CN103919792A - 交联阳离子交换聚合物、组合物及在治疗方法高钾血症中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含一氟基和一酸根的交联阳离子交换聚合物、这些聚合物的药物组合物、线性多元醇和此类聚合物的盐的组合物。本发明也公开了在下述方面具有有益物理特性的交联阳离子交换聚合物，包括粒度、颗粒形状、粒度分布、粘度、屈服应力、压缩率、表面形态和／或溶胀比的组合。这些聚合物和组合物可用于结合胃肠道中的钾。

Description

交联阳离子交换聚合物、组合物及在治疗方法高钾血症中的应用

本申请是申请日为2009年8月22日、申请号为200980137593.3的中国专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及除去胃肠道中的钾的方法，包括通过施用具有有益物质性质，包括粒度，颗粒形状，粒度分布，粘度，屈服应力，压缩率，表面形态，和／或溶胀比的组合的交联阳离子交换聚合物治疗高钾血症的方法；制备交联阳离子交换聚合物的方法，所述聚合物包含氟基和酸基，并且是至少三种单体单元聚合的产物；以及稳定用线性多元醇和包含氟基和酸基的可用于结合胃肠道中的钾的交联阳离子交换聚合物的盐的组合物。

发明背景

钾(K⁺)是最丰富的细胞内阳离子之一。钾稳态主要通过肾排泄的调节来维持。各种医学病症，如肾功能减退，泌尿生殖系疾病，癌症，严重糖尿病，充血性心力衰竭和／或这些病症的治疗可以导致或使患者易患高钾血症。高钾血症可以用各种阳离子交换聚合物治疗，所述聚合物包括WO2005／097081中所公开的聚氟代丙烯酸(聚FAA)。

各种聚苯乙烯磺酸盐阳离子交换聚合物(例如， )已被用来治疗患者的高钾血症。已知这些聚合物和聚合物组合物具有患者依从性的问题，包括给药剂量和频率，味道和／或质地，以及胃刺激。例如，在一些患者中出现了便秘，因此通常同时施用山梨醇来避免便秘，但这又导致了腹泻和其它胃肠道副作用。还已知，很多种糖都可以在药物组合物中使用。参见，例如EP1785141。

已经发现，减少钾和／或治疗高钾血症的方法增加了患者依从性的问题，尤其是在慢性背景下，而本发明解决了这些问题。这些问题包括缺乏对有效治疗剂量的聚合结合剂(例如，厌食，恶心，胃痛，呕吐和粪便嵌塞)，剂型(例如，味道，口感，等)和给药频率(例如，每天三次)的耐受性。本发明通过提供聚合结合剂或含有聚合结合剂的组合物来解决这些问题，所述聚合结合剂或组合物可以在保持基本上相似的有效性的条件下每天一次或一天两次地给药而无显著胃肠道副作用。本发明的方法减少了钾结合剂的给药频率和形式，并增加了耐受性和钾结合效率，耐受性的增加将改善患者的依从性。

人们还发现，线性多元醇在储存期间对盐形式的交联聚α-氟代丙烯酸尤其具有稳定作用。目前还发现，交联氟代丙烯酸聚合物的产生通过加入反应速率较DVB慢的第二交联剂得到了改善。

发明概述

本发明提供了包含交联阳离子交换聚合物的盐和线性多元醇稳定剂的药物组合物。任选地，向该组合物中加入水分。优选交联阳离子交换聚合物的盐是至少两种，任选地为三种不同单体单元聚合的产物，其就氟化物的释放而言被稳定化。在本发明的各种方面之中是包含线性多元醇和包含氟基和酸基的交联阳离子交换聚合物的盐的组合物，所述聚合物是至少两种，任选地为三种不同单体单元聚合的产物。通常，一种单体包含氟基和酸基，另一单体是双官能亚芳基单体或双官能亚烃基，含醚或酰胺单体，或其组合物。

本发明的另一方面是包含交联阳离子交换聚合物盐和按重量计占组合物总重量的约10％至约40％的线性多元醇的药物组合物。交联阳离子交换聚合物包含与式1和2，式1和3，或式1，2和3相对应的结构单元，其中式1，式2和式3由以下结构表示：

其中R₁和R₂各自独立地为氢，烷基，环烷基，或芳基；A₁是羧酸，膦酸，或磷酸；X₁是亚芳基；并且X₂是亚烃基，醚部分，或酰胺部分。在一些情况下，式1，式2和式3由以下结构表示：

本发明的另一方面是包含交联阳离子交换聚合物盐和足以使该聚合物盐稳定的有效量的线性多元醇的药物组合物，其中交联阳离子交换聚合物的盐包含与式1和2，式1和3，或式1、2和3相对应的结构单元。在一些情况下，式1，式2和式3的结构单元分别与式1A，式2A和式3A相对应。任选地，该组合物进一步包含水分。

另一方面是包含交联阳离子交换聚合物盐和按重量计占组合物总重量的约10％至约40％的线性多元醇的药物组合物，所述交联阳离子交换聚合物是包含(i)式11和22，(ii)式11和33，或(iii)式11，22和33的单体的聚合混合物的反应产物。式11，式22和式33由以下结构表示：

其中R₁和R₂各自独立地为氢，烷基，环烷基，或芳基；A₁₁是任选受保护的羧酸，膦酸，或磷酸；X₁是亚芳基；并且X₂是亚烃基，醚部分，或酰胺部分。在一些情况下，式11，式22和式33由以下结构表示：

本发明的另一方面是包含交联阳离子交换聚合物盐和足以使该聚合物盐稳定的有效量的线性多元醇的药物组合物，其中交联阳离子交换聚合物的盐是包含与式11和22，式11和33，或式11，22和33相对应的单体的聚合混合物的反应产物。在一些情况下，式1，式2和式3分别与式11A，式22A和式33A相对应。任选地，该组合物进一步包含水分。

另一方面是从有需要的动物对象的胃肠道中除去钾的方法。该方法包括向对象施用本文所述任何一种交联阳离子交换聚合物或药物组合物，由此，所述聚合物或药物组合物通过对象的胃肠道，并从对象的胃肠道中除去有效治疗量的钾离子。在一些实施方案中，对象是哺乳动物，优选人。

另一方面是从有需要的动物对象的胃肠道中除去钾的方法，其包括每天一次或每天两次向对象施用有效量的本文所述交联阳离子交换聚合物或任何药物组合物，其中所述聚合物包含与式1和2，式1和3，或式1，2和3相对应的结构单元，其中式1，式2和式3由以下结构表示：

其中R₁和R₂各自独立地为氢，烷基，环烷基，或芳基；A₁是羧酸，膦酸，或磷酸；X₁是亚芳基；并且X₂是亚烃基，醚部分，或酰胺部分，其中日用量的聚合物或组合物所具有的钾结合能力是以相同日用量每天三次给药的相同聚合物或组合物的结合能力的至少75％。

本发明还提供了在有需要的动物对象中除去钾的方法，其包括每天一次或每天两次向对象施用有效量的本文所述交联阳离子交换聚合物或任何药物组合物，其中所述聚合物是包含(i)式11和22，(ii)式11和33，或(iii)式11，22和33的单体的聚合混合物的反应产物。式11，式22和式33由以下结构表示：

其中R₁和R₂各自独立地为氢，烷基，环烷基，或芳基；A₁₁是任选受保护的羧酸，膦酸，或磷酸；X₁是亚芳基；并且X₂是亚烃基，醚部分，或酰胺部分，其中日用量的聚合物或组合物所具有的钾结合能力是以相同日用量每天三次给药的相同聚合物或组合物的结合能力的至少75％。

在其它实施方案中，本发明提供了从有需要的动物对象的胃肠道中除去钾的方法，其包括每天一次或每天两次向对象施用有效量的日用量的本文所述交联阳离子交换聚合物或药物组合物，其中，或者(1)少于25％的每天一次或每天两次服用所述聚合物或组合物的对象经历了轻度或中度胃肠道不良事件，或者(2)日用量的所述聚合物或组合物所具有的钾结合能力是每天三次给药的相同日用量的相同聚合物的至少75％，或者(3)以上两者都具备。

我们还发现，包含交联脂肪族羧酸聚合物和有效量的，或在一些情况下按重量计为约10％至约40％的线性多元醇的组合物的使用与不含线性多元醇的组合物相比除钾的有效性增加。在这点上，增加的有效性通过粪便钾排泄量来测量。本发明的组合物和／或方法包括的组合物包含有效量的，或在一些情况下按重量计为约10％至约40％的线性多元醇和交联脂肪族羧酸聚合物，所述聚合物比未经线性多元醇稳定的相同剂量，相同给药频率的相同聚合物从有需要的动物对象中多提取出约5％的钾。

在本发明的各种方面之中，具有理想的粒度，颗粒形状，粒度分布，屈服应力，粘度，压缩率，表面形态，和／或溶胀比的交联阳离子交换聚合物，以及通过向有需要的动物对象施用该聚合物或包括该聚合物的药物组合物来除去钾的方法。

本发明的另一方面是从有需要的动物对象中除去钾和／或治疗高钾血症的方法，其包括向动物对象施用钾结合聚合物。该钾结合聚合物是酸或盐形式的包含酸基的交联阳离子交换聚合物，并且其形式为平均直径约20μm至约200μm，并且按体积计少于约4％的颗粒的直径小于约10μm的基本上为球状的颗粒。该聚合物颗粒还具有小于约4000Pa的沉积屈服应力和每克聚合物小于约10g水的溶胀比。

本发明的另一方面，是在有需要的动物对象中除去钾和／或治疗高钾血症的方法，其包括向动物对象施用钾结合聚合物。该钾结合聚合物是酸或盐形式的包含酸基的交联阳离子交换聚合物，并且其形式为平均直径小于约250μm，并且按体积计少于约4％的颗粒的直径小于约10μm的基本上为球状的颗粒。该聚合物颗粒还具有每克聚合物小于约10g水的溶胀比，并且聚合物颗粒的水合物和沉淀具有小于1,000,000帕秒(Pa·s)的粘度，其中粘度在0.01s^-1的剪切率下测量。

因此，本发明提供了在有需要的动物对象中除去钾和／或治疗高钾血症的方法，其包括每天一次或每天两次向动物对象施用有效量的交联阳离子交换聚合物，所述聚合物的形式为平均直径小于约250μm，并且按体积计少于约4％的颗粒的直径小于约10μm的基本上为球状的颗粒，其中每天一次或每天两次给药的日用量的聚合物所具有的钾结合能力是以相同日用量每天三次给药的相同聚合物的结合能力的至少75％。

在其它实施方案中，本发明提供了在有需要的动物对象中除去钾和／或治疗高钾血症的方法，其包括每天一次或每天两次施用有效量的日用量的交联阳离子交换聚合物，所述聚合物的形式为平均直径小于约250μm，并且按体积计少于约4％的颗粒的直径小于约10μm的基本上为球状的颗粒，其中少于25％的每天一次或每天两次服用该聚合物的对象经历了轻度或中度胃肠道不良事件。每天一次或一天两次给药的阳离子交换聚合物具有与一天三次给药的相同日用量的相同聚合物大约基本上相同的耐受性，这也是本发明的特征。

本发明提供了为至少三种不同单体单元聚合的产物的交联聚合物和制备这些聚合物的方法。在本发明的各种方面之中的是包含氟基和酸基，并且为至少三种不同单体单元聚合的产物的交联阳离子交换聚合物和其制备方法。通常，一种单体包含氟基和酸基，一种单体是双官能亚芳基单体，另一种单体是双官能亚烃基，含醚或酰胺单体。

本发明的另一方面是交联聚合物，其包括包含三种或以上单体的聚合混合物的反应产物。所述单体与式11，式22和式33相对应；其中(i)在聚合混合物中，与式11相对应的单体按重量计构成式11，22和33的单体的总重量的至少约85％或约80％至95％，并且对应于式22的单体与对应于式33的单体的重量比为约4∶1至约1∶4，或者(ii)在聚合混合物中，式11的单体占式11，22和33的单体的总摩尔数的摩尔分数为至少约0.87或约0.87至约0.94，并且聚合混合物中的式22的单体与式33的单体的摩尔比为约0.2∶1至约7∶1。式11，式22和式33与以下结构相对应：

其中R₁和R₂各自独立地为氢，烷基，环烷基，或芳基；A₁₁是任选受保护的羧酸，膦酸，或磷酸；X₁是亚芳基；并且X₂是亚烃基，醚部分或酰胺部分。

本发明的另一方面是包含与式1，2和3相对应的结构单元的阳离子交换聚合物，其中(i)根据聚合反应中所使用的单体的量计算，与式1相对应的结构单元按重量计构成聚合物中式1，2和3的结构单元的总重量的至少约85％或约80％至约95％，并且对应于式2的结构单元与对应于式3的结构单元的重量比为约4∶1至约1∶4，或者(ii)聚合物中的式1的结构单元占式1，2和3的结构单元的总摩尔数的摩尔分数为至少约0.87或约0.87至约0.94，并且式2的结构单元与式3的结构单元的摩尔比为约0.2∶1至约7∶1(根据聚合反应中所使用的单体的量计算)。式1，式2和式3与以下结构相对应：

其中R₁和R₂独立地为氢，烷基，环烷基，或芳基；A₁是盐或酸形式的羧酸，膦酸，或磷酸；X₁是亚芳基；并且X₂是亚烃基，醚部分或酰胺部分。

本发明的另一方面是交联聚合物，其包括包含三种或以上单体的聚合混合物的反应产物。所述单体与式11A，式22A和式33A相对应；其中(i)在聚合混合物中，与式11A相对应的单体按重量计构成式11A，22A和33A的单体的总重量的至少约85％或约80％至约95％，并且对应于式22A的单体与对应于式33A的单体的重量比为约4∶1至约1∶4，或者(ii)在聚合混合物中，式11A的单体占式11A，22A和33A的单体的总摩尔数的摩尔分数为至少约0.87或约0.87至约0.94，并且聚合混合物中的式22A的单体与式33A的单体的摩尔比为约0.2∶1至约7∶1。式11A，式22A和式33A与以下结构相对应：

本发明的另一方面，是包含与式1A，2A和3A相对应的结构单元的阳离子交换聚合物，其中(i)与式1A相对应的结构单元按重量计构成聚合物中式1A，2A和3A的结构单元的总重量的至少约85％或约80％至约95％，并且对应于式2A的结构单元与对应于式3A的结构单元的重量比为约4∶1至约1∶4(根据聚合反应中所使用的单体的量计算)，或者(ii)聚合物中的式1A的结构单元占式1A，2A和3A的结构单元的总摩尔数的摩尔分数为至少约0.87或约0.87至约0.94，并且式2A的结构单元与式3A的结构单元的摩尔比为约0.2∶1至约7∶1(根据聚合反应中所使用的单体的量计算)。式1A，式2A和式3A与以下结构相对应：

本发明的另一方面是包含本文所述任何交联阳离子交换聚合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

本发明的另一方面是从动物对象的胃肠道除去钾的方法，该方法包括向对象施用上文所述药物组合物，藉此，药物组合物通过对象的胃肠道，并从对象的胃肠道中除去有效治疗量的钾离子。在一些情况下，动物对象是哺乳动物或人。

本发明的另一方面是制备交联阳离子交换聚合物的方法，其包括使包含三种或以上单体的混合物与聚合引发剂接触，形成交联聚合物。所述单体与式11，式22和式33相对应；其中(i)在聚合混合物中，与式11相对应的单体按重量计构成式11，22和33的单体的总重量的至少约85％或约80％至约95％，并且对应于式22的单体与对应于式33的单体的重量比为约4∶1至约1∶4，或者(ii)在聚合混合物中，式11的单体占式11，22和33的单体的总摩尔数的摩尔分数为至少约0.87或约0.87至约0.94，并且聚合混合物中的式22的单体与式33的单体的摩尔比为约0.2∶1至约7∶1。式11，式22和式33与以下结构相对应：

其中R₁和R₂各自独立地为氢，烷基，环烷基，或芳基；A₁₁是受保护羧酸，膦酸，或磷酸；X₁是亚芳基；并且X₂是亚烃基，醚部分或酰胺部分。

本发明的另一方面是制备交联阳离子交换聚合物的方法，其包括使包含三种或以上单体的混合物与聚合引发剂接触，形成交联聚合物。所述单体与式11A，式22A和式33A相对应；其中(i)在聚合混合物中，与式11A相对应的单体按重量计构成式11A，22A和33A的单体的总重量的至少约85％或约80％至约95％，并且对应于式22的单体与对应于式33A的单体的重量比为约4∶1至约1∶4，或者(ii)在聚合混合物中，式11A的单体占式11A，22A和33A的单体的总摩尔数的摩尔分数为至少约0.87或约0.87至约0.94，并且聚合混合物中的式22A的单体与式33A的单体的摩尔比为约0.2∶1至约7∶1。式11A，22A和33A与以下结构相对应：

上文所述制备交联阳离子交换聚合物的方法可以进一步包括用水解剂使交联聚合物水解。

附图简述

图1A显示了如实施例8A中所述制备的珠子表面的扫描电子显微(SEM)照片。图1B显示了通过冷冻粉碎(cryo-cmshing)破裂的实施例8A的珠子的横断面的SEM照片。

图2A和2B显示了通过实施例8A的方法制备的两种聚氟代丙烯酸钙样品表面的原子力显微镜(AFM)图像，测定在实施例9中描述。

图3-A1至3-A6显示了如实施例11所述在二氯乙烷溶剂量渐增的条件下制备的交联聚FAA小珠的一组SEM照片。

图4-B1至4-B8显示了如实施例12所述在氯化钠的量渐增的条件下制备的交联聚FAA小珠的一组SEM照片。

图5A和5B显示了如实施例8D所述通过使氟代丙烯酸叔丁酯单体聚合来制备的交联聚FAA小珠的SEM照片。

发明详述

线性多元醇稳定化组合物

本发明涉及包含多元醇和交联阳离子交换聚合物的盐的药物组合物，所述多元醇以足以减少阳离子交换聚合物在储存期间的氟离子释放的量存在。在一些实施方案中，本发明的药物组合物另外还包含水，所述水相同以足以减少或帮助减少阳离子交换聚合物在储存期间的氟离子释放的量存在。通常，包含氟基和酸基的交联阳离子交换聚合物的盐是至少两种，任选地为三种不同单体单元聚合的产物。通常，一种单体包含氟基和酸基，另一单体是双官能亚芳基单体或双官能亚烃基，含醚或酰胺单体，或其组合物。这些药物组合物可用来结合胃肠道中的钾。在优选实施方案中，线性多元醇是线性糖醇。与不含线性多元醇，并且任选地包括水的组合物相比，可见不同给药方案的增加的有效性和／或耐受性。

线性多元醇以使交联阳离子交换聚合物的盐稳定的有效量加入到含有该聚合物盐的组合物中，按重量计通常为组合物总重量的约10％至约40％的线性多元醇。线性多元醇优选为线性糖(即，线性糖醇)。线性糖醇优选选自D-(+)阿拉伯糖醇，赤藓糖醇，甘油，麦芽糖醇，D-甘露醇，核糖醇，D-山梨醇，木糖醇，苏糖醇，半乳糖醇，异麦芽酮糖醇，艾杜糖醇，拉克替醇和其组合物，更优选选自D-(+)阿拉伯糖醇，赤藓糖醇，甘油，麦芽糖醇，D-甘露醇，核糖醇，D-山梨醇，木糖醇和其组合物，最优选选自木糖醇，山梨醇和其组合物。优选地，药物组合物含有按重量计为组合物总重量的约15％至约35％的稳定用多元醇。在各种实施方案中，与相同温度和储存时间下的不含稳定用多元醇但其它方面都完全相同的组合物相比，该线性多元醇浓度足以减少阳离子交换聚合物在储存期间的氟离子释放。

组合物的水分含量可以用稳定用线性多元醇平衡，以在组合物内提供稳定化聚合物。一般而言，当组合物的水分含量增加时，多元醇的浓度可以下降。然而，水分含量不应升高至阻止组合物在生产或包装操作过程中自由流动的程度。一般而言，水分含量按重量计可以在组合物总重量的约1％至约30％之间变动。更特别地，水分含量按重量计可以为聚合物，线性多元醇和水的组合物的总重量的约10％至约25％。在一种具体情况下，药物组合物包含按重量计约10-40％的线性多元醇，按重量计约1-30％的水，剩下部分为交联阳离子交换聚合物，所述重量百分比基于线性多元醇，水和聚合物的总重量。并且，在一具体情况下，药物组合物包含按重量计约15％至约35％的线性多元醇，按重量计约10％至约25％的水，剩余部分为交联阳离子交换聚合物，所述重量百分比基于线性多元醇，水和聚合物的总重量。在另一具体情况下，药物组合物包含按重量计约10％至约40％的线性多元醇，剩余部分为交联阳离子交换聚合物，所述重量百分比基于线性多元醇和聚合物的总重量。

水分含量可以以本领域技术人员公知的方式测定。组合物中的水分含量可以通过两种方法测定：(a)通过水分仪在生产流程中进行的热重法，或(b)按照美国药典(USP)<731>测量干燥失重。通过水分仪进行的热重法的操作条件为，0.3g聚合物组合物在约160℃加热约45min。USP<731>法的操作条件为，1.5-2g聚合物组合物在25-35mbar的真空下加热至约130℃约16h。

从稳定的角度来看，在典型的储存条件下，药物组合物中的无机氟化物(即，来自氟离子)的浓度小于约1000ppm，小于约500ppm或小于约300ppm。更具体地，药物组合物中的无机氟化物的浓度在加速储存条件下储存(约40℃，达约6周)后小于约1000ppm，室温储存(约25℃，达约6周)后小于约500ppm，或冷藏储存(约5℃，达约6周)后小于约300ppm。另外，在相同的温度和储存时间下，药物组合物中的无机氟化物的浓度通常比不含稳定用多元醇但其它方面都完全相同的组合物中的无机氟化物的浓度小50％，优选小75％。

具有改善的物理性质的交联阳离子交换聚合物

本发明涉及通过施用交联阳离子交换聚合物，从有需要的动物对象中除去钾或治疗该对象的高钾血症的方法，所述聚合物具有特定粒度和粒度分布，颗粒形状，屈服应力，粘度，压缩率，表面形态，和／或溶胀比的组合。所述聚合物包括可以与体内的钾交换的阳离子，以从有需要的对象的胃肠道中除去钾，因此为钾结合聚合物。术语交联阳离子交换聚合物和钾结合聚合物在本文中可以互换使用。如本领域技术人员将了解的，聚合物的某些性质源于聚合物形式的物理性质，因此术语颗粒通常被用来指这些性质。

本发明中使用的交联阳离子交换聚合物为基本上为球状的颗粒的形式。本文所用术语“基本上”通常表示圆形颗粒具有约1.0至约2.0的平均长径比。长径比是颗粒的最大线性尺寸与该颗粒的最小线性尺寸的比率。长径比可以由本领域技术人员很容易地测定。该定义包括球状颗粒，球状颗粒根据定义具有1.0的长径比。在一些实施方案中，颗粒具有约1.0，1.2，1.4，1.6，1.8或2.0的平均长径比。放大观察时，颗粒可以是圆形或椭圆形的，其中视野为颗粒直径的至少两倍。参见，例如，图1A。

交联阳离子交换聚合物颗粒具有约20μm至约200μm的平均直径。交联阳离子交换颗粒的平均直径的具体范围为约20μm至约200μm，约20μm至约150μm，或约20μm至约125μm。其它范围包括约35μm至约150μm，约35μm至约125μm，或约50μm至约125μm。粒度包括平均直径，分布等，其可以用本领域技术人员公知的技术测定。例如，美国药典(USP)<429>公布了测定粒度的方法。

各种交联阳离子交换聚合物颗粒还具有按体积计小于约4％的直径小于约10μm的颗粒；特别地，按体积计小于约2％的直径小于约10μm的颗粒；更特别地，按体积计小于约1％的直径小于约10μm的颗粒；更特别地，按体积计小于约0.5％的直径小于约10μm的颗粒。在其它情况下，具体范围为，按体积计小于约4％的颗粒具有小于约20μm的直径；按体积计小于约2％的颗粒具有小于约20μm的直径；按体积计小于约1％的颗粒具有小于约20μm的直径；按体积计小于约0.5％的颗粒具有小于约20μm的直径；按体积计小于约2％的颗粒具有小于约30μm的直径；按体积计小于约1％的颗粒具有小于约30μm的直径；按体积计小于约1％的颗粒具有小于约30μm的直径；按体积计小于约1％的颗粒具有小于约40μm的直径；或按体积计小于约0.5％的颗粒具有小于约40μm的直径。在各种实施方案中，交联阳离子交换聚合物具有这样的粒度分布，即，其中按体积计不大于约5％的颗粒具有小于约30μm的直径(即，D(0.05)<30μm)，按体积计不大于约5％的颗粒具有大于约250μm的直径(即，D(0.05)>250μm)，并且按体积计至少约50％的颗粒的直径在约70至约150μm的范围内。

交联阳离子交换聚合物的粒度分布可以描述为跨度。粒度分布跨度的定义为(D(0.9)-D(0.1))／D(0.5)，其中D(0.9)是其中90％的颗粒的直径低于该值的值，D(0.1)是其中10％的颗粒的直径低于该值的值，D(0.5)是其中50％的颗粒的直径大于该值，并且50％的颗粒的直径低于该值的值，所述值通过激光衍射法测量。粒度分布跨度通常为约0.5至约1，约0.5至约0.95，约0.5至约0.90，或约0.5至约0.85。粒度分布可以用可获自GEA Niro，Denmark的Niro法No.A8d(2005年9月修订)通过Malvem激光粒度仪进行测量。

交联阳离子交换聚合物可以具有的另一理想性质是，水合和沉积时的粘度为约10,000Pa·s至约1,000,000Pa·s，约10,000Pa·s至约800,000Pa·s，约10,000Pa·s至约600,000Pa·s，约10,000Pa·s至约500,000Pa·s，约10,000Pa·s至约250,000Pa·s，或约10,000Pa·s至约150,000Pa·s，约30,000Pa·s至约1,000,000Pa·s，约30,000Pa·s至约500,000Pa·s，或约30,000Pa·s至约150,000Pa·s，所述粘度在0.01s^-1的剪切率下测量。所述粘度用湿聚合物测量，所述湿聚合物的制备如下：将聚合物与稍微过量的模拟肠液(按照USP<26>)充分混合，使混合物在37℃沉积3天，然后将自由液体从沉积的湿聚合物中慢慢倒出。该湿聚合物的稳态剪切粘度可以用Bohlin VOR流变仪(可获自Malvem仪器有限公司.，Malvem，U.K.)或等同体采用平行板几何方式(上板直径15mm，下板直径30mm，板间间隔1mm)在保持37℃的温度下测定。

交联阳离子交换聚合物可以进一步具有为约150Pa至约4000Pa，约150Pa至约3000Pa，约150Pa至约2500Pa，约150Pa至约1500Pa，约150Pa至约1000Pa，约150Pa至约750Pa，或约150Pa至约500Pa，约200Pa至约4000Pa，约200Pa至约2500Pa，约200Pa至约1000Pa，或约200Pa至约750Pa的水合和沉积屈服应力。动态应力扫描测量(即，屈服应力)可以用Reologica STRESSTECH流变仪(可获自Reologica仪器AB，Lund，Sweden)或等同体以本领域技术人员公知的方式进行。该流变仪还可以具有平行板几何方式(上板直径15mm，下板直径30mm，板间间隔1mm)，并且温度维持在37℃。当剪切应力从1增加至10⁴Pa时，可以使用1Hz的固定频率和双积分周期。

本发明中使用的交联阳离子交换聚合物为干粉形式时还具有理想的压缩率和堆密度。一些干燥形式的交联阳离子交换聚合物颗粒的堆密度为约0.8g/cm³至约1.5g/cm³，约0.82g/cm³至约1.5g/cm³，约0.84g/cm³至约1.5g/cm³，约0.86g/cm³至约1.5g/cm³，约0.8g/cm³至约1.2g/cm³，或约0.86g/cm³至约1.2g/cm³。堆密度对需要施用患者的交联阳离子交换聚合物的体积有影响。例如，堆密度较高意味着较低的体积便可提供相同克数的交联阳离子交换聚合物。这种较低的体积由于体积较小而使患者感觉到他们服用的量较小，从而可以改善患者的依从性。

由干燥形式的交联阳离子交换聚合物颗粒组成的粉末具有约3至约15，约3至约14，约3至约13，约3至约12，约3至约11，约5至约15，约5至约13，或约5至约11的压缩指数。压缩指数的定义为100*(TD-BD)／TD，其中BD和TD分别是堆密度和振实密度。测量堆密度和振实密度的程序在下文的实施例10中描述。此外，所述粉末形式的阳离子交换聚合物比常用来治疗高钾血症的聚合物更容易沉淀至其最小体积。这造成了堆密度和振实密度(在振实固定数量的次数之后测量的粉末密度)之间的差异为堆密度的约3％至约14％，约3％至约13％，约3％至约12％，约3％至约11％，约3％至约10％，约5％至约14％，约5％至约12％，或约5％至约10％。

通常，颗粒形式的钾结合聚合物不从胃肠道吸收。术语“不被吸收”及其语法等同体并不打算表示全部量的被施用聚合物都不被吸收。我们预期一定量的聚合物可以被吸收。特别地，约90％或以上的聚合物不被吸收，更特别地，约95％或以上不被吸收，更特别地，约97％或以上不被吸收，最特别地，约98％或以上的聚合物不被吸收。

钾结合聚合物在代表胃肠道的生理等渗缓冲液中的溶胀比通常为约1至约7，特别地为约1至约5，更特别地为约1至约3，更具体地为约1至约2.5。在一些实施方案中，本发明的交联阳离子交换聚合物具有小于5，小于约4，小于约3，小于约2.5，或小于约2的溶胀比。本发明的聚合物是交联材料，这意味着它们通常不溶于溶剂，最多也只在溶剂中溶胀。本文所用“溶胀比”是指在含水环境中平衡时，由一克未以别的方式溶剂化的交联聚合物吸收的溶剂的克数。当对指定聚合物的溶胀进行一次以上测量时，取测量结果的平均值作为溶胀比。聚合物的溶胀也可以通过未以别的方式溶剂化的聚合物在吸收溶剂后的增重百分比来计算。例如，溶胀比为1相当于聚合物的溶胀为100％。

具有有利表面形态的交联阳离子交换聚合物是基本上为球状的表面基本上光滑的颗粒形式的聚合物。基本上光滑的表面是这样的表面，即，其中在数个不同表面特征和数个不同颗粒上随机测定的表面特征的从峰到谷的平均距离小于约2μm，小于约1μm，或小于约0.5μm。通常，表面特征的峰与谷之间的平均距离小于约1μm。

表面形态可以用数种技术，包括测量粗糙度的那些技术来测量。粗糙度是表面纹理的测量值。其通过真实表面与其理想形式的垂直偏差来定量。当这些偏差大时，表面是粗糙的；当它们小时，表面是光滑的。粗糙度通常被认为是被测量表面的高频率低波长的组成。例如，粗糙度可以用接触或非接触法测量。接触法包括将测量用触针拖拽过表面；这些仪器包括面形测定器和原子力显微镜(AFM)。非接触法包括干扰测定法，共聚焦显微镜法，电容法和电子显微镜法。在D.Brune，R.Hellborg，H.J.Whitlow，O.Hunderi，Wiley-VCH编辑的Surface Characterization(表面特征)，1997的第4章：Surface Roughness and Microtopography(表面粗糙度和微地形)中，L.Mattson更加详细地描述了这些方法。

对于三维测量，探针被控制在表面上的二维空间面积上扫描。两个方向上的数据点之间的间距都可以不同。另一测量表面粗糙度的方式是使样品颗粒破裂，获得与图1B类似的SEM照片。通过这种方式可以获得表面的侧视图，并且可以测量表面浮凸。

表面粗糙度可以通过许多方式控制。例如，确定了三种用于制备具有更光滑表面的聚α-氟代丙烯酸酯颗粒的方法。第一种方法包括的溶剂是单体和聚合产物可接受的溶剂。第二种方法是通过盐析过程减少有机相在含水相中的溶剂化。第三种方法是增加起始氟代丙烯酸酯单体的疏水性。实施例11-13中更加详细地描述了这些方法。

用于高钾血症的慢性治疗的给药方案可以增加患者的依从性，尤其是对于服用量以克计的交联阳离子交换聚合物而言。本发明还涉及用线性多元醇稳定化钾结合剂从有需要的哺乳动物中慢性地除去钾，尤其是慢性地治疗高钾血症的方法，所述钾结合剂是交联脂肪族羧酸聚合物，优选为该聚合物的盐，其中聚合物为基本上为球状的颗粒的形式。

目前还发现，在使用所述聚合物颗粒时，每天一次施用钾结合剂基本上等同于一天两次施用钾结合剂，其也基本上等同于一天三次给药。如实施例所示，每天一次接受多元醇稳定化交联聚α-氟代丙烯酸钙盐的聚合物颗粒的志愿者经粪便排泄的钾的量是每天三次接受基本上相同量的相同结合聚合物颗粒的志愿者的82.8％。相同显示的还有，每天两次接受多元醇稳定化交联聚α-氟代丙烯酸钙盐的聚合物颗粒的志愿者经粪便排泄的钾的量是每天三次接受基本上相同量的相同聚合物颗粒的志愿者的91.5％。经粪便排泄量是对关于降低有需要的对象的血清钾的有效性的体内测量。

这些结果不基于与膳食一起给药，也不基于任何特定制剂。尤其是，本发明中使用的钾结合聚合物颗粒基本上不与食物起反应，其可以加入到典型的食品(例如，水，布丁，苹果酱，烘焙食品，等)中，这增加了依从性的增强(尤其是对于限水饮食的患者而言)。本上下文中的基本上不起反应表示聚合物颗粒实际上不改变它被混合或放置于其中的食品的味道，稠度或其它性质。并且，本发明中所用聚合物颗粒可以在不考虑进餐时间的条件下给药。事实上，由于被结合的钾不仅来自膳食，而且钾还会向胃肠道内分泌，因此给药可以在任何时间进行。给药方案还考虑本文所讨论的其它实施方案，包括容量，量和颗粒形式。

我们还发现，与每天三次给药相比，本发明中所用聚合物颗粒在每天一次或每天两次给药时耐受性良好。本发明因此还涉及通过每天一次施用该聚合物颗粒或包含该聚合物颗粒和按重量计约10％至约40％的线性多元醇的药物组合物，从动物对象中除去钾的方法，其中少于25％的每天一次服用该聚合物颗粒或组合物的对象经历了轻度或中度胃肠道不良事件。胃肠道不良事件可以包括肠胃气胀，腹泻，腹痛，便秘，口炎，恶心和／或呕吐。在一些方面，聚合物颗粒或组合物一天两次地给药，并且少于25％的每天两次服用该聚合物颗粒或组合物的对象经历了轻度或中度胃肠道不良事件。在一些情况下，每天一次或每天两次服用该聚合物颗粒或组合物的对象没有经历重度胃肠道不良事件。本发明中所用聚合物颗粒或组合物与一天三次给药的相同日用量的相同聚合物颗粒或组合物相比具有约50％或以上的耐受性。例如，每两个被一天三次施用聚合物的患者耐受良好时，至少有一个被每天一次或一天两次施用聚合物的患者耐受良好。在一些情况下，所述聚合物颗粒或组合物与一天三次给药的相同日用量的相同聚合物颗粒或组合物相比具有约75％或以上的耐受性。这也是本发明的特征，即，每天一次或一天两次给药的本发明的聚合物颗粒或组合物的耐受性是一天三次给药的相同日用量的相同聚合物颗粒或组合物的约85％或以上。这也是本发明的特征，即，每天一次或一天两次给药的聚合物颗粒或组合物的耐受性是一天三次给药的相同日用量的相同聚合物颗粒或组合物的约95％或以上。这也是本发明的特征，即，每天一次或一天两次给药的聚合物颗粒或组合物具有与一天三次给药的相同日用量的相同聚合物颗粒或组合物大约基本上相同的耐受性。

给药耐受性良好时，由对象进行的剂量改变或给药中止应该很少或不显著。在一些实施方案中，耐受性良好意味着与胃肠道不良事件无明显剂量效应关系。在这些实施方案中的一些实施方案中，耐受性良好意味着在有统计学意义的数量的对象中未有以下胃肠道不良反应报道，包括选自肠胃气胀，腹泻，腹痛，便秘，口炎，恶心和呕吐的那些反应。尤其是，实施例也显示在对象中无重度胃肠道不良事件。

在描述钾结合聚合物的某些性质之后，现在开始描述提供这些性质的颗粒形式的各种聚合物的结构和／或化学特征。在一些实施方案中，钾结合聚合物是衍生自至少一种交联剂和至少一种单体的交联阳离子交换聚合物，所述单体含有为其质子化或离子化形式的酸基，如磺酸，硫酸，羧酸，膦酸，磷酸，或氨基磺酸基，或其组合物。一般而言，本发明中使用的聚合物的酸基的离子化分数在结肠的生理pH(例如，约pH6.5)下大于约75％，并且体内钾结合能力大于约0.6mEq／g，更特别地为大于约0.8mEq／g，更特别地为大于约1.0mEq／gram。在结肠的生理pH(例如，约pH6.5)下，酸基的离子化通常大于约80％，更特别地，其大于约90％，最特别地，其为约100％。在某些实施方案中，所述含酸聚合物含有一种以上类型的酸基。在其它情况下，该含酸聚合物以其基本上无水或盐的形式给药，并且在与生理流体接触时产生离子化形式。这些钾结合聚合物的代表性结构单元在表1中显示，其中键末端的星号表示该键与另一结构单元或交联单元相连。

表1：阳离子交换结构单元的实例-结构和理论结合能力

其它适宜的阳离子交换聚合物含有具有以下结构的重复单元：

或

其中R₁是键或氮，R₂是氢或Z，R₃是Z或-CH(Z)₂，各个Z独立地为SO₃H或PO₃H，x是2或3，并且y是0或1，n为约50或以上，更特别地，n为约100或以上，更特别地，n为约200或以上，最特别地，n为约500或以上。

胺磺酰基(即，Z=SO₃H时)或磷酰胺基(即，Z=PO₃H时)聚合物可以由胺聚合物或单体前体分别经磺化剂，如三氧化硫／胺加合物或膦酸化剂(phosphonating agent)，如P₂O₅处理获得。通常，膦酸基的酸性质子可以在约6至约7的pH下与阳离子，如钠或钾交换。

适宜的膦酸单体包括乙烯基膦酸酯，乙烯基-1，1-双膦酸酯，和膦酰基羧化物酯，寡聚亚甲基膦酸酯和羟基乙烷-1，1-二膦酸的乙烯衍生物。这些单体的合成方法是本领域公知的。

使上文所述含酸基的阳离子交换结构单元和重复单元交联，形成本发明的交联阳离子交换聚合物。代表性的交联单体包括表2中所示的那些单体。

表2：交联剂缩写和结构

本领域技术人员可以根据聚合物颗粒的预期物理性质选择重复单元与交联剂之比。例如，根据本领域技术人员的一般了解，即交联增加时，溶胀比通常减小，溶胀比可以用来确定交联的量。在一个具体实施方案中，聚合反应混合物中的交联剂的量按重量计在加入到聚合反应中的单体和交联剂的总重量的3％至15％的范围内，更具体地，按重量计在5％至15％的范围内，更具体地，按重量计在8％至12％的范围内。交联剂可以包括表2中的那些交联剂中的一种或混合物。

在一些实施方案中，交联阳离子交换聚合物包括位于与酸基相邻位置，优选在酸基的α或β位的减少pKa的基团，优选为吸电子取代基。吸电子基团的优选位置与酸基的α碳原子相连。通常，吸电子取代基为羟基，醚基，酯基，酸基，或卤素原子。更优选地，吸电子取代基为卤素原子。最优选地，吸电子基团为氟，并且与酸基的α碳原子相连。酸基为羧酸，膦酸，膦酸，或其组合物。

其它特别优选的聚合物由α-氟代丙烯酸，二氟代马来酸，或其酐的聚合产生。这里所用单体包括α-氟代丙烯酸酯和二氟代马来酸，α-氟代丙烯酸酯是最优选的。该单体可以根据许多种路线制备，见，例如，Gassen等人，J.Fluorine Chemistry，55，(1991)149-162，KF Pittman，C.U.，M.Ueda等人.(1980).Macromolecules13(5)：1031-1036。二氟代马来酸通过氟代芳香族化合物(Bogachev等人，Zhumal Organisheskoi Khimii，1986，22(12)，2578-83)，或氟化呋喃衍生物(见美国专利5,112,993)的氧化来制备。α-氟代丙烯酸酯的合成模式在EP415214给出。

通常，包含氟基和酸基的交联阳离子交换聚合物的盐是至少两种，任选地为三种不同单体单元聚合的产物。在一些情况下，一种单体包含氟基和酸基，另一单体为双官能亚芳基单体或双官能亚烃基，含醚或酰胺单体，或其组合物。

在特定实施方案中，交联阳离子交换聚合物包含具有式1和2，式1和3，或式1，2和3的单元，其中式1，式2和式3由以下结构表示：

其中R₁和R₂各自独立地为氢，烷基，环烷基，或芳基；A₁是羧酸，膦酸，或磷酸；X₁是亚芳基；并且X₂是亚烃基，醚部分，或酰胺部分。更具体地，R₁和R₂各自独立地为氢，烷基，环烷基，或芳基；A₁是羧酸，膦酸，或磷酸；X₁是亚芳基；并且X₂是亚烃基，醚部分，或酰胺部分。

当X₂是醚部分时，该醚部分可以是-(CH₂)_d-O-(CH₂)_e-或-(CH₂)_d-O-(CH₂)_e-O-(CH₂)_d-，其中d和e独立地为1到5的整数。在一些情况下，d是1到2的整数，并且e是1到3的整数。当X₂是酰胺部分时，该酰胺部分可以是C(O)-NH-(CH₂)_p-NH-C(O)-，其中p是1到8的整数。在一些情况下，p是4到6的整数。

与式2相对应的单元可以衍生自具有式CH₂=CH-X₁-CH=CH₂的双官能交联单体，其中X₁的定义与关于式2的相同。此外，与式3相对应的单元可以衍生自具有式CH₂=CH-X₂-CH=CH₂的双官能交联单体，其中X₂的定义与关于式3的相同。

关于式1，在一个实施方案中，R₁和R₂都是氢，并且A₁是羧酸。关于式2，在一个实施方案中，X₁是任选被取代的亚苯基，优选为亚苯基。关于式3，在一个实施方案中，X₂是任选被取代的亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基，或亚己基；更具体地，X₂是亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基，或亚己基；优选X₂为亚丁基。在一个具体实施方案中，R₁和R₂都是氢，A₁是羧酸，X₁是亚苯基，并且X₂是亚丁基。

任何本发明的药物组合物都可以包含本文所述交联羧酸阳离子交换聚合物。具体地，所述组合物可以包括包含与式1和2，式1和3，或式1，2和3相对应的结构单元的交联阳离子交换聚合物。

在一个实施方案中，交联阳离子交换聚合物包含的与式1相对应的结构单元按重量计占聚合混合物中所使用的与(i)式1和2，(ii)式1和3，或(iii)式1，2和3相对应的结构单元的总重量的至少约80％，特别地，至少约85％，更特别地，至少约90％或约80％至约95％，约85％至约95％，约85％至约93％或约88％至约92％。另外，聚合物可以包含占对应于(i)式1和2，(ii)式1和3，或(iii)式1，2和3的单元的总摩尔数的摩尔分数为至少约0.87或约0.87至约0.94或约0.90至约0.92的式1的单元。

在一些方面，交联阳离子交换聚合物包含与(i)式1A和2A，(ii)式1A和3A，或(iii)式1A，2A和3A相对应的单元，其中式1A，2A和3A通常由以下结构表示。

在式1或1A中，羧酸优选为盐的形式(即，被相反离子如Ca²⁺，Mg²⁺，Na⁺，NH⁴⁺等平衡)。优选地，羧酸为Ca²⁺相反离子平衡的盐的形式。当交联阳离子交换形式的羧酸被二价相反离子平衡时，一个二价阳离子可以与两个羧酸基团缔合。

本文所述聚合物通常为随机聚合物，其中式1，2，或3(衍生自式11，22，或33的单体)，或1A，2A，或3A(衍生自式11A，22A，或33A的单体)的结构单元的确切顺序不是预定的。

本发明还涉及特别优选的包含氟基和酸基的交联阳离子交换聚合物及其制备方法，所述聚合物是至少三种单体的聚合产物。所述聚合物或这些聚合物的药物组合物可用来结合胃肠道中的钾。

一般而言，三种单体中的两种应该为与氟代丙烯酸甲酯(MeFA)单体具有不同反应速率的双官能交联单体。尽管不希望受到任何特定理论的限制，但我们认为，聚合过程中两种与式11的单体(例如，MeFA)具有不同反应速率的不同交联单体的使用能够让速率较快的交联单体在其它单体之前耗尽，从而产生富含该速率较快单体的中间体。接着再允许剩余的单体耗尽，以便另一反应速率较慢的交联剂提供另外的交联。例如，揭示结构内的交联单元分布的聚合物产物分析可以证明这一点，所述结构是这样的结构，即，反应速率较高的单体更丰富地存在于聚合反应中产生时间较早的那些聚合物部分，而反应速率较低的单体结构则更丰富地存在于产生时间较晚的最终产物部分。

在一个实施方案中，聚合物含有式1，2和3的结构单元，并且对应于式2的结构单元与对应于式3的结构单元的重量比为约4∶1至约1∶4，约2∶1至1∶2，或约1∶1。另外，该聚合物中的式2的结构单元与式3的结构单元的摩尔比可以为约0.2∶1至约7∶1，约0.2∶1至约3.5∶1；约0.5∶1至约1.3∶1，约0.8至约0.9，或约0.85∶1。

通常，三聚物中的式1，2和3的结构单元具有具体比例，例如，其中与式1相对应的结构单元按重量计构成聚合物中的式1，2和3的结构单元的总重量的至少约85％或约80％至约95％，约85％至约93％，或约88％至约92％，所述总重量根据聚合反应中使用的单体和交联剂，或式11，22和33的单体的量计算，并且对应于式2的结构单元与对应于式3的结构单元的重量比为约4∶1至约1∶4，或约1∶1。此外，结构单元的比率用聚合物中式1的结构单元占式1，2和3的结构单元的总摩尔数的摩尔分数表示时为至少约0.87或约0.87至约0.94，或约0.9至约0.92，并且式2的结构单元与式3的结构单元的摩尔比为约0.2∶1至约7∶1，约0.2∶1至约3.5∶1，或约0.8至约0.9；或0.85∶1；这些计算再次用聚合反应中使用的单体和交联剂，或式11，22和33的单体的量进行。没有必要进行计算转化。

在一些方面，交联阳离子交换聚合物包含与式1A，2A和3A相对应的单元，其中式1A，式2A和式3A与以下结构相对应：

在式1或1A中，羧酸可以为酸的形式(即，被氢平衡)，盐的形式(即，被相反离子如Ca²⁺，Mg²⁺，Na⁺，NH₄ ⁺等平衡)或酯的形式(即，被烷基，如甲基平衡)。优选地，羧酸为Ca²⁺相反离子平衡的盐的形式。当交联阳离子交换形式的羧酸被二价相反离子平衡时，一个二价阳离子可以与两个羧酸基团缔合。

三聚物的结构单元可以有具体比率，例如，其中与式1A相对应的结构单元按重量计构成式1A，2A和3A的结构单元的总重量的至少约85％或约80％至约95％，约85％至约93％，或约88％至约92％，所述总重量根据聚合反应中使用的式11A，22A和33A的单体的量计算，并且对应于式2A的结构单元与对应于式3A的结构单元的重量比为约4∶1至约1∶4，或约1∶1。此外，结构单元的比率用聚合物中式1A的结构单元占式1A，2A和3A的结构单元的总摩尔数的摩尔分数表示时为至少约0.87或约0.87至约0.94，或约0.9至约0.92，所述总摩尔数根据聚合反应中使用的式11A，22A和33A的单体的量计算，并且式2A的结构单元与式3A的结构单元的摩尔比为约0.2∶1至约7∶1，约0.2∶1至约3.5∶1，约0.5∶1至约1.3∶1，约0.8∶1至约0.9∶1，或约0.85∶1。

由式11，22和33的单体衍生，然后水解的阳离子交换聚合物可以具有如下表示的结构：

其中R₁，R₂，A₁，X₁和X₂的定义与关于式1，2和3的相同，并且，根据加入到聚合混合物中的单体的比率计算，m在约85mol％至约93mol％的范围内，n在约1mol％至约10mol％的范围内，并且p在约1mol％至约10mol％的范围内。式40的聚合物结构中包括的波浪键表示结构单元彼此随机相连，其中式1的结构单元可以与另一式1的结构单元，式2的结构单元，或式3的结构单元相连；式2和3的结构单元具有相同范围的连接可能性。

用通常由式11A，22A和33A表示的单体采用本文所述聚合方法，然后水解并进行钙离子交换，获得由以下所示结构通式表示的聚合物：

其中，根据加入到聚合混合物中的单体的比率计算，m在约85mol％至约93mol％的范围内，n在约1mol％至约10mol％的范围内，并且p在约1mol％至约10mol％的范围内。式40A的聚合物结构中包括的波浪键表示结构单元彼此随机相连，其中式1A的结构单元可以与另一式1A的结构单元，式2A的结构单元，或式3A的结构单元相连；式2A和3A的结构单元具有相同范围的连接可能性。

交联阳离子交换聚合物通常为被置于聚合条件下的聚合混合物的反应产物。聚合混合物还可以含有不以化学方式并入聚合物的组分。交联阳离子交换聚合物通常包含氟基和酸基，它是三种不同单体单元聚合的产物，其中一种单体包含氟基和酸基，另一种单体是双官能亚芳基单体，第三种单体是双官能亚烃基，含醚或酰胺单体。更具体地，交联阳离子交换聚合物可以是包含式11，22，33的单体的聚合混合物的反应产物。式11的单体，式22的单体和式33的单体具有通式：

其中R₁和R₂的定义与关于式1的相同，X₁的定义与关于式2的相同，X₂的定义与关于式3的相同，A₁₁是任选受保护的羧酸，膦酸，或磷酸。在优选实施方案中，A₁₁是受保护的羧酸，膦酸，或磷酸。聚合混合物通常进一步包含聚合引发剂。

包含式11，22，33的聚合混合物的反应产物包括这样的聚合物，即，其具有受保护酸基，并且包含与式10相对应的单元及与式2和3相对应的单元。

通常，反应混合物含有的与式11相对应的单体按重量计占与式11，22和33相对应的单体的总重量的至少约80％，特别地，至少约85％，更特别地，至少约90％或约80％至约95％，约85％至约95％，约85％至约93％或约88％至约92％；并且混合物具有的对应于式22的单体与对应于式33的单体的重量比为约4∶1至约1∶4，约2∶1至1∶2，或约1∶1。另外，反应混合物可以包含占对应于式11，22和33的单体的总摩尔数的摩尔分数为至少约0.87或约0.87至约0.94的与式11相对应的单元，并且混合物具有的对应于式22的单体与对应于式33的单体的摩尔比为约0.2∶1至约7∶1，约0.2∶1至约3.5∶1；约0.5∶1至约1.3∶1，约0.8至约0.9，或约0.85∶1。

在一些实施方案中，可用于治疗高钾血症的聚合物可以是具有本文所述物理性质，并且包含与二乙烯基苯交联的聚苯乙烯磺酸盐的树脂。具有该结构的各种树脂可以以商品名Dowex从Dow Chemical Company获得，如Dowex50WX₂，50WX4或50WX8。

交联阳离子交换聚合物通常为被置于聚合条件下的聚合混合物的反应产物。聚合混合物还可以含有不以化学方式并入聚合物的组分。交联阳离子交换聚合物通常包含氟基和酸基，它是至少两种，任选地为三种不同单体单元聚合的产物，其中一种单体包含氟基和酸基，另一单体是双官能亚芳基单体或双官能亚烃基，含醚或酰胺单体，或其组合物。更具体地，交联阳离子交换聚合物可以是包含(i)式11和22，(ii)式11和33，或(iii)式11，22和33的单体的聚合混合物的反应产物。式11，22和33的单体表示如下：

其中R₁和R₂的定义与关于式1的相同，X₁的定义与关于式2的相同，X₂的定义与关于式3的相同，A₁₁是任选受保护的羧酸，膦酸，或磷酸。在优选实施方案中，A₁₁是受保护的羧酸，膦酸，或磷酸。

包含(i)式11和22，(ii)式11和33，或(iii)式11，22和33的单体的聚合反应的产物包括这样的聚合物，即，其具有任选受保护的酸基，并且包含与式10相对应的单元及与式2和3相对应的单元。具有受保护酸基的聚合物产物可以水解，形成具有未保护酸基，并且包含与式1，2和3相对应的单元的聚合物。通常由式10表示的结构单元具有结构

其中R₁，R₂和A₁₁的定义与关于式11的相同。

在其中交联阳离子交换聚合物是单体的聚合混合物的反应产物的本发明的任何方法的优选实施方案中，A₁₁是受保护羧酸，膦酸，或磷酸。在该聚合反应中形成的聚合物含有受保护羧酸，膦酸，或磷酸基。可以向所述在聚合反应中形成的聚合物中加入水解剂，以使这些受保护基团水解，从而将其转化为羧酸，膦酸，或磷酸基，或者，也可以使用本领域公知的其它脱保护方法。被水解的聚合物优选进行离子交换，以获得用于治疗用途的优选聚合物的盐。

在一个实施方案中，反应混合物包含的与式11相对应的单体按重量计占与(i)式11和22，(ii)式11和33，或(iii)式11，22和33相对应的单体的总重量的至少约80％，特别地，至少约85％，更特别地，至少约90％或约80％至约95％，约85％至约95％，约85％至约93％或约88％至约92％。另外，反应混合物可以包含占对应于(i)式11和22，(ii)式11和33，或(iii)式11，22和33的单体的总摩尔数的摩尔分数为至少约0.87或约0.87至约0.94的式11的单元。

在一个实施方案中，聚合反应混合物含有式11，22和33的单体，并且对应于式22的单体与对应于式33的单体的重量比为约4∶1至约1∶4，约2∶1至1∶2，或约1∶1。另外，该混合物可以具有约0.2∶1至约7∶1，0.2∶1至3.5∶1，约0.5∶1至约1.3∶1，约0.8∶1至约0.9∶1，或约0.85∶1的式22的单体与式33的单体的摩尔比。

特定交联阳离子交换聚合物是包含(i)式11和22，(ii)式11和33，或(iii)式11，22和33的单体的聚合混合物的反应产物。单体通常用式11A，22A和33A表示，其具有结构：

其中烷基优选选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，仲戊基，或叔戊基。最优选地，烷基是甲基或叔丁基。-O-烷基部分在聚合反应过程中保护羧基部分免于与其它反应性部分发生反应，其可以通过下文所详述的水解或其它脱保护方法除去。

此外，聚合反应混合物含有的与式11A相对应的单体按重量计占通常用(i)式11A和22A，(ii)式11A和33A，或(iii)式11A，22A和33A表示的单体的总重量的至少约80％，特别地，至少约85％，更特别地，至少约90％或约80％至约95％，约85％至约95％，约85％至约93％或约88％至约92％。另外，反应混合物可以包含占聚合物中存在的通常用(i)式11A和22A，(ii)式11A和33A，或(iii)式11A，22A和33A表示的单体的总摩尔数的摩尔分数为至少约0.87或约0.87至约0.94或约0.9至约0.92的式11A的单元。

在一些情况下，反应混合物含有式11，22和33的单体，并且通常用式22A表示的单体与通常用式33A表示的单体的重量比为约4∶1至约1∶4或约1∶1。并且，该混合物可以具有约0.2∶1至约7∶1，0.2∶1至3.5∶1，约0.5∶1至约1.3∶1，约0.8∶1至约0.9∶1，或约0.85∶1的式22A的单体与式33A的单体的摩尔比。

在优选实施方案中，采用了被引发的聚合反应，其中聚合引发剂被用在聚合反应混合物中，以帮助聚合反应的引发。当在悬浮聚合反应中制备聚氟代丙烯酸甲酯或聚MeFA或在本发明中使用的任何其它交联阳离子交换聚合物时，就聚合物颗粒稳定性，聚合物颗粒收率和聚合物颗粒形状而言，自由基引发剂的性质对悬浮液的质量起作用。水不溶性自由基引发剂，如过氧化月桂酰的使用可以产生高收率的聚合物颗粒。尽管不希望受到任何特定理论的限制，但我们认为，水不溶性自由基引发剂主要在含有式11和22，11和33，或11，22和33的单体的分散相内引发聚合。这样的反应历程提供聚合物颗粒而不是本体聚合物凝胶。因此，该方法使用水溶性低于0.1g/L，特别是低于0.01g/L的自由基引发剂。在特定实施方案中，聚氟代丙烯酸甲酯颗粒用低水溶性自由基引发剂的组合物在含水相中存在盐，如氯化钠的条件下产生。

聚合引发剂可以选自许多种类的引发剂。例如，热暴露时产生引发聚合物的自由基的引发剂包括过氧化物，过硫酸盐或偶氮类引发剂(例如，2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)，过氧化月桂酰(LPO)，叔丁基过氧化氢，2，2′-偶氮双(2-甲基丙酸)二甲酯，2，2′-偶氮双(2-甲基-N-(2-羟基乙基)丙酰胺)，2，2′-偶氮双(2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷)，2，2”-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)，偶氮双异丁腈(AIBN)或其组合物。另一种类的引发聚合物的自由基是由氧化还原反应产生的自由基，如过硫酸盐和胺。自由基还可以通过将某些引发剂暴露于紫外光或暴露于空气中来产生。

对于那些聚合混合物中含有不打算并入聚合物的附加组分的聚合反应，这些附加组分通常包括表面活性剂，溶剂，盐，缓冲剂，含水相聚合抑制剂和／或本领域技术人员公知的其它组分。当以悬浮模式进行聚合时，附加组分可以包含在含水相中，而单体和引发剂可以包含在有机相中。当含水相存在时，该含水相可以由水，表面活性剂，稳定剂，缓冲剂，盐和聚合抑制剂组成。表面活性剂可以选自阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，非离子表面活性剂，两性表面活性剂，两性离子表面活性剂，或其组合物。阴离子表面活性剂通常基于硫酸盐，磺酸盐或羧酸盐阴离子。这些表面活性剂包括十二烷基硫酸钠(SDS)，十二烷基硫酸铵，其它烷基硫酸盐，月桂醇聚醚硫酸酯钠(或十二烷基醚硫酸钠(SLES))，N-月桂酰肌氨酸钠盐，十二烷基二甲基氧化胺(LDAO)，鲸蜡基三甲基溴化铵(CTAB)，双(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠盐，烷基苯磺酸盐，肥皂，脂肪酸盐，或其组合物。阳离子表面活性剂含有例如季铵阳离子。这些表面活性剂有鲸蜡基三甲基溴化铵(CTAB或十六烷基三甲基溴化铵)，氯化十六烷基吡啶(CPC)，牛脂胺聚氧乙烯醚(polyethoxylated tallow amine，POEA)，苯扎氯铵(BAC)，苄索氯铵(BZT)，或其混合物。两性离子或两性表面活性剂包括十二烷基甜菜碱，十二烷基二甲基氧化胺，椰油酰胺丙基甜菜碱，椰油两性甘氨酸(coco amphoglycinate)，或其组合物。非离子表面活性剂包括烷基聚环氧乙烷，聚环氧乙烷与聚环氧丙烷的共聚物聚合物(市场上称为Poloxamers或Poloxamines)，烷基聚葡萄糖苷(包括辛基葡糖苷，癸基麦芽苷，脂肪醇，鲸蜡醇，油醇，椰油酰胺MEA，椰油酰胺DEA)，或其组合物。其它药学上可接受的表面活性剂是本领域公知的，其在McCutcheon的Emulsifiers and Detergents(乳化剂和洗涤剂)，北美版(2007)中描述。

聚合反应稳定剂可以选自有机聚合物和无机颗粒稳定剂。例子包括乙烯醇-醋酸乙烯酯共聚物和其水解产物范围，聚醋酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸盐，纤维素醚，天然树胶，或其组合物。

缓冲剂可以选自例如，4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸，2-{[三(羟甲基)甲基]氨基}乙磺酸，3-(N-吗啉基)丙磺酸，哌嗪-N,N′-双(2-乙磺酸)，磷酸氢二钠七水合物，磷酸二氢钠一水合物或其组合物。

聚合反应的盐可以选自氯化钾，氯化钙，溴化钾，溴化钠，碳酸氢钠，过二硫酸铵，或其组合物。

聚合抑制剂可以如本领域已知的那样使用，并且选自1，1，3-三(2-甲基-4-羟基-5-叔丁基苯基)丁烷，1，3，5-三甲基-2,4,6-三(3，5-二叔丁基-4-羟基苄基)苯，1-氮杂-3,7-二氧杂双环[3.3.0]辛烷-5-甲醇，2,2′-亚乙基-双(4，6-二叔丁基苯酚)，2,2′-亚乙基双(4，6-二叔丁基苯基)氟代亚磷酸酯，2，2′-亚甲基双(6-叔丁基-4-乙基苯酚)，2，2′-亚甲基双(6-叔丁基-4-甲基苯酚)，2,5-二叔丁基-4-甲氧基苯酚，2,6-二叔丁基-4-(二甲氨基甲基)苯酚，2-庚酮肟，3,3′，5，5′-四甲基-4,4′-联苯二酚，3，9-双(2，4-二枯基苯氧基)-2，4，8，10-四氮杂-3,9-二磷杂螺[5.5]十一烷，4,4-二甲基噁唑烷，4-甲基-2-戊酮肟，5-乙基-1-氮杂-3,7-二氧杂双环[3.3.0]辛烷，6，6′-二羟基-5，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-3，3′-二甲醛，3，3′-硫代二丙酸双十八醇酯，3，3′-硫代二丙酸双十四醇酯，3，3′-硫代二丙酸双十三醇酯，3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八醇酯，四(3，5-二叔丁基-4-羟基苯丙酸)季戊四醇酯，聚(1，2-二氢-2,2,4-三甲基喹啉)，D-异抗坏血酸钠一水合物，四(2，4-二叔丁基苯基)-4，4′-联苯基二亚磷酸酯，三(3，5-二叔丁基-4-羟基苄基)异氰脲酸酯，三(4-叔丁基-3-羟基-2,6-二甲基苄基)异氰脲酸酯，亚硝酸钠或其组合物。

通常，聚合混合物被置于聚合条件下。尽管如本文已经讨论的那样优选悬浮聚合，但本发明中使用的聚合物也可以通过本体，溶液或乳液聚合方法制备。根据本发明的公开内容，这些方法的细节都在本领域技术人员的技能之内。聚合条件通常包括聚合反应的温度，压力，混合及反应器几何形状，聚合混合物加入的顺序和比率等。聚合温度通常在约50至100℃的范围内。聚合压力通常在大气压下进行，但是也可以在较高压力(例如130PSI的氮)下进行。聚合混合依赖于聚合的规模和所用设备，其在本领域技术人员的技能之内。美国专利申请公开No.2005／0220752中描述了各种α-氟代丙烯酸酯聚合物和这些聚合物的合成，其引入本文作为参考。

如本文实施例中详细描述的那样，在各种特定实施方案中，交联阳离子交换聚合物可以通过制备有机相和含水相来合成。有机相通常含有聚合引发剂及(i)式11的单体和式22的单体，(ii)式11的单体和式33的单体，或(iii)式11，22和33的单体。含水相通常含有聚合悬浮稳定剂，水溶性盐，水和任选的缓冲剂。然后将有机相和含水相组合，并在氮气下搅拌。混合物通常加热到约60℃至约80℃维持约2.5至约3.5h，聚合被引发后再升高至最高95℃，然后冷却至室温。冷却后，除去含水相。向混合物中加水，搅拌混合物，所得固体过滤。用水，醇，或醇／水混合物洗涤固体。

如上文所述，聚合悬浮稳定剂，如聚乙烯醇被用来防止颗粒在聚合过程中聚结。此外还观察到，含水相中氯化钠的加入减少了聚结和颗粒聚集。其它适用于此目的的盐包括可溶于含水相的盐。在此实施方案中，水溶性盐以按重量计约0.1％至约10％，特别地，约2％至约5％，更特别地，约3％至约4％的浓度加入。

优选地，制备2-氟代丙烯酸甲酯(按重量计90％)，1，7-辛二烯(按重量计5％)和二乙烯基苯(按重量计5％)的有机相，并加入按重量计0.5％的过氧化月桂酰，以引发聚合反应。另外，制备水，聚乙烯醇，磷酸盐，氯化钠和亚硝酸钠的含水相。在使温度保持低于约30℃的条件下，在氮气下将含水相和有机相混合在一起。一旦完全混合，便在连续搅拌下逐渐加热反应混合物。聚合反应被引发后，将反应混合物的温度升高至最高约95℃。一旦聚合反应完成，便将反应混合物冷却至室温，并除去含水相。一旦向混合物中加水，便可以通过过滤分离固体。滤过的固体先用水然后再用甲醇／水混合物洗涤。所得产物为交联的(2-氟代丙烯酸甲酯)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯三聚物。

如本文所讨论的，聚合后，产物可以水解或者通过本领域已知方法以其它方式脱保护。对于具有酯基的聚合物水解形成具有羧酸基的聚合物，优选用强碱(例如，NaOH，KOH，Mg(OH)₂或Ca(OH)₂)水解聚合物，以除去烷基(例如，甲基)并形成羧酸盐。或者，聚合物可以用强酸(例如，HCl)水解，以形成羧酸盐。优选地，(2-氟代丙烯酸甲酯)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯三聚物用过量氢氧化钠水溶液在约30℃至约100℃的温度下水解，产生(2-氟代丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯三聚物。通常，水解反应进行约15至25h。水解后，固体过滤，并用水和／或醇洗涤。

在水解反应或其它脱保护步骤中形成的聚合物盐的阳离子取决于该步骤中所使用的碱。例如，将氢氧化钠用作碱时形成聚合物的钠盐。该钠离子可以通过使所述钠盐与过量金属盐水溶液接触来交换为另一阳离子，以产生预期聚合物盐的不溶性固体。进行预期的离子交换后，产物用醇和／或水洗涤，然后直接干燥或者用变性醇脱水处理后干燥；优选地，产物用水洗涤并直接干燥。例如，通过用将钠替换为钙的溶液洗涤，例如，通过用氯化钙，醋酸钙，乳酸葡萄糖酸钙，或其组合物，阳离子交换聚合物的钠盐被转化为钙盐。而且，更具体地，为使钠离子交换成钙离子，(2-氟代丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯三聚物与过量氯化钙水溶液接触，产生交联的(2-氟代丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯三聚物的不溶性固体。

采用这种悬浮聚合方法时，分离得到的交联聚MeFA聚合物的收率良好，通常高于约85％，更具体地，高于约90％，更具体地，高于约93％。第二步(即，水解)的收率优选以100％存在，从而得到高于约85％，更具体地，高于约90％，更具体地，高于约93％的总收率。

为了向本发明的线性多元醇稳定化组合物中加入线性多元醇，将聚合物的盐与多元醇(例如，山梨醇)的含水溶液一起制成浆状物，通常，该浆状物含有相对于聚合物重量过量的多元醇。进行此步骤可以减少组合物中的无机氟化物。将浆状物保持在本领域技术人员公知的条件下，如至少3h，环境温度和压力。然后滤出固体，将其干燥至预期的水分含量。

本发明的组合物用各种各样的既定测试程序测试其特征和性质。例如，组合物中的无机氟化物的百分比通过将干燥组合物样品与C-Wax按规定比例混合，和在铝杯中用约40kN的力将其压制成球粒来测试。氟百分含量通过X射线荧光以本领域技术人员公知的方式，例如，使用Bruker AXS SRS3400(Bruker AXS，Wisconsin)来进行分析。一般而言，组合物中的有机氟的量按重量计小于组合物总重量的25％，优选小于20％，更优选为7％至25％，最优选为7％至20％。聚合物或组合物中的钙的百分比在用适当的酸(例如，3M盐酸)提取后采用电感耦合等离子体发射光谱(ICP-OES)分析以本领域技术人员公知的方式，例如，使用Thermo IRIS Intrepid II XSP(Thermo Scientific，Waltham，MA)来进行测试。一般而言，聚合物中的钙的量按重量计在聚合物总重量的约8％至约25％，优选约10％至约20％的范围内。

相同，例如，钾结合能力可以用于聚合物或组合物的特征化。在此实施例中，钾结合能力的测试在体外通过称取约300mg干燥聚合物或组合物样品至40mL螺纹口瓶中，然后加入计算体积的200mM KCl溶液，以获得浓度为20mg／mL的测试物质来进行。剧烈振摇螺纹口瓶2小时，上清液用0.45μm滤膜过滤，然后在水中稀释成1∶20。通过ICP-OES分析上清液的钾浓度，并用下式计算钾结合。

本发明的一方面是用本发明的交联阳离子交换聚合物或药物组合物从有需要的动物对象的胃肠道中除去钾离子的方法。交联阳离子交换聚合物通常具有高的总交换容量。总交换容量是以mEq／g为单位测量的阳离子交换聚合物结合的阳离子的最大量。更高交换容量是受期待的，因为它是聚合物中的酸基密度的量度标准，每单位重量的酸基越多，聚合物的总交换容量越大。

交联阳离子交换聚合物和包含线性多元醇及交联阳离子交换聚合物的组合物也通常具有高钾结合能力。尤其是，体内结合能力与对患者的治疗利益有关。通常，更高的体内结合能力产生更显著的疗效。然而，由于患者对阳离子交换聚合物的给药的响应可以具有很宽的范围，因此一个体内结合能力的测量值是在一样品组的基础上计算的平均体内结合能力。本文所用术语“高容量”包括每克聚合物约1.0mEq或以上的钾的平均体内结合。

体内钾结合能力的一种测量方法是利用离体人抽吸物。对于此方法，向健康患者施用膳食作为模拟消化，然后用被置于小肠和肠的其他部分的腔内的导管抽取食糜样品。例如，正常对象用双腔聚乙烯管插管，管的末端连有汞重力袋(mercury weighted bag)，以促进该管向小肠内的移动。双腔管的一个抽吸口位于胃中，另一抽吸口位于特赖茨韧带(上段空肠)。置管在使用萤光镜的条件下进行。置管后，将550mL液体标准试验餐(添加了2g／550mL聚乙二醇(PEG)标记)通过胃中的抽吸口以22mL／min的速率注入胃中。全部膳食到达胃部需要约25min。这种摄食速率模拟了正常进食所需要的时间段。空肠食糜通过其腔位于特赖茨韧带的导管抽取。该流体以30min的间隔连续收集两个半小时。将此过程产生的五份样品混合，测量体积，然后冻干。

除了(将冻干材料复溶于适量去离子水之后)使用离体抽吸液体外，钾结合程序与下文的无干扰缓冲剂实验描述的相同。在离体抽吸物(VA)中的结合能力由有和无聚合物时的抽吸物中的钾浓度计算。在一些实施方案中，人胃肠道抽吸物的平均离体钾结合能力可以等于或大于每克聚合物约0.7mEq。更具体地，人胃肠道抽吸物的离体钾结合能力为每克约0.8mEq或以上，更特别地为每克约1.0 mEq或以上，更特别地为每克约1.2mEq或以上，最特别地为每克约1.5mEq或以上。

体内钾结合能力的另一测量方法是在特定pH下在无干扰环境或干扰环境中的体外钾结合能力。在无干扰环境中，交联阳离子交换聚合物被置于只有钾离子作为阳离子的溶液中。该溶液的pH优选为适当的胃肠道生理pH(例如，约6.5)。无干扰环境中的体外钾结合能力是总阳离子结合能力的测量值。

此外，在干扰环境中，环境含有的阳离子的浓度与胃肠道中的典型浓度有关，并且环境的pH为生理pH(例如，约6.5)。在干扰环境中，聚合物或药物组合物对钾离子表现出选择性结合是优选的。

在一些实施方案中，体外钾结合能力在pH约5.5或以上的溶液中测定。在各种实施方案中，体外钾结合能力在pH为约5.5或以上时等于或大于每克聚合物6mEq。体外钾结合能力在pH为约5.5或以上时的特定范围为每克聚合物约6mEq至约12mEq。优选地，体外钾结合能力在pH为约5.5或以上时等于每克约6mEq或以上，更特别地为每克约7mEq或以上，更特别地为每克约8mEq或以上。

聚合物的容量更高可以使药物组合物能够以更低的剂量给药。通常，为获得预期治疗和／或预防利益所使用的聚合物的剂量为约0.5g/天至约60g/天。特定剂量范围为约5g/天至约60g／天，更特别地为约5g/天至约30g/天。在各种给药方案中，剂量约一天三次地，例如，与膳食一起施用。在其它方案中，剂量每天一次或一天两次地施用。这些剂量可以支持慢性或急性给药。

通常，本文所述聚合物，聚合物颗粒和药物组合物保留显著量的结合钾，具体地，被聚合物结合的钾在该聚合物从粪便排泄之前不被释放。本文所用术语“显著量”并不打算表示在排泄之前保留全部量的结合钾。保留足够量的结合钾，以便获得治疗和／或预防利益。可以保留的结合钾的特定量在约5％至约100％之间。聚合物或药物组合物应保留约25％的结合钾，更特别地，约50％，更特别地，约75％，最特别地，保留约100％的结合钾。保留周期通常为聚合物或组合物在其期间被用于治疗的时间。在其中聚合物或组合物被用来从胃肠道结合和除去钾的实施方案中，保留周期是聚合物或组合物在胃肠道滞留的时间，更特别地为在结肠中的平均滞留时间。

通常，阳离子交换聚合物和聚合物颗粒不从胃肠道显著吸收。根据阳离子交换聚合物颗粒的粒度分布的不同，无临床意义的量的聚合物可以被吸收。更具体地，约90％或以上的聚合物不被吸收，约95％或以上不被吸收，更具体地，约97％或以上不被吸收，最具体地，约98％或以上的聚合物不被吸收。

在本发明的一些实施方案中，在本发明中使用的聚合物和聚合物颗粒将以未制成制剂的形式给药(即，不含附加载体或其它组分)。在其它情况下，含有聚合物，稳定用线性多元醇和任选的水的药物组合物将如本文所述给药。

本文所述方法，聚合物，聚合物颗粒和组合物适合于从患者中除去钾，其中患者需要这种钾的去除。例如，由疾病和／或使用某些药物导致的高钾血症患者受益于这种钾的去除。此外，由于使用了导致钾滞留的剂而具有形成高血清钾浓度风险的患者也可能需要除钾。不管导致高血清钾水平的潜在病症是什么，本文所述方法都适用于这些患者。

用于高钾血症的慢性治疗的给药方案可以增加患者的依从性，尤其是对于服用量以克计的本发明的交联阳离子交换聚合物，聚合物颗粒，或组合物而言。本发明还涉及用钾结合剂从有需要的动物对象中慢性地除去钾，尤其是慢性地治疗高钾血症的方法，所述钾结合剂是交联脂肪族羧酸聚合物，优选为本文所述包含交联阳离子交换聚合物和线性多元醇的药物组合物。

目前已经发现，使用本发明的交联阳离子交换聚合物，聚合物颗粒和组合物时，每天一次给药基本上等同于一天两次给药，其也基本上等同于一天三次给药。通常，每天一次或每天两次给药的日用量的聚合物或组合物具有的钾结合能力为每天三次以相同日用量给药的相同聚合物或组合物的结合能力的至少75％。更具体地，每天一次或每天两次给药的日用量的聚合物或组合物具有的钾结合能力为每天三次以相同日用量给药的相同聚合物或组合物的结合能力的至少80％，85％，90％或95％。更具体地，每天一次或每天两次给药的日用量的聚合物或组合物具有的钾结合能力为每天三次以相同日用量给药的相同聚合物或组合物的结合能力的至少80％。更具体地，每天一次或每天两次给药的日用量的聚合物或组合物具有的钾结合能力为每天三次以相同日用量给药的相同聚合物或组合物的结合能力的至少90％。最优选地，每天一次或每天两次给药的日用量的聚合物或组合物具有的钾结合能力与每天三次以相同日用量给药的相同聚合物或组合物的结合能力无显著性差异。

另外，本发明还涉及通过每天一次向对象施用交联阳离子交换聚合物或包含交联阳离子交换聚合物和有效量的或按重量计约10％至约40％的线性多元醇的药物组合物，从动物对象中除去钾的方法，其中少于25％的每天一次服用该聚合物或组合物的对象经历了轻度或中度胃肠道不良事件。胃肠道不良事件可以包括肠胃气胀，腹泻，腹痛，便秘，口炎，恶心和／或呕吐。在一些方面，聚合物或组合物一天两次地给药，并且少于25％的每天两次服用该聚合物或组合物的对象经历了轻度或中度胃肠道不良事件。在一些情况下，每天一次或每天两次服用该聚合物或组合物的对象没有经历重度胃肠道不良事件。本发明的交联阳离子交换聚合物，聚合物颗粒或药物组合物与一天三次给药的相同日用量的相同聚合物或组合物相比具有约50％或以上的耐受性。例如，每两个被一天三次施用聚合物的患者耐受良好时，至少有一个被每天一次或一天两次施用聚合物的患者耐受良好。交联阳离子交换聚合物，聚合物颗粒或药物组合物与一天三次给药的相同日用量的相同聚合物或组合物相比具有约75％或以上的耐受性。这也是本发明的特征，即，每天一次或一天两次给药的阳离子交换聚合物，聚合物颗粒或组合物的耐受性是一天三次给药的相同日用量的相同聚合物或组合物的约85％或以上。这也是本发明的特征，即，每天一次或一天两次给药的阳离子交换聚合物，聚合物颗粒或组合物的耐受性是一天三次给药的相同日用量的相同聚合物或组合物的约95％或以上。这也是本发明的特征，即，每天一次或一天两次给药的阳离子交换聚合物，聚合物颗粒或组合物具有与一天三次给药的相同日用量的相同聚合物或组合物大约基本上相同的耐受性。

在其它实施方案中，本发明提供了从有需要的动物对象的胃肠道中除去钾的方法，其包括每天一次或每天两次向对象施用有效量的本文所述任何交联阳离子交换聚合物，聚合物颗粒，药物组合物，或包含交联阳离子交换聚合物和线性多元醇的组合物，其中所述聚合物，聚合物颗粒或组合物和每天三次给药的基本上相同量的相同聚合物或组合物一样耐受性良好。在一些情况下，对象患有高钾血症，因此该方法治疗高钾血症。在其它情况下，该方法降低血清钾。在特定实施方案中，该钾结合聚合物是交联脂肪族羧酸聚合物。

本发明的组合物和／或方法包括包含交联阳离子交换聚合物和有效量的或按重量计约10％至约40％的线性多元醇的组合物，所述组合物与相同剂量，相同给药频率的不含线性多元醇的相同组合物相比，从有需要的动物对象中多提取出约5％的钾。更具体地，所述组合物和／或方法包括的本发明的组合物与相同剂量，相同给药频率的不含线性多元醇的相同组合物相比，从有需要的动物对象中多提取出约10％的钾。更具体地，所述组合物和／或方法包括的本发明的组合物与相同剂量，相同给药频率的不含线性多元醇但其它方面都相同的组合物相比，从有需要的动物对象中多提取出约15％或约20％的钾。

必要时，所述交联阳离子交换聚合物，聚合物颗粒，药物组合物，或包含交联阳离子交换聚合物和线性多元醇的组合物可以与其它治疗剂组合给药。可以与本发明的化合物合并给药的治疗剂的选择将部分取决于被治疗的病症。

此外，慢性肾病和／或充血性心力衰竭患者尤其需要除钾，因为用来治疗这些病症的剂可能在这些患者的大量人群中导致钾滞留。对于这些患者，肾钾排泄的减少起因于肾衰竭(特别是肾小球滤过率减少)，其常常伴有干扰钾排泄的药物的摄取，例如，保钾利尿剂，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEs)，血管紧张素受体阻断剂(ARBs)，β-阻滞剂，肾素抑制剂，醛固酮合酶抑制剂，非甾体抗炎药，肝素或甲氧苄氨嘧啶。例如，为慢性肾病患者开的药方可以是减慢该疾病进展的各种剂；为此目的，通常开血管紧张素转化酶抑制剂(ACEs)，血管紧张素受体阻断剂(ARBs)和醛固酮拮抗剂。在这些治疗方案中，血管紧张素转化酶抑制剂是卡托普利，佐芬普利，依那普利，雷米普利，喹那普利，培哚普利，赖诺普利，苯那普利，福辛普利，或其组合物，1血管紧张素受体阻断剂是坎地沙坦，依普沙坦，依贝沙坦，氯沙坦，奥美沙坦，替米沙坦，缬沙坦，或其组合物，肾素抑制剂是阿利吉仑。醛固酮拮抗剂也可以引起钾滞留。因此，对于需要这些治疗的患者，同时用将钾从体内除去的剂进行治疗是有利的。通常开的醛固酮拮抗剂有螺内酯，依普利酮等。

在某些特定实施方案中，本文所述交联阳离子交换聚合物，聚合物颗粒或组合物可以周期性地给药以治疗慢性病症。通常，这样的治疗将使患者能够继续使用可能导致高钾血症的药物，如保钾利尿剂，ACEs，ARBs，醛固酮拮抗剂，β-阻滞剂，肾素抑制剂，非甾体抗炎药，肝素，甲氧苄氨嘧啶，或其组合物。并且，本文所述聚合组合物的使用将使某些不能使用上述某些药物的患者群能够使用这些药物。

在某些使用情况下，使用的交联阳离子交换聚合物，聚合物颗粒是能够除去每天小于约5mEq的钾或每天约5mEq至约60mEq的钾的那些。

在某些其它实施方案中，本文所述组合物和方法被用于有需要的患者的高钾血症的治疗，例如，由过量摄取钾导致时。单独的过量钾摄取是较少见的高钾血症诱因。更常见的是，由钾细胞内转移或肾钾排泄机制受损的患者的钾消耗紊乱导致了高钾血症。

在本发明中，交联阳离子交换聚合物，聚合物颗粒或包含交联阳离子交换聚合物和线性多元醇的组合物可以与其它活性药用剂合并给药。这种合并给药可以包括两种剂在同一剂型中同时施用，在分开的剂型中同时施用和分开施用。例如，对于高钾血症的治疗，本发明的交联阳离子交换聚合物或组合物可以与导致高钾血症的药物，如保钾利尿剂，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEs)，血管紧张素受体阻断剂(ARBs)，β-阻滞剂，肾素抑制剂，非甾体抗炎药，肝素，或甲氧苄氨嘧啶合并给药。尤其是，交联阳离子交换聚合物或组合物可以与ACEs(例如，卡托普利，佐芬普利，依那普利，雷米普利，喹那普利，培哚普利，赖诺普利，苯那普利和福辛普利)，ARBs(例如，坎地沙坦，依普沙坦，依贝沙坦，氯沙坦，奥美沙坦，替米沙坦和缬沙坦)和肾素抑制剂(例如，阿利吉仑)合并给药。在特定实施方案中，这些剂同时给药，其中剂都存在于单独的组合物中。在其它实施方案中，这些剂在时间上分开(即，依次)给药。

本文所用术语“治疗”包括获得治疗利益。治疗利益意味着被治疗的潜在病症的根除，缓解或预防。例如，在高钾血症患者中，治疗利益包括潜在高钾血症的根除或缓解。并且，治疗利益在与潜在病症相关的一种或多种生理症状被根除，缓解或预防，以致在患者中观察到改善时获得，尽管该患者可能仍然患有该潜在病症。例如，钾结合聚合物向高钾血症患者的给药不仅在患者的血清钾水平减低时提供治疗利益，而且在观察到患者有伴随高钾血症的其它病症，如肾衰竭的改善时提供治疗利益。在一些治疗方案中，本发明的交联阳离子交换聚合物，聚合物颗粒或组合物可以向具有罹患高钾血症风险的患者或具备高钾血症的一种或多种生理症状的患者施用，即使尚未进行高钾血症的诊断。

本发明的药物组合物包括其中交联阳离子交换聚合物或聚合物颗粒以有效量，即有效地获得治疗或预防利益的量存在的组合物。对于特定应用的实际有效量将取决于患者(例如，年龄，体重等)，被治疗的病症和给药途径。有效量的确定完全在本领域技术人员的能力之内，特别是根据本文的公开内容。用于人的有效量可以从动物模型测定。例如，用于人的剂量可以制定成达到已经在动物中证明有效的胃肠道浓度。

本文所述聚合物，聚合物颗粒和组合物可以用作食品和／或食品添加剂。它们可以在食用之前或包装时加入到食物中。所述聚合物，聚合物颗粒和组合物还可以用在动物饲料中以降低钾水平，这在猪和家禽的饲料中是降低水分泌所期望的。

本文所述交联阳离子交换聚合物，聚合物颗粒或其药学上可接受的盐，或组合物可以采用很多种给药途径或模式向患者递送。最优选的给药途径为经口，肠内或直肠。直肠给药途径是本领域技术人员公知的。肠内给药途径通常指例如，通过胃肠管或通过吻合口直接给药到胃肠道的区段内。最优选给药途径是经口。

聚合物，聚合物颗粒(或其药学上可接受的盐)可以以其本身或以其中活性化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合或掺和的药物组合物的形式给药。按照本发明使用的药物组合物可以以常规方式用一种或多种药学上可接受的赋形剂制成制剂，所述赋形剂包括载体，稀释剂和促进所述活性化合物加工成制剂的在生理学上可以使用的辅助剂。适当的组合物取决于所选择的给药途径。

对于经口给药，本发明的聚合物，聚合物颗粒或组合物可以很容易地通过将所述聚合物或组合物与本领域公知的药学上可接受的赋形剂组合来制成制剂。这些赋形剂使本发明的组合物能够被制成片剂，丸剂，糖衣丸剂，胶囊剂，液体剂，凝胶剂，糖浆剂，膏剂，混悬剂，膜片剂(wafers)等，供要治疗的患者经口摄取。在一个实施方案中，经口组合物没有肠溶衣。经口使用的药物制剂可以这样获得，即，加入固体赋形剂，任选地研磨所得混合物，需要时加入适宜辅助剂，之后将混合物颗粒加工成片剂或糖衣丸芯。尤其是，适当的赋形剂有填充剂如糖，包括乳糖或蔗糖；纤维素制品如，例如，玉米淀粉，小麦淀粉，米淀粉，土豆淀粉，明胶，西黄蓍胶，甲基纤维素，羟丙甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和／或聚乙烯比咯烷酮(PVP)；和本领域已知的各种芳香剂。需要时，可以加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。

在各种实施方案中，活性成分(例如，聚合物)按重量计构成经口剂型的约20％以上，更特别地，约40％以上，更特别地，约50％以上，最特别地，大于约60％，剩余部分包含适当的赋形剂。在含有水和线性多元醇的组合物中，聚合物优选按重量计构成经口剂型的约20％以上，更特别地，约40％以上，更特别地，约50％以上。

在一些实施方案中，药物组合物为液体组合物的形式。在各种实施方案中，药物组合物含有的交联阳离子交换聚合物分散在适当的液体赋形剂中。适当的液体赋形剂是本领域已知的；见，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences(Remington药学)。

除非另有说明，单独的或作为另一基团的一部分的本文所述烷基是任选被取代的含有1-20个碳原子，优选1-8个碳原子的线性饱和单价烃基，或任选被取代的含有3-20个碳原子，优选3-8个碳原子的支链饱和单价烃基。未取代烷基的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，仲戊基，叔戊基等。

本文所用术语“酰胺部分”表示包含至少一个酰胺键(即，)的二价(即，双官能)基团，如-C(O)-NR_A-R_C-NR_B-C(O)-，其中R_A和R_B独立地为氢或烷基，并且R_C是亚烃基。例如，酰胺部分可以是-C(O)-NH-(CH₂)_p-NH-C(O)-，其中p是1到8的整数。

本文所用术语“芳基”单独或作为另一基团的一部分表示任选被取代的单价芳香族烃基，优选为环部分含有6-12个碳的单价单环或二环基团，如苯基，联苯基，萘基，取代苯基，取代联苯基或取代萘基。苯基和取代苯基是更优选的芳基。术语“芳基”还包括杂芳基。

术语“羧酸基”，“羧酸”或“羧基”表示单价基-C(O)OH。根据pH条件的不同，该单价基可以是-C(O)O^-Q⁺的形式，其中Q⁺是阳离子(例如，钠)，或者两个靠得很近的该单价基可以与一个二价阳离子Q²⁺(例如，钙，镁)键合，或者存在这些单价基与-C(O)OH的组合物。

本文所用术语“环烷基”任选地表示任选被取代的在一个环中含有3-8个碳原子，在多环基团中最多含有20个碳原子的环状饱和单价桥接或非桥接烃基。例示性未取代环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，金刚烷基，降冰片基等。

用作前缀的术语“亚”作为另一基团的一部分表示这样的二价基，即，在其中，氢原子从该基团的两个末端碳上各自除去，或者该基团为环状时，从环的两个不同碳原子上各自除去。例如，亚烃基表示二价烷基，如亚甲基(-CH₂-)或亚乙基(-CH₂CH₂-)，亚芳基表示二价芳基，如邻亚苯基，间亚苯基，或对亚苯基。

本文所用术语“醚部分”表示包含至少一个醚键(即，-O-)的二价(即，双官能)基团。例如，在本文所定义的式3或33中，醚部分可以是-R_AOR_B-或-R_AOR_COR_B-，其中R_A，R_B和R_C独立地为亚烃基。

本文所用术语“杂芳基”单独或作为另一基团的一部分表示任选被取代的5-10个环原子的单价单环或二环芳基，其中一个或多个，优选一个，两个，或三个环原子为独立地选自N，O和S的杂原子，剩余环原子都是碳。例示性杂芳基部分包括苯并呋喃基，苯并[d]噻唑基，异喹啉基，喹啉基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，喹啉基，呋喃基(furanyl)，噻唑基，吡啶基(pyridinyl)，呋喃基(furyl)，噻吩基，吡啶基(pyridyl)，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基等。

本文所用术语“杂环”单独或作为另一基团的一部分表示4-8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团，在其中，一个或多个环原子为独立地选自N，O和S的杂原子，剩余环原子都是碳。另外，假如整个杂环不完全是芳香族的，杂环的环就可以与苯基或杂芳基的环稠合。例示性杂环基团包括上文所述杂芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基等。

本文所用术语“烃”描述了仅仅由碳和氢元素组成的混合物或基。

术语“膦酸”或“膦酰基”表示单价基

术语“磷酸”或“磷酰基”表示单价基

本文所用术语“受保护”作为另一基团的一部分表示在化合物的受保护部分阻断反应，同时又可以很容易地在充分温和以不干扰化合物的其它取代基的条件下除去的基团。例如，受保护羧酸基-C(O)OP_g或受保护磷酸基-OP(O)(OH)OP_g或受保护膦酸基-P(O)(OH)OP_g各自具有与酸基的氧缔合的保护基团P_g，其中P_g可以是烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，仲戊基，叔戊基等)，苄基，甲硅烷基(例如，三甲基硅烷基(TMS)，三乙基硅烷基(TES)，三异丙基硅烷基(TIPS)，三苯基硅烷基(TPS)，叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)，叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)等)。许多种保护基团及其合成可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，John Wiley&Sons，1999中找到。当术语“受保护”引出一列可能的受保护基团时，意味着该术语适用于该组的每一个成员。即，短语“受保护羧酸，膦酸或磷酸”应被解释为“受保护羧酸，受保护膦酸或受保护磷酸”。相同，短语“任选受保护的羧酸，膦酸或磷酸”应被解释为“任选受保护的羧酸，任选受保护的膦酸或任选受保护的磷酸”。

如在“取代芳基”，“取代烷基”等中的术语“取代”表示在正在讨论的基团(即，跟在该术语后的烷基，芳基或其它基团)中，至少一个与碳原子结合的氢原子被一个或多个取代基，如羟基(-OH)，烷硫基，膦基，酰氨基(-CON(R_A)(R_B)，其中R_A和R_B独立地为氢，烷基，或芳基)，氨基(-N(R_A)(R_B)，其中R_A和R_B独立地为氢，烷基，或芳基)，卤素(氟，氯，溴，或碘)，甲硅烷基，硝基(-NO₂)，醚(-OR_A，其中R_A是烷基或芳基)，酯(-OC(O)R_A，其中R_A是烷基或芳基)，酮基(-C(O)R_A，其中R_A是烷基或芳基)，杂环基等替代。当术语“取代”引出一列可能的被取代基团时，意味着该术语适用于该组的每一个成员。即，短语“任选被取代的烷基或芳基”应被解释为“任选被取代的烷基或任选被取代的芳基”。

详细描述本发明后，很明显，在不背离所附权利要求中所定义的本发明的范围的条件下进行修饰和改变是可能的。

实施例

为进一步说明本发明，提供了以下非限制性实施例。

实施例1-5的材料.2-氟代丙烯酸甲酯(MeFA；SynQuest Labs)含有按重量计0.2％的氢醌，用前真空蒸馏。二乙烯基苯(DVB；Aldrich)是含量为80％的工业级异构体混合物。1，7-辛二烯(ODE98％；Aldrich)，过氧化月桂酰(LPO99％；ACROSOrganics)，聚乙烯醇(PVA，典型分子量85,000-146,000，87-89％水解；Aldrich)，氯化钠(NaCl；Aldrich)，磷酸氢二钠七水合物(Na₂HPO₄·7H₂O；Aldrich)和磷酸二氢钠一水合物(NaH₂PO₄·H₂O；Aldrich)按收到时的原样直接使用。

实施例1：DVB作为交联单体

聚合在装备有带特氟隆桨的顶置式机械搅拌器和水冷凝器的1L Morton型三口圆底烧瓶中进行。通过将MeFA(54g)，DVB(6g)和LPO(0.6g)混合来制备有机相，通过将PVA(3g)和NaCl(11.25g)溶解在水(285.75g)中来制备含水相。然后在烧瓶中将有机相和含水相混合，并在氮气下以300rpm的转速搅拌。将烧瓶浸入70℃的油浴中3h，然后冷却至室温。反应过程中的内部温度为约65℃。固体产物用水洗涤，并通过倒出上清溶液来收集固体产物。将白色固体冷冻干燥，得到聚MeFA的干燥固体颗粒(或小珠)(56.15g，94％)。

水解在与聚合相同的装备中进行。将来自以上步骤的聚MeFA颗粒(48.93g)悬浮在KOH溶液(500g，10wt.％)中，并以300rpm的转速搅拌。混合物在95℃的油浴中加热20h，然后冷却至室温。固体产物用水洗涤，并通过倒出上清溶液来收集固体产物。冷冻干燥后，得到聚氟代丙烯酸(聚FAA)颗粒(48.54g，82％)。这些颗粒为小珠的形式。

实施例2：使用两种交联单体的聚合物合成

以基本上与实施例l类似的方式进行多个悬浮聚合。合成条件和结果概述于表3中。与实施例1相比，作为第二交联剂的ODE的加入在所有测试比率下都增加了水解步骤后的收率。因此聚FAA小珠合成的总收率被改善至大于90％的水平。

实施例3-5：用DVB／ODE合成FAA小珠

实施例3-5的聚合物制备如下。聚合在装备有带特氟隆桨的顶置式机械搅拌器和水冷凝器的1L Moron型三口圆底烧瓶中进行。有机相通过将MeFA，DVB，ODE和LPO(0.6g)混合来制备，含水相通过将PVA(3g)和NaCl(11.25g)溶解在水(285.75g)中来制备。然后在烧瓶中将有机相和含水相混合，并在氮气下以300rpm的转速搅拌。将烧瓶浸入70℃的油浴中5h，然后冷却至室温。反应过程中的内部温度为约65℃。固体产物用水洗涤，并过滤收集。将白色固体冷冻干燥，得到为干燥固体的聚MeFA小珠。

水解在与聚合相同的装备中进行。将来自聚合反应的聚MeFA小珠悬浮在NaOH溶液(400g，10wt％)中，并以200rpm的转速搅拌。混合物在95℃的油浴中加热20h，然后冷却至室温。固体产物用水洗涤，并过滤收集。冷冻干燥后，得到聚FAA小珠。合成条件和所选性质在下面概述：(g)

实施例4的聚FAA小珠的钙形式通过将(2-氟代丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯共聚物暴露于过量氯化钙水溶液中来制备，以产生不溶性的(2-氟代丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯交联共聚物。钙离子交换后，最终产物聚氟代丙烯酸钙用乙醇和水洗涤。

实施例6：用聚氟代丙烯酸钙和稳定用多元醇制备组合物以及这些组合物在储存过程中的稳定性测试

组合物的制备：向配备有磁力搅拌器和氮气入口转接器的500mL三口圆底烧瓶中装入D-山梨醇(60g；0.3mol)，然后加入240g水。混合物搅拌，直至获得澄清溶液。向山梨醇溶液中一次性加入通过实施例4中所述方法制备的聚氟代丙烯酸钙(30g)，所得浆状物在环境温度(20-25℃)下搅拌3h。固体过滤，并减压干燥至预期的含水量。分析固体(35.1g)的糖醇含量，干燥失重(LOD)和钙含量。其它组合物采用相同的样品制备技术，改变D-山梨醇浓度，混合及干燥时间的具体细节在表4中阐述。

将如上文所述制备的样品置于表5-14中所列温度和时间下储存。对于在5℃和环境温度储存的样品，将样品转移到瓶中，将该瓶置于Sure-Seal袋中，密封，然后再置于装有干燥剂(硫酸钙)第二个Sure-Seal袋中，相同密封。对于在较高温度下储存的样品，将样品置于瓶中，并储存在所述温度下。在规定的时间(1周，3周，5周，7周等)从储存的样品中取样，测试其重量，水分含量，LOD和游离无机氟化物。这些试验按照以上说明书中所详述的那样进行。下表5-14中所示氟化物浓度已经根据水和多元醇重量进行了校正。

表4.

表5.样品6A

表6.样品6B

表7.样品6C

表8.样品6D

表9.样品6E

表10.样品6F

表11.样品6G

表12.样品6H

表13.样品6I

表14.样品6J

实施例7：多元醇稳定化FAA的钾结合能力

材料.所用材料有氯化钾(Reagent Plus级，≥99％，Sigma#P4504或等同体)；电阻率大于18MΩ的去离子水；离子色谱(IC)用钾标准品(1,000ppm，Alltech目录号37025或等同体)；来自第二来源(例如，Fisher Scientific#CS-K2-2Y)的1000ppm离子色谱(IC)用钾标准品；和甲磺酸(MSA，99.5％；Aldrich#471356)。MSA用来在所用装置不能电解产生流动相时制备IC流动相。

200mMKCl溶液的制备.将氯化钾(14.91g)溶解在800mL水中。用刻度量筒加水至溶液为1L。该溶液即为用于结合分析的200mM氯化钾溶液。

离子色谱分析的质量控制和线性曲线制备.将1000ppm的储备液用蒸馏(DI)水稀释，制成离子色谱用钾标准溶液(100，250，500ppm)。将经第二来源认证过的1000ppm钾标准品用DI水稀释至浓度为250ppm，得到质量控制检查用标准溶液。

样品溶液的制备.分别将两份通过实施例4的方法制备的聚氟代丙烯酸钙样品(500mg)置于单独的螺纹口瓶中。用下式计算向该瓶中加入的200mM KCl溶液的量：

$i.\frac{\frac{M}{100}\&times;[100-S\&times;(1-\frac{W}{100})-W]}{20}---\left(\mathrm{mL}\right)$

其中M是聚氟代丙烯酸钙样品的重量(mg)，S是基于聚氟代丙烯酸钙干重的山梨醇含量，W是干燥失重(％)。将计算体积的200mM KCl溶液用10mL移液器加入到各个瓶中。盖紧瓶盖。制备两个含有15mL200mM KCl溶液的空白瓶。在旋转滚筒上使瓶以约35rpm的转速翻滚2h。2h后，从滚筒上取出螺纹口瓶。使内容物沉淀5min。各个样品(2-10mL)及空白在0.45μm滤膜上过滤。将500μL各个样品或空白加入9500μL水中，使各个滤过的样品稀释成1∶20。用离子色谱分析稀释滤液的钾含量。

样品的离子色谱分析.当20mM MSA流动相不能通过电解产生时，将MSA用水稀释，制成20mM的MSA流动相储备液。离子色谱具有以下设置：进样体积：5μL；流速：1mL／min；柱稳：35℃；样品室温度：环境温度；运行时间：20min；和CD25设置：电流88mA，池温35℃，自动范围。每个空白和样品各进样两次。

使用的离子色谱系统是装备有AS50自动进样器，CD25电导检测器和DS3流通池的Dionex IC系统2000。使用的柱是Dionex编号为016181的CS12A250x4mm内径的分析柱，以及Dionex编号为046074的CG12A50x4mm内径的保护柱(任选)。使用的抑制器是Dionex编号为061563的Dionex CSRS-Ultra II(4mm)抑制器。用于数据采集的软件是Dionex Chromeleon色谱软件。电解产生甲磺酸(MSA)流动相的洗脱剂筒状柱(cartridge)为Dionex#058902。

数据分析.钾的浓度以mM为单位报告。用下式计算各个样品的结合能力：

结合容量(mmol／g)=(c_空白-c_样品)

其中c_空白是离子色谱分析的被20倍稀释的空白中的钾平均浓度(mM)，c_样品是离子色谱分析的被20倍稀释的样品溶液中的钾平均浓度(mM)。报告复制品的平均值。各个值与平均值的偏差最大为10％。当产生更大偏差时，重复该分析。

结果.通过实施例4中所述方法制备的聚氟代丙烯酸钙样品的钾结合能力为1.60mmol／g。类似的聚氟代丙烯酸钙样品通过实施例6中所述方法用20wt.％，25wt.%，30wt.%和45wt.％的D-山梨醇溶液浆化。这些稳定化聚氟代丙烯酸钙样品的钾结合能力在表15中描述。

表15.

聚氟代丙烯酸钙浆化用山梨醇	钾结合能力(mmol／g)
		20wt.％山梨醇	1.62
25wt.％山梨醇	1.67
		30wt.％山梨醇	1.61
45wt.％山梨醇	1.63

实施例8：聚合物合成

材料.2-氟代丙烯酸甲酯(MeFA；SynQuest Labs)含有0.2wt％的氢醌，用前真空蒸馏。二乙烯基苯(DVB；Aldrich)是含量为80％的工业级异构体混合物。1，7-辛二烯(ODE98％；Aldrich)，过氧化月桂酰(LPO99％；ACROS Organics)，聚乙烯醇(PVA，典型分子量85,000-146,000，87-89％水解；Aldrich)，氯化钠(NaCl；Aldrich)，磷酸氢二钠七水合物(Na₂HPO₄·7H₂O；Aldrich)和磷酸二氢钠一水合物(NaH₂PO₄·H₂O；Aldrich)按收到时的原样直接使用。

实施例8A：

在具有适当的搅拌和其它装备的25L反应器中，将2-氟代丙烯酸甲酯(～3kg)，1，7-辛二烯(～0.16kg)和二乙烯基苯(～0.16kg)混合，制成重量比为180∶10∶10的单体的有机相的混合物。加入一份过氧化月桂酰(～0.016kg)，作为聚合反应的引发剂。稳定用含水相用水，聚乙烯醇，磷酸盐，氯化钠和亚硝酸钠制备。在保持温度低于30℃的条件下，在大气压和氮气下将含水相和单体相混合在一起。反应混合物在不断搅拌下逐渐加热。一旦聚合反应开始，使反应混合物的温度上升至最高95℃。聚合反应完成后，冷却反应混合物，并除去含水相。加水，混合物搅拌，过滤分离固体材料。然后用水洗涤固体，得到约2.1kg的(2-氟代丙烯酸甲酯)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯交联聚合物。

(2-氟代丙烯酸甲酯)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯共聚物用过量氢氧化钠水溶液在90℃水解24h，产生(2-氟代丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯聚合物。水解后，固体过滤，并用水洗涤。在室温下将(2-氟代丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯聚合物暴露于过量氯化钙水溶液中，产生不溶性的(2-氟代丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯交联聚合物。钙离子交换后，产物用水洗涤，并干燥。

通过实施例8A的方法产生的小珠显示在图1A和1B中，这些图表明，所述小珠通常具有比通过实施例11-13中所述方法制得的小珠更粗糙且更多孔的表面。

实施例8B：

在具有适当的搅拌和其它装备的2L反应器中，将2-氟代丙烯酸甲酯(～0.24kg)，1，7-辛二烯(～0.0124kg)和二乙烯基苯(～0.0124kg)混合，制成重量比为180∶10∶10的单体的有机相的混合物。加入一份过氧化月桂酰(～0.0012kg)，作为聚合反应的引发剂。稳定用含水相用水，聚乙烯醇，磷酸盐，氯化钠和亚硝酸钠制备。在保持温度低于30℃的条件下，在大气压和氮气下将含水相和单体相混合在一起。反应混合物在不断搅拌下逐渐加热。一旦聚合反应开始，使反应混合物的温度上升至最高95℃。聚合反应完成后，冷却反应混合物，并除去含水相。加水，混合物搅拌，过滤分离固体材料，然后用水洗涤。

再重复进行5次聚合反应。将各批次的聚合物合并在一起，得到约1.7kg的(2-氟代丙烯酸甲酯)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯交联聚合物。(2-氟代丙烯酸甲酯)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯聚合物用过量氢氧化钠和异丙醇水溶液在65℃水解24h，产生(2-氟代丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯聚合物。水解后，固体过滤，并用水洗涤。在室温下将(2-氟代丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯聚合物暴露于过量氯化钙水溶液中，产生不溶性的(2-氟代丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯交联聚合物。钙离子交换后，产物用水洗涤，并干燥。

实施例8C：

在具有适当的搅拌和其它装备的20L反应器中，将2-氟代丙烯酸甲酯(～2.4kg)，1，7-辛二烯(～0.124kg)和二乙烯基苯(～0.124kg)混合，制成重量比为180∶10∶10的单体的有机相的混合物。加入一份过氧化月桂酰(～0.0124kg)，作为聚合反应的引发剂。稳定用含水相用水，聚乙烯醇，磷酸盐，氯化钠和亚硝酸钠制备。在保持温度低于30℃的条件下，在1.5bar的压力和氮气下将含水相和单体相混合在一起。反应混合物在不断搅拌下逐渐加热。一旦聚合反应开始，使反应混合物的温度上升至最高95℃。聚合反应完成后，冷却反应混合物，并除去含水相。加水，混合物搅拌，过滤分离固体材料。然后用水洗涤固体，得到约1.7kg的(2-氟代丙烯酸甲酯)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯交联聚合物。

(2-氟代丙烯酸甲酯)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯共聚物用过量氢氧化钠水溶液在85℃水解24h，产生(2-氟代丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯聚合物。水解后，固体过滤，并用水洗涤。在室温下将(2-氟代丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯聚合物暴露于过量氯化钙水溶液中，产生不溶性的(2-氟代丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯交联聚合物。钙离子交换后，产物用甲苯洗涤，并采用共沸蒸馏干燥。

实施例8D：

制备氯化钠(NaCl；4.95g)，水(157.08g)，聚乙烯醇(1.65g)，Na₂HPO₄·7H₂O(1.40g)，NaH₂PO₄·H₂O(0.09g)和NaNO₂(0.02g)的含水储备液。制备由氟代丙烯酸叔丁酯(30.00g)，二乙烯基苯(1.19g)，辛二烯(1.19g)和过氧化月桂酰(0.24g)组成的有机组分的储备液。手工称取组分至带挡板的500mL三口反应烧瓶中，以使各个组分的重量(g)与上述值匹配。在烧瓶上安装顶置式搅拌器和冷凝器。在反应物上吹氮气10min，并使氮气层保持在整个反应过程中。将搅拌速率设置为180rpm。浴液温度设置为70℃。12h后，增加至85℃加热2h，然后使反应物冷却至室温。将小珠从反应烧瓶中分离，并用异丙醇，乙醇和水洗涤。聚α-氟代丙烯酸叔丁酯小珠在室温下减压干燥。

称取28.02g聚α-氟代丙烯酸叔丁酯，84g浓盐酸(小珠重量的3倍，3mol盐酸对1mol叔丁酯)和84g水(小珠的3倍)，置于带挡板的500mL三口反应烧瓶中。在烧瓶上安装顶置式搅拌器和冷凝器。在反应物上吹氮气10min，并使氮气层保持在整个反应过程中。将搅拌速率设置为180rpm。浴液温度设置为75℃。12h后关掉加热，使反应物冷却至室温。将小珠从反应烧瓶中分离，并用异丙醇，乙醇和水洗涤。质子形式的小珠在室温下减压干燥。

然后将质子形式的小珠放在玻璃柱中，用1N NaOH洗涤至洗脱液的pH为强碱性，并且柱内的小珠的外观一致。接着再次用去离子水洗涤小珠，直至洗脱液的pH再次为中性。纯化的载钠小珠然后转移到与真空线相连的烧结漏斗中，再次用去离子水冲洗，过量的水通过抽吸除去。所得材料然后在60℃烘箱中干燥。

分离小珠，随后用扫描电子显微镜观察，结果发现小珠具有光滑的表面形态(见图5)。

实施例9：性质的测量

实施例9A：样品的制备

聚α-氟代丙烯酸从钙形式到钠形式的离子交换.将来自实施例8A，8B和8C的材料样品按如下方法交换成钠形式。将10g树脂置于250mL瓶中，加入200ml1N的盐酸(HCl)，混合物通过旋转搅拌约10min。使小珠沉淀后，倒出上清液，并重复该程序。将酸倒出后，小珠用约200mL水洗涤一次，然后两次用200mL1M氢氧化钠(NaOH)洗涤约10min。小珠接着再次用200mL水洗涤，最后转移至烧结漏斗中，用1L去离子水(抽吸)洗涤。所得饼状物在60℃干燥过夜。所得材料用Ex.8A-Na，Ex.8B-Na和Ex.8C-Na表示。

实施例8D从钠形式到钙形式的离子交换.实施例8D(钠形式)按如下方法交换成钙形式。将10g树脂置于200mL瓶中，用150mL0.5M氯化钙(CaCl₂)洗涤三次。第一次洗涤的持续时间约为一天，接着在第二次洗涤(持续过夜)之前用水冲洗。倒出第二次的氯化钙(CaCl₂)洗涤溶液后，加入第三次的氯化钙洗涤溶液(中间没有用水冲洗)。最后的氯化钙洗涤持续时间为2h。然后小珠在烧结漏斗上用1L去离子水抽吸洗涤，并在60℃干燥过夜。材料用Ex.8D-Ca表示。

Kayexalate和Kionex的钠形式向钙形式的离子交换.购买Kayexalate(来自Sanofi-Aventis)和Kionex(来自Paddock Laboratories，Inc.)。聚合物以购买时的原样直接使用，并按如下方法转化成钙形式。分别将各树脂(以钠形式购买)10g置于200mL瓶中，用100mL0.5M氯化钙洗涤过夜。第二天从振荡器上取下悬浮液，并使其沉淀过夜。倒出上清液，加入150mL0.5M氯化钙，悬浮液振荡两小时。然后将悬浮液转移至烧结漏斗中，先用150mL0.5M氯化钙，然后用1L去离子水抽吸洗涤。所得小珠在60℃干燥过夜。这些材料用Kayexalate-Ca和Kionex-Ca表示。

实施例9B：粘度，屈服应力和水分含量

用于流变学测试的水合树脂样品的制备.

用于树脂水合的缓冲剂.对于所有实验，使用美国药典(USP)的模拟肠液(USP30-NF25)作为用于树脂溶胀的缓冲剂。将磷酸二氢钾(27.2g，KH₂PO₄)溶解在2L去离子水中，加入123.2mL0.5N的氢氧化钠。所得溶液混合，通过加入0.5N氢氧化钠将pH调节至6.8±0.1。加去离子水至体积为4L。

树脂水合采用了以下程序：将各树脂(3g±0.1g)置于20mL闪烁瓶中。以每次1mL的量加入缓冲剂，直至树脂几乎饱和。然后混合物用刮勺匀化，进一步加入缓冲剂，直至树脂完全饱和，在搅拌下形成自由悬浮液。然后剧烈搅拌悬浮液，盖紧瓶盖，在37℃的孵育器中直立放置三天。然后小心取出闪烁瓶。在所有情况下，树脂都沉淀到瓶底，形成顶部有1-2mL澄清上清液的团块。用与真空瓶连接的吸头吸出上清液，在各个容器中只留下饱和／沉积的糊状物，容器在测试之前保持密封。

水合聚合物的稳态剪切粘度用Bohlin VOR流变仪采用平行板几何方式(上板直径15mm，下板直径30mm)测定。板间间隔为1mm，温度维持在37℃。获得的粘度为0.0083-1.32s^-1的剪切率的函数。所有样品均发现了幂律流体剪切稀化行为。见Bames等人，“An Introduction to Rheology(流变学导引)”，1989，第19页。

屈服应力用Reologica STRESSTECH流变仪测量。该流变仪也具有平行板几何方式(上板直径15mm，下板直径30mm)。板间间隔为1mm，温度维持在37℃。当切应力从1增加至10⁴Pa时，采用1Hz的固定频率和双积分周期。

对于粘度和屈服应力，加载样品并轻轻振实后，缓慢将上板降低至测试间隔。对于STRESSTECH流变仪，该过程被自动控制，加载力不超过20N。对于Bohlin VOR流变仪，该过程由手工完成。修剪完从1.1mm间隔的边缘挤出的材料后，上板继续向下移动至预期的1mm间隔。然后平衡300s，使样品从荷载应力中松懈出来，并达到热平衡。

水分含量.水合样品的水分含量采用热重分析法(TGA)测定。由于样品通过沉积和倾析制备，因此测得的水分含量包括小珠内吸收的水分和小珠之间的间隙水。

将重约20mg的样品装入预先涂了焦油的带盖铝盘中，并将其卷曲密封(从而防止水分丢失)。将样品置于TA仪器Q5000-IR TGA的自动采样器旋转盘上。在分析各个样品之前通过自动穿孔机械装置将盖子穿孔，然后将穿孔后的铝盘放入马弗炉中。当温度从室温以20℃／min的速率急剧升高至300℃时，不断地监测重量和温度。水分含量被定义为从室温到250℃的重量损失百分比。对于聚苯乙烯磺酸盐树脂，在225℃至300℃(扫描的上端)之间没有显著重量损失，因此该定义准确。对于聚α-氟代丙烯酸酯树脂，在200-300℃的温度范围内，甚至在所有水都蒸发之后，仍有一些材料的分解在进行，因此这种水分含量的测量准确度较差，并且很可能会高估。

结果显示在表16和17中，其中stdev表示标准偏差。

表16.钠形式的阳离子交换聚合物的屈服应力和粘度

表17.钙形式的阳离子交换聚合物的屈服应力和粘度

实施例9C：粒度和表面粗糙度

用Malvem Mastersizer2000粒度分析仪和Hydro2000μP分散单元对如实施例9A中制备或购买或合成的样品进行粒度测量。测量粒度的方法为(1)用注射器使样品池充满模拟肠液(SIF，pH=6.2)；(2)在进行背景测量之前运行厌氧填充(anaerobic fill)以除去气泡；(3)向含有SIF的样品池中加入样品粉末，直至达到15-20％的不透光度，然后向样品池中加入少数几滴甲醇，以帮助粉末分散在SIF介质中；和(4)进行样品测量，然后用蒸馏去离子水和异丙醇冲洗系统至少四次。

仪器设置如下：测量时间：12s；背景测量时间：12s；测量拍照：12,000次；背景拍照：12,000次；泵速2,000；超声：50％；重复测量：每份1次；分散剂的折射率：1.33(水)；颗粒的折射率：1.481；和不透光度范围：15％-20％。结果显示在表18中。

获得了通过实施例8A-8C中大量描述的方法制备的样品的原子力显微镜(AFM)图像。AFM图像用NanoScope III Dimension5000(Digital Instruments，Santa Barbara，CA)采集。仪器用准确度优于2％的NIST可追踪标准品校准。使用纳米硅探针尖，并采用包括自动展平，平面拟合或卷积的图像处理程序。各个样品在一个小珠顶端附近的一个10umx10um区域成像。图2A和2B显示了垂直夸大的小珠表面的透视图，其中z轴以200nm的增量进行标示。进行粗糙度分析，并将粗糙度用均方根粗糙度(RMS)，平均粗糙度(R_a)和峰到谷最大高度(R_max)表示。这些结果在表19中详述。

表19.

实施例10：压缩指数(堆密度和振实密度)

用堆密度(BD)和振实密度(TD)计算压缩指数(CI)。测化量的标准程序规定为美国药典(USP)<616>。向刻度量筒内称取一定量的粉末。记录质量M和初始(松散填充)体积V_o。然后将量筒置于一种以3mm±10％的高度和每分钟250次(振实)的速率将其举起然后再放低的装置上。振实500次后测量体积，然后再振实750次(总共1250次)，然后再测量体积。当振实500次与振实1250次后的体积差异小于2％时，记录最终体积V_f，实验即完成。否则，以每次1250次振实的增量重复进行振实，直至振实前后的体积变化小于2％。由数据计算以下量：

堆密度(BD)=M／V_o

振实密度(TD)=M／V_f

压缩指数(CI，亦称卡尔指数)=100*(TD-BD)／TD

Kayexalate和Kionex按购买时的原样使用。聚α-氟代丙烯酸酯树脂样品基本上按照实施例8合成。以上文所讨论的方式测试样品的CI。结果显示在表20中。结果表明，15％以上的CI值是细磨阳离子交换树脂(Kayexalate and Kionex)所特有的，而基本上为球形的珠状树脂的CI值低于15％(样品基本上按照实施例8制备)。我们观察到，试验完成后，球形小珠可以通过倾斜很容易地从量筒中倒出；而细磨树脂则需要将量筒倒转，并用坚硬的物体(如刮勺或螺丝起子)猛烈敲击量筒很多次才能将粉末取出。压缩指数的数据和填充粉末的流动性观察结果与干燥形式的细磨树脂的流动性比球形小珠差一致，也与细磨树脂在湿润时流动性较差一致。

表20.

^a聚氟代丙烯酸钙基本上按照实施例8制备。

实施例11：不同溶剂量存在下的聚α-氟代丙烯酸酯小珠

实施例11-12中使用了以下剂：2-氟代丙烯酸甲酯(MeFA)；二乙烯基苯(DVB)，tech，80％，异构体混合物；1，7-辛二烯(ODE)，98％；过氧化月桂酰(LPO)，99％；聚乙烯醇(PVA)：87-89％水解；NaCl：氯化钠；Na₂HPO₄·7H₂O：磷酸氢二钠七水合物；和去离子(DI)水。剂获自商业来源(见实施例8)，并且按照本领域技术人员的标准惯例使用。

在不同量的二氯乙烷下进行一系列聚合反应，从样品11A1到样品11A6，二氯乙烷溶剂的量逐渐增加。合成中添加的二氯乙烷的范围为0-1g二氯乙烷每1g氟代丙烯酸甲酯加二乙烯基苯加辛二烯。

反应混合物用液体配制自动仪和附带软件(可获自Symyx Technologies，Inc.，Sunnyvale，CA)制备。制备NaCl，水，聚乙烯醇(PVA87％)，Na₂HPO₄·7H₂O(Na₂HPO₄)，NaH₂PO₄·H₂O(NaH₂PO₄)和NaNO₂的含水储备溶液。然后将其用液体配制自动仪分配至反应管中，以使各管内的实测重量符合表21中所述。由氟代丙烯酸甲酯(MeFA)，二乙烯基苯(DVB)，辛二烯(ODE)和过氧化月桂酰(LPO)组成的有机组分的储备溶液用液体配制自动仪制备和递送。相同向管内加入二氯乙烷(DiCl Et)，以使各组分的重量(g)与表21中所述值匹配，在表21中，所有重量单位都是克(g)。

表21.

反应在装配有顶置式搅拌器的悬浮型格局的平行密封加热反应器中进行。该平行反应器装置在美国专利No.6,994,827中详细描述。一般而言，所有孔都维持反应的化学计量，但各个孔中加入的溶剂浓度不同。将具有完整配方的管装入平行反应器内，并在300rpm搅拌。在反应物上吹氮气10min，并使氮气层维持在整个反应过程中。采用以下加热曲线：在1h内从室温变为55℃；在55℃维持4h；在1h内从55℃升高到80℃；在80℃维持2h；在2h内从80℃变为室温。从管内分离聚合物小珠，用异丙醇，乙醇和水洗涤。小珠在室温下减压干燥。

图3展示了来自反应的小珠，显微照片A1显示了比在其它条件下制备的小珠更粗糙的表面结构。在显微照片A2到A6中，方法中的二氯乙烷浓度增加。检查图3中A2到A6的扫描电子显微镜(SEM)检查结果，可见由较粗糙表面向较光滑表面的进展。此外，含有二氯乙烷的反应与不含二氯乙烷的反应(样品11A1)相比具有更澄清的含水相。将在溶剂存在下制备的小珠纯化并接着分离之后，小珠显得透明，并且其表面反射光线(外观有光泽)。这与在无溶剂条件下制备的外观显白色并且具有无光泽(非反射性)表面的小珠形成了反差。

实施例12：用盐析过程影响小珠表面粗糙度.

用MeFA单体进行一系列平行聚合实验，在反应之间采用盐梯度，以降低MeFA在悬浮聚合的含水相中的溶解度。如在实施例11中，聚合反应混合物用液体配制自动仪制备。制备氯化钠(NaCl)，水，甲基羟乙基纤维素(MWn723,000)，Na₂HPO₄·7H₂O，NaH₂PO₄·H₂O和NaNO₂的含水储备溶液。将其用液体配制自动仪分配至测试管中，以使各管含有表20中的量的反应物。由氟代丙烯酸甲酯，二乙烯基苯，辛二烯，过氧化月桂酰组成的有机组分的储备溶液用液体配制自动仪制备和递送。购买的是纯化羧甲基纤维素钠，其按收到时的原样作为表面活性剂使用。相同向管内加入二氯乙烷，以使各组分的重量(g)与表22中所述值匹配，其中所有重量单位都是克(g)。

表22.

将具有完整反应混合物的管装入配备有顶置式搅拌器的美国专利6,994,827所述平行反应器内。搅拌速率设置为300rpm。在反应物上吹氮气10min，并使氮气层维持在整个反应过程中。采用以下加热曲线：在1h内从室温变为55℃；在55℃维持4h；在1h内从55℃升高到80℃；在80℃维持2h；在2h内从80℃变为室温。从管内分离小珠，并用异丙醇，乙醇和水洗涤。小珠在室温下减压干燥。

将来自反应的小珠纯化后，用SEM检查小珠的表面形态。如图4所示，来自反应Bl的小珠具有粗糙的表面结构。从B1到B8，含水相中的氯化钠浓度从3wt.％增加到了13wt.%。运行的氯化钠浓度越高，在小珠表面观察到的表面结构越均匀(例如，SEM B7和B8)。

实施例13：人临床研究

A部分：

2-氟代丙烯酸甲酯(MeFA)为购买获得，用前真空蒸馏。二乙烯基苯(DVB)购自Aldrich，工业级，含量80％，为异构体混合物，其按收到时的原样使用。1，7-辛二烯(ODE)，过氧化月桂酰(LPO)，聚乙烯醇(PVA)(典型分子量85,000-146,000，87-89％水解)，氯化钠(NaCl)，磷酸氢二钠七水合物(Na₂HPO₄·7H₂O)和磷酸二氢钠一水合物(NaH₂PO₄·H₂O)购自商业来源，按收到时的原样直接使用。

在具有适当的搅拌和其它装备的适当大小的反应器中，将2-氟代丙烯酸甲酯，1，7-辛二烯和二乙烯基苯混合，制成重量比为90∶5∶5的单体的有机相的混合物。加入半份过氧化月桂酰，作为聚合反应的引发剂。稳定用含水相用水，聚乙烯醇，磷酸盐，氯化钠和亚硝酸钠制备。在保持温度低于30℃的条件下，在大气压和氮气下将含水相和单体相混合在一起。反应混合物在不断搅拌下逐渐加热。一旦聚合反应开始，使反应混合物的温度上升至最高95℃。

聚合反应完成后，冷却反应混合物，并除去含水相。加水，混合物搅拌，过滤分离固体材料。然后用水洗涤固体，得到(2-氟代丙烯酸甲酯)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯交联聚合物。将(2-氟代丙烯酸甲酯)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯共聚物用过量氢氧化钠水溶液在90℃水解24h，产生(2-氟代丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯聚合物。水解后，固体过滤，并用水洗涤。在室温下将(2-氟代丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯聚合物暴露于过量氯化钙水溶液中，产生不溶性的(2-氟代丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯交联聚合物。

钙离子交换后，湿聚合物在环境温度下与25-30％(w／w)的山梨醇水溶液一起浆化，得到荷载山梨醇的聚合物。过量山梨醇通过过滤除去。所得聚合物在20-30℃干燥，直至达到预期的水分含量(10-25％，w／w)。这产生了荷载山梨醇的(2-氟代丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯交联聚合物。

B部分：

本研究的目的是评价来自本实施例的A部分的聚合物的每天一次，一天两次和一天三次给药的等同性。在四天的饮食控制期之后，12名健康志愿者随机分组进行开放的多剂量交叉研究。以随机分配的基于6种给药顺序之一的次序将聚合物作为水悬浮液经口给药每天一次30g共六天，一天两次15g共六天和一天三次10g共六天。实验室不良事件评价贯穿整个研究过程，以监测安全性和耐受性。研究期间要求对象食用限制饮食。在某个研究天数收集24h间隔的粪便和尿液，以评价钾排泄。

对象为无显著医学疾病史的健康成年男性或女性，年龄18-55岁，筛检随访时的体重指数在19-29kg／m²之间，血清钾水平>4.0且≤5.0mEq／L，血清镁，钙和钠水平在正常范围内。有分娩可能的女性必须是非妊娠和不泌乳的，并且在研究之前，之中和之后必须使用高度有效的避孕形式。

各自作为每天一次30g，每天两次15g或每天三次10g给药共6天的30g聚合物的多剂量给药各自耐受良好。无严重不良事件报道，所有不良事件的严重度都是轻度或中度。钾的经粪便和尿排泄效果明显。

对于钾的经粪便排泄，所有三种给药方案的平均日值和基线变化值都显著增加。每天一次地接受聚合物的志愿者的粪便钾排泄量是每天三次地接受基本上相同量的相同聚合物的志愿者的82.8％。并且还显示，每天两次地接受聚合物的志愿者的粪便钾排泄量是每天三次地接受基本上相同量的相同聚合物的志愿者的91.5％。对于钾的经尿排泄，所有三种给药方案的平均日值和基线变化值都显著减少。令人惊讶的是，三种给药方案之间无显著性差异。

关于耐受性，12名接受每天一次给药或一天两次给药的对象中有2名报道了轻度或中度胃肠道不良事件(包括肠胃气胀，腹泻，腹痛，便秘，口炎，恶心和／或呕吐)。并且，在基线对照饮食上，12名对象中有2名报道了轻度或中度胃肠道不良事件。因此，少于16.7％的这些对象报道了轻度或中度胃肠道不良事件，表明每天一次或两次给药的耐受性良好。对于任何给药方案或基线，都没有对象报道重度胃肠道不良事件。

C部分：

为评价与上文在本实施例的A部分中所述相同，但未荷载山梨醇的结合聚合物的安全性和有效性，进行了另一研究。33名年龄在18-55岁之间的健康对象(26名男性和7名女性)在双盲随机平行组研究中接受单剂量和多剂量的聚合物或安慰剂。8名对象各自随机分配到4个接受聚合物或匹配安慰剂的治疗组之一。对象在研究的第一天接受作为单次剂量的1，5，10或20g聚合物或安慰剂，然后在七天的饮食控制后将所述剂量分成每天三次给药，共给药8天。研究期间要求对象食用限制饮食。

所有对象都对聚合物耐受良好。无严重不良事件发生。一名对象报道的胃肠道不良事件的严重度为轻度至中度。在胃肠道或全部不良事件报道中不存在明显剂量效应关系，并且不良事件报道与安慰剂比较无增加。

在多剂量研究阶段结束时，钾的经粪便和尿排泄具有明显的剂量效应关系。对于钾的经粪便排泄，平均日值和基线变化值以剂量相关的方式显著增加。对于钾的经尿排泄，平均日值和基线变化值以剂量相关的方式减少。

将C部分与B部分进行比较，那些接受相同量的荷载了山梨醇的聚合物(B部分)的志愿者比那些接受未荷载山梨醇的聚合物(C部分)的志愿者在粪便中多排泄了约20％的钾。

实施例14：样品A的制备

在具有适当的搅拌和其它装备的2L反应器中，将2-氟代丙烯酸甲酯(～0.24kg)，1，7-辛二烯(～0.0124kg)和二乙烯基苯(～0.0124kg)混合，制成重量比为180∶10∶10的单体的有机相的混合物。加入一份过氧化月桂酰(～0.0012kg)，作为聚合反应的引发剂。稳定用含水相用水，聚乙烯醇，磷酸盐，氯化钠和亚硝酸钠制备。在保持温度低于30℃的条件下，在大气压和氮气下将含水相和单体相混合在一起。反应混合物在不断搅拌下逐渐加热。一旦聚合反应开始，使反应混合物的温度上升至最高95℃。聚合反应完成后，冷却反应混合物，并除去含水相。加水，混合物搅拌，过滤分离固体材料，然后用水洗涤。

再重复进行该聚合反应5次。将各批次的聚合物合并在一起，得到约1.7kg的(2-氟代丙烯酸甲酯)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯交联聚合物。(2-氟代丙烯酸甲酯)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯聚合物用过量氢氧化钠和异丙醇水溶液在65℃水解24h，产生(2-氟代丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯聚合物。水解后，固体过滤，并用水洗涤。在室温下将(2-氟代丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯聚合物暴露于过量氯化钙水溶液中，产生不溶性的(2-氟代丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯交联聚合物。钙离子交换后，样品A-Ca产物用水洗涤，并干燥。

为制备聚合物的钠形式，将来自以上步骤的10g树脂置于250mL瓶中，加入200ml1N盐酸(HCl)，混合物通过旋转搅拌约10min。使小珠沉淀后，倒出上清液，并重复该程序。将酸倒出后，小珠用约200mL水洗涤一次，然后两次用200mL1M氢氧化钠(NaOH)洗涤约10min。小珠接着再次用200mL水洗涤，最后转移至烧结漏斗中，用1L去离子水(抽吸)洗涤。所得饼状物在60℃干燥过夜，得到样品A-Na。

实施例15：离体钾结合研究

在人离体粪便和结肠提取物中评价来自实施例14的样品A-Na和样品A-Ca的钾结合。两份粪便样品和一份通过使用结肠造瘘袋获得的结肠样品由三名志愿人提供。样品离心，所得上清液分离，以用作结合研究的试验介质。钠和钙形式的样品A均以20mg／mL的浓度加入提取物样品，并在37℃孵育24h。测定每克样品A结合的存在于提取物的钾和其它阳离子。

两种试验剂都在用前冷冻干燥。钠形式(样品A-Na)从三种提取物中结合并除去了平均每克1.54毫当量(mEq)的钾，而钙形式(样品A-Ca)结合了平均每克0.85mEq的钾。

粪便样品由年龄分别为36和33岁的两名分别为白种人和亚裔的健康男性志愿者(对象#1和#2)供给。将粪便样品收集在1加仑的Ziploc袋中，立即混合并转移至离心管中。结肠样品由81岁龄白种女性供者(对象#3)通过使用结肠造瘘袋来提供。结肠造瘘袋内容物在干冰上运送，解冻，混合并转移至离心管中。粪便和结肠样品在4℃以21,000rpm离心20h(Beckman-Coulter Avanti J-E离心机中的Beckman JS-25.50旋转器)。每个对象合并所得上清液，用0.2μm的一次性Nalgene过滤单元过滤。然后或者使用新鲜的粪便和结肠提取物，或者在-20℃冷冻至需要时。

在粪便和结肠提取物中测定样品A的阳离子结合的方法.粪便和结肠提取物在室温水浴中解冻，并在磁力搅拌板上搅拌。向各个提取物样品中加入青霉素G／链霉素(Gibco，15140-122)(1／100体积的100x原液)和叠氮钠(1／1000体积的10％原液)，以阻碍分析过程中的细菌或真菌生长。将样品A-Na和样品A-Ca一式两份加入16x100mm玻璃管中，每个管各自接受140-170mg精密称重的干燥样品。在搅拌下将粪便或结肠提取物分配至管内，以使最终浓度为每mL提取物20mg试验样品。另外将各个提取物一式两份分配到不含试验样品的管中。所有管密封，在37℃于rotisserie混合器上旋转孵育24h。孵育后，每个样品取25μL用475μL Milli-Q纯化水稀释(稀释度1∶20)。稀释后的样品然后通过Microcon YM-3过滤单元(3000MWCO)在13,200rpm离心过滤1h。滤液转移至1mL96孔板中，通过离子色谱分析阳离子浓度。

用于测量粪便和结肠提取物中的阳离子浓度的离子色谱法.粪便和结肠提取物样品中的阳离子浓度用强阳离子交换柱组(Dionex CG1650x5mm ID和CS16250x5mm ID)在装备有Dionex WPS3000自动进样器，DS3电导流通池和CSRS-Ultra II4mm抑制器的Dionex ICS2000系统上进行分析。离子色谱检测方法包括用30mM甲磺酸以1mL／min的流速等度洗脱，总运行时间为每个样品30min。

数据分析.阳离子结合计算为(C_初始-C_平衡)／20*离子的化合价，其中C_初始是粪便或结肠提取物中的阳离子的初始浓度(单位为mM)，C_平衡是暴露于试验剂后平衡时样品中剩余的阳离子浓度(单位为mM)，20对应于试验剂的浓度(单位为mg/mL)。乘以离子的化合价(钾，铵和钠为1；钙和镁为2)后，得到以毫当量(mEq)结合离子每克试验剂表示的结合值。所有样品都重复测试2次，值报告为平均值(Avg)+／-标准偏差(SD)。

表23.

在两份人粪便提取物和一份结肠提取物中孵育24h后，测定载钙和载钠样品A的钾结合(mEq／g)。三份提取物样品的初始钾水平在92.7mM-128.8mM之间变动。加入20mg／ml载钠样品A-Na后，提取物中的钾浓度减少了约28％。每克聚合物结合的钾平均为1.54mEq／g。载钙样品A-Ca结合的平均值为0.85mEq／g。

实施例16：猪模型阳离子结合研究

用肾功能正常的猪作为模型评价聚氟代丙烯酸钙从胃肠道结合和除去钾的药理作用。猪模型的使用基于公知的猪和人胃肠道之间的相似性。给猪饲喂补充有浓度为1g/kg体重／天的聚氟代丙烯酸钙的饮食。作为对照，给猪饲喂不含聚氟代丙烯酸钙的饮食。

材料.聚氟代丙烯酸钙采用实施例14中所述类似方法合成，并以其钙形式使用。加入批号为046168的氧化铁(购自Fisher Scientific)作为不消化标记。用氧化铁作为每日可见标记来测定消化物经过各动物的胃肠道的通过速率。

动物.本研究中使用了14只重约25kg的约9周龄生长期去势公猪(Camborough15或22母畜x终端父本公猪；PIC Canada Inc.)。实验开始时，将14只猪称重，并按重量随机分成对照组和治疗组。实验分成两个饲养阶段。第一阶段为适应期(D(-7)-D(-1))，第二阶段为试验期(D(1)-D(9))。

在适应期之前，给猪饲喂标准生产饮食。在适应期之中，渐进地给猪提供与标准生产生长猪饮食的比率渐增的量的对照饮食。

在给猪饲喂氧化铁的同一天，将7只试验猪的饮食转换为试验饮食。对照猪仍然饲喂对照(适应)饮食。试验饮食饲喂10天(D(1)to D(10))。在整个研究过程中，将各个猪的每日饲料供给量分成两等份，分别在大约08∶30和15∶30提供。一旦提供，培养猪吃完它们的每日饲料供给量；任何没有吃完的饲料都在下次喂食之前称重并取走。

尿液收集.尿液收集从第一天(D(1))提供氧化铁团开始。各猪每天的样品都分开放置。尿液收集完成后，将各猪的每日样品解冻，混匀并次取样(sub-sampled)。如下文所述对至少10mL各猪的24h样品的次级样品进行电解质浓度分析。

粪便收集.粪便收集从第一天(D(1))提供氧化铁团开始。各猪每天的样品都分开放置。

尿液电解质.尿样解冻，用50mM盐酸稀释30倍，然后过滤(Whatman0.45μm PP过滤板，1000xg，10min)。用强阳离子交换柱组(Dionex CG1650x5mm ID和CS16250x5mm ID)在装备有Dionex AS50自动进样器，DS3电导流通池和CSRS-Ultra II4mm抑制器的Dionex ICS2000系统上分析这些尿样中的阳离子浓度。离子色谱检测方法包括用31mM甲磺酸以1mL／min的流速等度洗脱，总运行时间为每个样品33min。

粪便电解质.向15mL圆锥管中加入200mg粪便和10mL1M盐酸。粪便混合物在rotisserie混合器上室温孵育约40h。粪便上清液样品在离心(2000xg，15min)后分离，然后过滤(Whatman0.45μmPP过滤板，1000xg，10min)。滤液用Milli-Q水稀释2倍。

稀释后的滤液中的阳离子含量用Thermo Intrepid II XSP Radial View通过电感耦合等离子体发射光谱(ICP-OES)测量。样品用蠕动泵和CETAC ASX-510自动进样器注入喷雾室。用钇内标(10ppm，在1M盐酸中)校正样品流量和等离子体状态的变化。用于钾定量的发射谱线为7664nm(内标437.4nm)。

数据分析.用下式计算粪便电解质(mEq／天)：

在上式中，mEq／L电解质是ICP光谱报告的调整稀释因子和化合价之后的电解质浓度，总粪便／天是24h内收集的粪便在冷冻干燥之后的克数。

用下式计算以mEq排泄电解质每天(mEq／天)为单位的尿液电解质：(mEq电解质／L)*(24h尿液体积)。数据用平均值±标准偏差和／或散点图表示。统计分析在4.03版本的GraphPad Prism中进行。对于尿液和粪便分析，用双尾t检验计算概率(p)值，以比较聚氟代丙烯酸钙治疗组和非治疗对照组。当计算得到的p值小于0.05时表明有显著性意义。

对于粪便分析，各组的平均结果通过对每个动物的治疗第3天到第8天的合并电解质值(mEq／天)求平均值来确定，然后对各治疗组的该结果取平均值。该方法相同适用于尿液电解质，但各动物的平均值是治疗第1天到第8天的平均值。

GI通过时间.在研究的第一天给药的氧化铁标记的通过时间基于粪便中红色的出现，其在表24中显示。没有猪的通过时间大于60h。因此，对从第三天开始往后的粪便进行阳离子含量的评价。

表24.氧化铁的通过时间

粪便电解质.在第1天，用在观察到氧化铁出现在粪便中之前收集的样品测量基线粪便阳离子。基线粪便钾值概括在表25中。治疗第3-8天的粪便钾值概括在表26中。聚氟代丙烯酸钙治疗猪具有显著高于非治疗组的粪便钾排泄水平(p<0.05)。

表25.粪便电解质，基线(第1天)

*p值用双尾t检验计算

ns=无显著性意义

表26.粪便电解质，平均值(第3-8天)

*p值用双尾t检验计算

尿液电解质.未进行基线尿液电解质测量。治疗第1-8天的尿液电解质值概括在表27中。

表27.尿液电解质，平均值(第1-8天)

*p值用双尾t检验计算

引入本发明的元素或其实施方案时，冠词“一”，“该”和“所述”意指有一个或多个元素。术语“包含”，“包括”和“含有”意欲为包含性的，其表示除了所列元素之外还有其它元素。

鉴于以上所述，将看到本发明的数个目的被实现，并且获得其它有利结果。

由于可以在不背离本发明的范围的条件下对上述组合物和方法进行各种改变，因此希望以上描述中所包含的所有物质都被解释为说明性的而非限制性的意义。

Claims (26)

1.一种药物组合物，其包含交联阳离子交换聚合物盐和按组合物总重量计约10wt.％至约40wt.％的线性多元醇，交联阳离子交换聚合物包括式1和2，式1和3或式1、2和3所示的结构单元，其中

式1、式2和式3代表下述结构：

其中

R₁和R₂各自独立地为氢、烷基、环烷基或芳基；

A1为羧酸、膦酸或磷酸；

X₁为亚芳基；和

X₂为亚烷基，醚部分，或酰胺部分。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中式1、2和3所示的结构单元用以下的结构式表示：

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中聚合物包括对应于式1、2和3的结构单元。

4.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其为：

(i)根据聚合反应中所使用的单体的量计算，与式1相对应的结构单元按重量计构成聚合物中式1、2和3的结构单元的总重量的至少约85％，并且对应于式2的结构单元与对应于式3的结构单元的重量比为约4∶1至约1∶4，或

(ii)聚合物中的式1的结构单元占式1、2和3的结构单元的总摩尔数的摩尔分数根据聚合反应中所使用的单体的量计算为至少约0.87，并且式2的结构单元与式3的结构单元的摩尔比为约0.2∶1至约7∶1。

5.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其中聚合物包括对应于式1和2的结构单元。

6.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其中聚合物包括对应于式1和3的结构单元。

7.一种药物组合物，其包括交联阳离子交换聚合物盐和按组合物总重量计约10wt.％到约40wt.％的线性多元醇，所述交联阳离子交换聚合物为聚合混合物的反应产物，该聚合混合物包括(i)式11和22，(ii)式11和33，或(iii)式11、22和33的单体，其中式11、式22和式33用以下结构式表示：

且其中

R₁和R₂各自独立地为氢、烷基、环烷基或芳基；

A₁₁任选地为受保护的羧酸，膦酸或磷酸；

X₁为亚芳基；和

X₂为亚烷基，醚部分，或酰胺部分。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中A₁₁为受保护的羧酸，膦酸，或磷酸。

9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其中式11、22和33用以下结构式表示：

10.根据权利要求7至9任一项所述的药物组合物，其中聚合物包括对应于式11、22和33的结构单元。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中：

(i)与式11相对应的结构单元按重量计构成聚合物中式11、22和33的单体总重量的至少约85％，并且对应于式22的单体与对应于式33的单体的重量比为约4∶1至约1∶4，或

(ii)聚合混合物中的式11的单体占式11、22和33的单体的总摩尔数的摩尔分数为至少约0.87，且聚合混合物中式22的单体与式33的单体的摩尔比为约0.2∶1至约7∶1。

12.根据权利要求7至9任一项所述的药物组合物，其中聚合物包括对应于式11和22的结构单元。

13.根据权利要求7至9任一项所述的药物组合物，其中聚合物包括对应于式11和33的结构单元。

14.根据权利要求7至13任一项所述的药物组合物，其中阳离子交换聚合物经水解、离子交换，或水解和离子交换。

15.根据权利要求7至14任一项所述的药物组合物，其中聚合混合物进一步包括聚合引发剂。

16.根据权利要求7至15任一项所述的药物组合物，其中交联阳离子交换聚合物为(1)聚合引发剂和(i)式11和22，(ii)式11和33或(iii)式11、22和33的单体；和(2)水解剂的反应产物。

17.根据权利要求1至16任一项所述的药物组合物，其中盐的阳离子为钙。

18.根据权利要求1至17任一项所述的药物组合物，其中组合物包括按组合物总重量计为约15wt.％到约35wt.％的线性多元醇。

19.根据权利要求1至18任一项所述的药物组合物，其中线性多元醇选自阿拉伯糖醇、赤丁四醇、甘油、麦芽糖醇、甘露糖醇、核糖醇、山梨糖醇、木糖醇、苏糖醇、半乳糖醇、异麦芽糖醇、艾杜糖醇、乳糖醇及其组合，任选地线性多元醇为山梨糖醇、木糖醇或其组合。

20.根据权利要求1至19任一项所述的药物组合物，进一步包括按线性多元醇、聚合物和水分或水的总重量计为10wt.％到25wt.％的水分或水。

21.一种用于除去胃肠道中钾的药物组合物，其中治疗方法包括将权利要求1-20任一项所述的药物组合物施用于有需要的动物对象，由此药物组合物透过对象的胃肠道，以及由对象的胃肠道除去治疗有效量的钾离子。

22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中对象中的血清钾水平降低了。

23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述的对象正患有高钾血症，患有慢性肾病，患有充血性心力衰竭或正接受透析。

24.根据权利要求21-23任一项所述的药物组合物，其中所述的对象为人以及所述的人为被用导致钾滞留的剂处理的，导致钾滞留的剂为血管紧张素转化酶抑制剂(任选地，卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、苯那普利、福辛普利或其组合)、血管紧张素受体阻断剂(任选地，坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦或其组合)、或醛固酮拮抗剂(任选地，螺内酯、依普利酮或其组合)。

25.根据权利要求1-24任一项所述的药物组合物，其中阳离子交换聚合物为负载山梨糖醇的交联(2-氟代丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯聚合物。

26.根据权利要求1-24所述的药物组合物，其中R₁、R₂、X₁、X₂或其组合为未被取代的。