KR102674230B1 - 고칼륨혈증의 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

고칼륨혈증의 치료를 위한 조성물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102674230B1
KR102674230B1 KR1020177019904A KR20177019904A KR102674230B1 KR 102674230 B1 KR102674230 B1 KR 102674230B1 KR 1020177019904 A KR1020177019904 A KR 1020177019904A KR 20177019904 A KR20177019904 A KR 20177019904A KR 102674230 B1 KR102674230 B1 KR 102674230B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
delete delete
another embodiment
pharmaceutical composition
composition comprises
polymer
Prior art date
Application number
KR1020177019904A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170098259A (ko
Inventor
도미니크 차모트
제임스 피. 데이비드슨
팽글링 린
제프리 더블유. 제이콥스
나탈리아 브리노바
에릭 라본테
잉그리드 랑세트모
로버트 씨. 블랭크스
Original Assignee
알데릭스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알데릭스, 인코포레이티드 filed Critical 알데릭스, 인코포레이티드
Publication of KR20170098259A publication Critical patent/KR20170098259A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102674230B1 publication Critical patent/KR102674230B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/745—Polymers of hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/795—Polymers containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J39/00—Cation exchange; Use of material as cation exchangers; Treatment of material for improving the cation exchange properties
    • B01J39/08—Use of material as cation exchangers; Treatment of material for improving the cation exchange properties
    • B01J39/16—Organic material
    • B01J39/18—Macromolecular compounds
    • B01J39/20—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F212/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an aromatic carbocyclic ring
    • C08F212/02—Monomers containing only one unsaturated aliphatic radical
    • C08F212/04—Monomers containing only one unsaturated aliphatic radical containing one ring
    • C08F212/06—Hydrocarbons
    • C08F212/08—Styrene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F212/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an aromatic carbocyclic ring
    • C08F212/02—Monomers containing only one unsaturated aliphatic radical
    • C08F212/04—Monomers containing only one unsaturated aliphatic radical containing one ring
    • C08F212/14—Monomers containing only one unsaturated aliphatic radical containing one ring substituted by heteroatoms or groups containing heteroatoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/22—Esters containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F257/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of aromatic monomers as defined in group C08F12/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/34—Introducing sulfur atoms or sulfur-containing groups
    • C08F8/36—Sulfonation; Sulfation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/44—Preparation of metal salts or ammonium salts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F2800/00—Copolymer characterised by the proportions of the comonomers expressed
    • C08F2800/10—Copolymer characterised by the proportions of the comonomers expressed as molar percentages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Treatment Of Water By Ion Exchange (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은, 개선된 칼륨 배설 및 환자 순응도를 증가시키는 유리한 물리적 특성을 위해서, 낮은 가교결합을 갖는 양이온 교환 중합체의 약학 조성물을 투여함으로써, 칼륨을 제거하거나 고칼륨혈증을 치료하는, 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

고칼륨혈증의 치료를 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING HYPERKALEMIA}
본 발명은, 환자 저항력 개선 및 순응도 개선을 위해 및 칼륨 배설 개선을 위해 낮은 수준의 가교결합을 갖는 가교결합된 양이온 교환 중합체를 투여함으로서, 고칼륨혈증의 치료 방법을 포함하는, 위장관으로부터 칼륨을 제거하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
관련 특허원
본 특허출원은, 2014년 12월 23일자로 출원되고 그 전체 내용물을 본원에서 참고로 인용하는, 미국 가특허출원 제 62/096,447호를 우선권으로 주장한다.
칼륨은 세포내액에서 가장 많은 양이온이고, 특히 신경 및 근육 세포에서의 활성 전위의 점화와 관련하여, 정상 인간 생리학에서 중요한 역할을 한다(문헌[Giebisch G. Am J Physiol. 1998, 274(5), F817-33] 참고). 총 신체 칼륨 함량은 약 50 mmol/체중(kg)이고, 이는 70 kg의 성인에서의 약 3500 mmol의 칼륨으로 해석된다(문헌[Ahhmed, J. and Weisberg, L. S. Seminars in Dialysis 2001, 14(5), 348-356] 참고). 총 신체 칼륨의 대부분은 세포내에 있고(약 98%), 단지 약 70 mmol(약 2%)만이 세포외 공간에 있다(문헌[Giebisch, G. H., 신장 Int. 2002 62(5), 1498-512)] 참고). 세포내 칼륨(약 120 내지 140 mmol/L)과 세포외 칼륨(약 4 mmol/L) 사이의 큰 차이는 주로 세포의 안정막 전위(resting membrance potential)를 결정한다. 결과적으로, 세포외 칼륨 농도의 매우 작은 절대적 변화는 이러한 비율에 대해 중요한 영향을 미칠 것이고, 결과적으로 활성가능한 조직(근육 및 신경)의 기능에 영향을 미칠 것이다(문헌[Weiner, I. D. and Wingo, C. S., J. Am. Soc. Nephrol. 1998, 9, 1535-1543] 참고). 세포외 칼륨 수준은, 따라서 단단히 조절된다.
2개의 개별적이고 협동적인 시스템들이 칼륨 항상성에 참여하는데, 하나는 외부 칼륨 균형(칼륨 섭취 대 칼륨 제거의 신체 동등성(body parity))을 조절하는 반면, 다른 하나는 내부 칼륨 균형(세포내액과 세포외액 분획 사이의 분포)을 조절한다(문헌[Giebisch, kidney Int. 2002] 참고). 세포내/세포외 균형은 혈청 칼륨의 변화를 단기간 관리하고, 주로 Na+, K+-ATPase "펌프"의 작용에 의해 생리학적으로 구동되는데, 이는 ATP 가수분해의 에너지를 사용하여 이들의 농도 구배에 대항하여 Na 및 K를 펌핑한다(문헌[Palmer, B. F., Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 10(6), 1050-60] 참고). 신체 동등성은, 신장 및 위장관을 통한 제거 기작에 의해 관리되는데; 건강한 신장에서, 1일 칼륨 부하량의 90 내지 95%가 신장을 통해 배출되고, 나머지는 변으로 제거된다(문헌[Ahmed, Seminars in Dialysis 2001] 참고).
세포내/세포외 칼륨 비(Ki:Ke 비)가 세포의 안정막 전위의 주요 결정요인이기 때문에, Ke(즉, 혈청 [K])의 작은 변화는 전기적으로 활성인 조직, 예를 들어 근육 및 신경의 기능에 엄청난 영향을 미친다. 칼륨 및 나트륨 이온은, 세포막을 능동적으로 가로지르고 세포의 외부와 내부 사이의 전기 전위의 차이인 막 전위를 이동시킴으로써 신경 및 근육 세포에서의 활동 전위를 구동한다. 능동 수송 이외에, K+는 또한 세포외 및 세포내 구획 사이를 수동적으로 움직일 수 있다. 높은 수준의 혈액 칼륨으로 인해 유발되는 수동적 K+ 수송 과잉은, 자극이 없을 때 막을 탈극화한다. 고칼륨혈증으로 공지된 과량의 혈청 칼륨은, 심실 전도 및 수축을 조절하는 심장 세포에서의 막 전위를 방해할 수 있다. 임상적으로, 심장의 전기생리학에 대한 고칼륨혈증의 영향이 가장 큰 문제인데, 그 이유는 이들이 부정맥 및 죽음을 유발할 수 있기 때문이다(문헌[Kovesdy, C. P., Nat. Rev. Nephrol. 2014, 10(11), 653-62] 참고). 대부분의 신체 동등성은 신장 배출에 의해 유지되기 때문에, 따라서 신장 기능이 떨어짐에 따라, 총 신체 칼륨을 관리하는 능력도 손상된다는 점이 예상된다.
혈액 내 칼륨의 균형 및 조절은 적절한 수준의 식품을 통한 섭취와 신장 및 소화관을 통한 효과적인 제거를 요구한다. 질병이 아닌 상태에서, 칼륨 섭취의 양은 제거의 양과 동일하며, 알도스테론과 같은 호르몬이 신장에서 과량의 칼륨 제거를 자극하는 작용을 한다(문헌[Palmer, B. F. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 10(6), 1050-60] 참고). 신장이 칼륨 항상성을 유지하는 주된 기작은, 원위곡세관과 근위집합관으로의 칼륨의 분비이다. 건강한 인간에서, 혈청 칼륨 수준은 3.5 내지 5.0 mEq/L의 좁은 범위로 단단히 제어된다(문헌[Macdonald, J. E. and Struthers, A. D. J. Am. Coll.of Cardiol. 2004, 43(2), 155-61] 참고). 사구체 여과 속도(GFR)가 감소함에 따라, 생리학적 정상 범위로 혈청 칼륨 수준을 유지하는 신장의 능력은 점점 더 위태롭게 된다. 연구는, 살아있는 네프론에 의해 칼륨 분비를 증가시킴으로써, 네프론 갯수 감소를 조절할 수 있고 정상칼륨혈증을 유지할 수 있음이 제안되었다. 그러나, 신장 기능이 계속 저하됨에 따라, 이러한 상보적 기작은 칼륨 부하에 반응할 수 없고 혈청 K가 증가한다(문헌[Kovesdy, Nat. Rev. Nephrol. 2014] 참고). 사구체 여과 속도(GFR; 신장 기능의 척도)가 10 내지 15mL/분 미만으로 떨어질 때까지, 칼륨 항상성은 진행 CKD 환자에게 일반적으로 유지된다. 이 시점에서, 남은 네프론에서의 K+의 분비 속도의 보상적 증가는 칼륨의 부하량을 맞출 수 없다(문헌[Palmer, J. Am. Soc. Nephrol. 2015] 참고). 세포외액에서 과도한 수준의 칼륨이 축적되어, 결과적으로 고칼륨혈증이 유도된다.
고칼륨혈증은, 임상적으로 심한 전해질 이상이며, 이는 심장 부정맥 및 죽음을 비롯한, 심각한 전기생리학적 장애를 유발할 수 있다. 고칼륨혈증은 정상 범위보다 높은 혈청 칼륨 수준, 전형적으로 5.0 mmol/L 초과로 정의된다(문헌[Kovesdy, Nat. Rev. Nephrol. 2014] 참고). 중등도의 고칼륨혈증(혈청 칼륨이 6.0 mEq/L 초과)은, 혈청 칼륨이 5.5 mEq/L 미만인 환자보다 30배까지 높은 1일 사망률을 갖는 것으로 보고되었다(문헌[Einhorn, L. M., et als. Arch Intern Med. 2009, 169(12), 1156-1162] 참고). 심각한 고칼륨혈증(혈청 K+가 6.5 mmol/L 이상임)은 모든 입원 환자의 1% 내지 10%에서 발생하는 것으로 보고된, 잠재적으로 생명을 위협하는 전해질 질환이며, 즉각적인 처치를 요구하는 의학적 비상상황인 것으로 여겨진다(문헌[An, J. N. et al., Critical Care 2012, 16, R225] 참고). 고칼륨혈증은 칼륨 배설의 결핍에 의해 야기되며, 신장이 칼륨 제거의 주요 기작이기 때문에, 고칼륨혈증은 일반적으로 신장 질환, 예를 들어 만성 신장 질환(CKD; 문헌[Einhorn, Arch Intern Med. 2009] 참고) 또는 말기 단계 신장 질환(ESRD; 문헌[Admed, Seminars in Dialysis 2001] 참고)을 갖는 환자에게 영향을 미친다. 그러나, 고칼륨혈증의 에피소드들은 정상 신장 기능을 갖는 환자에게 발생할 수 있는데, 여기서도 이것은 여전히 생명을 위협하는 증상이다. 예를 들어, 입원 환자에서, 고칼륨혈증은 CKD를 갖거나 갖지 않은 환자의 증가된 사망율과 관련된다(문헌[Fordjour, K. N., et al Am. J. Med. Sci. 2014, 347(2), 93-100] 참고).
CKD는 고칼륨혈증에 대한 가장 일반적인 소인적 증상인데, 고칼륨혈증을 구동하는 기작은 전형적으로 증가된 규정식 칼륨 섭취량, 세포내와 세포외 간극 사이의 칼륨의 무질서한 분포, 및 칼륨 배설에서의 비정상과 같은 인자들의 조합을 포함한다. 이러한 기작은, CKD 이외의 인과관계와 함께 다양한 인자들에 의해 조절될 수 있다. 여기에는 다른 동반질환의 존재, 예를 들어 2형 당뇨병(T2DM), 심혈관 질환(CVD) 또는 부작용으로서 칼륨 항상성을 방해할 수 있는 보조-약물의 사용, 예를 들어 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)의 봉쇄를 포함한다. 고칼륨혈증에 대한 이러한 기여 인자들은 하기에 기술한다.
임상 실습에서, CKD는, 고칼륨혈증의 경우, 가장 일반적인 소인적 증상이다(문헌[Kovesdy, Nat. Rev. Nephrol. 2014] 참고). 다른 공통적 소인적 질환, 종종 CKD와의 동반질환은, 2형 진성 당뇨병(T2DM) 및 심혈관 질환(CVD) 둘 다를 동반하되, 이들 둘 다는 상이한 기작을 통한 고칼륨혈증의 발달과 관련된다. 당뇨병을 앓는 환자의 고혈당증에 의해 야기되는 인슐린 결핍 및 과다긴장성은, 고도로 급성인 칼륨 부하를 세포내 공간으로 분산할 수 없음에 기여한다. 게다가, 진성 당뇨병은 저레닌혈증성 저알도스테론증 및 결과적으로, 혈관 칼륨 분비를 상향조절할 수 없음과 관련된다(문헌[Kovesdy, Nat. Rev. Nephrol. 2014] 참고). 심혈관 질환(CVD) 및 기타 관련 증상들, 예를 들어 급성 심근허혈증, 좌심실 비대 및 울혈성심장기능상실(CHF)은 고칼륨혈증과 관련된 다양한 의학적 치료를 요구한다. 예를 들어, 심장 속도 및 심장 수축성의 조절을 통한 유리한 혈압강하 효과를 갖는, β2-아드레날린-수용체 블록커는, 세포내 공간으로 칼륨을 재분배하는 능력 감소를 유발하는, 세포의 안드레날린 수용체-의존성 칼륨 위치변경의 억제를 통해 고칼륨혈증에 기여한다(문헌[Weir, M. A., et al., Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 5, 1544-15515] 참고). CVD에서의 혈액 응고를 다루거나 예방하기 위해 사용되는, 헤파린 치료는, 알도스테론의 제조 감소를 통한 고칼륨혈증과 연관되어 있다(문헌[Edes, T. E., et al., Arch. Intern. Med. 1985, 145, 1070-72] 참고). 심방세동 및 심방조동의 제어를 돕기 위해 사용되는, 디고신(digoxin)과 같은 강심 글리코시드는, 심장 Na+/K+-ATPase를 억제하지만, 네프론 내의 관련 Na+/K+-APTases를 조절한다. 이것은 수집관으로 칼륨을 분비하는 신장의 능력을 억제할 수 있고 또한 고칼륨혈증을 유발할 수 있다.
고칼륨혈증은, 특히 특정 부류의 약물들, 예를 들어 안지오텐신-전환-엔자임-효소(ACE) 억제제, 안지오텐신-수용체 블록커(ARBs) 또는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)의 기타 억제제로 치료된, CKD를 앓는 환자에게 종종 나타난다(문헌[Kovesdy, Nat. Rev. Nephrol. 2014] 참고). RAAS는 혈압 조절에 있어서 중요하고, RAAS 억제제의 최대 투여량은, 고혈압, 심부전(HF), 만성 신장 질환(CKD) 및 당뇨병을 앓는 환자에게 폭넓게 권장된다. RAAS 억제제가 이러한 환자들의 입원, 이환률 및 사망률을 유의적으로 감소시킬 수 있다는 점을, 많은 연구 결과가 밝혔다. CKD를 앓는 환자에서, RAAS 억제는, 공통 동반질환의 일부, 예를 들어 울혈성심장기능상실(CHF)에 유리하다. 그러나, RAAS 경로의 억제는 또한 칼륨 잔류를 촉진하여 고칼륨혈증의 주요 원인이다. 심지어, CKD를 앓지 않는 모집단에서, RAAS 억제제 단일치료(단일 약물에 의한 치료)의 고칼륨혈증의 발병률은 2% 미만이지만, 이중-약물 RAAS 억제제 치료를 받는 환자에서는 약 5%까지 증가하였다. 이것은 CKD 환자에서 추가로 악화되는데, 여기서 고칼륨혈증의 발병률은, 이중 치료가 투여되는 경우, 5 내지 10%까지 증가된다(문헌[Bakris, G. L., et al., Kid. Int. 2000, 58, 2084-92, Weir, Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010] 참고). 따라서, 긴 기간 동안 RAAS 억제제 치료를 계속하는 것이 종종 어렵거나 불가능하다. 고칼륨혈증은 CKD를 앓는 환자에서 관찰되는 RAAS 억제제에 대한 불내성의 가장 중요한 원인이다. 결과적으로, 고칼륨혈증은, 심각한 질환들, 예를 들어 CKD 및 심부전의 치료에서 RAAS 억제제의 차선 사용을 유도한다(문헌[Kovesdy, Nat. Rev. Nephrol. 2014] 참고).
울혈성심장기능상실 환자들, 특히 RAAS 억제제를 받은 환자들은, 진행하는 생명 위협 수준의 혈청 칼륨의 위험에 놓인 또다른 큰 그룹이다. 알도스테론의 억제와 동반되는, 감소된 심장 박출량 및 상응하는 신장으로의 낮은 혈류는, 만성 고칼륨혈증을 유발할 수 있다. 미국 내에서 약 5.7백만은 울혈성심장기능상실을 갖는다(문헌[Roger, V. L., et al., Circulation. 2012, 125, 188-197] 참고). 이들 대부분은 하나 이상의 RAAS 억제제를 먹고, 연구들은 많은 사람들이 종종 고칼륨혈증으로 인하여 차선의 투여를 하고 있음을 밝혔다(문헌[Choudhry, N. K. et al, Pharmacoepidem. Dr. S. 2008, 17, 1189-1196] 참고).
요약하면, 고칼륨혈증은 부정맥 및 사망을 비롯한, 불리한 심장 사고에 대한 입증된 위험 인자이다. 고칼륨혈증은 다중 인과관계를 갖고, 이들 중 가장 일반적인 것은 만성 또는 마지막 단계의 신장 질환(CKD; ESRD)이다. 그러나, T2DM 및 CVD를 앓는 환자도 고칼륨혈증의 위험에 있으며, 특히 CKD가 동반질환으로 존재하는 경우에도 그러하다. RAAS 억제제를 비롯하여 공통적으로 언급되는 약물에 의한 이러한 증상의 치료는, 고칼륨혈증을 악화시킬 수 있고, 이는 종종 이러한 다르게는 입증된 유리한 약물의 투여 제한을 유도한다. 따라서, CKD/ESRD 모집단에서의 혈청 K의 제어 뿐만 아니라 치료량의 심장-보호 RAAS 억제 치료제의 투여를 허용하는, 칼륨 제어 투약방식(regimen)이 명백히 필요하다.
규정식 조정은, 칼륨 부하를 조정하기 위한 하나의 가능한 제어 지점이지만, 다루기 어렵다. 게다가, 고칼륨혈증에 걸리기 쉬운 모집단에서, 규정식 조절은 종종 나트륨 제한에 대해 중점적으로 이루어지고, 일반 환자들은 칼륨 염을 함유할 수 있는지를 확인하지 않은 채, 염 대용품으로 전환한다(문헌[Kovesdy, Nat. Rev. Nephrol. 2014] 참고). 마지막으로, "심장-건강" 규정식은 선천적으로 칼륨이 풍부하다. 소화된 칼륨은 또한 용이하게 생물학적 이용가능하고, 신속하게 세포외액으로 분배된다. 예를 들어, 미국의 건강한 성인의 전형적인 1일 칼륨 섭취량은 70킬로그램의 성인인 경우, 약 70 mmol/일 또는 약 1 mmol/체중(kg)이다(문헌[Holbrook, J. T., et al., Am. J. of Clin. Nutrition. 1984, 40, 786-793] 참고). 장으로부터 세포외액으로의 소화된 칼륨의 흡수는 거의 완전하고 70kg 성인이 약 17L의 세포외액을 갖는다고 가정하면, 이러한 칼륨 부하는 본질적으로 혈청 K를 배가함(70 mmol/17 L = 약 4 mmol/L 증가)이 틀림없다. 이러한 증가는 보상성 기작 부재 하에서 치명적일 수 있고, 진단상 ESRD 환자가 투석 사이 간격 동안에는 사망하지 않는다는 사실이, ESRD에서 상향조절되는 신장외 칼륨 폐기 기작의 온전함에 대한 증거이다(문헌[Ahmed, Seminars in Dialysis 2001] 참고). 정상 신장 기능을 가진 환자들은 장(변)을 통해 그의 1일 칼륨 부하량의 약 5 내지 10%를 제거한다. 만성 신장 부전을 앓는 환자들의 경우, 변의 배출은 1일 칼륨 제거의 25% 정도일 수 있다. 이러한 적응은 정상 지원자들에 비해 투석 환자들의 경우 2배 내지 3배 높은 장 분비 증가에 의해 매개된다(문헌[Sandle, G. I. and McGlone, F., Pflugers Arch 1987, 410, 173-180] 참고). 이러한 변 배출의 증가는, 결장의 상피 세포에 존재하는 소위 말하는 "큰 칼륨" 채널(BK 채널; KCNMA1)의 양 및 위치의 상향조절 뿐만 아니라 이러한 채널을 통한 칼륨 분비를 촉진하는 규칙적인 신호의 변화에 의한 것으로 보인다(문헌[Sandle, G. I. and Hunter, M. Q., J Med 2010, 103, 85-89; Sorensen, M. V. Pflugers Arch - Eur J. Physiol 2011, 462, 745-752] 참고). 부가적인 보상은 또한 칼륨의 세포 섭취에 의해 제공된다(문헌[Tzamaloukas, A. H. and Avasthi, P. S., Am. J. Nephrol. 1987, 7, 101-109] 참고). 이러한 보상성 기작에도 불구하고, 소화된 칼륨의 약 15 내지 20　%는 세포외 공간에 축적되어 투석에 의해 제거되어야만 한다. 주말 동안에 발생하는 투석간 증가는, 급사를 비롯한 심각한 심혈관 사건을 유발할 수 있다. 요약하면, 규정식 조정도 비실용적이고 불충분하다.
혈청 칼륨은 2가지의 일반적인 기작에 의해 낮출 수 있다: 첫번째는 인슐린, 알부테롤 또는 나트륨 바이카보네이트와 같은 약물을 사용하여 세포내로 칼륨을 이동시키는 것이다(문헌[Fordjour, Am. J. Med. Sci. 2014] 참고). 두번째는, 1 내지 4개의 경로, 즉 나트륨 폴리스티렌 설포네이트(Na-PSS)와 같은 K 결합 수지에 의해 대변으로, 이뇨제에 의해 뇨로, 혈액투석에 의해 혈액으로, 또는 복막 투석에 의해 복막수로, 신체로부터 이것을 배설하는 것이다(문헌[Fordjour, Am. J. Med. Sci. 2014] 참고). Na-PSS 이외에, 고칼륨혈증을 치료하는 약물들, 예를 들어 인슐린, 이뇨제, 베타 작용제 및 나트륨 바이카보네이트는, 부작용으로서 단지 저칼륨혈증을 유발하고 만성적인 치료로서는 적합하지 않다. 최종적인 치료는, 신체로부터 칼륨을 제거하는 것이 필요하다. 연구에 의하면, 고칼륨혈증 환자의 혈청 칼륨 수준 감소는 실제로 사망 위험을 낮춤이 확인되어서, 추가로 사망 위험에서의 과량의 칼륨의 역할을 굳혔다. 하나의 연구는, 공통 치료법에 의한 고칼륨혈증의 치료는 혈청 칼륨 수준을 개선시키면서 결과적으로 생존율에 있어서 통계학적으로 유의하게 증가했음을 밝혔다(문헌[An, Critical Care 2012] 참고). 중환자 치료를 받는 입원 환자들에서의 또다른 연구는, 입원 이후 48시간에 1 mEq/L 이상의 혈청 칼륨의 감소도 사망 위험을 감소시킴을 밝혔다(문헌[McMahon, G. M., et al., Intensive Care Med, 2012, 38, 1834-1842] 참고). 이러한 연구들은, 급성 및 만성 셋팅으로의 고칼륨혈증의 치료가 사망 위험을 감소시킴으로써 환자 결과에 대해 영향을 미칠 수 있음을 제안하였다.
칼륨 결합제인 나트륨 폴리스티렌 설포네이트(Na-PSS; 케이엑살레이트)는, 입원 환자의 고칼륨혈증의 관리에 사용되는 가장 일반적인 약물이다(문헌[Fordjour, Am. J. Med. Sci. 2014] 참고). 폴리스티렌 설포네이트(PSS)는 전형적으로 나트륨 염(Na-PSS)으로서 제공되고, 장의 내강에서, 이것은 나트륨으로 분비된 칼륨을 교환한다. 이것 대부분은 결장, 내장 내 많은 칼륨 분비 부위(및 K 분비가 CKD에서 상향조절되는 것으로 보이는 영역)에 위치한다. Na-PSS의 각각의 그램은 이론적으로 약 4 mEq의 양이온과 결합하지만; 약 0.65 mmol의 칼륨은 경쟁하는 양이온(예를 들어, 수소 이온, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘)으로 인하여 생체 내에서 격리된다. 나트륨은 부수적으로 방출된다. 이것은 나트륨 보유를 유도할 수 있으며, 이는 고나트륨혈증, 수종, 및 고혈압 또는 급성 HF의 갑작스러운 악화를 유도할 수도 있다(문헌[Chernin, G. et al., Clin. Cardiol. 2012, 35(1), 32-36] 참고).
Na-PSS는, 미국 FDA에 의해, 고칼륨혈증의 관리를 위한 결장에서의 칼륨-결합 수지로서, 1958년에 승인되었다. 이러한 승인은, Na-PSS에 의한 치료 이후에 첫 24시간 내에 0.9 mmol/l의 혈청 칼륨 감소를 보인, 32명의 고칼륨혈성 환자에 대해 수행된 임상실험에 기초하였다(문헌[Scherr, L. et al., NEJM 1961, 264(3), 115-119] 참고). 이러한 Na-PSS의 신속한 사용이 일반화되었다. 예를 들어, 칼륨-결합 수지의 사용은, 투석 전 CKD 셋팅에서와 응급 고칼륨혈증의 관리에서 가치가 있는 것으로 판명되었고, 전하는 바에 따르면, 병원 셋팅에서 95% 초과의 고칼륨혈성 삽화에서 사용되었다(문헌[Fordjour, Am. J. Med. Sci. 2014] 참고). Na-PSS는 경구로 또는 직장으로 제공될 수 있다. 경구로 제공되는 경우, 소르비톨과 함께 투여되어, 설사를 촉진하고/변비를 방지한다. 작용의 개시는 1 내지 2시간 이내이며, 약 4 내지 6시간 지속된다. 추천되는 평균 1일 투여량은, 1회로 또는 여러번으로 나눠서, 15 내지 60 g이다(문헌[Kessler, C. et al., J. Hosp. Med. 2011, 6(3), 136-140] 참고). 케이엑살레이트는 만성 신장 질환을 갖거나 갖지 않은 피실험자를 비롯한, 고칼륨혈성 환자의 모집단에서 활성인 것으로 나타났다(문헌[Fordjour, Am. J. Med. Sci. 2014] 참고).
만성 고칼륨혈증에서의 Na-PSS의 사용에 대한 소수의 보고들이 있지만, 만성 치료는 흔하지 않지 않다. 케르닌(Chernin) 등은, 고칼륨혈증의 이차적인 예방으로서 Na-PSS로 만성적으로 치료된 RAAS 억제 치료에 대한 환자의 회고적인 연구를 보고하였다(문헌[Chernin, Clin. Cardiol. 2012] 참고). 각각의 환자는 고칼륨혈증의 급성 삽화(K+ 수준 ≥6.0 mmol/L)에 대해 우선 치료한 이후에, 만성 치료를 시작하였다. 14명의 환자들은 총 289개월 동안 낮은 투여량의 Na-PSS(15g, 하루에 한번)으로 치료하고, 이 투약방식은 안전하고 효과적인 것으로 발견되었다. 환자들이 치료중일 때는 어떠한 고칼륨혈증의 삽화도 기록되지 않았지만, 저칼륨혈증을 2명의 피실험자가 겪는데, 이는 Na-PSS의 투여량이 줄었을 때 해결되었다. 마지막으로, 어떠한 환자도 결장성 괴사 또는 Na-PSS 사용에 기인할 수 있는 기타 생명을 위협하는 사건을 발달시키지 않았다(문헌[Chernin, Clin. Cardiol. 2012] 참고). 하루 1회 Na-PSS에 의한 만성 치료는 이러한 연구에서 안전하고 효율적인 것으로 발견되었다.
Na-PSS는 미국에서 칼륨 감소를 위한 케어 치료의 현존하는 표준이며, PSS의 칼슘염(Ca-PSS)은 또한 유럽(예를 들어, 레조늄) 및 일본을 비롯한, 세계의 다른 부분에서 공통적으로 사용된다. 이러한 중합체들의 모든 염 형태는, 변비와 같은 GI 부작용을 비롯한, 여러가지의 순응도-제한 특성 뿐만 아니라, 투여 크기와 빈도수, 전체적으로 낮은 식미에 기여하는 맛 및/또는 질감으로 인한 투여의 복잡성으로 인하여, 환자들이 이러한 중합체의 모든 염 형태를 잘 견디지 못한다. PSS의 안전성 및 효율은, 불규칙화 및 제어된 임상 실험에서(최근 표준에 의해서) 조사되어 왔다
케이엑살레이트/Na-PSS는 참기가 힘들어서 구역질, 구토, 변비 및 설사를 비롯한 GI 부작용의 높은 발병율을 유발한다. 추가로, 케이엑살레이트는 분쇄된 제품이며, 1 내지 150 ㎛ 크기의 크기 범위를 갖는 불규칙적으로 성형된 입자로 구성되고, 인간 입에서 모래와 같은 특성을 가지며; 소화되었을 때, 구개 상에서 강한 이물감을 제공하고, 이러한 느낌은 환자 순응도에 부정적으로 기여한다(문헌[Schroder, C. H. Eur. J. Pediatr. 1993, 152, 263-264] 참고). 전체적으로, 케이엑살레이트의 물리적 특성 및 관련 부작용은 불량한 순응도를 유도하고 만성 사용의 경우 약물을 최적 미만으로 만든다. 이러한 특성으로 인하여, 만성 사용의 경우, 최적의 약물을 제공하고자 하는 필요성이 장기간 있어왔다.
요약하면, 고칼륨혈증은 생명을 위협하는 부정맥 및 급사를 유도할 수 있는 심각한 의학적 증상이다. CKD를 앓는 개인들은 특정한 위험에 있지만; 고칼륨혈증은 T2DM 및 CVD를 앓는 개인의 경우 동반질환일 수 있고, 공통 약물, 특히 RAAS 억제제에 의해 악화될 수도 있다. 고칼륨혈증의 관리는 혈청 K+에서의 급성 및 만성 증가의 치료를 동반한다. 예를 들어, 응급 진료 환경에서, 환자들에게 칼륨의 신장 배출의 급성 손상을 야기하는 동반질환으로 인하여, 혈청 K+의 유의적인 증가가 존재할 수 있다. 만성 고칼륨혈증의 예는, ESRD를 앓는 환자의 경우, 투석 사이 간격 동안 발생할 수 있는 혈청 K+의 반복되는 상승, 또는 이중 RAAS 봉쇄를 취한 CKD 환자에서 발생할 수 있는 혈청 K+의 지속적인 증가를 포함한다. 따라서, 고칼륨혈증을 치료하기 위해서 사용될 수 있는 약물에 대한 명백한 요구가 있다. 맛좋고 환자들에 의해 잘-견딜 수 있으면서, 급성 및 만성 고칼륨혈증 둘 다의 치료에 적합한 이러한 약물이 유리할 것이다.
발명의 요약
본 발명은, 하루에 1회, 2회 또는 3회 제공될 수 있고, 동등하거나 유의적으로 우수한 효율을 보유하고, 보다 작고 보다 균일한 크기 분포를 갖는 구형 형태를 동반하는 물리적 특성을 갖고, 개선된 식미에 획기적으로 기여하는 인자인 질감을 유의적으로 개선한 것으로서, 중합체 결합제 또는 상기 중합체 결합제를 함유하는 조성물을 제공함으로써, 이러한 문제점을 해결한다. 효율(잠재적으로 투여량을 낮추고/ 또는 투여 횟수를 줄인다) 및 식미(더 나은 식감, 맛 등)의 개선은, 저항력을 증가시킴이 틀림없고, 이는 환자 순응도를 개선시킬 것이고, 따라서 칼륨 결합 효과도 개선시킬 것이다.
본 발명에서 기술된 낮은 수준의 가교결합을 갖는 양이온 교환 중합체는, 일반적으로, 케이엑살레이트와 같은 수지보다 생체 내에서 칼륨에 대한 보다 높은 효율을 갖는다. 놀랍게도, 예를 들어 높은 수준의 가교결합을 갖는, 예를 들어 레조늄이 유사하게 투여될 때(동일한 투여 및 변의 수집 조건) 달성되는 것보다, 약 1.4배 내지 1.5배 높은 칼륨이 변으로 배설된다. 본 발명의 중합체의 보다 높은 칼륨 용량은 보다 낮은 투여량의 중합체의 투여를 가능하게 할 수도 있고, 고칼륨혈증의 치료에 만성적 사용을 위한 최적의 약물을 제공하고자 하는 장기간의 요구를 충족시킬 수도 있다.
간략히, 본 발명은, 개선된 환자 저항력 및 순응도를 위해, 가교결합이 낮은 수준이고, 구이고, 보다 제어된 크기 분포를 갖는 가교결합된 양이온 교환 중합체를 투여함으로써, 고칼륨혈증을 치료하는 방법을 비롯한 위장관으로부터의 칼륨 제거를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제 1 양태는, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 5% 미만의 가교결합을 특징으로 한다:
[화학식 I]
Figure 112017068347729-pct00001
상기 식에서,
각각의 R1은 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 H, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 X는 없거나, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고,
m 대 n의 몰 비는 약 120:1 내지 약 40:1이다.
본 발명의 또다른 양태는, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 약 5 ㎛ 내지 약 130 ㎛의 중앙 직경을 갖는, 실질적으로 구인 입자를 포함하고, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체가 약 1.8%의 가교결합을 특징으로 하고, 상기 용어 약은 ±10%를 의미한다:
[화학식 I]
Figure 112017068347729-pct00002
상기 식에서,
각각의 R1은 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 H, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 X는 없거나, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고,
m 대 n의 몰 비는 약 120:1 내지 약 40:1이다.
본 발명의 또다른 양태는, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 약 25 ㎛ 내지 약 125 ㎛의 중앙 직경을 갖는, 실질적으로 구인 입자를 포함하고, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 약 1.8%의 가교결합을 특징으로 하고, 상기 용어 약은 ±10%를 의미한다:
[화학식 I]
Figure 112017068347729-pct00003
상기 식에서,
각각의 R1은 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 H, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 X는 없거나, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고,
m 대 n의 몰 비는 약 120:1 내지 약 40:1이다.
본 발명의 또다른 양태는, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 약 5 ㎛ 내지 약 70 ㎛의 중앙 직경을 갖는, 실질적으로 구형인 입자를 포함하고, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 약 1.8%의 가교결합을 특징으로 하고, 여기서 상기 용어 약은 ±10%를 의미한다:
[화학식 I]
Figure 112017068347729-pct00004
상기 식에서,
각각의 R1은 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 H, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 X는 없거나, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고,
m 대 n의 몰 비는 약 120:1 내지 약 40:1이다.
본 발명의 또다른 양태는, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 약 20 ㎛ 내지 약 130 ㎛의 중앙 직경을 갖는, 실질적으로 구형인 입자를 포함하고, 상기 칼륨 결합 중합체의 마우스필 값(Mouth Feel score)이 3.5 초과이고, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체가 약 1.8%의 가교결합을 특징으로 하고, 상기 용어 약은 ±10%를 의미한다:
[화학식 I]
Figure 112017068347729-pct00005
상기 식에서,
각각의 R1은 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 H, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 X는 없거나, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고,
m 대 n의 몰 비는 약 120:1 내지 약 40:1이다.
본 발명의 또다른 양태는, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 약 5 ㎛ 내지 약 70 ㎛의 중앙 직경을 갖는 실질적으로 구형인 입자를 포함하고, 상기 칼륨 결합 중합체의 마우스필 값은 3.5 초과이고, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 약 1.8%의 가교결합을 특징으로 하고, 여기서 상기 용어 약은 ±10%를 의미한다:
[화학식 I]
Figure 112017068347729-pct00006
상기 식에서,
각각의 R1은 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 H, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 X는 없거나, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고,
m 대 n의 몰 비는 약 120:1 내지 약 40:1이다.
본 발명의 또다른 양태는, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 약 20 ㎛ 내지 약 130 ㎛의 중앙 직경을 갖는, 실질적으로 구형인 입자를 포함하고, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 약 1.8%의 가교결합을 특징으로 하고, 여기서 상기 용어 약은 ±10%를 의미한다:
[화학식 I]
Figure 112017068347729-pct00007
상기 식에서,
각각의 R1은 H, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 H이고;
각각의 X는 없거나, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴이고;
각각의 Y는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고,
m 대 n의 몰 비는 약 120:1 내지 약 40:1이다.
본 발명의 또다른 양태는, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체가 약 5 ㎛ 내지 약 70 ㎛의 중앙 직경을 갖는 실질적으로 구형인 입자를 포함하고, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 약 1.8%의 가교결합을 특징으로 하고, 여기서 상기 용어 약은 ±10%를 의미한다:
[화학식 I]
Figure 112017068347729-pct00008
상기 식에서,
각각의 R1은 H, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 H이고;
각각의 X는 없거나, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴이고;
각각의 Y는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고,
m 대 n의 몰 비는 약 120:1 내지 약 40:1이다.
본 발명의 또다른 양태는, 화학식 I의 가교결합된 칼륨 결합 중합체 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는, 칼륨 결합 중합체 그램 당 약 1 mEq 내지 약 4 mEq의 칼륨 교환능을 갖는, 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 칼륨 결합 중합체는 중합체 그램 당 약 3그램의 물 내지 중합체 그램 당 약 8그램의 물의 수 중 팽윤비 및 5% 미만의 가교결합을 특징으로 하고, 상기 중합체가 실질적으로 구형인 입자를 포함하고 실질적으로 내독소가 없다.
본 발명의 또다른 양태는, 칼륨 결합 중합체 그램 당 약 1 mEq 내지 약 4 mEq의 칼륨 교환능을 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 칼륨 결합 중합체는 중합체 그램 당 약 3그램의 물 내지 중합체 그램 당 약 8그램의 물의 수 중 팽윤비 및 5% 미만의 가교결합을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 양태는, 칼륨 결합 중합체 그램 당 약 1 mEq 내지 약 4 mEq의 칼륨 교환능을 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 칼륨 결합 중합체는 5% 미만의 가교결합 및 중합체 그램 당 약 3그램의 물 내지 중합체 그램 당 약 8그램의 물의 팽윤비 및 5% 미만의 가교결합을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 양태는, 칼륨 결합 중합체 그램 당 약 1 mEq 내지 약 4 mEq의 칼륨 교환능을 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 칼륨 결합 중합체는 5% 미만의 가교결합을 특징으로 하고 상기 입자가 그의 칼슘 염의 형태이고 물에 팽윤되어 있을 때, 중앙 직경이 약 1 ㎛ 내지 약 130 ㎛이다.
본 발명의 또다른 양태는, 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 5% 미만의 가교결합을 특징으로 하고 상기 입자가 그의 칼슘 염의 형태이고 물에 팽윤되어 있을 때, 중앙 직경이 약 1 ㎛ 내지 약 130 ㎛이다.
본 발명의 또다른 양태는 고칼륨혈증의 임상 증상을 나타내거나 고칼륨혈증이 의심되는 환자의 위장관으로부터 칼륨을 제거하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염, 또는 그의 염을, 환자에게 투여함을 포함하되, 상기 칼륨 결합 중합체는 하나 이상의 단량체 및 하나 이상의 가교결합제를 포함하며, 상기 가교결합제는 약 1 몰% 내지 약 3 몰%의 칼륨 결합 중합체를 포함하고, 상기 칼륨 결합 중합체는 5% 미만의 가교결합을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 양태는 고칼륨혈증의 임상 증상을 나타내거나 고칼륨혈증이 의심되는 환자의 위장관으로부터 칼륨을 제거하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은, 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염, 또는 그의 염을, 환자에게 투여함을 포함하되, 상기 칼륨 결합 중합체는 하나 이상의 단량체 및 하나 이상의 가교결합제를 포함하며, 상기 칼륨 결합 중합체는 약 1 ㎛ 내지 약 25 ㎛의 중앙 직경을 갖는 실질적으로 구형인 입자를 포함하고, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 5% 미만의 가교결합을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 양태는, 고칼륨혈증의 임상 증상을 나타내거나 고칼륨혈증이 의심되는 환자의 위장관으로부터 칼륨을 제거하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은, 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염, 또는 그의 염을, 환자에게 투여함을 포함하고, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 하기 화학식 I의 구조 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 갖고, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 5% 미만의 가교결합을 특징으로 한다:
[화학식 I]
Figure 112017068347729-pct00009
상기 식에서,
각각의 R1은 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 H, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 X는 없거나, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고,
m 대 n의 몰 비는 약 120:1 내지 약 40:1이다.
본 발명의 또다른 양태는, 고칼륨혈증의 임상 증상을 나타내거나 고칼륨혈증이 의심되는 환자의 위장관으로부터 칼륨을 제거하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 또는 그의 염을, 환자에게 투여함을 포함하되, 여기서 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 하나 이상의 단량체 및 하나 이상의 가교결합제를 포함하고, 상기 가교결합제는 칼륨 결합 중합체의 약 1중량% 내지 약 3중량%를 포함한다. 일부 실시양태에서, 가교결합제는 약 1 몰% 내지 약 4 몰%의 칼륨 결합 중합체를 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는, 고칼륨혈증의 임상 증상을 나타내거나 고칼륨혈증이 의심되는 환자의 위장관으로부터 칼륨을 제거하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 또는 그의 염을, 환자에게 투여함을 포함하고, 여기서 상기 칼륨 결합 중합체는 약 1 ㎛ 내지 약 200 ㎛의 중앙 직경을 갖는 실질적으로 구형인 입자를 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는, 고칼륨혈증의 임상 증상을 나타내거나 고칼륨혈증이 의심되는 환자의 위장관으로부터 칼륨을 제거하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 또는 그의 염을, 환자에게 투여함을 포함하고, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 하기 화학식 I의 구조 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 5% 미만의 가교결합을 특징으로 한다:
[화학식 I]
Figure 112017068347729-pct00010
상기 식에서,
각각의 R1은 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 H, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 X는 없거나, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 이가 기이고,
m 대 n의 몰 비는 약 120:1 내지 약 40:1이다.
본 발명의 또다른 양태는, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 5% 미만의 가교결합을 특징으로 한다:
[화학식 I]
Figure 112017068347729-pct00011
상기 식에서,
각각의 R1은 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 H, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 X는 없거나, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 이가 기이고,
m 대 n의 몰 비는 약 120:1 내지 약 40:1이다.
본 발명의 또다른 양태는, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 5% 미만의 가교결합을 특징으로 한다:
[화학식 I]
Figure 112017068347729-pct00012
상기 식에서,
각각의 R1은 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 H, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 X는 없거나, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 이가 기이고;
m 대 n의 몰 비는 약 120:1 내지 약 40:1이다.
본 발명의 또다른 양태는, 하기 구조를 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며:
Figure 112017068347729-pct00013
,
여기서 m 대 n의 몰 비는 약 120:1 내지 약 40:1이고; 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 5% 미만의 가교결합을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 양태는,
i) 하기 구조를 갖고, m 대 n의 몰 비가 약 120:1 내지 약 40:1이고; 가교결합된 칼륨 결합 중합체가 5% 미만의 가교결합을 특징으로 하는, 약 86.5% 내지 약 91%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017068347729-pct00014
;
ii) 약 2.0% 내지 약 3.0%의 칼슘 시트레이트 4수화물;
iii) 약 2.0% 내지 약 3.0%의 무수 시트르산;
iv) 약 0.1% 내지 약 1.0%의 수크랄로스;
v) 약 2.0% 내지 약 3.0%의 인공 오렌지향 분말; 및
vi) 약 2.5% 내지 약 3.5%의 메틸 셀룰로스 A4C
를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는,
i) 화학식 I의 구조를 갖는 약 86.5% 내지 약 91%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
ii) 약 2.0% 내지 약 3.0%의 칼슘 시트레이트 4수화물;
iii) 약 2.0% 내지 약 3.0%의 무수 시트르산;
iv) 약 0.1% 내지 약 1%의 수크랄로스;
v) 약 2.0% 내지 약 3.0%의 인공 오렌지향 분말; 및
vi) 약 2.5% 내지 약 3.5%의 메틸 셀룰로스 A4C
를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는,
i) 하기 구조를 갖고, m 대 n의 몰 비가 약 120:1 내지 약 40:1이고; 5% 미만의 가교결합을 특징으로 하는, 약 89% 내지 약 94.5%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017068347729-pct00015
;
ii) 약 0.6% 내지 약 1.6%의 칼슘 시트레이트 4수화물;
iii) 약 0.02% 내지 약 0.5%의 무수 시트르산;
iv) 약 0.1% 내지 약 1%의 수크랄로스;
v) 약 0.6% 내지 약 1.6%의 바닐린 분말;
vi) 약 2.5% 내지 약 3.5%의 메틸 셀룰로스 A4C; 및
vii) 약 1.6% 내지 약 2.6%의 이산화티탄
을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는,
i) 화학식 I의 구조를 갖고, 약 89% 내지 약 94.5%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
ii) 약 0.6% 내지 약 1.6%의 칼슘 시트레이트 4수화물;
iii) 약 0.02% 내지 약 0.5%의 무수 시트르산;
iv) 약 0.1% 내지 약 1%의 수크랄로스;
v) 약 0.6% 내지 약 1.6%의 바닐린 분말;
vi) 약 2.5% 내지 약 3.5%의 메틸 셀룰로스 A4C; 및
vii) 약 1.6% 내지 약 2.6%의 이산화티탄
을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는,
i) 하기 구조를 갖고, m 대 n의 몰 비가 약 120:1 내지 약 40:1이고, 5% 미만의 가교결합을 갖는 약 10% 내지 약 26%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017068347729-pct00016
;
ii) 약 0.1% 내지 약 1.0%의 칼슘 시트레이트 4수화물;
iii) 약 0.015% 내지 약 0.15%의 벤조산;
iv) 약 0.1% 내지 약 1%의 무수 시트르산;
v) 약 0.015% 내지 약 0.15%의 수크랄로스;
vi) 약 0.1% 내지 약 1.0%의 천연 오렌지 WONF FV7466;
vii) 약 0.1% 내지 약 1.0%의 잔탄 검 cp; 및
viii) 약 73.7% 내지 약 85.57%의 물
을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는,
i) 화학식 I의 구조를 갖는 약 10% 내지 약 26%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
ii) 약 0.1% 내지 약 1.0%의 칼슘 시트레이트 4수화물;
iii) 약 0.015% 내지 약 0.15%의 벤조산;
iv) 약 0.1% 내지 약 1%의 무수 시트르산;
v) 약 0.015% 내지 약 0.15%의 수크랄로스;
vi) 약 0.1% 내지 약 1.0%의 천연 오렌지 WONF FV7466;
vii) 약 0.1% 내지 약 1.0%의 잔탄 검 cp; 및
viii) 약 73.7% 내지 약 85.57%의 물
을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는,
i) 하기 구조를 갖고, m 대 n의 몰 비가 약 120:1 내지 약 40:1이고; 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체가 5% 미만의 가교결합을 특징으로 하는, 약 10% 내지 약 26%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017068347729-pct00017
;
ii) 약 0.01% 내지 약 0.5%의 칼슘 시트레이트 4수화물;
iii) 약 0.01% 내지 약 0.1%의 소르브산;
iv) 약 0.001% 내지 약 0.1%의 무수 시트르산;
v) 약 0.05% 내지 약 0.15%의 수크랄로스;
vi) 약 0.1% 내지 약 1.0%의 슈퍼반 아트 바닐라 VM36(SuperVan art vanilla VM36);
vii) 약 0.1% 내지 약 1.0%의 잔탄 검 cp;
viii) 약 0.1% 내지 약 1.0%의 이산화티탄; 및
ix) 약 73.2% 내지 약 86.65%의 물
을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는,
i) 화학식 I의 구조를 갖고, 약 10% 내지 약 26%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
ii) 약 0.01% 내지 약 0.5%의 칼슘 시트레이트 4수화물;
iii) 약 0.01% 내지 약 0.1%의 소르브산
iv) 약 0.001% 내지 약 0.1%의 무수 시트르산;
v) 약 0.05% 내지 약 0.15%의 수크랄로스;
vi) 약 0.1% 내지 약 1.0%의 슈퍼반 아트 바닐라 VM36;
vii) 약 0.1% 내지 약 1.0%의 잔탄 검 cp;
viii) 약 0.1% 내지 약 1.0%의 이산화티탄; 및
ix) 약 73.2% 내지 약 86.65%의 물
을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
도 1은, 수 중 칼슘 폴리스티렌 설포네이트의 팽윤비, 뿐만 아니라 선택된 수지가 경구투여된 설치류로부터의 관찰된 변의 칼륨 배설을 나타낸다.
도 2는, 4중량% 또는 8중량%로 먹이(chow)에 혼합된, 상이한 수준의 가교결합(2%, 4% 및 8% DVB 가교결합)을 갖는 Ca-PSS 중합체가 투여된 래트의 변의 K+ 배설을 나타낸다. 최고의 변의 K+는, 중합체가 먹이 내에 8중량%로 존재하는 경우, 2% DVB 가교결합된 중합체를 먹인 그룹에서 관찰되었다.
도 3은, 8중량%로 먹이에 혼합된, 상이한 수준의 가교결합(2%, 4% 및 8% DVB 가교결합)을 갖는 Ca-PSS 중합체가 투여된 마우스의 변의 K+ 배설을 나타낸다. 최고의 변의 K+는, 2% DVB 가교결합된 중합체를 먹인 그룹에서 관찰되었다.
도 4는, 8중량%로 먹이에 혼합된, 상이한 수준의 가교결합(1.6%, 1.8%, 2% 및 8% DVB 가교결합)을 갖는 Ca-PSS 중합체가 투여된 마우스의 변의 K+ 배설을 나타낸다. 변의 K+의 수준은, 비히클 또는 8% DVB(실시예 6)에 비해, 1.6　%, 1.8　% 및 2　% DVB(실시예 9, 10, 및 4)를 사용하면, 상당히 높았다.
도 5는, 비히클 대조군에 비해, 8중량%로 먹이에 혼합된, Na-PSS,　USP, Ca-PSS,　BP 및 실시예 10이 투여된 마우스의 변의 K+ 배설을 나타낸다. 단지 Ca-PSS,　BP 및 실시예 10은 상당한 수준의 변의 K+ 배설을 제공하며, 최고의 변의 K+는 실시예 10에서 먹인 그룹에서 관찰되었다.
도 6은, 비히클 대조군에 비해, 둘 다 4중량% 및 8중량%로 먹이에 혼합된, Na-PSS,　USP 및 실시예 10가 투여된 마우스의 변의 K+ 배설을 나타낸다. 변의 K+의 수준은, 4중량% 또는 8중량%로 먹이에 존재하는 경우, 비히클에 비해, 실시예 10을 사용하면 상당히 높았다. Na-PSS,　USP는, 8중량%로 먹이에 존재하는 경우에도, 유의한 변의 K+ 배설을 제공한다. 최고의 변의 K+는 실시예 10을 먹인 그룹에서 관찰되었다.
도 7은, 비히클 대조군에 비해, 2중량%, 4중량% 및 8중량%로 먹이에 혼합된, 실시예 10을 먹인 마우스에 대한 용량-반응 데이타를 나타낸다. 변의 K+의 수준은, 실시예 10의 경우, 4중량%, 6중량% 및 8중량%로 먹이에 존재할 때, 유의적으로 보다 높았고, 먹이 내 2%는 경향을 제공하였지만 유의적이지는 않았다. 먹이에 혼합된 실시예 10의 양의 증가는, 변의 K+ 양의 증가를 제공한다.
도 8은, 대조군으로서 실시예 6과 비교시, 8중량%로 먹이에 혼합된, 본 발명으로부터의 몇몇의 실시예가 투여된 마우스의 변의 K+ 배설을 나타낸다. 실시예　10, 13 및 18은, 변의 K+ 의 상당량을 제공한다.
도 9는, 대조군으로서 Ca-PSS,　BP에 비해, 8중량%로 먹이에 혼합된, 본 발명으로부터의 2종의 실시예가 투여된 마우스의 변의 K+ 배설을 나타낸다. 실시예 20은, 이 실험에서 최고 수준의 변의 칼륨을 제공한다.
도 10은, Na-PSS,　USP, Ca-PSS,　USP, 실시예 13 및 실시예 10에 대한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지를 나타낸다.
도 11은, 본 발명의 실시예 10에 비해, 몇몇의 상이한 제조자로부터 수득된 Na-PSS,　USP 및 Ca-PSS,　BP의 샘플에 대한 크기 분석 데이타(레이저 회절)를 나타낸다.
도 12는, 가교결합된 폴리스티렌에 대한 DVB중량%, DVB 몰% 및 스티렌:DVB 비 사이의 관계를 나타낸다.
도 13은, 대조군으로서 Na-PSS,　USP에 비해, 실시예 10으로 처리된 마우스에서의 변 및 뇨의 포스페이트의 배설을 나타낸다.
도 14는, 대조군으로서 Na-PSS,　USP 및 Ca-PSS, BP에 비해, 실시예 30 및 실시예 31로 처리된 마우스 내 변의 K+ 배설을 나타낸다.
도 15는, 대조군인 Na-PSS,　USP 및 비히클에 비해, 실시예 32 및 33으로 처리된 마우스 내 변 및 뇨의 K+ 배설을 나타낸다.
도 16은, 대조군인 Na-PSS,　USP 및 비히클에 비해, 실시예 32 및 33으로 처리된 마우스 내 변의 포스페이트 배설 및 뇨의 나트륨 배설을 나타낸다.
도 17은, 대조군인 Na-PSS, USP에 비해, 실시예 36, 실시예 37, 실시예 38 및 실시예 34가 투여된 마우스의 변의 K+ 배설을 나타낸다.
본 발명의 세부 사항은 하기 첨부된 상세한 설명에서 설명된다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법들 및 물질들이 본 발명의 수행 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 예시적이 방법들 및 물질들도 여기서 설명된다. 본 발명의 다른 특징부, 목적, 및 장점도 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백해질 것이다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서, 문맥상 명백하게 다르게 지시하지 않는 한, 단수형 형태는 또한 복수형을 포함한다. 다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서의 숙련자들 중 하나에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 개시내용 전반에 걸쳐서, 다양한 특허, 특허출원 및 공개공보가 참고된다. 그 전체로서 이러한 특허, 특허출원 및 공개공보의 개시내용들은, 본 개시의 날짜에서 당업계의 숙련자들에게 공지된 것과 같은 당업계의 상태를 보다 충분히 설명하기 위해서, 참고문헌으로서 본원에 인용된다. 특허, 특허출원 및 공개공보와, 본 개시내용 사이에 임의의 모순이 존재하는 경우에는, 본 개시내용이 우선될 것이다.
편의상, 명세서, 실시예 및 특허청구범위에 사용되는 특정 용어들을 여기에 모았다. 다르게 정의되지 않는 한, 본 개시내용에 사용된 모든 기술용어 및 과학용어들은 본 개시내용이 속하는 분야의 숙련자들 중 하나에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 개시내용에 제공된 용어 또는 그룹에 대해 제공된 초기 정의는, 다르게 지시하지 않는 한, 본 개시내용 전반에 걸쳐서, 개별적으로 또는 또다른 그룹의 일부로서 상기 그룹 또는 용어에 적용된다.
본 발명의 제 1 양태는, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 5% 미만의 가교결합을 특징으로 한다:
[화학식 I]
Figure 112017068347729-pct00018
여기서,
R1, R2, R3, X, Y, m, 및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, 또는 -S(O)2OH로 구성된 군 중에서 선택된다. 또다른 실시양태에서, R1은 H 및 -S(O)2OH이다.
일부 실시양태에서, R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, 또는 -S(O)2OH로 구성된 군 중에서 선택된다. 또다른 실시양태에서, R2는 H 또는 -S(O)2OH이다.
일부 실시양태에서, R3은 H, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, 및 -S(O)2OH로 구성된 군 중에서 선택된다. 또다른 실시양태에서, R3은 H 또는 페닐이다. 심지어 또다른 실시양태에서, R3은 H이다.
일부 실시양태에서, X는 존재하지 않는다. 또다른 실시양태에서, X는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 선택된다. 심지어 또다른 실시양태에서, X는 없거나 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴이다. 심지어 또다른 실시양태에서, X는 없거나, 치환되지 않은 (C6-C18)아릴이다. 또다른 실시양태에서, X는 없거나 페닐이다. 심지어 또다른 실시양태에서, XR1이 Y로 치환된 탄소 원자에 부착되는 경우, X는 존재하지 않고 R1은 H이다.
일부 실시양태에서, Y는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 선택된다. 또다른 실시양태에서, Y는 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴이다. 또다른 실시양태에서, Y는 치환되지 않은 (C6-C18)아릴이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Y는 페닐이다.
일부 실시양태에서, m 대 n의 몰 비는 약 120:1 내지 약 40:1이다. 또다른 실시양태에서, m 대 n의 몰 비는 약 70:1 내지 약 50:1이다. 심지어 또다른 실시양태에서, m 대 n의 몰 비는 약 70:1 내지 약 60:1이다. 또다른 실시양태에서, m 대 n의 몰 비는 약 68:1이다.
일부 실시양태에서, 중합체는 스티렌 중합체이다. 또다른 실시양태에서, 중합체는 다이비닐 벤젠으로 가교결합된다. 심지어 또다른 실시양태에서, 다이비닐 벤젠은 다이비닐 벤젠 설포네이트이다. 또다른 실시양태에서, 중합체는 가교결합된 폴리스티렌 설포네이트의 염이다. 심지어 또다른 실시양태에서, 조성물은 추가로 포스페이트 결합제로서 실질적으로 활성이다. 또다른 실시양태에서, 환자는 고칼륨혈증을 겪는다. 심지어 또다른 실시양태에서, 상기 중합체는 대상에서 변의 인 배출량(output)을 증가시키는 능력을 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 중합체는 대상에서 뇨의 인 배출량을 감소시키는 능력을 갖는다.
또다른 양태에서, 본 발명은 칼륨 결합 중합체 그램 당 약 1 mEq 내지 약 4 mEq의 칼륨 교환능을 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 칼륨 결합 중합체는 중합체 그램 당 약 3그램의 물 내지 중합체 그램 당 약 8그램의 물의 수 중 팽윤비 및 5% 미만의 가교결합을 특징으로 하고 상기 중합체는 실질적으로 구형인 입자를 포함하고 상기 중합체에는 실질적으로 내독소가 없다. 일부 실시양태에서, 중합체는 스티렌 중합체이다. 또다른 실시양태에서, 중합체는 다이비닐 벤젠으로 가교결합된다. 심지어 또다른 실시양태에서, 다이비닐 벤젠은 다이비닐 벤젠 설포네이트이다. 또다른 실시양태에서, 중합체는 가교결합된 폴리스티렌 설포네이트의 염이다. 심지어 또다른 실시양태에서, 상기 조성물은 추가로 포스페이트 결합제로서 실질적으로 활성이다. 또다른 실시양태에서, 환자는 고칼륨혈증을 겪는다. 심지어 또다른 실시양태에서, 상기 중합체는 대상에서 변의 인 배출량을 증가시키는 능력을 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 중합체는 대상에서 뇨의 인 배출량을 감소시키는 능력을 갖는다.
본 발명의 또다른 양태는, 칼륨 결합 중합체 그램 당 약 1 mEq 내지 약 4 mEq의 칼륨 교환능을 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 칼륨 결합 중합체는 중합체 그램 당 약 3그램의 물 내지 중합체 그램 당 약 8그램의 물의 수 중 팽윤비 및 5% 미만의 가교결합을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 스티렌 중합체이다. 또다른 실시양태에서, 중합체는 다이비닐 벤젠으로 가교결합된다. 심지어 또다른 실시양태에서, 다이비닐 벤젠은 다이비닐 벤젠 설포네이트이다. 또다른 실시양태에서, 중합체는 가교결합된 폴리스티렌 설포네이트의 염이다. 심지어 또다른 실시양태에서, 상기 조성물은 추가로 포스페이트 결합제로서 실질적으로 활성이다. 또다른 실시양태에서, 환자는 고칼륨혈증을 겪는다. 심지어 또다른 실시양태에서, 상기 중합체는 대상에서 변의 인 배출량을 증가시키는 능력을 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 중합체는 대상에서 뇨의 인 배출량을 감소시키는 능력을 갖는다.
또다른 양태에서, 본 발명은 칼륨 결합 중합체 그램 당 약 1 mEq 내지 약 4 mEq의 칼륨 교환능을 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 칼륨 결합 중합체는 5% 미만의 가교결합 및 중합체 그램 당 약 3그램의 물 내지 중합체 그램 당 약 8그램의 물의 수 중 팽윤비를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 스티렌 중합체이다. 또다른 실시양태에서, 중합체는 다이비닐 벤젠으로 가교결합되어 있다. 심지어 또다른 실시양태에서, 다이비닐 벤젠은 다이비닐 벤젠 설포네이트이다. 또다른 실시양태에서, 중합체는 가교결합된 폴리스티렌 설포네이트의 염이다. 심지어 또다른 실시양태에서, 상기 조성물은 추가로 포스페이트 결합제로서 실질적으로 활성이다. 또다른 실시양태에서, 환자는 고칼륨혈증을 겪는다. 심지어 또다른 실시양태에서, 상기 중합체는 대상에서 변의 인 배출량을 증가시키는 능력을 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 중합체는 대상에서 뇨의 인 배출량을 감소시키는 능력을 갖는다.
본 발명의 또다른 양태는, 칼륨 결합 중합체 그램 당 약 1 mEq 내지 약 4 mEq의 칼륨 교환능을 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기 칼륨 결합 중합체는 5% 미만의 가교결합을 특징으로 하고 상기 입자들이 그의 칼슘 염의 형태이고 물에서 팽윤될 때, 중앙 직경이 약 1 ㎛ 내지 약 130 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 스티렌 중합체이다. 또다른 실시양태에서, 중합체는 다이비닐 벤젠으로 가교결합된다. 심지어 또다른 실시양태에서, 다이비닐 벤젠은 다이비닐 벤젠 설포네이트이다. 또다른 실시양태에서, 중합체는 가교결합된 폴리스티렌 설포네이트의 염이다. 심지어 또다른 실시양태에서, 상기 조성물은 추가로 포스페이트 결합제로서 실질적으로 활성이다. 또다른 실시양태에서, 환자는 고칼륨혈증을 겪는다. 심지어 또다른 실시양태에서, 상기 중합체는 대상에서 변의 인 배출량을 증가시키는 능력을 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 중합체는 대상에서 뇨의 인 배출량을 감소시키는 능력을 갖는다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 5% 미만의 가교결합을 특징으로 하고, 상기 입자가 그의 칼슘 염 형태이고 물에서 팽윤될 때, 중앙 직경이 약 1 ㎛ 내지 약 130 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 스티렌 중합체이다. 또다른 실시양태에서, 중합체는 다이비닐 벤젠으로 가교결합된다. 심지어 또다른 실시양태에서, 다이비닐 벤젠은 다이비닐 벤젠 설포네이트이다. 또다른 실시양태에서, 중합체는 가교결합된 폴리스티렌 설포네이트의 염이다. 심지어 또다른 실시양태에서, 상기 조성물은 추가로 포스페이트 결합제로서 실질적으로 활성이다. 또다른 실시양태에서, 환자는 고칼륨혈증을 겪는다. 심지어 또다른 실시양태에서, 상기 중합체는 대상에서 변의 인 배출량을 증가시키는 능력을 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 중합체는 대상에서 뇨의 인 배출량을 감소시키는 능력을 갖는다.
본 발명의 또다른 양태는, 고칼륨혈증의 임상 증상을 나타내거나 고칼륨혈증이 의심되는 환자의 위장관으로부터 칼륨을 제거하기 위한 조성물로서, 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염, 또는 그의 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 하기 화학식 I의 구조 및 약학적으로 허용가능한 그의 염을 갖고, 상기 가교결합된 칼륨 결합 중합체는 5% 미만의 가교결합을 특징으로 한다:
[화학식 I]
Figure 112017068347729-pct00019
상기 식에서,
각각의 R1은 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 H, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -C(O)OH, -PO(OH)2, -OP(OH)3, 및 -NHS(O)2OH로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 X는 없거나, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C18)아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고,
m 대 n의 몰 비는 약 120:1 내지 약 40:1이다.
본 발명의 또다른 양태는, i) 화학식 I의 구조를 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염; ii) 칼슘 시트레이트 4수화물; iii) 무수 시트르산; iv) 수크랄로스; v) 인공 오렌지향 분말; 및 vi) 메틸 셀룰로스를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은, 화학식 I의 구조를 갖는 약 86.5% 내지 약 91%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상기 약학 조성물은, 화학식 I의 구조를 갖는 약 87% 내지 약 90%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은, 화학식 I의 구조를 갖는 약 88% 내지 약 89%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은, 화학식 I의 구조를 갖는 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 또는 약 90%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은, 화학식 I의 구조를 갖는 약 88.6%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.0% 내지 약 3.0%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.1% 내지 약 2.9%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.2% 내지 약 2.8%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.3% 내지 약 2.7%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.4% 내지 약 2.6%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.5% 내지 약 2.7%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.0%, 약 2.1%, 약 2.2%, 약 2.3%, 약 2.4%, 약 2.5%, 약 2.6%, 약 2.8%, 약 2.9%, 또는 약 3.0%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.64%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.0% 내지 약 3.0%의 무수 시트르산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.1% 내지 약 2.9%의 무수 시트르산을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.2% 내지 약 2.8%의 무수 시트르산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.3% 내지 약 2.7%의 무수 시트르산을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.4% 내지 약 2.6%의 무수 시트르산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.5% 내지 약 2.7%의 무수 시트르산을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.0%, 약 2.1%, 약 2.2%, 약 2.3%, 약 2.4%, 약 2.5%, 약 2.6%, 약 2.7%, 약 2.8%, 약 2.9%, 또는 약 3.0%의 무수 시트르산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.66%의 무수 시트르산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.1% 내지 약 1%의 수크랄로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.2% 내지 약 0.9%의 수크랄로스를 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.3% 내지 약 0.8%의 수크랄로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.4% 내지 약 0.8%의 수크랄로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.5% 내지 약 0.7%의 수크랄로스를 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 또는 약 1.0%의 수크랄로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.53%의 수크랄로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.0% 내지 약 3.0%의 인공 오렌지향 분말을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.1% 내지 약 2.9%의 인공 오렌지향 분말을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.2% 내지 약 2.8%의 인공 오렌지향 분말을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.3% 내지 약 2.7%의 인공 오렌지향 분말을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.4% 내지 약 2.6%의 인공 오렌지향 분말을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.5% 내지 약 2.7%의 인공 오렌지향 분말을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.0%, 약 2.1%, 약 2.2%, 약 2.3%, 약 2.4%, 약 2.5%, 약 2.6%, 약 2.7%, 약 2.8%, 약 2.9%, 또는 약 3.0%의 인공 오렌지향 분말을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.66%의 인공 오렌지향 분말을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 인공 오렌지향 분말은 인공 오렌지향 분말 FV633이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.5% 내지 약 3.5%의 메틸 셀룰로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.6% 내지 약 3.4%의 메틸 셀룰로스를 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.7% 내지 약 3.3%의 메틸 셀룰로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.8% 내지 약 3.2%의 메틸 셀룰로스를 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.9% 내지 약 3.1%의 메틸 셀룰로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.8% 내지 약 3.0%의 메틸 셀룰로스를 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.5%, 약 2.6%, 약 2.7%, 약 2.8%, 약 2.9%, 약 3.0%, 약 3.1%, 약 3.2%, 약 3.3%, 약 3.4%, 또는 약 3.5%의 메틸 셀룰로스를 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.92%의 메틸 셀룰로스를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 메틸 셀룰로스는 메틸 셀룰로스 A4C이다.
본 발명의 또다른 양태는, i) 화학식 I의 구조를 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염; ii) 칼슘 시트레이트 4수화물; iii) 무수 시트르산; iv) 수크랄로스; v) 바닐린 분말; vi) 메틸 셀룰로스; 및 vii) 이산화티탄을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 89% 내지 약 94.5%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 90% 내지 약 93.5%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 91% 내지 약 92.5%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 89%, 약 89.5%, 약 90%, 약 90.5%, 약 91%, 약 91.5%, 약 92%, 약 92.5%, 약 93%, 약 93.5%, 약 94%, 약 94.5%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 91.7%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.6% 내지 약 1.6%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.7% 내지 약 1.5%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.8% 내지 약 1.4%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.8% 내지 약 1.3%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.9% 내지 약 1.2%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 또는 약 1.6%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1.21%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.02% 내지 약 0.5%의 무수 시트르산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.03% 내지 약 0.4%의 무수 시트르산을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.04% 내지 약 0.3%의 무수 시트르산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.05% 내지 약 0.2%의 무수 시트르산을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.1% 내지 약 0.3%의 무수 시트르산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.2% 내지 약 0.3%의 무수 시트르산을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 또는 약 0.5%의 무수 시트르산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.24%의 무수 시트르산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.1% 내지 약 1%의 수크랄로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.2% 내지 약 0.9%의 수크랄로스를 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.3% 내지 약 0.8%의 수크랄로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.4% 내지 약 0.7%의 수크랄로스를 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.5% 내지 약 0.6%의 수크랄로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 또는 약 1.0%의 수크랄로스를 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.55%의 수크랄로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.6% 내지 약 1.6%의 바닐린 분말을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.7% 내지 약 1.5%의 바닐린 분말을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.8% 내지 약 1.4%의 바닐린 분말을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.9% 내지 약 1.3%의 바닐린 분말을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1.0% 내지 약 1.2%의 바닐린 분말을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 또는 약 1.6%의 바닐린 분말을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.5% 내지 약 3.5%의 메틸 셀룰로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.6% 내지 약 3.4%의 메틸 셀룰로스를 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.7% 내지 약 3.3%의 메틸 셀룰로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.8% 내지 약 3.3%의 메틸 셀룰로스를 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.9% 내지 약 3.3%의 메틸 셀룰로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 3.0% 내지 약 3.2%의 메틸 셀룰로스를 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.9% 내지 약 3.1%의 메틸 셀룰로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.5%, 약 2.6%, 약 2.7%, 약 2.8%, 약 2.9%, 약 3.0%, 약 3.1%, 약 3.2%, 약 3.3%, 약 3.4%, 또는 약 3.5%의 메틸 셀룰로스를 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 3.03%의 메틸 셀룰로스를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 메틸 셀룰로스는 메틸 셀룰로스 A4C이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1.6% 내지 약 2.6%의 이산화티탄을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1.7% 내지 약 2.5%의 이산화티탄을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1.8% 내지 약 2.4%의 이산화티탄을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1.9% 내지 약 2.3%의 이산화티탄을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 2.0% 내지 약 2.3%의 이산화티탄을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 약 2.0%, 약 2.1%, 약 2.2%, 약 2.3%, 약 2.4%, 약 2.5%, 또는 약 2.6%의 이산화티탄을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는, i) 화학식 I의 구조를 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염; ii) 칼슘 시트레이트 4수화물; iii) 벤조산; iv) 무수 시트르산; v) 수크랄로스; vi) 천연 오렌지 WONF FV7466; vii) 잔탄 검; 및 viii) 물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 10% 내지 약 26%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 11% 내지 약 25%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 12% 내지 약 24%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 13% 내지 약 23%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 14% 내지 약 22%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 15% 내지 약 21%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 16% 내지 약 20%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 15% 내지 약 19%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 16% 내지 약 18%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 15% 내지 약 17%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 또는 약 26%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 16.28%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.1% 내지 약 1.0%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.2% 내지 약 0.9%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.3% 내지 약 0.8%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.4% 내지 약 0.7%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.5% 내지 약 0.6%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.4% 내지 약 0.6%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.4% 내지 약 0.5%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 또는 약 1.0%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.49%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.015% 내지 약 0.15%의 벤조산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.02% 내지 약 0.12%의 벤조산을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.03% 내지 약 0.13%의 벤조산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.04% 내지 약 0.12%의 벤조산을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.05% 내지 약 0.11%의 벤조산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.06% 내지 약 0.10%의 벤조산을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.07% 내지 약 0.11%의 벤조산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.08% 내지 약 0.11%의 벤조산을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.090% 내지 약 0.11%의 벤조산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.015%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 0.11%, 0.12%, 0.13%, 0.14%, 또는 약 0.15%의 벤조산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.1% 내지 약 1%의 무수 시트르산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.2% 내지 약 0.9%의 무수 시트르산을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.3% 내지 약 0.8%의 무수 시트르산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.4% 내지 약 0.8%의 무수 시트르산을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.5% 내지 약 0.7%의 무수 시트르산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.4% 내지 약 0.6%의 무수 시트르산을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.4% 내지 약 0.5%의 무수 시트르산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 또는 약 1%의 무수 시트르산을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.49%의 무수 시트르산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.015% 내지 약 0.15%의 수크랄로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.02% 내지 약 0.14%의 수크랄로스를 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.03% 내지 약 0.13%의 수크랄로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.04% 내지 약 0.12%의 수크랄로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.05% 내지 약 0.11%의 수크랄로스를 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.06% 내지 약 0.10%의 수크랄로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.07% 내지 약 0.11%의 수크랄로스를 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.08% 내지 약 0.11%의 수크랄로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.09% 내지 약 0.11%의 수크랄로스를 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.10% 내지 약 0.11%의 수크랄로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.015%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.10%, 약 0.11%, 약 0.12%, 약 0.13%, 약 0.14%, 또는 약 0.15%의 수크랄로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.1% 내지 약 1.0%의 천연 오렌지 WONF FV7466을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.2% 내지 약 0.9%의 천연 오렌지 WONF FV7466을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.3% 내지 약 0.8%의 천연 오렌지 WONF FV7466을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.4% 내지 약 0.8%의 천연 오렌지 WONF FV7466을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.5% 내지 약 0.7%의 천연 오렌지 WONF FV7466을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.4% 내지 약 0.6%의 천연 오렌지 WONF FV7466을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.4% 내지 약 0.5%의 천연 오렌지 WONF FV7466을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 또는 약 1%의 천연 오렌지 WONF FV7466을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.49%의 천연 오렌지 WONF FV7466을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.1% 내지 약 1.0%의 잔탄 검을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.2% 내지 약 0.9%의 잔탄 검을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.3% 내지 약 0.8%의 잔탄 검을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.4% 내지 약 0.8%의 잔탄 검을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.5% 내지 약 0.7%의 잔탄 검을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.4% 내지 약 0.6%의 잔탄 검을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.4% 내지 약 0.5%의 잔탄 검을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 또는 약 1%의 잔탄 검을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.68%의 잔탄 검을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 잔탄 검은 잔탄 검 cp이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 73.7% 내지 약 85.6%의 물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 74% 내지 약 84%의 물을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 75% 내지 약 83%의 물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 76% 내지 약 82%의 물을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 77% 내지 약 81%의 물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 78% 내지 약 82%의 물을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 79% 내지 약 82%의 물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 80% 내지 약 82%의 물을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 73.7%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 또는 약 84%의 물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 81.4%의 물을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는, i) 화학식 I의 구조를 갖는 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염; ii) 칼슘 시트레이트 4수화물; iii) 소르브산; iv) 무수 시트르산; v) 수크랄로스; vi) 슈퍼반 아트 바닐라 VM36; vii) 잔탄 검 cp; viii) 이산화티탄; 및 ix) 물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 10% 내지 약 26%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 11% 내지 약 25%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 12% 내지 약 24%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 13% 내지 약 23%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 14% 내지 약 22%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 15% 내지 약 21%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 16% 내지 약 20%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 15% 내지 약 19%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 16% 내지 약 18%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 15% 내지 약 17%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 또는 약 26%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I의 구조를 갖는 약 16.36%의 가교결합된 칼륨 결합 중합체의 칼슘 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.01% 내지 약 0.5%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.02% 내지 약 0.4%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.03% 내지 약 0.3%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.04% 내지 약 0.2%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.06% 내지 약 0.3%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.07% 내지 약 0.3%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.08% 내지 약 0.3%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.09% 내지 약 0.3%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.01% 내지 약 0.3%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 또는 약 0.5%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.22%의 칼슘 시트레이트 4수화물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.01% 내지 약 0.1%의 소르브산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.02% 내지 약 0.09%의 소르브산을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.03% 내지 약 0.08%의 소르브산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.04% 내지 약 0.07%의 소르브산을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.04% 내지 약 0.06%의 소르브산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 또는 약 0.1%의 소르브산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.001% 내지 약 0.1%의 무수 시트르산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.002% 내지 약 0.09%의 무수 시트르산을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.003% 내지 약 0.08%의 무수 시트르산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.004% 내지 약 0.07%의 무수 시트르산을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.005% 내지 약 0.06%의 무수 시트르산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.006% 내지 약 0.05%의 무수 시트르산을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.007% 내지 약 0.04%의 무수 시트르산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.008% 내지 약 0.03%의 무수 시트르산을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.009% 내지 약 0.02%의 무수 시트르산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.003%, 약 0.004%, 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 또는 약 0.1%의 무수 시트르산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.05% 내지 약 0.15%의 수크랄로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.06% 내지 약 0.14%의 수크랄로스를 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.07% 내지 약 0.13%의 수크랄로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.08% 내지 약 0.12%의 수크랄로스를 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.09% 내지 약 0.11%의 수크랄로스를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.10%, 약 0.11%, 약 0.12%, 약 0.13%, 또는 약 0.14%의 수크랄로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.1% 내지 약 1.0%의 슈퍼반 아트 바닐라 VM36을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.2% 내지 약 0.9%의 슈퍼반 아트 바닐라 VM36을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.3% 내지 약 0.8%의 슈퍼반 아트 바닐라 VM36을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.4% 내지 약 0.8%의 슈퍼반 아트 바닐라 VM36을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.5% 내지 약 0.7%의 슈퍼반 아트 바닐라 VM36을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.4% 내지 약 0.6%의 슈퍼반 아트 바닐라 VM36을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.4% 내지 약 0.5%의 슈퍼반 아트 바닐라 VM36을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 또는 약 1%의 슈퍼반 아트 바닐라 VM36을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.49%의 슈퍼반 아트 바닐라 VM36을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.1% 내지 약 1.0%의 잔탄 검을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.2% 내지 약 0.9%의 잔탄 검을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.3% 내지 약 0.8%의 잔탄 검을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.4% 내지 약 0.8%의 잔탄 검을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.5% 내지 약 0.7%의 잔탄 검을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.4% 내지 약 0.6%의 잔탄 검을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.4% 내지 약 0.5%의 잔탄 검을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 또는 약 1%의 잔탄 검을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.59%의 잔탄 검을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 잔탄 검은 잔탄 검 cp를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.1% 내지 약 1.0%의 이산화티탄을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.2% 내지 약 0.9%의 이산화티탄을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.3% 내지 약 0.8%의 이산화티탄을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.4% 내지 약 0.8%의 이산화티탄을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.5% 내지 약 0.7%의 이산화티탄을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.3% 내지 약 0.6%의 이산화티탄을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.3% 내지 약 0.5%의 이산화티탄을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 또는 약 1%의 이산화티탄을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.39%의 이산화티탄을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 73.2% 내지 약 86.65%의 물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 74% 내지 약 86%의 물을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 75% 내지 약 85%의 물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 76% 내지 약 84%의 물을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 77% 내지 약 83%의 물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 78% 내지 약 82%의 물을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 79% 내지 약 82%의 물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 80% 내지 약 82%의 물을 포함한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 73.2%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 또는 약 84%의 물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 81.8%의 물을 포함한다.
문맥이 다르게 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐서, "포함하다" 및 그의 변형, 예를 들어 "포함한다" 및 "포함하는"이라는 말은 개방형, 포괄적인 의미에서, 즉 "로 한정하지 않으면서 동반하는"으로 이해된다.
본 명세서 전반에 걸쳐서 "하나의 실시양태" 또는 "실시양태"로 지칭하는 것은, 실시양태와 관련하여 설명된 구체적인 특징부, 구조 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 실시양태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐서 다양한 곳에서 "하나의 실시양태에서" 또는 "실시양태에서"라는 어구가 나타나는 것은 반드시 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 게다가, 구체적인 특징부, 구조 또는 특성들은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수도 있다.
본 발명의 다양한 양태 중에서는, 바람직한 크기, 입자 형태, 크기 분포, 팽윤비, 칼륨 결합 용량, 및 필요한 동물 대상에게 중합체-또는 중합체를 포함하는 약학 조성물-을 투여함으로써 칼륨을 제거하는 방법이 있다. 본 발명의 또다른 양태는, 칼륨 결합 중합체를 동물 대상에게 투여함을 포함하는, 칼륨의 제거 및/또는 고칼륨혈증 치료가 필요한 동물 대상으로부터 고칼륨혈증을 치료하는 방법이다. 칼륨 결합 중합체는, 케이엑살레이트, 칼리메이트 등보다 보다 제어된 크기 분포를 갖는 실질적으로 구형 입자인 형태로, 그리고 산 또는 염의 형태로 산 기를 포함하는 가교결합된 양이온 교환 중합체이다.
입자들이 완벽하게 단순 분산, 즉 모든 입자들이 동일한 치수를 갖지 않는다면, 중합체 수지는 전형적으로 상이한 크기의 입자들의 통계학적 분포로 구성될 것이다. 이러한 입자들의 분포는 몇몇의 방법으로 표시될 수 있다. 구체적인 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 종종 갯수-가중 분포 및 체적 가중 분포 둘 다를 사용하여 크기를 평가하는 것이 편리하다. 이미지 분석은 계수 기법이고, 갯수-가중 분포를 제공할 수 있고; 각각 입자는 그의 크기와 무관하게 동일한 중량으로 제공된다. 광 산란 기법, 예를 들어 레이저 회절은 체적-가중 분포를 제공하고, 상기 분포에서의 각각의 입자의 기여는 입자의 체적과 관련된다. 즉, 상대적인 기여는 (크기)3에 비례할 것이다.
상이한 기법에 의해 측정된 동일한 샘플에 대한 크기 데이타를 비교하는 경우, 측정되고 보고되는 분포 유형이 매우 상이한 크기 결과를 생산할 수 있다는 점을 인식하는 것이 중요하다. 예를 들어, 동일한 갯수의 5 ㎛ 및 50 ㎛의 직경을 갖는 입자들로 구성된 샘플들의 경우, 가중 분포를 제공하는 분석 방법은 두가지 타입의 입자들에 동일한 가중을 제공할 것이고, 상기 샘플은 갯수 기준으로 50%의 5 ㎛ 입자 및 50%의 50 ㎛ 입자로 구성될 것이다. 체적 가중 분포를 제공하는 분석 방법을 사용하여 분석된 동일한 샘플은, 5 ㎛ 입자의 세기의 1000배로 존재하는 50 ㎛ 샘플에 해당할 것이다(그 이유는, 입자들이 구라고 가정할 때, 체적은 (반경)3 함수이기 때문이다).
레이저 회절에 의해 측정되는 것과 같이, 체적 가중 크기 분포의 경우, 샘플의 소정의 %체적에 대한 최대 크기에 기초하여 파라미터를 보고하는 것이 종종 편리하다. 백분위 점수는 여기서 명명법 "Dv(B)"를 사용하여 정의되되, 여기서 "D"는 직경이고, "v"는 체적이고, "B"는 소수로 표기된 퍼센트이다. 예를 들어, 소정의 샘플에 대한 크기을 "Dv(0.5) = 50 ㎛"로 표현하면, 샘플 중 50%는 이러한 크기 미만에 있다. 따라서, Dv(0.5)는 샘플 체적의 50%가 그 밑으로 존재하는 최대 입자 직경일 수 있다 - 또한 체적에 의한 중앙 크기으로서 공지되어 있다. 예를 들어, 샘플이 5 ㎛ 및 50 ㎛의 직경을 갖는 입자들을 동일한 갯수로 포함하는, 앞에서 설명한 시나리오의 경우, 레이저 회절에 의해 수행된 이 샘플의 체적 분석은 이론적으로 Dv(0.999) = 50 ㎛ 및 Dv(0.001) = 5 ㎛를 제공한다. 실제로, 샘플들은 전형적으로 백분위 점수의 범위, 전형적으로 중앙 Dv(0.5), 및 중앙 초과 및 미만의 값(예를 들어, 전형적으로 Dv(0.1) 및 Dv(0.9))을 보고함을 특징으로 한다.
칼륨 결합 중합체는, 그의 산 또는 염의 형태의 산 기들을 포함하고, 그의 칼슘 염 형태이고 물에 팽윤될 때, 약 1 ㎛ 내지 약 200 ㎛의 중앙 직경을 갖는 실질적으로 구형인 입자의 형태인, 가교결합된 양이온 교환 중합체이다. 다른 실시양태에서, 실질적인 구형 입자는, 그의 칼슘 염 형태이고 물에 팽윤될 때, 약 1 ㎛ 내지 약 130 ㎛의 중앙 직경을 갖는다. 또다른 실시양태에서, 실질적인 구형 입자는, 그의 칼슘 염 형태이고 물에 팽윤될 때, 약 1 ㎛ 내지 약 60 ㎛의 중앙 직경을 갖는다. 심지어 또다른 실시양태에서, 실질적인 구형 입자는, 그의 칼슘 염 형태이고 물에 팽윤될 때, 약 60 ㎛ 내지 약 120 ㎛의 중앙 직경을 갖는다.
일부 실시양태에서, Dv50 - 체적 기준 중앙 크기로서, 샘플 체적의 50%가 그 밑에 존재하는 최대 입자 직경으로서 정의됨-은, 약 20 ㎛ 내지 약 100 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 60 ㎛ 내지 약 90 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 60 ㎛ 내지 약 70 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 80 ㎛ 내지 약 90 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 70 ㎛ 내지 약 80 ㎛이다. 일부 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 75 ㎛이다.
다른 실시양태에서, Dv50은 약 20 ㎛ 내지 약 50 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 40 ㎛ 내지 약 50 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 20 ㎛ 내지 약 30 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 25 ㎛ 내지 약 35 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 35 ㎛ 내지 약 45 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 30 ㎛ 내지 약 40 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 35 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 30 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 40 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 45 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 25 ㎛이다.
일부 실시양태에서, Dv90 - 체적 기준 중앙 크기로서, 샘플 체적의 90%가 그 밑에 존재하는 최대 입자 직경-은 약 40 ㎛ 내지 약 140 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 80 ㎛ 내지 약 130 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 90 ㎛ 내지 약 120 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 90 ㎛ 내지 약 100 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 100 ㎛ 내지 약 120 ㎛이다. 다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 85 ㎛ 내지 약 115 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 100 ㎛ 내지 약 120 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 100 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 105 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 110 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 90 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 95 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 85 ㎛이다.
다른 실시양태에서, Dv90은 약 20 ㎛ 내지 약 70 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 20 ㎛ 내지 약 60 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 20 ㎛ 내지 약 40 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 25 ㎛ 내지 약 35 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 40 ㎛ 내지 약 70 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 40 내지 약 70 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 50 ㎛ 내지 약 70 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 50 ㎛ 내지 약 60 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 55 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 50 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 30 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 35 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 40 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 45 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 55 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 60 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.9)는 약 25 ㎛이다.
일부 실시양태에서, Dv10 - 체적 기준 중앙 크기로서, 샘플 체적의 10%가 그 밑에 존재하는 최대 입자 직경-은 약 20 ㎛ 내지 약 100 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.1)는 약 20 ㎛ 내지 약 70 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.1)는 약 30 ㎛ 내지 약 60 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.1)는 약 20 ㎛ 내지 약 40 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.1)는 약 20 ㎛ 내지 약 40 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.1)는 약 40 ㎛ 내지 약 60 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.1)는 약 25 ㎛ 내지 약 35 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.1)는 약 45 ㎛ 내지 약 55 ㎛이다.
다른 실시양태에서, Dv10은 약 1 ㎛ 내지 약 60 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.1)는 약 5 ㎛ 내지 약 30 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.1)는 약 6 ㎛ 내지 약 23 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.1)는 약 15 ㎛ 내지 약 25 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.1)는 약 1 ㎛ 내지 약 15 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.1)는 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.1)는 약 10 ㎛ 내지 약 20 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.1)는 약 15 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.1)는 약 20 ㎛이다.
이러한 실시양태들에서, Dv(0.1)는 약 10 내지 80 ㎛이고, 보다 바람직하게 약 30 내지 60 ㎛이고, Dv(0.9)는 약 80 내지 150 ㎛이고, 보다 바람직하게 약 90 내지 120 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 60 내지 90 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 70 내지 80 ㎛이다.
일부 실시양태에서, Dv(0.5)는 60 ㎛ 내지 약 90 ㎛이고 Dv(0.9)는 80 ㎛ 내지 약 130 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 70 ㎛ 내지 약 80 ㎛이고 Dv(0.9)는 80 ㎛ 내지 약 130 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 70 ㎛ 내지 약 80 ㎛이고 Dv(0.9)는 90 ㎛ 내지 약 120 ㎛이다.
또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 60 ㎛ 내지 약 90 ㎛이고, Dv(0.9)는 80 ㎛ 내지 약 130 ㎛이고, Dv(0.1)는 20 ㎛ 내지 약 70 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 70 ㎛ 내지 약 80 ㎛이고, Dv(0.9)는 80 ㎛ 내지 약 130 ㎛이고, Dv(0.1)은 20 ㎛ 내지 약 70 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 60 ㎛ 내지 약 90 ㎛이고, Dv(0.9)는 90 ㎛ 내지 약 120 ㎛이고, Dv(0.1)는 20 ㎛ 내지 약 70 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 70 ㎛ 내지 약 80 ㎛이고, Dv(0.9)는 90 ㎛ 내지 약 120 ㎛이고, Dv(0.1)는 20 ㎛ 내지 약 70 ㎛이다.
또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 60 ㎛ 내지 약 90 ㎛이고, Dv(0.9)는 80 ㎛ 내지 약 130 ㎛이고, Dv(0.1)는 30 ㎛ 내지 약 60 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 70 ㎛ 내지 약 80 ㎛이고, Dv(0.9)는 80 ㎛ 내지 약 130 ㎛이고, Dv(0.1)는 30 ㎛ 내지 약 60 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 60 ㎛ 내지 약 90 ㎛이고, Dv(0.9)는 90 ㎛ 내지 약 120 ㎛이고, Dv(0.1)는 30 ㎛ 내지 약 60 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 70 ㎛ 내지 약 80 ㎛이고, Dv(0.9)는 90 ㎛ 내지 약 120 ㎛이고, Dv(0.1)는 30 ㎛ 내지 약 60 ㎛이다.
또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 20 ㎛ 내지 약 50 ㎛이고, Dv(0.9)는 40 ㎛ 내지 약 70 ㎛이고, Dv(0.1)는 5 ㎛ 내지 약 30 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 30 ㎛ 내지 약 40 ㎛이고, Dv(0.9)는 40 ㎛ 내지 약 70 ㎛이고, Dv(0.1)는 5 ㎛ 내지 약 30 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 20 ㎛ 내지 약 50 ㎛이고, Dv(0.9)는 50 ㎛ 내지 약 60 ㎛이고, Dv(0.1)는 5 ㎛ 내지 약 30 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 30 ㎛ 내지 약 40 ㎛이고, Dv(0.9)는 50 ㎛ 내지 약 60 ㎛이고, Dv(0.1)은 5 ㎛ 내지 약 30 ㎛이다.
또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 20 ㎛ 내지 약 50 ㎛이고, Dv(0.9)는 40 ㎛ 내지 약 70 ㎛이고, Dv(0.1)는 6 ㎛ 내지 약 23 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 30 ㎛ 내지 약 40 ㎛이고, Dv(0.9)는 40 ㎛ 내지 약 70 ㎛이고, Dv(0.1)는 6 ㎛ 내지 약 23 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 20 ㎛ 내지 약 50 ㎛이고, Dv(0.9)는 50 ㎛ 내지 약 60 ㎛이고, Dv(0.1)는 6 ㎛ 내지 약 23 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 30 ㎛ 내지 약 40 ㎛이고, Dv(0.9)는 50 ㎛ 내지 약 60 ㎛이고, Dv(0.1)는 6 ㎛ 내지 약 23 ㎛이다.
또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 70 ㎛ 내지 약 80 ㎛이고, Dv(0.9)는 110 ㎛ 내지 약 120 ㎛이고, Dv(0.1)는 50 ㎛ 내지 약 60 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 50 ㎛ 내지 약 60 ㎛이고, Dv(0.9)는 85 ㎛ 내지 약 95 ㎛이고, Dv(0.1)는 25 ㎛ 내지 약 35 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 70 ㎛ 내지 약 80 ㎛이고, Dv(0.9)는 100 ㎛ 내지 약 110㎛이고, Dv(0.1)는 50 ㎛ 내지 약 60 ㎛이다.
또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 25 ㎛ 내지 약 35 ㎛이고, Dv(0.9)는 45 ㎛ 내지 약 55 ㎛이고, Dv(0.1)는 10 ㎛ 내지 약 20 ㎛이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 10 ㎛ 내지 약 20 ㎛이고, Dv(0.9)는 25 ㎛ 내지 약 35 ㎛이고, Dv(0.1)는 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 35 ㎛ 미만이고, Dv(0.9)는 55 ㎛ 미만이고, Dv(0.1)은 5 ㎛ 초과이다.
심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 60 ㎛ 내지 약 90 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 60 ㎛ 내지 약 70 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 80 ㎛ 내지 약 90 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 70 ㎛ 내지 약 80 ㎛이다. 일부 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 75 ㎛이다.
일부 실시양태에서, Dv(0.9):Dv(0.5)의 비 및 Dv(0.5):Dv(0.1)의 비는 각각 독립적으로 2 미만이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.9):Dv(0.5)의 비는 약 2 이하이고 Dv(0.5):Dv(0.1)의 비는 5 이하이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.9):Dv(0.5)의 비는 1.8 미만이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.9):Dv(0.5)의 비는 약 2.0이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.9):Dv(0.5)의 비는 약 1.8이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.9):Dv(0.5)의 비는 약 1.6이다.
또다른 실시양태에서, Dv(0.5):Dv(0.1)의 비는 2.0 미만이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.5):Dv(0.1)은 1.9 미만이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5):Dv(0.1)의 비는 약 2.0이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.5):Dv(0.1)의 비는 약 1.8이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.9):Dv(0.5)의 비는 약 1.6이다.
또다른 실시양태에서, Dv(0.9):Dv(0.5)의 비는 5.0 미만이고, Dv(0.5):Dv(0.1)의 비는 5.0 미만이다. 심지어 또다른 실시양태에서, Dv(0.9):Dv(0.5)의 비는 2.0 미만이고, Dv(0.5):Dv(0.1)의 비는 2.0 미만이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.9):Dv(0.5)의 비는 1.8 미만이고, Dv(0.5):Dv(0.1)의 비는 1.8 미만이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.9):Dv(0.5)의 비는 1.6 미만이고, Dv(0.5):Dv(0.1)의 비는 2.0 미만이다.
일부 실시양태에서, Dv50은 약 75 ㎛이다. 일부 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 30 내지 100 ㎛이다. 보다 바람직하게, Dv(0.5)는 약 60 내지 90 ㎛이다. 이러한 실시양태들에서, Dv(0.1)은 약 10 내지 80 ㎛이고, 보다 바람직하게 약 30 내지 60 ㎛이고, Dv(0.9)는 약 80 내지 150 ㎛이고, 보다 바람직하게 약 90 내지 120 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 60 내지 90 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 70 내지 80 ㎛이다. 하나의 실시양태에서, Dv(0.9):Dv(0.5)의 비 및Dv(0.5):Dv(0.1)의 비는 각각 독립적으로 약 2 미만이다. 하나의 실시양태에서, Dv(0.9):Dv(0.5)의 비는 약 2 이하이고, Dv(0.5):Dv(0.1)의 비는 약 5 이하이다.
다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 1 내지 25 ㎛이고, 보다 바람직하게 약 5 내지 20 ㎛이다. 이러한 실시양태들에서, Dv(0.1)은 약 1 내지 10 ㎛이고, 보다 바람직하게 약 2 내지 6 ㎛이고, Dv(0.9)는 약 5 내지 50 ㎛이고, 보다 바람직하게 약 20 내지 35 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 5 내지 20 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 10 내지 20 ㎛이다. 또다른 실시양태에서, Dv(0.5)는 약 15 ㎛이다. 하나의 실시양태에서, Dv(0.9):Dv(0.5)의 비 및 Dv(0.5):Dv(0.1)은 각각 독립적으로 약 2 이하이다. 하나의 실시양태에서, Dv(0.9):Dv(0.5)의 비는 약 2 이하이고, Dv(0.5):Dv(0.1)의 비는 약 5 이하이다.
일부 실시양태에서, 크기 분포는 비교적 좁다. 예를 들어, 입자들의 90　%는 10　㎛ 내지 25　㎛의 범위 이내이다. 일부 실시양태에서, 입자들은 본질적으로 단순 분산이며, 약 5 내지 10 ㎛의 크기로 제어된다.
직경이 3 ㎛ 미만인 작은 입자들은 잠재적으로 환자의 혈류로 흡수될 수 있어서, 원치않는 영향들, 예를 들어 환자의 요로관, 특히 환자의 신장에서의 입자들의 축적을 유발한다는 이론이 제시되었다. 소화 이후에, 입자들의 위장 점막으로 및 이를 관통하는 전위는, 4가지 상이한 경로, 1) 상피세포를 통한 세포내 섭취; 2) 파이어반(소장 림프 응집체)에 위치한 M-세포에서의 통과세포외배출, 3) 과흡착(융모 팁에서 "간극"을 통한 통과) 및 4) 잠정 세포사이 통과(putative paracellular uptake)를 통해 일어날 수 있다(문헌[Powell, J. J. et al Journal of Autoimmunity 2010, 34, J226-J233] 참고). 마이크로 입자에 대한 문서로 기록되고 가장 일반적인 경로는, 특히 크기상 0.1 내지 0.5 ㎛ 수준의 작은 마이크로입자의 경우, 파이어반의 M-세포 풍부 층을 통과하는 것이다(문헌[Powell, Journal of Autoimmunity 2010] 참고). 따라서, 종종 "미세한" 것으로 지칭되는, 과도하게 작은 입자들은 중합체 제조 공정을 통해 제어되어야만 한다. 이러한 미세한 미립자 물질의 존재는 안전성 시험을 제공하고, 최소한 중합체 약물의 비-흡수 특성 및 관련 안전성 장점에 영향을 미친다.
본 발명의 또다른 양태에서, 중합체 입자들의 팽윤비는 최적화되어 있다. 일부 실시양태에서, 중합체의 팽윤비는 중합체 그램 당 약 10 그램 미만의 물, 중합체 그램 당 약 2그램의 초과의 물이다. 또다른 실시양태에서, 중합체의 팽윤비는 중합체 그램 당 약 7 그램 미만의 물, 중합체 그램 당 약 2그램 초과의 물이다. 심지어 또다른 실시양태에서, 중합체의 팽윤비는 중합체 그램 당 약 4.5 그램 미만의 물, 중합체 그램 당 약 3 그램 초과의 물이다.
일부 실시양태에서, 중합체의 수 중 팽윤비는 중합체 그램 당 약 3 그램의 물 내지 중합체 그램 당 약 8그램의 물이다. 또다른 실시양태에서, 중합체의 수 중 팽윤비는 중합체 그램 당 약 3 그램의 물 내지 중합체 그램 당 약 4.5 그램의 물이다. 심지어 또다른 실시양태에서, 중합체의 수 중 팽윤비는 중합체 그램 당 약 4.3 그램의 물이다. 또다른 실시양태에서, 중합체의 수 중 팽윤비는, 중합체 그램 당 약 3.5 내지 약 6.5 그램의 물이다. 또다른 실시양태에서, 중합체의 수 중 팽윤비는, 중합체 그램 당 약 4.0 내지 약 6.0 그램의 물이다. 또다른 실시양태에서, 중합체의 수 중 팽윤비는, 중합체 그램 당 약 4.0 내지 약 5.8 그램의 물이다.
일부 실시양태에서, 칼륨 결합 중합체는, 수 중 팽윤비가 중합체 그램 당 약 3 그램 내지 약 8그램의 물임을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 칼륨 결합 중합체는, 수 중 팽윤비가 중합체 그램 당 약 3 그램의 물 내지 중합체 그램 당 약 4.5 그램의 물임을 특징으로 한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 칼륨 결합 중합체는, 수 중 팽윤비가 중합체 그램 당 약 3.3 그램의 물임을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 칼륨 결합 중합체는, 수 중 팽윤비가 중합체 그램 당 약 3.3 그램의 물임을 특징으로 한다.
본 발명은, 칼륨의 제거/고칼륨혈증의 치료가 필요한 동물 대상에서 칼륨의 제거 및/또는 고칼륨혈증의 치료를 위한 방법을 제공하되, 상기 방법은 상기 대상에게 1일 당 1회, 2회 또는 3회로, 잘-정의된 크기 분포 및 바람직한 수 중 팽윤비를 갖는, 실질적으로 구형인 입자 형태로 가교결합된 양이온 교환 중합체를 투여함을 포함한다. 중합체의 입자 형태, 크기 분포, 및 팽윤비는, 상기 중합체를 소비하는 동물 대상에서 변으로 전환될 수 있는 칼륨의 양을 증가시키도록 선택되지만, 이러한 물리적 특성들은 또한, 이것이 이를 필요로 하는 대상에 의해 섭취될 때, 중합체의 감칠맛(마우스필, 맛 등)을 개선시킨다. 바람직한 물리적 특성은 입자들의 일반적으로 구형인 형태, 전형적으로 1 내지 2 ㎛ 이상의 최소 입자 및 100 내지 120 ㎛ 이하의 최대 입자들의 잘-정의된 크기 분포, 및 칼슘 염 형태의 중합체를 사용하여 물에서 측정시, 중합체 그램 당 약 2 그램 내지 6 그램의 물의 팽윤비를 포함한다.
일반적으로, 본원에 기술된 칼륨 결합 중합체는 위장관에서 흡수되지 않는다. "흡수되지 않는다"라는 용어 및 그의 문법적인 동등물(예를 들어, "비-침투성", "비-생물학적이용가능한" 등)은, 중합체가 위장관 밖에서 검출될 수 없음을 의미하고자 하는 것은 아니다. 중합체의 특정양이 흡수될 수도 있음이 예상된다. 예를 들어, 약 90　% 이상의 중합체는 흡수되지 않고, 보다 구체적으로, 약 95　%의 중합체는 흡수되지 않고, 보다 구체적으로 여전히 약 98　% 이상의 중합체는 흡수되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 칼륨-결합 중합체는 하나 이상의 가교결합제 및 하나 이상의 단량체로부터 유도된 가교결합된 양이온 교환 중합체(또는 "수지")이다. 단량체(또는 가교결합제)는, 양성자화되거나 이온화된 형태로, 또는 중합체의 합성에서 나중에 자유롭게 될 수 있는("탈보호화") 화학적-보호 형태를 동반하는 몇몇의 형태로 산 기를 함유할 수 있다. 대안으로, 먼저 가교결합제 및 단량체 기를 중합한 이후에, 산 기가 화학적으로 설치될 수 있다. 산 기는 설폰산기, 황산기, 카복실산기, 포스폰산기, 인산기 또는 설팜산기 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일반적으로, 기의 산도는, 이를 필요로 하는 대상에서 위장관에서의 생리학적 pH에서, 칼륨 이온과 우선적으로 반응하기 위해서 짝염기가 유용하도록 해야만 한다.
본 발명의 중합체는, 약 0.5% 내지 약 6%의 가교결합을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 6% 미만의 가교결합을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 중합체는 5% 미만의 가교결합을 특징으로 한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 중합체는 3% 미만의 가교결합을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 중합체는 약 1.8%의 가교결합을 특징으로 하되, 여기서 "약"이라는 용어는 ±20%를 의미한다. 심지어 또다른 실시양태에서, 중합체는 약 1.8%의 가교결합을 특징으로 하며, 여기서 "약"이라는 용어는 ±10%를 의미한다. 또다른 실시양태에서, 중합체는 약 1.8%의 가교결합을 특징으로 하며, 여기서 "약"이라는 용어는 ±5%를 의미한다. 다른 실시양태에서, 중합체는 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3.7%, 3.8%, 3.9%, 4.0%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4.7%, 4.8%, 4.9%, 또는 5.0%의 가교결합을 특징으로 한다.
단량체(들) 대 가교결합제(들)의 비는, 중합체의 물리적 특성들에 영향을 미치도록 선택될 수 있다. 부가적인 인자들은, 가교결합의 첨가 시기, 중합 반응의 시간 및 온도, 중합 개시제의 특성, 성장하는 중합체의 응집의 조절을 보조하기 위한 상이한 첨가제의 사용, 또는 다르게는 중합 공정 이전 또는 동안 반응을 안정화하기 위해서 선택될 수 있다. 단량체(들) 및 가교결합제(들)의 비, 또는 "반복 단위"는, 중합체 입자의 바람직한 물리적 특성에 기초하여 당업계의 숙련자들에 의해 선택될 수 있다. 예를 들면, 가교결합이 증가할 수록, 수 중 팽윤비는 일반적으로 감소한다는 일반적인 원리에 기초하여, 가교결합의 양을 결정하기 위해서, 팽윤비가 사용될 수 있다. 하나의 구체적인 실시양태에서, 중합 반응 혼합물 내 가교결합제의 양은, 1중량% 내지 10중량%, 보다 구체적으로 1중량% 내지 8중량%의 범위, 심지어 더욱 바람직하게는 1.8중량% 내지 2.5중량%의 범위이다. 당분야의 숙련자들에게, 이러한 중량비는 -상기 단량체의 분자 중량을 기초하여- 몰 비로 전환될 수 있고, 이러한 몰-기초 계산법을 사용하여 화학식 I에서 "m" 및 "n"에 절대값을 배치할 수 있다. 당업계의 숙련자들에게, 실제로, 개별적인 단량체들은 상이한 속도로 반응할 수 있고 따라서 그의 중합체로의 도입은 필수적으로 정량적이지 않음에 주목해야 한다. 이것을 명심하면서, 중합 반응 혼합물 내 가교결합제의 양은, 1 몰% 내지 8 몰%의 범위, 보다 구체적으로는 1 몰% 내지 7 몰%의 범위, 심지어 보다 구체적으로는 1.5 몰% 내지 2 몰%의 범위이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명의 중합체의 마우스필 값은 3 초과이다. 일부 실시양태에서, 중합체의 마우스필 값은 3.5 초과이다. 또다른 실시양태에서, 중합체의 마우스필 값은 4.0 초과이다. 심지어 또다른 실시양태에서, 중합체의 마우스필 값은 5.0 초과이다. 또다른 실시양태에서, 본 발멍의 중합체의 마우스필 값은 약 3.0 내지 약 6.0이다. 심지어 또다른 실시양태에서, 본 발명의 중합체의 마우스필 값은 약 4.0 내지 약 6.0이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 중합체의 마우스필 값은 약 5.0 내지 약 6.0이다.
본 발명의 중합체의 껄끄러움 점수는 3 초과이다. 일부 실시양태에서, 중합체의 껄끄러움 점수는 3 초과이다. 또다른 실시양태에서, 중합체의 껄끄러움 점수는 4 초과이다. 심지어 또다른 실시양태에서, 중합체의 껄끄러움 점수는 4.5 초과이다. 또다른 실시양태에서, 중합체의 껄끄러움 점수는 5 초과이다. 또다른 실시양태에서, 중합체의 껄끄러움 점수는 5.5 초과이다. 심지어 또다른 실시양태에서, 중합체의 껄끄러움 점수는 약 3.0 내지 약 6.0이다. 심지어 또다른 실시양태에서, 중합체의 껄끄러움 점수는 약 3.5 내지 약 6.0이다. 심지어 또다른 실시양태에서, 중합체의 껄끄러움 점수는 약 4.5 내지 약 6.0이다.
정의
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"아미노카보닐"은 -C(=O)NH2 라디칼을 지칭한다.
"카복시"는 -CO2H 라디칼을 지칭한다. "카복실레이트"는 그의 염 또는 에스터를 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"이미노"는 =NH 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소" 또는 "카보닐"은 =O 라디칼을 지칭한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 지칭한다.
"구아니디닐"(또는 "구아니딘")은 -NHC(=NH)NH2 라디칼을 지칭한다.
"아미디닐"(또는 "아미딘")은 -C(=NH)NH2 라디칼을 지칭한다.
"포스페이트"는 -OP(=O)(OH)2 라디칼을 지칭한다.
"포스포네이트"는 -P(=O)(OH)2 라디칼을 지칭한다.
"포스피네이트"는 -PH(=O)OH 라디칼을 지칭하되, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기이다.
"설페이트"는 -OS(=O)2OH 라디칼을 지칭한다.
"설포네이트" 또는 "하이드록시설포닐"은 -S(=O)2OH 라디칼을 지칭한다.
"설피네이트"는 -S(=O)OH 라디칼을 지칭한다.
"설포닐"은 -SO2- 기를 포함하는 잔기를 지칭한다. 예를 들어, "알킬설포닐" 또는 "알킬설폰"은 -SO2-Ra 기로서, 여기서 Ra는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기이다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭하되, 이는 포화되거나 불포화되고(즉, 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함함), 1개 내지 12개의 탄소 원자(C1-12 알킬), 바람직하게는 1개 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8 알킬) 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알킬)를 갖고, 이는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는데, 그 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-다이에닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다. 본 명세서에서 다르게 구체적으로 언급하지 않는다면, 알킬 기는 선택적으로 치환될 수도 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는, 탄소 및 수소로만 구성된 것으로서, 라디칼 기에 분자의 나머지를 연결하는 직쇄형 또는 분지쇄형 이가 탄화수소 쇄를 지칭하되, 이는 포화되거나 불포화되고(즉, 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함함), 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, 그 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌 등이다. 알킬렌 쇄는 단일 결합 또는 이중 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고 단일 결합 또는 이중 결합을 통해 라디칼에 부착된다. 분자의 나머지에 대한 및 라디칼 기에 대한 알킬렌 쇄의 부착 지점은, 쇄 내부의 하나의 탄소를 통해 또는 임의의 2개의 탄소를 통해서일 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, 알킬렌 쇄는 선택적으로 치환될 수도 있다.
"알콕시"란, 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하되, 여기서 Ra는 1개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는, 앞에서 정의한 바와 같은, 알킬 라디칼이다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, 알콕시 기는 선택적으로 치환될 수도 있다.
"알킬아미노"란, 화학식 -NHRa 또는 -NRaRa의 라디칼이되, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 1개 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는, 앞에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, 알킬아미노 기는 선택적으로 치환될 수도 있다.
"티오알킬"이란, 화학식 -SRa의 라디칼을 지칭하되, 여기서 Ra는 1개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는, 앞에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, 티오알킬 기는 선택적으로 치환될 수도 있다.
"아릴"은, 수소, 6개 내지 18개의 탄소 원자 및 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해서, 아릴 라디칼은 단일환, 이중환, 삼중환 또는 사중환 고리 시스템일 수도 있으며, 이는 접합되거나 브릿지된 시스템일 수도 있다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, "아릴"이라는 용어 또는 접두어인 "아르-"(예를 들어, "아르알킬")은, 선택적으로 치환되는 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
"아르알킬"이란, 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 지칭하되, 여기서 Rb는 앞에서 정의한 바와 같은 알킬렌 쇄이고 Rc는 앞에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼이되, 예를 들면, 벤질, 다이페닐메틸 등이다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, 아르알킬 기는 선택적으로 치환될 수도 있다.
"사이클로알킬" 또는 "카보사이클릭 고리"란, 단지 탄소 및 수소 원자로만 구성된 안정한 비-방향족 단일고리 또는 다중고리 탄화수소 라디칼로서, 이는 3개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는, 바람직하게는 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 포화되거나 불포화되고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 접합되거나 브릿지된 고리 시스템일 수도 있다. 본 명세서에서 다르게 구체적으로 언급되지 않는 한, 사이클로알킬 기는 선택적으로 치환될 수도 있다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -RbRd의 라디칼로서, 여기서 Rd는 앞에서 정의한 바와 같은 알킬렌 쇄이고 Rg는 앞에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, 사이클로알킬알킬 기는 선택적으로 치환될 수도 있다.
"접합된"이란, 본 발명의 화합물에 존재하는 고리 구조물에 접합된, 본원에 기술된 임의의 고리 구조물을 지칭한다. 접합된 고리가 헤테로사이클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 접합된 헤테로사이클릴 고리의 일부 또는 접합된 헤테로아릴 고리의 일부가 되는, 존재하는 고리 구조물의 임의의 탄소 원자가 질소 원자로 치환될 수도 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"이란, 앞에서 정의한 바와 같은, 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된, 앞에서 정의된 바와 같은, 알킬 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, 할로알킬 기는 선택적으로 치환될 수도 있다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리"는, 2개 내지 12개의 탄소 원자; 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군 중에서 선택된 1개 내지 6개의 헤테로원자로 구성된 3원 내지 18원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 단일환, 이중환, 삼중환 또는 사중환 고리 시스템일 수도 있되, 이들은 접합되거나 브릿지된 고리 시스템일 수도 있으며; 헤테로사이클릴 라디칼 내 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수도 있고; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수도 있고; 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수도 있다 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 치환될 수도 있다.
"N-헤테로사이클릴"은 하나 이상의 질소를 함유하는, 앞에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭하되, 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클릴 라디칼의 부착 지점은 헤테로사이클릴 라디칼 내 질소 원자를 통해서이다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, N-헤테로사이클릴 기는 선택적으로 치환될 수도 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -RbRe의 라디칼을 지칭하되, 여기서 Rb는 앞에서 정의한 바와 같은 알킬렌 쇄이고 Re는 앞에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이고, 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴이면, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수도 있다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, 헤테로사이클릴알킬 기는 선택적으로 치환될 수도 있다.
"헤테로아릴"은, 수소 원자; 1개 내지 13개의 탄소 원자; 질소, 산소 및 황으로 구성된 군 중에서 선택된 1개 내지 6개의 헤테로원자; 및 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는, 5원 내지 14원 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 라디칼은 단일환, 이중환, 삼중환 또는 사중환 고리 시스템일 수도 있고, 이는 접합되거나 브릿지된 고리 시스템일 수 있고, 헤테로아릴 라디칼 내 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수도 있고; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수도 있다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, 헤테로아릴 기는 선택적으로 치환될 수도 있다.
"N-헤테로아릴"은, 하나 이상의 질소를 함유하는 전술한 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하되, 여기서 분자의 나머지로의 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점이 헤테로아릴 라디칼 내 질소 원자를 통해서이다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, N-헤테로아릴 기는 선택적으로 치환될 수도 있다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -RbRf의 라디칼을 지칭하되, 여기서 Rb는 앞에서 정의한 바와 같은 알킬렌 쇄이고 Rf는 앞에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, 헤테로아릴알킬 기는 선택적으로 치환될 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된"이란, 하나 이상의 수소 원자가 수소 이외의 원자들, 예를 들어 이로서 한정하는 것은 아니지만, 할로겐 원자, 예를 들어 F, Cl, Br 및 I; 예를 들어 하이드록실기, 카복실기, 포스페이트기, 설페이트기, 알콕시기, 및 에스터기와 같은 기 내의 산소; 티올기, 티오알킬기, 설피네이트기, 설폰산기설폰산기닐기, 및 설폭사이드기와 같은 기 내의 황 원자; 포스피네이트기 및 포스포네이트기와 같은 기 내의 인 원자; 구아니딘기, 아민, 아마이드, 알킬아민, 다이알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 다이아릴아민, N-옥사이드, 이미드, 및 엔아민과 같은 기 내의 질소 원자; 트라이알킬실릴기, 다이알킬아릴실릴기, 알킬다이아릴실릴기, 및 트라이아릴실릴기와 같은 기 내의 규소 원자; 및 다양한 다른 기 내의 기타 헤테로원자로 치환되는, 전술한 기(즉, 알킬, 알킬렌, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬)을 의미한다. "치환된"이란 또한, 하나 이상의 수소 원자가 보다 고차원의 결합(예를 들어, 2중 결합 또는 3중 결합)에 의해, 헤테로원자, 예를 들어 옥소, 카보닐, 카복실, 및 에스터 기 내의 산소; 및 이민, 옥심, 하이드라존, 및 니트릴과 같은 기 내 질소에 의해 치환된다. 예를 들어, "치환된"이란, 하나 이상의 수소 원자가, -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, 및 -SO2NRgRh로 치환되는 임의의 전술한 기를 포함한다. "치환된"이란, 또한 하나 이상의 수소 원자들이 -C(=O)Rg , -C(=O)ORg , -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh, -(CH2CH2O)1- 10Rg, -(CH2CH2O)2-10Rg, -(OCH2CH2)1- 10Rg 및 -(OCH2CH2)2- 10Rg로 대체된 상기 기들 중 하나를 의미한다. 앞에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬을 의미한다. "치환된"은 추가로, 하나 이상의 수소 원자가 아미노, 시아노, 하이드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬 기로의 결합으로 대체된, 임의의 전술한 기들을 의미한다. 앞의 수소 이외의 기는 일반적으로 본원에서 "치환체" 또는 "수소 이외의 치환체"를 지칭한다. 추가로, 전술한 치환체들 각각은 또한 하나 이상의 전술한 치환체로 선택적으로 치환될 수도 있다.
"가교결합하다" 및 "가교결합하는"는, 2개의 상이한 중합체 쇄 사이에 부착되어 이들을 연결하는 결합 또는 원자들의 쇄를 의미한다.
정관사는 본원에서 하나 또는 하나 초과(즉, 하나 이상)의 정관사의 문법적 대상을 지칭하기 위해서 사용된다. 예를 들어, "구성요소"는 하나의 구성요소 또는 하나 초과의 구성요소를 의미한다.
구체적으로 언급하지 않는 한, 본원에 사용되는 바와 같이, "약"이라는 용어는 언급된 값의 ±10%의 값의 범위를 지칭한다. 예를 들어, "약 200"은, 200 또는 180 내지 220의 ±10%를 포함한다. 다르게 언급하지 않는 한, 약이라는 용어는 ±20%, ±10%, 또는 ±5% 등을 포함하는 범위의 값을 지칭할 것이다.
"활성화하다"라는 용어는, 이온, 분자 또는 다른 물질의 통과를 허용하는 방식으로, 수용체(예를 들어, 공극 수용체)를 구조적으로 바꾸는, 물리적, 화학적 또는 생화학적 조건, 물질, 또는 공정을 적용함을 지칭한다.
"활성 상태"라는 용어는, 비-휴면 상태에서의 수용체의 상태 또는 조건을 지칭한다.
"유출"이란, 세포내 공간으로부터 세포외 공간으로의 이온, 분자 또는 기타 물질의 이동 또는 플럭스를 지칭한다.
"장" 투여란, 경구, 설하, 입술 밑, 구강 및 직장 투여 및 위 또는 십이지장의 공급 튜브를 비롯한, 위장관을 통한 투여를 지칭한다.
"비활성 상태"라는 용어는, 그의 원래 내생 상태, 즉 그의 휴지 상태에서의 수용체의 상태를 지칭한다.
"조절하다"라는 용어는, 대조군에 비해, 통계학적으로 유의하거나 생리학적으로 유의한 양으로, "증가하다" 또는 "개선되다" 뿐만 아니라 "감소하다" 또는 "줄다"를 포함한다. "증가된" 또는 "개선된" 양은, 전형적으로 "통계학적으로 유의한" 양이고, 대조군(예를 들어, 화합물, 상이한 화합물 또는 치료의 부재 또는 보다 적은 양)에 의해 형성된 양, 또는 이전의 시점(예를 들어, 화합물에 의한 치료 이전)의 양의 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.2, 3.4, 3.6, 3.8, 4.0, 4.2, 4.3, 4.4, 4.6, 4.8, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50 이상의 배(예를 들어, 100, 200, 500, 1000 배)(1 초과 및 그 사이의 모든 정수 및 소수점 및 범위를 포함함, 예를 들어 5.5, 5.6, 5.7. 5.8, 등)인, 증가를 포함할 수도 있다. "감소된" 또는 "주는" 양은, 전형적으로 "통계학적으로 유의한" 양이고, 대조군(예를 들어, 화합물, 상이한 화합물 또는 치료의 부재 또는 보다 적은 양)에 의해 형성된 양 또는 활동, 또는 이전의 시점(예를 들어, 화합물에 의한 치료 이전)의 양의, 약 1%,%2, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%의 감소를 포함할 수도 있다.
"포유동물"이란, 인간 및 가축 둘 다, 예를 들어 실험실 동물 및 가정용 애완동물(예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼), 및 가축 이외의 동물, 예를 들어 야생동물 등을 포함한다.
본 발명에 따른 물질의 "마우스필"이라는 용어는, 혀, 잇몸, 및 치아를 포함하는 입의 내벽에서 수용되는 촉감이다.
"선택적" 또는 "선택적으로"란, 후속적으로 기술되는 사건 또는 환경이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수도 있다는 점, 및 설명이 상기 사건 또는 환경이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다는 점을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"이란, 상기 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다는 점, 및 설명이 치환된 아릴 라디칼 및 어떠한 치환체도 없는 아릴 라디칼을 포함함을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제"는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 미국 식약청이 인간 또는 가축에게의 사용을 허용한, 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 글라이던트, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 풍미 개선제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장제, 용매, 또는 유화제를 포함한다.
"약학 조성물"이란, 본 발명의 화합물, 및 포유동물, 예를 들어 인간으로 생물학적 활성 화합물을 수송하기 위해 당분야에서 일반적으로 허용된 매질의 배합물을 지칭한다. 이러한 매질은 모두 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물 및 배합물로부터 유용한 정도의 순도로 효과적인 치료제로 단리되는 것을 견디기에 충분히 견고한 화합물을 지시하는 것을 의미한다.
"통계적으로 유의한"이란, 결과가 우연히 발생하는 것이 아님을 의미한다. 통계학적 유의성은, 당분야의 숙련자들에게 공지된 임의의 방법에 의해 측정될 수도 있다. 유의성의 일반적으로 사용되는 척도는, p-값을 포함하는데, p-값은 귀무가설이 참인 경우, 관찰된 사건들이 발생하는 빈도수 또는 가능성이다. 수득된 p-값이 유의성 수준보다 낮으면, 귀무가설이 배제된다. 간단한 경우에, 유의성 수준은 0.05 이하의 p-값에서 정의된다.
"실질적으로" 또는 "본질적으로"는, 거의 전체 또는 완전하게, 예를 들어 임의의 소정의 수치의, 80　%, 85　%, 90　%, 95　%, 96　%, 97　%, 98　%, 99　% 또는 이상을 포함한다.
"이차적인"이라는 용어는, 또다른 질환 상태, 증상 또는 치료를 발생시킬 수 있거나, 또다른 질환 상태, 증상 또는 치료로부터 뒤따를 수 있거나, 또다른 질환 상태, 증상 또는 치료로부터 유발될 수 있는 증상 또는 상태를 지칭한다. 상기 용어는 또한, 질병의 상태, 증상 또는 치료가 환자의 최종 질환 상태, 징후 또는 증상에서의 반응 또는 징후를 만드는데 적은 역할을 수행할 수 있는 상황을 지칭한다.
본 개시내용의 화합물에 의한 치료가 필요한 "대상" 또는 "환자"(상기 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용됨)는, 예를 들어 "칼륨 저하가 필요한 대상"을 포함한다. 이로운 치료 및/또는 예방의 결과를 달성하기 위해서, 본원에서 설명된 질환 및/또는 증상, 구체적으로 다른 활성화제의 존재 또는 부재하에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 질환 및/또는 증상을 포함하는 포유동물이 포함된다. 이로운 결과로는, 증상 개시시 증상의 중증도의 감소 또는 지연, 본원에서 설명된 하나 이상의 징후의 조절(예를 들어, 고칼륨혈증이거나 고칼륨혈증의 위험에 놓인 환자의 혈청 또는 혈액에서의 칼륨 이온 수준의 감소, 고칼륨혈증이거나 고칼륨혈증의 위험에 놓인 환자의 칼륨 이온의 변 배출량의 증가), 증가된 장수, 및/또는 질환 또는 증상의 신속하거나 보다 완전한 해소를 포함한다.
"입체이성체"란, 상호교환가능하지 않은, 상이한 3차원 구조를 갖지만, 동일한 결합으로 결합된 동일한 원자들로 구성된 화합물을 지칭한다. 본 발명은 그의 다양한 입체이성체 및 혼합물을 고려하며, 분자들이 서로의 중첩가능하지않는(nonsuperimposeable) 거울상인 2개의 입체이성체를 지칭하는, "에난티오머"를 포함한다.
"토토머"는, 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본 발명은 임의의 상기 화합물들의 토토머를 포함한다.
"치료-효과량" 또는 "효과량"은, 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여시, 칼륨 이온의 변의 배출량을 증가시키고/증가시키거나, 칼륨 이온의 혈청 수준을 감소시키고/감소시키거나, 포유동물, 바람직하게는 인간의 고칼륨혈증을 치료하고/치료하거나, 본원에 기술된 다른 증상들 중 임의의 하나 이상을 치료하기에 충분한, 본 발명의 화합물의 양을 포함한다. 치료-효과량을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은, 화합물, 증상 및 그의 중증도, 투여 방식, 및 치료될 포유동물의 나이에 따라 좌우될 것이지만, 당분야의 숙련자의 지식 및 본 개시내용과 관련된 분야의 숙련자들 중 하나라면 일상적으로 결정할 수 있을 것이다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는, 관심있는 질환 또는 증상을 갖는, 포유동물, 바람직하게는 인간의 질환 또는 증상의 치료를 포괄하며, 이는
(i) 구체적으로 포유동물이 병에 걸리기 쉬운 반면, 아직 그것을 가지고 있다는 진단을 받지는 못한, 질환 또는 증상을 예방하는 것;
(ii) 상기 질환 또는 증상을 예방하는 것, 즉 그것의 발달을 저해하는 것;
(iii) 상기 질환 또는 증상을 완화하는 것, 즉 상기 질환 또는 증상의 퇴행을 유발하는 것; 또는
(iv) 질환이나 증상에 의한 징후를 완화시키는 것, 즉, 질환이나 증상을 다루지 않고 통증을 완화시키는 것을 포함한다.
본원에 사용될 때, "질환" 및 "증상"이라는 용어는 상호교환적으로 사용될 수도 있거나, 특정 병 또는 증상은 공지된 원인 인자를 갖지 않아서(그래서 병인학이 아직 이해되지 않을 수도 있어서) 아직 질환으로서 인정되지 않지만 단지 원치않는 증상 또는 징후로서 인정될 뿐이되, 여기서 다수의 구체적인 세트의 징후들이 임상의에 의해 확인되었을 뿐이라는 점에서 상이할 수도 있다.
칼륨 결합 가교결합된 중합체의 제조 방법
[반응식 1]
Figure 112017068347729-pct00020
2개의 올레핀을 나타내는 " 가교결합제 " 유기 단량체 "R 2 -Y"와 단일 올레핀을 나타내는 유기 단량체 "R 1 -X"의 공중합
반응식 1은, 단일 올레핀(R1-X-CH=CH-R3)을 나타내는 유기 단량체와, 2개의 올레핀 기를 나타내는 제 2 유기 단량체(R2-Y-(CH=CH-R3)2; 가교결합제)의 공중합을 나타낸다. R1 및 R2는 -H, 산성 작용기, 예를 들어 설폰산기, 황산기, 카복실산기, 포스폰산기, 인산기, 또는 설팜산기, 또는 이들의 조합일 수 있거나 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아릴 라디칼일 수 있다. R3은 -H, 할로겐, 산성 작용기, 예를 들어 설폰산기, 황산기, 카복실산기, 포스폰산기, 인산기 또는 설팜산기, 또는 이들의 조합일 수 있거나, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아릴 라디칼일 수 있다. X 및 Y는 동일하거나 상이할 수 있고, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아릴 라디칼일 수 있다. 보다 바람직하게, R1-X는 방향족 기를 나타내고, R2-Y는 방향족 기를 나타낸다. 가장 바람직하게는, R1-X는 페닐이고 R2-Y는 페닐이고, R3은 -H-- 여기서 R1-X-CH=CH-R3은 스티렌이고 R2-Y-(CH=CH-R3)2는 다이비닐벤젠이다. 다이비닐벤젠은 오르쏘-, 메타- 또는 파라-다이비닐벤젠일 수 있고, 가장 일반적으로는 2종 또는 3종의 이러한 이성질체의 혼합물이다. R1-X가 페닐이고 R2-Y가 페닐이고 R3이 -H이면, 결과물인 중합체는 칼륨 이온을 결합할 수 있는 산성 작용기를 나타내도록 추가로 개질된다. 바람직한 실시양태에서, 중합체는 농축된 황산을 사용하여, 선택적으로는 촉매, 예를 들어 은 설페이트를 사용하여 처리함으로서 설폰화된다. 결과물인 설폰닐화된 물질은 그의 산 형태로 남을 수 있거나 다르게는 염기로 처리하여 염 형태로 전환시킬 수 있다. 이러한 염 형태는 금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 철 염을 포함할 수 있다. 이들은 또한 아민 또는 아미노산 등의 염을 비롯한 유기 염일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 칼슘 염이 형성된다. 이러한 바람직한 실시양태에서, 반응식 1의 화학식 1은 X = Y = 페닐(Ph)이고, R1 = R2 = -SO3 -[0.5 Ca2 +]이고, R3은 -H이다. 이러한 바람직한 실시양태에서, m 대 n의 비(m:n)는 약 : 11:1 내지 약 120:1, 보다 바람직하게 약 14:1, 보다 바람직하게 여전히 약 40:1, 가장 바람직하게는 약 50:1, 약 60:1 및 약 70:1이다.
Figure 112017068347729-pct00021
하나의 실시양태에서, 상기 중합체는 화학식 1(예를 들어, 스티렌) 및 화학식 2(예를 들어, 다이비닐벤젠)로부터 제조되되, 이들은 폴리스티렌 다이비닐벤젠 공중합체 중간체를 제공한다. 화학식 1의 구조 단위체 대 화학식 2의 구조 단위체의 중량비는, 상기 중합체가 약 90　%의 화학식 1 및 10　%의 화학식 2로 구성되도록 하는 정도이다. 대부분의 경우, 화학식 2는 혼합물일 수 있음이 인식되어야만 한다. 다이비닐벤젠의 경우, 오르쏘, 메타, 및 파라 위치 이성질체가 존재할 수 있다. 가장 바람직한 조성물은 중량 기준으로 약 97.5　%의 화학식 1 및 2.5　%의 화학식 2, 98　%의 화학식 1 및 2　%의 화학식 2, 98.2　%의 화학식 1 및 1.8　%의 화학식 2를 포함한다. 반응식 2는 이러한 설명의 공중합을 도시하되, 여기서 생성물 내의 "m" 및 "n"은 다양한 양의 스티렌(m) 및 다이비닐벤젠(n)을 나타낸다.
[반응식 2]
Figure 112017068347729-pct00022
하나의 실시양태에서, 현탁액 중합에 사용되는 중합 개시제는 수율, 형태 및 기타 물리적 기여를 비롯한 중합체 입자의 품질에 일정 역할을 한다. 구체적인 이론으로 제한되지 않지만, 수-불용성 유리 라디칼 개시제, 예를 들어 벤조일 퍼옥사이드의 사용은 단량체 함유 상 내부에서 중합을 우선적으로 개시한다. 이러한 반응 전략은 벌크 중합체 겔보다는 중합체 입자를 제공한다. 다른 적합한 유리 라디칼 개시제는 기타 퍼옥사이드, 예를 들어 라우로일 퍼옥사이드(LPO), 3급-부틸 하이드로퍼옥사이드 등을 포함한다. 아조 유형의 개시제는 일반적으로 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)이지만, 또한 다이메틸-2,2'-아조비스(2-메틸-프로피오네이트), 2,2'-아조 비스(2,4-다이메틸발레오니트릴) 등이 사용된다. 이러한 시약들은 중합 공정을 개시한다.
중합체에 도입되지 않는 부가적인 중합 성분들은, 첨가제, 예를 들어 계면활성제, 용매, 염, 완충제, 수성상 중합 개시제, 및/또는 당업계의 숙련자들에게 공지된 기타 성분들을 포함한다. 중합이 현탁액 모드로 수행될 때, 부가적인 성분들이 수성상에 함유될 수 있는 반면, 단량체 및 개시제가 유기 상에 함유될 수도 있다. 계면활성제는, 음이온성, 양이온성, 비이온성, 양쪽성 또는 쯔비터이온성, 또는 이들의 조합으로 구성된 군 중에서 선택될 수도 있다. 음이온성 계면활성제는 전형적으로 설페이트, 설포네이트 또는 카복실레이트 음이온에 기초하고, 나트륨 도데실 설페이트(SDS), 암모늄 라우릴 설페이트, 기타 알킬 설페이트 염, 나트륨 라우레쓰 설페이트(또는 나트륨 라우릴 에테르 설페이트(SLES)), N-라우로일사르코신 나트륨 염, 라우릴다이메틸아민-옥사이드(LDAO), 에틸트라이메틸암모늄브로마이드(CTAB), 비스(2-에틸헥실)설포숙시네이트 나트륨 염, 알킬 벤젠 설포네이트, 비누, 지방산 염 또는 그의 조합을 포함한다. 양이온성 계면활성제는, 예를 들어 4급 암모늄 양이온을 포함한다. 이러한 계면활성제는 세틸 트라이메틸암모늄 브로마이드(CTAB 또는 헥사데실 트라이메틸 암모늄 브로마이드), 세틸피리디늄 클로라이드(CPC), 폴리에톡실화 탈로우 아민(POEA), 벤즈알코늄 클로라이드(BAC), 벤제쏘늄 클로라이드(BZT), 또는 이들의 조합을 포함한다. 쯔비터이온성 또는 양쪽성 계면활성제는 도데실 베타인, 도데실 다이메틸아민 옥사이드, 코크아미도프로필 베타인, 코코 암포 글리시네이트, 또는 이들의 조합을 포함한다. 비이온성 계면활성제는 알킬 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 옥사이드)와 폴리(프로필렌 옥사이드)의 공중합체(상업적으로 지칭되는 폴록사머 또는 폴록아민), 알킬 폴리글루코시드(옥틸 글루코시드, 데실 말토시드를 포함함), 지방산 알콜, 세틸 알콜, 올레일 알콜, 코크아미드 MEA, 코크아미드 DEA, 또는 이들의 조합을 포함한다. 기타 약학적으로 허용가능한 계면활성제는 당업계에 잘 공지되어 있고, 문헌[McCutcheon's Emulsifiers and Detergents, N. American Edition(2007)]에 설명되어 있다.
중합 반응 안정화제는, 유기 중합체 및 무기 미립자 안정화제로 구성된 군 중에서 선택될 수도 있다. 예로는 폴리비닐 알콜-co-비닐 아세테이트 및 그의 많은 가수분해된 생성물, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리디논, 폴리아크릴산의 염, 셀룰로스 에테르, 천연 고무, 또는 이들의 조합을 포함한다. 완충액은, 4-2-하이드록시에틸-1-피페라진에탄설폰산, 2-{[트리스(하이드록시메틸)메틸]아미노}에탄설폰산, 3-(N-모르폴리노)프로판설폰산, 피페라진-N,N'-비스(2-에탄설폰산), 나트륨 포스페이트 2염기성 7수화물, 나트륨 포스페이트 1염기성 1수화물 또는 이들의 조합으로 구성된 군 중에서 선택될 수도 있다.
일반적으로, 단량체 및 첨가제의 혼합물은 중합 조건에 적용된다. 이들은 현탁액 중합 조건, 뿐만 아니라 벌크, 용액 또는 유화액 중합 공정을 포함할 수 있다. 중합 조건은 전형적으로 중합 반응 온도, 압력, 혼합 및 반응기 구조, 중합 혼합물의 첨가의 순서 및 속도 등을 포함한다. 중합 온도는 전형적으로 약 50℃ 내지 100℃이다. 중합은 전형적으로 상압에서 수행되지만, 보다 높은 압력(예를 들어, 130PSI의 질소)에서 수행될 수 있다. 혼합은 사용되는 중합 및 장치의 규모에 좌우되지만, 혼합은, 반응기의 날개바퀴 내지 특정 조건 하에서 보다 작은 액적을 만들 수 있는 인라인 또는 함침 균질기를 포함할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 중합은 현탁액 중합 접근법을 사용하여 달성될 수 있다. 현탁액 중합은 불균일 라디칼 중합 공정이다. 이러한 접근법에서, 기계적 진탕을 사용하여 비혼화성 액상, 예를 들어 물에 단량체 또는 단량체 혼합물을 혼합한다. 단량체가 중합되면, 이들은 그의 거의 구형 현탁액 형태를 유지하여, 중합체의 구를 형성한다. 중합 현탁액 안정화제, 예를 들어 폴리비닐 알콜이 사용되어 중합 공정 동안 입자들의 융합(coalsecence)을 방지할 수 있다. 인자들, 예를 들어 단량체 대 가교결합제의 비, 진탕 속도, 액상의 이온 강도, 현탁액 안정화제의 특성 등이, 중합체의 수율, 형태, 크기 및 기타 물리적 특성에 기여한다.
하나의 실시양태에서, 고도로 균일한 크기의 입자들이, 유질스태드(Ugelstad)(유질스태드_1979)에 의해 고무된 다단계 접근법에 의해 달성될 수 있다. 이 접근법에서, 개시제, 예를 들어 AIBN을 사용하고, 물/알콜 중합 매질을 사용하여, 폴리비닐피롤리돈과 같은 입체장애 안정화제의 존재 하에서 스티렌의 분산 중합에 의해 "시드(seed)"가 먼저 제조된다. 시드들이 단리되고, 그다음 부가적인 스티렌 뿐만 아니라 다이비닐벤젠과 BPO를 함유하는 단량체-개시제 용액으로 팽윤시키고, 그다음 중합되어 고도로 균일한 스티렌-다이비닐벤젠 비드를 제공한다. 대안으로, 진동하는 노즐을 사용하는 제트 공정을 사용하여 단량체의 미세분산된 액적을 형성하고, 이러한 양식에서, 고도로 균일한 가교결합된 중합체 비드의 합성을 허용한다(문헌[Dow Chemical, U.S. Patent No. 4,444,961] 참고).
또다른 실시양태에서, 본 발명의 가교결합된 스티렌-설포네이트 입자들은, 역 현탁액 방법에 의해 제조될 수 있고, 여기서 스티렌-설포네이트, 수용성 가교결합제 및 유리-라디칼 개시제의 용액이 유기 용매에 분산되고 가교결합된 비드로 전환된다.
반응식 1 및 반응식 2에 예시된 중합체는 가장 바람직하게는 설포닐화되고, 생성된 설폰산은 약학적으로 허용가능한 염으로 전환된다. 반응식 3은, 바람직한 실시양태의 설폰화를 도시한다. 결과물인 설폰산은, 추가로 칼슘 아세테이트로 처리되어 칼슘 염을 제공한다. 필요한 대상에서 위장관에서의 생리학적 pH에서, 설폰산의 짝염기는 칼륨 이온과 우선적으로 상호작용하기에 유용하다. 우선적으로 상호작용함이란, 후속적인 변 제거를 위해 칼륨 양이온과 결합되거나 다르게는 칼륨 양이온을 봉쇄시킴을 의미한다.
[반응식 3]
Figure 112017068347729-pct00023
중합체 설포닐화
다이비닐벤젠으로 가교결합된 폴리스티렌 설포네이트의 일반적인 구조를 포함하는 수지가 유용하고, 임상적으로, 예를 들어 케엑살레이트(Kayexalate, 등록상표), 아르가메이트(Argamate, 등록상표), 키오넥스(Kionex, 등록상표) 및 레조늄(Resonium)이 사용되었다. 그러나, 이들 수지들은, 본원에 기술된 신규한 중합체와 같이, 최적화된 가교결합 입자 형태, 크기 분포, 및 팽윤 특성을 보유하고 있지 않다. 예를 들어, 본 발명에 기술된 가교결합된 양이온 교환 중합체는 일반적으로, 케엑살레이트와 같은 수지보다 생체 내 칼륨에 대해 보다 높은 효율을 갖는다. 건강한 설치류에 본 발명의 중합체가 투여되면, 예를 들어 레조늄이 유사하게 투여될 때(동일한 투여 및 변의 수집 조건) 달성되는 것보다, 약 1.4배 내지 1.5배 보다 많은 칼륨이 변으로 배설된다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 Na-PSS,　USP(예를 들어, 케엑살레이트)가 유사하게 투여될 때(동일한 투여 및 변의 수집 조건) 달성되는 것보다, 약 2.0배 보다 많은 칼륨이 변으로 배설된다. 본 발명의 중합체의 보다 높은 능력이 보다 낮은 투여량의 중합체의 투여를 가능하게 할 수도 있다. 전형적으로, 목적하는 치료적 및/또는 예방적 장점을 달성하기 위해서 임상적으로 사용되는 Na-PSS 또는 Ca-PSS의 사용량은 약 10 내지 60 그램/일이고, 120 g/일 정도로 높을 수 있다. 전형적인 투여 범위는 10 내지 20 g, 30 내지 40 g, 및 45 내지 120 g이며, 이는 1일 당 1회, 2회 또는 3회 투여로 나눌 수 있다(문헌[Fordjour, Am. J. Med. Sci. 2014] 참고). 본 발명의 중합체는 환자를 위한 약물 부하량의 유의적 감소를 허용한다.
칼륨 결합 가교결합된 중합체의 사용 방법
CKD 및/또는 CHF로 고통받은 환자들은 구체적으로 칼륨 제거를 필요로 하는데, 그 이유는 이러한 증상을 치료하기 위해서 사용된 약물이 칼륨 정체를 유발할 수도 있다. 많은 이러한 대상들은 또한 칼륨 배설을 방해하는 약물, 예를 들어 칼륨-보존 이뇨제, RAAS 억제제, 베타 차단제, 알도스테론 합성효소 억제제, 비-스테로이드성 소염 약물, 헤파린, 또는 트라이메토프림을 복용한다. 특히 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 중합체는 만성 고칼륨혈증을 치료하기 위해서 정기적으로 투여될 수 있다. 이러한 치료는 환자들이 고칼륨혈증을 유발할 수도 있는 약물을 계속 사용하게 할 수 있다. 또한, 본원에 기술된 중합체 조성물을 사용하면, 전술한 약물들을 이미 사용할 수 없었던 환자 모집단들이, 이러한 유리한 치료법으로 치료가능하게 될 것이다.
본원에 기술된 양이온 교환 중합체는, 폭넓게 다양한 투여 경로 또는 모드를 사용하여 환자에게 수송될 수 있다. 가장 바람직한 경로는, 경구, 장내(예를 들어, 위장관 튜브를 통해) 또는 직장이다. 투여의 직장 경로는 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있다. 투여를 위한 가장 바람직한 경로는 경구이다.
본원에 기술된 중합체는, 순수한 상태로, 건조 분말로, 또는 중합체가 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합물인 약학 조성물의 형태로서 투여될 수 있다. 이들은 담체, 희석제, 결합제, 붕괴제, 및 환자에 의해 소비하기에 편리한 형태로 활성 성분을 보유하도록 고안된 기타 이러한 일반적으로-안정하다고 볼 수 있는-제품(GRAS) 부형제를 포함할 수도 있다. 이러한 부형제의 특성 및 조성물은, 투여의 선택된 투여 경로에 좌우된다.
경구 투여의 경우, 중합체는 상기 중합체 입자를 당업계에 공지된 약학적으로 허용가능한 부형제를 조합함으로써 배합될 수 있다. 이러한 부형제는, 중합체가, 환자에 의한 경구 섭취를 위해 현탁액(틱소트로픽 현탁액을 포함함), 정제, 캡슐, 당의정, 겔(거미즈(gummies) 또는 사탕), 시럽, 슬러리, 웨이퍼, 액체 등으로서 배합되는 것을 가능하게 할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 경구 조성물은 장용피를 갖지 않는다. 경구 사용을 위한 약학 제제는, 고체 부형제로서, 선택적으로 결과물인 혼합물을 분쇄하고, 요구되는 경우, 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는, 특히 충전제, 예를 들어, 락토스 또는 수크로스를 동반한 당; 셀룰로스 제제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가캔쓰, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및/또는 피롤리돈(PVP); 및 당분야에 공지된 다양한 풍미제이다. 요구되는 경우, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예를 들어 나트륨 알기네이트와 같은 붕해제가 첨가될 수도 있다.
다양한 실시양태에서, 활성 성분(예를 들어, 중합체)는 중량을 기준으로, 경구 투여 형태의 약 10중량% 초과, 보다 구체적으로 약 30중량% 초과, 심지어 더욱 구체적으로 약 60중량% 초과, 가장 구체적으로 약 80　중량% 초과를 구성하고, 나머지는 적합한 부형제를 포함한다.
특정 배합물에서, 본 발명의 중합체가 잘 분산되고 현탁되어서, 구개 상의 미립자 물질의 임의의 느낌이 상당히 무디거나 배제되도록 부형제가 선택되어야 한다. 이러한 배합물은, 예를 들어 아가, 또는 젤라틴, 또는 펙틴, 또는 카라기난, 또는 이러한 시약들의 혼합물로서 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 배합물은 비-침강 매트릭스에 중합체 입자들을 현탁하기에 충분한 밀도일 수 있다. 조미료, 예를 들어 감미제가 첨가될 수 있고, 이러한 감미제는 영양물(맥아 추출물, 고도의-프룩토스 옥수수 시럽 등), 및 구수한 맛을 나타낼 수 있는 비-영양물(예를 들어, 아스파르탐, 뉴트라스위트 등)을 포함할 수 있다. 지방, 예를 들어 트라이팔미틴, 카스톨유, 스테로텍스 등을 사용하여 구개 상의 이물질 감각을 피하는 방식으로 입자들을 현탁시킬 수 있고, 또한 선호하는 향 특성을 유도할 수 있다. 유고형분, 코코아버터, 및 초콜렛 제품이 혼합될 수 있어서, 본 발명의 중합체들을 현탁하고 구개 상의 이들의 접착을 차단하는, 푸딩 또는 커스타드 유형의 혼합물을 형성할 수 있다. 본원에 기술된 유형의 배합물은, 환자를 위해 쉽게 섭취할 수 있어야 한다.
실시예
본 개시내용은 하기 실시예에 의해 추가로 설명되는데, 이는 본원에 기술된 구체적인 절차에 대한 범주 또는 진의 측면에서 본 개시내용을 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다. 실시예는 특정 실시양태를 설명하기 위해서 제공된 것이라는 점, 및 이로써 본 개시내용의 범주에 대한 어떠한 제한도 의도되지 않았다는 점이 이해되어야만 한다. 본 발명의 개시내용의 진의 및/또는 첨부된 특허청구범위의 범주로부터 벗어나지 않으면서, 당분야의 숙련자들에게 그 자체로 제안될 수도 있는, 다양한 기타 실시양태, 개조물, 및 동등물에 대한 의존이 존재할 수도 있음이 추가로 이해되어야만 한다.
실시예 1: 8 　 % DVB, 200-400 메쉬 크기를 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이 트(Ca-PSS)의 제조
산 형태(H+)의 가교결합된(8　%) 폴리스티렌 설포네이트 비드(200-400 메쉬 크기)를 시그마-알드리치(Sigma-Adrich)(카탈로그 번호 제 217514 호)로부터 수득하였다. 비드(100 g, 습윤 중량)를 수성 NaOH(1M, 300 mL)에 현탁하고 27℃에서 20시간 동안 진탕하고, 그다음 혼합물을 여과하고, 습윤 비드를 물(2 x 300 mL)로 세척하였다. 비드를 수성 CaCl2(0.5M, 700 mL)에 현탁하고 37℃에서 2일 동안 진탕하였다. 그다음, 비드를 여과하고, 새로운 CaCl2(0.5M, 700 mL)에 현탁하고, 37℃에서 2일 동안 진탕하였다. 그다음, 비드를 여과하고, 물(3 x 400 mL)로 연속적으로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜, 실시예 1의 56.9 g을 미세한 연갈색 샌드로서 수득하였다. 대략적인 크기 범위는, 디지탈 시각 현미경에 의해 30 내지 120 ㎛로 측정되었다.
실시예 2: 4 　 % DVB, 200-400 메쉬 크기를 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이 트(Ca-PSS)의 제조
실시예 2는, 실시예 1에 기술된 절차를 사용하여 시그마-알드리치(카탈로그 번호 제 217484 호)로부터 수득된, 100 g의 가교결합된(4　%) 폴리스티렌 설포네이트 비드(200-400 메쉬), H+ 형태로부터 제조하여 미세한 연갈색 샌드로서 실시예 2의 37.1 g을 수득하였다. 대략적인 크기 범위는 디지탈 시각 현미경에 의해 측정시 30 내지 130 ㎛ 범위였다.
실시예 3: 2 　 % DVB, 200-400 메쉬 크기를 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca-PSS)의 제조
실시예 3은, 실시예 1에 기술된 절차를 사용하여 시그마-알드리치(카탈로그 번호 제 217484 호)로부터 수득된, 100 g의 가교결합된(2　%) 폴리스티렌 설포네이트 비드(200-400 메쉬), H+ 형태로부터 제조하여 연갈색 샌드로서 실시예 3의 21.8 g을 수득하였다.
크기: dv(0.1) = 90 ㎛; dv(0.5) = 120 ㎛; dv(0.9) = 170 ㎛이다.
실시예 4: 2 　 % DVB, 200-400 메쉬 크기를 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca-PSS)의 제조
산 형태(H+)의 가교결합된(2　%) 폴리스티렌 설포네이트 비드(200-400 메쉬 크기)를 시그마-알드리치(카탈로그 번호 217476)로부터 수득하였다. 비드(400 g, 습윤 중량)를 수성 CaCl2(200g CaCl2, 1.8L 물)에 현탁하고 38℃에서 24시간 동안 진탕하고, 그다음 혼합물을 여과하였다. 비드를 수성 Ca(OAc)2(166g, 2 L 물)에 현탁하고, 37℃에서 2일 동안 진탕하였다. 그다음, 비드를 여과하고, 물(1 L)로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜, 실시예 4를 연갈색 샌드로서 수득하였다. 대략적인 크기 범위는, 디지탈 시각 현미경에 의해 40 내지 160 ㎛로 측정되었다.
실시예 5: 4 　 % DVB, 200-400 메쉬 크기를 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca-PSS)의 제조
실시예 5는, 실시예 4에 기술된 절차를 사용하여 시그마-알드리치(카탈로그 번호 제 217484 호)로부터 수득된, 400 g의 가교결합된(4　%) 폴리스티렌 설포네이트 비드(200-400 메쉬), H+ 형태로부터 제조하여 연갈색 샌드로서 실시예 5를 수득하였다. 대략적인 크기 범위는 디지탈 시각 현미경에 의해 측정시 30 내지 130 ㎛ 범위였다.
실시예 6: 8 　 % DVB, 200-400 메쉬 크기를 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca-PSS)의 제조
실시예 6은, 실시예 4에 기술된 절차를 사용하여 시그마-알드리치(카탈로그 번호 제 217514 호)로부터 수득된, 400 g의 가교결합된(8　%) 폴리스티렌 설포네이트 비드(200-400 메쉬), H+ 형태로부터 제조하여 연갈색 샌드로서 실시예 6을 수득하였다. 대략적인 크기 범위는 디지탈 시각 현미경에 의해 측정시 30 내지 120 ㎛ 범위였다.
실시예 7: 0.96 　 % 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이 트(Ca-PSS)의 제조
0.96　% DVB의 중간체 폴리스티렌 비드: 오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 N2 주입구가 장착된 자켓입힌 모르톤(Morton) 스타일의 원통형 용기에, 폴리비닐 알콜(10 g), NaCl(10g), NaNO2(0.2 g) 및 물(1 L)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 1시간 동안 70℃로 가열하여 약간 뿌연 용액을 형성하였다. 별도의 용기에, 스티렌(75 mL), 다이비닐벤젠(0.94 mL, 80　% 기술 등급), 및 벤조일 퍼옥사이드(3 g, 98　%)를 혼합하여, 단량체 및 개시제의 균질한 용액을 형성하였다. 상기 단량체-개시제 용액을 고온의 수용액에 첨가하고, 1 내지 2분 이내에 600 RPM으로 교반시, 균일한 백색 현탁액이 달성되었다. 상기 혼합물을 18시간 동안 85℃로 가열하고, 그다음 코어스 프리츠(coarse fritted) 깔때기를 사용하여 고온 상태로 여과하였다. 고체 폴리스티렌 비드를 물(700 mL)에 현탁하고, 1시간 동안 85℃로 가열하였다. 그다음, 상기 혼합물을 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 고온 상태로 여과하고, 폴리스티렌 비드를 메탄올(700 mL)에 현탁하고, 1시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 상기 혼합물을, 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 여전히 고온 상태로 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜 백색 분말로서 61 g의 폴리스티렌 비드를 수득하였다. 시각 현미경에 의해 측정된 크기는 40 ㎛이다.
실시예 7: 오버헤드 교반기, N2 주입구, 및 열전쌍이 장착된, 1L 둥근 바닥 플라스크에, 은 설페이트(0.4 g) 및 황산(98　%, 300 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80　℃로 승온시켜 용해시키고, 그다음 폴리스티렌 비드(20 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하여 현탁액을 형성하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 100℃로 승온시키고, 그다음 빙냉의 50　% 수성 H2SO4(3 kg)에 부었다. 그다음, 상기 혼합물을 5 L의 최종 체적이 될 때까지 물을 붓고 밤새 정치시켜 침강시켰다. 진한 상청액을 폐기하고, 비드층을 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 여과하였다. pH 인디케이터 스트립으로 측정시, 여과액의 pH가 4 초과가 될 때까지, 비드를 물로 세척하였다. 그다음, 젖은 비드를 수성 Ca(OAc)2(20　중량%, 0.5 L)에 현탁하고, 24시간 동안 37　℃에서 진탕하고, 그다음 혼합물을 여과하고, 상기 비드를 새로운 수성 Ca(OAc)2(20중량%, 0.5 L)에 현탁하고, 다시 24 시간 동안 37　℃에서 진탕하였다. 그다음, 비드를 연속적으로 물(3x 150 mL)로 세척하고, 감압 하에서 50℃에서 건조시켜, 연갈색 분말로서 27.4　g의 실시예 7 Ca-PSS 수지를 수득하였다. DI 수 중 팽윤비: 2000 x g의 상대적 원심력을 사용시, 9.1 g/g; 잔류 스티렌: 검출되지 않음(<0.1 ppm).
실시예 8: 1.12 　 % 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca-PSS)의 제조
실시예 8은, 실시예 7에 기술된 절차를 사용하여 스티렌(75 mL) 및 다이비닐벤젠(1.1 mL, 80　% 기술 등급)으로부터 연갈색 샌드로서 약 25 g의 실시예 8 Ca-PSS 수지를 수득하였다. DI 수 중 팽윤비: 2000 x g의 상대적 원심분리력을 사용할 때, 7.9 g/g; 잔류 스티렌: 검출되지 않음(<0.1 ppm)
실시예 9: 1.6 　 % 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca- PSS)의 제조
1.6% DVB에서의 중간체 폴리스티렌 비드: 오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 N2 주입구가 장착된 자켓입힌 모르톤 스타일의 원통형 용기에, 폴리비닐 알콜(10 g), NaCl(10g), NaNO2 (0.2 g) 및 물(1 L)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 1시간 동안 70℃로 가열하여 약간 뿌연 용액을 형성하였다. 별도의 용기에, 스티렌(75 mL), 다이비닐벤젠(1.5 mL, 80　% 기술 등급), 및 벤조일 퍼옥사이드(3 g, 98　%)를 혼합하여, 단량체 및 개시제의 균질한 용액을 형성하였다. 상기 단량체-개시제 용액을 고온의 수용액에 첨가하고, 1 내지 2분 이내에 600 RPM으로 교반시, 균일한 백색 현탁액이 달성되었다. 상기 혼합물을 18시간 동안 85℃로 가열하고, 그다음 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 고온 상태로 여과하였다. 고체 폴리스티렌 비드를 물(1 L)에 현탁하고, 1시간 동안 85℃에서 가열하였다. 그다음, 상기 혼합물을 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 고온 상태로 여과하고, 폴리스티렌 비드를 메탄올(1 L)에 현탁하고, 1시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 상기 혼합물을, 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜 백색 분말로서 61 g의 폴리스티렌 비드를 수득하였다. 크기: d(0.1) = 27 ㎛; d(0.5) = 40 ㎛; d(0.9) = 60 ㎛이다.
실시예 9: 오버헤드 교반기, N2 주입구, 및 열전쌍이 장착된, 1L 둥근 바닥 플라스크에, 은 설페이트(0.4 g) 및 황산(98　%, 300 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80　℃로 승온시켜 용해시키고, 그다음 폴리스티렌 비드(20 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하여 현탁액을 형성하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 100℃로 승온시키고, 그다음 빙냉의 50　% 수성 H2SO4(3 kg)에 부었다. 그다음, 상기 혼합물을 5 L의 최종 체적이 될 때까지 물을 붓고 밤새 정치시켜 침강시켰다. 진한 상청액을 폐기하고, 비드층을 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 여과하였다. pH 인디케이터 스트립으로 측정시, 여과액의 pH가 4 초과가 될 때까지, 비드를 물로 세척하였다. 그다음, 젖은 비드의 샘플을 수성 Ca(OAc)2(20　중량%, 1 L)에 현탁하고, 24시간 동안 37　℃에서 진탕하고, 그다음 혼합물을 여과하고, 상기 비드를 새로운 수성 Ca(OAc)2(20중량%, 1 L)에 현탁하고, 다시 24 시간 동안 37　℃에서 진탕하였다. 그다음, 비드를 연속적으로 물(3x 150 mL), 50　% EtOH-물(2 x 150 mL), 75　% EtOH-물(2 x 150 mL), 및 100　% EtOH(2 x 150 mL)로 세척하고, 감압 하에서 50℃에서 건조시켜 실시예 9의 Ca-PSS를 연갈색 분말로서 31g 수득하였다. 크기: d(0.1) = 51 ㎛; d(0.5) = 75 ㎛; d(0.9) = 105 ㎛이다. Ca-염(8.53중량%, 적정에 의함); 잔류 스티렌: 검출되지 않음(<0.1 ppm).
실시예 10: 1.8 　 % 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이 트(Ca-PSS)의 제조
1.8　% DVB에서의 중간체 폴리스티렌 비드: 오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 N2 주입구가 장착된 자켓입힌 모르톤 스타일의 원통형 용기에, 폴리비닐 알콜(10 g), NaCl(10g), NaNO2 (0.2 g) 및 물(1 L)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 1시간 동안 70℃로 가열하여 약간 뿌연 용액을 형성하였다. 별도의 용기에, 스티렌(150 mL), 다이비닐벤젠(3.5 mL, 80　% 기술 등급), 및 벤조일 퍼옥사이드(6 g, 98　%)를 혼합하여, 단량체 및 개시제의 균질한 용액을 형성하였다. 상기 단량체-개시제 용액을 고온의 수용액에 첨가하고, 1 내지 2분 이내에 600 RPM으로 교반시, 균일한 백색 현탁액이 달성되었다. 상기 혼합물을 18시간 동안 91 내지 94℃로 가열하고, 그다음 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 고온 상태로 여과하였다. 고체 폴리스티렌 비드를 물(1 L)에 현탁하고, 1시간 동안 90℃에서 가열하였다. 그다음, 상기 혼합물을 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 고온 상태로 여과하고, 폴리스티렌 비드를 이소프로판올("IPA")(1 L)에 현탁하고, 1시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 상기 혼합물을, 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 여전히 고온 상태로 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜 백색 분말로서 134 g의 폴리스티렌 비드를 수득하였다. 크기: dv(0.1) = 30 ㎛; dv(0.5) = 40 ㎛; dv(0.9) = 60 ㎛이다.
실시예 10: 오버헤드 교반기, N2 주입구, 및 열전쌍이 장착된, 1L 둥근 바닥 플라스크에, 은 설페이트(0.44 g) 및 황산(98　%, 300 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80　℃로 승온시켜 용해시키고, 그다음 폴리스티렌 비드(22 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하여 현탁액을 형성하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 100℃로 승온시키고, 그다음 빙냉의 50　% 수성 H2SO4(2 kg)에 부었다. 그다음, 상기 혼합물을 3.5 L의 최종 체적이 될 때까지 물을 붓고 밤새 정치시켜 침강시켰다. 진한 상청액을 폐기하고, 비드층을 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 여과하였다. pH 인디케이터 스트립으로 측정시, 여과액의 pH가 4 초과가 될 때까지, 비드를 물로 세척하였다. 그다음, 젖은 비드를 수성 Ca(OAc)2(20　중량%, 1 L)에 현탁하고, 24시간 동안 37　℃에서 진탕하고, 그다음 혼합물을 여과하고, 상기 비드를 새로운 수성 Ca(OAc)2(20중량%, 1 L)에 현탁하고, 다시 24 시간 동안 37　℃에서 진탕하였다. 그다음, 비드를 연속적으로 물(2x 1 L), 50　% 에탄올-물("EtOH-물")(2 x 150 mL), 75　% EtOH-물(2 x 150 mL), 및 100　% EtOH(2x 150 mL)로 세척하고, 감압 하에서 50℃에서 건조시켜 미세한 연갈색 샌드로서 35.5　g의 실시예 10의 Ca-PSS 수지를 수득하였다. 크기: d(0.1) = 53 ㎛; d(0.5) = 78 ㎛; d(0.9) = 114 ㎛이다. Ca-염(7.80중량%, 적정에 의함); K+ 교환능 1.6 mEq/g(BP에 따름); 잔류 스티렌(2.1 ppm).
실시예 11: 2.0 　 % 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca-PSS)의 제조
2.0% DVB에서의 중간체 폴리스티렌 비드: 오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 N2 주입구가 장착된 자켓입힌 모르톤 스타일의 원통형 용기에, 폴리비닐 알콜(10 g), NaCl(10g), NaNO2(0.2 g) 및 물(1 L)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 1시간 동안 70℃로 가열하여 약간 뿌연 용액을 형성하였다. 별도의 용기에, 스티렌(75 mL), 다이비닐벤젠(1.9 mL, 80　% 기술 등급), 및 벤조일 퍼옥사이드(3 g, 98　%)를 혼합하여, 단량체 및 개시제의 균질한 용액을 형성하였다. 상기 단량체-개시제 용액을 고온의 수용액에 첨가하고, 1 내지 2분 이내에 600 RPM으로 교반시, 균일한 백색 현탁액이 달성되었다. 상기 혼합물을 24시간 동안 85℃로 가열하고, 그다음 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 고온 상태로 여과하였다. 고체 폴리스티렌 비드를 물(700 mL)에 현탁하고, 1시간 동안 85℃에서 가열하였다. 그다음, 상기 혼합물을 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 고온 상태로 여과하고, 폴리스티렌 비드를 IPA(700 mL)에 현탁하고, 1시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 상기 혼합물을, 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 여전히 고온 상태로 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜 백색 분말로서 41.9 g의 폴리스티렌 비드를 수득하였다.
실시예 11: 오버헤드 교반기, N2 주입구, 및 열전쌍이 장착된, 1L 둥근 바닥 플라스크에, 은 설페이트(0.4 g) 및 황산(98　%, 300 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80　℃로 승온시켜 용해시키고, 그다음 폴리스티렌 비드(20 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하여 현탁액을 형성하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 100℃로 승온시키고, 그다음 빙냉의 50　% 수성 H2SO4(2 kg)에 부었다. 그다음, 상기 혼합물을 5 L의 최종 체적이 될 때까지 물을 붓고 밤새 정치시켜 침강시켰다. 진한 상청액을 폐기하고, 비드층을 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 여과하였다. pH 인디케이터 스트립으로 측정시, 여과액의 pH가 4 초과가 될 때까지, 비드를 물로 세척하였다. 그다음, 젖은 비드를 수성 칼슘 아세테이트("Ca(OAc)2")(20　중량%, 2 L)에 현탁하고, 24시간 동안 37　℃에서 진탕하고, 그다음 혼합물을 여과하고, 퓨상기 비드를 새로운 수성 Ca(OAc)2(20중량%, 2 L)에 현탁하고, 다시 24 시간 동안 37　℃에서 진탕하였다. 그다음, 비드를 연속적으로 물(4x 200 mL) 및 100% MeOH(2x 1500 mL)로 세척하고, 감압 하에서 50℃에서 건조시켜 미세한 연갈색 분말로서 29.8　g의 실시예 11 Ca-PSS 수지를 수득하였다. 크기: dv(0.1) = 32 ㎛; dv(0.5) = 49 ㎛; dv(0.9) = 69 ㎛(시각 현미경). Ca-염(8.6중량%, 적정에 의함); K+ 교환능(1.4 mE/g, BP에 따름).
실시예 12: 2.2 　 % 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca-PSS)의 제조
2.2% DVB에서의 중간체 폴리스티렌 비드: 오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 N2 주입구가 장착된 자켓입힌 모르톤 스타일의 원통형 용기에, 폴리비닐 알콜(10 g), NaCl(10g), NaNO2(0.2 g) 및 물(1 L)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 1시간 동안 70℃로 가열하여 약간 뿌연 용액을 형성하였다. 별도의 용기에, 스티렌(150 mL), 다이비닐벤젠(3.5 mL, 80　% 기술 등급), 및 벤조일 퍼옥사이드(6 g, 98　%)를 혼합하여, 단량체 및 개시제의 균질한 용액을 형성하였다. 상기 단량체-개시제 용액을 고온의 수용액에 첨가하고, 1 내지 2분 이내에 600 RPM으로 교반시, 균일한 백색 현탁액이 달성되었다. 상기 혼합물을 18시간 동안 91-94℃로 가열하고, 그다음 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 고온 상태로 여과하였다. 고체 폴리스티렌 비드를 물(1 L)에 현탁하고, 1시간 동안 90℃에서 가열하였다. 그다음, 상기 혼합물을 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 고온 상태로 여과하고, 폴리스티렌 비드를 IPA(1 L)에 현탁하고, 1시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 상기 혼합물을, 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 여전히 고온 상태로 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜 백색 분말로서 134 g의 폴리스티렌 비드를 수득하였다. 크기: dv(0.1) = 30 ㎛; dv(0.5) = 45 ㎛; dv(0.9) = 70 ㎛이다.
실시예 12: 오버헤드 교반기, N2 주입구, 및 열전쌍이 장착된, 1L 둥근 바닥 플라스크에, 은 설페이트(0.4 g) 및 황산(98　%, 300 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80　℃로 승온시켜 용해시키고, 그다음 폴리스티렌 비드(20 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하여 현탁액을 형성하였다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 90℃로 승온시키고, 그다음 1시간 동안 100℃로 승온시키고, 그다음 빙냉의 50　% 수성 H2SO4(2 kg)에 부었다. 그다음, 상기 혼합물을 4 L의 최종 체적이 될 때까지 물을 부어 희석하고 밤새 정치시켜 침강시켰다. 진한 상청액을 폐기하고, 비드층을 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 여과하였다. pH 인디케이터 스트립으로 측정시, 여과액의 pH가 4 초과가 될 때까지, 비드를 물로 세척하였다. 그다음, 젖은 비드를 수성 Ca(OAc)2(20　중량%, 1 L)에 현탁하고, 24시간 동안 37　℃에서 진탕하고, 그다음 혼합물을 여과하고, 상기 비드를 새로운 수성 Ca(OAc)2(20중량%, 1 L)에 현탁하고, 다시 24 시간 동안 37　℃에서 진탕하였다. 그다음, 비드를 연속적으로 물(2x 1 L), 50　% EtOH-물(2x 150 mL), 75　% EtOH-물(2x 150 mL), 및 100　% EtOH 2x 150 mL)로 세척하고, 감압 하에서 50℃에서 건조시켜 미세한 연갈색 분말로서 36.9　g의 실시예 12의 Ca-PSS 수지를 수득하였다. 크기: d(0.1) = 53 ㎛; d(0.5) = 76 ㎛; d(0.9) = 108 ㎛; Ca-염(8.3　중량%, 적정에 의함); K+ 교환능(1.3 meq/g BP에 따름); 잔류 스티렌(6 ppm).
실시예 13: 2.08 　 % 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca-PSS)의 제조
2.08　% DVB를 갖는 중간체 폴리스티렌 비드: 가열 맨틀, 오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 N2 주입구가 장착된, 1L 둥근 바닥 플라스크에, 폴리비닐 알콜(1g), NaCl(10 g), NaNO2(0.2 g) 및 물(1L)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 1시간 동안 70　℃로 가열하여 용해시키고, 그다음 20℃로 냉각시켰다. 별도의 용기에, 스티렌(147 g), 다이비닐벤젠(3.9 g, 80　% 기술 등급), 및 벤조일 퍼옥사이드(6.5 g, 98　%)를 혼합하여 단량체 및 개시제의 균일한 용액을 형성하였다. 단량체-개시제 용액을 상기 수용액에 첨가하고, 5분 동안 6000 rpm(IKA 울트라-터렉스(Ultra-Turrax) T50 베이직, S50N-G45F)에서 균질화하였다. 상기 혼합물을 300 rpm에서 교반하고 21시간 동안 92　℃로 가열하였다. 상기 현탁액을 냉각하고 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 여과하였다. 고체 폴리스티렌 비드를 연속적으로 물(2 x 350 mL), 아세톤(2 x 350 mL), 및 IPA(2 x 350 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 135 g의 폴리스티렌 비드를 백색 분말로서 수득하였다. 크기: d(0.1) = 6.17 ㎛; d(0.5) = 10.1 ㎛; d(0.9) = 17.1 ㎛
실시예 13: 오버헤드 교반기, N2 주입구, 및 열전쌍이 장착된 1 L 둥근바닥 플라스크에, 은 설페이트(0.4 g) 및 황산(98　%, 300 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 85　℃로 승온시켜 용해하고, 그다음 폴리스티렌 비드(20 g)를 첨가하고 상기 혼합물을 교반하여 현탁액을 형성하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 100℃로 승온하고, 그다음 빙냉의 50　% 수성 H2SO4(700 mL)에 부었다. 그다음, 상기 혼합물을 최종 체적이 3000 L가 될 때까지 물로 희석하고, 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 여과하였다. pH 인디케이터 스트립으로 측정시, 여과액의 pH가 4 초과가 될 때까지, 비드를 세척하였다. 그다음, 젖은 비드를 수성 Ca(OAc)2(20중량%, 1.4 L)에 현탁하고, 24시간 동안 37　℃에서 진탕하고, 그다음 상기 혼합물을 여과하고, 상기 비드를 새로운 수성 Ca(OAc)2(20중량%, 1.4 L)에 현탁하고, 다시 24시간 동안 20　℃에서 진탕하였다. 그다음, 상기 비드를 연속적으로 물(4 x 200 mL), 70　% EtOH-물(2 x 150 mL), 및 100% EtOH(2 x 150 mL)로 세척하고, 감압 하에서 50℃에서 건조시켜 28.6 g의 실시예 13의 Ca-PSS 수지를 연갈색 분말로서 수득하였다. 상기 물질을 270 메쉬(53 ㎛ 시브)로 체질하여 크기: dv(0.1) = 2 ㎛; dv(0.5) = 15 ㎛; dv(0.9) = 30 ㎛인 분말을 수득하였다. Ca-염(9.1중량%, 적정에 의함); K+ 교환능(1.46 mE/g, BP에 따름); 잔류 스티렌: 검출되지 않음( <0.1 ppm).
실시예 14: 2.5 　 % 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이 트(Ca-PSS)의 제조
2.5　% DVB를 갖는 중간체 폴리스티렌 비드: 가열 맨틀, 오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 N2 주입구가 장착된, 1L 둥근 바닥 플라스크에, 폴리비닐 알콜(1g), NaCl(10 g), NaNO2 (0.2 g) 및 물(1L)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 1시간 동안 70　℃로 가열하여 용해시키고, 그다음 20℃로 냉각시켰다. 별도의 용기에, 스티렌, DVB 및 (147 g), 다이비닐벤젠(4.7 g, 80　% 기술 등급), 및 벤조일 퍼옥사이드(6.5 g, 98　%)를 혼합하여 단량체 및 개시제의 균일한 용액을 형성하였다. 단량체-개시제 용액을 상기 수용액에 첨가하고, 5분 동안 6000 rpm(IKA 울트라-터랙스 T50 베이직, S50N-G45F)에서 균질화하였다. 상기 혼합물을 300 rpm에서 교반하고 21시간 동안 92　℃로 가열하였다. 상기 현탁액을 냉각하고 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 여과하였다. 고체 폴리스티렌 비드를 연속적으로 물(2 x 350 mL), 아세톤(2 x 350 mL), 및 IPA(2 x 350 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 133 g의 폴리스티렌 비드를 백색 분말로서 수득하였다. 크기: d(0.1) = 4 ㎛; d(0.5) = 8 ㎛; d(0.9) = 15 ㎛.
실시예 14: 오버헤드 교반기, N2 주입구, 및 열전쌍이 장착된 1 L 둥근바닥 플라스크에, 은 설페이트(0.4 g) 및 황산(98　%, 300 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 85　℃로 승온시켜 용해하고, 그다음 폴리스티렌 비드(20 g)를 첨가하고 상기 혼합물을 교반하여 현탁액을 형성하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 100℃로 승온하고, 그다음 빙냉의 50　% 수성 H2SO4(800 mL)에 부었다. 그다음, 상기 혼합물을 최종 체적이 3000 L가 될 때까지 물로 희석하고, 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 여과하였다. pH 인디케이터 스트립으로 측정시, 여과액의 pH가 4 초과가 될 때까지, 비드를 세척하였다. 그다음, 젖은 비드를 수성 Ca(OAc)2(20중량%, 1.4 L)에 현탁하고, 24시간 동안 37　℃에서 진탕하고, 그다음 상기 혼합물을 여과하고, 상기 비드를 새로운 수성 Ca(OAc)2(20중량%, 1.4 L)에 현탁하고, 다시 24시간 동안 20　℃에서 진탕하였다. 그다음, 상기 비드를 연속적으로 물(4 x 200 mL), 70　% EtOH-물(2 x 150 mL), 및 100% EtOH(2 x 150 mL)로 세척하고, 감압 하에서 50℃에서 건조시켜 30 g의 실시예 14의 Ca-PSS 수지를 연갈색 분말로서 수득하였다. 상기 물질을 270 메쉬(53 ㎛) 시브로 체질하여 크기: d(0.1) = 3 ㎛; d(0.5) = 15 ㎛; d(0.9) = 27 ㎛인 분말을 수득하였다. Ca-염(9.05중량%, 적정에 의함); K+ 교환능(1.41 mE/g, BP에 따름); 잔류 스티렌: 검출되지 않음.
실시예 15: 4 　 % 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca-PSS)의 제조
4　% DVB를 갖는 중간체 폴리스티렌 비드: 가열 맨틀, 오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 N2 주입구가 장착된, 1L 둥근 바닥 플라스크에, 폴리비닐 알콜(1g), NaCl(10 g), NaNO2(0.2 g) 및 물(1L)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 1시간 동안 70　℃로 가열하여 용해시키고, 그다음 20℃로 냉각시켰다. 별도의 용기에, 스티렌(143.4 g), 다이비닐벤젠(7.5 g, 80　% 기술 등급), 및 벤조일 퍼옥사이드(6.5 g, 98　%)를 혼합하여 단량체 및 개시제의 균일한 용액을 형성하였다. 단량체-개시제 용액을 상기 수용액에 첨가하고, 5분 동안 8000 rpm(IKA 울트라-터랙스 T50 베이직, S50N-G45F)에서 균질화하였다. 상기 혼합물을 300 rpm에서 교반하고 21시간 동안 92　℃로 가열하였다. 상기 현탁액을 냉각하고 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 여과하였다. 고체 폴리스티렌 비드를 연속적으로 물(2 x 350 mL), 아세톤(2 x 350 mL), 및 IPA(2 x 350 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 132 g의 폴리스티렌 비드를 백색 분말로서 수득하였다. 크기: dv(0.1) = 2 ㎛; dv(0.5) = 7 ㎛; dv(0.9) = 11 ㎛.
실시예 15: 오버헤드 교반기, N2 주입구, 및 열전쌍이 장착된 1 L 둥근바닥 플라스크에, 은 설페이트(0.4 g) 및 황산(98　%, 300 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80　℃로 승온시켜 용해하고, 그다음 폴리스티렌 비드(20 g)를 첨가하고 상기 혼합물을 교반하여 현탁액을 형성하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 100℃로 승온하고, 그다음 빙냉의 50　% 수성 H2SO4(3 kg)에 부었다. 그다음, 상기 혼합물을 4 L의 최종 체적이 될 때까지 물로 희석하고, 밤새 정치하여 침강시켰다. 진한 상청액을 폐기하고, 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 비드층을 여과하였다. pH 인디케이터 스트립으로 측정시, 여과액의 pH가 4 초과가 될 때까지, 비드를 물로 세척하였다. 그다음, 젖은 비드를 수성 Ca(OAc)2(20중량%, 1.4 L)에 현탁하고, 24시간 동안 37　℃에서 진탕하고, 그다음 상기 혼합물을 여과하고, 상기 비드를 새로운 수성 Ca(OAc)2(20중량%, 1.4 L)에 현탁하고, 다시 24시간 동안 37　℃에서 진탕하였다. 그다음, 상기 비드를 연속적으로 물(4 x 200 mL), 70　% EtOH-물(2 x 150 mL), 및 100% EtOH(2 x 150 mL)로 세척하고, 감압 하에서 50℃에서 건조시켜, 34 g의 실시예 15의 Ca-PSS 수지를 연갈색 분말로서 수득하였다. 크기: dv(0.1) = 3 ㎛; dv(0.5) = 12 ㎛; dv(0.9) = 21 ㎛. Ca-염(9.05중량%, 적정에 의함); K+ 교환능(1.32 mE/g, BP에 따름); 잔류 스티렌: (0.1 ppm).
실시예 16: 8 　 % 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca-PSS)의 제조
8　% DVB를 갖는 중간체 폴리스티렌 비드: 가열 맨틀, 오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 N2 주입구가 장착된, 1L 둥근 바닥 플라스크에, 폴리비닐 알콜(1g), NaCl(10 g), NaNO2(0.2 g) 및 물(1L)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 1시간 동안 70　℃로 가열하여 용해시키고, 그다음 20℃로 냉각시켰다. 별도의 용기에, 스티렌(98 g), 다이비닐벤젠(10.7 g, 80　% 기술 등급), 및 벤조일 퍼옥사이드(4.5 g, 98　%)를 혼합하여 단량체 및 개시제의 균일한 용액을 형성하였다. 단량체-개시제 용액을 상기 수용액에 첨가하고, 5분 동안 8000 rpm(IKA 울트라-터렉스 T50 베이직, S50N-G45F)에서 균질화하였다. 상기 혼합물을 300 rpm에서 교반하고 4시간 동안 92　℃로 가열하고 85　℃에서 밤새 가열하였다. 상기 현탁액을 냉각하고 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 여과하였다. 고체 폴리스티렌 비드를 연속적으로 물(2 x 350 mL), 아세톤(2 x 350 mL), 및 IPA(2 x 350 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 91 g의 폴리스티렌 비드를 백색 분말로서 수득하였다. 크기: dv(0.1) = 3 ㎛; dv(0.5) = 7 ㎛; dv(0.9) = 11 ㎛.
실시예 16: 오버헤드 교반기, N2 주입구, 및 열전쌍이 장착된 1 L 둥근바닥 플라스크에, 은 설페이트(0.4 g) 및 황산(98　%, 300 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80　℃로 승온시켜 용해하고, 그다음 폴리스티렌 비드(20 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하여 현탁액을 형성하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 100℃로 승온하고, 그다음 빙냉의 50　% 수성 H2SO4(3 kg)에 부었다. 그다음, 상기 혼합물을 최종 체적이 4 L가 될 때까지 물로 희석하고 밤새 정치하여 침강시켰다. 진한 상청액을 폐기하고, 비드층을 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 여과하였다. pH 인디케이터 스트립으로 측정시, 여과액의 pH가 4 초과가 될 때까지, 비드를 세척하였다. 그다음, 젖은 비드를 Ca(OAc)2(20중량%, 1.4 L) 수용액에 현탁하고, 24시간 동안 37　℃에서 진탕하고, 그다음 상기 혼합물을 여과하고, 상기 비드를 새로운 수성 Ca(OAc)2(20중량%, 1.4 L)에 현탁하고, 다시 24시간 동안 37　℃에서 진탕하였다. 그다음, 상기 비드를 연속적으로 물(4 x 200 mL), 70　% EtOH-물(2 x 150 mL), 및 100% EtOH(2 x 150 mL)로 세척하고, 감압 하에서 50℃에서 건조시켜 32.4 g의 실시예 16의 Ca-PSS 수지를 연갈색 분말로서 수득하였다. 크기: dv(0.1) = 2 ㎛; dv(0.5) = 11 ㎛; dv(0.9) = 17 ㎛. Ca-염(8.58중량%, 적정에 의함); K+ 교환능(1.43 mE/g, BP에 따름).
실시예 17: 시드화 중합으로부터의 칼슘 폴리스티렌 설포네이트의 제조
분산 중합에 의한 중간체 폴리스티렌 시드 입자(2 ㎛): 오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 N2 주입구가 장착된 자켓입힌 모르톤 스타일 원통형 용기에, 스티렌(136 mL, 그대로 사용), 폴리비닐피롤리돈("PVP")(12 g, MW 40,000), 및 무수 EtOH(784 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 200 rpm에서 교반하고 70℃로 가열하여 완전한 용액을 수득하였다. 30분 후, 무수 EtOH(224 mL)에 용해한 AIBN(1.2 g)를 상기 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하고, 그다음 20℃로 냉각하였다. PS 시드 입자를 10 분 동안 5300 G에서 원심분리에 의해 단리하고, 상청액을 폐기하고, 15 분 동안 진탕함으로써 상기 고체를 EtOH(2 x 150 mL)에 현탁하고, 상기 고체를, 10분 동안 5300 G에서 원심분리에 의해 단리하였다. 그다음 상기 고체를 감압 하 및 50℃에서 건조시켜 73.9 g의 시드 입자를 백색 분말로서 제공하였다. dv(0.1) = 0.6 ㎛; dv(0.5) = 2 ㎛; dv(0.9) = 3 ㎛.
시드화 중합으로부터의 중간체 PS 비드: 오버헤드, 열전쌍, 및 N2 주입구가 장착된 자켓입힌 모르톤 스타일 원통형 용기에, PS 시드 입자(5 g) 및 나트륨 도데실 설페이트 수용액(0.25　중량%, 500 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새(35℃, 120 rpm) 교반하였다. 그다음, 단량체-개시제 용액 함유 BPO(1.5 g), 스티렌(50 mL), 다이비닐벤젠(3.62 g, 스티렌 기준 6.4　%)(다이비닐벤젠은 10 g의 염기성 알루미나를 통해 기술 등급 DVB 10 g를 통과시킴으로써 정제됨)을 상기 PS 시드 함유 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 17500 rpm에서 균질화하였다(VWR 균질기, 모델 VDI 25). 상기 혼합물을 밤새 교반하여(35℃, 120 rpm) 상기 시드 입자들을 팽윤시켰다. 팽윤은, 광학 현미경에 의해 모니터링되었다. 20시간 이후에, 상기 혼합물을 다시 균질화하였다(VWR 균질기, 모델 VDI 25). 개별적으로, PVP(2.5 g, MW 350,000)를 탈이온수(250 mL)에 용해하고, 팽윤된 시드 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 400 rpm에서 교반하고 24시간 동안 75℃로 가열하고, 그다음, 20℃로 냉각하였다. PS 비드를 10분 동안 5300 G에서 원심분리에 의해 단리하였다. 진탕함으로써 10분 동안 상기 고체를 물(200 mL)에 현탁하고, 10 분 동안 5300 G에서 원심분리함으로써 단리하였다. 상기 고체를 진탕함으로써 15분 동안 EtOH(2 x 150 mL)에 현탁하고, 10분 동안 5300 G에서 원심분리함으로써 단리하고, 상청액을 폐기하였다. 고체를 감압 하에서 50℃에서 건조하여 백색 분말로서 비드 입자 32.1 g을 수득하였다.
실시예 17: 오버헤드 교반기, N2 주입구, 및 열전쌍이 장착된 둥근 바닥 플라스크에, 은 설페이트(0.4 g) 및 황산(98　%, 300 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80　℃로 승온하여 용해시키고, 그다음 시드화 중합으로부터의 중간체 PS 비드(20 g)를 첨가하고, 혼합물을 교반하여 현탁액을 형성하였다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 100℃로 승온시키고, 그다음 빙냉한 50　% 수성 H2SO4(2 kg)에 부었다. 그다음, 물을 사용하여 5 L의 최종 체적까지 상기 혼합물을 희석하고, 밤새 정치하여 침강시켰다. 진한 상청액을 폐기하고, 10분 동안 3400 G에서 원심분리함으로써 비드 층을 단리하고, 상청액을 폐기하고, pH 인디케이터 스트립으로 측정시, 여과액의 pH가 4 초과가 될 때까지, 비드를 물로 세척하였다. 그다음, 젖은 비드를 수성 Ca(OAc)2(20중량%, 2 L)에 현탁하고 24시간 동안 37　℃에서 진탕하고, 그다음 10분 동안 3400 G에서 원심분리함으로써 비드를 단리하였다. 상청액을 폐기하고, 비드를 새로운 수성 Ca(OAc)2(20중량%, 2 L)에 현탁하고, 24 시간 동안 37　℃에서 다시 진탕하였다. 10 분 동안 3400 G에서 원심분리함으로써 비드를 단리하였다. 비드를 세척하고, 연속적으로 MeOH(2 x 150 mL)로 원심분리하고, 50℃에서 감압 하에서 건조시켜 36.9g의 실시예 17의 Ca-PSS 수지를 수득하였다. 그의 일부(19g)를 추가로 연속적인 현탁액으로 세척하고, 3400　x　g에서 물(700　mL), 70　% EtOH(2 x 250　mL), 및 100　% EtOH(2 x 250　mL)로 원심분리하였다. 그다음, 단리된 고체를 감압 하에서 50　℃에서 건조시켜, 연갈색 분말로서 18.8　g의 실시예 17를 수득하였다. 크기: dv(0.1) = 1 ㎛; dv(0.5) = 6 ㎛; dv(0.9) = 10 ㎛. Ca-염(7.55중량%, 적정에 의함); K+ 교환능 1.0 mEq/g(BP에 따름); 잔류 스티렌 0.4 ppm.
실시예 18: 2.0 　 % 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이 트(Ca-PSS)의 제조
2.0　% DVB에서의 중간체 폴리스티렌 비드: 오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 N2 주입구가 장착된 자켓입힌 모르톤 스타일 원통형 용기에, 폴리비닐 알콜(10 g), NaCl(10 g), NaNO2 (0.2 g) 및 물(1 L)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고 1 시간 동안 70　℃로 가열하여 약간 흐린 용액을 형성하였다. 별도의 용기에, 스티렌(150 mL), 다이비닐벤젠(3.8 mL, 80　% 기술 등급), 및 벤조일 퍼옥사이드(6 g, 98　%)를 혼합하여 단량체 및 개시제의 균질한 용액을 형성하였다. 단량체-개시제 용액을 고온의 수용액에 첨가하고, 600 RPM 교반함으로써, 1 내지 2 분 이내에, 균일한 백색 현탁액이 달성되었다. 상기 혼합물을 18시간 동안 91 내지 94℃로 가열하고, 그다음 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 고온일 때 여과하였다. 고체 폴리스티렌 비드를 물(1 L)에 현탁하고, 1시간 동안 90　℃에 가열하였다. 그다음, 상기 혼합물을, 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 고온일 때 여과하고, 폴리스티렌 비드를 IPA(1L)에 현탁하고, 1시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 그다음, 상기 혼합물을, 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 여전히 뜨거울 때, 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜, 136 g의 폴리스티렌 비드를 백색 분말로서 수득하였다. 크기: dv(0.1) = 30 ㎛; dv(0.5) = 40 ㎛; dv(0.9) = 60 ㎛.
실시예 18: 오버헤드 교반기, N2 주입구, 및 열전쌍이 장착된, 1L 둥근 바닥 플라스크에, 은 설페이트(0.4 g) 황산(98%, 300 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80　℃로 승온시켜 용해하고, 그다음 폴리스티렌 비드(20 g)를 첨가하고 상기 혼합물을 교반하여 현탁액을 형성하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 100℃로 승온하고, 그다음 빙냉된 50　% 수성 H2SO4(2 kg)에 부었다. 상기 혼합물을 최종 체적이 3.5 L가 되도록 물로 희석하고, 밤새 정치하여 침강시켰다. 진한 상청액을 폐기하고, 비드층을 코어스 프리츠 깔때기를 사용하여 여과하였다. pH 인디케이터 스트립으로 측정시, 여과액의 pH가 4 초과가 될 때까지, 비드를 물로 세척하였다. 그다음, 젖은 비드를 수성 Ca(OAc)2(20중량%, 1 L)에 현탁하고, 24시간 동안 37　℃에서 진탕하고 그다음 상기 혼합물을 여과하고, 비드를 새로운 수성 Ca(OAc)2(20중량%, 1L)에 현탁하고, 37℃에서 24시간 동안 다시 진탕하였다. 그다음, 비드를 연속적으로 물(4 x 200 mL), 70　% EtOH-물(2 x 150 mL), 및 100　% EtOH(2 x 150 mL)로 세척하고, 감압 하에서 50℃에서 건조시켜, 35.7 g의 실시예 18의 Ca-PSS 수지를 미세한 연갈색 분말로 제공하였다. 크기: dv(0.1) = 57 ㎛; dv(0.5) = 80 ㎛; dv(0.9) = 110 ㎛.
실시예 19: 1.8 　 % 다이비닐벤젠(DVB)을 포함한 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca-PSS)의 제조
실시예 19는 실시예 10에 기술된 절차를 사용하여 40 g의 가교결합된(1.8　%) 폴리스티렌 설포네이트 비드로부터 제조하여 69.4 g의 실시예 19를 연갈색 분말로서 수득하였다: 크기 30-130 ㎛(시각 현미경). 잔류 스티렌: 검출되지 않음.
실시예 20: 시드화된 중합으로부터의 칼슘 폴리스티렌 설포네이트의 제조
분산 중합에 의한 중간체 폴리스티렌 시드 입자(2 ㎛): 시드를 실시예 17에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
시드화된 중합으로부터의 중간체 PS 비드: 오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 N2 주입구가 장착된 자켓입힌 모르톤 스타일 원통형 용기에, PS 시드 입자(5 g), 나트륨 도데실 설페이트 수용액(0.25중량%, 500 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다(35 ℃, 120 rpm). 그다음, BPO(1.5 g), 스티렌(50 mL), 다이비닐벤젠(0.91 g, 스티렌에 기초하여 1.8　%)(다이비닐벤젠은 10 g의 염기성 알루미나를 통해 10 g의 기술 등급 DVB를 통과시킴으로써 정제하였다)을 함유하는 단량체-개시제 용액을 PS 시드를 함유하는 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 2000 rpm에서 균질화하였다(IKA 균질기, 모델 T50 디지탈). 상기 혼합물을 밤새 교반하여(35℃, 120 rpm) 시드 입자들을 팽윤시켰다. 팽윤은 광학 현미경으로 모니터링하였다. 20시간 이후에, 혼합물을 다시 2000 rpm에서 30 분 동안 균질화하였다(IKA 균질기, 모델 T50 디지탈). 개별적으로, PVP(2.5 g, MW 350,000)를 탈이온수(250 mL)에 용해시키고, 팽윤된 시드 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 400 rpm으로 교반하고 75℃로 24시간 동안 가열하고, 그다음 20 ℃로 냉각시켰다. 10분 동안 5300 G에서 원심분리함으로써 PS 비드를 단리하였다. 진탕함으로써 15 분 동안 고체를 MeOH(200 mL)에 현탁하고, 10 분 동안 5300 G로 원심분리함으로써 단리하고, 상청액을 폐기하였다. 감압 하에서 50℃에서 고체를 건조시켜 27.74 g의 비드 입자를 백색 분말로서 수득하였다. 대략적인 크기의 범위는 시각 현미경에 의해 6 내지 8 ㎛이다.
실시예 20: 오버헤드 교반기, N2 주입기, 및 열전쌍이 장착된 둥근 바닥 플라스크에, 은 설페이트(0.4 g) 및 황산(98　%, 300 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80　℃로 승온시켜 용해하고, 그다음 시드화 중합으로부터의 중간체 PS 비드(20 g)를 첨가하고 상기 혼합물을 교반하여 현탁액을 형성하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 100℃로 승온시키고, 그다음 빙냉된 50　% 수성 H2SO4(2 kg)에 부었다. 상기 혼합물을 물을 사용하여 5 L의 최종 체적이 되도록 희석하고 밤새 정치하여 침강시켰다. 진한 상청액을 폐기하고 10 분 동안 3400 G에서 원심분리함으로써 비드층을 단리하였다. 상청액을 폐기하고 pH 인디케이터 스트립으로 측정시, 여과액의 pH가 4 초과가 될 때까지, 비드를 물로 세척하였다. 그다음, 젖은 비드를 수성 Ca(OAc)2(20중량%, 2 L)에 현탁하고, 24 시간 동안 37　℃에서 진탕하고, 그다음 10분 동안 3400 G에서 원심분리함으로써 비드를 단리하였다. 상청액을 폐기하고, 비드를 새로운 수성 Ca(OAc)2(20중량%, 2 L)에 현탁하고 그리고 24 시간 동안 37 ℃에서 진탕하였다. 10 분 동안 3400 G에서 원심분리함으로써 비드를 단리하였다. 비드를 세척하고, 연속적으로 물(200 mL) 및 70　% MeOH(2 x 150 mL)로 원심분리하고, 감압 하에서 50℃에서 건조시켜 33.2 g의 실시예 20의 Ca-PSS 수지를 진갈색 덩어리로서 수득하였다. 비드를 현탁하고, 연속적으로 물(700 mL), 70　% EtOH(500 mL), 및 100　% IPA(200mL)로 원심분리하고, 감압 하에서 50　℃에서 건조시켜서 27.8　g의 실시예 20의 Ca-PSS 수지를 진갈색 덩어리로 단리하였다. 비드의 일부를 현탁하고 연속적으로 물(2 x　2 L)로 원심분리하고, 그다음 70　% EtOH(500　mL) 및 100　% EtOH(500　mL)로 원심분리하였다. 물질을 감압(50　℃) 하에서 건조시켜 16.3　g의 실시예 20의 Ca-PSS 수지를 연갈색 분말로서 수득하였다: 크기 dv(0.1) = 4 ㎛; dv(0.5) = 7 ㎛; dv(0.9) = 12 ㎛; Ca-염(7.53중량%, 적정에 의함); K+ 교환능 1.4 mEq/g(BP에 따름); 잔류 스티렌 0.09 ppm.
실시예 21: 시드화 중합으로부터의 칼슘 폴리스티렌 설포네이트의 제조
분산 중합에 의한 중간체 폴리스티렌 시드 입자(4 ㎛): 오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 N2 주입구가 장착된 자켓입힌 모르톤 스타일 원통형 용기에, 스티렌(68 mL, 그대로 사용), 폴리비닐피롤리돈, PVP,(6 g, MW 40,000), 및 IPA(392 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 200 rpm으로 교반하고, 70℃로 가열하여 완전한 용액을 달성하였다. 30분 후, 상기 용액에 IPA(112 mL)에 용해한 아조비스이소부티로니트릴("AIBN")(0.6 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24 시간 동안 70℃에서 교반하고, 그다음 20℃로 냉각하였다. 10분 동안 5300 G에서 원심분리함으로써 PS 시드 입자를 단리하고, 상청액을 폐기하고, 15 분 동안 진탕함으로써 고체를 EtOH(150 mL)에 현탁하고, 10 분 동안 5300 G에서 원심분리함으로써, 고체를 단리하였다. 상기 고체를 감압 하에서 50℃에서 건조시켜 55.28 g의 시드 입자들을 백색 분말로서 수득하였다. 크기 dv(0.1) = 2 ㎛; dv(0.5) = 4 ㎛; dv(0.9) = 6 ㎛.
시드화 중합으로부터의 중간체 PS 비드: 오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 N2 주입구가 장착된 자켓입힌 모르톤 스타일 원통형 용기에 PS 시드 입자(3 g), 나트륨 도데실 설페이트 수용액(0.25중량%, 300 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다(35℃, 120 rpm). 그다음, BPO(1.5 g), 스티렌(30 mL), 다이비닐벤젠(0.54 g, 스티렌에 기초하여 1.8　%)(다이비닐벤젠은 10 g의 염기성 알루미나를 통해 10 g의 기술 등급 DVB를 통과시킴으로써 정제됨)을 함유하는 단량체-개시제 용액을, 상기 PS 시드 함유 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 2000 rpm으로 균질화하였다(IKA 균질기, 모델 T50 디지탈). 상기 혼합물을 밤새 교반하여(35℃, 120 rpm) 시드 입자를 팽윤시켰다. 팽윤은 광학 현미경으로 모니터링하였다. 개별적으로, PVP(1.5 g, MW 350,000)를 탈이온수(150 mL)에 용해하고, 팽윤된 시드 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 400 rpm으로 교반하고, 24 시간 동안 75℃로 가열하고, 그다음 20℃로 냉각하였다. 10 분 동안 5300 G에서 원심분리함으로써, PS 비드를 단리하였다. 진탕시킴으로써, 10 분 동안 고체를 물(200 mL)에 현탁하고, 10 분 동안 5300 G에서 원심분리함으로써 단리시켰다. 그다음, 상기 고체를 진탕시킴으로써 15 분 동안 EtOH(2 x 150 mL)에 현탁하고, 10 분 동안 5300 G에서 원심분리함으로써 단리하고, 상청액을 폐기하였다. 고체를 감압 하에서 50℃에서 건조시켜, 백색 분말로서 16 g의 비드 입자를 수득하였다.
실시예 21: 오버헤드 교반기, N2 주입구 및 열전쌍이 장착된 둥근바닥 플라스크에 은 설페이트(0.32 g) 및 황산(98　%, 240 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80　℃로 승온시켜 용해시키고, 그다음 시드 중합으로부터의 중간체 PS 비드(16 g) 를 첨가하고 상기 혼합물을 교반하여 현탁액을 형성하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 100℃로 승온시키고, 그다음 빙냉된 50　% 수성 H2SO4(2 kg)에 부었다. 그다음, 물을 사용하여 5L의 최종 체적까지 상기 혼합물을 희석하고, 밤새 정치하여 침강시켰다. 진한 상청액을 폐기하고, 10 분 동안 3400 G에서 원심분리함으로써 비드 층을 단리하였다; 상청액을 폐기하고 pH 인디케이터 스트립으로 측정시, 여과액의 pH가 4 초과가 될 때까지, 비드를 물로 세척하였다. 그다음, 젖은 비드를 수성 Ca(OAc)2(20중량%, 1 L)에 현탁하고, 24 시간 동안 37　℃에 현탁하고, 그다음 10분 동안 3400 G에서 원심분리함으로써 비드를 단리하였다. 상청액을 폐기하고, 비드를 새로운 수성 Ca(OAc)2(20중량%, 1 L)에 현탁하고, 24 시간 동안 37 ℃에서 진탕하였다. 10 분 동안 3400 x　g에서 원심분리함으로써 비드를 단리하였다. 비드를 현탁하고, 연속적으로 물(200 mL), 70　% EtOH(350 mL), 100　% EtOH(350 mL)로 원심분리하고, 감압 하에서 건조하였다.
밤새 150 rpm에서 진탕함으로써, 일정 부분의 물질(19.5 g)을 물(2000 mL)에 현탁하고, 10 분 동안 3400 G에서 원심분리함으로써 단리하였다. 비드는, 다시 물(2000 mL)로 세척하고, 연속적으로 70　% EtOH(2 x 250 mL), 및 100　% EtOH(2x 250 mL)로 원심분리하고, 감압 하에서 50　℃에서 건조시켜, 연갈색 분말로서 실시예 21를 수득하였다. Ca-염(8.56중량%, 적정에 의함); 잔류 스티렌 0.21 ppm.
실시예 22: ≤ 43 ㎛ 크기, 8　 % 다이비닐벤젠(DVB)의 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca-PSS)의 제조
대략적으로 15 g의 이오넥스(Ionex) Ca-PSS(파엑스 폴리머(Phaex polymers), 인도 소재), 영국 약전(BP) 등급)을 320 메쉬 시브(43 ㎛ 공극 크기)에 침착시키고, 약 30 분 동안 회전 교반기 상에서 기계적으로 진탕하고, 체질한 분획(고체 ≤ 43 ㎛)을 수집하였다(약 3 g). 크기 dv(0.1) = 9 ㎛; dv(0.5) = 30 ㎛; dv(0.9) = 60 ㎛; Ca-염(8.69중량%, 적정에 의함); K+ 교환능 1.35 mEq/g(BP에 따름); 잔류 스티렌 0.2 ppm.
실시예 23: 8 　 % 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 나트륨 폴리스티렌 설포네이 트(Ca-PSS)의 제조
물/소르비톨 현탁액(카롤리나 메디칼 프로덕츠(Carolina Medical Products)) 내 Na SPS(8　% DVB)의 수성 현탁액, 약 20 g를, 소결 유리 깔때기에 침착하고, 탈이온수로 수 회 세척하여, 소르비톨을 제거하고, 그다음 건조시켜, 갈색의 고체를 수득하였다.
실시예 24: 불용성 가교결합된 (칼슘 2- 플루오로아크릴레이트 )- 다이비닐벤젠 -1,7-옥타다이엔 공중합체의 제조
적절한 교반기 및 기타 장치를 갖는 적절한 크기의 반응기에, 메틸 2-플루오르아크릴레이트, 1,7-옥타다이엔, 및 다이비닐벤젠을 각각 약 120:1:1의 몰 비로 혼합함으로써, 단량체들의 유기상의 혼합물을 제조하였다. 중합 반응의 개시제로서, 일부의 라우로일 퍼옥사이드를 적절하게 첨가하였다. 안정화 수성상을 물, 폴리비닐 알콜, 포스페이트, 나트륨 클로라이드, 및 나트륨 니트라이트로부터 제조하였다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서, 수성상 및 단량체상을 대기압에서 질소 하에서 함께 혼합하였다. 연속적으로 교반하면서, 반응 혼합물을 점차적으로 가열하였다. 일단 중합 반응이 시작되면, 반응 혼합물의 온도를 최대 95℃까지 올린다.
중합 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성상을 제거한다. 물을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 여과하여 고체 물질을 제거한다. 그다음, 고체를 물로 세척하여 가교결합된(메틸 2-플루오로아크릴레이트)-다이비닐벤젠-1,7-옥타다이엔 공중합체를 수득하였다. 24 시간 동안 90℃에서 (메틸 2-플루오로아크릴레이트)-다이비닐벤젠-1,7-옥타다이엔 공중합체를 과량의 수성 나트륨 하이드록사이드 용액으로 가소분해하여 (나트륨 2-플루오로아크릴레이트)-다이비닐벤젠-1,7-옥타다이엔 공중합체를 수득하였다. 가수분해 후, 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. (나트륨 2-플루오로아크릴레이트)-다이비닐벤젠-1,7-옥타다이엔 공중합체를 상온에서 과량의 칼슘 클로라이드 수용액에 노출시켜 불용성 가교결합된 (칼슘 2-플루오로아크릴레이트)-다이비닐벤젠-1,7-옥타다이엔 공중합체를 수득하였다. 칼슘 이온 교환 이후에, 생성물을 물로 세척하고 건조시켰다.
실시예 25: 30 마이크론의 단순 분산 폴리스티렌 비드로부터의 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca-PSS)의 제조
실시예 7에 기술된 절차를 사용하여 실시예 25(29.6 g)를 갈색 분말로서 제공함으로써, 실시예 25를 20 g 폴리스티렌 비드(암베르크롬(Amberchrom, 상표) XT30; Octochemstore.com으로부터 구함)로부터 제조하였다. 크기: dv(0.1) = 25 ㎛; dv(0.5) = 34 ㎛; dv(0.9) = 48 ㎛.
실시예 26: 촉감 테스트용 절차
촉감 테스트 실험 #1. 호박색 병에 20　℃에서 DI 물(15 mL)에 무수 폴리스티렌 설포네이트 수지 분말(칼슘 및/또는 나트륨 형태) 2.1g를 현탁시킴으로써, 촉감 테스트 샘플을 준비하였다. 상기 혼합물을 손으로 1분 동안 격렬하게 흔들고, 그다음 밤새 정치하였다. 피실험자에 샘플을 분배하기 직전에, 약 20초 동안 벤치 탑 보텍스 혼합기(bench top vortex mixer)를 사용하여 바이알을 진탕하였다. 사용하기 이전에, 피실험자는 비누와 물을 사용하여 손을 세척하였다. 150㎕의 촉감 테스트 샘플을 엄지두덩에 분배하고 피실험자로 하여금 양쪽 손의 엄지두덩 사이에서 테스트 샘플을 문지르게 하였다. 피실험자들은 2가지의 감각, 즉 껄끄러움(Table 1) 및 접착성(Table 2)에 대해 그의 경험을 등급매겼다. 감각은 1 내지 5로 등급화하였는데, 1은 감각이 없는 것이고 5는 감각이 강한 것이다. 각각의 샘플 이후에, 피실험자들은 그의 손을 비누와 물을 사용하여 세척하였다.
촉감 테스트 실험 1로부터의 껄끄러움 데이타
실시예 번호 22 N/A 1 12 11 10 9 4 23
수지 ID 1 2 3 4 5 6 7 8
가교결합 ~8　% ~8　% 2.2　% 2.0　% 1.8　% 1.6　% 2.0　% ~8　%
크기
(Dv50)		 45 ㎛ N/A 76 ㎛ 44 ㎛ 77 ㎛ 75 ㎛ 120 ㎛ 69 ㎛
형태 조각 조각 구 구 구 구 구 조각
피실험자 ID 껄끄러움
피실험자 1 4 5 4 2 1 3 5 5
피실험자 2 3 2 2 1 1 2 3 3
피실험자 3 5 4 2 1 2 2 4 5
피실험자 4 3 3 3 1 2 2 4 4
피실험자 5 4 4 1 1 2 1 2 4
피실험자 6 4 3 3 1 2 2 4 4
피실험자 7 3 3 1 1 1 1 3 2
피실험자 8 2 3 2 1 1 2 2 3
피실험자 9 4 4 4 1 1 1 3 4
피실험자 10 3 3 2 1 1 2 4 5
피실험자 11 5 2 1 1 2 2 3 3
피실험자 12 4 2 1 1 1 2 3 3
피실험자 13 5 4 3 2 1 1 1 5
피실험자 14 5 4 2 2 1 1 3 4
피실험자 15 5 4 2 2 1 1 4 5
피실험자 16 3 3 2 1 2 1 3 4
피실험자 17 5 2 2 1 1 2 3 5
피실험자 18 5 4 3 2 1 2 4 5
평균 4.0 3.3 2.2 1.3 1.3 1.7 3.2 4.1
표준 편차 1.0 0.9 0.9 0.5 0.5 0.6 0.9 0.9
총 72 59 40 23 24 30 58 73
1레조늄 칼슘(등록상표), Ca-PSS, 사노피-아벤티스
촉감 테스트 실험 1로부터의 접착성 데이타
실시예 번호 22 N/A 1 12 11 10 9 4 23
수지 ID 1 2 3 4 5 6 7 8
가교결합 ~8　% ~8　% 2.2　% 2.0　% 1.8　% 1.6　% 2.0　% ~8　%
크기(Dv50) 45 ㎛ N/A 76 ㎛ 44 ㎛ 77 ㎛ 75 ㎛ 120 ㎛ 69 ㎛
형태 조각 조각 구 구 구 구 구 조각
피실험자 ID 접착성
피실험자 1 1 1 1 1 1 1 1 1
피실험자 2 1 1 1 1 1 2 3 1
피실험자 3 1 2 1 1 2 2 1 1
피실험자 4 1 1 1 2 1 1 1 1
피실험자 5 1 1 1 1 1 2 1 1
피실험자 6 1 1 1 1 1 2 1 1
피실험자 7 2 1 2 2 3 3 2 2
피실험자 8 1 1 2 3 4 3 2 1
피실험자 9 1 1 1 2 3 4 3 1
피실험자 10 1 2 1 3 2 3 1 2
피실험자 11 1 1 1 1 1 1 1 1
피실험자 12 1 1 2 2 1 3 1 2
피실험자 13 1 1 1 2 3 3 3 1
피실험자 14 3 2 2 3 2 1 2 3
피실험자 15 1 1 1 1 5 5 1 1
피실험자 16 1 1 1 1 1 2 1 1
피실험자 17 3 2 2 1 2 3 3 3
피실험자 18 1 1 1 1 3 3 2 2
평균 1.3 1.2 1.3 1.6 2.1 2.4 1.7 1.4
표준편차 0.7 0.4 0.4 0.8 1.2 1.1 0.8 0.7
총 23 22 23 29 37 44 30 26
1레조늄 칼슘(등록상표), Ca-PSS, 사노피-아벤티스
촉감 테스트 시험 #2. 호박색 병에 20　℃에서 DI 물(15 mL)에 3g의 무수 폴리스티렌 설포네이트 수지 분말(칼슘 및/또는 나트륨 형태)을 현탁시킴으로써, 촉감 테스트 샘플이 제조되었다. 상기 혼합물을 1분 동안 수동으로 격렬하게 흔들고, 그다음 밤새 정치하도록 두었다. 피실험자에 샘플을 분배하기 직전에, 약 20초 동안 벤치 탑 보텍스 혼합기를 사용하여 바이알을 진탕하였다. 사용하기 이전에, 피실험자는 비누와 물을 사용하여 손을 세척하였다. 150㎕의 촉감 테스트 샘플을 엄지두덩에 분배하고 피실험자로 하여금 양쪽 손의 엄지두덩 사이에서 테스트 샘플을 문지르게 하였다. 피실험자들은 2가지의 감각, 즉 껄끄러움(표 1) 및 접착성(표 2)에 대해 그의 경험을 등급매겼다. 감각은 1 내지 5로 등급화하였는데, 1은 감각이 없는 것이고 5는 감강이 강한 것이다. 각각의 샘플 이후에, 피실험자들은 그의 손을 비누와 물을 사용하여 세척하였다.
촉감 테스트 실험 2로부터의 껄끄러움 데이타
실시예 번호 N/A 1 4 13 14 15 16 17 18 19 22 25 11
가교결합 N/A 2.0　% 2.08　% 2.5　% 4.0　% 8.0　% 6.5　% 2.0　% 1.8　% N/A N/A 2.0　%
크기(Dv50) N/A 120 ㎛ 13 ㎛ 14 ㎛ 12 ㎛ 11 ㎛ 7 ㎛ 81 ㎛ N/A 31 ㎛ N/A 44 ㎛
형태 조각 구 구 구 구 구 구 구 구 조각 구 구
수지 ID 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
피실험자 ID 껄끄러움
피실험자 1 5 5 2 3 3 2 1 4 3 4 4 4
피실험자 2 2 3 1 1 1 2 1 2 3 1 2 1
피실험자 3 2 1 1 1 2 1 2 1 1 3 2 1
피실험자 4 4 3 2 3 2 1 2 1 3 1 2 1
피실험자 5 4 3 1 1 2 2 2 1 3 1 2 2
피실험자 6 5 3 1 2 2 2 1 1 1 3 1 3
피실험자 7 4 5 1 1 2 3 1 1 2 3 2 1
피실험자 8 4 5 1 2 5 3 3 4 2 2 2 2
피실험자 9 4 2 2 2 1 1 1 1 1 3 3 2
피실험자 10 4 3 1 3 2 2 3 1 4 1 1 3
피실험자 11 3 2 1 2 1 1 1 1 1 1 1 2
피실험자 12 4 3 1 1 2 2 3 1 3 3 3 2
피실험자 13 5 4 2 2 1 2 3 3 3 4 4 2
평균 3.8 3.2 1.3 1.8 2.0 1.8 1.8 1.7 2.3 2.3 2.2 2.0
표준편차 1.0 1.2 0.5 0.8 1.1 0.7 0.9 1.2 1.0 1.2 1.0 0.9
총 50 42 17 24 26 24 24 22 30 30 29 26
1레조늄 칼슘(등록상표), Ca-PSS, 사노피-아벤티스
촉감 테스트 실험 2로부터의 접착성 데이타
실시예 번호 N/A 1 4 13 14 15 16 17 18 19 22 25 11
가교결합 N/A 2.0　% 2.08　% 2.5　% 4.0　% 8.0　% 6.5　% 2.0　% 1.8　% N/A N/A 2.0　%
크기(Dv50) N/A 120 ㎛ 13 ㎛ 14 ㎛ 12 ㎛ 11 ㎛ 7 ㎛ 81 ㎛ N/A 31 ㎛ N/A 44 ㎛
형태 조각 구 구 구 구 구 구 구 구 조각 구 구
수지 ID 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
피실험자 ID 껄끄러움
피실험자 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
피실험자 2 1 1 2 1 1 1 2 2 1 1 1 2
피실험자 3 1 3 3 3 2 1 1 5 2 1 1 2
피실험자 4 1 4 2 1 1 1 1 2 4 1 2 1
피실험자 5 1 1 2 2 2 1 2 2 2 1 2 2
피실험자 6 1 1 4 3 3 2 4 4 5 1 4 3
피실험자 7 1 1 2 1 1 1 1 2 2 1 1 1
피실험자 8 1 1 3 3 1 2 2 2 2 1 3 3
피실험자 9 1 2 3 2 2 1 2 3 4 1 2 3
피실험자 10 1 2 3 4 1 1 2 3 4 1 1 2
피실험자 11 1 1 1 1 1 1 1 2 3 1 1 1
피실험자 12 2 1 2 3 3 2 2 3 2 1 4 3
피실험자 13 1 2 2 2 1 1 2 3 3 2 1 2
평균 1.1 1.6 2.3 2.1 1.5 1.2 1.8 2.6 2.7 1.1 1.8 2.0
표준편차 0.3 0.9 0.8 1.0 0.7 0.4 0.8 1.0 1.2 0.3 1.1 0.8
총 14 21 30 27 20 16 23 34 35 14 24 26
1레조늄 칼슘(등록상표), Ca-PSS, 사노피-아벤티스
실시예 27: 칼슘 폴리스티렌 설포네이트 수지의 팽윤비의 측정
팽윤비는, 하기 절차를 사용하여 원심분리에 의해 측정하였다: 약 1 g의 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca-PSS) 수지를 50 mL 미리-계량한 원심분리 튜브에 정확하게 계량하여 넣었다. 약 10 내지 15 mL의 탈이온수(또는 0.9　% 염수 용액)를 첨가하여 상기 수지를 잠기게 하고, 최소 30분 동안 흔들었다. 30분 동안 2000　x　g 또는 2500　x　g의 상대적 원심분리력(relative centrifuge force, RCF)에서 원심분리하고 조심스럽게 상청액을 제거하였다. 젖은 샘플의 중량을 측정하고, 젖은 샘플 중량 대 건조 샘플 중량 사이의 비를 계산하였다. Ca-PSS의 팽윤비는 DVB 가교결합의 백분률과 비례한다. % DVB 가교결합이 1.0% 초과인 경우에는, 물에서 측정된 팽윤비와 0.9% 염수에서 측정된 팽윤비 사이에 어떠한 유의적인 차이점도 없었다(도 1 및 표 1 참고).
실시예 28: 칼슘 및 나트륨 폴리스티렌 설포네이트 수지의 크기 분포
크기는, 말번 마스터사이저 2000(Malvern Mastersizer 2000)을 사용하여 레이저 회절에 의해 측정하였다. 샘플을 탈이온수 내 현탁액으로서 하이드로2000S 샘플러에 도입하고, 필요한 경우, 초음파처리하여 응집체를 부수고, 측정하기 이전에 평형을 위해서 5분 내지 10분 순환시켰다. 결과를 하기 도 11에 나타냈다(도 11).
물 및 0.9% 염수에서의 팽윤비의 비교
CA-PSS 수지 수 중 팽윤비
(RCF=2000　x　g)		 0.9% 염수에서의
팽윤비(RCF=2000　x　g)
파엑스 SC40, BP 등급; 8　% DVB 가교결합1 2.18 2.26
파엑스 SC47, JP 등급; 8　% 가교결합2 2.25 2.27
SKK 아르가메이트 89.29　% 분말; 8　% 가교결합3 2.11 2.11
실시예 1; 8　% DVB 가교결합 2.10 2.08
실시예 2; 4　% DVB 가교결합 2.92 2.82
실시예 3; 2　% DVB 가교결합 4.03 3.72
실시예 8; 1.12　% DVB 가교결합 7.87 7.80
실시예 7; 0.96　% DVB 가교결합 9.08 8.11
1Ca-PSS, 영국 약전(BP) 등급, 파엑스 폴리머 PVT LTD(Phaex Polymers PVT LTD, 인도 마하라쉬트라 소재)에서 제조함;
2Ca-PSS, 일본 약전 (JP) 등급, 파엑스 폴리머 PVT LTD(인도 마하라쉬트라 소재)에서 제조함;
3Ca-PSS, JP 등급, 산와 가가쿠 겐큐쇼 캄파니 리미티드(Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd.; 일본 소재)에서 제조함.
실시예 29: 1.8% 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca-PSS)의 제조
1.8% DVB의 중간체 폴리스티렌 비드: 오버헤드 교반기, 열전쌍 및 N2 주입구가 장착된 자켓입힌 원통형 용기에, 폴리비닐 알콜(0.1 kg), NaCl(1.0 kg), NaNO2(0.02 kg) 및 물(100 kg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고 85 ℃까지 가열하여 고체를 용해하고, 그다음 25℃로 냉각하였다. 오브헤드 교반기 및 N2 주입구가 장착된 개별적인 용기에 스티렌(14.7 kg), 다이비닐벤젠(0.34 kg, 80% 기술 등급), 및 벤조일 퍼옥사이드(0.85 kg, 75%, 물로 안정화함)를 첨가하고, 상기 혼합물을 진탕하여 단량체 및 개시제를 혼합하였다. 그다음, 수성 액체 및 단량체 액체를 4부(약 25 내지 30 L의 수성 액체, 약 5 L의 단량체)로 혼합하고, 강철 피칭 블레이드 진탕기(600-800 RPM) 및 고도의 혼합기(IKA T-50 울트라 터랙스, 3000 RPM) 둘 다를 사용하여 균질화하였다. 결과물인 혼합물을, 오버헤드 교반기, 열전쌍 및 N2 주입구가 장착된 자켓입힌 원통형 용기로 옮기고, 16시간 동안 92 ℃로 가열하고, 그다음 단리하기 위해 45℃로 냉각하였다.
폴리스티렌 비드의 현탁액을 여과하고, 비드를 물(70 kg)에 재현탁하고, 진탕하고 20분 동안 80 ℃로 가열하고, 그다음 여과하였다. 비드를 2-프로판올(55 kg)에 재현탁하고, 진탕하고, 20분 동안 75 ℃로 가열하고, 그다음 여과하고, 진공 하에서 건조시켜, 11 kg의 폴리스티렌 비드를 백색 분말로서 수득하고, 상기 분말을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 29: 오버헤드 교반기, 열전쌍 및 N2 주입구가 장착된 자켓입힌 원통형 용기에, 폴리스티렌 비드(7 kg) 및 황산(98%, 156 kg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 진탕하여 현탁액을 형성하고 16 시간 동안 100 내지 105 ℃로 승온하였다. 진한 혼합물을 45 ℃로 냉각하고, 서서히 찬 물(90 kg)로 옮겼다. 혼합물을 여과하고, 설포네이트화 비드를 슬러리로서 약 50 ℃에서 물로 반복적으로 세척하고, 유출물이 0.05M 미만의 황산을 함유하기까지 여과하였다. 상기 비드를, 50 ℃에서 칼슘 아세테이트 수용액(34 kg 물, 8.4 kg Ca(OAc)2)으로 세척하고, 2시간 동안 진탕하고, 그다음 여과하였다. 상기 비드를, 그다음 50 ℃에서 칼슘 아세테이트 수용액(34 kg 물, 8.4 kg Ca(OAc)2)으로 세척하고, 2시간 동안 진탕하고, 여과하였다. 유출물 내 칼슘 함량이 1000 ppm 미만이 될 때까지, 상기 비드를 물로 세척하였다. 그다음, 필터 덩어리를 진공 하에서 건조시켜 12.76 kg의 실시예 29를 갈색 고체로서 수득하였다. 크기: d(0.1) = 13 ㎛; d(0.5) = 29 ㎛; d(0.9) = 52 ㎛. Ca-염 8.8중량%(건조 기존, 적정에 의함); K+ 교환능 1.3 mEq/g(BP에 따라, 건조 기준); 잔류 스티렌 <1 ppm; 물 함량 5.6%(칼 피셔(Karl Fisher)); 팽윤비 5.7(건조 기준).
실시예 30: 1.8% 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 나트륨 폴리스티렌 설포네이트(Na-PSS)의 제조
오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 N2 주입구가 장착된 자켓입힌 원통형 용기에, Ag2SO4(2 g) 및 진한 H2SO4(1050 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃로 승온시켜 용해하였다. 실시예 29에 따라 제조된, 중간체 폴리스티렌 비드(100 g)를 첨가하고, 상기 현탁액을 4시간 동안 100 ℃로 승온시켰다. 상기 혼합물을 60 ℃로 냉각시키고, 동일한 체적의 30% 수성 H2SO4(1050 mL)를 상기 혼합물에 서서히 첨가하되, 이때 온도는 85 ℃ 미만으로 유지하였다. 그다음, 상기 혼합물을 여과하였다. 유출물의 pH가 4 초과가 될 때까지, 이 필터의 일부(약 1/3)를 반복적으로 세척하고, 슬러리로서 약 50 ℃에서 물로 여과하였다. 그다음, 필터 덩어리를 필터 위에서 IPA(2 x 150 mL)로 세척하였다. 비드를 수성 NaOH(200 mL 물, 2 g NaOH)에 현탁하고, 2시간 동안 진탕하고, 그다음 여과하였다. 그다음, 물질을 수성 NaOH(200 mL 물, 2 g NaOH)에 다시 현탁하고 2 시간 동안 진탕하고, 그다음 여과하였다. 그다음, 물질을 연속적으로 온수(3 x 250 mL), IPA(2 x 75 mL), 및 에탄올(50 mL)로 세척하였다. 그다음, 비드를 진공 오븐에서 50 ℃에서 건조시켜, 갈색 고체로서 17.2 g의 실시예 30을 수득하였다. Na-염 8.9중량%; 물에서의 크기 20-135 ㎛(시각 현미경).
실시예 31: 1.8% 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca-PSS)의 제조
실시예 30으로부터의 설포네이트화 수지의 일부(약 1/3)을, 반복적으로 세척하고, 유출물의 pH가 4 초과일 때까지, 슬러리로서 약 50 ℃에서 물에 의해 여과하였다. 그다음, 필터 덩어리를 IPA(2 x 150 mL)로 필터 상에서 세척하였다. 그다음, 비드를 상온에서 칼슘 아세테이트 수용액(180 g 물, 20 g Ca(OAc)2)에 현탁하고, 2시간 동안 진탕하고, 그다음 여과하였다. 다시, 상기 비드를, 상온에서 칼슘 아세테이트 수용액(180 g 물, 20 g Ca(OAc)2)에 현탁하고, 2시간 동안 진탕하고, 그다음 여과하였다. 비드를 물로 반복적으로 세척하여 가용성 칼슘을 제거하였다. 그다음, 상기 비드를 IPA(2 x 75 mL), 및 에탄올(50 mL)로 세척하였다. 그다음, 비드를 진공 오븐에서 50 ℃에서 건조시켜 16.7 g의 실시예 31을 갈색 고체로서 수득하였다. Ca-염 7.45중량%; 물에서의 크기 12-94 ㎛(시각 현미경).
실시예 32: 1.8% 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca-PSS)의 제조
1.8% DVB에서의 중간체 폴리스티렌 비드: 오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 N2 주입구가 장착된 자켓입힌 원통형 용기에, 폴리비닐 알콜(0.51 kg), NaCl(5.1 kg), NaNO2(0.10 kg) 및 물(470 kg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고 75 ℃까지 가열하여 약간 흐린 용액을 형성하고, 그다음 25 ℃로 냉각하였다. 오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 N2 주입구가 장착된, 별도의 자켓입힌 원통형 용기에, 스티렌(75 kg), 다이비닐벤젠(1.8 kg, 80% 기술 등급), 및 벤조일 퍼옥사이드(4.3 kg, 75%, 물로 안정화됨)를 첨가하고, 상기 혼합물을 진탕하여 단량체 및 개시제를 조합하였다. 단량체-개시제 혼합물을 수용액을 함유하는 용기에 첨가하고, 0.5시간 동안 진탕하여 거친 현탁액을 형성하였다. 그다음, 이 거친 현탁액을, 고전단 혼합기를 통해 상기 액체를 2회 펌핑함으로써, 균질화하였다. 결과물인 균질화된 혼합물을 5시간 동안 92 ℃로 가열하고, 그다음 단리하기 위해서 20 내지 30 ℃로 냉각시켰다.
원심분리-기울어 따르기에 의해 폴리스티렌 비드의 현탁액을 나눠서, 작은 입자들을 제거하고, 상기 비드를 세척하였다. 최종 슬러리는 여과 또는 원심분리에 의해 단리하고, 진공 하에서 건조되어 55 kg의 폴리스티렌 비드를 백색 분말로서 수득하였다. 크기: d(0.1) > 5 ㎛; d(0.9) = <40 ㎛.
실시예 32: 오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 N2 주입구가 장착된 자켓입힌 원통형 용기에 폴리스티렌 비드(15 kg) 및 황산(98%, 345 kg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하여 현탁액을 형성하고, 이것을 그다음 3.5 내지 4시간 동안 100 내지 105 ℃로 승온시켰다. 진한 혼합물을 35 ℃로 냉각시키고, 서서히 찬 물(150 kg)로 희석하였다. 상기 혼합물을, 진탕화 넛츄(Neutsche) 타입 여과기 위에서 여과하고, 설포네이트화 비드를 물로 세척하였다. 칼슘 아세테이트 수용액(180 kg, 10중량%)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 진탕하고, 그다음 여과하였다. 칼슘 아세테이트 수용액(180 kg, 10중량%)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 진탕하고, 그다음 여과하였다. 상기 비드를 물로 세척하였다. 필터 케이크를 아세톤으로 세척하고, 그다음 진공 하에서 건조시켜 25 kg의 실시예 32를 연갈색 분말로서 수득하였다. 크기: d(0.1) = 19 ㎛; d(0.5) = 35 ㎛; d(0.9) = 54 ㎛. Ca-염 9.5중량%(건조 기준, 적정에 의함); K+ 교환능 1.5 mEq/g(BP에 따라, 건조 기준); 잔류 스티렌 1 ppm 미만; 팽윤비 5.6(있는 그대로).
실시예 33: 1.8% 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca- PSS)의 제조
하기와 같이 개조하되, 실시예 32에 대해 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 10 kg 규모로 실시예 33을 제조하였다: 중합 개시제는 3급-부틸-퍼옥시-에틸-헥사노에이트이고; 제팅 공정에 의해 50 마이크론의 크기 제어(Dv0.5)가 달성되었다(예를 들어, 다우 케미칼(Dow Chemical)의 미국특허 제 4,444,961 호 참고). 설폰화 및 칼슘 교환 이후에, 유동층 건조기를 통해 Ca-PSS의 건조를 달성하였다. 크기(무수): d(0.1) = 38; d(0.5) = 51; d(0.9) = 62. Ca-염 9.7중량%(적정에 의함); K+ 교환능 1.5 mEq/g(BP에 따름).
실시예 34: 2.5% 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca- PSS)의 제조
실시예 34는, 실시예 33에 대해 설명된 방법과 유사한 방법을 사용하되, 2.5%의 다이비닐벤젠을 도입함으로써 500 g 규모로 제조되었다. 크기: d(0.1) = 54 ㎛; d(0.5) = 75 ㎛; d(0.9) = 104 ㎛. K+ 교환능 1.7 mEq/g(BP에 따름); 팽윤비 3.7.
실시예 35: 1.5% 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca-PSS)의 제조
실시예 35는, 실시예 33에 대해 설명된 방법과 유사한 방법을 사용하되, 1.5%의 다이비닐벤젠을 도입함으로써 500 g 규모로 제조되었다. 크기: d(0.1) = 54 ㎛; d(0.5) = 78 ㎛; d(0.9) = 114 ㎛. K+ 교환능 1.4 mEq/g(BP에 따름); 팽윤비 4.5.
실시예 36: 1.6% 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca-PSS)의 제조
실시예 36는, 실시예 33에 대해 설명된 방법과 유사한 방법을 사용하되, 1.6%의 다이비닐벤젠을 도입함으로써 500 g 규모로 제조되었다. 크기: d(0.1) = 53 ㎛; d(0.5) = 75 ㎛; d(0.9) = 106 ㎛. K+ 교환능 1.5 mEq/g(BP에 따름); 팽윤비 4.5.
실시예 37: 1.7% 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca- PSS)의 제조
실시예 37는, 실시예 33에 대해 설명된 방법과 유사한 방법을 사용하되, 1.7%의 다이비닐벤젠을 도입함으로써 500 g 규모로 제조되었다. 크기: d(0.1) = 53 ㎛; d(0.5) = 74 ㎛; d(0.9) = 105 ㎛. K+ 교환능 1.5 mEq/g(BP에 따름); 팽윤비 4.3.
실시예 38: 1.8% 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca- PSS)의 제조
실시예 38는, 실시예 33에 대해 설명된 방법과 유사한 방법을 사용하되, 1.8%의 다이비닐벤젠을 도입함으로써 500 g 규모로 제조되었다. 크기: d(0.1) = 51 ㎛; d(0.5) = 77 ㎛; d(0.9) = 114 ㎛. K+ 교환능 1.5 mEq/g(BP에 따름); 팽윤비 4.1.
실시예 39: 1.8% 다이비닐벤젠(DVB)을 갖는 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Ca-PSS)의 제조
실시예 39는 실시예 29에 대해 기술한 것과 유사한 방법을 사용하여 5.6 kg 규모로 제조하였다. 크기: d(0.1) = 30 ㎛; d(0.5) = 56 ㎛; d(0.9) = 91 ㎛. K+ 교환능 1.4 mEq/g(BP에 따름); 팽윤비 5.1.
실시예 40: 경구 현탁액을 위한 분말(POS), "딸기 스무디 " 향 및 점조도 , 나트륨 부재
현탁제 이외에, 본 개시내용의 일부 실시예는 물에서 4분 이내에 침강하여, 점성화 시스템(viscosifying system)을 위한 필요성을 강조한다. 하이드로콜로이드는 점도를 증가시킴으로써 입자 침강을 지연하지만, 그러나, 너무 높은 점도에서, 배합물을 마실 수 없게 된다. 음용가능한 액체를 위한 최대 점도를 측정하기 위해서, 상업용 액체 제품의 점도를 측정하였다(하기 표 6 참고). 데이타는, 스핀들 18을 갖는 작은 샘플 크기 어댑터를 사용하여 60 RPM에서 시작하고 사정거리 이내에서 읽기에 필요한 정도로 속력을 낮춤으로써, 브룩필드(Brookfield) EV-1 점도계를 사용하여 측정하였다. 과일-기반 혼합 스무디와 유사하게, 400 cps 미만의 목표 점도를 음용가능한 제품을 위해 선택하였다.
상업용 액체 제품의 점도
제품 점도(cps)* 제품 점도(cps)*
허쉬(Hershey)의 초콜렛 시럽 7528
버몬트(Vermont) 단풍나무 시럽 635
오드월라(Odwalla) 딸기 바나나 스무디 302
펩토 비스몰(Pepto Bismol) 195
시르팔타(Syrpalta) (경구 투여 비히클) 86
중질 크림 18
경질 크림 7
* 주의: 점도 측정이 과학의 복잡한 분야임을 당업계의 숙련자라면 이해할 것이고, 단수는 시스템의 지나친 단순화일 수도 있다.
추가적인 기준들은, 35 mL 미만의 물에 약 5g의 중합체를 용이하게 분산할 수 있는 배합물, 및 예상된 소비 지속 기간 동안(약 5분) 안정한 현탁액의 형성을 포함한다. 마지막으로, 상기 배합물로부터 나트륨을 제거하는 것이 바람직한데, 그 이유는 이러한 전해질의 과도한 소비는 신장 손상 환자에게서 사용을 금하기 때문이다. 추가로, 약 3 내지 3.5의 pH는, 과일-테마 배합물의 안정성과 풍미 특성과 상용가능하도록 선택되었다. 실시예 39로부터 제조된, 표 7의 조성물은 상기의 디자인 고려사항을 달성하고, 약 28 내지 30 mL의 물에 첨가될 때, 단순하고 부드러운 혼합 이후에(밀폐된 용기에서 4 내지 5회 뒤집는다), 용이하게 습윤화되고 현탁된다.
실시예 40의 "딸기 스무디" 경구용 분말 현탁액의 조성
성분 g/30 mL 현탁액
칼슘 시트레이트 4수화물 0.049
시트르산, 무수 0.150
수크랄로스 0.030
마이클락(Michaelock) N&A 딸기향 #2342 0.075
메틸셀룰로즈 A4C 0.150
FD&C 레드 3 (0.1% 용액) 0.430
이산화티탄 0.060
실시예 39 5.00
물 30 mL가 될 때까지 적당량
(결과적으로 pH: 3.41)
실시예 41: 바로- 사용가능한 (RTU) "딸기 스무디 " 음용가능한 현탁액
실시예 40의 바로-사용가능한 변형인 실시예 41은, 무수 시트르산을 벤조산(0.030g)으로 대체하고 재조합된 배합물에 방부제 시스템을 도입함으로써, 실시예 39로부터 제조하였다. 이 배합물에는 또한 나트륨이 없다.
실시예 42: 바로- 사용가능한 (RTU) 떠먹는 배합물 , 초콜렌향 , 나트륨-부재
보다 높은 점도의 배합물은 껄끄러움의 감각을 약화시키고 본원에 개시된 일부 실시예의 마우스필 특성을 개선시키는 것으로 발견되었다(생물학적 실시예 14 참고). 실시예 42는 "떠먹는" 요거트/겔-기초 배합물로서, 이는 초콜렛 "관대한" 풍미 테마를 갖도록 개발되었다(표 8). 이 배합물은 또한 나트륨-함유 부형제를 피하고 거의 중성 pH(5.0)를 갖고, 착향료의 풍미 및 안정성 요구사항들과 일치되었다.
실시예 42의 "떠먹는" 초콜렛-테마 배합물의 조성
성분 g/30 mL의 현탁액
칼슘 시트레이트 4수화물 0.003
시트르산, 무수물 0.004
수크랄로스 0.030
잔탄 검 0.165
천연 초콜렛향 #37620 0.120
소르브산 0.015
실시예 39 5.00
물 25 g
(결과적으로, pH: 5.0)
실시예 43: 바로- 사용가능한 (RTU) "떠먹는" 배합물 , 딸기향, 나트륨 부재
실시예 43은, 실시예 40 내지 42 및 생물학적 실시예 14에 기술된 원리를 적용하여 과일-테마의 낮은 pH의 떠먹는 배합물을 제공함으로써, 제조되었다(표 9).
실시예 43의 "떠먹는" 딸기향 나트륨 부재 배합물의 조성
성분 g/30 mL의 현탁액
칼슘 시트레이트 4수화물 0.042
시트르산, 무수물 0.130
수크랄로스 0.030
잔탄 검 0.135
마이클락 N&A 딸기향 #2342 0.075
FD&C 레드 3 (0.1% 용액) 0.430
이산화티탄 0.060
벤조산 0.025
실시예 39 5.00
물 25 g
(결과적으로, pH: 3.3)
실시예 44: 츄어블 정제 배합물 , 시트러스향
츄어블 정제는, 먼저 츄어블 투여 형태를 위한 적절한 정제 경도를 결정함으로써 디자인하되: 정제는, 츄어블 질감을 유지하면서, 가공 및 선적 동안 함께 보유하기에 충분히 경질이어야 한다. 따라서, 몇몇의 상업적으로 시판중인 츄어블 OTC 제품의 경도를 측정하였고(표 10), 그 이후에, 약 9 내지 15 kp의 정제 경도 목표치를 설정하였다.
OTC 츄어블 정제의 경도
제품 경도 (kp)
튬스 키즈 안타시드
(Tums Kids Antacid)		 7.4
툼스 스무디
(Tums Smoothies)		 10.4
스펙트라바이트 시니어 츄어블
(Spectravite Senior Chewable )		 11.9
튬스 레귤러
(Tums Regular )		 12.4
센트럼 아동용 츄어블 비타민
(Centrum Children's Chewable Vitamins)		 12.9
CVS 아동용 컴플리트 츄어블 비타민
(CVS Children's Complete Chewable Vitamins )		 15.7
플린스톤스 츄어블 비타민-철 함유
(Flintstones Chewable Vitamins with Iron )		 16.4
활성 성분 이외에, 츄어블 정제는 주로(독점적인 것은 아니라) 정제 결합제로 구성되며, 따라서 여러개의 정제 결합제들이 파일롯트 정제화 연구에서 탐구되었다. 여기에는, 직접 타정 락토스(슈퍼탭(Supertab) 11SD - DSM), 직접 타정 만니톨(페어릴톨(Pearlitol) 100SD - 로퀘트(Roquette)), 수크로스(Di-Pac-도미노), - 나트륨 전분 글리콜레이트 올인원(All-in-One)(프로솔브 이지탭(ProSolv Easytab) SP - JRS) 및 만니톨계 올인원(프로솔브 ODT G2 - JRS)을 포함한다. 높은 퍼센트를 달성하는 목표를 가지고, 약물 함량을 탐구하였다. 실시예 39는 앞에서 열거한 여러 가지의 결합제 시스템에서 반복 스크리닝에 적용되고, 츄어블 정제 포멧에 약 30%의 부하량이 달성되었다. 정제는 3g의 총 정제 중량에 기반하여 형성하되, 1개의 정제 당 900 mg의 실시예 39가 들어있다. 블렌드를 25mm 직경의 정제 다이에 넣고, 카버(Carver) 수압 수동 프레스(모델 3912)를 사용하여 상기 블렌드를 15,000 lbs의 최대 힘까지 타정하여 정제를 제공하였다.
프로솔브 이지탭(ProSolv Easytab) SP는 극도의 분필의 마우스필을 가져서 고려대상으로부터 탈락된 반면, 프로솔브 ODT G2 및 페어리톨(Pearlitol) 100SD는 유사한, 부드러운 마우스필을 갖고 우수한 것이었다. 활성 성분의 부하량을 다시-탐구하였고, 41.66% 약물 부하량은 충분한 경질의 정제를 제공하지 않은 반면, 33.3%의 부하량은 허용가능했다. 그다음, 정제의 단맛/신맛 특성들을 측정하였다. 수크랄로스 및 시트르산은 현탁액 배합물에서 효율적인 한 쌍인 것으로 판명되어서, 이들의 다양한 수준들이 결합제 시스템(페어리톨(Pearlitol) 첨가제 및 프로솔브 ODT G2)에서 평가되었다. 0.15%의 마지막 수크랄로스 수준 및 1.5%의 시트르산이 바람직한 단맛/신간 균형을 제공했다. 마지막으로, 풍미제 후보들이, 선도하는 베이스 결합제 시스템 둘 다에서 스크리닝되되, 여기에는 과일향 테마, 예를 들어 시트러스, 오렌지, 혼합 베리, 딸기 및 펀치를 포함하였다. 이들을 0.25%로 시작하는 모방(부형제) 베이스에 넣고, 적절하게 위로 또는 아래로 조절하였다. 최종 모방(부형제) 풍미 시스템(페어리톨 100 SD(첨가제 포함) 및 프로폴브)을 나란히 비교하면, 페어리톨(만니톨계) 시스템이 전체적으로 보다 우수한 마우스필을 갖는다는 점이 명백하였고 바람직한 시스템으로서 선택되었다. 이 배합물인, 실시예 44를 하기 표 11에 나타냈다.
실시예 44의 츄어블 정제 배합물의 조성
성분 만니톨계 배합물 g/ 100g
실시예 39 33.33
콜로이드성 이산화규소, NF-M-5P 0.85
수크랄로스, NF 0.15
마그네슘 스테아레이트, NF 1.35
크로스카멜로스 나트륨, NF Ac-DI-Sol SD-711 NF 2.80
아비셀(Avicel) CE-15 5.30
시트르산, 무수물 1.50
천연 오렌지향 #SC356177 0.45
만니톨, USP 페어리톨 100 SD 54.27
실시예 45: 바로- 사용가능한 (RTU) " 스무디 " 음용가능한 현탁액, 오렌지향 및 바닐라향
실시예 37은, 실시예 40 및 41에 기술한 절차 및 개념을 사용하여, 오렌지향 및 바닐라향의 바로-사용가능한 음용가능한 "스무디"로 배합하였다. 배합물 둘 다에는 나트륨이 없었다.
실시예 45의, 오렌지향 및 바닐라향 둘 다의 음용가능한 "스무디"의 조성
성분 오렌지 배합물
(g/30 mL의 현탁액)		 바닐라 배합물
(g/30 mL 현탁액)
칼슘 시트레이트 4수화물 0.149 0.066
벤조산 0.030 --
소르브산 -- 0.015
시트르산 무수물 0.150 0.004
수크랄로스 0.030 0.030
천연 오렌지 WONF FV7466 0.150 --
수퍼반 아트 바닐라 VM36 -- 0.150
메틸셀룰로스 A4C 0.165 0.165
이산화티탄 -- 0.120
실시예 37 5.624 5.624
물 25.72 25.68
실시예 46: 경구 현탁액용 분말(POS), " 스무디 " 점조도 , 오렌지향 및 바닐라향, 나트륨 부재
실시예 37을, 실시예 40에 기술한 절차 및 개념을 사용하여, 오렌지향 및 바닐라향 경구 현탁액용 분말로 배합하였다. 배합물 둘 다에 나트륨이 없고, 1온스의 물을 첨가하고 간단히 저어서 과일-기반 "스무디"의 점도조를 갖는 음용가능한 현탁액으로 재구성하였다.
실시예 46의, 오렌지향 및 바닐라향 둘 다의 경구 현탁액용 분말의 조성
성분 오렌지 배합물(g/30 mL의 현탁액) 바닐라 배합물(g/30 mL의 현탁액)
칼슘 시트레이트 4수화물 0.149 0.066
시트르산 무수물 0.150 0.013
수크랄로스 0.030 0.030
인공 오렌지향 분말 FV653 0.150 --
바닐린 분말 -- 0.060
메틸셀룰로스 A4C 0.165 0.165
이산화티탄 -- 0.120
실시예 37 (11.1%의 물(KF)을 포함함) 5.624 5.624
실시예 47: "떠먹는" 배합물 , 오렌지향 및 바닐라향, 나트륨 부재
실시예 42 및 43에 설명된 절차 및 개념을 사용하여, 바로-사용가능한 "떠먹는" 오렌지향 및 바닐라향 배합물에 실시예 37를 배합하였다. 배합물 둘 다에는 나트륨이 없으며, 이들 조성물이 표 14에 설명되어 있다.
실시예 47의, RTU 오렌지향 및 바닐라향 "떠먹는" 현탁액의 조성
성분 오렌지 배합물(g/30 mL의 현탁액) 바닐라 배합물(g/30 mL의 현탁액)
칼슘 시트레이트 4수화물 0.149 0.066
벤조산 0.030 --
소르브산 -- 0.015
시트르산 무수물 0.150 0.004
수크랄로스 0.030 0.030
천연 오렌지WONF FV7466 0.150 --
슈퍼반 아트 바닐라 VM36 -- 0.150
잔탄 검 CP 0.210 0.180
이산화티탄 -- 0.120
실시예 37 (11.1%의 물(KF)을 포함함) 5.624 5.624
물 25.0 25.0
생물학적 실시예 1: 생체내 동물 연구용 마우스의 준비
연구 준비: 숫컷 CD-1 마우스 약 25 내지 35 그램(챨스 리버(Charles River))을 이 연구를 위해 사용하였다. 도착 직후, 동믈들은, 연구 개시 이전까지, 표준 케이지에서 표준 먹이에 익숙하도록 하였다. 식이-순응 개시 일자, 체중을 구하고, 마우스를 대사 케이지에 넣었다. 연구 동안 동물을 임의로 먹였다. 마우스에게는 48시간의 기간 동안 지정된 백분율로 일반적인 분말화된 먹이 또는 분말화 먹이에 혼합된 연구용 화합물을 제공하였다(연구용 규정식은 GI의 길이를 통과하고 동물들이 "정류 상태"를 유지함을 보장한다). 연구가 완료될 때까지, 대사 케이지에 동물을 놓으면서 및 매 24시간 마다 식품 및 물의 측정치를 기록하였다. 48시간의 환경-순응 이후에, 24시간 수집 기간이 시작되었다. 깨끗한 수집 튜브를 케이지에 넣었다. 수집 기간 동안 마우스에게는 그의 지정된 연구용 규정식을 제공하였다. 이 24시간의 끝에 뇨 및 변을 수집하였다. 식품 및 물의 중량을 다시 재서, 연구 기간 동안 소비된 양을 측정하였다.
샘플 가공 및 분석: 대사 랙 위에 놓인 것으로서 미리 무게를 달아놓은 튜브에서 직접 뇨 및 변을 수집하였다. 수집 시간시, 뇨 튜브를 닫고 뇨의 무게를 달았다. 그다음, 뇨를 피펫으로 한쌍의 96 웰-플레이트로 옮기고, 0.2ml의 각각의 뇨 샘플을 각각의 플레이트에 첨가하였다. 하나의 플레이트는 산성화하였다(샘플 당 20㎕의 6 N HCl). 분석할 때까지 플레이트를 얼린 채로 저장하였다. 변을 대사 케이지로부터 제거하고, 병에 뚜껑을 닫고, 젖은 상태의 중량을 기록하고, 그다음 약 3 내지 4시간 동안 샘플을 얼렸다. 그다음, 건조 중량을 측정하기 이전에, 변을 3일 이상 동안 동결건조기에서 건조하고, 변의 유체 함량을 계산하였다. 이온 함량을 위해 이온 크로마토그래피(IC) 또는 초음파 플라즈마-원자 방출 분광광도법(MP-AES)에 의해 변 및 뇨를 분석하였다.
생물학적 실시예 2: 생체내 동물 연구를 위한 래트의 준비
연구 준비: 이 연구를 위해서 숫컷 스프라그 다울리(Sprague Dawley)(챨스 리버(Charles River))를 사용하였다. 도착 직후, 연구 개시 전 2일 이상 동안, 동물들을 표준 케이지에서 표준 먹이에 익숙해지도록 하였다. 대사 케이지에 넣기 전날, 체중을 구하고, 약 1:00 pm에 시작해서, F-피더를 통해, 분말 먹이 내 연구용 화합물 또는 일반적인 분말화 먹이를 제공하였다(연구 규정식이 GI의 길이를 통과함을 보장함). 연구 날, 약 3:30 pm에 래트를 대사 케이지로 옮기고, 여기서 이들에게 16시간 동안 그의 지정된 연구용 규정식을 제공하였다. 동물을 케이지에 넣기 이전에, 식품 및 물의 질량을 구하였다. 약 16시간 이후에 뇨 및 변을 수집하였다. 식품 및 물의 무게를 다시 측정하여 연구 기간 동안 소비된 양을 측정하였다.
먹이 배합물: 먹이(표준 설치류 먹이, 2018C)의 무게를 재서 혼합 볼에 넣고 표준 혼합기(키첸에이드(KitchenAid))에 놓았다. PSS의 무게를 재고 먹이에 첨가하여, 목적하는 최종 농도(중량 기준으로, 먹이 내 2 내지 8% 중합체)를 달성하였다. 먹이에 중합체가 균일하게 분포하도록 10분 이상 동안 혼합기가 낮게 교반하도록 설정하였다. 그다음, 먹이를 라벨링한 짚-락 저장 백에 옮겼다.
샘플 가공 및 분석: 대사 랙 위의 뇨 수집기 내에 놓인, 미리 무게를 잰 50 ml 원뿔형 튜브로 뇨를 직접 수집하였다. 수집 시간에, 뇨 튜브를 덮고 뇨의 중량을 쟀다. 그다음, 뇨를 피펫으로 한 쌍의 96 웰-플레이트로 옮기고, 각각의 뇨 샘플 0.5 ml을 각각의 플레이트에 첨가하였다. 하나의 플레이트는 산성화하였다(샘플 당 50㎕의 6 N HCl). 생물학적 분석을 위해 플레이트 둘 다를 동일한 날에 제출하였다(또는 -20 냉동고에 놓았다). 변을 대사 수집기로부터 미리-중량을 잰 단지로 옮기고, 젖은 상태의 중량을 기록하고, 그다음 약 3 내지 4시간 동안 샘플을 얼렸다. 그다음, 건조 중량을 측정하기 이전에, 3일 이상 동안 동결건조기에서 변을 건조하고, 변의 유체 함량을 계산하였다. 그다음, 변을 동결건조기에 놓고 미세한 가루로 분쇄하였다. 각각의 샘플의 경우, 2개의 액적의 중량을 쟀다. 500 mg은 50 ml 원뿔형 튜브에 중량을 재서 넣고, 50 mg은 에프인도르프 튜브에 중량을 재서 넣었다. 이온 함량을 위해 MP-AES 또는 IC에 의해 변 및 뇨를 분석하였다.
생물학적 실시예 3: Ca- PSS를 투여한 직후, 래트에서 변의 칼륨 함량에 대한 영향
생물학적 실시예 2에 기술한 방법을 사용하여, 4중량% 또는 8중량%로 먹이에 혼합된 Ca-PSS를 래트에 먹였다. 이 중합체들은 상이한 수준의 가교결합(2　%, 4　%, 8　% DVB 가교결합)을 갖는다. 이 실험에서, 8중량%로 규정식에 혼합된 Ca-PSS가 투여된 모든 래트들은 K 배설 측면에서 유의한 증거를 가졌다. 가장 높은 변의 K는, 상기 중합체가 먹이에 8중량%로 존재할 때, 2% DVB 가교결합된 중합체를 먹인 그룹에서 관찰되었다. 이러한 증가는, 먹이에 8중량% 블렌드로서 유사하게 투여된 다른 중합체의 경우에 관찰되는 것에 비해 유의적으로 높았다(도 2).
생물학적 실시예 4: 실시예 4, 5, 6, Ca- PSS 및 BP를 투여한 직후 마우스에서 칼륨 배설 효과
생물학적 실시예 1에 기술된 방법을 사용하여, 마우스에 8중량%로 먹이(표준 2018 먹이)에 혼합된 Ca-PSS(즉, 화학식 I의 중합체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염)를 먹였다. 중합체는 상이한 수준의 가교결합을 갖고: 2　% DVB(실시예 4); 4　% DVB(실시예 5); 8　% DVB(실시예 6); Ca-PSS, BP(C8% DVB 가교결합을 갖는 Ca-PSS, BP)는 대조군으로서 사용되었다. 8중량%로 규정식에 혼합된 Ca-PSS가 투여된 모든 마우스들은 K 배설 측면에서 유의적으로 증가하였다. 최대 수준의 K 배설은 2　% DVB 물질(실시예 4, 도 3)에서 관찰되었다.
생물학적 실시예 5: 실시예 4, 6, 9 및 10을 투여한 직후 마우스에서 칼륨 배설 효과
생물학적 실시예 1에 기술된 방법을 사용하여, 마우스에 8중량%로 먹이에 혼합된 Ca-PSS(즉, 화학식 I의 중합체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염)를 먹였다. 테스트 상품은 하기와 같다: 비히클(2018 먹이); 2% DVB 가교결합을 갖는 200-400 메쉬 Ca-PSS(실시예 4); 8% DVB 가교결합을 갖는 200-400 메쉬 Ca-PSS(실시예 6), 1.6　% DVB 가교결합을 갖는 Ca-PSS 중합체(실시예 9), 및 1.8　% DVB 가교결합을 갖는 Ca-PSS 물질(실시예 10). 그의 규정식에 8중량%로 혼합된 Ca-PSS가 투여된 모든 마우스들은 K 배설 측면에서 유의적으로 증가하였다. 최고 수준의 K 배설은 2% 이하의 DVB 수준을 함유하는 중합체에서 관찰되었다(도 4). 변의 K의 수준은, 비히클 또는 8% DVB(실시예 6)에 비해, 1.6　%, 1.8　% 및 2　% DVB(실시예 9, 10, 및 4)에서 유의적으로 높았다.
생물학적 실시예 6: 실시예 10, Na- PSS , USP , CA- PSS , 및/또는 BP를 투여시, 마우스에서 변의 칼륨 수준에 대한 영향
생물학적 실시예 1의 방법을 사용하여, 8중량%로 먹이에 혼합된, Na-PSS, USP, Ca-PSS, BP 및 실시예 10을 마우스에게 먹였다. Ca-PSS, BP 또는 실시예 10를 소비한 동물의 변의 칼륨의 측면에서 유의적인 증가가 있되, 최고 변의 칼륨은 실시예 10에서 관찰되었다(도 5).
생물학적 실시예 7: 실시예 10을 투여하였을 때, 마우스에서 변의 포스페이트 수준 및 뇨의 포스페이트 수준에 대한 영향
생물학적 실시예 1의 방법을 사용하여, 4중량% 및 8중량%로 먹이에 혼합된 Na-PSS, USP 및 실시예 10을 마우스에게 먹였다. 먹이 내에 8중량%로 존재할 때는, Na-PSS, USP 또는 실시예 10을 소비한 동물의 변의 칼륨의 유의적인 증가가 있었던 반면, 먹이 내 4중량%에서는 단지 실시예 10만이 변의 칼륨의 유의적 증가를 나타냈다. 추가로, 이러한 테스트 상품들이 먹이 내 8중량%로 존재하는 경우, Na-PSS, USP에 대해 실시예 10을 먹인 마우스의 변에서 유의적으로 많은 K가 있었다(도 6). 추가로, 8　중량%로 먹이에 혼합된 실시예 10으로 처리된 그룹은, Na-PSS로 동일하게 투여된 마우스보다, 보다 높은 수준의 배설물의 포스페이트를 가졌고, Na-PSS 또는 비히클로 처리된 그룹에 비해서는 낮은 수준의 뇨 포스페이트를 나타냈다(도 13).
생물학적 실시예 8: 실시예 10을 먹였을 때, 마우스에서 변의 칼륨 수준에 대한 영향
생물학적 실시예 1의 방법을 사용하여, 2중량%, 4중량%, 6중량% 및 8중량%로 먹이에 혼합된, 증가된 양의 실시예 10을 마우스에게 먹였다. 대조군은, 표준 설치류 먹이(할랜 테크래드(Harlan Teklad) 2018)을 먹였다. 먹이에 실시예 10을 첨가함에 따라, 변의 칼륨 함량이 투여량-의존적으로 증가하였고, 최대 변의 칼륨은 8중량% 그룹에서 관찰되었다(도 7).
생물학적 실시예 9: 실시예 10, 13 및 18을 먹였을 때 마우스에서 변의 칼륨 수준에 대한 영향
생물학적 실시예 1의 방법을 사용하여, 8중량%로 먹이에 혼합된 Ca-PSS를 마우스에게 먹였다. 테스트 제품은 실시예 10, 실시예 13 및 실시예 18을 포함하고; 실시예 6은 대조군으로서 작용하였다. 변의 K+의 수준은, 실시예 6에 비해, 실시예 32, 35, 및 41의 경우 유의적으로 높았다.
생물학적 실시예 10: 실시예 20 및 실시예 21을 먹였을 때, 마우스에서 변의 칼륨 수준에 대한 영향
생물학적 실시예 1의 방법을 사용하여, 8중량%로 먹이에 혼합된 Ca-PSS를 마우스에게 먹였다. 테스트 제품은 대조군인 Ca-PSS,　BP 뿐만 아니라 실시예 20 및 실시예 21을 포함하며, 이들 전부는 8중량%로 먹이에 혼합되었다(도 9). 최고 수준의 변의 칼륨은 실시예 21에서 관찰되었다.
생물학적 실시예 11 : 실시예 30 및 31을 먹였을 때, 마우스에서 변의 칼륨 배출량에 대한 영향
생물학적 실시예 1의 방법을 사용하여, 8중량%로 먹이에 혼합된 수지를 마우스에게 먹였다. 테스트 제품은 Na-PSS, USP(US 약전 등급, 퓨롤라이트 인코포레이티드(Purolite, Inc.)), Ca-PSS, BP(영국 약전 등급; 퓨롤라이트 인코포레이티드), 실시예 30, 및 실시예 31을 포함하였다. Na-PSS, USP 및 실시예 30을 먹인 그룹은, 변의 이온 배출량이 유의적으로 낮았고, 약 8 mg/24 h의 평균적인 K+ 배출량을 보였다. Ca-PSS, BP의 평균 K+ 배출량은 15 mg/24 h였다. 실시예 31은 이 실시예에서 23 mg/24 h로 최고의 K+ 배출량을 가졌다. 실시예 30 및 31은 동일한 배치(batch)의 설포네이트화 수지로부터 제조되되, 단지 염 형태 측면에서만 상이하였다(도 14).
생물학적 실시예 12: 실시예 32 및 33을 먹였을 때, 마우스에서 변의 칼륨 및 인의 수준, 및 뇨의 나트륨 및 칼륨 수준에 대한 영향
생물학적 실시예 1의 방법을 사용하여, 마우스에게 8중량%로 먹이에 혼합된 수지를 먹였다. 테스트 제품 그룹은 비히클(임의의 약물이 없는 일반 먹이), Na-PSS, USP, 실시예 32 및 실시예 33를 포함하였다. Na-PSS, USP에 비해, 실시예 32 및 실시예 33은, 결과적으로 1) 유의적으로 높은 양의 변의 칼륨, 2) 유의적으로 높은 양의 변의 인, 및 3) 유의적으로 낮은 양의 뇨의 나트륨 및 칼륨을 보였다(도 15 및 도 16).
생물학적 실시예 13: 실시예 34, 36, 37 및 38을 먹였을 때, 마우스에서 변의 배출량에 대한 영향
생물학적 실시예 1의 방법을 사용하여, 마우스에게 8중량%로 먹이에 혼합된 수지를 먹였다. 테스트 제품 그룹은 Na-PSS, USP, 실시예 34, 실시예 36, 실시예 37 및 실시예 38을 포함하였다. 칼륨의 변의 배출량은 Na-PSS, USP에 비해 모든 실시예의 경우 유의적으로 증가된 반면, 실시예 36, 37, 및 38은 실시예 34보다 높은 변의 칼륨을 유발하였다(도 13).
생물학적 실시예 14: 건강한 피실험자에서, 실시예 29 및 그의 배합물의 맛 및 마우스필의 전반적인 소비자 허용가능성을 평가하는 상 I 랜덤화 연구
본 연구의 주요 목표는, 기준 배합물(레조늄 A; 나트륨 폴리스티렌 설포네이트 [Na PSS], 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis))에 비해, 실시예 29의 상이한 경구 배합물들의 맛 및 마우스필의 전반적인 허용가능성, 뿐만 아니라 구체적인 속성을 평가하는 것이다. 이것은, 건강한 피실험자의 실시예 29의 상이한 경구 배합물의 맛을 평가하기 위한, 단일 중심, 랜덤화, 크로스오버 연구이다. 비지트(visit) 1은 공개 실험이고, 비지트 2는 투약방식 E 내지 I에 대한 단순 맹검이고 마지막으로 테스트되는 투약방식 J에 대해서는 공개 실험이었다. 배합물 투약방식은 표 15에 나타내고, 점성(잔탄 검의 양을 변화시킴으로써) 및 향(바닐라, 시트러스 및 민트)에 대한 체계적인 탐구를 포함한다.
피실험자들은, 섭취 이전, 28일까지 연구의 참여자(inclusion)에 대해 스크리닝하였다. 조건이 맞는(eligible) 대상들은 첫번째 투약방식의 투여 이전(-1일)의 밤에 약 21:00에 유닛으로 입장하고, 피실험자에게 가장 편리한 것에 따라, 마지막 맛 테스트 이후에 나가거나, 또는 시음 후 약 24시간까지 사이트에 남아 있었다.
생물학적 실시예 14를 위한 배합물
투약방식 설명 배합물
A 레조늄 A는, 환자의 지시에 따라 물에 재구성하였다(3 mL 내지 4 mL의 물/g) 레조늄 A는 사카린(감미제) 및 바닐린(향미료)를 함유한다.
B 실시예 29는 사칼린 및 바닐린과 함게 재구성하였다(물에). 투약방식 A와 동일한 부형제 및 동등한 배합물
C 바닐라 향의 실시예 29의 현탁액 배합물 실시예 29(16.5%), 바닐린(0.17%), 메틸파라벤(0.18%) 프로필파라벤(0.02%), 수크랄로스 분말(0.02%) 및 잔탄 검(0.67%)을 함유하는,물계 현탁액
D 바닐라향의 실시예 29의 젤리 배합물 잔탄 검이 1.00%로 존재하는 것 이외에는 투약방식 C와 동일함
E 바닐라향의 실시예 29 젤리 배합물 투약방식 D와 동일함
F 시트러스향의 실시예 29 젤리 배합물 바닐린이 N&A 오렌지향 분말(플라버 프로듀셔(Flavor Producers) 품목 번호 제M680957M 호로 대체된 것을 제외하고는, 투약방식 D와 동일함
G 윈터그린 가든 민트 향의 실시예 29 젤리 배합물 바닐린이 윈터그린 가든 민트(에프엘 에뮬. 엔앤드에이 더블유에스(FL Emul. N&A WS)(센시엔트(Sensient)) 품목 번호 제 SN2000016303 호로 대체된 것을 제외하고는 투약방식 D와 동일함
H 시트러스 요거트 향의 실시예 29 현탁액 저점도 배합물 잔탄 검이 0.37%로 존재하는 것을 제외하고는 투약방식 F와 동일함
I 시트러스향의 실시예 29 중간체 점도 배합물 잔탄검이 0.67%로 존재하는 것을 제외하고는 투약방식 F와 동일함
J 실시예 29는 시트러스향의 배합물로 재조합함 바닐린이 엔엔드에이 오렌지 향 분말, 플래버 프로듀서 품목 제 M680957M 호로 대체된 것을 제외하고는 투약방식 B와 동일함
맛 테스트는 2개의 비지트에 대해 수행되었다. 비지트 1 동안, 각각의 피실험자는, 라틴 사각 디자인을 사용하여 불규칙한 순서로 투약방식 A, B, C 및 D 각각을 1g씩 받았다. 각각의 투약방식은 4 내지 6 mL의 배합물로서 투여하고, 각각의 피실험자들은 모든 4개의 투약방식을 맛보았다. 비지트 2 동안, 각각의 피실험자들은 약 5 mL의 각각 투약방식 E, F, G, H, I 및 J을 받았다. 모든 배합물을 경구로 투여하였다. 센서리 리서치 리미티드(Sensory Research Ltd, 아일랜드의 코크 소재)에 의해 고안된 설문지를 사용하여 맛을 평가하였다. 설문지는 피실험자에게 몇몇의 파라미터들(냄새, 단맛, 향, 마우스필/질감 및 껄끄러움)의 허용가능성, 뿐만 아니라 전반적인 허용가능성을, 9점의 스케일로(1-모두 싫음부터 9-매우 좋음) 등급 매기도록 하였다.
스크리닝 또는 기준선 데이타에 대해 어떠한 형식적인 통계학적 테스트도 수행하지 않았다. 맛의 결과로부터의 데이타를, 개별적으로 비지트 1 및 비지트 2에 대해 투약방식에 따라 요약하였다(평균, 중앙, SD, CV(%), 최소, 최대 및 N). 맛 설문지에 대한 허용가능성 카테고리의 각각의 등급에 부과한 대상의 수 및 백분률을, 비지트 1 및 비지트 2에 대해 개별적으로 요약하였다. 전반적인 허용가능성에 대해 최고의 중앙 점수를 받는 배합물은, 가장 허용가능한 맛 프로파일 및 마우스필을 갖는 배합물로 여겼다.
비지트 1. 투약방식 A(레조늄 A)는, 맛 평가 전반에 걸쳐서 일관성있게 가장 불량하게 수행하는 배합물이었으며(표 16), 이는 실시예 29 및 실시예 29의 배합물이 레조늄 A에 비해 우수한 허용가능성을 제공한다고 설명하였다. 비지트 1의 경우, 투약방식 D(바닐린으로 향을 낸 "젤리 배합물")가 최고의 총 중앙 점수를 받았지만, 투약방식 C(바닐린으로 향을 낸 현탁액 배합물)는 유사한 결과를 보였다(표 16). 투약방식 D는 향 변형을 동반하여 비지트 2에서 재평가되어야 한다고 결론지었다.
비지트 1로부터의 맛 테스트 결과
투약방식 중앙 점수(평균)
냄새 단맛 향 마우스필/ 질감 껄끄러움 총
투약방식 A 5.0 (5.5) 5.0 (5.9) 5.0 (5.4) 3.0 (3.4) 3.0 (2.8) 4.0 (4.3)
투약방식 B 5.5 (6.1) 6.0 (6.1) 5.5 (5.6) 4.5 (4.9) 3.5 (4.3) 5.0 (5.1)
투약방식 C 7.0 (7.0) 7.0 (7.0) 7.0 (6.6) 6.0 (5.4) 5.5 (5.9) 6.0 (6.2)
투약방식 D 7.5 (7.2) 7.0 (6.5) 7.0 (6.1) 6.0 (5.3) 6.0 (6.3) 7.0 (6.2)
평가 마다 최고 점수는 두꺼운 글씨로 나타냈다.
비지트 2. 투약방식 E(투약방식 D와 동일한, 바닐라 향 젤리 배합물)는, 전체 맛 평가에서 공동 최고 중앙 및 최고 평균 점수 뿐만 아니라 대부분의 다른 맛 평가에서 가장 높은 점수를 받았다(표 17). 투약방식 F는 투약방식 E와 유사한 반응을 제공하지만, 껄끄러움에 대해서는 보다 높은 점수를 받았다. 투약방식 E, F 및 G는, 상이한 향 옵션: 바닐라, 시트러스 및 윈터그린 가든 민트 각각을 조사하는 것으로서, 모두 젤리 배합물이었다. 바닐라 및 시트러스는 향에 있어서 동일한 중앙 점수를 받았으며, 바닐라가 대상들 전반에 걸쳐서 보다 일관성 있게 점수를 받아서, 이것이 바람직한 향임을 제안하였다. 윈터그린 민트는 향에 대해 가장 낮은 중앙 점수를 받았다. 투약방식 F, H, I 및 J는 동일한 시트러스 향을 갖지만, 상이한 점도를 갖는 배합물이다. 투약방식 F(젤리 배합물; 1% 잔탄 검)는 다른 시트러스 배합물에 비해 최고 중앙 점수를 가져서, 비지트 1 평가로부터의 결과(즉, "젤리 배합물"이 바람직한 점도이다)를 확인하였다(표 17).
실시예 29는, 맛 평가의 모든 양태에서 레조늄 A를 일관성있게 능가하였다. 젤리 배합물은 바람직한 점도이고, 바닐라(바닐린으로 향을 냄) 및 시트러스는 향 측면에서 비교가능했지만; 바닐라(바닐린으로 향을 냄)는 시트러스에 비해 보다 일관성있게 점수를 받아서, 이것이 바람직한 향임을 제안하였다.
비지트 2로부터의 맛 테스트 결과
투약방식 중앙 스코어(평균)
냄새 단맛 향 마우스필
/ 질감		 껄끄러움 총
투약방식 E 7.0 (6.9) 7.0 (7.0) 7.0 (6.9) 7.0 (6.5) 6.0 (6.2) 7.0 (6.8)
투약방식 F 6.5 (6.4) 7.0 (6.8) 7.0 (6.5) 6.5 (6.4) 6.5 (6.3) 7.0 (6.4)
투약방식 G 5.0 (5.5) 6.0 (5.5) 6.0 (5.4) 5.0 (5.3) 5.5 (5.7) 5.0 (5.3)
투약방식 H 6.0 (5.7) 6.5 (6.1) 6.0 (5.9) 6.0 (5.8) 5.5 (5.7) 6.0 (5.7)
투약방식 I 6.0 (5.9 6.0 (6.2) 6.0 (6.1) 6.0 (5.8) 5.0 (5.7) 6.0 (6.0)
투약방식 J 5.0 (4.9) 5.5 (5.2) 4.5 (4.6) 4.0 (4.1) 4.0 (4.0) 4.0 (4.1)
평가 마다 최고 점수는 두꺼운 글씨로 나타냈고, 최저 점수는 이탤릭체로 나타냈다.
동등물
당분야의 숙련자라면, 많지 않는 일상적인 실험을 사용하여, 본원에서 구체적으로 설명하는 구체적인 실시양태에 대한 여러개의 동등물을 인식하거나 알아낼 수 있을 것이다. 이러한 동등물은, 하기 특허청구범위의 범주에 포함될 수 있는 것으로 의도된다.

Claims (412)

  1. 하기 구조를 갖는 가교결합된 중합체의 칼슘 염:

    여기서 "m"과 "n"의 비율은 중합체가 1.0% 내지 1.9%의 가교결합을 갖도록 선택되는 것을 특징으로 한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    "m"과 "n"의 비율은 중합체가 1.8%의 가교결합을 갖고 그 편차는 1.8%의 ± 5%이도록 선택되는,
    가교결합된 중합체의 칼슘 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    "m"과 "n"의 비율은 중합체가 1.8%의 가교결합을 갖고 그 편차는 1.8%의 ± 10%이도록 선택되는,
    가교결합된 중합체의 칼슘 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    "m"과 "n"의 비율은 중합체가 1.8%의 가교결합을 갖도록 선택되는,
    가교결합된 중합체의 칼슘 염.
  5. 제 1 항에 따른 가교결합된 중합체의 칼슘 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 약학 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 삭제
  78. 삭제
  79. 삭제
  80. 삭제
  81. 삭제
  82. 삭제
  83. 삭제
  84. 삭제
  85. 삭제
  86. 삭제
  87. 삭제
  88. 삭제
  89. 삭제
  90. 삭제
  91. 삭제
  92. 삭제
  93. 삭제
  94. 삭제
  95. 삭제
  96. 삭제
  97. 삭제
  98. 삭제
  99. 삭제
  100. 삭제
  101. 삭제
  102. 삭제
  103. 삭제
  104. 삭제
  105. 삭제
  106. 삭제
  107. 삭제
  108. 삭제
  109. 삭제
  110. 삭제
  111. 삭제
  112. 삭제
  113. 삭제
  114. 삭제
  115. 삭제
  116. 삭제
  117. 삭제
  118. 삭제
  119. 삭제
  120. 삭제
  121. 삭제
  122. 삭제
  123. 삭제
  124. 삭제
  125. 삭제
  126. 삭제
  127. 삭제
  128. 삭제
  129. 삭제
  130. 삭제
  131. 삭제
  132. 삭제
  133. 삭제
  134. 삭제
  135. 삭제
  136. 삭제
  137. 삭제
  138. 삭제
  139. 삭제
  140. 삭제
  141. 삭제
  142. 삭제
  143. 삭제
  144. 삭제
  145. 삭제
  146. 삭제
  147. 삭제
  148. 삭제
  149. 삭제
  150. 삭제
  151. 삭제
  152. 삭제
  153. 삭제
  154. 삭제
  155. 삭제
  156. 삭제
  157. 삭제
  158. 삭제
  159. 삭제
  160. 삭제
  161. 삭제
  162. 삭제
  163. 삭제
  164. 삭제
  165. 삭제
  166. 삭제
  167. 삭제
  168. 삭제
  169. 삭제
  170. 삭제
  171. 삭제
  172. 삭제
  173. 삭제
  174. 삭제
  175. 삭제
  176. 삭제
  177. 삭제
  178. 삭제
  179. 삭제
  180. 삭제
  181. 삭제
  182. 삭제
  183. 삭제
  184. 삭제
  185. 삭제
  186. 삭제
  187. 삭제
  188. 삭제
  189. 삭제
  190. 삭제
  191. 삭제
  192. 삭제
  193. 삭제
  194. 삭제
  195. 삭제
  196. 삭제
  197. 삭제
  198. 삭제
  199. 삭제
  200. 삭제
  201. 삭제
  202. 삭제
  203. 삭제
  204. 삭제
  205. 삭제
  206. 삭제
  207. 삭제
  208. 삭제
  209. 삭제
  210. 삭제
  211. 삭제
  212. 삭제
  213. 삭제
  214. 삭제
  215. 삭제
  216. 삭제
  217. 삭제
  218. 삭제
  219. 삭제
  220. 삭제
  221. 삭제
  222. 삭제
  223. 삭제
  224. 삭제
  225. 삭제
  226. 삭제
  227. 삭제
  228. 삭제
  229. 삭제
  230. 삭제
  231. 삭제
  232. 삭제
  233. 삭제
  234. 삭제
  235. 삭제
  236. 삭제
  237. 삭제
  238. 삭제
  239. 삭제
  240. 삭제
  241. 삭제
  242. 삭제
  243. 삭제
  244. 삭제
  245. 삭제
  246. 삭제
  247. 삭제
  248. 삭제
  249. 삭제
  250. 삭제
  251. 삭제
  252. 삭제
  253. 삭제
  254. 삭제
  255. 삭제
  256. 삭제
  257. 삭제
  258. 삭제
  259. 삭제
  260. 삭제
  261. 삭제
  262. 삭제
  263. 삭제
  264. 삭제
  265. 삭제
  266. 삭제
  267. 삭제
  268. 삭제
  269. 삭제
  270. 삭제
  271. 삭제
  272. 삭제
  273. 삭제
  274. 삭제
  275. 삭제
  276. 삭제
  277. 삭제
  278. 삭제
  279. 삭제
  280. 삭제
  281. 삭제
  282. 삭제
  283. 삭제
  284. 삭제
  285. 삭제
  286. 삭제
  287. 삭제
  288. 삭제
  289. 삭제
  290. 삭제
  291. 삭제
  292. 삭제
  293. 삭제
  294. 삭제
  295. 삭제
  296. 삭제
  297. 삭제
  298. 삭제
  299. 삭제
  300. 삭제
  301. 삭제
  302. 삭제
  303. 삭제
  304. 삭제
  305. 삭제
  306. 삭제
  307. 삭제
  308. 삭제
  309. 삭제
  310. 삭제
  311. 삭제
  312. 삭제
  313. 삭제
  314. 삭제
  315. 삭제
  316. 삭제
  317. 삭제
  318. 삭제
  319. 삭제
  320. 삭제
  321. 삭제
  322. 삭제
  323. 삭제
  324. 삭제
  325. 삭제
  326. 삭제
  327. 삭제
  328. 삭제
  329. 삭제
  330. 삭제
  331. 삭제
  332. 삭제
  333. 삭제
  334. 삭제
  335. 삭제
  336. 삭제
  337. 삭제
  338. 삭제
  339. 삭제
  340. 삭제
  341. 삭제
  342. 삭제
  343. 삭제
  344. 삭제
  345. 삭제
  346. 삭제
  347. 삭제
  348. 삭제
  349. 삭제
  350. 삭제
  351. 삭제
  352. 삭제
  353. 삭제
  354. 삭제
  355. 삭제
  356. 삭제
  357. 삭제
  358. 삭제
  359. 삭제
  360. 삭제
  361. 삭제
  362. 삭제
  363. 삭제
  364. 삭제
  365. 삭제
  366. 삭제
  367. 삭제
  368. 삭제
  369. 삭제
  370. 삭제
  371. 삭제
  372. 삭제
  373. 삭제
  374. 삭제
  375. 삭제
  376. 삭제
  377. 삭제
  378. 삭제
  379. 삭제
  380. 삭제
  381. 삭제
  382. 삭제
  383. 삭제
  384. 삭제
  385. 삭제
  386. 삭제
  387. 삭제
  388. 삭제
  389. 삭제
  390. 삭제
  391. 삭제
  392. 삭제
  393. 삭제
  394. 삭제
  395. 삭제
  396. 삭제
  397. 삭제
  398. 삭제
  399. 삭제
  400. 삭제
  401. 삭제
  402. 삭제
  403. 삭제
  404. 삭제
  405. 삭제
  406. 삭제
  407. 삭제
  408. 삭제
  409. 삭제
  410. 삭제
  411. 삭제
  412. 삭제
KR1020177019904A 2014-12-23 2015-12-22 고칼륨혈증의 치료를 위한 조성물 및 방법 KR102674230B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462096447P 2014-12-23 2014-12-23
US62/096,447 2014-12-23
PCT/US2015/067460 WO2016111855A1 (en) 2014-12-23 2015-12-22 Compositions and methods for treating hyperkalemia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170098259A KR20170098259A (ko) 2017-08-29
KR102674230B1 true KR102674230B1 (ko) 2024-06-11

Family

ID=55229846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177019904A KR102674230B1 (ko) 2014-12-23 2015-12-22 고칼륨혈증의 치료를 위한 조성물 및 방법

Country Status (17)

Country Link
US (2) US9655921B2 (ko)
EP (1) EP3236940B1 (ko)
JP (3) JP6821571B2 (ko)
KR (1) KR102674230B1 (ko)
CN (1) CN107406548B (ko)
AR (1) AR103250A1 (ko)
AU (1) AU2015375390B2 (ko)
BR (1) BR112017013264A2 (ko)
CA (1) CA2971725C (ko)
ES (1) ES2800167T3 (ko)
IL (1) IL252603A0 (ko)
MX (1) MX2017007603A (ko)
NZ (1) NZ732542A (ko)
RU (1) RU2017126229A (ko)
TW (1) TW201628631A (ko)
WO (1) WO2016111855A1 (ko)
ZA (1) ZA201703771B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112017013264A2 (pt) * 2014-12-23 2018-02-27 Ardelyx, Inc. ?sal de cálcio de um polímero de aglutinação de potássio reticulado, polímero de aglutinação de potássio reticulado, composição farmacêutica, e, método para remover potássio do trato gastrointestinal de um paciente?.
US9545425B2 (en) 2014-12-23 2017-01-17 Ardelyx, Inc. Pharmaceutical compositions for treating hyperkalemia
EP3661945B1 (en) 2017-08-04 2024-04-03 Ardelyx, Inc. Glycyrrhetinic acid derivatives for treating hyperkalemia
AU2020218255A1 (en) 2019-02-07 2021-09-09 Ardelyx, Inc. Glycyrrhetinic acid derivatives for use in treating hyperkalemia

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120309707A1 (en) 2009-12-29 2012-12-06 Universidad Autonoma De Madrid Sulphated disaccharides for the treatment of neurodegenerative and/or neurovascular diseases

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3785864A (en) 1970-07-23 1974-01-15 Boehringer Mannheim Gmbh Process for the chromatographic separation of multi-component mixtures containing glucose
GB1561395A (en) * 1976-02-26 1980-02-20 Beecham Group Ltd -lactam antibiotic
CA1166413A (en) 1980-10-30 1984-05-01 Edward E. Timm Process and apparatus for preparing uniform size polymer beads
JPS57193414A (en) * 1981-05-25 1982-11-27 Sekisui Chem Co Ltd Preparation of remedy for hypercalcemia
WO1999020285A1 (fr) * 1997-10-16 1999-04-29 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Preparations de gels contenant un polystyrenesulfonate
JP3596742B2 (ja) * 1998-07-31 2004-12-02 日研化学株式会社 陽イオン交換樹脂製剤
KR100440544B1 (ko) 1998-07-31 2004-07-15 니켄 가가쿠 가부시키가이샤 양이온 교환수지 제제
US6270755B1 (en) * 1999-05-13 2001-08-07 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Anionic polymers as toxin binders
EP1732523B9 (en) * 2004-03-30 2010-06-02 Relypsa, Inc. Potassium binding polymers and uses thereof
GB2456256B (en) * 2004-03-30 2009-08-26 Relypsa Inc Ion binding compositions
US8192758B2 (en) * 2004-03-30 2012-06-05 Relypsa, Inc. Ion binding compositions
US20080081072A1 (en) * 2006-09-30 2008-04-03 Cherukuri S R Resin-complex granulation for water-soluble drugs and associated methods
DE102007050971B4 (de) * 2007-03-14 2014-12-31 BLüCHER GMBH Verfahren zur Herstellung von Hochleistungsadsorbentien auf der Basis von Aktivkohle mit hoher Meso- und Makroporosität, Hochleistungsadsorbentien und deren Verwendung
US20100104527A1 (en) * 2008-08-22 2010-04-29 Relypsa, Inc. Treating hyperkalemia with crosslinked cation exchange polymers of improved physical properties
PT2365988E (pt) * 2008-08-22 2015-10-22 Relypsa Inc Polímeros de permuta iónica reticulados, composições e uso no tratamento da hipercalemia
US20110028412A1 (en) 2009-08-03 2011-02-03 Cappellos, Inc. Herbal enhanced analgesic formulations
WO2012097011A1 (en) * 2011-01-10 2012-07-19 Sorbent Therapeutics, Inc. Compositions comprising crosslinked cation- binding polymers and a base, uses thereof
TWI605837B (zh) 2011-01-27 2017-11-21 Kowa Co Ltd Pharmaceutical composition containing water-insoluble drug and pharmaceutical preparation
ES2441468B1 (es) * 2012-08-03 2014-11-13 Laboratorios Rubió, S.A. Composición farmacéutica sólida de resina de intercambio catiónico.
ES2471340B1 (es) * 2012-12-21 2015-08-17 Laboratorios Rubió, S.A. Composición farmacéutica oral para fármacos de elevada posología
BR112017013264A2 (pt) * 2014-12-23 2018-02-27 Ardelyx, Inc. ?sal de cálcio de um polímero de aglutinação de potássio reticulado, polímero de aglutinação de potássio reticulado, composição farmacêutica, e, método para remover potássio do trato gastrointestinal de um paciente?.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120309707A1 (en) 2009-12-29 2012-12-06 Universidad Autonoma De Madrid Sulphated disaccharides for the treatment of neurodegenerative and/or neurovascular diseases

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016111855A1 (en) 2016-07-14
JP6821571B2 (ja) 2021-01-27
JP2018505262A (ja) 2018-02-22
CA2971725C (en) 2024-05-14
NZ732542A (en) 2023-02-24
EP3236940A1 (en) 2017-11-01
US20180064751A1 (en) 2018-03-08
JP7254748B2 (ja) 2023-04-10
CN107406548A (zh) 2017-11-28
US9655921B2 (en) 2017-05-23
JP2023027355A (ja) 2023-03-01
US20160346318A1 (en) 2016-12-01
MX2017007603A (es) 2017-10-19
ES2800167T3 (es) 2020-12-28
JP2020172662A (ja) 2020-10-22
KR20170098259A (ko) 2017-08-29
RU2017126229A (ru) 2019-01-28
CA2971725A1 (en) 2016-07-14
BR112017013264A2 (pt) 2018-02-27
AU2015375390A1 (en) 2017-06-29
AR103250A1 (es) 2017-04-26
AU2015375390B2 (en) 2021-06-24
ZA201703771B (en) 2020-11-25
IL252603A0 (en) 2017-07-31
TW201628631A (zh) 2016-08-16
EP3236940B1 (en) 2020-02-05
CN107406548B (zh) 2021-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7254748B2 (ja) 高カリウム血症を処置するための組成物および方法
AU2018256550B2 (en) Compositions comprising crossed linked cation-binding polymers
CA2557999C (en) Methods and compositions for treatment of ion imbalances
US7854924B2 (en) Methods and compositions for treatment of ion imbalances
JP2012176992A (ja) 架橋シェルを有するコア−シェルコンポジットを製造する方法および該方法によって生じたコア−シェルコンポジット
AU2018206706A1 (en) Ion binding polymers and uses thereof
US9867848B2 (en) Compositions and methods for treating hyperkalemia
JP2011506449A (ja) コーティング医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant