热的同时进行过滤，并将聚苯乙烯珠悬浮在IPA(1L)中，并在回流下加热1h。然后使用粗糙烧结漏斗将混合物在仍然热的同时进行过滤，并在真空烘箱中干燥，得到136g的聚苯乙烯珠，为白色粉末。粒度：dv(0.1)＝30μm；dv(0.5)＝40μm；dv(0.9)＝60μm。
实施例18：向装配有顶部搅拌器、N2入口和热电偶的1L圆底烧瓶中加入硫酸银(0.4g)和硫酸(98％，300mL)。将混合物温热至80℃以溶解，然后加入聚苯乙烯珠(20g)并将混合物搅拌以形成悬浮液。将混合物温热至100℃达3小时，然后倒入冰冷的50％H2SO4水溶液(2kg)。然后将混合物用水稀释至3.5L的最终体积并允许静置过夜以沉淀。将黑色上清液抛弃，并将珠层使用粗糙烧结漏斗进行过滤。将珠用水洗涤直至滤液的pH为＞4，如通过pH指示条测量的。然后将湿珠悬浮在Ca(OAc)2水溶液(20％wt，1L)中并在37℃振荡24小时，然后将混合物过滤，并将珠悬浮在新的Ca(OAc)2水溶液(20％wt，1L)中并再次在37℃振荡24小时。然后将珠用水(4x200mL)、70％EtOH-水(2x150mL)和100％EtOH(2x150mL)连续洗涤，并在50℃在减压下干燥，得到35.7g的实施例18Ca-PSS树脂，为细浅褐色粉末。粒度：dv(0.1)＝57μm；dv(0.5)＝80μm；dv(0.9)＝110μm。
实施例19：制备具有1.8％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
利用实施例10中所述的程序，实施例19从40g交联(1.8％)聚磺苯乙烯珠制备，得到69.4g的实施例19，得到浅褐色粉末：粒度30-130μm(可视显微镜)。残留苯乙烯：没有检测到。
实施例20：制备来自种子聚合的聚苯乙烯磺酸钙
通过分散聚合的中间体聚苯乙烯接种粒子(2μm)：种子依照实施例17中所述的程序制备。
来自种子聚合的中间体PS珠：向装配有顶部搅拌器、热电偶和N2入口的带夹套的Morton式圆柱形容器中加入PS接种粒子(5g)、十二磺酸钠水溶液(0.25％(w/w)，500mL)。将混合物搅拌过夜(35℃，120rpm)。然后，将含有BPO(1.5g)、苯乙烯(50mL)、二乙烯基苯(0.91g，1.8％基于苯乙烯)(二乙烯基苯通过使10g的工业级DVB通过10g的碱性氧化铝纯化)的单体-引发剂溶液加入至含有PS种子的混合物。将混合物在2000rpm匀化(IKA匀化器，型号T50 Digital)达30分钟。将混合物搅拌过夜(35℃，在120rpm)以使种子粒子溶胀。溶胀通过光学显微镜监测。在20小时之后，将混合物在2000rpm再次匀化达30分钟(IKA匀化器，型号T50 Digital)。分开地，PVP(2.5g，MW 350,000)溶解在去离子水(250mL)中，并加入至溶胀的种子混合物。将混合物在400rpm搅拌并加热至75℃达24小时，然后冷却至20℃。将PS珠通过在5300G离心10分钟分离。通过振荡将固体悬浮在MeOH(200mL)中达15min，并通过在5300G离心10分钟分离，并将上清液抛弃。将固体在50℃在减压下干燥得到27.74g的珠粒子，为白色粉末。通过可视显微镜的大致粒度范围6-8μm。
实施例20：向装配有顶部搅拌器、N2入口和热电偶的圆底烧瓶中加入硫酸银(0.4g)和硫酸(98％，300mL)。将混合物温热至80℃以溶解，然后加入来自种子聚合的中间体PS珠(20g)并将混合物搅拌以形成悬浮液。将混合物温热至100℃达3小时，然后倒入冰冷的50％H2SO4水溶液(2kg)。然后将混合物用水稀释至5L的最终体积并允许静置过夜以沉淀。将黑色上清液抛弃，并且珠层通过在3400G离心10分钟分离；将上清液抛弃并将珠用水洗涤直至滤液的pH为＞4，如通过pH指示条测量的。然后将湿珠悬浮在Ca(OAc)2水溶液(20％wt，2L)中并在37℃振荡24小时，然后将珠通过在3400G离心10分钟分离。将上清液抛弃，并将珠悬浮在新的Ca(OAc)2水溶液(20％wt，2L)中并再次在37℃振荡24小时。将珠通过在3400G离心10分钟分离。将珠用水(200mL)和70％MeOH(2x150mL)连续洗涤并离心，并在50℃在减压下干燥，得到33.2g的实施例20Ca-PSS树脂，为深褐色块状物。将珠用水(700mL)、70％EtOH(500mL)和100％IPA(200mL)连续地悬浮并离心并在50℃在减压下干燥，得到27.8g的实施例20Ca-PSS树脂，为深褐色块状物。将一部分珠用水(2x2L)，接着70％EtOH(500mL)和100％EtOH(500mL)连续地悬浮并离心。将材料在减压(50℃)下干燥，得到16.3g的实施例20Ca-PSS树脂，得到浅褐色粉末：粒度dv(0.1)＝4μm；dv(0.5)＝7μm；dv(0.9)＝12μm；Ca-盐(7.53wt％，通过滴定)；K+交换容量1.4mEq/g(根据BP)；残留的苯乙烯0.09ppm。
实施例21：制备来自种子聚合的聚苯乙烯磺酸钙
通过分散聚合的中间体聚苯乙烯接种粒子(4μm)：向装配有顶部搅拌器、热电偶和N2入口的带夹套的Moron式圆柱形容器中加入苯乙烯(68mL，以原样使用)、聚乙烯基吡咯烷酮PVP(6g，MW 40,000)和IPA(392mL)。将混合物在200rpm搅拌并加热至70℃以实现完全溶液。在30分钟之后，将溶解在IPA(112mL)中的偶氮二异丁腈(“AIBN”)(0.6g)加入至该溶液。将混合物在70℃搅拌达24小时，然后冷却至20℃。将PS种子粒子通过在5300G离心10分钟分离，将上清液抛弃并通过振荡15分钟将固体悬浮在EtOH(150mL)中，并将固体通过在5300G离心10分钟分离。将固体在50℃在减压下干燥得到55.28g的接种粒子，为白色粉末。粒度dv(0.1)＝2μm；dv(0.5)＝4μm；dv(0.9)＝6μm。
来自种子聚合的中间体PS珠：向装配有顶部搅拌器、热电偶和N2入口的带夹套的Moron式圆柱形容器中加入PS接种粒子(3g)、十二磺酸钠水溶液(0.25％(w/w)，300mL)。将混合物搅拌过夜(35℃，120rpm)。然后，将含有BPO(1.5g)、苯乙烯(30mL)、二乙烯基苯(0.54g，1.8％基于苯乙烯)(二乙烯基苯通过使10g的工业级DVB通过10g的碱性氧化铝纯化)的单体-引发剂溶液加入至含有PS种子的混合物。将混合物在2000rpm匀化(IKA匀化器，型号T50 Digital)达30分钟。将混合物搅拌过夜(35℃at 120rpm)以使种子粒子溶胀。溶胀通过光学显微镜监测。分开地，将PVP(1.5g，MW 350,000)溶解在去离子水(150mL)中，并加入至溶胀的种子混合物。将混合物在400rpm搅拌并加热至75℃达24小时，然后冷却至20℃。将PS珠通过在5300G离心10分钟分离。通过振荡将固体悬浮在水(200mL)中达10分钟并通过在5300G离心10分钟分离。然后通过振荡将固体悬浮在EtOH(2x150mL)中达15分钟，并通过在5300G离心10分钟分离，并将上清液抛弃。将固体在50℃在减压下干燥得到16g的珠粒子，为白色粉末。
实施例21：向装配有顶部搅拌器、N2入口和热电偶的圆底烧瓶中加入硫酸银(0.32g)和硫酸(98％，240mL)。将混合物温热至80℃以溶解，然后加入来自种子聚合的中间体PS珠(16g)并将混合物搅拌以形成悬浮液。将混合物温热至100℃达3小时，然后倒入冰冷的50％H2SO4水溶液(2kg)。然后将混合物用水稀释至5L的最终体积并允许静置过夜以沉淀。将黑色上清液抛弃，并且珠层通过在3400G离心10分钟分离；将上清液抛弃并将珠用水洗涤直至滤液的pH为＞4，如通过pH指示条测量的。然后将湿珠悬浮在Ca(OAc)2水溶液(20％wt，1L)中并在37℃振荡24小时，然后将珠通过在3400G离心10分钟分离。将上清液抛弃，并将珠悬浮在新的Ca(OAc)2水溶液(20％wt，1L)中并再次在37℃振荡24小时。将珠通过在3400x g离心10min分离。将珠用水(200mL)、70％EtOH(350mL)、100％EtOH(350mL)连续地悬浮并离心，并在减压下干燥。
通过在150rpm振荡过夜将一部分的材料(19.5g)悬浮在水(2000mL)中，并通过在3400G离心10min分离。将珠再次用水(2000mL)洗涤并用70％EtOH(2x250mL)和100％EtOH(2x250mL)连续离心，在50℃在减压下干燥，得到实施例21，为浅褐色粉末。Ca-盐(8.56wt％，通过滴定)；残留的苯乙烯0.21ppm。
实施例22：制备≤43μm粒度、8％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
将大约15g的Ionex Ca-PSS(Phaex Polymers，India)、英国药典(BritishPharmacopeia)(BP)级沉积在320目筛网(43μm孔隙大小)上并在定轨振荡器机械搅拌大约30分钟，并收集筛分的部分(固体≤43μm)(大约3g)。粒度dv(0.1)＝9μm；dv(0.5)＝30μm；dv(0.9)＝60μm；Ca-盐(8.69wt％，通过滴定)；K+交换容量1.35mEq/g(根据BP)；残留的苯乙烯0.2ppm。
实施例23：制备具有8％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钠(Ca-PSS)
大约20g的在水/山梨糖醇悬浮液(Carolina Medical Products)中的Na SPS(8％DVB)的水悬浮液沉积到烧结玻璃漏斗上并用DI水洗涤多次以除去山梨糖醇，然后干燥，得到棕褐色固体。
实施例24：制备不可溶的交联(2-氟丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯共聚物
在具有适当搅拌和其他设备的适当尺寸化反应器中，单体的有机相的混合物通过分别以约120∶1∶1的摩尔比混合2-氟丙烯酸甲酯、1，7-辛二烯和二乙烯基苯制备。大致地加入过氧化月桂酰的一部分作为聚合反应的引发剂。由水、聚乙烯醇、磷酸盐、氯化钠和亚硝酸钠制备稳定的水相。在大气压力下在氮气下将该水相和单体相混合在一起，同时将温度低于30℃。将反应混合物逐渐加热同时连续地搅拌。一旦开始聚合反应，就允许反应混合物的温度升高至最高为95℃。
在聚合反应完成之后，将反应混合物冷却并移除水相。加入水，将混合物搅拌，并且固体材料通过过滤分离。然后将固体用水洗涤，得到交联(2-氟丙烯酸甲酯)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯共聚物。将(2-氟丙烯酸甲酯)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯共聚物在90℃用过量的氢氧化钠水溶液水解24小时，得到(2-氟丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯共聚物。在水解之后，将固体过滤并用水洗涤。将(2-氟丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯共聚物在室温暴露于过量的氯化钙水溶液，得到不可溶的交联(2-氟丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯共聚物。在钙离子交换之后，产物用水洗涤并干燥。
实施例25：制备来自30微米单分散聚苯乙烯珠的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
利用实施例7所述的程序，实施例25从20g聚苯乙烯珠(AmberchromTM XT30；获自Octochemstore.com)，得到实施例25(29.6g)，为褐色粉末。粒度：dv(0.1)＝25μm；dv(0.5)＝34μm；dv(0.9)＝48μm。
实施例26：用于触觉测试的程序
触觉测试实验#1.触觉测试样品通过以下方式制备：在安剖瓶中在20℃将2.1g的干燥聚磺苯乙烯树脂粉末(钙和或钠形式)悬浮在DI水(15mL)中。将混合物通过手剧烈振荡1min，然后允许静置过夜。在马上将样品分配至试验受试者之前，将这些小瓶使用台式涡流混合器搅拌大约20秒。试验受试者在开始之前用肥皂和水洗涤他们的手。将150μL的触觉试验样品分配到一只手的手掌鱼际区上，并指示试验受试者在双手的之间摩擦试验样品。试验受试者在两种感觉上对其体验评级：砂砾度(表1)和粘着性(表2)。感觉从1-5评级，其中1＝无感觉并且5＝强烈感觉。在每个样品之后，试验受试者用肥皂和水洗涤他们的手。
触觉测试实验#2.触觉测试样品通过以下方式制备：在安剖瓶中在20℃将3g的干燥聚磺苯乙烯树脂粉末(钙和或钠形式)悬浮在DI水(15mL)中。将混合物通过手剧烈振荡1分钟，然后允许静置过夜。在马上将样品分配至试验受试者之前，将这些小瓶使用台式涡流混合器搅拌大约20秒。试验受试者在开始之前用肥皂和水洗涤他们的手。将150μL的触觉试验样品分配到一只手的手掌鱼际区上，并指示试验受试者在双手的之间摩擦试验样品。试验受试者在两种感觉上对其体验评级：砂砾度(表3)和粘着性(表4)。感觉从1-5评级，其中1＝低感觉并且5＝高感觉。在每个样品之后，试验受试者用肥皂和水洗涤他们的手。
实施例27：聚苯乙烯磺酸钙树脂的溶胀比的测量
溶胀比通过利用以下程序通过离心进行测量：准确地将大约1g的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)树脂称量到50mL预称重的离心管中。加入大约10-15mL的去离子水(或0.9％盐水溶液)以浸没该树脂，并振荡最少30分钟。以2000x g或2500x g的相对离心力(RCF)离心30分钟并小心地除去上清液。确定湿样品重量并计算湿样品重量相对干燥样品重量之间的比率。将Ca-PSS的溶胀比与DVB交联的百分比相关联。当％DVB交联高于1.0％时，在水中测得的溶胀比相对在0.9％盐水中确定的那些溶胀比之间不存在显著性差异(图1和表1)。
实施例28：聚苯乙烯磺酸钙和钠树脂的粒度分析
使用Malvern Mastersizer 2000，通过激光衍射来测量粒度。将样品作为在DI水中的悬浮液引入到hydro2000S取样器中，如果需要超声处理以破坏聚集，并允许5-10分钟循环以平衡，之后测量。结果提供在图11(图11)中。
表5.在水和0.9％盐水中的溶胀比比较
1Ca-PSS，英国药典(BP)级，由Phaex Polymer PVT LTD，Maharashtra，India制造；
2Ca-PSS，日本药典(JP)级，Phaex Polymer PVT LTD，Maharashtra，India；
3Ca-PSS，JP级，由Sanwa Kagaku Kenkyusho Co.，Ltd.，Japan制造。
实施例29：制备具有1.8％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
在1.8％DVB的中间体聚苯乙烯珠：向装配有顶部搅拌器、热电偶和N2入口的带夹套的圆柱形容器中加入聚乙烯醇(0.1kg)、NaCl(1.0kg)、NaNO2(0.02kg)和水(100kg)。将混合物搅拌并加热至85℃以溶解固体，然后冷却至25℃。向装配有顶部搅拌器和N2入口的单独容器中加入苯乙烯(14.7kg)、二乙烯基苯(0.34kg，80％工业级)和过氧化苯甲酰(0.85kg，75％，用水稳定)，并将混合物搅拌以合并单体和引发剂。然后将含水和单体液体以4部分混合(～25-30L含水的，～5L单体)并使用钢斜桨叶搅拌器(600-800RPM)和通过高速混合器(IKA T-50 Ultra Turrax，3000RPM)匀化。将所得的混合物转移至装配有顶部搅拌器、热电偶和N2入口的带夹套的圆柱形容器，并加热至92℃达16小时，然后冷却至45℃以分离。
将聚苯乙烯珠的悬浮液过滤，并将珠重新悬浮在水(70kg)中，搅拌并加热至80℃达20分钟，然后过滤。将珠重新悬浮在2-丙醇(55kg)中，搅拌并加热至75℃达20分钟，然后过滤，并在真空下干燥，得到11kg的聚苯乙烯珠，为白色粉末，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
实施例29：向装配有顶部搅拌器、热电偶和N2入口的带夹套的圆柱形容器中加入聚苯乙烯珠(7kg)和硫酸(98％，156kg)。将混合物搅拌以形成悬浮液并温热至100-105℃达16小时。将黑色混合物冷却至45℃，并缓慢地转移到冷水(90kg)中。将混合物过滤，并将磺化的珠在～50℃用水作为浆液重复地清洗，并过滤直至流出物含有＜0.05M磺酸。将珠在50℃用乙酸钙水溶液(34kg水，8.4kgCa(OAc)2)洗涤，搅拌2小时，然后过滤。将珠再次在50℃用乙酸钙水溶液(34kg水，8.4kgCa(OAc)2)洗涤，搅拌2小时，并过滤。将珠用水洗涤直至流出物中钙含量为＜1000ppm。然后将滤饼在真空下干燥，得到12.76kg的实施例29，为褐色固体。粒度：d(0.1)＝13μm；d(0.5)＝29μm；d(0.9)＝52μm。Ca-盐8.8wt％(干基，通过滴定)；K+交换容量1.3mEq/g(根据BP，干基)；残留的苯乙烯＜1ppm；水含量5.6％(Karl Fisher)；溶胀比5.7(干基)。
实施例30：制备具有1.8％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钠(Na-PSS)
向装配有顶部搅拌器、热电偶和N2入口的带夹套的容器中加入Ag2SO4(2g)和浓H2SO4(1050mL)。将混合物温热至80℃以溶解。加入根据实施例29制备的中间体聚苯乙烯珠(100g)并将悬浮液温热至100℃达4小时。将混合物冷却至60℃，并将等体积的30％的H2SO4水溶液(1050mL)缓慢地加入至温度保持为低于85℃的混合物。然后将混合物过滤。将此滤饼的一部分(大约1/3)在～50℃用水作为浆液重复洗涤并过滤，直至流出物pH＞4。然后，将滤饼用IPA(2x 150mL)在过滤器上洗涤。将珠悬浮在NaOH水溶液(200mL水，2g NaOH)中并搅拌2小时，然后过滤。然后将材料再次悬浮在NaOH水溶液(200mL水，2g NaOH)中并搅拌2小时，然后过滤。然后将材料用热水(3x 250mL)、IPA(2x 75mL)和乙醇(50mL)连续地洗涤。然后将珠在真空烘箱中在50℃干燥，得到17.2g实施例30，为褐色固体。Na-盐8.9重量％；在水中的粒度20-135μm(可视显微镜)。
实施例31：制备具有1.8％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
将来自实施例30的磺酸化树脂的一部分(大约1/3)在～50℃用水作为浆液重复洗涤并过滤，直至流出物pH＞4。然后，将滤饼用IPA(2x 150mL)在过滤器上洗涤。然后在环境温度将珠悬浮在乙酸钙水溶液(180g水，20g Ca(OAc)2)中，搅拌2小时，然后过滤。在环境温度将珠再次悬浮在乙酸钙水溶液(180g水，20g Ca(OAc)2)中，搅拌2小时，然后过滤。将珠用水重复地洗涤以除去可溶性钙。然后将珠用IPA(2x 75mL)和乙醇(50mL)洗涤。然后将珠在真空烘箱中在50℃干燥，得到16.7g的实施例31，为褐色固体。Ca-盐7.45重量％；在水中的粒度12-94μm(可视显微镜)。
实施例32：制备具有1.8％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
在1.8％DVB的中间体聚苯乙烯珠：向装配有顶部搅拌器、热电偶和N2入口的带夹套的圆柱形容器中加入聚乙烯醇(0.51kg)、NaCl(5.1kg)、NaNO2(0.10kg)和水(470kg)。将混合物搅拌并加热至75℃以形成轻微浑浊溶液，然后冷却至25℃。向装配有顶部搅拌器、热电偶和N2入口的单独的带夹套的圆柱形容器中加入苯乙烯(75kg)、二乙烯基苯(1.8kg，80％工业级)和过氧化苯甲酰(4.3kg，75％，用水稳定)，并将混合物搅拌以组合单体和引发剂。将单体-引发剂混合物加入至含有水溶液的容器并搅拌0.5小时以形成粗粒悬浮液。然后将此粗粒悬浮液通过使该液体泵送通过高速剪切混合器两次进行匀化。将所得的匀化混合物加热至92℃达5小时，然后冷却至20-30℃以分离。
将聚苯乙烯珠的悬浮液通过离心-倾析分开以除去小粒子，以及洗涤珠。最后的浆液通过过滤或离心分离，并在真空下干燥，得到55kg的聚苯乙烯珠，为白色粉末。粒度：d(0.1)＞5μm；d(0.9)＝＜40μm。
实施例32：向装配有顶部搅拌器、热电偶和N2入口的带夹套的圆柱形容器中加入聚苯乙烯珠(15kg)和硫酸(98％，345kg)。将混合物搅拌以形成悬浮液然后温热至100-105℃达3.5-4小时。将黑色混合物冷却至35℃，并用冷水(150kg)缓慢地稀释。将混合物在搅拌的Neutsche型过滤器上进行过滤，并将磺酸化的珠用水洗涤。加入乙酸钙水溶液(180kg，10％wt)，并将混合物搅拌2小时，然后过滤。加入乙酸钙水溶液(180kg，10％wt)，将混合物搅拌2小时，然后过滤。将珠用水洗涤。将滤饼用丙酮洗涤然后在真空干燥，得到25kg的实施例32，为浅褐色粉末。粒度：d(0.1)＝19μm；d(0.5)＝35μm；d(0.9)＝54μm。Ca-盐9.5wt％(干基，通过滴定)；K+交换容量1.5mEq/g(根据BP，干基)；残留的苯乙烯＜1ppm；溶胀比5.6(照原样)。
实施例33：制备具有1.8％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
利用与实施例32所述那些类似的方法，实施例33在10kg规模上制备，其中有以下改变：聚合引发剂为叔丁基过氧-乙基己酸酯；经由喷射过程实现50微米的粒度控制(Dv0.5)(参见例如，Dow Chemical，美国专利号4,444,961)。在磺酸化和钙交换之后；Ca-PSS的干燥经由流化床干燥器实现。粒度(干燥)：d(0.1)＝38；d(0.5)＝51；d(0.9)＝62。Ca-盐9.7wt％(通过滴定)；K+交换容量1.5mEq/g(根据BP)。
实施例34：制备具有2.5％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
利用与实施例33所述那些类似的方法并结合2.5％二乙烯基苯，实施例34在500g规模上制备。粒度：d(0.1)＝54μm；d(0.5)＝75μm；d(0.9)＝104μm。K+交换容量1.7mEq/g(根据BP)；溶胀比3.7。
实施例35：制备具有1.5％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
利用与实施例33所述那些类似的方法并结合1.5％二乙烯基苯，实施例35在500g规模上制备。粒度：d(0.1)＝54μm；d(0.5)＝78μm；d(0.9)＝114μm。K+交换容量1.4mEq/g(根据BP)；溶胀比4.5。
实施例36：制备具有1.6％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
利用与实施例33所述那些类似的方法并结合1.6％二乙烯基苯，实施例36在500g规模上制备。粒度：d(0.1)＝53μm；d(0.5)＝75μm；d(0.9)＝106μm。K+交换容量1.5mEq/g(根据BP)；溶胀比4.5。
实施例37：制备具有1.7％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
利用与实施例33所述那些类似的方法并结合1.7％二乙烯基苯，实施例37在500g规模上制备。粒度：d(0.1)＝53μm；d(0.5)＝74μm；d(0.9)＝105μm。K+交换容量1.5mEq/g(根据BP)；溶胀比4.3。
实施例38：制备具有1.8％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
利用与实施例33所述那些类似的方法并结合1.8％二乙烯基苯，实施例38在500g规模上制备。粒度：d(0.1)＝51μm；d(0.5)＝77μm；d(0.9)＝114μm。K+交换容量1.5mEq/g(根据BP)；溶胀比4.1。
实施例39：具有1.8％二乙烯基苯(DVB)的聚苯乙烯磺酸钙(Ca-PSS)
利用与实施例29所述那些类似的方法，实施例39在5.6kg规模上制备。粒度：d(0.1)＝30μm；d(0.5)＝56μm；d(0.9)＝91μm。K+交换容量1.4mEq/g(根据BP)；溶胀比5.1。
实施例40：口服粉剂(POS)，“草莓冰沙”风味和稠度，无钠
在没有悬浮剂的情况下，本公开内容的一些实施例在几分钟内从水中沉淀出来，突显了对于增粘系统的需要。亲水胶体通过增大粘度延缓粒子沉降；然而，在粘度太高下，制剂变得不可饮用。为了确定对于可饮用液体的最大粘度，测量了商业液体的粘度(表6，以下)。数据使用Brookfield EV-I粘度计产生，其中使用具有纺锤体18的小样品尺寸适配器，以60RPM开始并根据需要降低速度以获得量程内读数。类似于基于水果的混合冰沙，对于可饮用产品选择低于400cps的目标粘度。
表6商业液体产品的粘度
产品粘度(cps)＊ 产品粘度(cps)＊
好时(Hershey)巧克力糖浆 7528
Vermont女仆糖浆 635
Odwalla草莓香蕉冰沙 302
水杨酸亚铋(Pepto Bismol) 195
Syrpalta(口服用药媒介物) 86
重奶油(Heavy Cream) 18
轻奶油(Light Cream) 7
＊注：本领域技术人员理解，粘度测量是一个复杂的科学领域，并且单个数值可能是所述系统的过度简化。
另外的标准包括可容易地将～5g的聚合物分散在少于35mL水中并且产生对于预期的消费持续时间(大约5分钟)的稳定悬浮液的制剂。最后，期望从制剂消除钠，因为过量消费此电解质在肾衰竭患者中是不当的。另外，选择～3-3.5的pH以与水果主题制剂的稳定性和风味性质兼容。由实施例39制备的表7中的组合物实现了上述设计考虑，并且当加入至～28-30mL的水中时，在短暂和温和混合(在封闭容器倒转4-5次)之后，容易润湿和悬浮。
表7.实施例40“草莓砂”口服悬浮液粉末的组合物
实施例41：即用型(RTU)“草莓砂”可饮用悬浮液
实施例41，即实施例40的一种即用型变形，通过在重构制剂中包括防腐剂系统、用苯甲酸(0.030g)代替无水柠檬酸从实施例39制备。此制剂也是无钠的。
实施例42：即用型(RTU)可汤匙舀取制剂，巧克力味，无钠
发现较高粘度制剂减弱本文中公开的一些实施例的沙砾度的感觉并且改善口感特性(参见生物实施例14)。实施例42是利用巧克力“恣意”风味主题开发的“可汤匙舀取”的基于酸奶/凝胶的制剂(表8)。这种制剂还避免含钠赋形剂并且具有接近中性的pH(5.0)，符合风味剂的风味和稳定性要求。
表8.实施例42的组合物，一种“可汤匙舀取”的巧克力主题制剂
实施例43：即用型(RTU)“可汤匙舀取”制剂，草莓味，无钠)
采用实施例40-42和生物实施例14中所述的原理，制备实施例43以得到水果主题的、较低pH的可汤匙舀取制剂(表9)。
表9.实施例43的组合物，一种“可汤匙舀取”、草莓味无钠制剂
实施例44：咀嚼片制剂，柑橘味
通过首先对咀嚼剂型确定适当片硬度：片剂必须足够硬以保持在一起通过加工和装运，同时仍然维持咀嚼质地来设计咀嚼片。因此，测量了多种商购可得的咀嚼OTC产品的硬度(表10)，之后设定了大约9-15kp的片硬度目标。
表10.OTC咀嚼片的硬度
除了活性成分，咀嚼片主要(但是非排他地)由片粘合剂组成，因此多种片粘合剂在试验性压片实验中进行了探索。这些包括直接压缩乳糖(Supertab 11SD-DSM)、直接压缩甘露糖醇(Pearlitol 100SD-Roquette)、蔗糖(Di-Pac-Domino)，-羟基乙酸淀粉钠一体剂(ProSolv Easytab SP-JRS)和基于甘露糖醇的一体剂(ProSolv ODT G2-JRS)。为了获得高百分比，探索了药物负载。在大量以上所列的粘合剂系统中使实施例39经过迭代筛选，并且以咀嚼片形式实现大约30％加载。片剂基于3g片毛重产生，具有900mg实施例39/片。将共混物加载到25mm直径片剂冲模中并使用Carver手动液压机(型号3912)来压缩共混物至15,000lbs的最大力以得到片剂。
ProSolv Easytab SP具有极度白垩口感并且从考虑上放弃，而ProSolv ODT G2和Pearlitol 100SD二者都具有类似的平滑口感并被推进。重新探索活性成分加载，并且尽管41.66％药物加载不能提供足够硬的片剂，但33.3％的加载是可接受的。接下来，确定片剂的甜/酸性质。由于三氯蔗糖和柠檬酸已证实在悬浮液制剂中配对是有效的，所以在两种粘合剂系统(Pearlitol 100SD w/添加剂和ProSolv ODT G2)中评价这些的不同水平。最终0.15％的三氯蔗糖水平和1.5％的柠檬酸提供所需的甜/酸平衡。最后，在两种领先的基本粘合剂系统中筛选香料候选物，并且包括水果味主题如柑橘、橙子、莓果、草莓和潘趣(punch)。将这些以0.25％开始结合到模拟(赋形剂)基体中，并根据需要上下调节。当并排比较最终的模拟(赋形剂)香料系统(具有添加剂的Pearlitol 100SD以及ProSolv)时，很明显Pearlitol(基于甘露糖醇的)系统具有总体更好的口感，并被选择作为优选的系统。这种制剂，实施例44，在以下示于表11。
表11.实施例44的组合物，一种咀嚼片制剂
实施例45：即用型(RTU)“冰沙”可饮用悬浮液，橙和香草风味
利用在实施例40和实施例41中所述的程序和构思，将实施例37配制成橙味和香草味两种即用型可饮用“冰沙”。两种制剂都是无钠的。
表12.实施例45的组合物，以橙和香草两种风味的可饮用“冰沙”
实施例46：口服粉剂(POS)，“冰沙”稠度，橙和香草味，无钠
利用在实施例40中所述的程序和构思，将实施例37配制成橙味和香草味两种口服粉剂悬浮液。两种制剂都是无钠的，并且在加入至一盎司水并短暂搅拌后重构为具有基于水果的“冰沙”的稠度的可饮用悬浮液。
表13.实施例46的组合物，橙和香草味的口服悬浮液用粉末
实施例47：“可汤匙舀取”制剂，橙和香草味，无钠
利用在实施例42和实施例43中所述的程序和构思，将实施例37配制成橙味和香草味两种制剂。两种制剂都是无钠的，并且它们的组成示于表14。
表14.实施例47的组合物，RTU橙和香草味的“可汤匙舀取”悬浮液
生物实施例1：准备用于体内动物研究的小鼠
研究准备：将雄性CD-1小鼠～25-35克(Charles River)用于这些研究。在允许到达动物在标准笼中适应后，在研究开始之前用标准食物。饮食适应开始的当天，获得体重并将小鼠放入代谢笼中。在研究期间这些动物随意饲喂。向小鼠提供正常粉状食物或以指定百分比混入粉状食物中的研究化合物达48小时期间(以确保该研究饮食已经过GI的长度并且动物实现“恒稳态”)。在将动物放入代谢笼中后记录食物和水测量值，并且每24小时记录一次直至研究完成。在适应的48小时之后，开始24小时收集期间。将洁净收集管放在笼上。在收集期期间向小鼠提供其指定的研究饮食。在此24小时期间结束时收集尿液和粪便。再次称重食物和水以确定在该研究期间内消费的量。
样品处理和分析：将尿液和粪便直接收集到放置在代谢架上的预称重管中。在收集时，将尿液管盖上盖并对尿液称重。然后将尿液移液到一对96孔板中，其中将每个尿液样品的0.2ml加入至每个板。将一个板酸化(20μl的6N HCl/样品)。将这些板冷冻储存直至分析。从代谢笼移除粪便，将罐盖上盖，记录湿重，然后将样品冷冻～3-4小时。然后将粪便在冷冻干燥器上干燥至少3天，之后取得干重并计算粪便流体含量。通过微波等离子体原子发射光谱法(MP-AES)或用于离子含量的离子色谱法(IC)分析粪便和尿液。
生物实施例2：准备用于体内动物研究的大鼠
研究准备：将雄性Sprague Dawley(Charles River)大鼠(～200-250gm)用于这些研究。在允许到达动物在标准笼中适应后，在研究开始之前用标准食物，持续至少2天。在被放入到代谢笼中的前一天，获得体重并向大鼠提供正常粉状食物或在粉状食物中的研究化合物，经由J-饲喂器，在～1∶00pm开始(以确保该研究饮食已经过GI的长度)。研究的当天，将大鼠在～3∶30pm转移至代谢笼，在那里向它们提供其指定的研究饮食达16小时。在将动物放入笼中之前获得食物和水的皮重。在～16小时后收集尿液和粪便。再次对食物和水称重以确定在该研究期间内消费的量。
食物配方：将食物(标准啮齿动物食物，2018C)称出放入到搅拌碗中并放到搅拌机(KitchenAid)上。称出PSS并加入至食物以实现所需的最终浓度(按重量计在食物中的2-8％聚合物)。将搅拌机设置为低速搅拌至少10分钟以将聚合物均匀地分布在食物中。然后将该食物转移至标记的拉链储存袋中。
样品处理和分析：将尿液直接收集到放置在代谢架上的尿液收集期内部的预称重50ml圆锥管中。在收集时，将尿液管盖上盖并对尿液称重。然后将尿液移液到一对96孔板中，其中将每个尿液样品的0.5ml加入至每个板。将一个板酸化(50μl的6N HCl/样品)。将这两个板在同一天递交用于生物分析性分析(或放在-20冷冻器中)。将粪便从代谢收集器转移至预称重有盖罐，记录湿重，然后将样品冷冻～3-4小时。将粪便在冷冻干燥器上干燥至少3天，之后取得干重并计算粪便流体含量。然后将分布放到均化器上并研磨成细粉。对于每个样品，称出两个等分试样。将500mg称入到50ml圆锥管中，并且50mg称入到eppindorf管中。通过MP-AES或用于离子含量的IC分析粪便和尿液。
生物实施例3：对用Ca-PSS用药后的大鼠中的粪钾水平的作用
利用生物实施例2中所述的方法，对大鼠给药以4％或8％wt/wt掺混到饮食中的Ca-PSS。这些聚合物具有不同水平的交联(2％、4％和8％DVB交联)。在此实验中，用以8％wt/wt掺混到饮食中的Ca-PSS用药的所有大鼠在K排泄方面具有显著增加。当所述聚合物以8％wt/wt存在于食物中时，最高的粪K在饲喂2％DVB交联聚合物的组中看到。这种增加显著高于对于类似地作为8％wt/wt掺混到食物中用药的其他聚合物所观察到的增加(图2)。
生物实施例4：对用实施例4、5、6、Ca-PSS和BP用药后的小鼠中的钾排泄的作用
利用生物实施例1中所述的方法，对小鼠给药以8％wt/wt掺混到食物(标准2018食物)中的Ca-PSS(即，式(I)的聚合物或其药用盐)。这些聚合物具有不同水平的交联：2％DVB，(实施例4)；4％DVB，(实施例5)；8％DVB(实施例6)；并且Ca-PSS、BP(Ca-PSS，具有8％DVB交联的BP)用作对照。用以8％wt/wt掺混的Ca-PSS用药的所有小鼠在K排泄方面具有显著增加。在2％DVB材料情况下看到K分泌的最高水平(实施例4，图3)。
生物实施例5：对用实施例4、6、9和10用药后的小鼠中的钾排泄的作用
利用生物实施例1中所述的方法，对小鼠给药以8％wt/wt掺混到食物中的Ca-PSS(即，式(I)的聚合物或其药用盐)。试验制品包括以下：媒介物(2018食物)；200-400目具有2％DVB交联的Ca-PSS(实施例4)；200-400目具有8％DVB交联的Ca-PSS(实施例6)、具有1.6％DVB交联的Ca-PSS聚合物(实施例9)和具有1.8％DVB交联的Ca-PSS材料(实施例10)。用在其饮食中以8％wt/wt Ca-PSS用药的所有小鼠在K排泄方面具有显著增加。在具有2％以下的DVB水平的聚合物情况下看到K分泌的最高水平(图4)。相比于媒介物或8％DVB(实施例6)，在具有1.6％、1.8％和2％DVB的情况(实施例9、10和4)下，粪便中K的水平显著更高。
生物实施例6：对用实施例10、Na-PSS、USP、CA-PSS和/或BP用药后的小鼠中的粪钾 水平的作用
利用生物实施例1中所述的方法，对小鼠给药以8％wt/wt掺混到食物中的Na-PSS、USP、Ca-PSS、BP和实施例10。在消费Ca-PSS、BP或实施例10的动物中在粪钾方面存在显著增加，其中在实施例10中看到最高的粪钾(图5)。
生物实施例7：对用实施例10用药后的小鼠中的粪和尿磷酸盐水平的作用
利用生物实施例1中所述的方法，对小鼠给药以4％和8％wt/wt掺混到食物中的Na-PSS、USP和实施例10。当以8％w/w存在于食物中时，在消费Na-PSS、USP或实施例10的动物中在粪钾方面存在显著增加，但仅实施例10显示在食物中4％wt/wt下在粪钾方面的显著增加。另外，当这些试验制品以8％wt/wt存在于食物中时，相对于Na-PSS、USP，饲喂实施例10的小鼠的粪便中存在显著更多的K(图6)。另外，用以8％wt/wt掺混到食物中的实施例10处理的组相比于同等地用Na-PSS用药的那些小鼠具有更高水平的粪磷酸盐，并且相比于用Na-PSS或或媒介物处理的组具有较低水平的尿磷酸盐(图13)。
生物实施例8：对用实施例10用药后的小鼠中的粪钾水平的作用
利用生物实施例1中所述的方法，对小鼠饲喂增加量的以2、4、6和8％wt/wt掺混到食物中的实施例10。对照组饲喂标准啮齿动物食物(Harlan Teklad 2018)。在实施例10加入至食物的情况下，在粪钾含量方面存在剂量依赖性增加，其中在8％wt/wt组中看到最高的粪钾(图7)。
生物实施例9：对用实施例10、13和18用药后的小鼠中的粪钾水平的作用
利用生物实施例1中的方法，对小鼠给药以8％wt/wt掺混到食物中的Ca-PSS。试验制品包括实施例10、实施例13和实施例18；实施例6用作对照。相比于实施例6，对于实施例32、35和41，粪便中的K+的水平显著更高(图8)。
生物实施例10：对用实施例20和21用药后的小鼠中的粪钾水平的作用
利用生物实施例1中的方法，对小鼠给药以8％wt/wt掺混到食物中的Ca-PSS。试验制品包括Ca-PSS、作为对照的BP以及实施例20和实施例21，其全部以8％wt/wt掺混到食物中(图9)。在实施例21的情况下看到最高的粪钾水平。
生物实施例11：对用实施例30和31用药后的小鼠中的钾输出量的作用
利用生物实施例1中的方法，对小鼠给药以8％wt/wt掺混到食物中的树脂。试验制品组包括Na-PSS、USP(美国药典级；Purolite，Inc.)、Ca-PSS、BP(英国药典级；Purolite，Inc.)、实施例30和实施例31。以Na-PSS、USP和实施例30用药的组具有显著更低的粪离子输出量，并且具有的平均K+输出量为～8mg/24h。Ca-PSS、BP显示的平均K+输出量为15mg/24h。在此实施例中，实施例31具有最高的K+输出量，为23mg/24h。实施例30和31从同一批次的磺化树脂制备，并且不同之处仅在于盐形式(图14)。
生物实施例12：对用实施例32和33用药后的小鼠中的粪钾和磷水平以及尿钠和钾 水平的作用
利用生物实施例1中的方法，对小鼠给药以8％wt/wt掺混到食物中的树脂。试验制品组包括媒介物(没有任何药物的正常食物)、Na-PSS、USP、实施例32和实施例33。相比于Na-PSS、USP，实施例32和实施例33都导致1)显著更高的粪钾量，2)显著更高的粪磷量，和3)显著更低的尿钠和钾量(图15和图16)。
生物实施例13：对用实施例34、36、37和37用药后的小鼠中的粪输出量的作用
利用生物实施例1中的方法，对小鼠给药以8％wt/wt掺混到食物中的树脂。试验制品组包括Na-PSS、USP、实施例34、实施例36、实施例37和实施例38。相对于Na-PSS、USP，钾的粪输出量对于所有实施例都显著升高，同时实施例36、37和38相比于实施例34引起更高的粪钾(图13)。
生物实施例14：第I阶段随机研究以在健康受试者中评价实施例29及其制剂的味 道和口感的总体消费者可接受性
研究的主要目的是相比于参考制剂(Resonium A；聚苯乙烯磺酸钠[Na PSS]，Sanofi-Aventis)，评价实施例29的不同口服制剂的味道和口感的总体可接受性以及不同属性的可接受性。这是一个单中心、随机、交叉研究以在健康受试者中评价实施例29的不同口服制剂的味道。访诊(Visit)1是开放标签并且访诊2对方案E至I是单盲的并且对于最后测试的方案J是开放标签。制剂方案示于表15，并且包括粘度(通过变化黄原胶的量)和风味(香草、柑橘和薄荷)的系统性探索。
筛选受试者以包含在研究中直至用药前28天。允许合格的受试者在施用第一个方案之前(第-1天)的晚上的大约21：00进入单位(unit)并且在最后一次味道测试后离开或者保持在现场直至初次品尝后大约24小时，这取决于究竟哪一个对于受试者是最方便的。
表15.用于生物实施例14的制剂
在两个访诊上进行味道测试。在访诊1期间，利用拉丁方设计(Latin squaredesign)，各个受试者以随机顺序接收1g的方案A、B、C和D中的每一个。各个方案作为4至6mL的制剂施用，并且各个受试者品尝所有4个方案。在访诊2期间，各个受试者接收大约5mL的方案E、F、G、H、I和J的每一个。所有制剂经口施用。利用由Sensory Research Ltd(Cork，Ireland)设计的调查问卷评估味道。该调查问卷请求受试者对若干参数(包括气味，甜度，香味，口感/质地和沙砾度)的可接受性以及总体可接受性在9分量表(从1-完全不喜欢至9-极度喜欢)进行评级。
对于筛选或基线数据没有进行正式统计学测试。来自味道试验的结果的数据通过用于访诊1和访诊2的方案分开地概述(平均值，中值，SD，CV(％)，最小值，最大值和N)。分配给关于味道调查问卷的可接受性类别的各级的受试者的数量和百分比也通过用于访诊1和访诊2的方案分开地概述。关于总体可接受性具有最高中值评分的制剂被认为是具有最可接受的味道分布和口感的制剂。
访诊1.方案A(Resonium A)在整个味道评估中一直是最差表现的制剂，说明实施例29，和实施例29的制剂提供比Resonium A优越的可接受性(表16)。对于访诊1，尽管方案D(“果冻制剂”，通过香草醛增味)具有最高总体中值评分，但是方案C(悬浮液制剂，通过香草醛增味)产生类似结果(表16)。认为方案D在访诊2将再次评估，包括香味变体。
表16.来自访诊1的味道测试结果
根据评估的最高评分以黑体字显示
访诊2.方案E(果冻制剂，为香草味，与方案D相同)对于总体味道评估具有连带的最高中值和最高平均评分，并且在大多数其他味道评估中得分最高(表17)。方案F提供与方案E类似的响应，但对于沙砾度得分更高。方案E、F和G都是考察不同香味选项的果冻制剂：分别是香草、柑橘和冬绿花园薄荷。香草和柑橘对于香味得到相同中值评分的得分，其中横跨受试者香草得分更一致，表明这是优选的香料。冬绿薄荷对于香味具有最低中值评分。方案F、H、I和J是具有相同柑橘味的不同粘度的制剂。相比于其他柑橘制剂，方案F(果冻制剂；1％黄原胶)具有最高中值评分，确认了来自访诊1评估的结果(即，“果冻”制剂是优选的粘度)(表17)。
实施例29在味道评估的所有方面总是胜过Resonium A。果冻制剂是优选的粘度并且香草(通过香草醛增味)和柑橘对于香味相当；然而，香草(通过香草醛增味)比柑橘得分更一致，表明其是优选的香料。
表17.来自访诊2的味道测试结果
根据评估的最高评分以黑体字显示并且最低评分以斜体字显示
等同替换
利用不超过常规的实验工作，本领域技术人员将认识到或能够确定本文中具体描述的具体实施方案的大量等同替换。这样的等同替换意图被涵盖在所附权利要求的范围内。

Claims (412)

1.一种具有式(I)的结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
或其药用盐，
其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R3独立地选自由以下各项组成的组：H，卤素，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个X不存在或独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；
各个Y独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；并且
m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联。
2.权利要求1所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约70∶1至约50∶1。
3.权利要求1或2所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约70∶1至约60∶1。
4.权利要求1至3中的任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约68∶1。
5.权利要求1至4中的任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中Y是苯基。
6.权利要求1至5中的任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中X不存在或是苯基。
7.权利要求1至6中的任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中当XR1连接至被Y取代的碳原子时，X不存在并且R1是H。
8.权利要求1至7中的任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中R3是H。
9.权利要求1至6和8中的任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中R1和R2各自独立地是H或-S(O)2OH。
10.权利要求1至9中的任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约8克水/克聚合物之间。
11.权利要求1至10中的任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约4.5克水/克聚合物之间。
12.权利要求1至11中的任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比为约3.3克水/克聚合物。
13.权利要求1至11中的任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比为约4.3克水/克聚合物。
14.权利要求1至13中的任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物还包含中值粒径为约5μm至约130μm的基本上球形粒子。
15.权利要求14所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约80μm至约130μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
16.权利要求14或15所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约90μm至约120μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
17.权利要求14所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约40μm至约70μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
18.权利要求14或17所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约50μm至约60μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
19.权利要求14至18中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约60μm至约90μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
20.权利要求14至19中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约70μm至约80μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
21.权利要求14至18中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约20μm至约50μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
22.权利要求14至18和21中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约30μm至约40μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
23.权利要求14至22中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约20μm至约70μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
24.权利要求14至23中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约30μm至约60μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
25.权利要求14至22中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约5μm至约30μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
26.权利要求14至22和25中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约6μm至约23μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
27.权利要求1至26中的任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为约二以下并且Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为约五以下。
28.权利要求1至27中的任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率和所述Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率各自独立地为约二以下。
29.权利要求1至28中的任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量。
30.权利要求1至29中的任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于3.5的口感评分。
31.权利要求1至30中的任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于4.5的口感评分。
32.权利要求1至31中的任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于5.0的口感评分。
33.权利要求1至32中的任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于低于3％的交联。
34.权利要求1至33中的任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±20％。
35.权利要求1至33中的任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于约1，8％的交联，其中术语约意指±10％。
36.权利要求1至33中的任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±5％。
37.权利要求1至33中的任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于1.8％的交联。
38.一种具有式(I)的结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
或其药用盐，
其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R3独立地选自由以下各项组成的组：H，卤素，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个X不存在或独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；
各个Y独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；并且
m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物包含中值粒径为约5μm至约130μm的基本上球形粒子，并且其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
39.权利要求38所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约70∶1至约50∶1。
40.权利要求38或39所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约70∶1至约60∶1。
41.权利要求38至40中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约68∶1。
42.权利要求38至41中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中Y是苯基。
43.权利要求38至42中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中X不存在或是苯基。
44.权利要求38至43中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中当XR1连接至被Y取代的碳原子时，X不存在并且R1是H。
45.权利要求38至44中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中R3是H。
46.权利要求38至43和45中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中R1和R2各自独立地是H或-S(O)2OH。
47.权利要求38至46中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约8克水/克聚合物之间。
48.权利要求38至47中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约4.5克水/克聚合物之间。
49.权利要求38至48中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比为约4.3克水/克聚合物。
50.权利要求38至49中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约80μm至约130μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
51.权利要求38至50中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约90μm至约120μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
52.权利要求38至49中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约40μm至约70μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
53.权利要求38至49和52中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约50μm至约60μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
54.权利要求38至53中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约60μm至约90μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
55.权利要求38至54中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约70μm至约80μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
56.权利要求38至53中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约20μm至约50μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
57.权利要求38至53和56中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约30μm至约40μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
58.权利要求38至57中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约20μm至约70μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
59.权利要求38至58中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约30μm至约60μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
60.权利要求38至57中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约5μm至约30μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
61.权利要求38至57和60中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约6μm至约23μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
62.权利要求38至61中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为约二以下并且Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为约五以下。
63.权利要求38至62中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率和所述Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率各自独立地为约二以下。
64.权利要求38至63中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量。
65.权利要求38至64中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于3.5的口感评分。
66.权利要求38至65中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于4.5的口感评分。
67.权利要求38至66中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于5.0的口感评分。
68.一种具有式(I)的结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
或其药用盐，
其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R3独立地选自由以下各项组成的组：H，卤素，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个X不存在或独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；
各个Y独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；并且
m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物包含中值粒径为约25μm至约125μm的基本上球形粒子，并且其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
69.权利要求68所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约70∶1至约50∶1。
70.权利要求68或69所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约70∶1至约60∶1。
71.权利要求68至70中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约68∶1。
72.权利要求68至71中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中Y是苯基。
73.权利要求68至72中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中X不存在或是苯基。
74.权利要求68至73中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中当XR1连接至被Y取代的碳原子时，X不存在并且R1是H。
75.权利要求68至74中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中R3是H。
76.权利要求68至73和75中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中R1和R2各自独立地是H或-S(O)2OH。
77.权利要求68至76中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约8克水/克聚合物之间。
78.权利要求68至77中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约4.5克水/克聚合物之间。
79.权利要求68至78中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比为约4.3克水/克聚合物。
80.权利要求68至79中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约80μm至约130μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
81.权利要求68至80中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约90μm至约120μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
82.权利要求68至81中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约60μm至约90μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
83.权利要求68至82中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约70μm至约80μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
84.权利要求68至83中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约20μm至约70μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
85.权利要求68至84中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约30μm至约60μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
86.权利要求68至85中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为约二以下并且Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为约五以下。
87.权利要求68至86中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率和所述Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率各自独立地为约二以下。
88.权利要求68至87中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量。
89.权利要求68至88中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于3.5的口感评分。
90.权利要求68至89中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于4.5的口感评分。
91.权利要求68至90中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于5.0的口感评分。
92.一种具有式(I)的结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
或其药用盐，
其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R3独立地选自由以下各项组成的组：H，卤素，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个X不存在或独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；
各个Y独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；并且
m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物包含中值粒径为约5μm至约70μm的基本上球形粒子，并且其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
93.权利要求92所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约70∶1至约50∶1。
94.权利要求92或93所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约70∶1至约60∶1。
95.权利要求92至94中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约68∶1。
96.权利要求92至95中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中Y是苯基。
97.权利要求92至96中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中X不存在或是苯基。
98.权利要求92至97中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中当XR1连接至被Y取代的碳原子时，X不存在并且R1是H。
99.权利要求92至98中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中R3是H。
100.权利要求92至97和99中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中R1和R2各自独立地是H或-S(O)2OH。
101.权利要求92至100中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约8克水/克聚合物之间。
102.权利要求92至101中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约4.5克水/克聚合物之间。
103.权利要求92至102中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比为约4.3克水/克聚合物。
104.权利要求92至103中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约40μm至约70μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
105.权利要求92至104中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约50μm至约60μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
106.权利要求92至105中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约20μm至约50μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
107.权利要求92至106中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约30μm至约40μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
108.权利要求92至107中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约5μm至约25μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
109.权利要求92至108中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约6μm至约23μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
110.权利要求92至中109任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为约二以下并且Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为约五以下。
111.权利要求92至110中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率和所述Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率各自独立地为约二以下。
112.权利要求92至111中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量。
113.权利要求92至112中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于3.5的口感评分。
114.权利要求92至113中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于4.5的口感评分。
115.权利要求92至114中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于5.0的口感评分。
116.一种具有式(I)的结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
或其药用盐，
其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R3独立地选自由以下各项组成的组：H，卤素，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个X不存在或独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；
各个Y独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；并且
m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物包含中值粒径为约20μm至约130μm的基本上球形粒子，其中所述钾结合性聚合物具有大于3.5的口感评分，并且其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
117.权利要求116所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约70∶1至约50∶1。
118.权利要求116或117所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约70∶1至约60∶1。
119.权利要求116至118中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约68∶1。
120.权利要求116至119中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中Y是苯基。
121.权利要求116至120中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中X不存在或是苯基。
122.权利要求116至121中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中当XR1连接至被Y取代的碳原子时，X不存在并且R1是H。
123.权利要求116至122中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中R3是H。
124.权利要求116至121和123中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中R1和R2各自独立地是H或-S(O)2OH。
125.权利要求116至124中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约8克水/克聚合物之间。
126.权利要求116至125中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约4.5克水/克聚合物之间。
127.权利要求116至126中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比为约4.3克水/克聚合物。
128.权利要求116至127中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约80μm至约130μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
129.权利要求116至128中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约90μm至约120μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
130.权利要求116至129中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约60μm至约90μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
131.权利要求116至130中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约70μm至约80μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
132.权利要求116至131中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约20μm至约70μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
133.权利要求116至132中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约30μm至约60μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
134.权利要求116至133中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为约二以下并且Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为约五以下。
135.权利要求116至134中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率和所述Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率各自独立地为约二以下。
136.权利要求116至135中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量。
137.权利要求116至136中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于4.5的口感评分。
138.权利要求116至137中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于5.0的口感评分。
139.一种具有式(I)的结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
或其药用盐，
其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R3独立地选自由以下各项组成的组：H，卤素，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个X不存在或独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；
各个Y独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；并且
m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物包含中值粒径为约5μm至约70μm的基本上球形粒子，其中所述钾结合性聚合物具有大于3.5的口感评分，并且其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
140.权利要求139所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约70∶1至约50∶1。
141.权利要求139或140所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约70∶1至约60∶1。
142.权利要求139至141中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约68∶1。
143.权利要求139至142中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中Y是苯基。
144.权利要求139至143中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中X不存在或是苯基。
145.权利要求139至144中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中当XR1连接至被Y取代的碳原子时，X不存在并且R1是H。
146.权利要求139至145中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中R3是H。
147.权利要求139至144和146中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中R1和R2各自独立地是H或-S(O)2OH。
148.权利要求139至147中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约8克水/克聚合物之间。
149.权利要求139至148中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约4.5克水/克聚合物之间。
150.权利要求139至149中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比为约4.3克水/克聚合物。
151.权利要求139至150中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约40μm至约70μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
152.权利要求139至151中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约50μm至约60μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
153.权利要求139至152中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约20μm至约50μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
154.权利要求139至153中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约30μm至约40μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
155.权利要求139至154中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约5μm至约25μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
156.权利要求139至155中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约6μm至约23μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
157.权利要求139至156中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为约二以下并且Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为约五以下。
158.权利要求139至157中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率和所述Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率各自独立地为约二以下。
159.权利要求139至158中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量。
160.权利要求139至159中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于4.0的口感评分。
161.权利要求139至160中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于4.5的口感评分。
162.权利要求139至161中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于5.0的口感评分。
163.一种具有式(I)的结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
或其药用盐，
其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：H，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R3是H；
各个X不存在或者是取代或未取代的(C6-C18)芳基；
各个Y独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；并且
m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物包含中值粒径为约20μm至约130μm的基本上球形粒子，并且其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
164.权利要求163所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约70∶1至约50∶1。
165.权利要求163或164所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约70∶1至约60∶1。
166.权利要求163至165中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约68∶1。
167.权利要求163至166中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中Y是苯基。
168.权利要求163至167中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中X不存在或是苯基。
169.权利要求163至168中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中当XR1连接至被Y取代的碳原子时，X不存在并且R1是H。
170.权利要求163至168中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中R1和R2各自独立地是H或-S(O)2OH。
171.权利要求163至170中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约8克水/克聚合物之间。
172.权利要求163至171中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约4.5克水/克聚合物之间。
173.权利要求163至172中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比为约4.3克水/克聚合物。
174.权利要求163至173中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约80μm至约130μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
175.权利要求163至174中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约90μm至约120μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
176.权利要求163至175中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约60μm至约90μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
177.权利要求163至176中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约70μm至约80μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
178.权利要求163至177中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约20μm至约70μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
179.权利要求163至178中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约30μm至约60μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
180.权利要求163至179中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为约二以下并且Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为约五以下。
181.权利要求163至180中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率和所述Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率各自独立地为约二以下。
182.权利要求163至181中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量。
183.权利要求163至182中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于3.5的口感评分。
184.权利要求163至183中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于4.5的口感评分。
185.权利要求163至184中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于5.0的口感评分。
186.一种具有式(I)的结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
或其药用盐，
其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：H，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R3是H；
各个X不存在或者是取代或未取代的(C6-C18)芳基；
各个Y独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；并且
m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物包含中值粒径为约5μm至约70μm的基本上球形粒子，并且其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
187.权利要求186所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约70∶1至约50∶1。
188.权利要求186或187所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约70∶1至约60∶1。
189.权利要求186至188中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约68∶1。
190.权利要求186至189中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中Y是苯基。
191.权利要求186至190中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中X不存在或是苯基。
192.权利要求186至191中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中当XR1连接至被Y取代的碳原子时，X不存在并且R1是H。
193.权利要求186至191中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中R1和R2各自独立地是H或-S(O)2OH。
194.权利要求186至193中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约8克水/克聚合物之间。
195.权利要求186至194中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约4.5克水/克聚合物之间。
196.权利要求186至195中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比为约4.3克水/克聚合物。
197.权利要求186至196中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约40μm至约70μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
198.权利要求186至197中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约50μm至约60μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
199.权利要求186至198中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约20μm至约50μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
200.权利要求186至199中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约30μm至约40μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
201.权利要求186至200中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约5μm至约25μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
202.权利要求186至201中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约6μm至约23μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
203.权利要求186至202中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为约二以下并且Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为约五以下。
204.权利要求186至203中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率和所述Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率各自独立地为约二以下。
205.权利要求186至204中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量。
206.权利要求186至205中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于3.5的口感评分。
207.权利要求186至206中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于4.5的口感评分。
208.权利要求186至207中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于5.0的口感评分。
209.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至208中任一项的交联的钾结合性聚合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。
210.一种药物组合物，所述药物组合物包含具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量的交联的钾结合性聚合物的钙盐和药用载体、稀释剂或赋形剂，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约8克水/克聚合物之间和低于5％的交联，并且其中所述聚合物包含基本上球形粒子并且基本上不含内毒素。
211.权利要求210所述的组合物，其中当所述粒子为其钙盐形式并且在水中溶胀时，所述基本上球形粒子具有约1μm至约130μm的中值粒径。
212.权利要求211所述的组合物，其中所述中值粒径为约60μm至约90μm。
213.权利要求211或212所述的组合物，其中所述粒子具有约70μm至约80μm的中值粒径。
214.权利要求211至213中任一项所述的组合物，其中所述中值粒径为约75μm。
215.权利要求211或212所述的组合物，其中所述中值粒径为约20μm至约50μm。
216.权利要求215所述的组合物，其中所述中值粒径为约30μm至约40μm。
217.权利要求215或216所述的组合物，其中所述中值粒径为约35μm。
218.权利要求210至217中任一项所述的组合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于低于3％的交联。
219.权利要求210至218中任一项所述的组合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±20％。
220.权利要求210至218中任一项所述的组合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
221.权利要求210至218中任一项所述的组合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±5％。
222.权利要求210至218中任一项所述的组合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于1.8％的交联。
223.权利要求210至222中任一项权利要求所述的组合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于4.5的口感评分。
224.权利要求210至223中任一项权利要求所述的组合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于5.0的口感评分。
225.一种药物组合物，所述药物组合物包含具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量的交联的钾结合性聚合物的钙盐和药用载体、稀释剂或赋形剂，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约8克水/克聚合物之间和低于5％的交联。
226.权利要求225所述的组合物，其中所述聚合物包含基本上球形粒子。
227.权利要求226所述的组合物，其中当所述粒子为其钙盐形式并且在水中溶胀时，所述基本上球形粒子具有约1μm至约130μm的中值粒径。
228.权利要求227所述的组合物，其中所述中值粒径为约60μm至约90μm。
229.权利要求227或228所述的组合物，其中所述粒子具有约70μm至约80μm的中值粒径。
230.权利要求227至229中任一项所述的组合物，其中所述中值粒径为约75μm。
231.权利要求227或228所述的组合物，其中所述中值粒径为约20μm至约50μm。
232.权利要求231所述的组合物，其中所述中值粒径为约30μm至约40μm。
233.权利要求231或232所述的组合物，其中所述中值粒径为约35μm。
234.权利要求225至233中任一项所述的组合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于低于3％的交联。
235.权利要求225至234中任一项所述的组合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±20％。
236.权利要求225至234中任一项所述的组合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
237.权利要求225至234中任一项所述的组合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±5％。
238.权利要求225至234中任一项所述的组合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于1.8％的交联。
239.权利要求225至238中任一项权利要求所述的组合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于4.5的口感评分。
240.权利要求225至239中任一项权利要求所述的组合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于5.0的口感评分。
241.一种药物组合物，所述药物组合物包含具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量的交联的钾结合性聚合物的钙盐和药用载体、稀释剂或赋形剂，其中所述钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联和在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约8克水/克聚合物之间。
242.权利要求241所述的组合物，其中所述聚合物包含基本上球形粒子。
243.权利要求242所述的组合物，其中当所述粒子为其钙盐形式并且在水中溶胀时，所述基本上球形粒子具有约1μm至约130μm的中值粒径。
244.权利要求243所述的组合物，其中所述中值粒径为约60μm至约90μm。
245.权利要求243或244所述的组合物，其中所述粒子具有约70μm至约80μm的中值粒径。
246.权利要求243至245中任一项所述的组合物，其中所述中值粒径为约75μm。
247.权利要求243或244所述的组合物，其中所述中值粒径为约20μm至约50μm。
248.权利要求247所述的组合物，其中所述中值粒径为约30μm至约40μm。
249.权利要求247或248所述的组合物，其中所述中值粒径为约35μm。
250.权利要求241至249中任一项权利要求所述的组合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
251.权利要求241至250中任一项权利要求所述的组合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于4.5的口感评分。
252.权利要求231至251中任一项权利要求所述的组合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于5.0的口感评分。
253.一种药物组合物，所述药物组合物包含具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量的交联的钾结合性聚合物的钙盐和药用载体、稀释剂或赋形剂，其中所述钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联，并且其中当所述粒子为其钙盐形式并且在水中溶胀时，中值粒径为约1μm至约130μm。
254.权利要求253所述的组合物，其中所述聚合物包含基本上球形粒子。
255.权利要求254所述的组合物，其中当所述粒子为其钙盐形式并且在水中溶胀时，所述基本上球形粒子具有约1μm至约120μm的中值粒径。
256.权利要求255所述的组合物，其中所述中值粒径为约60μm至约90μm。
257.权利要求255或256所述的组合物，其中所述中值粒径为约70μm至约80μm。
258.权利要求255至257中任一项所述的组合物，其中所述中值粒径为约75μm。
259.权利要求255或256所述的组合物，其中所述中值粒径为约20μm至约50μm。
260.权利要求259所述的组合物，其中所述中值粒径为约30μm至约40μm。
261.权利要求259或260所述的组合物，其中所述中值粒径为约35μm。
262.权利要求253至261中任一项所述的组合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于低于2％的交联。
263.权利要求253至262中任一项所述的组合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
264.权利要求253至263中任一项权利要求所述的组合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于4.5的口感评分。
265.权利要求253至264中任一项权利要求所述的组合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于5.0的口感评分。
266.一种药物组合物，所述药物组合物包含交联的钾结合性聚合物的钙盐和药用载体、稀释剂或赋形剂，其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联，并且其中当所述粒子为其钙盐形式并且在水中溶胀时，中值粒径为约1μm至约130μm。
267.权利要求266所述的组合物，其中溶胀后的所述组合物包含3至5克水/克聚合物。
268.权利要求210至267中任一项所述的组合物，其中所述聚合物是苯乙烯聚合物。
269.权利要求210至268中任一项所述的组合物，其中所述聚合物用二乙烯基苯交联。
270.权利要求269所述的组合物，其中所述二乙烯基苯是二乙烯基苯磺酸盐。
271.权利要求210至270中任一项所述的组合物，其中所述聚合物是交联的聚苯乙烯磺酸盐。
272.权利要求210至271中任一项所述的组合物，其中所述组合物还作为磷酸盐结合剂是基本上活性的。
273.权利要求272所述的组合物，其中所述聚合物具有增加受试者中的粪磷输出的能力。
274.权利要求272所述的组合物，其中所述聚合物具有降低受试者中的尿磷输出的能力。
275.一种用于从显示高钾血症的临床症状或怀疑患有高钾血症的患者的胃肠道除去钾的方法，所述方法包括向所述患者施用交联的钾结合性聚合物的钙盐、或其盐，其中所述钾结合性聚合物包含至少一种单体和一种交联剂，所述交联剂占所述钾结合性聚合物的约1摩尔％至约3摩尔％并且其中所述钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联。
276.权利要求275所述的方法，其中所述至少一种交联剂占所述钾结合性聚合物的约1.5摩尔％至约2.0摩尔％。
277.权利要求276所述的方法，其中所述至少一种交联剂占所述钾结合性聚合物的约1.5摩尔％至约1.6摩尔％。
278.权利要求275所述的方法，其中所述至少一种交联剂占所述钾结合性聚合物的约1.5摩尔％。
279.权利要求275至278任一项所述的方法，其中所述至少一种交联剂是二乙烯基苯磺酸盐。
280.权利要求275至279任一项所述的方法，其中所述至少一种单体是苯乙烯磺酸盐。
281.权利要求275至280任一项所述的方法，其中所述钾结合性聚合物是交联的聚苯乙烯磺酸盐。
282.权利要求275至281任一项所述的方法，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比为在约3克水/克聚合物至4.5克水/克聚合物之间。
283.权利要求275至282任一项所述的方法，其中所述钾结合性聚合物还包含当所述粒子为其钙盐形式并且在水中溶胀时中值粒径为约1μm至约120μm的基本上球形粒子。
284.权利要求283所述的方法，其中所述中值粒径为约60μm至约90μm。
285.权利要求283或284所述的方法，其中所述中值粒径为约70μm至约80μm。
286.权利要求283至285中任一项所述的方法，其中所述中值粒径为约75μm。
287.权利要求283或284所述的方法，其中所述中值粒径为约20μm至约50μm。
288.权利要求287所述的方法，其中所述中值粒径为约30μm至约40μm。
289.权利要求287或288所述的方法，其中所述中值粒径为约35μm。
290.权利要求275至289任一项所述的方法，其中Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为约二以下并且Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为约五以下。
291.权利要求275至290任一项所述的方法，其中所述Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率和所述Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率各自独立地为约二以下。
292.权利要求275至291任一项所述的方法，其中所述钾结合性聚合物具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量。
293.权利要求275至292任一项所述的方法，其中所述钾结合性聚合物的特征在于低于2％的交联。
294.权利要求275至292任一项所述的方法，其中所述钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
295.权利要求275至294任一项所述的方法，其中所述患者正经历高钾血症。
296.权利要求275至295任一项所述的方法，其中所述患者是人。
297.一种用于从显示高钾血症的临床症状或怀疑患有高钾血症的患者的胃肠道除去钾的方法，包括向所述患者施用交联的钾结合性聚合物的钙盐、或其盐，其中所述钾结合性聚合物包含至少一种单体和一种交联剂，其中所述钾结合性聚合物包含中值粒径为约1μm至约25μm的基本上球形粒子，并且其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联。
298.权利要求297所述的方法，其中所述中值粒径为约10μm至约20μm。
299.权利要求297或298所述的方法，其中所述中值粒径为约15μm。
300.权利要求297至299中任一项所述的方法，其中Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为约二以下并且Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为约五以下。
301.权利要求297至300中任一项所述的方法，其中所述Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率和所述Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率各自独立地为约二以下。
302.权利要求297至301中任一项所述的方法，其中所述至少一种交联剂占所述钾结合性聚合物的约1摩尔％至约11摩尔％。
303.权利要求297至301中任一项所述的方法，其中所述至少一种交联剂占所述钾结合性聚合物的约1摩尔％至约7摩尔％。
304.权利要求297至301中任一项所述的方法，其中所述至少一种交联剂占所述钾结合性聚合物的约1摩尔％至约3摩尔％。
305.权利要求297至301中任一项所述的方法，其中所述至少一种交联剂占所述钾结合性聚合物的约1.5摩尔％至约2.0摩尔％。
306.权利要求297至301中任一项所述的方法，其中所述至少一种交联剂占所述钾结合性聚合物的约1.5摩尔％至约1.6摩尔％。
307.权利要求297至301中任一项权利要求所述的方法，其中所述至少一种交联剂占所述钾结合性聚合物的约1.5摩尔％。
308.权利要求297至307中任一项所述的方法，其中所述至少一种交联剂是二乙烯基苯磺酸盐。
309.权利要求297至308中任一项所述的方法，其中所述至少一种单体是苯乙烯磺酸盐。
310.权利要求297至309中任一项所述的方法，其中所述钾结合性聚合物是交联的聚苯乙烯磺酸盐。
311.权利要求297至310中任一项所述的方法，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至4.5克水/克聚合物之间。
312.权利要求297至311中任一项所述的方法，其中所述钾结合性聚合物具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量。
313.权利要求297至312中任一项所述的方法，其中所述钾结合性聚合物的特征在于低于2％的交联。
314.权利要求297至312中任一项所述的方法，其中所述钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
315.权利要求297至314中任一项所述的方法，其中所述患者正经历高钾血症。
316.权利要求297至315中任一项所述的方法，其中所述患者是人。
317.一种用于从显示高钾血症的临床症状或怀疑患有高钾血症的患者的胃肠道除去钾的方法，所述方法包括向所述患者施用钾结合性聚合物的钙盐、或其盐，其中交联的钾结合性聚合物具有式(I)的结构：
其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：H，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个R3独立地选自由以下各项组成的组：H，卤素，取代或未取代的(C1-C6)烷基，取代或未取代的(C6-C18)芳基，-S(O)2OH，-OS(O)2OH，-C(O)OH，-PO(OH)2，-OP(OH)3和-NHS(O)2OH；
各个X不存在或独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；
各个Y独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C18)芳基；并且
m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1，
其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联。
318.权利要求317所述的方法，其中所述m与n的比率为约70∶1至约50∶1。
319.权利要求317或31/所述的方法，其中所述m与n的比率为约70∶1至约60∶1。
320.权利要求317至319中任一项所述的方法，其中所述m与n的比率为约68∶1。
321.权利要求317至320中任一项所述的方法，其中Y是苯基。
322.权利要求317至321中任一项所述的方法，其中X不存在或是苯基。
323.权利要求317至322中任一项所述的方法，其中当XR1连接至被Y取代的碳原子时，X不存在并且R1是H。
324.权利要求317至323中任一项所述的方法，其中R1和R2是-S(O)2OH。
325.权利要求317至324中任一项所述的方法，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约8克水/克聚合物之间。
326.权利要求317至325中任一项所述的方法，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约4.5克水/克聚合物之间。
327.权利要求317至326中任一项所述的方法，其中所述钾结合性聚合物还包含中值粒径为约1μm至约130μm的基本上球形粒子。
328.权利要求327所述的方法，其中所述中值粒径为约60μm至约90μm。
329.权利要求327或328所述的方法，其中所述中值粒径为约70μm至约80μm。
330.权利要求327至329中任一项所述的方法，其中所述中值粒径为约75μm。
331.权利要求327所述的方法，其中所述中值粒径为约20μm至约50μm。
332.权利要求327或331所述的方法，其中所述中值粒径为约30μm至约40μm。
333.权利要求327、331和332中任一项所述的方法，其中所述中值粒径为约35μm。
334.权利要求317至333中任一项所述的方法，其中Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为约二以下并且Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为约五以下。
335.权利要求317至334中任一项所述的方法，其中所述Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率和所述Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率各自独立地为约二以下。
336.权利要求317至335中任一项所述的方法，其中所述钾结合性聚合物具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量。
337.权利要求317至336中任一项所述的方法，其中所述钾结合性聚合物的特征在于低于2％的交联。
338.权利要求317至337中任一项所述的方法，其中所述钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
339.权利要求317至338中任一项所述的方法，其中所述患者正经历高钾血症。
340.权利要求317至339中任一项所述的方法，其中所述患者是人。
341.一种用于从显示高钾血症的临床症状或怀疑患有高钾血症的患者的胃肠道除去钾的方法，所述方法包括向所述患者施用权利要求1、38、68、92、116、139、163和186中任一项的交联的钾结合性聚合物或其盐。
342.一种具有以下结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
或其药用盐，
其中m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联。
343.权利要求342所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约70∶1至约50∶1。
344.权利要求342或343所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约70∶1至约60∶1。
345.权利要求342至344中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述m与n的比率为约68∶1。
346.权利要求342至345中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约8克水/克聚合物之间。
347.权利要求342至346中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约4.5克水/克聚合物之间。
348.权利要求342至347中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比为约3.3克水/克聚合物。
349.权利要求342至347中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比为约4.3克水/克聚合物。
350.权利要求342至349中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物还包含中值粒径为约5μm至约130μm的基本上球形粒子。
351.权利要求350所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约80μm至约130μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
352.权利要求350或351所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约90μm至约120μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
353.权利要求350所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约40μm至约70μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
354.权利要求350或353所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约50μm至约60μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
355.权利要求350至354中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约60μm至约90μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
356.权利要求350至355中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约70μm至约80μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
357.权利要求350至354中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约20μm至约50μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
358.权利要求350至354和357中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约30μm至约40μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
359.权利要求350至358中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约20μm至约70μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
360.权利要求350至359中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约30μm至约60μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
361.权利要求350至358中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约5μm至约30μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
362.权利要求350至358和361中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述粒子具有在约6μm至约23μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
363.权利要求342至362中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为约二以下并且Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为约五以下。
364.权利要求342至363中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率和所述Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率各自独立地为约二以下。
365.权利要求342至364中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量。
366.权利要求342至365中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于3.5的口感评分。
367.权利要求342至366中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于4.5的口感评分。
368.权利要求342至367中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于5.0的口感评分。
369.权利要求342至368中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于低于3％的交联。
370.权利要求342至368中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±20％。
371.权利要求342至368中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
372.权利要求342至368中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±5％。
373.权利要求342至368中任一项所述的交联的钾结合性聚合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于1.8％的交联。
374.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
i)约86.5％至约91％的具有以下结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
或其药用盐，
其中m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联；
ii)约2.0％至约3.0％的柠檬酸钙四水合物；
iii)约2.0％至约3.0％的无水柠檬酸；
iv)约0.1％至约1.0％的三氯蔗糖；
v)约2.0％至约3.0％的人工橙味粉；和
vi)约2.5％至约3.5％的甲基纤维素A4C。
375.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
i)约86.5％至约91％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐或其药用盐；
ii)约2.0％至约3.0％的柠檬酸钙四水合物；
iii)约2.0％至约3.0％的无水柠檬酸；
iv)约0.1％至约1％的三氯蔗糖；
v)约2.0％至约3.0％的人工橙味粉；和
vi)约2.5％至约3.5％的甲基纤维素A4C。
376.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
i)约89％至约94.5％的具有以下结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
或其药用盐，
其中m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联；
ii)约0.6％至约1.6％的柠檬酸钙四水合物；
iii)约0.02％至约0.5％的无水柠檬酸；
iv)约0.1％至约1％的三氯蔗糖；
v)约0.6％至约1.6％的香草醛粉；
vi)约2.5％至约3.5％的甲基纤维素A4C；和
vii)约1.6％至约2.6％的二氧化钛。
377.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
i)约89％至约94.5％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐或其药用盐；
ii)约0.6％至约1.6％的柠檬酸钙四水合物；
iii)约0.02％至约0.5％的无水柠檬酸；
iv)约0.1％至约1％的三氯蔗糖；
v)约0.6％至约1.6％的香草醛粉；
vi)约2.5％至约3.5％的甲基纤维素A4C；和
vii)约1.6％至约2.6％的二氧化钛。
378.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
i)约10％至约26％的具有以下结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
或其药用盐，
其中m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联；
ii)约0.1％至约1.0％的柠檬酸钙四水合物；
iii)约0.015％至约0.15％的苯甲酸；
iv)约0.1％至约1％的无水柠檬酸；
v)约0.015％至约0.15％的三氯蔗糖；
vi)约0.1％至约1.0％的天然橙WONF FV7466；
vii)约0.1％至约1.0％的黄原胶cp；和
viii)约73.7％至约85.57％的水。
379.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
i)约10％至约26％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐或其药用盐；
ii)约0.1％至约1.0％的柠檬酸钙四水合物；
iii)约0.015％至约0.15％的苯甲酸；
iv)约0.1％至约1％的无水柠檬酸；
v)约0.015％至约0.15％的三氯蔗糖；
vi)约0.1％至约1.0％的天然橙WONF FV7466；
vii)约0.1％至约1.0％的黄原胶cp；和
viii)约73.7％至约85.57％的水。
380.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
i)约10％至约26％的具有以下结构的交联的钾结合性聚合物的钙盐：
或其药用盐，
其中m与n的摩尔比为约120∶1至约40∶1；并且
其中所述交联的钾结合性聚合物的特征在于低于5％的交联；
ii)约0.01％至约0.5％的柠檬酸钙四水合物；
iii)约0.01％至约0.1％的山梨酸；
iv)约0.001％至约0.1％的无水柠檬酸；
v)约0.05％至约0.15％的三氯蔗糖；
vi)约0.1％至约1.0％的SuperVan art vanilla VM36；
vii)约0.1％至约1.0％的黄原胶cp；
viii)约0.1％至约1.0％的二氧化钛；和
ix)约73.2％至约86.65％的水。
381.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
i)约10％至约26％的式(I)的交联的钾结合性聚合物的钙盐或其药用盐；
ii)约0.01％至约0.5％的柠檬酸钙四水合物；
iii)约0.01％至约0.1％的山梨酸；
iv)约0.001％至约0.1％的无水柠檬酸；
v)约0.05％至约0.15％的三氯蔗糖；
vi)约0.1％至约1.0％的SuperVan art vanilla VM36；
vii)约0.1％至约1.0％的黄原胶cp；
viii)约0.1％至约1.0％的二氧化钛；和
ix)约73.2％至约86.65％的水。
382.权利要求374至381中任一项所述的药物组合物，其中所述m与n的比率为约70∶1至约50∶1。
383.权利要求374至382中任一项所述的药物组合物，其中所述m与n的比率为约70∶1至约60∶1。
384.权利要求374至383中任一项所述的药物组合物，其中所述m与n的比率为约68∶1。
385.权利要求374至384中任一项所述的药物组合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约8克水/克聚合物之间。
386.权利要求374至385中任一项所述的药物组合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比在约3克水/克聚合物至约4.5克水/克聚合物之间。
387.权利要求374至386中任一项所述的药物组合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比为约3.3克水/克聚合物。
388.权利要求374至386中任一项所述的药物组合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于在水中的溶胀比为约4.3克水/克聚合物。
389.权利要求374至388中任一项所述的药物组合物，其中所述钾结合性聚合物还包含中值粒径为约5μm至约130μm的基本上球形粒子。
390.权利要求374至389中任一项所述的药物组合物，其中所述粒子具有在约80μm至约130μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
391.权利要求374至390中任一项所述的药物组合物，其中所述粒子具有在约90μm至约120μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
392.权利要求374至388中任一项所述的药物组合物，其中所述粒子具有在约40μm至约70μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
393.权利要求374至388和392中任一项所述的药物组合物，其中所述粒子具有在约50μm至约60μm之间的平均粒度Dv(0.9)。
394.权利要求374至393中任一项所述的药物组合物，其中所述粒子具有在约60μm至约90μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
395.权利要求374至394中任一项所述的药物组合物，其中所述粒子具有在约70μm至约80μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
396.权利要求374至393中任一项所述的药物组合物，其中所述粒子具有在约20μm至约50μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
397.权利要求374至393和396中任一项所述的药物组合物，其中所述粒子具有在约30μm至约40μm之间的平均粒度Dv(0.5)。
398.权利要求374至397中任一项所述的药物组合物，其中所述粒子具有在约20μm至约70μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
399.权利要求374至398中任一项所述的药物组合物，其中所述粒子具有在约30μm至约60μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
400.权利要求374至397中任一项所述的药物组合物，其中所述粒子具有在约5μm至约30μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
401.权利要求374至397和400中任一项所述的药物组合物，其中所述粒子具有在约6μm至约23μm之间的平均粒度Dv(0.1)。
402.权利要求374至401中任一项所述的药物组合物，其中Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率为约二以下并且Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率为约五以下。
403.权利要求374至402中任一项所述的药物组合物，其中所述Dv(0.9)∶Dv(0.5)的比率和所述Dv(0.5)∶Dv(0.1)的比率各自独立地为约二以下。
404.权利要求374至403中任一项所述的药物组合物，其中所述钾结合性聚合物具有约1mEq至约4mEq/克钾结合性聚合物的钾交换容量。
405.权利要求374至404中任一项所述的药物组合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于3.5的口感评分。
406.权利要求374至405中任一项所述的药物组合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于4.5的口感评分。
407.权利要求374至406中任一项所述的药物组合物，其中所述钾结合性聚合物具有大于5.0的口感评分。
408.权利要求374至407中任一项所述的药物组合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于低于3％的交联。
409.权利要求374至408中任一项所述的药物组合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±20％。
410.权利要求374至408中任一项所述的药物组合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±10％。
411.权利要求374至408中任一项所述的药物组合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于约1.8％的交联，其中术语约意指±5％。
412.权利要求374至408中任一项所述的药物组合物，其中所述钾结合性聚合物的特征在于1.8％的交联。
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