WO2013043085A1 - Фармацевтическая субстанция (варианты) и полученные на ее основе композиции, обладающие модуляторной активностью с соразмерным влиянием - Google Patents

Фармацевтическая субстанция (варианты) и полученные на ее основе композиции, обладающие модуляторной активностью с соразмерным влиянием Download PDF

Info

Publication number
WO2013043085A1
WO2013043085A1 PCT/RU2012/000773 RU2012000773W WO2013043085A1 WO 2013043085 A1 WO2013043085 A1 WO 2013043085A1 RU 2012000773 W RU2012000773 W RU 2012000773W WO 2013043085 A1 WO2013043085 A1 WO 2013043085A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
activity
composition according
phenotropil
effect
phenylpyrrolidin
Prior art date
Application number
PCT/RU2012/000773
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2013043085A8 (ru
Inventor
Валентина Ивановна АХАПКИНА
Роман Витальевич АХАПКИН
Original Assignee
Akhapkina Valentina Ivanovna
Akhapkin Roman Vitalyevich
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47914659&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2013043085(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to MD20140042A priority Critical patent/MD20140042A2/ru
Priority to EP12834473.6A priority patent/EP2762138A4/en
Priority to EA201490615A priority patent/EA201490615A1/ru
Priority to BR112014006910A priority patent/BR112014006910A2/pt
Priority to JP2014531758A priority patent/JP2014526551A/ja
Application filed by Akhapkina Valentina Ivanovna, Akhapkin Roman Vitalyevich filed Critical Akhapkina Valentina Ivanovna
Priority to CN201280057155.8A priority patent/CN103987386A/zh
Priority to US14/346,445 priority patent/US20140315972A1/en
Priority to MX2014003483A priority patent/MX2014003483A/es
Priority to CA 2849711 priority patent/CA2849711A1/en
Priority to UAA201403117A priority patent/UA111981C2/uk
Publication of WO2013043085A1 publication Critical patent/WO2013043085A1/ru
Publication of WO2013043085A8 publication Critical patent/WO2013043085A8/ru

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N31/00—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods
    • G01N31/16—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods using titration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D201/00—Preparation, separation, purification or stabilisation of unsubstituted lactams
    • C07D201/16—Separation or purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D201/00—Preparation, separation, purification or stabilisation of unsubstituted lactams
    • C07D201/18—Stabilisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
    • Y10T436/145555—Hetero-N

Definitions

  • Modulatory activity is a proportionate influence on the processes of both stimulation and suppression, their proportionate consolidated conjugation and proportionate reversibility.
  • the stimulating and suppressive effects of a commensurate influence can manifest themselves differentially, mainly depending on the type of the state of the organism in the norm and the type of disorder of the norm.
  • a commensurate influence, including trigger transmission and reversibility, is the main a distinctive feature of modulators from other base classes of drugs (stimulants, suppressants, divergents).
  • Divergent activity is a change in basic activity with a pronounced discrepancy in stimulation and suppression depending on the dose. Signs of divergence, unlike the divergence in mathematics and the definition of C. Darwin, diverge not only from one point or from one type.
  • Classes of modulators (commensurate influence) and divergences make it possible to more objectively evaluate the effectiveness of drugs, their mechanisms of action and place in systematization, to determine new approaches to the treatment, correction and prevention of various disorders and diseases with the most rational dosing and prediction of the influence of a particular remedy.
  • exfoliative, other related and mediated components of the action of modulators and divergents, such as stimulants and suppressants, are not decisive in their classification.
  • nootropic activity of known drugs is not a baseline, but an action component and very dose-dependent, exfoliating in most drugs with basic activity or against the background of basic activity, disappearing with increasing doses [23; 24].
  • phenibut, pantogam and others - classical divergents stimulateants in low doses and tranquilizers or even a sleeping pill - in higher ones.
  • Their secondary features are stratified.
  • the secondary signs soften to a certain extent the extensive and repressive activity of the drugs of the new generation, especially if they are polyativny and palliative, which depends on the mechanisms of action of a particular agent in certain doses. Considering that secondary signs depend on the basic activity and mechanisms of action of the drug, they can also be characterized differently and this, in turn, determines their place in the systematization of the anatomical and therapeutic chemical (ATC) classification of drugs.
  • ATC anatomical and therapeutic chemical
  • Modulating (stimulating) synergism and mediated potentiation have Cerebrolysin, Semax, Nooglutyl, Piracetam, Phenotropil, etc.
  • Neuromodulators with a modulating effect, synthesized in the body, are defined [29]. Modulating influence is characterized by anything, including a discrete transmission (when one was turned on, and the other was turned off) [37] and the damaging effects of risk factors (N.V. Ivanova, 2009).
  • the definition of the modulating effect does not correspond to the essence of modulation as such, in principle, and its obligatory criteria (features) do not meet the requirements of true modulation and modulatory activity.
  • Modeling and modulating effects are present in identifying and evaluating any leading drug activity (be it stimulants, suppressants, modulators, divergents), any associated effects, and any adverse reactions.
  • Regulatory (regulatory) influence lies in the very philosophy of the concept of the drug.
  • An organism, a functional system, and any single cell are a collection of sets as a whole and none of their sets are isolated from others either in a specific module (for example, in a certain area of the brain) or from / from a specific module to other modules or in the whole organism. .
  • Modulation with commensurate influence versus suppression, stimulation and divergence is universal, but its universality may be limited by the evolutionary specificity of cells and tissues of the body and then it cannot have a unimodulatory (from Latin universalis - universal) status . promovere - promote and ut - like) type of action. In such cases, modulatory activity cannot be characterized without a prefix or prefix indicating the level and the level of the functional, pathogenetic, organotropic, etc. type of proportional influence. It has its own ranges and limits of influence in the framework of ontogenesis and homeostasis, in the framework of the phenotype and age-related features in normal conditions and in disorders of the norm. Therefore, formative (from the Latin. Formans, formantis - forming) and fermental (from the Italian. Fermata - indefinite pause or action duration) types of plasticity, scenario development of the organization, disorganization, degradation of the functional state are not equivalent and not constant.
  • the fermental type of organization is normally aimed at achieving a formative one in the fertile period.
  • the fermental type of organization has an out direction.
  • the rhythm of stimulation and suppression, their reciprocal asymmetrical relations and confrontation are never in equilibrium and absolute rest states at any of the levels or between levels. Consequently, the principle of true (commensurate) modulation is associated not only with how many mechanisms of action are involved in a particular state, but also what is the balance result of these relationships in a certain range of rhythm in a certain state or during a transition to a different state.
  • Homeostasis as the constancy of the environment, is constant only in that it is constantly contradictory and constantly mobile.
  • distress * - G Selye's term, but in the present (ds) it is understood, in contrast to the treatment of G. Selye, as acute and subchronic negative stress; immunomodulators * - substances or complexes of substances of natural and synthetic origin, which have a proportional effect on the level and level of the immune system;
  • hormonal modulators * - substances or complexes of substances of natural and synthetic origin, which have a proportional effect on the level and on the level of the hormonal system;
  • negative stress * - a condition in which the training-stress factorial set of body systems and factors is disturbed with the onset of acute, subchronic or chronic disorders
  • modulators * - from the Latin. modulatio - dimensionality, dimension
  • New terms or known with the introduced new or significant change in the values are marked with an asterisk.
  • neuromodulators * substances or complexes of substances of natural and synthetic origin that have a proportionate effect on the level and on the level of the nervous system; Cs-modulators - level and the level of the central nervous system and As-modulators level and the level of the autonomous or peripheral nervous system;
  • parapharmaceuticals - from gr. para - near, when, outside, staying nearby
  • promoters * - from the Latin. Promovere - promote and ut - as) substances or complexes of substances of natural and synthetic origin, which have a proportionate complex effect at different levels directly and / or indirectly;
  • psycho-perandum modulators * - the same as the operand modulators, but at the level of the level of higher nervous activity;
  • SBAD * - special dietary supplements containing a drug not more than a single dose or diluting its therapeutic doses for a specific one-time, course or subcourse weight or volume of parapharmaceutical agent; are not an additive to food, but can be included in a food additive to improve its biological properties and characteristics and then the BAA goes into the category of BAD, even though it is associated with a food additive;
  • slender * activity - (from the English. slender - slender), pharmacological correction of body weight without pronounced anorexigenic effect; accompanying impurities for synthetic products; a set of individual accompanying impurities (related substances of the active compound are synthesis products and precursors) and residual amounts of organic solvents a proportional * effect - a specific activity indicating the nature of the action; a synonym for true modulation (modulator, modulatory activity), differing essentially from the modulating influence; dependence of influence on the state;
  • stress * - is commonly used as a negative effect on the body, which does not reflect an objective understanding of stress and in this case is a general characteristic, including both positive and negative state of the body, except for the exhaustion phase.
  • the depletion phase cannot be considered in the stress triad, since it is no longer a stress, but a consequence of the disorganization phase of negative stress;
  • training stress * (Ts) - a normal biorhythmic functional state of the body in tension and rest, depending on the type of norm, ensuring its vital activity; the ability to adapt and adaptive regulation with the transition to a different, more objective level of functional and pathogenetic temporary or permanent organization;
  • training-stress factor * activity (Tsf-activity) the activity of substances when the severity and direction of their effects are different at the initially high and initially low levels of the body state under conditions of an objective norm or with a transfer to a more objectively efficient plastic level of organization;
  • cytomodulators * - substances or complexes of substances of natural and synthetic origin that have a proportional effect on membrane and / or intracellular levels, including anti-apoptotic activity through direct and / or indirect effects;
  • exfoliative * activity - (from the Latin. exfoliatio - stratification) pharmacological effects, stratifying against the background of the leading activity depending on the dose;
  • Uni-Odulators * - (from the Latin. Universalis - universal), substances or complexes of substances of natural and synthetic origin, having a proportionate effect, not limited to tissue and organ specificity.
  • the purpose of the present invention is to develop a product having modulatory activity with a proportionate effect.
  • the goal is achieved by obtaining a chemically pure stable composition of the racemic compound (1 8) -2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamide with stable characteristics identified for the first time and significantly improved known.
  • Fonturacetam (fonturacetamum, fonturacetam, fonturacetam) or rac-2 - [(4R) -2-oxo-4-phenylpirrolidin-1-u1] acetamide from the sources of information [40] and [41] is that it is nootropic an agent, that is, a psychostimulant with a nootropic action component (N06B and N06BX) and contains not two, but one biologically active substance. In such cases, it is necessary to specify the composition of the drug in 1/2 parts of the racemate.
  • this compound (a derivative of diapirrolidine - diapyrrolidone, specifically - fepyron)
  • Levetiracetam is able to metabolize in the labyrinth of the middle ear, as its active substance, as is well known, is not itself, but its secondary metabolite, which has anticonvulsant activity, which is diametrically opposite to stimulation.
  • modulation is traditionally understood in this case as stimulation (modulating effect) of locomotor activity (Table 2 and paragraph 4 of the formula). None else is indicated and nothing else follows from the presented research examples. No significant impact - true modulation has been identified. The present divergence and exfoliation effect (relative to the overwhelming one) indicate the absence of modulatory activity with a commensurate influence.
  • the invention has not received medical and industrial use to date.
  • a significant drawback of the composition RU 2183117 C1 - (“ASLG Research Laboratories” priority from 03.11.2000) is that in order to achieve the desired effect, the agent needs to normalize blood pressure and treat hypertension (in 58% of cases as a maximum) K-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone in excessively high doses (750 mg in three daily doses, “but it is preferable to take it once”).
  • Recommended effective course doses are 1000 mg 1–4 times a day, which exceeds the known LD50 several times in animals.
  • the security index is not provided, but not otherwise specified.
  • compositions of the Patent RU N ° 2240783 C1 (priority from July 17, 2003), which has nootropic activity and the method of its production, are 0.5% of non-characteristic (unrelated) accompanying individual impurity, which the full sense of the extraneous (2-pyrrolidone) and, accordingly, the total content of accompanying impurities as a maximum increases in times that are not identified.
  • a significant disadvantage of the composition of the Patent RU N ° 2327458 C1 (priority of February 19, 2007) is that the composition is unstable in the claimed composition during storage (stability table), the content of impurities increases, which is unpredictable in efficiency, any new properties not found.
  • the application is extremely limited in the method of administration, unacceptable for pediatrics due to the presence of ethyl alcohol. Product toxicity increases.
  • a significant drawback of the pharmaceutical composition of RU 2414898 C1 (priority from 09/18/2009), which has nootropic activity, is that with a decrease in the number of active racemate during storage of the composition, psychostimulating activity increases as compared with the solution of the substance, and, consequently, the number of impurities with stimulating activity competing for binding sites. There is no reason to exclude the stimulating synergism of the main active composition and impurities.
  • a significant drawback of the pharmaceutical composition in the form of microencapsulated polycomponent particles from-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone (Patent RU 2391976 with priority from 18. 10. 2007 (Pharmaceutical composition in the form of microencapsulated polycomponent particles from -carbamoyl-methyl-4 -phenyl-2-pyrrolidone and an auxiliary neutral organic low molecular weight component and the way it is microencapsulated) is that the mass of the substance is increased due to the presence of an additional component.
  • the composition is unstable, biol Ogic properties are deteriorating, industrial use is not advisable.
  • Phenotropil According to the materials of the work of Yu.Yu. Phirstova [33], dedicated to actually gerontology, judging by the body weight of animals (mice 30–35 g), one can say that phenotropil has no effect on the life expectancy of old animals and that it has no mnemotropic activity, and nootropic activity is characterized by stimulation. It was shown that Phenotropil does not affect the expression of growth factor and differentiation - BDNF in the cerebral cortex, and in the low effective group of animals a negative direction of influence can be seen by this indicator. By “modulation” (title of work), the author understands the modulating influence (description of work and conclusions), that is, stimulation of the studied indicators of the mechanisms of action. Phenotropil is low and highly effective.
  • mice have the same type (stimulating effect on NMDA receptors with varying degrees of severity).
  • the aging processes relate to global changes in the body, which provoke the growth of neurohumoral disorders in the out-direction with the accumulation of atypical dominant forms and it is impossible to solve them with the help of functional means.
  • the disadvantage of the method of obtaining are: unstable yield of the compound in the technical raw material during the synthesis, amounting to 50 - 70%, the composition and quantitative content of impurities are not installed and not identified; no other unknown properties and characteristics were revealed. It is impossible to obtain a chemically pure and stable composition by synthesis and azeotropic distillation of water. The above defects are not identified and not eliminated.
  • Synthesis of target technical raw materials was carried out using the developed one-pot thermodynamic equimolar disproportionation method from 4 (1 8) -phenylpyrrolidin-2-one (fepirone obtained by cyclization of the linear precursor) in an alkaline medium followed by the acetamide derivative without the use of catalysts, DMSO or metallic sodium.
  • the yield of the compound in the composition of the raw material is at least 75%.
  • compositions with a content of not less than 99.0% of the active compound in terms of dry matter are stable for at least five years (the weight loss during drying did not reach the level of 0.5% during long-term storage under natural conditions), and with a content of less than 99.0% - at least three years.
  • the stable product itself does not decompose during storage and does not react.
  • the TMT method is the most accurate (standard error is not more than 5%) compared to any chromatographic method, including thin layer chromatography, HPLC and W / HPLC (standard error reaches 20%). Individual impurities and their quantitative content was determined by the method of HPLC (high performance liquid chromatography) or W / HPLC (super high performance liquid chromatography). Comparison of the results of TMT and HPLC provides objective information regarding the quantitative content of the active compound, the accompanying individual impurities and their ratio.
  • NM? and mass spectral analysis found that traces of individual impurities are present in the target product, but their quantitative content was able to lead to no longer able to affect the properties and characteristics of the target compound.
  • the mass spectrum of positive ions is presented (Fig. 1) by the example of one of the samples. Individual impurities are identified, their quantitative content in one of the samples is presented in table. 1.1. The list of individual impurities depends on the method of synthesis. The IR spectra of the racemic mixture and the racemic compound have characteristic differences.
  • the melting point range of each individual dried sample was always less than 1 ° C (0.2 - 0.9 ° C) with capillary and derivatographic determination methods. Statistical reliability of indicators is high (more than 120 measurements of various samples).
  • Composition 1 is a composition of Composition 1:
  • Composition 2 (1 8) -2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamide Not less than 99.0% and not more than 100.5% in terms of dry matter
  • X-ray diffraction analysis of crystalline powder of all Compositions confirmed the nature of the active compound as a racemic compound, which is schematically in the expanded state presented in Figure 2.
  • the racemic compound of each pair of complexon choral molecules has the form of twisted ribbons oriented along the large diagonal of the central axis of the unit cell .
  • the leading intermolecular bonds between the atoms H - O (10) and H - O (10 ') are characterized as average in strength.
  • the presented research results show that innovative chemical compounds have been obtained with stable melting point parameters and the integrity of all established physicochemical and structural indicators at long storage, excluding the negative and masking effect of accompanying impurities, as well as the distortion of the crystal structure of the composition.
  • the chemical composition of the compound containing 50:50 in the racemic compound 2-oxo-4 (1) -phenyl-1-pyrrolidinylacetamide and 2-oxo-4 (8) -phenyl-1-pyrrolidinylacetamide is stable - anyone substantially mask or adversely affect the characteristics of (1 8) -2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamide.
  • the crystalline powder of Phenotropil substances is not volatile, it has a white, less often white color with a slightly yellowish or slightly creamy shade, a bitter taste (the bitter taste after resorption in the mouth quickly disappears, leaving no discomfort). In production, the bitter taste is preserved.
  • the compositions are slightly soluble in water and saline, moderately soluble in 96.0% alcohol and chloroform. They dissolve well in water and physiological solution when heated, but the solutions are unstable when cooled and stored under normal conditions (no more than 2 hours, which is acceptable for extremonal preparations and research), moderately soluble in 5.0% glucose solution, well dissolved in the presence of solubilizers and emulsifiers.
  • Tween 80 and cyclodextrins increase the solubility in water, especially Tvi o, and cyclodextrins have concentration limitations.
  • Sterile 0.001 - 3% Fenotropil solutions in the presence of cyclodextrin or Tween water for injection, Fenotropil, cyclodextrin (or Tween solution) are thoroughly mixed for 30 minutes, filtered, poured into neutral glass ampoules, sealed ampoules and sterilized for 15 minutes at a temperature of 120 ° C). Sterile solutions stable when stored for at least 12 months. The final shelf life is not defined, the samples are in storage.
  • the lipophilic properties of a compound are expressed to a much greater degree than hydrophilic, which must be taken into account when developing regulations for various formulations of preparative forms. It has been established that in the presence of auxiliary substances the composition in a therapeutically necessary concentration is not subject to a quantitative change in the active compound during storage, in contrast to the use of acids and alcohols for these purposes. The stability of the solutions is sufficient. Preparation of other dosage forms is technologically simple and does not require the use of complex formulations of excipients and carriers.
  • the method of obtaining acceptable pharmaceutical and parapharmaceutical compositions based on or with the inclusion of (RS) -2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamide of various formulations for internal and external use is characterized in that after sifting the powder of a substance through a sieve, it is additionally dried (if it is characterized as Composition 2 and 4) until a constant weight is obtained that corresponds to at least Composition 1.
  • a feature of the substance is solubility, the advantage of lipophilic properties, the desire for complementarity, the ability of molecules to conformation. Achieving good solubility in water and saline when heated does not require high temperatures. Based on our experience, usually in terms of the mass of powder, it is enough to take an additional no more than 1.01%. For this product, production losses are minimal. In the manufacture of any hard, soft forms and plasters, as well as plates, they do not exceed 0.2% (the main losses are when unloading the substance from the packaging container), and in the manufacture of liquid forms and aerosols - no more than 1.0%.
  • compositions for internal use are characterized by 100% mass, mass-volume, volume in the following ratio of components: (1 8) -2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin- 1 -yl) acetamide 0.01 - 75 The rest is single or in the amount of 99.99 - 25.
  • compositions for external use are characterized by 100% mass, mass-volume, volume in the following ratio of components:
  • composition 1 (K8) -2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamide 0.001 - 90
  • the rest is single or in the amount of 99.999 - 10.
  • the "rest” may be included as adjuvants and carriers or targeted additives allowed for use , and the additional, allowed for use biologically active components.
  • the pharmaceutical Composition 1 is suitable for the manufacture of compositions not only industrially, but also in pharmaceutical conditions.
  • Molecules of racemic compounds have a sufficiently high degree of complementarity in the transition from a gas or liquid medium to a crystalline state.
  • the saturation of compounds with molecules of other substances and disproportionation can lead to the distortion of chelating agents.
  • Other substances present in the compositions are able to compete and pervert the molecules in the compositions, as well as compete for binding sites in the body.
  • the desire of molecules to complementarity is the cause of the desire of optically pure isomeric compounds to racemization, which begins quite rapidly. These properties must be considered when obtaining optically pure isomers.
  • the ratio in the sampling of subpopulations (highly effective — WEF and low effective — NEF) in animal populations was 2: 1, respectively, with a permissible test error of no more than ⁇ 10.0%.
  • Preparation of dosage composite forms was carried out taking into account the identified physicochemical properties of the test compound and its pharmaceutical compositions. Examples 2:
  • Tables 2, 2.1 and 2.2 present the results of a study of the acute toxicity of the Compounds with the content of the active compound in at least outbred white mice of males (18–24 g) and outbred white rats of 30–35 days old of both sexes after a single injection.
  • the calculation of toxic doses was carried out according to the method of Litchfield and Wilcoxon. Observations were carried out within 24 hours and 14 days after a single injection.
  • mice of LD 50 When administered intraperitoneally (Table 2), adult mice of LD 50 were : in Compounds 2 and 1 - 1001 (959.1 - 1042.9) mg / kg and 1042 (982.9 - 1102.0), respectively, in Composition 3 - 1050 (984.6 - 1115.3), in Composition 4 - 904 (857.3 - 950.4 mg / kg).
  • LD50 1029.5 mg / kg (940 - 1119.0).
  • LD 50 in rats with intragastric administration was not detected. The introduction of intragastric doses of more than 1000 mg / kg to rat pups is technically impossible due to the small volume of the stomach (Table 2.2).
  • compositions 2 and 4 are technologically easy (sifting and drying) are brought to the state of Composition 1, they are acceptable for the production of dosage forms with the inclusion of the stage of appropriate preparation and bringing to the required characteristics on the quantitative content of the active compound and accompanying impurities.
  • the stability of Compositions 2 and 4 is sufficient for their transportation and storage, as well as for obtaining from them an easy preparation of Composition 1.
  • Stable chemical compositions from - at least to - at most are not subject to destructive changes and disproportionation under established periods and storage conditions. Individual impurities are able to compete for binding sites in the body. They easily pass through the blood-brain barrier. A significant role is played by the proportioning of individual impurities and residual amounts of organic solvents, the mode of crystallization and stabilization.
  • Composition 1 is closest in its properties and characteristics to Composition 3, the industrial achievement of the obtained technical result is not difficult, therefore further biological studies are mainly carried out with Compositions 1 and 3.
  • Kt (Table 3.1) in the NEF group is almost two times higher than in the VEF group, as well as 50% higher than in the normal control of the population.
  • Norma kt for different The effects studied have individual numerical expressions for arithmetic or integral calculation.
  • Inhibitory activity of the compound was detected during calibration of biologically sensitive doses of the drug in Composition 1 Fenotropila when administered intraperitoneally to male rats (weighing 210-230 g) Augustus lines (genetically low resistant to negative stress - Ns) and Wistar (genetically highly resistant to Ns) in the dose range 0.5 - 750.0 mg / kg.
  • the doses that have a significant effect on the level of cortisol in the blood plasma of rats were determined and the average value for them was calculated.
  • Control animals were injected with distilled water. Blood sampling after decapitation for biochemical studies of plasma cortisol was made after 60 min (for every 5 rats in groups) and after 3 hours (for every 5 rats in groups) after drug administration.
  • Modulation factor (km) is the numerator of the difference of indicators in the study group after the drug was applied and before use divided by the denominator - the square root of the sum of the squares of the difference of the numerator and the difference of values in the control group after application and before placebo, with the influence of substances on the balance value of relationships and interdependencies of these indicators. The higher the level of modulatory activity, the more km approaching the norm and, to a greater degree, tends to unity or is equal to unity (1.0).
  • the compound has a modulatory activity with a proportional effect in all studied doses on all studied models. This indicates that the specific modulatory activity is leading to this compound and depends not so much on the dose, but on the initial state. This opens up completely new perspectives for Phenotropil and shows that it is a true modulator. Psychomodulatory and incremodulatory activity is combined with training-stress-factor activity, which also appears proportionally depending on the initial state of the organism. Consequently, it can be assumed that the adaptogenic activity of Fenotropil has distinctive features both from stimulating and only suppressive drugs under stress-negative conditions, which opens up new opportunities for adaptive regulation using innovative pharmacological agents.
  • Fenotropil 100, 200 and 300 mg / kg reduced the intensity of verticalization in points (Table 4) caused apomorphine (2 mg / kg sc) by 45%, 2.0 and 2.6 times, respectively.
  • Olanzapine was significantly inferior in activity to Fenotropil in the apomorphine verticalization test.
  • a decrease in the intensity of verticalization was observed only by 26% at a dose of 1 mg / kg and by 66.5% at a dose of 10 mg / kg.
  • Phenotropil on the serotonergic system requires more detailed testing and research on lower doses, since there is no reason to exclude their antipsychotic activity for this test. Preventive or proactive use of lower doses may also be appropriate for dopaminergic pathology.
  • Phenotropil was administered intraperitoneally at doses of 50, 100, and 300 mg / kg 15 minutes after haloperidol 0.5 mg / kg.
  • the introduction of haloperidol caused increasing time catalepsy.
  • Fenotropil in doses of 50 and 100 mg / kg completely prevented the development of catalepsy compared with the control 60 minutes after administration and at a dose of 100 mg / kg catalepsy was not observed.
  • catalepsy time after 180 minutes was observed only 4.8 seconds compared with the control (63.4 seconds).
  • haloperidol catalepsy At a dose of 300 mg / kg 60 minutes after administration, it increased the severity of haloperidol catalepsy compared with the control group, but then it markedly decreased by 2.6 times, and after 180 minutes, its severity compared to control decreased threefold. Phenotropil strongly counteracts haloperidol catalepsy, which indicates its anti-Parkinsonian activity.
  • Phenotropil increased the horizontal locomotor activity for the investigated period of time at a dose of 100 mg / kg - by 1 12.2%, at a dose of 200 mg / kg - by 151.8% and at a dose of 300 mg / kg - by 99.5%. This indicates the ability of the drug to reverse, unlike Olanzapine.
  • Fenotropil increased the total indicator of research behavior by 50% at a dose of 100 mg / kg, at a dose of 200 mg / kg, this indicator decreased by 32% and at a dose of 300 mg / kg the total indicator of the examined holes increased by 27%.
  • Olanzapine did not affect the number of examinations compared with the control.
  • Olanzapine had a negative effect, increasing their number by 150% in 1 and 2 minutes, and in total index by 200%.
  • Phenotropil in a dose of 100 mg / kg reduced the total figure by 25% compared with the control group. With the introduction of fenotropil a dose of 200 mg / kg of washing was not observed. At a dose of 300 mg / kg on the background of phenotropil, washing was recorded only for 1 minute.
  • the pronounced neuroleptic activity of Fenotropil with various symptoms is combined with components of psychostimulating and anxiolytic action with an increase in approximately exploratory behavior in all studied doses in all components without a sedative effect with manifestation of antiparkinsonian activity and this essentially distinguishes the compound from both typical and atypical neuroleptics, as well as from stimulating and suppressive drugs.
  • Psychomodulatory and neuromodulatory activity of the composition prevents the development of side effects and aversivity.
  • compositions 1 and 3 In the first 30 - 40 minutes against the background of Phenotropil (Compositions 1 and 3), the indicators of the components increased alternately, on average, 35 - 15% depending on the dose, and then their level did not exceed 15% - 10% compared to the initial background data.
  • the results obtained can be described in relation to Fenotropil as bipolar asymmetric, consolidated conjugation.
  • the effect of Compound 2 is less pronounced than in Compositions 1 and 3, but the nature of the effect is commensurate.
  • Compositions 1 and 3 did not have differences.
  • the effects of Compound 4 did not have significant differences from the control with saline, being initially within 15 - 10% above the background.
  • Phenotropil in comparison with Piracetam in the studied doses is more organic, it corresponds to psycho-modulatory activity, which is most promising from therapeutic and prophylactic points of view, as well as in the correction of cognitive and other disorders.
  • the TSTC characterizes not only cognitive processes, but also any inter-hemispheric relationships.
  • Fenotropil unlike Piracetam and other psychostimulants, does not level or erase the nature of brain asymmetry, but enhances and conjugately consolidates these relationships, predetermined by nature, including the value of hemispheric asymmetry.
  • Phenotropil was administered intravenously at a dose of 50 mg / kg with distilled water, the initial state of each animal was administered as a control. Cerebral blood flow was recorded in the common carotid artery (OMC) using an electromagnetic meter. About the nervous regulation of cerebral circulation was judged by vasomotor pressor reflex (CDF). The results of the experiment showed (table 6.1) that the drug causes a moderate increase in cerebral blood flow in anesthetized animals.
  • the cerebrovascular effect is accompanied by vascular hypotension with a manifestation of inhibition of the vasomotor reflex.
  • the two-phase SAD is also consistent with the picture of the effect on the TSCP under conditions without pathology with stabilization of the normotonic state.
  • Phenotropil is not literally an antihypertensive or hypertensive agent, but its modulatory activity is manifested in the desire for normotony through a regulatory effect on the vasomotor reflex. This effect requires special study in the clinic. The results of the study suggest that the influence of Phenotropil is not only central, but also counterclaiming from local influence, that is, from the place of its presence. Such effects of the drug can be especially useful in unstable conditions, as well as in vegetovascular dystonia.
  • Stroke condition was modeled in male rats (270 - 320 g) with local hemorrhage in the brain - the creation of hemorrhagic stroke (intracerebral post-traumatic hematoma) according to the method of A.N. Makarenko and co-authors (1990) and during cerebral ischemia with a distal occlusion of the middle cerebral artery (Chen S. T., Hsu CY, Hogan E., Maricq H., Balentine JD. Model of focal ischemic stroke in the rat reproducible extensive cortical infarction // Stroke. - 1989, V. 17, N ° 4, p. 738-743) - ischemic stroke.
  • Phenotropil was administered intraperitoneally with a hemorrhagic stroke at a dose of 100 mg / kg immediately after surgery, and with ischemic stroke one hour before surgery and two hours after surgery (at doses of 100, 200 and 300 mg / kg).
  • the control animals served adequately distilled water.
  • Phenotropil exhibited pronounced activity in hemorrhagic and ischemic stroke in rats (Tables 6.2 and 6.3). Influencing the outcome of a stroke, he warned the development of a fatal outcome (observed 14 days) in 100% of cases, providing a therapeutic, prophylactic effect, accelerating the recovery process of neurological deficit in animals compared with control groups of stroke animals and falsely operated. It prevents the development of degradation in the lesions of the brain, and therefore the whole, restoring and preserving the plasticity and functionality. This once again underlines the selectivity of the effect of the compound depending on the initial state. Therefore, Fenotropil may be useful not only in cerebrovascular, but also in other cerebral pathologies and disorders.
  • Phenotropl has a pronounced nootropic and mnemotropic activity.
  • the results of the study of antiamnesic activity (classical method in the installation Lafayette Instrument Co, USA) with retrograde amnesia of the conditioned passive avoidance reflex (passive avoidance reaction) caused by maximum electroshock (ESS) and scopolamine in male rats (180-250 g) are shown in Table 7.
  • Nootropic activity of the compound is manifested in both low and higher studied doses (25-100 mg / kg), reliably eliminating amnesia after a single injection.
  • the nootropic component of the modulatory drug action may not only be more pronounced, but also wider in manifestation depending on the type of disorder or in unfamiliar environment.
  • Phenotropil 100 mg / kg
  • Phenotropil 100 mg / kg
  • single and subchronic administration 7 days
  • receptor binding to dopamine receptors Dl, D2, D3 in the striatum
  • serotonin 5- ⁇ 2 - frontal cortex
  • glutamate NMDA in the hippocampus
  • GABA A with benzodiazepine BDZ - bark
  • acetylcholine nACh - bark
  • Phenotropl has a conjugate effect on all studied parameters. The intensity of its trigger effect and the direction of influence are different in different experimental models. The results obtained clearly demonstrate the proportionality of the action of Phenotropil, depending on the initial state of the organism and in the course of therapy on the molecular mechanisms. Probably its molecular mechanisms of action are much wider and more diverse and even diametrically opposed in depending on the type and extent of a particular neurological or mental disorder.
  • Phenotropil in doses of 50 and 100 mg / kg increased the indicators of the approximate research behavior by 89.0% in the vertical component and 240.0% in the horizontal component compared to the control group of animals (Table 8) in studies in treadmill in mice with automatically measuring the vertical and horizontal components of physical activity per unit of time and enhances the psychostimulating activity of Phenamin in these doses (3 mg / kg), and at a dose of 300 mg / kg it reliably counteracts a single administration of the effects of Phenamine, reducing the severity of the psychoactive effect of the latter by 14.8% on the vertical component of the approximately exploratory behavior and 42.9% horizontal, normalizing the approximately exploratory behavior of the mice.
  • Fenotropil exhibits, depending on the dose, diametrically opposite activity when combined with psychostimulants. This fact must be taken into account in the complex application of various pharmacological agents.
  • Fenotropil is almost three times higher than Phenamine (2.5 mg / kg).
  • Phenamine 2.5 mg / kg.
  • Fenotropil increases the swimming time of mice by 70.7% and by 85% at doses of 25 and 50 mg / kg, respectively, compared with the control group, and the severity of the Phenamin effect was only 30% by comparison with control.
  • the Phenamine effect does not change and leaves 34%.
  • Phenotropil 300 mg / kg was studied using the conflict method and the collision of two reflexes (Vogel, 1971; Sanger et al., 1991; File, 1995; Molodavkin, Voronina, 1995), associated in this case with the desire to satisfy the motivation ( drinking) and the application of punishment (electric shock, received every time you try to satisfy the motivation).
  • the animal experiences severe negative stress. Tranquilizers reduce the level of anxiety and emotional tension.
  • Fenotropil in the studied dose relative to the control, reduces the level of anxiety and psycho-emotional stress in a conflict situation by 291.0%, increasing the time between the first and the second taking water and reducing the number of takes in three minutes of observation by 74.4% (Table 8.2).
  • Phenotropil Anticonvulsant activity of Phenotropil in a single application on all models studied is manifested by a pronounced positive effect on the prevention of a lethal outcome in the studied doses of 100, 300, 400, 600 mg / kg In the biculine type of seizures, the mortality in control was 70.0%. Phenotropil (100, 300, 600 mg / kg) is effective in 100% of cases. Against the background of corazol, the lethality in the control was 60.0%, and the positive effect of Phenotropil against the control was in mortality versus dose 45 - 35 - 0%, respectively.
  • the fatal outcome on the background of thiosemicarbazide was 90.0% in the control, against the background of Fenotropil (100, 300, 600 mg / kg), respectively, 60 - 0 - 0%.
  • the mortality of mice was 50%, and the use of Fenotropil at a dose of 300 mg / kg completely prevented death.
  • the lethality in the control group was 100.0%, and in the groups with Fenotropil ohm (100, 300, 400 mg / kg), respectively: 20 - 0 - 0%.
  • the anticonvulsant activity also increased significantly, including at a dose of 100.0 mg / kg, which indicates the possibility of using lower doses to prevent convulsive episodes and to correct convulsive readiness for manifestations of epilepsy.
  • the anticonvulsant effect of Phenotropil prevents the development of convulsions and affects the outcome of convulsive states, preventing mortality in all applied models of convulsions in animals.
  • the mechanisms of action of anticonvulsant activity of Phenotropil are proportional, diverse and depend on the initial state.
  • Phenotropil in the studied doses has a pronounced antihypoxic activity, significantly increasing the lifespan of mice in the pressure chamber (Table 8.4).
  • the effect increased with increasing dose of the drug, increasing the life expectancy compared with the control group by 65.0, 147.8 and 591.0%, respectively.
  • Pepirone (25-50 mg / kg) - the precursor of Fenotropil did not affect the survival of animals, and at a dose of 100 mg / kg increased life expectancy by 47.8%.
  • Piracetam at a dose of 600 mg / kg reduced life expectancy compared with the control group of animals by 35.0% and only against doses of 900-2000 mg / kg, life expectancy increased by 78.0%, which is significantly inferior to the effects of Fenotropil and in effective doses and therapeutic severity.
  • hypoxia is the cause of the development of various pathological conditions in postnatal and early childhood, contributes to the developmental delay, in the process of conducting research it was found that postnatal rats (7 days old) of both sexes are more resistant to the effects of convulsive agents and hypoxia than mature animals.
  • the results of the study are presented in tables 9 (hypobaric hypoxia) and 9.1 (hypobarium with hypercapnia). The drugs were administered 30 minutes before exposure.
  • the rat pups given Fenotropil in doses of 50 and 100 mg / kg remain mobile throughout the entire exposure.
  • rats treated with phenotropil at a dose of 300 mg / kg (Table 9.1), the tremor was observed only at an altitude of 1,1 thousand m, and at an altitude of 12 thousand m. The tremor disappeared.
  • periodic tremor was observed in control rats (8 - 9 episodes), whereas in animals treated with Fenotropil, tremor was observed only once (only during elevation).
  • the rat pups given Fenotropil were significantly more active than the control animals in all cases.
  • Studies and characteristics of animals of postnatal age indicate that in the case of a mild antihypoxic effect on a particular drug in adults, their effects in pediatric practice may not manifest at all. Phenotropil has antihypoxic activity in postnatal animals.
  • Phenotropil The antidepressant effect of Phenotropil was studied in sexually mature rats (185– 218 g) and in rats 28–35 days old (85 –PRO g).
  • the drugs were administered intraperitoneally in the first case and intragastrally in the second 40 minutes before the experiments.
  • Methods of behavioral despair of forced swimming Porsolt et al., 1978
  • forced swimming with freely rotating wheels Nomura et al., 1982
  • Phenotropl has a statistically significant and pronounced anti-depressive effect in both doses studied (100 and 200 mg / kg), as indicated by a significant reduction in the duration of immobilization under its influence by -79.8% and -72.2% compared with the control (Table and 10.1). In the study of Porsolt depression, no significant differences were found between the effective doses (Table 10.), and according to the Nomura method, this difference is statistically significant. At a dose of 100 mg / kg, the effectiveness of Phenotropil was compared with the control +59.0%. And at a dose of 200 mg / kg - +30.0% by compared with the control group (table 10.1).
  • Phenotropil animals Under the influence of Phenotropil animals do not give up the fight and continue to try to get out of the aversive situation. They are significantly less behavioral despair. According to the method of Nomura, the effect of Phenotropil was also studied in adult and purebred rats (185 - 218 g). Fenotropil in doses of 10, 25, 50 and 100 mg / kg (table 10.2) showed an antidepressant effect, increasing the persistent desire to get out of the water by 15.4%, 67%, 104.2% and 142.4%, respectively. Antidepressant activity in adult animals is more pronounced than in immature and in a dose of 100 mg / kg exceeds twice.
  • Phenotropl has not only an antitoxic effect in alcohol poisoning or prevents alcohol poisoning, but also a pronounced therapeutic effect on the treatment of alcohol dependence in rats, showing pronounced anti-trevivuyu activity, characterized by voluntary refusal of animals with voluntary choice.
  • the effects of Phenotropil both as an antitoxic agent and as a means of abstinence therapy and alcohol dependence manifest themselves, starting with a single use and are intensified with course application.
  • Fenotropil due to modulatory properties may be useful not only for alcohol addiction, but also for the treatment of other drug addictions, as well as various forms of substance abuse taking into account the modulatory effect on the neurotransmitter systems described in the examples above.
  • Phenotropil To identify and evaluate the anti-inflammatory action of Phenotropil, a standard technique was used — carrageenan paw edema in rats (Winter C. et al, 1962). Phenotropil 100 mg / kg was administered intragastric 60 minutes before carragenin. Control animals were injected with distilled water. Additionally, external application was investigated by the method of formalin edema (subplantar administration of 0.1 ml of 2% formalin solution). Phenotropil for external use was prepared (1: 1) on a standard ointment-based carrier at the rate of 100 mg / kg body weight of each animal (150 - 220 g).
  • the prepared preparation was rubbed into the paw and put on a plaster with gauze for 2 hours and 1 hour before the induction of inflammation.
  • Fenotropil reduced inflammation by 52.3% compared to control, and in the second, by 64.5% (table 12).
  • a significant difference was not found in the second case between the use of the drug for 2 hours and 1 hour before the induction of the inflammatory agent.
  • the revealed anti-inflammatory activity of Phenotropil was even more pronounced when applied externally. It has been established that Fenotropil has anti-inflammatory activity both when introduced into the body and when applied externally.
  • a suspension of mycobacteria in appropriate concentrations of Fenotropil solution was seeded on Levenshtein-Jensen medium and on Shkolnikova medium (4 tubes per point). After 2 weeks, the presence of growth in Shkolnikova’s environment was visually determined and smears prepared from the precipitate. Smears were fixed and stained according to Ziehl-Nielsen. In smears, the number of mycobacteria was counted, and on the basis of the results obtained, the concentration of the preparation was determined at which their growth was suppressed. The number of colonies of the office and their morphological features were evaluated on a Levenshtein-Jensen medium four weeks from the time of sowing. Records of results were also carried out four weeks after seeding.
  • Ns genetic resistance to negative stress.
  • Control animals were injected with distilled water.
  • Acute and systemic Ns - exposure was carried out according to the method of N. ⁇ . Bondarenko (N.A. Bondarenko et al., 1999) with single and triple (once a day) and sevenfold (seven days) disposition of Ns psycho-emotional nature.
  • TBA thiobarbituric acid
  • MDA malonic dialdehyde
  • Phenotropil in a single injection into the body, without modeling the stress-negative reactivity, is itself a Ts-factor, shifting the body's functioning to a higher level, both in high and low resistant animal lines and has a proportionate effect, manifested in an increase in the activation of stress - limiting systems in the Wistar line by 66.0%, and in the August line by 190.0%, which is 2.9 times higher than the Wistar line, having a prooxidant effect, which indicates the proportionality of the influence of Fenotropil in genetically different lines .
  • Fenotropil reduces the level of MDA by 6.0% compared to the original control without stress in the Wistar line, while in the August line, on the contrary, its effect is manifested by a pronounced increase in the concentration of MDA in the blood plasma 2.2 times as compared to the initial control and even 17.0% higher than on the background of Phenotropil without Ns exposure.
  • the modulatory activity of the drug is manifested not only in Tsf-effects, but also in proportion, with a diametrically opposite sign against the background of negative stress-effects (Ns) in different types of genetic resistance.
  • Ns negative stress-effects
  • Kt in both lines of animals with respect to B / n was 2.1 and therefore the same amount was intraspecific Kt, which indicates a very curious fact of the influence of Fenotropil within the framework of the species reserve of resistance, which in the acute experimental Ns-state against the background of of the drug increased by 12.5%, which practically corresponds to the Wistar line against the background of Ns, but with the opposite direction (-12.0%). It is impossible to recognize this as an accident due to statistically verified patterns.
  • Phenotropil affects the different lines of animals commensurately not only within the framework of a genetically predetermined conditionally phenotypic homeostasis, but also moves apart the framework of species and phenotypic ontogenesis at a specific gene level.
  • Phenotropil in low and highly resistant animals in terms of heat shock protein is clearly demonstrated (Tables 13.6 - 13.8) by training-stress factor (Tsf) influence in brain structures with pronounced operand modulatory activity in different lines of animals compared to outbred (B / R) .
  • Phenotropil in the dose studied reduces gene expression in Wistar rats by 17.7% and increases expression by 16.9% in August, that is, it has diametrically opposite effects depending on the original genetic condition.
  • the use of Phenotropyl increases the expression of genes in terms of HSP32, respectively, by 82% and 99% when administered once.
  • the level of TBA-products is high compared with the control ones and was respectively +270% and + 193.7%, and the transmission coefficient is more than three times higher than the control intralinear.
  • the distress in these animal lines develops in the hyperfunctional direction, and in the Augustus line, the Ds-state becomes hypofunctional and is compared with its own control group (- 30.5%).
  • Phenotropil on metabolism are not of a stimulating or suppressive nature, characteristic of two traditional types of drugs (stimulants and pressors or depressors), whose action is based only on this or just another leading effect, but modulatory, which is expressed by both pro-and antioxidant activity, and Antioxidant activity and the effect on heat shock proteins are also modulatory, depending on the initial state and genetic predisposition. With a pronounced effect depending on the initial state on the pro- and antioxidant systems, as well as on HSP32 heat shock proteins while maintaining electrolyte balance and chronic administration, the uniqueness of the proportionally consolidating influence of Phenotropil is evident from the presented research results.
  • Examples 14 A study of the pharmacokinetic parameters of the distribution of Phenotropil (100 mg / kg - 1% aqueous solution orally) in white outbred rats of both sexes weighing 220-260 g (Table 14) did not reveal significant changes in the homogenates of organs (method of determination - HGHG) known in phenotropyl, which indicates the ability of related impurities to compete for binding sites in organs and tissues, but does not affect the processes of absorption, distribution and elimination of the active compound.
  • the levels of the compound and the distribution in the kidneys and liver at different time intervals is close to the level in the blood plasma, while in the heart and especially in the brain its level is much lower.
  • the degree of tropism of the compound in different organs is quantitatively different and is distributed in decreasing order: liver, kidney, heart, brain. Rapid penetration into the brain confirms the good kinetic ability to penetrate the blood-brain barrier. After 0.25 hours, his presence is detected in the brain, heart, liver and kidneys. In the brain, liver and kidneys, the maximum content is reached within an hour and 6 hours after oral administration the compound is not detected. In the heart, the maximum content is detected after 1 hour and 50 minutes and is displayed completely after 8 hours. The maximum content of Fenotropil in the myocardium is found later than in the brain, but is also removed from the myocardium two hours later. In the liver, the maximum content is detected after an hour and then the concentration gradually decreases.
  • HSP70 The content of HSP70 in the myocardium in control studies without the influence of negative stress was 0.11 ⁇ 0.007 ng / ⁇ g (Table 14.1).
  • Stress negative state in the group of control animals caused an increase in HSP70 by 164% (0.29 ⁇ 0.007 ng / ⁇ g of total protein) compared with the initial control.
  • Phenotropil in low and high single doses under normal conditions has pronounced Tsf-activity, and in ds-conditions it provides the body with higher protection at the cellular and organ levels.
  • cytoprotective proteins HSP70 and their prevalence in tissues of various organs, it is possible to talk about the role of Phenotropil in the organization of anti-apoptotic mechanisms and the expression of mobilization genes of not only brain cells, but also myocardium, which indicates the possibility of a lack of tissue-specificity in the compound.
  • Anti-inflammatory activity of Fenotropil when applied externally and some influence on the growth of mycobacterial colonies indicate an extremely wide range of its possible effects. Phenotropil can be applied, taking into account the results obtained, not only in psychiatry and neurology, but also in cardiology, as well as in other areas, since it is kinetically distributed to different organs and tissues and is able to exert local influence.
  • Phenotropil in doses of 100, 50, 25 mg / kg and its isomers in doses of 25 mg / kg with reference drugs (Seduxen - 2 mg / kg, Piracetam-200, 400, 600 mg / kg, Phenibut - 100 and 50 mg / kg , Phenibut isomers - 50 mg / kg, Pepirone - 200, 100 and 50 mg / kg, Phepyron isomers - 200 mg / kg were administered once a day intraperitoneally with saline solutions in the morning. A group of control animals were injected with saline. The second control group all this time was in normal conditions in a separate room and was not a witness to the experiment.
  • reference drugs Seduxen - 2 mg / kg, Piracetam-200, 400, 600 mg / kg, Phenibut - 100 and 50 mg / kg , Phenibut isomers - 50 mg / kg, Pepirone - 200, 100 and 50
  • thymus (T), spleen (C) and adrenal glands were taken, weighed with determination of their mass per 100 grams of the initial body weight of each animal, and the mass ratio of the spleen to thymus and adrenal glands was calculated, as well as the ratio of the thymus to the adrenal glands in terms of Kt .
  • the transmission indicator of the relationship between the immune and hematopoietic systems was obtained, in the second - the immune and hormonal systems, and in the third - the immune-hormonal ratio.
  • Table 15 The result of the study are presented in table 15.
  • Phenotropil and both its optically active isomers in the studied doses not only prevented the striving towards knock-out of the hormonal and immune links, but also did not allow the hematopoietic, immune and hormonal systems to overvoltage, retaining their plastic consolidation and aiming at restoring the training stress state.
  • the effects of the enantiomers of Phenotropil practically did not differ in the doses studied, but they were lower in efficacy than the dose of 50 mg / kg of the racemic composition of Fenotropil, and were also lower than other doses of the racemic compound in relation to the immune - endocrine system.
  • Phenotropil and its enantiomers in this ratio also preserved the revealed mathematical balance of hematopoietic, immune and hormonal status indicators, rushing to the indicators of the ratio norm.
  • Phenotropil is highly effective in chronic depression of the state of stress-limited systems or changes in their balance due to age-related features with proper selection of appropriate doses of the drug.
  • Phenotropyl enantiomers have a pronounced biological adaptogenic activity and probably modulatory type, showing a trigger transmission with commensurate conjugation of functional systems.
  • Phenotropil Separately investigated the anti-ulcernogenic effect of Phenotropil by this method (table 15.1).
  • the drugs were used in as therapeutic agents after 14 days of exposure.
  • the antiulcer activity of Phenotropil in Ds-conditions in the studied doses is compared with the control (5% glucose solution) and depending on the dose (25, 50 and 100 mg / kg): - 45, - 63 and - 80%, respectively.
  • Anti-ulcer activity Phenotropil is manifested reparative and regenerative effects on lesions of the stomach in conditions of negative stress, showing a fairly high therapeutic efficacy.
  • modulators differ significantly in adaptogenic activity both from anxiolytics and from nootropics itself, as well as from anxiolytics with a nootropic action component.
  • Ds anti-stress
  • the ratio of the immune and hormonal links also has a positive state only against the background of Fenotropil and its enantiomers. It is likely that to ensure a consolidated balance of conjugation of direct and inverse cross-linking, the presence of only neurotropic activity of any orientation, except for modulatory, is not enough including psycho-modulation. Phenotropil has a pronounced anti-ulcerogenic activity in conditions of distress.
  • psychostimulants and depressors or pressors are not capable of providing long-term adaptation, as well as translating urgent to long-term. Their effects can be characterized by a fertile type of action.
  • the imbalance of the ratio of all functional systems at the cellular, tissue and organ levels requires the presence of not only neuromodulatory, but also psychomodulatory, incremoduodulatory and immunomodulatory, as well as in all likelihood - operand modulatory activity, since ds and Ds states can not be safely or negatively resolved without participation of gene expression.
  • Fenotropil has modulatory activity both at the neurohumoral levels and at the level of higher mental functions, since this model includes elements not only of acute mental situational stress, but also of mental impact — a stress-negative waiting state, where nootropes and a tranquilizer were not effective.
  • the promotive modulatory type of Phenotropil activity on the mental, neuronal, immune, hormonal, hematopoietic and, probably, gene levels provides a positive outcome in a chronic pathological condition, not only preventing the development of a negative state, but also preventing exhaustion, consolidating neurohumoral stress-limited systems and higher mental functions in contrast to the actual nootropics and drugs containing nootropic action component.
  • Phenotropil in this case is modulatory with a proportional influence, which distinguishes it from drugs only stimulating or only suppressive type of action, including those that are able to show a stimulating effect only in low doses (phenibut, fepirone, seduxen). All drugs, including divergents, except Fenotropil and its enantiomers, have not formative, but fermental nature of the action, and therefore the organization of plasticity of functional systems and their interrelations, which ultimately leads to disorganization and disruption of balance relations.
  • Fenotropil is a chemically derived diapirrolidine - diapirrilidone and a related compound of fepirone, and also has in its structure the formal elements of similarity with "racettam” - achiral derivative of pyrolidine - pyrrolidone (Piracetam), their comparative studies were conducted on mature maternal, White mice, males weighing 18 - 24 g (20 mice in each group) according to the method of electrical pain stimulation of the limbs in single and pairwise grouped animals on an electric platform. In test studies, the reaction thresholds (in volts) of each animal were determined, and a day later in pairs grouped, placed on an electrical platform.
  • the racemic composition of Phepyron has a significant advantage in the threshold of aggression, which doubles, compared with the control, at a dose of 100 mg / kg and by 48-84%, respectively, at 25 and 50 mg / kg. Thresholds of anxiety and emotional response are virtually unchanged compared with the control. Phenotropil increases the threshold of pain sensitivity (Pv) by 74%, 65% and 57%, respectively, at doses of 25, 50 and 100 mg / kg. The threshold of emotional response is increased by 40%, 76% and 82%, respectively, and the threshold of aggression is increased by 8.7%, 4.0% and 7.6%, respectively, of doses of 25, 50 and 100 mg / kg.
  • mice, 15 females and 15 males included mice aged 610 days without external signs of acute and chronic diseases. According to long-term statistical observations, the average life expectancy of mice is 1.5–2.0 years, which corresponds to 547–730 calendar days. Phenotropil in doses of 50, 100, 200 and 300 mg / kg with distilled water was administered orally once a day in the morning hours throughout the life of the mice. The control group received distilled water and the second control croup was not subjected to experimental influence in order to exclude or evaluate the effect of experimental stress when exposed to the introduction of substances into the body.
  • mice The first series of studies was unsuccessful due to the defeat of mice in the control groups of a respiratory viral infection (flu, source was established) ten days after the start of the experiment, but revealed antiviral and anti-inflammatory activity of Fenotropil.
  • all animals were killed.
  • Phenotropil had a significant effect on the lifespan of mice of both sexes when administered in doses of 50, 100, 200 and 300 mg / kg.
  • ALE was significantly higher than in the group of experimental control and control without experience. With respect to the experimental control, ALE mice increased by 15.3%, 29.3%, 12.5% and 19.6%, respectively, which corresponded to 12, 20.6, 9.3 and 6.24% in comparison with the control without experience. The greatest effect on the rate of life expectancy was obtained in this series of studies on the background of the use of Fenotropil at a dose of 100 mg / kg. It should be noted that against the background of long term use of Phenotropil at a dose of 300 mg / kg, visually the mice looked somewhat "untidy" and somewhat less active. There was no statistically significant difference between ALEs of females and males, which indicates the lack of selectivity of the reactivation activity of the compound in relation to the sex of the animals in terms of the ALE.
  • mice The maximum life expectancy (MLS) of mice according to our long-term statistical observations is 2.7 - 3, 2 years, that is, an average of 2.95 years or 1077 calendar days.
  • mice groups of 10 individuals were selected - male dominant behavior in mixed groups, safely living up to 985 days without signs of pronounced decrepitude and with a satisfactory orientally-exploratory behavior, determined by the method of "open field”.
  • Phenotropil in doses of 25, 50 and 100 mg / kg was administered orally with a 5.0% glucose solution. The glucose solution was used solely for the purpose of increasing the solubility of the drug.
  • One control group received a glucose solution and a second distilled water. The third control group was not exposed.
  • Fenotropil affects the maximum duration and quality of life of animals with the inclusion of not only functional links of different levels, but also genetic linkage, prevents development of oncogenesis.
  • the prevention of the development of phenoptosis indicates that it prevents the development of apoptosis and organoptosis, since without a combination of all three components it is impossible to obtain a positive result on the NRM.
  • Cellular and tissue apoptosis would cause the death of functional organs or organ, which in turn would lead to the death of the organism as a whole.
  • Phenotropil on body weight during course intramustral administration during the month was carried out in doses of 25, 50, 100, 200 and 300 mg / kg / day in white outbred rats of both sexes with pronounced signs of obesity (380-430 g) without changing the diet and behavior. Each animal was placed in a regular single cage. Recorded body weight, volume of water consumed and feed per day.
  • Fenotropila not only restored the fertile attractiveness of females for males, but also reproductive functions females. Fenotropil has a incretomodulatory effect on the reproduction of biological substances that are attractive to males in the fertile period of females associated with hormonal reproductive status, showing a pronounced rejuvenation effect when introduced into animals.
  • Phenotropil tablets were administered at a dose of 100 and 200 mg per day as part of a comprehensive antipsychotic therapy as a corrector of the side effects of the psychogenic nature of neuroleptics.
  • the dose of the drug was selected based on the individual and clinical features of the patients.
  • the duration of Fenotropil therapy was 3 months.
  • the duration of monotherapy with Fenotropil 50 and 100 mg per day) for one month, followed by the appointment of the drug weekly courses as a preemptive effect.
  • the level of cAMP was examined in comparison with the norm control group.
  • the cAMP content was determined using standard kits, based on competition with labeled cyclic 3 ', 5'-adenosine monophosphate on the level of binding with thiobarbituric acid.
  • Fenotropil affects the reproductive functions of a person and is able to restore their cyclicality in disorders, showing modulatory activity as in amenorrhea associated with proper functional disorders of reproductive functions, and caused by neuroleptics.
  • the obtained results indicate that Fenotropil possesses not only neuromodulatory and psycho-modulatory, but also incretomodulatory activity, ensuring the cyclical nature of sex hormones in disorders of various etiologies.
  • Fenotropil can be as effective in conditions of severe forms of the toxic phase and as an antipsychotic, and as a corrector of the humoral status in the mentally ill.
  • the serum cAMP content of the two second groups at the peak of the clinical manifestation of primary functional dysmenorrhea is 50 - 70% higher in comparison with their peers without functional disorders (control group, tab. 20.).
  • the use of Phenotropil in the form of monotherapy (30 days) eliminated psycho-emotional instability. Mood improved, performance improved, pain and spasticity decreased or completely eliminated.
  • Course application restored the functional rate of cAMP (cAMP) compared with baseline studies, regulating hormonal, neurological and mental status, having a positive effect on the processes of intracellular metabolism involving the endocrine system.
  • IL-1 interleukin 1
  • IL-2 interleukin 2
  • IF interferon
  • thymosin tumor necrosis factor
  • FIO tumor necrosis factor
  • CNS central nervous system
  • Peptide ligands performing a neuroimmune interaction have common receptors for both systems. Immunocompetent cells can synthesize neuropeptides and respond to most, if not all, compounds of this group. The cells of the neuroendocrine system produce some lymphokines and monokines and respond to them with administered. Structural affinity of receptors is shown, for example, for ACTH, endorphins, IL-1 and IL-2.
  • Phenotropil was administered at a dose of 100 mg / day once in the morning for 30 days.
  • the study of mental and immune status (the level of IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNF- ⁇ , a-INF in the supernatants of cultures of peripheral mononuclear cells from whole blood) was carried out before treatment and on days 7, 14, 21 , after a course of therapy (30 days), and 3 months after therapy.
  • Phenotropil restored the mental status of patients and the nature of the cytokine profile to the norm, showing immunomodulatory activity, expressed in the correction of all the studied parameters.
  • the severity of the immunomodulatory effect of the agent corresponded to the severity of changes in the indices, but with the opposite sign, adjusting the activity of interleukins and restoring the balance of their ratio. If the indicator IL-1 had only a tendency to increase (+4.3% in relation to the control values), then with the use of Fenotropil, the character of the indicator in relation to the control was completely restored, decreasing in relation to the background values (- 3.5%) .
  • Phenotropl has a pronounced modulatory activity of a specific, complex and universal type of action, including psychomodulatory, neuromodulatory and immunomodulatory activity, restoring mental and immune status in disorders of various etiologies, exhibits anti-inflammatory and anti-necrotizing action, positively influences competently responsible systems for the growth and differentiation of activated lymphocytes. It restores, consolidates and stabilizes the balance of neurohumoral functional systems.
  • Phenotropl has a pronounced anticoupling (anti-kinetic) activity according to the effectiveness of doses from a higher to a lower result of 300 P 100 D25 D50. Averaged values compared with placebo were: increase the level of visual-vestibular exposure tolerance - + 80%; reduction in the severity of vestibulovegetative reactions was 68%; the duration of the state of negative consequences decreased to 15–30 minutes.
  • the use of Phenotropil in all doses increased the speed of the slow phase of optokinetic nystagmus, which can be regarded as an improvement in visual function in relation to tracking of moving stimuli.
  • Men and women (45 - 54 years old) diagnosed with periodontitis, periodontal disease and caries took part in studies of the effect of Phenotropil on the condition of periodontal, enamel and dentin for external use. It was not possible to type groups at this age by separate indicators. The vast majority of the disease were combined. The ratio in the groups of men and women was: 30.0% of men and 70.0% of women, the percentage ratio of smokers to non-smokers was 60:40, the number of smoking women was higher than male smokers by 35.0%. All patients every three days received the required amount of 0.1%, 0.2% or 0.3% Fenotropil solutions, or placebo.
  • Phenotropil A positive effect on the background of Phenotropil was observed after about 14 days and intensified in the course therapy.
  • the effectiveness of a month of use of the drug was the highest and most visible in the initial stages of the disease and the moderate severity of periodontitis and caries.
  • the effect on periodontal disease was obvious, but less pronounced.
  • Treatment of periodontal disease probably requires a longer course and the use of Fenotropil tablets in the usual way to modulate the overall functional state of the body.
  • Rank evaluation of effectiveness (0 - no effect, 1 - a little pronounced effect up to 30.0 percent in the group, 2 - moderate degree of effectiveness from 30.0 to 50.0 percent, 3 - a high level of efficiency - more than 50.0 percent) established by the integral indicator of the totality of all the traits studied. The results are presented in table 23.
  • the integral index was calculated according to cumulative features (dryness, wrinkling, vascular surface bundles, severity of subcutaneous vascular pattern, pigmentation — color intensity, number of pigment spots and their total area).
  • test samples for allergic skin reactions of the most concentrated composition were performed in each patient. Allergic reactions have been identified.
  • Fenotropil solution was used in the morning and evening, applying a small amount (like a regular lotion) of the solution on cosmetic cotton pads and rubbed their face and hands. In other groups, this procedure was carried out before applying the cream with Fenotropil.
  • the results of the initial survey in each group were taken as 100.0%. The results of the study are presented in tables 24 - 24.5.
  • Fenotropil has a pronounced rejuvenation and anti-inflammatory activity when used externally, both as a monodrug, and in combination with biologically active substances of the compositions organic and inorganic origin. Its effectiveness in all cases was significantly higher in comparison with the standard composition of creams Lux, Gerontol, Evening, which themselves did not show any significant effect, although they contain biologically active substances.
  • the positive severity of Phenotropil action ranged from 140 to 280%, depending on the concentration and aggregate and composition.
  • Phenotropil appeared from the first week of use and intensified by the end of the study.
  • the skin became soft and elastic, wrinkles and severity of the cellular pattern smoothed out, the pigment spots faded and in most cases disappeared, the manifestation of vascular surface and subcutaneous pattern normalized, the vascular bundles disappeared from the skin surface, the mobility of the finger joints significantly improved, manifestations of stiffness, swelling and soreness disappeared joints in those cases where they were present, hands and face lost weight, the skin tightened.
  • a milder effect is inherent in the dilution of Fenotropil in doses of 100 and 200 mg. Allergic reactions and any side effects during the course is not identified.
  • Phenotropil with therapeutic anti-inflammatory, rejuvenation, slender, prophylactic or protective purposes in medicine and cosmeceuticals may be useful. Taking into account that Fenotropil did not irritate the skin of the hands and face, its external use for other parts of the body also will not have contraindications except for individual intolerance.
  • the anti-inflammatory effect of Phenotropil when applied externally is not less significant than its rejuvenation and slender activity of a cosmeceutical orientation. Revealed anti-inflammatory and rejuvenation effects with external application may be promising in the treatment of eye and ENT diseases of various etiologies.
  • Phenotropil (Tables 25 and 25.1) is effective in dry (SPS), oily (JPS) and mixed (SmPS) forms of scalp seborrhea, acne oily and mixed skin types of the face.
  • SPS dry
  • JPS oily
  • SmPS mixed
  • the effects of the remedy were manifested by the normalization of oily and dry skin, a pronounced decrease in acne in adolescents, a relatively rapid cleansing of the sebaceous canals and their regeneration without scarring, elimination of pigmentation, redness, and reduction of the formation of cornified flakes (dandruff) of the scalp.
  • the therapeutic effect with seborrhea was 200.0%.
  • the pronounced effect of the drug was observed after two weeks and its effectiveness did not decrease by the end of the study.
  • the most pronounced effect (300.0%) compared with the control group was determined using Fenotropil tablets.
  • the effect on acne was 79-84% after one month of applying Fenotropil solution.
  • Phenotropil which is manifested by complex modulatory activity in various forms and etiology of the negative skin condition, including hormonal age-related restructuring associated with transition to the fertile period, as well as in the secondary form of seborrhea.
  • the combined method of using the tool is most effective.
  • the duration of treatment should be set individually in each case, since the examined effect was not evenly identical.
  • Phenotropl also has antimicrobial activity, its use is pronounced to reduce the microbial activity on the surface of the skin, and to enhance the protective properties of the skin from external influences.
  • Examples 26 Studies of the slender effect of Phenotropil (100, 200, and 300 mg once daily for 30 days) in women (37–65 years old) with alimentary constitutional obesity and in non-obese groups (men and women 23–47 years old) are presented in table 26 Control groups received placebo tablets. Diet and diet were not regulated; recommendations on regimen and calorie content were not given. The meaning of the study was to identify the effect of the drug without affecting the diet. To assess the condition before and after treatment, in addition to measuring body weight, a study was conducted on the dynamics of the general clinical condition: the MFI-20 asthenia scale, the hospital anxiety and depression scale, the SF-36 quality of life scale. The survey was conducted twice: the day before the start of therapy and the day after the end of the medication.
  • Phenotropil 25, 50, and 100 mg in the morning
  • diuresis in non-obese groups men and women 23–47 years old
  • the daily volume of urine was recorded on the background of the use of placebo and Fenotropil
  • Phenotropl has not anorexigenic, as previously thought, but slinder activity. By regulating metabolism, it reduces body weight, qualitatively increases productive control, while also encouraging more vigorous activity. Phenotropil normalizes psycho- emotional status and self-esteem, restores the activity of taste and olfactory receptors, shows anti-inflammatory activity against chronic associated diseases, normalizes sexual potency. It has a pronounced diuretic effect. Normalizing the volume of fluid in the body, maintains its level at a functional rate. Phenotropil does not have a dehydrating effect and, therefore, prevents the leaching of electrolytes and other beneficial substances synthesized in the body, maintaining their balance relationships, which distinguishes the product from known diuretics.
  • Table 27 presents the results of a study in women (22 - 35 years old) with a diagnosis of migraine without aura (simple migraine) - 5 people and a migraine with aura (classical migraine) - 5 people.
  • Phenotropil was used intranasally in drops (0.1% sterile solution) 10 drops three times a day for 7 days in order to stop and prevent migraine attacks in the event of episodes of prodromal phenomena and aura. 5 drops of solution were injected into each nasal passage.
  • One drop of the standard 0.1% solution contains 0.05 mg of Phenotropyl.
  • Phenotropil is effective for the prevention and cupping. chronic migraine status, and its use may be appropriate in such cases as with the introduction into the body, and with intranasal administration.
  • the analgesic and antispasmodic action of Fenotropil together with the psychomodulatory and neuromodulatory may be useful not only for migraines.
  • (RS) -2- (2-OKCO-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamide has a modulatory activity with a proportional effect at different levels and from different levels.
  • the proportional effect of the stereospecific effects of 2 - [(4RS) -2-OKCO-4-phenylpyrrolidin-1-yl] acetamide is practically unlimited, as shown in the examples of studies. It can be characterized by both stimulation and suppression (from Latin. Suppression - pressure), and their supportiveness (from late-lat. Supporto - support) with simultaneous relevance (from Latin.
  • Fig. 2 Schematic image of the racemic compound Fenotropil in crystalline state according to the results of X-ray analysis. Only the N – O (10) and N (O ') connections are shown. In the natural state in the unit cell, the molecules are in the form of twisted ribbons.
  • Fig. 3 The general structural formula with atomic numbering and an example of electron-structural analysis of Fenotropil. Two variants for the nucleus of enantiomeric molecules (five-membered cycle) and two for the six-membered cycle (Ph) are shown.
  • Solubility GF XII Compliant - Slightly soluble in water, moderately soluble in alcohol 96% and chloroform.
  • the infrared spectrum, pre-dried means at a temperature of from 100 to 105 ° C for 30 minutes, taken in petroleum jelly in the range from 4000 to 400 cm ⁇ 1, has full coincidence of the UV absorption bands - the spectrophotometry of the standard chemically pure spectrum that corresponds to the characteristic pattern
  • Color GF XII A solution of 0.05 g in 10 ml can be compared with the standard Y7.
  • Mass loss GF XI not more than 0.1 0.02%
  • Table 4.1 The effect of Phenotropil and Olanzapine on hyperkinesis caused by 5-hydroxytryptophan in mice (a technique for modeling the negative symptoms of schizophrenia associated with hyperactivation of the serotonergic system).
  • mice pharmacological convulsive agents in mice.
  • Table 13 The optical density of blood plasma and the content of MDA in rats of Wistar, Augustus and mongrel.
  • Wistar lines under the conditions of Ns-state with a single exposure are Wistar lines under the conditions of Ns-state with a single exposure.
  • H - adrenal glands mg / 100 g of the original body weight in intersystem ratio.
  • Phenotropil 10 4.56 ⁇ 0.67 * (+ 21%)
  • Phenotropil 50 6.24 ⁇ 0.81 * (+ 65.5%)
  • Table 27 The effect of Phenotropil in migraine attacks in humans with intronasal administration.
  • Phenotropil 0.5 mg x 3 3/10 - 30% partial effect once a day
  • Phenotropil 0.5 mg x 3 2/10 - 20% no
  • Patent RU ⁇ 2240783 ⁇ 1 obsolete priority dated July 17, 2003.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

Изобретение относится к различным областям медицины, фармации и фармакологии, химико-фармацевтической, фармацевтической и парафармацевтической промышленности, конкретно касается нового класса средств, обладающих модуляторной активностью с соразмерным влиянием. Изобретение заключается в том, что предлагаемый продукт (RS)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид не содержит в своем составе биологически инертных веществ, оказывающих негативное влияние на его впервые выявленные и существенно улучшенные известные свойства и характеристики, открывая при этом ранее не известные основополагающие и наиважнейшие представления о составе, расширяя области его применения с повышением эффективности и безопасности применения, увеличением терапевтической широты, обеспечивает получение продукта и его продукции с выявленными свойствами и характеристиками.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ СУБСТАНЦИЯ (ВАРИАНТЫ) И ПОЛУЧЕННЫЕ НА ЕЕ ОСНОВЕ КОМПОЗИЦИИ, ОБЛАДАЮЩИЕ МОДУЛЯТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
С СОРАЗМЕРНЫМ ВЛИЯНИЕМ
Уровень техники
Впервые определение модуляции (от лат. modulatio - мерность, размерность) как соразмерного (лат. - commensuratur, англ. - commensurate) влияния введено В. И. Ахапкиной в 2006 году. Концептуализация модуляции устранила искажение её понимания, существующего долгие годы именно в биологии и медицине. В докладе на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (В. И. Ахапкина, Р.В. Ахапкин, Москва, Россия, 06 апреля 2006 года) было предложено и фундаментально обосновано введение двух новых классов лекарственных средств: модуляторы (соразмерное влияние) и дивергенты (от лат. divergerens - расхождение) с собственной систематизацией и собственными облигатными критериями (признаками) выявления и оценки базовой фармакологической активности и сопутствующих компонентов действия, включая эксфолиативные (от лат. exfoliatio - расслоение).
Модуляторная активность - соразмерное влияние на процессы и стимуляции, и подавления, их соразмерно консолидированное сопряжение и соразмерную реверсивность. Стимулирующее и подавляющее действие соразмерного влияния способно проявляться дифференцированно по преимуществу в зависимости от типа состояния организма в норме и от типа расстройства нормы. Соразмерное влияние, включая триггерную трансмиссию и реверсивность, является основным отличительным признаком модуляторов от остальных базовых классов препаратов (стимуляторы, подавляющие средства, дивергенты).
Дивергентная активность - перемена базовой активности с выраженным расхождением стимуляции и подавления в зависимости от дозы. Признаки дивергентности, в отличие от дивергенции в математике и определения Ч. Дарвина, расходятся не только из одной точки или из одного вида.
Фундаментально модуляция (соразмерное влияние) и дивергентность являются ведущими в структурной и функциональной организации любого живого организма. Они взаимосвязаны и взаимозависимы, имеют собственные облигатные критерии (признаки) выявления и оценки их биологической активности, поэтому имеют все основания быть представленными в классификации лекарственных средств самостоятельно. В отличие от лекарственных средств, деление веществ, синтезируемых в организме, на модуляторы и дивергенты достаточно условно. Одни и те же вещества, синтезируемые в организме, могут в одних случаях играть роль модуляторов (например, за счёт конформации, сопряжённо ассиметричной стереоспецифичности потенциала действия, обеспечивающих реверсивность процессов и т.д.), а в других - дивергентов с явным эффектом смены парадигмы за счёт концентрации, что особенно выражено при смене ритма бодрствование - сон и наоборот.
Сегодня уже нет никаких оснований отрицать биоритмичность нейрогуморальных систем, что нейротрансмиттеры (включая ГАМК) проявляют как возбуждающее, так и тормозное влияние в зависимости от места, времени, условий, возраста. Известен полиморфизм синапсов (предопределяющий сигнальную дифференциацию) и нейронов. Выявлены и описаны шапероны, ко-факторы и транскрипционные факторы. Доказано, что они в одних случаях обеспечивают снижение, а в других повышение влияния и константы связывания.
Вопреки научным открытиям и достижениям, существующая классификация лекарственных средств не претерпела изменений по существу и по-прежнему базируется на диархии (либо только стимуляция, либо только подавление), уходящего корнями в «принцип Дейла» [36]. Она фундаментально, морально и физически устарела. В её рамки не могут вписаться не только модуляторы с соразмерным влиянием, но и дивергенты. Они не могут быть включены и в её группы «нетипичные» или «другие», так как их влияние типично и органично, предопределено природой эволюции.
Классы модуляторов (соразмерное влияние) и дивергентов позволяют более объективно оценивать эффективность препаратов, их механизмы действия и место в систематизации, определять новые подходы к лечению, коррекции и профилактике различных расстройств и заболеваний с наиболее рациональным дозированием и прогнозированием влияния того или иного средства. При этом эксфолиативные, другие сопутствующие и опосредованные компоненты действия модуляторов и дивергентов, как впрочем стимуляторов и подавляющих веществ, не являются определяющими в их классификации.
Вторичными признаки названы не по значимости, а потому что они в той или иной степени являются или зависимыми, или общими, обычно рассматриваются в группах и подгруппах при систематизации классов, но зачастую имеют в медицинской практике значимое и самостоятельное применение. К таким признакам относятся в первую очередь ноотропный и адаптогенный эффекты, влияние на метаболизм, присутствующие в той или иной степени практически у любого средства. Нарушение адаптивной регуляции, когнитивных процессов, метаболизма и их пластичности происходят как на фоне любого типа расстройства и патологического состояния (особенно в стадиях обострения, осложнения, хронического течения), так и в постфертильном периоде. Расстройство когнитивных процессов, адаптивной регуляции, пластичной организации происходят не только на фоне их угнетения, а фаза истощения организма не может входить в триаду стресса (позитивный стресс, дистресс, дестресс), так как это уже не стресс, а последствие дезорганизационной фазы негативного стресса (дестресс).
Дивергенты представлены в номенклатуре препаратов достаточно широко, но принудительно приписаны либо к стимуляторам, либо к подавляющим средствам, хотя по сути таковыми не являются. Подавляющее число препаратов из группы «ноотропов» (Т. А. Воронина, 1989; Т. А. Воронина, СБ. Середенин, 1998, 2007), за исключением стимуляторов (пирацетам и др.), некоторые нейролептики, анксиолитики, антидепрессанты, противоэлептические средства и другие психотропные и нейротропные продукты являются дивергентами с присущими для них вторичными признаками.
Попытки связать активность дивергентов и многих стимуляторов с ноотропной концепцией не увенчались успехом за сорок лет исследований по объективным причинам. Нет оснований утверждать и то, что стимуляция нейрометаболизма является исключительно прерогативой ноотроной активности. По существу ноотропная активность у известных препаратов - не базовая, а компонент действия и весьма дозозависимый, расслаивающийся у большинства препаратов с базовой активностью или на фоне базовой активности, исчезающий при увеличении дозы [23; 24]. Например, фенибут, пантогам и другие - классические дивергенты (стимуляторы в низких дозах и транквилизаторы или даже снотворное - в более высоких). Их вторичные признаки (ноотропная, адаптогенная и др. эффекты) расслаиваются. На основании известных эффектов и механизмов действия препарата фенотропил - 1\Г-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон [31 ; 2-7; 9 - 21; 25; 26; 32 - 34], выявленных эффектов у оптически чистых изомеров N- карбамоилметил-4(1 )-фенил-2-пирролидинон и И-карбамоилметил-4(8)- фенил-2-пирролидинон (WO 2007/104780 А2, дата публикации 20.07.2007), со всей очевидностью можно говорить о том, что в химически чистом виде продукт (рацемат) и продукты (оптически чистые изомерные вещества) являются дивергентами с присущими для них сопутствующими компонентами действия, включая эксфолиативные признаки. Выявленные признаки по влиянию фенотропила на симптомокомплекс инсульта различной этиологии указывают на синергизм механизмов действия, присущий именно модулирующему влиянию.
У пирацетема на фоне стимулирующей активности выраженно расслаиваются антигипоксический с ноотропным и адаптогенным компонентами действия. Стимулирующая активность пирацетама усиливается с увеличением дозы и при этом исчезает ноотропный эффект, но проявляется антигипоксический. Увеличение дозы пирацетама вступает в явное противоречие с ноотропной концепцией, вызывая нарушение концентрации внимания, спутанность сознания и галлюцинации, что характерно для психостимуляторов. Известные нейрометаболические стимуляторы - нейропептиды не обладают антигипоксической активностью, но обладают выраженным антиамнестическим эффектом. Транквилизаторы бензодиазепинового ряда, обладая выраженным антигипоксическим эффектом, сами вызывают амнезию, а в низких пороговых дозах способны проявлять стимулирующую активность.
Вторичные признаки смягчают до определённой степени экстенсивную и репрессивную активность у препаратов нового поколения, особенно если они полиативны и паллиативны, что зависит от механизмов действия того или иного средства в тех или иных дозах. Учитывая, что вторичные признаки зависят от базовой активности и механизмов действия препарата, они также могут характеризоваться различно и это, в свою очередь, определяет их место в систематизации анатомо-терапевтически-химической (АТХ) классификации лекарственных средств.
Модуляторы с соразмерным влиянием в номенклатуре лекарственных средств не представлены. Искажённое понимание «модуляции» именно в биологии и медицине [38] с модулирующим влиянием заключено в кавычки М.Д. Машковским [27] - «иммуномодуляторы» - лекарственные препараты, модулирующие процессы иммунитета (подгруппа А - иммуностимуляторы - левамизол, тималин и др., подгруппа В - иммунодепрессанты - азатиоприн, батриден и др.). Впоследствии иммудепрессанты были исключены из «иммуномодуляторов». До настоящего времени определение модулирующее влияние применяется только для комплексных стимуляторов или стимуляторов с комплексным стимулирующим механизмом действия [31]. Модулирующим (стимулирующим) синергизмом и опосредованным потенцированием обладают церебролизин, семакс, нооглютил, пирацетам, фенотропил и др. По аналогии определены «нейромодуляторы» с модулирующим влиянием, синтезируемые в организме [29]. Модулирующим влиянием характеризуется всё что угодно, включая дискретную трансмиссию (когда одно включили, а другое при этом выключили) [37] и повреждающее действие факторов риска (Н.В. Иванова, 2009). Определение модулирующего влияния (синоним «модуляции») не соответствует сути модуляции как таковой в принципе и его облигатные критерии (признаки) не отвечают требованиям истинной модуляции и модуляторной активности.
Недостатки прямого и/или опосредованного либо только стимулирующего по преимуществу действия по принципу синергизма или потенцирования комплексного состава или комплексного механизма действия, либо только подавляющего действия, либо с переменной (дивергентной) активностью в зависимости от дозы достаточно хорошо изучены и известны. Дискретная трансмиссия практически не отличается от повреждающего действия факторов риска, проявляясь сенсибилизацией, снижением порогов реакций, развитием атипичного поведения, образованием атипичных белков и атипичных клеток, развитием различных форм зависимости. Многие заболевания устранить применением стимуляторов, репрессоров, дивергентов либо не удаётся, обеспечивая или ускоряя в лучшем случае временную ремиссию (фальшь-норма), либо приходится устранять побочные действия и аверсивность, возникающие на их фоне. Коррекцию побочных действий нередко приходится проводить на протяжении всего курса терапии и даже более длительно. Г
8
Учитывая новизну модуляторной концепции, отсутствие, как установлено из уровня техники, препаратов, способных подтвердить все её облигатные критерии, необходимо подчеркнуть следующее:
- выраженность модуляторной активности в зависимости от дозы не может нарушать облигатные критерии выявления и оценки того или иного соразмерного влияния;
- дивергентность эффектов в зависимости от дозы (когда в одной дозе проявляется только стимулирующее, а в другой - только подавляющее действие) не является признаком наличия соразмерного влияния;
- дивергентность эффектов за пределами разовых терапевтических доз не может умалять достоинств модуляторов;
- не может являться признаком наличия соразмерного влияния количество выявленных эффектов, если они не соответствуют его облигатным критериям;
- эксфолиативность различных сопутствующих компонентов действия в зависимости от дозы не может умалять достоинств того или иного модуляторного средства, потому что в каждом случае они могут быть не только индивидуальны, но и способны проявляться в той или иной степени в зависимости от дозы.
Для модуляции и модуляторов со специфическим соразмерным влиянием не являются синонимами такие общие понятия, как: моделирование (модель), модулирующее (модуль) и регуляторное влияния. Моделирование и модулирующее влияние присутствуют при выявлении и оценке любой ведущей активности лекарственного средства (будь то стимуляторы, подавляющие средства, модуляторы, дивергенты), любых сопутствующих эффектов и любых побочных реакций. Регулирующее (регуляторное) влияние заложено в саму философию понятия лекарственного средства. Организм, функциональная система и любая единичная клетка являются совокупностью множеств в целом и ни одно из их множеств не изолировано от других ни в конкретном модуле (например - в определённой области головного мозга) ни из/от конкретного модуля на другие модули, ни в целом организме.
Выявление и оценка модуляторной активности с соразмерным влиянием не требует применения новых моделей исследования, но требует новых подходов и методов, которые в первую очередь заключаются в исследовании того (тех)/иного (иных) показателя (показателей) на фоне их исходно высокого и исходно низкого уровня при разных типах нормы и разных типах расстройства нормы.
Модуляция с соразмерным влиянием, по сравнению с подавлением, стимуляцией и дивергентностью универсальна, но её универсальность может быть ограничена эволюционной спецификой клеток и тканей организма и тогда она не может иметь юнимодуляторного (от лат. universalis - универсальный) статуса даже при наличии промоутмодуляторного (от лат. promovere - продвигаю и ut - как) типа действия. В таких случаях модуляторная активность не может характеризоваться без приставки или префикса, указывающего на уровень и от уровня функционального, патогенетического, органотропного и т. д. типа соразмерного влияния. Она имеет свои диапазоны и границы влияния в рамках онтогенеза и гомеостаза, в рамках фенотипа и возрастных особенностей в норме и при расстройствах нормы. Поэтому формативный (от лат. formans, formantis - образующий) и фермативный (от ит. fermata - неопределенная длительность паузы или действия) типы пластичности, сценарий развития организации, дезорганизации, деградации функционального состояния не эквивалентны и не постоянны.
С постнатального до фертильного возраста фермативный тип организации в норме направлен на достижение формантивного в фертильном периоде. В постфертильном периоде фермативный тип организации имеет аут направление. Ритмичность стимуляции и подавления, их реципрокно ассиметричные отношения и противоборство никогда не находятся в равновесном и абсолютного покоя состояниях ни на одном из уровней, ни между уровнями. Следовательно, принцип истинной (соразмерной) модуляции связан не только с тем, сколько механизмов действия включено в то или иное состояние, но и каков балансовый итог этих взаимоотношений в определённом диапазоне ритма при определённом состоянии или при переходе в иное состояние. Гомеостаз, как постоянство среды, постоянен только в том, что он постоянно противоречив и постоянно подвижен.
Открытие и разработка инновационных модуляторов с соразмерным влиянием и дивергентов, выявление этих видов активности у некоторых известных препаратов, не вписывающихся в существующие на данный момент рамки не обоснованно консервативной классификации лекарственных средств, со временем будут только расширяться, пополняя и расширяя их систематизацию. Модуляторная концепция не предполагает, что каждое модуляторное вещество или комплекс веществ должны обладать широким спектром промоутмодуляторного и тем более юнимодуляторного типов действия. Для решения узко специфических задач необходимы модуляторы с соразмерным влиянием по преимуществу на конкретные мишени. Открытие новых классов лекарственных средств явление наиболее редкое, чем открытие новых веществ в известных классах и совершенствование известных продуктов и продукции, но каждое из этих направлений самоценно и самодостаточно по новизне, промышленной применимости, применимости в различных областях медицины и смежных дисциплинах.
Термины и их значение, используемые в настоящем изобретении1:
дестресс* - дезорганизационная стадия негативного стресса (Ds); состояние организма с устойчиво гиперфункциональным,
гипофункциональным или смешанным типом, как последствие дистресса; дивергенты* - (от лат. divergerens - расхождение) новый класс
лекарственных средств природного или синтетического происхождения, стимулирующая и подавляющая активность которых расходятся в зависимости от дозы;
дистресс* - термин Г. Селье, но в настоящем (ds) понимается, в отличие от трактовки Г. Селье, как острый и субхронический негативный стресс; иммуномодуляторы* - вещества или комплексы веществ природного и синтетического происхождения, оказывающие соразмерное влияние на уровне и от уровня иммунной системы;
инкретомодуляторы* - вещества или комплексы веществ природного и синтетического происхождения, оказывающие соразмерное влияние на уровне и от уровня гормональной системы;
негативный стресс* - состояние, при котором нарушена тренинг-стресс факторная совокупность систем и факторов организма с возникновением острых, субхронических или хронических расстройств; модуляторы* — (от лат. modulatio - мерность, размерность) новый класс лекарственных средств природного или синтетического происхождения, оказывающих соразмерное влияние на процессы и стимуляции, и Новые термины или известные с введённым новым или существенным изменением значения отмечены звёздочкой.
подавления, и их консолидированное сопряжение, и их реверсивность, а также вещества, обладающие способностью к конформациям и реверсивности;
нейромодуляторы*— вещества или комплексы веществ природного и синтетического происхождения, оказывающие соразмерное влияние на уровне и от уровня нервной системы; Cs-модуляторы - уровня и от уровня центральной нервной системы и As-модуляторы уровня и от уровня автономной или периферической нервной системы;
операндмодуляторы* - (от англ. operand - аргумент к действию), вещества
или комплексы веществ природного и синтетического происхождения, оказывающие соразмерное влияние на уровне и от уровня относительно статичных и динамичных генов и белков, а также вещества, способные преодолевать образование доминантных форм атипичного характера;
парафармацевтические средства - (от гр. para - возле, при, вне, нахождение рядом), относятся СБАД*(специальные биологически активные добавки), БАД (биологически активные добавки к пище), общеукрепляющие, адаптогенные, некоторые гомеопатические средства, гигиенические, стоматологические, космецевтические и мн. другие средства лечебного, профилактического и корректирующего назначения для человека, а так же средства для животных; промоутмодуляторы* - (от лат. promovere - продвигаю и ut - как) вещества или комплексы веществ природного и синтетического происхождения, оказывающие соразмерное комплексное влияние на разных уровнях прямо и/или опосредовано;
псиоперандмодуляторы (Ψ-операндмодуляторы)* - тоже, что и операндмодуляторы, но на уровне и от уровня высшей нервной деятельности;
психомодуляторы (Ψ-модуляторы) * - вещества или комплексы веществ
природного и синтетического происхождения, оказывающие соразмерное влияние на уровне и от уровня высшей нервной деятельности;
реговенационная* активность - (от англ. rejuvenation - омоложение) - фармакологическая профилактика и коррекция возрастных изменений, как внешнего проявления, так и функционального и/или патогенетического; влияние на среднюю и максимальную продолжительность жизни и её качество;
СБАД* - специальные биологически активные добавки, содержащие в своём составе лекарственное средство не более разовой дозы или в разведении его терапевтических доз на определённую разовую, курсовую или субкурсовую массу или объём парафармацевтического средства; не являются добавкой к пище, но могут входить в пищевую добавку для улучшения её биологических свойств и характеристик и тогда БАД переходит в категорию СБАД даже при том, что она связана с пищевой добавкой;
слендерная* активность - (от англ. slender - стройный), фармакологическая коррекция массы тела без выраженного анорексигенного влияния; сопроводительные примеси для синтетических продуктов совокупность индивидуальных сопроводительных примесей (родственные вещества действующего соединения - продукты синтеза и предшественники) и остаточных количеств органических растворителей; соразмерное* влияние - специфическая активность, указывающая на характер действия; синоним истинной модуляции (модулятора, модуляторной активности), отличающийся по существу от модулирующего влияния; зависимость влияния от состояния;
стресс* - общеупотребимо как негативное влияние на организм, что не отражает объективного понимания стресса и в данном случае - общая характеристика, включающая как позитивное, так и негативное состояние организма, за исключением фазы истощения. Фаза истощения не может рассматриваться в триаде стресса, так как она уже не стресс, а последствие дезорганизационной фазы негативного стресса;
тренинг-стресс* (Ts) - нормальное биоритмичное функциональное состояние организма в напряжении и покое в зависимости от типа нормы, обеспечивающее его жизнедеятельность; способность к адаптации и адаптивной регуляции с переходом на иной, более объективный уровень функциональной и патогенетической временной или постоянной организации;
тренинг-стресс факторная* активность (Tsf-активность) - активность веществ при различии выраженности и направления их эффектов на исходно высоком и исходно низком уровнях состояния организма в условиях объективной нормы или с переводом на более объективно эффективный пластичный уровень организации;
цитомодуляторы* - вещества или комплексы веществ природного и синтетического происхождения, оказывающие соразмерное влияние на мембранном и/или внутриклеточном уровнях, обладающие в том числе и антиапоптозной активностью через прямое и/или опосредованное влияние;
эксфолиативная* активность - (от лат. exfoliatio - расслоение) фармакологические эффекты, расслаивающихся на фоне ведущей активности в зависимости от дозы;
юни одуляторы* - (от лат. universalis - универсальный), вещества или комплексы веществ природного и синтетического происхождения, оказывающие соразмерное влияние не ограничиваясь ткане и органоспецифичностью.
Далее под модуляцией в описании и в формуле настоящего изобретения понимается соразмерное влияние и тогда, когда характер влияния той или иной специфической модуляторной активности не указывается.
Цель настоящего изобретения - разработка продукта, обладающего модуляторной активностью с соразмерным влиянием. Цель достигается получением химически чистого стабильного состава рацемического соединения (1 8)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1- ил)ацетамид со стабильными признаками, выявленными впервые и существенно улучшенными известными. Выявленные свойства и характеристики самого (1 8)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1- ил)ацетамид в рамках настоящего изобретения полностью изменяют основополагающие и наиважнейшие о нём представления, открывая фактически заново данное соединение для биологии и медицины, что подтверждено примерами изобретения, представленными ниже.
В результате достигнутого, промышленно применимого изобретательского уровня получены продукт и его продукция, которые не несут в себе существенных недостатков (пороков), присущих известным составам из уровня техники и непосредственно касающихся N- карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, а именно:
1) . Существенным недостатком фонтурацетама (fonturacetamum, fonturacetam, fonturacetam) или rac-2-[(4R)-2-oxo-4-phenylpirrolidin-l- у1]ацетамид из источников информации [40] и [41] является то, что он - ноотропный агент, то есть психостимулятор с ноотропным компонентом действия (N06B и N06BX) и содержит в своём составе не два, а одно биологически активное вещество. В таких случаях необходимо указывать состав лекарственного средства в 1/2 части от состава рацемата.
Введение прецедента исключения в исторически сложившуюся химическую группу «рацетамов» (пирацетам, прамирацетам, оксирацетам, анирацетам, леветирацетам и др.) не только способно, но и вводит в заблуждение.
Необходимо отметить, что данное соединение (производное диапирролидина - диапирролидона, конкретно - фепирона)
не является химическим аналогом, гомологом или производным пирацетама (производное пирролидина - пирролидона) и «рацетамов» ни по химической структуре, ни по химическому происхождению.
Исключение из правил подчёркивает в данном случае недостатки продукта. Пороки, указанные ниже, не устранены, а усугублены.
2) . Существенные недостатки Фенил пирацетама (Карфедон) из US 2009/0306225 А1 (дата публикации 10 декабря 2009, приоритет 21 апреля 2009) аналогичны таковым фонтурацетама и подчёркнуты не только признаком INN - «рацетам» (Фенилпирацета ). В название одного препарата (Фенилпирацетам) целиком введено название другого (пирацетам - INN) - мономера и именно психостимулятора, не обладающего какой-либо иной базовой активностью.
Формула изобретения (п.п. 1, 3) недостоверна в отношении Фенилпирацетама. В ней, в отличие от других (мономерных рацетамов), указано содержание по действующему веществу, но не предусмотрено по массе рацемата, что полностью меняет соотношение компонентов. Примеры, подтверждающие способность «рацетамов» (всего 16) оказывать опосредованную иммуностимулирующую (модулирующую) активность через стимуляцию глутаматных рецепторов головного мозга при их введении в лабиринт среднего уха, отсутствуют. Не известно, например и то, что - способен ли Леветирацетам метаболизироваться в лабиринте среднего уха, так как его действующим веществом, как известно, является не он сам, а его вторичный метаболит, обладающий противосудорожной активностью, что диаметрально противоположно по отношению к стимуляции.
3). Существенным недостатком продукта Карфедон в описании ЕР 2 013 166 В1 (приоритет от 16. 03. 2006) и WO 2007/104780 А2 (дата публикации 20.07.2007 - заявитель Олайнфарм, Латвия) является то, что состав арфедона дестабилизирован и представляет собой рацемическую смесь, а не рацемическое соединение. У Карфедона выявлена только стимулирующая активность (табл. 1 и 2). Какую активность будет проявлять смесь оптически чистых энантиомеров в остальных случаях не известно.
Способ получения смеси изомеров (Карфедон) не указан, стабильность не определена. Оптически чистые продукты (R)/(+)- Карфедон и (8)/(-)-Карфедон обладают ярко выраженной однотипной дивергентной активностью (табл. 1, 2 и 3). При увеличении дозы стимулирующий эффект исчезает и проявляется подавляющий. Анальгезирующий эффект (по методу горячей пластины) расслаивается с подавляющим и проявляется на фоне их стимулирующих доз, что характерно, например, для инкретостимуляторов и в состоянии психоэмоционального возбуждения при нанесении в таком состоянии боли внешним физическим воздействием.
Под «модуляцией» традиционно понимается в данном случае стимуляция (модулирующее влияние) локомоторной активности (табл. 2 и п. 4 формулы). Иного не указано и иного не вытекает из представленных примеров исследования. Соразмерного влияния - истинной модуляции не выявлено. Присутствующие дивергентность и эксфолиативный эффект (по отношению к подавляющему) указывают на отсутствие модуляторной активности с соразмерным влиянием.
Специально указано в выводах источников, что: «Полученные результаты подтверждают высокую терапевтическую эффективность R- Карфедона, превышающую такую же эффективность рацемического Карфедона, поскольку фармацевтические свойства последнего подвергаются негативному воздействию из-за присутствия S-Карфедона, который характеризуется более низкой активностью, а в некоторых экспериментах - значительно слабой активностью».
Способ синтеза изомеров не имеет по существу отличий от ранее известного для рацемата. Заявленным в формуле изобретения (п.7) способом синтеза невозможно получить вещество и вещество с указанными свойствами (п.п. 1 - 6 формулы), а способ получения оптически чистых продуктов (колончатая хроматография) промышленно не применим, что очевидно из описания изобретения. Температура плавления указана для одного изомера (107,5 - 108 °С), не указана для другого и смеси рацематов, что следует понимать в таких случаях идентично. Температура плавления полностью расходится с ранее известным для продуктов « -карбамоилметил-4-фенил-2- пирролидон (132 °С) из SU Jfe 797219, А61 К21/40 и химически чистым Карфедоном «Фармакопейным» (139 - 140 °С) из МУК 4.1.234-96 (Москва, 2000, действие продлено в 2004), но и порочна в свою очередь, что будет подтверждено ниже.
4) . При том, что препарат энтроп - М-карбамоилметил-4-фенил-2- пирролидон (Олайнфарм, Латвия, N06B), согласно его зарегистрированной Инструкции на применение, копирует все эффекты и существенные недостатки фенотропила [31], он приобретает дополнительный пороки. Препарат полностью утрачивает влияние на физическую трудоспособность, что является крайне исключительным и негативным явлением для любого лекарственного средства и тем более для данного рацемата. Его стабильность в 1,7 раза ниже, чем у фенотропила и он весьма требователен к температуре окружающей среды при хранении (не выше 15 - 25 °С). Учитывая, что температурный режим хранения как максимум не конкретизирован в соответствии с требованием Фармакопеи, то это указывает на то, что полиморфизм продукта развивается и в указанном диапазоне.
5) . Пороком продукта из SU Л° 797219, А61 К21/40 - «Ν- карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, обладающий гипотензивной активностью» (приоритет от 08.05.1979, дата публикации 25.07.1995) является то, что именно заявленное в нём соединение не может обладать совокупно температурой плавления 132 °С в сочетании с ЛД50 = 831 мг/кг у мышей, так как они полностью исключают друг друга именно для данного соединения, что будет показано ниже. Изобретение не получило медицинского и промышленного применения до настоящего времени. Красноречивая в описании профессиональная химическая характеристика - «Учитывая, что данное соединение является продуктом конденсации пирацетама и 4-фенилпирролидона-2 ...» полностью исключает всё ранее в нём указанное [1] с учётом определения и понимания реакций конденсации в органической и фармацевтической химии.
6) . Существенным недостатком продукции Карфедона «Фармакопейного» («АСЛГ Исследовательские лаборатории», гипотензивное средство) из МУК 4.1.234-96 (Москва, 2000, действие продлено в 2004) является то, что заявленный в ней продукт (1- карбамоилметил-4-фенилпирролидон-2) не может сам обладать жёлтым цветом и иметь температуру плавления 130 - 140 °С. Рассчитать весь аналитический ряд (от - как минимум и до - как максимум) по количественному содержанию (1-карбамоилметил-4-фенилпирролидон-2) в продукции для специалиста не составляет труда в соответствии с нормативами Фармакопеи, если не указано иного.
7) . Существенным недостатком композиции RU 2183117 С1 - («АСЛГ Исследовательские лаборатории» приоритет от 03.11.2000), является то, что для достижения желаемого эффекта у средства с целью нормализации артериального давления и лечения гипертонической болезни (в 58 % случаях как максимум) требуется курсовое применение К-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон в чрезмерно высоких дозах (750 мг в три суточных приёма, «но предпочтительнее принимать однократно»). Рекомендуемые эффективные курсовые дозы составляют 1000 мг 1 - 4 раза в сутки, что превышает известное ЛД50 в несколько раз у животных. Индекс безопасности не обеспечен, а иного не указано. Ближайшими аналогами продукции М-карбамоилметил-4-фенил-2- пирролидон являются, судя по нозологической принадлежности и исследованиях с участием человека, состав Карфедона «Фармакопейного» из МУК 4.1.234-96 (Москва, 2000) и состав из SU Ν° 797219, А61 К21/40, пороки которых описаны выше.
8) . Существенным недостатком композиции из Патента RU N° 2240783 С1 (приоритет от 17.07.2003 года), обладающей ноотропной активностью и способ её получения, является то, что в составе содержится 0,5 % не характерной (не родственной) сопроводительной индивидуальной примеси, которая в полном смысле посторонняя (2- пирролидон) и, соответственно, совокупное содержание сопроводительных примесей как максимум увеличивается в разы, которые не идентифицированы.
9) . Существенным недостатком композиции из Патента RU N° 2327458 С1 (приоритет от 19.02.2007 года), является то, что состав нестабилен в заявленной композиции при хранении (таблица определения стабильности), содержание примесей увеличивается, что непредсказуемо по эффективности, каких-либо новых свойств не выявлено. Применение чрезвычайно ограничено по способу введения, неприемлемо для педиатрии из-за присутствия этилового спирта. Токсичность продукции повышается.
10) . Существенным недостатком фармацевтической композиции из RU 2414898 С1 (приоритет от 18.09.2009), обладающей ноотропной активностью, является то, что при снижении количества действующего рацемата при хранении композиции, психостимулирующая активность увеличивается по сравнению с раствором субстанции, а, следовательно, увеличивается количество не идентифицированных примесей со стимулирующей активностью, конкурирующих за места связывания. Исключить стимулирующий синергизм основного действующего состава и примесей нет оснований.
12) . Существенным недостатком фармацевтического состава из WO 2009/048352 А1 (приоритет от 12.10.2007) при высокодисперсной микронизации является адгезия молекул НгО молекулами рацемата, извращающая свойства субстанции, образуя устойчивую взвесь. К каждой молекуле энанатиомера достаточно прочно присоединяются молекулы воды, замыкая их по ацетамидной группе в замок, фармакологическая активность резко снижается, промышленное применение не целесообразно.
13) . Существенным недостатком фармацевтического состава в виде микроинкапсулированных поликомпонентных частиц из Ν-карбамоил- метил-4-фенил-2-пирролидон (Патенте RU 2391976 с приоритетом от 18. 10. 2007 (Фармацевтический состав в виде микроинкапсулированных поликомпонентных частиц из -карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон и вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента и способ его микрокапсулирования) является то, что масса субстанции увеличивается за счёт присутствия дополнительного компонента. Состав нестабилен, биологические свойства ухудшаются, промышленное применение не целесообразно.
14) . Из уровня техники наиболее широко известным является оригинальный препарат фенотропил®™ [31; 2-7; 9 - 21 ; 25; 26; 32 - 34]. Прямое отношение к нему, промышленное и клиническое применение имеют изобретения: по Патенту RU Ν» 2050851 С1 - «Вещество, обладающее нооотропной активностью» с приоритетом от 28 августа 1990 года; по Патенту RU Ν° 2232578 С1 с приоритетом от 10 апреля 2003 и его зарубежные аналоги (антидепрессивная активность); по Патенту RU N° 2329804 С2 («Вещество, обладающее нейротропной - нейромодуляторной активностью» с приоритетом от 28 марта 2006 года) и его зарубежных аналогов (лечение геморрагического и ишемического инсульта - WO 2007/1 11528). Указанные изобретения не преодолевают недостатков продукции фенотропила [31], к которым относятся:
- ограничение применения при позитивной и негативной симптоматике психических расстройств, связанных с психомоторным возбуждением, бредом и галлюцинациями не только в период манифестации, но и при наличии таких эпизодов в анамнезе в связи с возможностью их провокации;
- ограничение применения при тяжелых формах артериальной гипертонии;
- иммуностимулирующее и инкретостимулирующее действие априори являются противопоказанием при гиперсостояниях иммунной и эндокринной систем;
- анорексигенная активность априори является противопоказанием для применения у больных анорексией;
- дивергентность базовой активности;
- эксфолиативные признаки и другие сопутствующие компоненты действия не в состоянии обеспечить модуляторную активность с соразмерным влиянием;
- ноотропная активность носит характер прямой стимуляции, так как иного не выявлено;
- истинной модуляторной активности (соразмерного влияния) не выявлено. Недостатком фенотропила является также ограничение применения максимальной суточной дозы (750 мг) по терапевтическому индексу (отношение максимальной суточной дозы к ЛД50 = 800 мг/кг у животных) в экстренных клинических случаях с учётом фармакокинетики (В.И. Ахапкина, А.С. Берлянд, 2002; В.И. Ахапкина, С.Н. Потругалов, 2002). В экстренных случаях зачастую требуется постоянное поддержание высоких доз в течение нескольких суток или даже недель. Соединение выводится из организма в норме и при высоких физических нагрузках в течение 72 часов. Данный факт ограничивает применение высоких доз в клинике, так как известно, что при снижении метаболизма фармакокинетика препаратов может существенно изменяется. С одной стороны экстренные случаи требуют увеличения доз, а с другой и в связи с замедлением или снижением деятельности барьерных и выделительных функций этому препятствуют, поэтому терапевтический индекс должен обеспечивать безопасность любому лекарственному средству.
По материалам работы Ю.Ю. Фирстовой [33], посвященной фактически геронтологии, судя по массе тела животных (мыши 30 - 35 г), можно говорить об отсутствии у фенотропила влияния на продолжительность жизни у старых животных и об отсутствии у него мнемотропной активности, а ноотропная активность характеризуется стимуляцией. Показано, что фенотропил не влияет на экспрессию фактора роста и дифференцировки - BDNF в коре головного мозга, а у низко эффективной группы животных просматривается по этому показателю отрицательное направление влияния. Под «модуляцией» (название работы) автор понимает модулирующее влияние (описание работы и выводы), то есть стимуляция исследованных показателей механизмов действия. Фенотропил у низко и высоко эффективных животных оказывает однотипное (стимулирующее влияние на NMDA рецепторы с различной степенью выраженности). Процессы старения касаются глобальных изменений в организме, которые провоцируют нарастание нейрогуморальных расстройств в аут направлении с накоплением атипичных доминантных форм и решить их с помощью функциональных средств невозможно.
Было открыто (приоритет - январь 2006, подано для публикации в 2005 году), что рацемический состав Н-карбамоилметил-4-фенил-2- пирролидон или с любым другим достоверным химическим названием, полученный в продукции описанным способом синтеза, в кристаллическом (твёрдом) состоянии представляет собой рацемическое соединение [34]. Понятия рацемическая смесь и рацемическое соединение в органической химии не эквивалентны. Результаты исследования рентгеноструктурного анализа соединения депонированы в Кембриджском банке структурных данных (Cambridge Structural Database System, «QELNEB», 2007) со ссылкой на источник информации [34]. Недостатком способа получения являются: нестабильный выход соединения в техническом сырье при синтезе, составляющий 50 - 70%, состав и количественное содержание примесей не установлены и не идентифицированы; каких-либо иных, не известных свойств и характеристик не выявлено. Получить химически чистый и стабильный состав синтезом и азеотропной отгонкой воды невозможно. Указанные выше пороки не идентифицированы и не устранены.
Очевидные недостатки продуктов и их продукции из уровня техники, противоречивость их свойств и характеристик указывают на сложность получения и воспроизводства стабильных составов соединения. Этих недостатков лишены разработанный продукт и его продукция в рамках настоящего изобретения. Способы их промышленного получения просты, существенно снижают расходы на дорогостоящие реагенты.
Раскрытие изобретения
Примеры 1. Способ получения соединения и его высоко химически чистых стабильных фармацевтических составов, выявление их характеристик.
Синтез целевого технического сырья проводили разработанным однореакторным способом термодинамического эквимолярного диспропорционирования из 4(1 8)-фениилпирролидин-2-он (фепирон, полученного циклизацией линейного предшественника) в щелочной среде с последующим добавлением ацетамид производного без применения катализаторов, ДМСО или металлического натрия. Выход соединения в составе сырья составляет не менее 75 %.
Очистку, кристаллизацию и стабилизацию технического сырья проводили следующим способом: после охлаждения технический состав обрабатывается деминерализованной (дистиллированной) водой, отстаивается, отделяется жидкая фракция и проводится изотермическая кристаллизация из пропанола. Сушат при температуре 40 - 70 °С до получения постоянной массы с содержанием целевого соединения не менее 99,0 % в пересчёте на сухое вещество и температурой плавления в диапазоне от 130 до 133 °С (сравнения капиллярного и дериватографического методов определения) или - как минимум от 128 °С (обычно в таком случае начало плавления порошка - от 129 °С) при содержании действующего соединения менее 99,0 % (но не менее 98,0 %), но тогда содержание примесей и потеря в массе при высушивании при изготовлении препаративных композиционных форм будут выше, так как сопроводительные примеси более гигроскопичны, чем Фенотропил, а некоторые из них весьма реакционны. Температура плавления, выходящая за определённые выше границы, напрямую указывает на то, что в составе содержится большое количественное содержание примесей или состав извращён и тогда он уже не является данным соединением. Графики температуры плавления рацемических соединений и рацемических смесей имеют характерологические отличия.
Для сравнительных исследований получали соединение, содержание не менее 99,8 % (100 ± 0,2) методом хроматографического разделения с примесями, последующей кристаллизацией и стабилизацией кристаллического состояния.
Полученные составы стабильны. Исследования проводились в соответствии с нормативными требованиями определения при хранении в естественных условиях (в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 30 °С) и стандартным методом ускоренного старения. Составы с содержанием не менее 99,0 % действующего соединения в пересчёте на сухое вещество стабильны не менее пяти лет (потеря в массе при высушивании не достигала уровня 0,5 % при длительном хранении в естественных условиях), а с содержанием менее 99,0 % - не менее трёх лет. Сам стабильный продукт при хранении не разлагается и не вступает в реакции.
Методы аналитического анализа представлены в таблице 1. Точное количественное определение проводили разработанным титриметрическим методом (ТМТ): 0,2 г (точная навеска) субстанции 2- (2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид помещают в колбу Къельдаля, прибавляют 20 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты. Колбу присоединяют к прибору для определения азота (ГФ XII, ч. 1, с. 101) и начинают отгонку. После установления стационарного режима отгонки в колбу медленно добавляют 40 мл 30 % раствора натрия гидроксида, следя за тем, чтобы раствор в колбе энергично перемешивался током пара. Собирают 200 мл отгона в приёмник с 20 мл 4 % раствора борной кислоты и 0,1 мл раствора смешанного индикатора. Отгон титруют 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до красно- фиолетового окрашивания. Проводят контрольный опыт. Ошибка воспроизведения для результата отдельного количественного определения ТМТ методом составляет ~ 0,2 % относительных к раствору стандартного образца (РСО). Величина систематической ошибки статистически достоверно не отличается от 0 по отношению к контрольному опыту. Установлено, что 1 мл ОД М раствора НС1 соответствует 0,021826 г или 21,826 мг (21,83 мг) Ci2H14N202 (Фенотропила).
ТМТ метод является наиболее точным (стандартная ошибка не более 5 %) по сравнению с любыми хроматографическими, включая тонкослойную хроматографию, ВЭЖХ и СВЭЖХ (стандартная ошибка достигает 20 %). Индивидуальные примеси и их количественное содержание определяли методом ВЭЖХ (высоко эффективная жидкостная хроматография) или СВЭЖХ (сверх высоко эффективная жидкостная хроматография). Сопоставление результатов ТМТ и ВЭЖХ обеспечивает объективную информацию в отношении количественного содержания действующего соединения, сопроводительных индивидуальных примесей и их соотношения.
По данным ЯМ? и масспектральном анализе установлено, что следы индивидуальных примесей присутствуют в целевой продукции, но их количественное содержание удалось привести к положению, когда они уже неспособны повлиять на свойства и характеристики целевого соединения. Масс-спектр положительных ионов представлен (рис. 1) на примере одного из образцов. Индивидуальные примеси идентифицированы, их количественное содержание в одном из образцов представлено в табл. 1.1. Перечень индивидуальных примесей зависит от способа синтеза. ИК-спектры рацемической смеси и рацемического соединения имеют характерные отличия.
Аналитический анализ составов с менее 99,0 % содержанием действующего соединения в пересчёте на сухое вещество и содержанием сопроводительных индивидуальных примесей более 0,2 % требует детализации состава примесей и их поимённого количественного определения в технической документации средства. Номенклатура примесей в данном случае неизменна, но их количественный состав может варьировать по каждой позиции в полученных партиях серий.
При изменении способа синтеза номенклатура индивидуальных сопроводительных примесей изменяется, но их количественное содержание в совокупности должно соответствовать установленному. Присутствие единичной индивидуальной примеси являться скорее исключением, чем правилом, поэтому определение единичной предполагаемой примеси методом тонкослойной хроматографии способно вводить в заблуждение.
При использовании в способе синтеза целевого сырья димера 4- фенилпирролидин-2-он, полученного с применением нитрометана, потребует проведения исследований на отсутствие цианидов в химическом составе исходного и целевого продукта. Присутствие даже следов цианидов в череде не идентифицированных примесей непредсказуемо по последствиям на организм при курсовом применении лекарственных и парафармацевтических средств. Способы очистки, кристаллизации и стабилизации составов в таких случаях могут оказаться гораздо затратнее, чем сам синтез. При синтезе фенотропила никогда не использовался и не используется в настоящем исходный продукт, полученный с применением нитрометана за исключением образцов для сравнительного изучения. При достижении необходимой чистоты субстанции перечень сопроводительных примесей в отсутствии высоко токсичных и ядовитых веществ уже не имеет, как установлено, никакого значения для физико-химических, органолептических свойств, а также и для биологических, как будет показано ниже.
Диапазон температуры плавления каждого отдельного высушенного образца (от и до) всегда составлял менее 1°С (0,2 - 0,9 °С) при капиллярном и дериватографическом методах определения. Статистическая достоверность показателей высокая (более 120 измерений различных образцов).
В зависимости от характеристик Составы можно распределить следующим образом:
Состав 1:
(К8)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид Не менее 99,0 % и не более 100,5 % в пересчёте на сухое вещество Индивидуальные примеси единично или в сумме Не более 0,2 %
Остаточные количества органических
растворителей Не более 0,3 %
(не
более 3000 ррш)
Тяжёлые металлы Не более 0,001 % Сульфатная зола Не более 0,1 Потеря в массе при высушивании Не более 0,1 %
Состав 2: (1 8)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин- 1 -ил)ацетамид Не менее 99,0 % и не более 100,5 % в пересчёте на сухое вещество
Индивидуальные примеси единично или в сумме Не более 0,25 %
Остаточные количества органических
растворителей Не более 0,3 %
(не
более 3000 ррт) Тяжёлые металлы Не более 0,001 % Сульфатная зола Не более 0,1
Потеря в массе при высушивании Не более 0,1 % Состав 3:
(1 8)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин- 1 -ил)ацетамид Не менее 99,8 % и
не более 100,2 % Потеря в массе при высушивании Не более 0,02 % Состав 4:
(1 8)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин- 1 -ил)ацетамид Не менее 98,0 % и
не более 100,5 % в пересчёте на сухое вещество
Индивидуальные примеси единично или в сумме Не более 0,5 %
Остаточные количества органических
растворителей Не более 0,5 %
(не
более 5000 ррт) Тяжёлые металлы Не более 0,001 % Сульфатная зола Не более 0,1 %
Потеря в массе при высушивании Не более 0,5 %. Микробиологическая чистота и/или апирогенность соответствовали требованиям Фармакопеи. Получение биологически чистых субстанций соответственно требованиям Фармакопеи не требует применения особых способов. Стабильные составы легко выдерживают более высокие уровни температурной обработки, так как возгонка и разложение продукта происходят при гораздо более высоких температурах, чем требуемые при стерилизации. Полиморфизм при хранении не выявлен. Полиморфизм присутствовал в образцах Состава 4 с содержанием менее 99,0 % действующего соединения на границе 3-х лет и выше, который легко устранялся просевом и сушкой образцов с определённой долей потери массы.
Рентгеноструктурный анализ кристаллического порошка всех Составов, включая исследования при хранении, подтвердил характер действующего соединения как рацемического соединения, которое схематично в развёрнутом состоянии представлено на рисунке 2. Рацемическое соединение каждой пары комплексона хоральных молекул имеет форму скрученных лент, ориентированных вдоль большой диагонали центральной оси элементарной ячейки. Ведущие межмолекулярные связи между атомами Н - О (10) и Н - О (10') характеризуются как средние по силе.
Таким образом, представленные результаты исследований показывают, что получены инновационные химические Составы со стабильными параметрами температуры плавления и сохранностью всех установленных физико-химических и структурных показателей при длительном хранении, исключая негативное и маскирующее влияние сопроводительных примесей, а так же извращение кристаллической структуры состава. Химические составы соединения, содержащего в соотношении 50:50 в рацемическом соединении 2-оксо-4(1 )-фенил-1- пирролидинилацетамид и 2-оксо-4(8)-фенил-1-пирролидинилацетамид стабильны, не содержат примесей, способных сколько-нибудь существенно маскировать или оказывать негативное влияние на характеристики (1 8)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин- 1 -ил)ацетамид.
Кристаллический порошок субстанций Фенотропила не летуч, имеет белый, реже белый со слегка желтоватым или слегка кремоватым оттенком цвет, горьковатого вкуса (горький вкус после рассасывания во рту достаточно быстро исчезает, не оставляя неприятных ощущений). В продукции горьковатый вкус сохраняется. Составы мало растворимы в воде и физиологическом растворе, умеренно растворимы в 96,0 % спирте и хлороформе. Хорошо растворяются в воде и физиологическом растворе при нагревании, но растворы нестабильны при охлаждении и хранении в обычных условиях (не более 2-х часов, что приемлемо для экстемпоральных препаратов и проведения исследований), умеренно растворяются в 5,0 % растворе глюкозы, хорошо растворяются в присутствии солюбилизаторов и эмульгаторов. Твин80 и циклодекстрины увеличивают растворимость в воде, особенно Тви о, а циклодекстрины имеют ограничения по концентрации. Стерильные 0,001 - 3 % растворы Фенотропила в присутствии циклодекстрина или Твина (вода для инъекций, Фенотропил, циклодекстрин (или раствор Твина) тщательно перемешивают в течение 30 минут, фильтруют, разливают в ампулы из нейтрального стекла, запаивают ампулы и подвергают стерилизации в течение 15 минут при температуре 120 0 С). Стерильные растворы стабильны при хранении не менее 12 месяцев. Окончательный срок годности не определён, образцы находятся на хранении.
Липофильные свойства соединения выражены в гораздо большей степени, чем гидрофильные, что необходимо учитывать при разработке регламента различных композиций препаративных форм. Установлено, что в присутствии вспомогательных веществ композиция в терапевтически необходимой концентрации не подвержена количественному изменению действующего соединения при хранении, в отличие от использования для этих целей кислот и спиртов. Стабильность растворов достаточная. Приготовление иных лекарственных форм технологически просты и не требуют применения сложных составов вспомогательных веществ и носителей.
Полученные результаты исследования убедительно показывают, что в настоящем изобретении получены впервые в чистом виде само стабильное соединение (1 8)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1- ил)ацетамид, а так же его химические составы фармацевтических субстанций, которые полностью соответствуют по физико-химическим и органолептическим характеристикам самому чистому соединению или приближены к нему настолько, что не только не извращают, но и не маскирую сколько-нибудь существенно его физико-химические и органолептические свойства и характеристики. Способы их получения, количественного определения и определения подлинности соединения и сопроводительных примесей просты и достоверны.
Способ получения приемлемых фармацевтических и парафармацевтических композиций на основе или с включением (RS)-2- (2-оксо-4-фенилпирролидин- 1 -ил)ацетамид различных препаративных форм для внутреннего и наружного применения отличается тем, что после просева порошка субстанции через сито его дополнительно сушат (если он характеризуется как Составы 2 и 4) до получения постоянной массы, соответствующей как минимум Составу 1. Рассчитывают необходимое количество массы порошка фармацевтической субстанции в пересчёте на абсолютное действующее соединение, исходя из фактического в ней процентного содержания 2-(2-оксо-4- фенилпирролидин-1-ил)ацетамид и приступают к постадийной процедуре получения приемлемых композиций согласно промышленного регламента или аптечной технологии с использованием известных и приемлемых вспомогательных веществ и носителей, разрешённых к применению.
Особенностью субстанции являются растворимость, преимущество липофильных свойств, стремление к комплиментарности, способность молекул к конформациям. Достижение хорошей растворимости в воде и физиологическом растворе при нагревании не требует высоких температур. Исходя из нашего опыта, обычно в пересчёте на массу порошка достаточно взять дополнительно не более 1,01 %. Для данного продукта производственные потери минимальны. При изготовлении любых твёрдых, мягких форм и пластырей, а так же пластин, они не превышают 0,2 % (основные потери составляют при выгрузке субстанции из упаковочной тары), а при изготовлении жидких форм и аэрозолей - не более 1,0 %.
На основе или с включением (1 8)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1- ил)ацетамид можно получить следующие композиции:
Фармацевтические и парафармацевтические композиции для внутреннего применения, характеризуются на 100 % массы, массо- объёма, объёма в следующем соотношении компонентов: (1 8)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин- 1 -ил)ацетамид 0,01 - 75 Остальное единично или в сумме 99,99 - 25.
Фармацевтические и парафармацевтические композиции для наружного применения, характеризуются на 100 % массы, массо- объёма, объёма в следующем соотношении компонентов:
(К8)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин- 1 -ил)ацетамид 0,001 - 90 Остальное единично или в сумме 99,999 - 10. В «остальное» могут входить как вспомогательные вещества и носители или целевые добавки, разрешённые к применению, так и дополнительные, разрешённые к применению биологически активные компоненты. По своим стабильным свойствам фармацевтический Состав 1 пригоден для изготовления композиций не только промышленно, но и в аптечных условиях.
Проведённые впервые рентгеноструктурные, электроноструктурные, электронографические исследования (RS)-2-(2- оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид в различных средах обитания показали, что в зависимости от среды обитания и изменения состояния среды обитания (температура, РН, плотность, электролитный состав, электропроводность, электромагнитное поле и др.) энантиомерные молекулы соединения обладают способностью к образованию различных конформаций и конформеров, как разделённых в конверте (объёме) конформационных молекул (дополнительно найдено четыре, шесть, и восемь, но не исключено, что может быть и больше), так и различных пакетных (кассет) комплексонов в конверте. Комплексоны более двух молекул имеют различные формы. Пример некоторых вариантов вращения в газовой среде (газовая электронография) по двум вариантам ядра (ассиметричный атом углерода в положении 4 ядра структурной формулы) энантиомерных молекул соединения и по двум вариантам шестичленного цикла (Ph) функциональной группы представлен на рисунке 3.
Прогностическое количество вариант потенциальных функций вращения и стереоспецифического поведения хиральных молекул предсказать со всей очевидностью или определённостью в зависимости от изменения состояния среды обитания невозможно. Для этого необходимы более углублённые исследования, которые по существу уже ничего изменить не могут, но могут детализировать поведение молекул в различных органах и тканях в зависимости от их состояния. Это наиважнейшее открытие для данного соединения указывает на то, что судить о его свойствах и характеристиках даже с позиций исходной оптической активности чистых энантиомерных веществ невозможно, так как исключать вероятность их перехода друг в друга нет оснований в связи с выявленными обстоятельствами.
Молекулы рацемического соединения обладают достаточно высокой степенью комплиментарности при переходе из газовой или жидкой среды в кристаллическое состояние. Насыщенность составов молекулами других веществ и диспропорционирование способны приводить к извращению комплексонов. Другие вещества, присутствующие в составах способны конкурировать и извращать молекулы в составах, а также конкурировать за места связывания в организме. Стремление молекул к комплиментарности является причиной стремления оптически чистых изомерных составов к рацемизации, которая начинается достаточно стремительно. Эти свойства необходимо учитывать при получении оптически чистых изомеров. Фармакологические исследования Составов и композиций, статистическая обработка полученных результатов исследования проведены на стандартных, известных моделях и методах в соответствии с лабораторной и клинико-физиологической плацебо контролируемой практикой, «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (Москва, «Ремедиум», 2000), облигатными критериями выявления и оценки модуляторной активности как соразмерного влияния.
В изложенных моделях и методах фармакологических исследований представленных ниже примеров, если не указано иное, необходимо понимать, что они общеизвестны для специалистов. Отсутствие указания порядкового номера Состава в примерах исследования соответствует Составу 1 для препарата Фенотропил®™. Количество биологических объектов в группах, если не указано иного, составляло не менее 10, в контрольных группах применялись плацебо, стандартные растворители (дистиллированная вода или физиологический раствор) и композиции с иными носителями и вспомогательными веществами. Масса тела, пол, возраст животных, если не указано иное, соответствует беспородным белым крысам или мышам самцам стандартного половозрелого возраста по массе тела. Соотношение при выборке субпопуляций (высоко эффективных - ВЭФ и низко эффективных - НЭФ) в популяциях животных составляло 2:1 соответственно при допустимой ошибке тестирования не более ± 10,0 %. Приготовление дозированных композиционных форм проводилось с учётом выявленных физико- химических свойств исследуемого соединения и его фармацевтических составов. Примеры 2:
В таблицах 2, 2.1 и 2.2 представлены результаты исследования острой токсичности Составов с содержанием действующего соединения как минимум у беспородных белых мышей самцов (18 - 24 г) и беспородных белых крысят 30 - 35 дневного возраста обоего пола при однократном введении. Расчёт токсических доз проводился по методу Литчфильда и Уилкоксона. Наблюдения проводились в течение 24 часов и 14 суток после однократного введения.
При внутрибрюшинном введении (табл. 2) взрослым мышам ЛД50 соответствовало: у Составов 2 и 1 - 1001 (959,1 - 1042,9) мг/кг и 1042 (982,9 - 1102,0) соответственно, у Состава 3 - 1050 (984,6 - 1115,3), у Состава 4 - 904 (857,3 - 950,4 мг/кг). При внутрибрюшинном введении Состава 1 у крысят (табл. 2.1) ЛД50 = 1029,5 мг/кг (940 - 1119,0). ЛД50 у крысят при интрагастральном введении не выявлено. Введение крысятам интрагастрально доз более 1000 мг/кг невозможно технически из-за малого объёма желудка (табл. 2.2).
Полученные результаты показывают, что без негативного и маскирующего влияния сопроводительных примесей токсические дозы соединения существенно выше, чем это было ранее известно по всем позициям. Сами энантиомерные молекулы соединения без влияния сопроводительных примесей обладают низкой токсичностью. Полученные химические составы позволяют решить вопрос с терапевтическим индексом, увеличив безопасность применения высоких суточных доз препарата как минимум на 25% с учётом исследований у взрослых животных и у 30 - 35 дневных крысят. Наиболее приближенным к Составу 3 и по данному показателю является Состав 1. Устанавливать стандартный показатель ЛД50 выше 1000 мг/кг не целесообразно, так как он устанавливается для фармацевтических субстанций с содержанием действующего вещества или комплекса действующих веществ по категории как минимум и при количественном содержании сопроводительных примесей как максимум.
С учётом того, что Составы 2 и 4 технологически несложно (просев и сушка) приводятся к состоянию Состава 1, они приемлемы для производства дозированных форм с включением стадии соответствующей подготовки и доведения до требуемых характеристик по количественному содержанию действующего соединения и сопроводительных примесей. Стабильность Составов 2 и 4 достаточная для их транспортировки и хранения, а так же для получения из них при применении несложной подготовки Состава 1. Стабильные химические составы от - как минимум до - как максимум не подвержены деструктивным изменениям и диспропорционированию при установленных сроках и условиях хранения. Индивидуальные примеси способны конкурировать за места связывания в организме. Они легко проходят через гематоэнцефалический барьер. Существенную роль играют пропорционирование индивидуальных примесей и остаточных количеств органических растворителей, режим кристаллизации и стабилизации. Состав 1 в наибольшей степени приближен по свойствам и характеристикам к Составу 3, промышленное достижение полученного технического результата не представляет сложности, поэтому дальнейшие биологические исследования в основном проведены с Составами 1 и 3.
Примеры 3:
(1 8)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин- 1 -ил)ацетамид обладает психомодуляторной активностью с соразмерным влиянием на двигательную активность крысят. Эффект проявляется соразмерно в зависимости от исходного состояния у генетически ВЭФ и НЭФ белых беспородных крысят 30 - 35 дневного возраста (90 - ПО г) обоего пола по тесту двигательной активности (табл. 3). Показано, что в исследованных дозах (5 и 10 мг/кг интрагастрально) он проявляет диаметрально противоположную направленность психотропного эффекта и его различную выраженность при однократном введении. В группе ВЭФ двигательная активность на фоне Фенотропила снижалась по суммарному показателю в зависимости от дозы на -12 % и -4,23 % по сравнению контролем (дистиллированная вода), а в группе НЭФ этот показатель увеличивался на +72 % и +67 % в дозах 5 и 10 мг/кг соответственно по сравнению с группой контроля.
На модели крестообразного лабиринта (Salimov et al., 1995) у мышей самцов линии ICR (18 - 22 г) исследовали ориентировочно исследовательское поведение Фенотропила (100 мг/кг) - Состав 1 в незнакомых обстановочных условиях в сравнении с Составом 4 (100 мг/кг), Пирацетамом (200 мг/кг) и группой контроля (дистиллированная вода) при внутрибрюшинном субхроническом введении (5 суток) один раз в сутки. Животных тестировались до введения препаратов и через сутки после последнего введения. Дополнительно рассчитывали показатель Kit (коэффициент триггерной трансмиссии - отношение взаимозависимости числителя одного показателя единично или в сумме к знаменателю другого единично или в сумме в сравнении с контролем в арифметическом или интегральном выражении). Kt (табл. 3.1) в группе НЭФ практически в два раза выше, чем в группе ВЭФ, а так же на 50 % выше чем в нормоконтроле популяции. Норма Kt для разных исследуемых эффектов имеет индивидуальные числовые выражения при арифметическом или интегральном расчёте.
Можно сделать вывод, что именно триггерная трансмиссия, реверсивность и контраверсивность конформаций самих молекул Фенотропила не допускает развития неврозоподобного эффекта, который проявлялся на фоне психостимулятора Пирацетама с фермативным типом действия, по соотношению количества обследований отсеков и количеству патрулирований в обеих группах. Психомодуляторная активность Состава 1 соразмерна и более выражена, чем у Состава 4. При системном применении эффекты Состава 1 практически сравняли показатели триггерной трансмиссии групп НЭФ с ВЭФ, переведя их на объективно более пластичное функциональное состояние, как у НЭФ, так и у ВЭФ животных. Вероятно более «жёсткая» консолидация функциональных и структурных взаимоотношений у ВЭФ не является исключительно положительным свойством для пластичной организации, как и высоко лабильная у НЭФ.
Инкретомодуляторная активность соединения выявлена при калибровке биологически чувствительных доз средства в Составе 1 Фенотропила при внутрибрюшинном введении крысам самцам (массой 210 - 230 г) линий Август (генетически низко устойчивые к негативному стрессу - Ns) и Вистар (генетически высоко устойчивые к Ns) в диапазоне доз 0,5 - 750,0 мг/кг. Определяли дозы, оказывающие достоверное влияние на уровень кортизола в плазме крови крыс и вычисляли средний для них показатель. Контрольным животным вводилась дистиллированная вода. Забор крови после декапитации для биохимических исследований кортизола в плазме крови производили через 60 мин (у каждых 5 крыс в группах) и через 3 часа (у каждых 5-ти крыс в группах) после введения препаратов. Исследования плазмы крови проведены хроматографическим методом (Schwarz, A., Roberts, W.L., Pasguali, М. Analysis of plasma amino acids by HPLC withphotodiode array and fluorescence detection // Clinica Chimica Acta.-2004.-V. 312.-P. 253- 262). Усреднённые по группам результаты исследования представлены в таблице 3.2.
Биологически активная доза соединения проявлялась достоверно, начиная с 1,0 мг/кг. Tsf-активность, с учётом известной роли кортизола для организма, (К8)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид проявлялась соразмерно выраженным эффектом по кортизолу и составила в группе линии Август +14,1 %, а у Вистар - +2,0 % через час после введения препарата. Через три часа инкретомодуляторная активность препарата проявилась с диаметрально противоположными знаками влияния. В группе Вистар (-7,6 %) , при том, что в группе Август этот показатель составил + 6,8 %. При однократном введении коэффициент модуляции был более выражен у Август. Если в контроле он составлял 1,13, то на фоне соединения - ровно 1,0 (- 11, 5 % по сравнению с контролем), то есть реорганизовалось функциональное состояние до нормы, превышающей даже показатель Вистар. У Вистар в контроле он составил 0,9 и 0,88 - на фоне соединения. Коэффициент модуляции (km) - числитель разницы показателей в исследуемой группе после применения препарата и до применения поделён на знаменатель - корень квадратный из суммы квадратов разницы числителя и разницы значений в контрольной группе после применения и до применения плацебо, с определением влияния веществ на балансовую стоимость взаимоотношений и взаимозависимостей этих показателей. Чем выше уровень модуляторной активности, тем в большей степени km приближается к норме и тем в большей степени стремится к единице или равняется единице (1,0).
Соединение обладает модуляторной активностью с соразмерным влиянием во всех исследованных дозах на всех исследованных моделях. Это указывает на то, что специфическая модуляторная активность является ведущей у данного соединения и зависит не столько от дозы, сколько от исходного состояния. Это открывает совершенно новые перспективы для Фенотропила и показывает, что он является истинным модулятором. Психомодуляторная и инкретомодуляторная активность сочетается с тренинг-стресс-факторной, которая также проявляется соразмерно в зависимости от исходного состояния организма. Следовательно, можно предположить, что адаптогенная активность Фенотропила имеет отличительные признаки и от только стимулирующих, и от только подавляющих препаратов в стресс- негативных условиях, что открывает новые возможности и по адаптивной регуляции с помощью инновационных фармакологических средств.
Примеры 4:
Выявлена уникальная нейролептическая (антипсихотическая) активность (К8)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид, которая у него не зависит от природы психического расстройства. Исследования проведены на белых беспородных мышах самцах (18 - 24 г) в сравнении с Оланзапином (зипрекса) при внутрибрюшинном введении.
На модели позитивной симптоматики шизофрении, связанной с гипер активацией дофаминовых систем, позволяющей выявлять способность веществ блокировать дофаминэргическую передачу в мезолимбической системе мозга, Фенотропил (100, 200 и 300 мг/кг) уменьшал интенсивность вертикализации в баллах (табл. 4), вызванную апоморфином (2 мг/кг подкожно) на 45%, в 2,0 и 2,6 раза соответственно. Оланзапин существенно уступал по активности Фенотропилу в тесте апоморфиновой вертикализации. На его фоне наблюдалось уменьшение интенсивности вертикализации только на 26% в дозе 1 мг/кг и на 66,5 % в дозе 10 мг/кг.
На модели негативной симптоматики шизофрении (табл. 4.1), связанной с гиперактивацией серотонинергической системы (вызванной 5-окситриптофаном в дозе 300 мг/кг внутрибрюшинно), Оланзапин в дозе 1 мг/кг полностью устранял встряхивания, вызванные 5- окситриптофаном. Фенотропил во всех исследуемых дозах уменьшал проявление гиперкинеза (встряхивание головой): в дозе 100 мг/кг - на 88 %, в дозе 200 мг/кг - на 87 % и в дозе 300 мг/кг - на 89 %. Достоверной разницы в зависимости от исследованных доз Фенотропила не выявлено по этому тесту. Влияние Фенотропила на серотонинергическую систему требует проведения более детального тестирования и исследования более низких доз, так как исключать их нейролептическую активность по этому тесту нет оснований. Профилактическое или упреждающее применение более низких доз может оказаться целесообразным и при дофаминергической патологии.
По влиянию на восстановление М-холинергической трансмиссии
(рассматривается как звено патогенеза психозов и позволяет выявить возможность развития побочных реакций на фоне применения нейролептиков) при её депрессии арекалином (25 мг/кг подкожно), Оланзапин в дозе 1 мг/кг достоверно уменьшал продолжительность* тремора на 57% (табл. 4.2.). Фенотропил в дозах 200 и 300 мг/кг достоверно уменьшал продолжительность тремора на 63 и 50% соответственно. Антипаркинсоническая активность Фенотропила на модели галаперидоловой каталепсии у мышей представлена в таблице 4.3. Продолжительность каталепсии определяли в секундах, спустя 60, 120 и 180 минут после введения препаратов. Фенотропил вводили внутрибрюшинно в дозах 50, 100, и 300 мг/кг через 15 минут после галоперидола 0,5 мг/кг. Введение галоперидола вызывало нарастающую по времени каталепсию. Фенотропил в дозах 50 и 100 мг/кг полностью предотвращал развитие каталепсии по сравнению с контролем через 60 минут после введения и в дозе 100 мг/кг каталепсия не наблюдалась. В дозе 50 мг/кг время каталепсии через 180 мин наблюдалось всего 4,8 сек по сравнению с контролем (63,4 сек). В дозе 300 мг/кг через 60 мин после введения он повышал выраженность галоперидоловой каталепсии по сравнению с контрольной группой, но затем она выраженно снижалась в 2,6 раза, а через 180 мин её выраженность по сравнению с контролем снизилась втрое. Фенотропил выраженно противодействует галоперидоловой каталепсии, что указывает на его антипаркинсоническую активность.
Примеры 5:
Изучение влияния Фенотропила (100, 200, 300 мг/кг) на двигательную активность и исследовательское поведение по методике «открытое поле» на мышах (16 -24 г) в сравнении с Оланзапином (1 мг/кг) представлено в таблицах 5 - 5.4. Оланзапин в более высоких дозах обладает выраженной седативной активностью, поэтому для исследования препарат использовался только в дозе 1 мг/кг в сравнении с Фенотропилом. Препараты и дистиллированная вода контрольным группам вводились внутрибрюшинно за 40 минут до исследования. Оланзапин достоверно уменьшал горизонтальную двигательную активность (табл.5), снижая общую величину пробега на 36%. Фенотропил увеличивал горизонтальную двигательную активность за исследованный период времени в дозе 100 мг/кг - на 1 12,2 % , в дозе 200 мг/кг - на 151,8 % и в дозе 300 мг/кг - на 99,5 %. Это указывает на способность препарата к реверсивности, в отличие от Оланзапина.
По показателю вертикальной двигательной активности (таблица 5.1.) Оланзапин достоверно уменьшал число стоек на 47% . Фенотропил в дозе 100 мг/кг увеличивал суммарную вертикальную двигательную активность на 237,5 % . В дозе 200 мг/кг на первой минуте он несколько угнетал вертикальную двигательную активность, на второй минуте она восстанавливалась до уровня контрольной группы, а на третьей минуте превышала контрольные показатели вдвое. В суммарном выражении за три минуты исследуемый показатель был несколько ниже (-6,3 %) по сравнению с контролем за счёт эффекта на первой минуте. Под влиянием Фенотропила в дозе 300 мг/кг наблюдалось достоверное снижение числа стоек на 1 минуте (-75 %). Однако затем число стоек увеличивалось и суммарное увеличение количества стоек за 3 минуты составило + 56 % по сравнению с группой контроля, что также наглядно демонстрирует способность Фенотропила к реверсивности и во времени.
По показателю влияния препаратов на обследование отверстий по сравнению с контролем (таблица 5.2.) Фенотропил увеличивал суммарный показатель исследовательского поведения на 50 % в дозе 100 мг/кг, в дозе 200 мг/кг этот показатель снижался на 32 %, а в дозе 300 мг/кг суммарный показатель обследованных отверстий увеличился на 27 %. Оланзапин не влиял на количество обследований по сравнению с контролем. По количеству умываний (табл. 5.3) Оланзапин оказывал негативное влияние, увеличивая их число на 150 % за 1 и 2 минуты, и в суммарном показателе на 200 %. Фенотропил в дозе 100 мг/кг снизил суммарный показатель на 25 % по сравнению с контрольной группой. При введении Фенотропила в дозе 200 мг/кг умывания не наблюдались. В дозе 300 мг/кг на фоне фенотропила умывания фиксировались только на 1 минуте.
Оланзапин уже в дозе 1 мг/кг (табл. 5.4) достоверно снижал число выходов животных в центр открытого поля на 39 % по суммарному показателю. Фенотропил в дозах 100, 200 и 300 мг/кг достоверно (на 11 1, 155 и 133 % соответственно) по сравнению с контролем увеличивал число выходов в центр, что свидетельствует о наличии у препарата во всех исследуемых дозах присутствие выраженного анксиолитического эффекта без седативного компонента действия.
Выраженная нейролептическая активность Фенотропила при различной симптоматике сочетается с компонентами психостимулирующего и анксиолитического действия с повышением ориентировочно исследовательского поведения во всех исследуемых дозах по всем компонентам без седативного эффекта с проявлением антипаркинсонической активности и это существенно отличает соединение как от типичных, так от нетипичных нейролептиков, а так же от стимулирующих и подавляющих препаратов. Психомодуляторная и нейромодуляторная активность состава предотвращает развитие побочных действий и аверсивности.
Примеры 6:
Изучение влияния Фенотропила в разовых терапевтических дозах (25 - 300 мг/кг, Составы 1 , 2, 3 и 4) на компоненты (первичный позитивный— Р1, первичный негативны - N1 и вторичный позитивный - Р2, и суммы PI + N1) вызванного транскалл озального потенциала (ВТКП) у кроликов (п = 6) в сравнении с фенотропилом (25 - 300 мг/кг), Пирацетамом (300 - 500 мг/кг) и Пиритинолом (50 - 150 мг/кг) по стандартной методике [22, 28], впервые выявило (табл. 6) существенные отличия по форме и содержанию от двух последних. Эффекты Фенотропила в период наблюдений (3 часа) ритмичны. В первые 30 - 40 минут на фоне применения Фенотропила (Составы 1 и 3) показатели компонентов увеличивались попеременно в среднем 35 - 15 % в зависимости от дозы, а затем их уровень не превышал 15 % - 10 % по сравнению с исходными данными фона. Полученные результаты можно охарактеризовать в отношении Фенотропила как биполярно ассиметричное, консолидированное сопряжение. Влияние Состава 2 менее выражено, чем у Составов 1 и 3, но характер влияния соразмерен. Составы 1 и 3 различий не имели. Эффекты Состава 4 не имели достоверных отличий от контроля с физиологическим раствором, находясь изначально в пределах 15 - 10 % выше фона.
Влияние Фенотропила по сравнению с Пирацетамом в исследованных дозах более органично, соответствует именно психомодуляторной активности, что наиболее перспективно с терапевтической и профилактической точек зрения, а также при коррекции когнитивных и иных расстройства. ВТКП характеризует не только когнитивные процессы, но и любые межполушарные взаимоотношения. Фенотропил, в отличие от Пирацетама и других психостимуляторов не нивелирует и не стирает природу асимметрии головного мозга, но повышает и сопряжённо консолидирует эти взаимоотношения, предопределённые природой, включая значение межполушарной асимметрии. В результате исследований на выше приведённых примерах и полученных в настоящем есть все основания говорить о преимуществе модуляторных эффектов Фенотропила по сравнению с однозначно направленными средствами при лечении и профилактике различных психических и неврологических расстройствах, а не только тех, которые выявлены. Впервые выявлено, что ноотропная активность Фенотропила имеет совершенно иной характер действия, чем у Пирацетама. Фенотропил, в отличие от пирацетама не является психостимулятором в традиционном понимании психостимуляции и не может входить в группу N06B, препараты которой оказывают только стимулирующую активность.
Влияния Фенотропила на мозговое кровообращение, системное артериальное давление (АД) и нервную регуляцию кровообращения выполнено на 6 наркотизированных кошках под общей анестезией (уретан+хлоралоза). Фенотропил вводился внутривенно в дозе 50 мг/кг с дистиллированной водой, контролем служило исходное состояние каждого животного до введения препарата. Мозговой кровоток регистрировали в общей сонной артерии (ОМК) с помощью электромагнитного измерителя. О нервной регуляции мозгового кровообращения судили по вазомоторному прессорному рефлексу (ВПР). Результаты эксперимента показали (таблица 6.1), что препарат вызывает умеренное увеличение мозгового кровотока у наркотизированных животных. Цереброваскулярный эффект сопровождается сосудистой гипотензией с проявлением угнетения вазомоторного рефлекса. Двухфазность САД согласуется и с картиной влияния на ВТКП в условиях без патологии со стабилизацией нормотонического состояния. При внутрибрюшинном и интрагастральном введении Фенотропила (25 - 300 мг/кг), беспородным белым половозрелым крысам обоего пола, гипотензивная активность (крововым методом через канюлю, соединённую с сонной артерией) проявлялась через час после введения в дозах 50-100 мг/кг и составляла в среднем 13 % ± 2,85 , а с повышением дозы этот эффект исчезает. Фенотропил не является в прямом смысле гипотензивным или гипертензивным средством, но его модуляторная активность проявляется в стремлении к нормотонии через регуляторное влияние на вазомоторный рефлекс. Данный эффект требует специального изучения в клинике. Результаты исследования дают основание полагать, что влияние Фенотропила носит не только центральный характер, но и встречный от местного влияния, то есть от места его присутствия. Подобные эффекты препарата могут быть особенно полезными при нестабильных состояниях, а так же при вегетососудистой дистонии.
Инсультное состояние моделировали у крыс самцов (270 - 320 г) при локальном кровоизлиянии в головном мозге - создание геморрагического инсульта (интрацеребральная посттравматическая гематома) по методике А.Н.Макаренко и соавторов (1990) и при ишемии головного мозга с дистальной окклюзией средней мозговой артерии (Chen S. Т., Hsu C.Y., Hogan E ., Maricq H., Balentine J.D. A model of focal ischemic stroke in the rat reproducible extensive cortical infarction // Stroke. - 1989, V. 17, N° 4, p.738-743) - ишемический инсульт. Фенотропил вводился внутрибрюшинно при геморрагическом инсульте в дозе 100 мг/кг сразу же после операции, а при ишемическом инсульте за час до операции и через два часа после операции (в дозах 100, 200 и 300 мг/кг). Контролем служили животные, получавшие адекватно дистиллированную воду.
Фенотропил оказывал выраженную активность при геморрагическом и ишемическом инсульте у крыс (таблицы 6.2 и 6.3). Влияя на исход инсульта, он предупреждал развитие летального исхода (наблюдали 14 суток) в 100 % случаях, оказывая лечебное, профилактическое действие, ускоряя процесс восстановления неврологического дефицита у животных по сравнению с контрольными группами инсультных животных и ложно оперированных. Он препятствует развитию деградации в очагах поражения головного мозга, а соответственно и целого, восстанавливая и сохраняя пластичность и функциональность. Это лишний раз подчёркивает избирательность влияния соединения в зависимости от исходного состояния. Следовательно Фенотропил может быть полезен не только при цереброваскулярных, но и других церебральных патологиях и расстройствах.
Примеры 7:
Фенотропил обладает выраженной ноотропной и мнемотропной активностью. Результаты исследования антиамнестической активности (классическая методика в установке «Lafayette Instrument Со», США) при ретроградной амнезии условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ), вызванной максимальным электрошоком (ЭСШ) и скополамином у крыс самцов (180 - 250 г) продемонстрированы в таблице 7. Ноотропная активность соединения проявляется и в низких, и в более высоких исследованных дозах (25 - 100 мг/кг), достоверно устраняя амнезию при однократном введении. С учётом исследований по методикам открытого поля и крестообразного лабиринта, ноотропный компонент действия у модуляторного препарата не только может быть более выражен, но и шире по проявлению в зависимости от типа расстройства или в незнакомых обстановочных условиях. Выраженная ноотропная активность Фенотропила (100, 200, 300 мг/кг) проявляется и у крысят обоего пола 30 - 35 дневного возраста (табл. 7.1) при амнезии УРПИ скополамином.
При проведении исследований у неполовозрелых животных необходимо учитывать, что для выработки УРПИ требуется применять более высокие обучающие стимулы (0,6 мА, 8 ударов против 5 импульсов по 0,45 мА у половозрелых крыс) с повторным обучением (через 48 часов). Развитие амнезии требует и более высокой дозы скополамина (1,3 мг/кг) у Крысят. При отборе крысят «недоучек» для оценки мнемотропной активности в группы включались неполовозрелые животные, у которых не удавалось получить положительное значение показателя дельты латентного периода (АЛП= ЛП2 - ЛП1). Как следует из таблицы 7.2, на фоне интрагастрального введения Фенотропила проявляется его выраженная мнемотропная активность у крысят с исходно отрицательной (АЛЛ = - 6,8) тенденцией обучаемости. Мнемотропный эффект Фенотропила по показателю АЛЛ повышается с увеличением дозы и составляет + 133 % в дозе 50 мг/кг, + 504 % - в дозе 100 мг/кг и + 696 % - в дозе 300 мг/кг по отношению к контролю с физиологическим раствором. Фенотропил обладает не только психомодуляторной (Ψ-модуляторной) активностью, но и Ψ- операндмодуляторной, учитывая, что мнемотропный эффект связан с экспрессией специфических белков и генов, ответственных за память, внимание и обучение.
При однократном профилактическом введении Фенотропила (100 мг/кг) и однократном введении на фоне депривации способности к обучению скополамином у половозрелых крыс самцов (табл. 7.3), соединение проявляет высокую терапевтическую эффективность на показатели долговременной памяти, внимания и обучения, указывая на то, что оно сопряжённо их консолидирует в качестве агента упреждающего расстройства и при лечебном применении на фоне их расстройств. Полученные результаты имеют важное значение. В клинике чаще приходится назначать лекарства на фоне расстройств.
Изучение механизмов действия профилактического и лечебного ноотропного влияния Фенотропила (100 мг/кг) при однократном и субхроническом введении (7 суток) по показателям рецепторного связывания с дофаминовыми рецепторами (Dl, D2, D3 в стриатуме), серотониновыми (5-НТ2 - фронтальная кора), глутаматными (NMDA в гиппокампе), ГАМКА бензодиазепиновыми (БДЗ - кора) и ацетилхолиновыми (nACh - кора) проводили на мембранных препаратах, выделенных из различных компетентных структур мозга крыс (стриатум, фронтальная кора, гиппокамп). Методы известны и описаны [20, 26, 33]. Группами сравнения служили фоновые исследования в норме и на фоне амнезии УРПИ, вызванной холиноблокатором скополамином (таблица 7.4 и 7.5).
Считается, что ноотропный эффект напрямую связан с активацией NMDA рецепторов. Однако, показано что и скополаминовая амнезия вызывает тот же самый и более чем существенно выраженный эффект по сравнению с контролем (табл. 7.4). Фенотропил оказывает сопряжённое влияние на все исследованные показатели. Выраженность его триггерного влияния и направление влияния различно в разных экспериментальных моделях. Полученные результаты наглядно демонстрируют соразмерность действия Фенотропила в зависимости от исходного состояния организма и в процессе терапии на молекулярные механизмы. Вероятно его молекулярные механизмы действия гораздо шире и многообразнее и даже диаметрально противоположны в зависимости от вида и степени того или иного расстройства неврологического или психического профиля.
Результаты исследования наглядно демонстрируют, что аппроксимировать механизмы действия модуляторных средств в норме, а также только как упреждающего агента на то или иное расстройство не только может быть не оправдано, но и способно вводить в заблуждение. Свидетельством чего служат, полученные результаты исследования. Необходимо учитывать и то, что многообразие молекулярных механизмов действия не является залогом доказательства модуляторной активности, если это многообразие не соразмерно в зависимости от типа нормы и типа того или иного расстройства. До открытия препарата с модуляторной активностью считалось, что механизмы действия, выявленные в норме соответствуют таковым при патологии и это действительно соответствовало препаратам либо стимулирующего, либо подавляющего действия, но не соответствует для оценки соразмерного влияния, так как характер этого влияния может изменяться и в зависимости от типа нормы, и в зависимости от типа расстройства нормы.
Примеры 8:
Фенотропил в дозах 50 и 100 мг/кг увеличивал показатели ориентировочно-исследовательского поведения на 89,0% по вертикальному компоненту и на 240,0 % - по горизонтальному в сравнении с контрольной группой животных (табл. 8) в исследованиях в тредбане у мышей при автоматическом замере вертикальных и горизонтальных компонентов двигательной активности за единицу времени и усиливает в этих дозах психостимулирующую активность Фенамина (3 мг/кг), а в дозе 300 мг/кг достоверно противодействует при однократном введении эффектам Фенамина, снижая выраженность психостимулирующего действия последнего на 14,8 % по вертикальному компоненту ориентировочно исследовательского поведения и на 42,9 % по горизонтальному, нормализуя ориентировочно исследовательское поведение мышей. По влиянию на эффекты Фенамина, Фенотропил проявляет в зависимости от дозы и диаметрально противоположную активность при совместном применении с психостимуляторами. Данный факт необходимо учитывать при комплексном применении различных фармакологических средств.
Стимулирующее действие на продолжительность плавания в холодной воде (2 °С) и в нормальной - 25 °С (табл. 8.1 - 8.1.1) у Фенотропила (25 и 50 мг/кг) по сравнению с контролем (дистиллированная вода) и Фенамином (2,5 мг/кг) исследовали на белых беспородных мышах самцах (18 - 26 г) по сравнению с контролем (дистиллированная вода) при внутрибрюшинном однократном введении через 60 мин после введения и при курсовом введении в течение 4- недель на 28 день введения (таблица 8.1.2). Фенотропил выраженно повышает продолжительность плавания и адаптивную регуляцию мышей при однократном введении, не утрачивает этой способности при курсовом введении. По влиянию на физическую выносливость к низким температурам окружающей среды Фенотропил практически втрое превышает Фенамин (2,5 мг/кг). При однократном применении в условиях низких температур (таблица 8.1) Фенотропил повышает продолжительность плавания мышей на 70,7 % и на 85 % в дозах 25 и 50 мг/кг соответственно по сравнению с группой контроля, а выраженность эффекта Фенамина составляла только 30 % по сравнением с контролем. При нормальной температуре воды эффект Фенамина не изменяется и оставляет 34 %. При плавании в воде с нормальной температурой (таблица 8.1.1) Фенотропил в дозе 25 мг/кг фактически не отличается от эффекта Фенамина, а в дозе 50 мг/кг он повышает продолжительность плавания на 75 % и превосходит вдвое эффект Фенамина.
При курсовом применении (таблица 8.1.2) эффект Фенотропила не только не утрачивается, но и более выражен, чем при однократном применении, как в холодной, так и в нормальной по температуре среде обитания, составляя 109 - 108 % по сравнению с контрольной группой животных. Данные исследования показывают, что в отличие от психостимуляторов, психомодуляторы не только не истощают резервные возможности организма при курсовом применении, но и увеличивают их. Преимущество психомодулятора Фенотропила очевидно и при однократном, и при курсовом применении по влиянию на физическую работоспособность и устойчивость организма, как в обычных, так и в неблагоприятных температурных условиях.
Транквилизирующий эффект Фенотропила (300 мг/кг) изучали по методу конфликтной ситуации и столкновению двух рефлексов (Vogel, 1971 ; Sanger et al.,1991; File, 1995; Молодавкин, Воронина, 1995), связанных в данном случае со стремлением удовлетворить мотивацию (питьевую) и применения наказания (удар электрического тока, получаемого каждый раз при попытке удовлетворить мотивацию). В создаваемой конфликтной ситуации животное испытывает сильный негативный стресс. Транквилизаторы снижают уровень тревоги и психоэмоционального напряжения. Фенотропил, в исследуемой дозе по отношению к контролю, снижает уровень тревоги и психоэмоциональное напряжение в конфликтной ситуации на 291,0 %, увеличивая время между первым и вторым взятием воды и уменьшая количество взятий за три минуты наблюдений на 74,4 % (табл. 8.2).
- Специфические эффекты противосудорожной активности у половозрелых животных представлены в таблице 8.3. Химические судорожные агенты (бикукулин, коразол, тиосемикарбазид, пикротоксин) и максимальный электросудорожный шок (МЭШ) моделируют в эксперименте различные типы судорог с их различными механизмами реализации патологических состояний.
Противосудорожная активность Фенотропила при однократном применении на всех исследуемых моделях проявляется выраженным положительным влиянием на предупреждение летального исхода в исследованных дозах 100, 300, 400, 600 мг/кг. При бикукулиновом типе судорог летальность в контроле составляла 70,0 %. Фенотропил (100, 300, 600 мг/кг) в 100 % случаях эффективен. На фоне коразола летальность в контроле равнялась 60,0 %, а положительный эффект Фенотропила против контроля составил по летальности в зависимости от дозы 45 - 35 - 0 % соответственно. Летальный исход на фоне тиосемикарбазида составил 90,0 % в контроле, на фоне Фенотропила (100, 300, 600 мг/кг) соответственно 60 - 0 - 0 %. В контроле с пикротоксином летальность мышей составляла 50 %, а применение Фенотропила в дозе 300 мг/кг полностью предотвращало летальный исход. При МЭШ летальность в контрольной группе была 100,0 %, а в группах с Фенотропил ом (100, 300, 400 мг/кг) соответственно: 20 - 0 - 0 %. Таким образом, противосудорожная активность так же значительно повысилась, в том числе и в дозе 100,0 мг/кг, что указывает на возможность применения более низких доз с целью профилактики судорожных эпизодов и коррекции судорожной готовности к манифестации эпилепсии. Противосудорожный эффект Фенотропила предупреждает развитие судорог и влияет на исход судорожных состояний, предупреждая смертность на всех применённых моделях судорог у животных. Механизмы действия противосудорожной активности Фенотропила соразмерны, многообразны и зависят от исходного состояния.
Фенотропил в исследуемых дозах (50, 100 и 300 мг/кг) обладает выраженной антигипоксической активностью, существенно увеличивая продолжительность жизни мышей в барокамере (таблица 8.4). Эффект усиливался при увеличении дозы препарата, повышая продолжительность жизни по сравнению с контрольной группой на 65,0 , 147,8 и 591,0 % соответственно. Фепирон (25-50 мг/кг) - предшественник Фенотропила не влиял на выживаемость животных, а в дозе 100 мг/кг увеличивал продолжительность жизни на 47,8 % . Пирацетам в дозе 600 мг/кг сокращал продолжительность жизни по сравнению с контрольной группой животных на 35,0 % и только на фоне доз 900 - 2000 мг/кг продолжительность жизни увеличивалась на 78,0 %, что существенно уступает эффектам Фенотропила и по эффективным дозам, и по терапевтической выраженности.
Влияние Фенотропила на болевую чувствительность мышей
(таблица 8.5) по методу «горячей пластины» характеризует анальгезирующий эффект соединения и проявляется в исследуемых дозах (50, 100 и 300 мг/кг) через 30, 60 и 120 минут после внутрибрюшинного введения снижением болевой чувствительности на: 14,3 - 8,3 - 10,8 % в дозе 50 мг/кг; 12,4 - 12,5 - 31,5 % - в дозе 100,0 мг/кг и 71,4 - 61,5 - 100,0 % - в дозе 300,0 мг/кг. Анальгезирующий эффект присутствует у всех исследуемых доз и нарастает с увеличением дозы.
Примеры 9:
При том, что гипоксия является причиной развития различных патологических состояний в постнатальном и раннем детском возрасте, способствует отставанию в развитии, в процессе проведения исследований было установлено, что крысы постнатального (7-ми дневного) возраста обоего пола более устойчивы к воздействию судорожных агентов и гипоксии, чем половозрелые животные. Результаты исследования представлены в таблицах 9 (гипобарическая гипоксия) и 9.1 (гипобария с гиперкапнией). Препараты вводились за 30 мин до экспозиции.
У крысят постнатального возраста на высоте 1 1 000 м гибели не наблюдалось в течение 2 часов экспозиции. В условиях гипобарической гипоксии у 100% контрольных животных на высоте 7 000 м наблюдаются подергивания телом, сильный тремор (таблица 9). На фоне Фенотропила (50 и 100 мг/кг) тремор наблюдался только на высоте 10 тыс. м. В течение нахождения на высоте 1 1 тыс. м (2 часа) у контрольных крысят отмечался периодический тремор (11 эпизодов), тогда как у животных, получавших Фенотропил, тремор наблюдался однократно (только при подъеме). При наблюдении за поведением крысят в течение 2-часов, отмечалось, что 50% животных контрольной группы «замирают» (неподвижны в барокамере). Крысята, получавшие Фенотропил в дозах 50 и 100 мг/кг, остаются подвижными в течение всей экспозиции. У крысят, получавших фенотропил в дозе 300 мг/кг (таблица 9.1) тремор наблюдался только на высоте 1 1 тыс. м., а на высоте 12 тыс. м. тремор исчезал. В течение всего эксперимента у контрольных крысят отмечался периодический тремор (8 - 9 эпизодов), тогда как у животных, получавших Фенотропил, тремор наблюдался однократно (только при подъеме). После того, как животных извлекали из барокамеры, крысята, получившие Фенотропил, были значительно более активные, чем контрольные животные, во всех случаях. Проведённые исследования и особенности животных постнатального возраста указывают на то, что в случае слабо выраженного антигипоксического эффекта у того или иного препарата у взрослых особей, их эффекты в детской практике могут вообще не проявляться. Фенотропил обладает противогипоксической активностью и у животных постнатального возраста.
Примеры 10:
Антидепрессивный эффект Фенотропила изучался у половозрелых крыс (185 - 218 г) и у крысят 28 - 35 дневного возраста (85 - ПО г). Препараты вводились внутрибрюшинно в первом случае и интрагастрально во втором за 40 мин до экспериментов. Применяли методики поведенческого отчаяния вынужденного плавания (Porsolt et al., 1978) и вынужденного плавания со свободно вращающимися колесами (Nomura et al., 1982).
Фенотропил оказывает статистически достоверный и выраженный антидепрессивный эффект в обеих исследованных дозах (100 и 200 мг/кг), на что указывает значительное снижение длительности иммобилизации под его влиянием на -79,8 % и - 72,2 % по сравнению с контролем (таблицы 10 и 10.1). При исследовании депрессии по Porsolt существенных различий между эффективными дозами не выявлено (таблица 10.), а по методике Nomura эта разница является статистически значимой. В дозе 100 мг/кг эффективность Фенотропила составляла по сравнению с контролем +59,0 %. А в дозе 200 мг/кг - +30,0 % по сравнению с контрольной группой (таблица 10.1). Под влиянием Фенотропила животные не отказываются от борьбы и продолжают попытки выбраться из аверсивной ситуации. Они в существенно меньшей степени проявляют поведенческое отчаяние. По методике Nomura исследовали влияние Фенотропила и у половозрелых беспородных крыс (185 - 218 г). Фенотропил в дозах 10, 25, 50 и 100 мг/кг (таблица 10.2) проявлял антидепрессивный эффект, увеличивая настойчивое стремление выбраться из воды на 15,4 %, 67 %, 104,2 % и 142,4 % соответственно. Антидепрессивная активность у взрослых животных проявляется более выраженно, чем у неполовозрелых и в дозе 100 мг/кг превосходит вдвое.
Примеры 11:
Антитоксическую, отрезвляющую и антикревинговую активность, а также влияние Фенотропила при абстиненции изучали на беспородных белых крысах самцах (массой 180 - 220 г) и мышах самцах (массой 18 -24 г) при хронической алкоголизации. Установлено, что на фоне Фенотропила в дозах 25,0 - 200 мг/кг токсическое влияние этанола у мышей снижается в десятки раз по показателю «бокового положения» (наркотическое состояние) и по летальной дозе, а при введении Фенотропила на фоне этанола, Фенотропил обладает пробуждающим (отрезвляющим) действием. Алкоголизированные крысы при четырёх месяцах алкоголизации и применения терапии Фенотропилом добровольно отказываются от употребления алкоголя при свободном выборе вода и алкоголь (таблица 11). На фоне абстиненции у крыс алкоголиков (7-ми месячная алкоголизация) суточное потребление алкоголя при последующем свободном выборе не только восстанавливается, но существенно увеличивается в контроле, а применение Фенотропила приводит к добровольному отказу от употребления алкоголя (таблица 11.1) при свободном выборе.
Фенотропил обладает не только антитоксическим влиянием при алкогольном отравлении или предупреждает алкогольное отравление, но и выраженным терапевтическим действием лечения алкогольной зависимости крыс, проявляя выраженную антикревинговую активность, характеризующуюся добровольным отказом животных при добровольном выборе. Эффекты Фенотропила и как антитоксического средства, и как средства терапии абстиненции и алкогольной зависимости проявляются, начиная с однократного применения и усиливаются при курсовом применении. Вероятно, Фенотропил в силу модуляторных свойств может быть полезен не только при зависимости к алкоголю, но и при терапии других наркозависимостей, а так же различных форм токсикомании с учётом модуляторного влияния на нейротрансмиттерные системы, описанные в примерах выше.
Примеры 12:
Для выявления и оценки противовоспалительного действия Фенотропила использовали стандартную методику - каррагениновый отёк лапы у крыс (Winter С. et al, 1962). Фенотропила в дозе 100 мг/кг вводили интрагастрально за 60 минут до каррагенина. Контрольным животным вводили дистиллированную воду. Дополнительно исследовали наружное применение по методике формалинового отёка (субплантарное введение 0,1 мл 2 % раствора формалина). Фенотропил для наружного применения приготавливали (1 :1) на стандартной мазевой основе - носителе из расчёта 100 мг/кг массы тела каждого животного (150 - 220 г). Приготовленный препарат втирали в лапу и накладывали пластырь с марлей за 2 часа и за 1 час до индукции воспаления. В первом опыте Фенотропил сокращал воспаление на 52,3 % по сравнению с контролем, а во втором на 64,5 % (таблица 12). Достоверной разницы не выявлено во втором случае между применением препарата за 2 часа и за 1 час до индукции воспалительного агента. Выявленная противовоспалительная активность Фенотропила была даже более выражена при наружном применении. Установлено, что Фенотропил обладает противовоспалительной активностью как при введении в организм, так и при наружном применении.
Присутствие собственно противовоспалительного эффекта у Фенотропила послужило основанием для исследования влияния препарата не более сложные патологические агенты. Изучали действие различных концентраций Фенотропила на рост культуры микобактерий (МБТ) in vitro в соответствии со стандартом исследований (тест-культура высоковирулентный лабораторный штамм H37Rv). Приготавливали широкий ряд концентраций препарата: 1ряд - 100; 50; 10 мкг/мл; 2 ряд - от 10 до 0,31 мкг/мл и 3 ряд - от 2 до 0,031 мкг/мл. Для приготовления матричного раствора использовали стерильную дистиллированную воду, а для получения указанных концентраций - питательную среду Школьниковой. Для оценки ростовых и морфологических свойств культуры МБТ взвесь микобактерий в соответствующих концентрациях раствора Фенотропила засевали на среду Левенштейна-Иенсена и на среду Школьниковой (по 4 пробирки на каждую точку). Черев 2 недели визуально определяли наличие роста в среде Школьниковой и готовили мазки из осадка. Мазки фиксировали и окрашивали по Цилю-Нильсену. В мазках подсчитывали количество микобактерий и на основании полученных результатов определяли концентрацию препарата, при которой наблюдалось подавление их роста. Количество колоний МБТ и их морфологические особенности оценивали на среде Левенштейна- Йенсена через четыре недели от момента посева. Учёт результатов так же проводился через четыре недели после засева.
Результаты исследования представлены в таблице 12.1. Во всех пробирках с различными концентрациями Фенотропила в среде Школьниковой визуально отмечался рост культуры МБТ, как и в контрольных пробирках, где Фенотропил отсутствовал. При микроскопии мазков установлено наличие микобактерий в виде характерных кос во всех полях зрения в каждом из приготовленных препаратов. На среде Левенштейна-Йенсена во всех пробирках определялся рост характерных колоний МБТ, однако их количество было неодинаковым. В контроле и в некоторых опытных пробирках рост колоний был обильным, местами сливным и плохо поддавался счету. Такой рост колоний обозначали как «сплошной рост». Менее 100 колоний наблюдалось в интервале концентраций Фенотропила от 0,25 до 5,0 мкг/мл. Наименьшее число колоний МБТ отмечено в диапазоне концентраций от 0,5 до 1,0 мкг/мл. При более низких и более высоких разведениях различий не выявлено. Таким образом, Фенотропил в интервале концентраций от 0,5 до 1,0 мкг/мл в исследованиях in vitro проявлял статистически достоверную бактериостатическую активность на рост колоний микобактерий.
Примеры 13:
Влияние внутрибрюшинного введения Фенотропила в дозе 100 мг/кг на про- и антиоксидантные системы изучали на крысах самцах линий Вистар и Август, и белых беспородных крыс (массой 180 - 220 г, по 10 крыс в группе), обладающих различной генетической устойчивостью к негативному стрессу (Ns) то есть в ds и Ds состояниях. Контрольным животным вводилась дистиллированная вода. Острое и системное Ns - воздействие осуществляли по методике Н.А. Бондаренко (Н.А. Бондаренко и др., 1999) при однократной и троекратной (один раз в сутки) и семикратной (семь суток) диспозиции Ns психоэмоционального характера. Определяли спектрофотометрическим методом содержание ТБК (тиобарбитуровая кислота) - МДА (малоновый диальдегид) в плазме крови. Содержание HSP32 определяли с помощью Вестерн-блот- анализа (нг/мкг общего белка). Оценивали на беспородных белых мышах самцах (массой 20 - 26 г) влияние Фенотропила на электролитный баланс плазмы крови при хроническом (в течение 4-х месяцев внутрибрюшинном) введении Фенотропила. Результаты исследования представлены в таблицах 13 - 13.8.
Фоновые исследования показали (табл. 13) что содержание МДА у генетически высоко и генетически низко ds - устойчивых крыс различно, что согласуется с известными данными. Имеет оно отличия и с беспородными животными (контроль). Стресс - лимитирующая система крыс линии Август практически на 43,0 % ниже чем у линии Вистар, на что указывает уровень содержания ТВК- продуктов по МДА, но как показывают исследования, резерв этих линий так же различен и соединение проявляет избирательную активность в рамках резервных возможностей каждой линии одного вида. Ns так же оказывает различное влияние на уровень МДА в плазме крови различных линий одного вида животных. У высоко устойчивых животных под влиянием Ns концентрация МДА в плазме крови достоверно снижалась на 12,0 %, по сравнению с беспородными животными, а у низко устойчивых - повышается на 186,0 % по сравнению с их исходным уровнем в условиях нормы (таблицы 13.1 - 13.2.). Влияние острого Ns-воздействия оказывает разнонаправленное влияние у разных линий животных одного вида и выражается в положительных или отрицательных значениях, как по знаку, так и по выраженности ответа организма по исследуемым показателям. Состояние соотношения прооксидантной и антиоксидантной систем у разных линий животных не равнозначно. Следовательно, низко устойчивая линия (Август) более реактивна и более чувствительна к Ns и цена ответа у низкоустойчивых животных гораздо выше, имеет противоположный знак выраженности по показателю МДА. Фенотропил при однократном введении в организм, без моделирования стресс-негативной реактивности, сам является Ts- фактором, переводя функционирование организма на более высокий уровень, как у высоко, так и у низко устойчивых линий животных и оказывает соразмерное влияние, выражающееся в повышении активации стресс - лимитирующих систем у линии Вистар на 66,0 %, а у линии Август на 190,0 %, что в 2,9 раза выше по сравнению с линией Вистар, оказывая прооксидантное действие, что указывает на соразмерность влияния Фенотропила у генетически разных линий.
На фоне Ns-воздействия, Фенотропил снижает уровень МДА на 6,0 % по сравнению с исходным контролем без стресса у линии Вистар, а у линии Август напротив его действие проявляется выраженным повышением концентрации МДА в плазме крови в 2,2 раза по сравнению с исходным контролем и даже на 17,0 % выше, чем на фоне Фенотропила без Ns воздействия. Модуляторная активность препарата проявляется не только по Tsf-воздействию, но и соразмерно, с диаметрально противоположным знаком на фоне негативного стресс- воздействия (Ns) у разных типов генетической устойчивости. Чрезмерно низкий исходный уровень МДА указывает вероятно на недостаточность лимитированных систем, поэтому применение средств усугубляющих состояние может иметь не положительный, а негативный эффект.
Особый интерес представляют результаты исследования по «внутривидовой» активности ПОЛ у беспородных (Б/п) животных (таблица 13.3) и иных линий в условиях 3-х кратного стресс-негативного напряжения. Показатель ПОЛ, определяемый от исходного уровня ТВК - МДА составляет 1,0 (0,99) у Б/п. По отношению к Kt беспородных, ds повысил показатель Kt у Вистар на 10,0 %, который составил в числовом выражении 1 ,1. У линии Август при Ns-состоянии, Kt составил 2,1 по отношению к Б/п. В условиях Ns-состояния видовой Kt = 1,6. На фоне Фенотропила Kt у обеих линий животных по отношению к Б/п равнялся 2,1 и следовательно столько же составил внутривидовой Kt, что указывает на весьма любопытный факт влияния Фенотропила в рамках видового резерва устойчивости, который в остром экспериментальном Ns-состоянии на фоне применения препарата увеличился на 12,5 %, что практически соответствует линии Вистар на фоне Ns, но с противоположно направленным знаком (-12,0 %). Признать это случайностью невозможно в силу статистически выверенной закономерности. Фенотропил соразмерно влияет на разные линии животных не только в рамках генетически предопределённого условно фенотипического гомеостаза, но и раздвигает рамки видового и · фенотипического онтогенеза на специфическом генном уровне.
При этом исследования курсового (4 недели) введения Фенотропила (оценку проводили через час после введения препарата в 1-е, 3-й, 7-е, 14 -е, 21-е и 28-е сутки) показали, что средство не оказывает сколько- нибудь заметного влияния в обычных условиях на содержание электролитного баланса плазмы крови животных по показателям Са, К и Na. (таблицы 13.5), что является подтверждает отсутствия у Фенотропила негативного влияния на сбалансированность про- и антиоксидантной систем организма животных, не вызывая а+/К+-Са2+-АТФазы и не приводя к энергодефициту, а так же к нарушению электролитного баланса по гипер- или гипо-типу. Следовательно, модуляторно консолидирующее действие препарата при наличии выраженного тренинг-стресс факторного влияния распространяется многоуровневым промоутмодуляторным типом действия с прямыми, обратными и перекрёстными зависимостями, включая клеточную регуляцию с консолидацией сопряжения ответственных систем и усилением регуляторного контроля за их состоянием.
Влияние Фенотропила у низко и высоко устойчивых животных по показателю белка теплового шока наглядно демонстрируют (таблицы 13.6 - 13.8) тренинг-стресс факторное (Tsf) влияние в структурах головного мозга с выраженной операндмодуляторной активностью у разных линий животных по сравнению с беспородными (Б/п). Фенотропил в исследуемой дозе снижает экспрессию генов у крыс линии Вистар на 17,7 % и повышает экспрессию на 16,9 % у линии Август, то есть имеет диаметрально противоположные эффекты в зависимости от исходного генетического состояния. На фоне Ns-напряжения применение Фенотропила увеличивает экспрессию генов по показателю HSP32 соответственно на 82 % и 99 % при однократном введении. Стресс- напряжение, как негативный фактор воздействия без Фенотропила снижает уровень HSP32 у линии Вистар на 9,1 % и повышает у крыс линии Август на 95 %. В группе Б/п тренинг-стресс-факторное влияние однократного введения Фенотропила было эквивалентно однократному стресс-эмоциональному влиянию методического воздействия и составляло + 38,5 % по сравнению с контролем. Влияние Фенотропила и стресс-негативного фактора увеличивало на 86,0 % показатель Kt по отношению к контролю без опыта.
Переход дистресса в дестресс, а так же выраженная модуляторно адаптогенная активность Фенотропила наглядно продемонстрирована результатами исследования в таблице 13.8 в сравнении с результатами таблицы 13.4, что говорит о высокой биологической активности состава, как теперь можно судить на основании полученных результатов. Ds, как и ds, развивается у разных линий животных одного вида по собственному сценарию и не однотипно, поэтому и концепция об «общем адаптационном синдроме» не может иметь единого сценария в зависимости от генетической предрасположенности, она гораздо многообразнее в её реализации даже у разных подтипов одного вида животных, не говоря уже о разных подтипах одного и того же расстройства и болезни. У беспородной группы и группы линии Вистар уровень ТБК- продуктов по сравнению с контрольными высок и составил соответственно +270 % и + 193,7 %, а коэффициент трансмиссии более чем в три раза превышает контрольный внутрилинейный. Дистресс у этих линий животных развивается по гиперфунциональному направлению, а у линии Август Ds-состояние переходит в гипофункциональное и составляет по сравнению с группой собственного контроля (- 30,5 %). На фоне Фенотропила модуляторное состояние организма восстанавливается, а модуляторная активность соединения проявляется диаметрально противоположным влиянием с выраженным адаптивно модуляторным эффектом по диаметрально противоположным сценариям соответственно (- 73,0, - 65,6 и + 60,0 %) и более лучшим показателем Kt чем в контроле и у Вистар, и у Август, восстанавливая Kt до полной нормы беспородных крыс.
Полученные результаты позволяют характеризовать влияние Фенотропила не только как тренинг-стресс факторного модулятора, но и как модулятора соразмерно побуждающего и соразмерно консолидирующего стресслимитированные системы на уровне клеточного метаболизма про- и антиоксидантных систем, а также как клеточного операндмодулятора на уровне экспрессии генов по показателю белка теплового шока. Следовательно, промоутмодуляторный тип активности распространяется у данного соединения и на внутриклеточный уровень как операндмодуляторный, а так же как мембраностабилизирующий и цитомодуляторный с выраженной трансмиссией. Эффекты Фенотропила на метаболизм носят не стимулирующий или подавляющий характер, свойственный двум традиционным типам препаратов (стимуляторы и прессоры или депрессоры), чьё действие основано только на том или только ином ведущем эффекте, а модуляторный, что выражается как про-, так антиоксидантной активностью, а антиоксидантная активность и влияние на белки теплового шока так же модуляторны в зависимости от исходного состояния и генетической предрасположенности. При выраженном влиянии в зависимости от исходного состояния на про- и антиоксидантные системы, а так же на белки теплового шока HSP32 при сохранении показателей электролитного баланса и при хроническом введении, уникальность соразмерно консолидирующего влияния Фенотропила очевидна из представленных результатов исследования.
Примеры 14: Изучение фармакокинетических параметров распределения Фенотропила (100 мг/кг - 1% водный раствор перорально) у белых беспородных крыс обоего пола с массой тела 220 - 260 г (табл. 14) не выявили существенных изменений в гомогенатах органов (метод определения - ГЖГХ) с ранее известным у фенотропила, что указывает на способность родственных примесей конкурировать за места связывания в органах и тканях, но не влияет на процессы всасывания, распределения и выведения действующего соединения. Уровень содержания соединения и распределения в почках и печени в различные интервалы времени близок к уровню содержания в плазме крови, в то время, как в сердце и особенно в мозге его уровень значительно ниже. Степень тропности соединения в различных органах по количественному содержанию неодинакова и распределяется в убывающей последовательности: печень, почки, сердце, мозг. Быстрое проникновение в мозг подтверждает хорошую кинетическую способности проникать через гематоэнцефалический барьер. Через 0,25 часа его присутствие обнаруживается в мозге, сердце, печени и почках. В мозге, печени и почках максимальное содержание достигается через час и через 6 часов после перорального введения соединение не обнаруживается. В сердце максимальное содержание обнаруживается через 1 час 50 мин и выводится полностью через 8 часов. Максимальное содержание Фенотропила в миокарде обнаруживается позже, чем в мозге, но и выводится из миокарда на два часа позже. В печени максимальное содержание обнаружено через час и затем концентрация постепенно снижается. Через час после введения содержание в почках достигает максимума с постепенным снижением в дальнейшем. На крысах-самцах линии Вистар массой 195 - 250 г. выявлена выраженная активность Фенотропила (25, 50, 100, 300 мг/кг) при внутрибрюшинном введении на экспрессию HSP70 в миокарде через 60 мин после введения в норме и в условиях после стресс-негативного воздействия по методике Н.А. Бондаренко (Н.А. Бондаренко и др., 1999) в сравнении с контрольными группами животных (дистиллированная вода). Определение HSP70 (нг/мкг общего белка) изучали на препаратах миокарда с помощью В естерн-б лот-анализа Результаты представлены в таблице 14.1.
Уровень содержания HSP70 в миокарде при контрольных исследованиях без влияния негативного стресса составил 0,11 ± 0,007 нг/мкг (таблица 14.1). Внутрибрюшинное введение Фенотропила в дозах 25, 50, 100 и 300 мг/кг повышало содержание HSP70 в сердце на 65, 82, 73 и 273 % соответственно. Стресс негативное состояние в группе контрольных животных вызывало повышение HSP70 на 164 % (0,29 ± 0,007 нг/мкг общего белка) по сравнению с исходным контролем. На фоне Фенотропила в дозах 25, 50, 100 и 300 мг/кг при стресс-негативном состоянии уровень HSP70 увеличился в миокарде по сравнению с группой опытного контроля на: 38; 41,4; 62 и 89,7 % соответственно. Патологоанатомические и микроструктурные исследования миокарда не выявили деструктивного влияния Фенотропила на состояние миокарда, что было явно выражено у крыс в контрольной группе на фоне негативного стресса без Фенотропила.
Фенотропил в низких и высоких разовых дозах в условиях нормы обладает выраженной Tsf-активностью, а в ds-условиях обеспечивает организму более высокую защиту на клеточном и органном уровне. С учётом роли цитопротекторных белков HSP70 и их распространённостью в тканях различных органов, можно говорить о роли Фенотропила в организации антиапоптозных механизмов и экспрессии мобилизационных генов не только клеток головного мозга, но и миокарда, что указывает на возможность отсутствия тканеспецифичности у соединения. Противовоспалительная активность Фенотропила при наружном применении и некоторое влияние на рост колоний микобактерий указывают на чрезвычайно широкий спектр его возможных эффектов. Фенотропил может найти применение, с учётом полученных результатов, не только в психиатрии и неврологии, но и в кардиологии, а так же в других областях, так как он кинетически распределяется по разным органам и тканям и способен оказывать местное влияние.
Пример 15:
Адаптогенное действие Фенотропила, его энантиомеров и препаратов различных классов и групп изучалось на модели 14 суточной иммобилизации (с 17 часов до 10 часов) в антиортостатическом положении (АНОГ -45 °) крыс самцов линии Вистар (187 - 260 г) в специальных клетках - пеналах для каждого животного. С 10 до 17 часов животные находились в обычных условиях и имели свободный доступ к пище и воде при обычном содержании. В предварительных исследованиях было установлено, что Ns-ожидания не менее агрессивен по воздействию, чем монотонное влияние безысходности. Необходимо учитывать и то, что крысы относятся к видам с активным поведением в ночное время суток. Фенотропил в дозах 100, 50, 25 мг/кг и его изомеры в дозах 25 мг/кг с препаратами сравнения (Седуксен - 2 мг/кг, Пирацетам -200, 400, 600 мг/кг, Фенибут - 100 и 50 мг/кг, изомеры Фенибута - 50 мг/кг, Фепирон - 200, 100 и 50 мг/кг, изомеры Фепирона - 200 мг/кг) вводились один раз в сутки внутрибрюшинно с физиологическим растворов в утренние часы. Группе контрольных животных вводился физиологический раствор. Вторая контрольная группа всё это время находилась в обычных условиях в отдельном помещении и не была свидетелем эксперимента. По окончании опыта на исследование забирались тимус (Т), селезёнка (С) и надпочечники, взвешивались с определением их массы на 100 грамм исходной массы тела каждого животного и вычислялись массоотношения селезёнки к тимусу и надпочечникам, а так же отношение тимуса к надпочечникам по показателю Kt. В первом случае получали показатель трансмиссии взаимоотношения иммунной и кроветворной систем, во втором - иммунной и гормональной, а в третьем - иммунно-гормональное соотношение. Результат исследования представлены в таблице 15.
С учётом того, что в выше описанных результатах исследования впервые установлена способность энантиомеров к конформациям, присутствие (+) и (-) в таблице 15 у названий Фенотропила характеризует только их исходное состояние до введения.
В контрольной группе без опыта соотношения показателей (Kt) по С/Т, С/Н и Т Н, составляли соответственно 1,1 , 9,9 и 7,7. Дестресс изменил эти соотношения соответственно: 6,2 - 7,3 - 2,5. Ds приводит не только к истощению стресс-лимитирующих систем, но и к рассогласованию, дезорганизации их взаимоотношений. Все исследуемые препараты, кроме групп животных с Фенотропилом и его энантиомерами, не оказывали консолидирующего действия и усугубляли в различной степени нестабильность показателей гуморальных систем с истощением эндокринного и иммунного звеньев с нерациональным использованием иммунной системы по типу истощения противовоспалительной направленности при недостаточности гормонального звена на определённом этапе за счёт увеличения нагрузки на отдел селезёнки, что приводило к значительному повышению баланса С/Т, снижению баланса С/Н и устремлению к нокаут-функционированию соотношения Т/Н. Фенотропил и оба его оптически активных изомера в исследованных дозах не просто препятствовали устремлению к нокаут-истощению гормонального и иммунного звеньев, но и не допускали перенапряжения работы кроветворной, иммунной и гормональной систем, сохраняя их пластичную консолидированность и устремляя на восстановление тренинг-стресс состояния. Эффекты энантиомеров Фенотропила практически не различались в исследуемых дозах, но были ниже по эффективности дозы 50 мг/кг рацемического состава Фенотропила, а так же выражено ниже других доз рацемического соединения по соотношению к иммунно - эндокринной системам. Фенотропил и его энантиомеры в данном их соотношении, как в исследуемом средстве, так и при монотерапии энантиомерами, сохраняли и выявленную математическую сбалансированность показателей кроветворного, иммунного и гормонального статуса, устремляясь к показателям нормы соотношений. Фенотропил высоко эффективен при хронической депрессии состояния стресс-лимитированных систем или изменения их баланса в силу возрастных особенностей при правильном подборе соответствующих доз препарата. Энантиомеры Фенотропила обладают выраженной биологической адаптогенной активностью и вероятно по модуляторному типу, проявляя триггерную трансмиссию с соразмерным сопряжением функциональных систем.
Отдельно исследовалось противоульцерогенное действие Фенотропила по этой методике (таблица 15.1). Препараты применялись в качестве терапевтических средств после 14-ти суточного воздействия. Противоязвенная активность Фенотропила в Ds-условиях в исследуемых дозах составляет по сравнению с контролем (5 % раствор глюкозы) и в зависимости от дозы (25, 50 и 100 мг/кг): - 45, - 63 и - 80 % соответственно. Противоульцерогенная активность Фенотропила проявляется репаративными и регенеративными эффектами при поражениях желудка в условиях негативного стресса, проявляя достаточно высокую терапевтическую эффективность.
Результаты проведённых исследований так же впервые показывают, что при выраженном дестрессе (Ds) ни Фенибут и его энантиомеры, ни Фепирон и его энантиомеры, ни Пирацетам, ни Седуксен не способны обеспечить консолидировано оптимальную пластичность стресс- лимитированных систем и это не только меняет представление об адаптогенном действии ноотропов, но и ставит наличие его у этих препаратов под сомнение в Ds условиях. Фактически все исследуемые средства, кроме Фенотропила и его энантиомеров, продемонстрировали результаты выраженно хуже чем на фоне применения физиологического раствора в группе опытного контроля, усугубляя ситуацию стресс- дезорганизации в 2 - 7 раз по разным соотносимым показателям. Ранее считалось самим же авторами настоящих исследований, что Фенибут наиболее активен по показателю адаптогенного действия, но эти выводы основывались на- совокупности показателей функциональных систем в условиях дистресса, так как во-первых не было самого понятия дестресс, а так же препаратов, обеспечивающих адаптацию по модуляторному типу действия, то есть обладающих адаптивно-модуляторной активностью и выраженной трениг-стресс факторной активностью с соразмерным влиянием, обладающих к тому же и промоутмодуляторной и юнимодуляторной активностью. Ранее полагали, что дистресс сразу же переходит в направление аут состояния (по классической методике Г. Селье), но это далеко не так, что достаточно ярко продемонстрировано результатами настоящего исследования.
Показано, что модуляторы существенно отличаются по адаптогенной активности как от анксиолитиков, так и от собственно ноотропов, а так же от анксиолитиков с ноотропным компонентом действия. Полученные результаты исследования указывают на то, что для обеспечение острой адаптации и противо дестрессорного (Ds) действия по адаптогенно - модуляторному типу недостаточно присутствия ранее известных эффектов. Пирацетам, Фенибут и его энантиомеры, Фепирон и его энантиомеры, обладающие, как известно, различными спектрами нейротропной и психотропной активности с присутствием ноотропного эффекта в определённых для них дозах, ухудшают общее функциональное состояние в условиях Ds по соотношению кроветворного звена к иммунному и гормональному звеньям и по соотношению иммунного к гормональному, невзирая на то, что одни из них относятся к ряду стимуляторов, а другие к ряду транквилизаторов с ноотропным компонентом действия. Седуксен, в отличие от собственно ноотропов, оказался даже более эффективным, но однонаправленная анксиолитическая активность усугубляет Ds. Соотношение иммунного и гормонального звеньев так же имеет положительное состояние только на фоне Фенотропила и его энантиомеров. Вероятно для обеспечения консолидированного баланса сопряжения прямых и обратных, перекрёстных взаимосвязей не достаточно присутствия только нейротропной активности любой направленности, кроме модуляторной, включая и психомодуляцию. Фенотропил обладает и выраженной противоульцерогенной активностью в условиях дестресса.
Следовательно, психостимуляторы и депрессоры или прессоры, даже имеющие ноотропный компонент действия, не способны обеспечивать долговременную адаптацию, а так же переводить срочную в долговременную. Их эффекты можно характеризовать фермативным типом действия. При этом необходимо исследовать адаптогенное действие и в период острой адаптации у разных линий животных одного вида. Разбалансировка соотношения всех функциональных систем на клеточном, тканевом и органном уровнях требует присутствия не только нейромодуляторной, но и психомодуляторной, инкретомодуляторной и иммуномодуляторной, а так же и по всей вероятности - операндмодуляторной активности, так как ds и Ds состояния не могут благополучно или негативно разрешаться без участия экспрессии генов. Впервые также показано и то, что оптически активные энантиомеры Фенотропила обладают выраженной биологической активностью модуляторного типа действия при состоянии Ds, а их совокупное присутствие не ухудшает, а улучшает исследуемые показатели. При этом сбалансированность (R:S) энантиомеров Фенотропила более эффективна по модуляторной активности, чем на фоне отдельных его энантиомеров. Оптически чистые составы подвержены рацемизации, поэтому для проведения их исследований и установления их достоверных свойств и характеристик необходимо проведение специальной процедуры стабилизации составов, которая гораздо сложнее, чем для рацемата.
Судя по показателям соотношения исследуемых параметров,
Фенотропил обладает модуляторной активностью как на нейрогуморальном уровнях, так и на уровне высших психических функций, так как данная модель включает элементы не только острого психического ситуационного напряжения, но и психического воздействия - стресснегативное состояние ожидания, где ноотропы и транквилизатор оказались не эффективны. Промоутмодуляторный тип активности Фенотропила на психическом, нейрональном, иммунном, гормональном, кроветворном и, вероятно, генном уровнях обеспечивает положительный исход при хроническом патологическом состоянии, не только препятствуя развитию негативного состояния, но и предотвращая истощение, консолидируя нейрогуморальные стресс-лимитированные системы и высшие психические функции в отличие от собственно ноотропов и препаратов, содержащих ноотропный компонент действия.
Принимая во внимание, что и собственно ноотропы проявляют адаптогенный и ноотропный эффекты только в более низких дозах, чем присущая им ведущая активность, то есть основания говорить о том, что и они не являются ноотропными препаратами как таковыми, а их ноотропный эффект является только одним из компонентов. Эффективность промоутмодуляторной активности Фенотропила зависит от дозы.
В свете полученных результатов, можно сделать вывод, что судить о наличии адаптогенной активности невозможно в отсутствии соотношения компонент стресс-лимитированных систем даже при наличии совокупности показателей, а отсутствие у препаратов модуляторной активности промоутмодуляторного типа не способно в полной мере обеспечивать адаптогенный эффект в Ds условиях. Фенотропил и его энантиомеры обладают адаптогенной активностью промоутмодуляторного типа действия, включая разные уровни и от разных уровней соразмерного влияния с их консолидированным сопряжением. Выявлено, что ведущей активностью Фенотропила и в данном случае является модуляторная с соразмерным влиянием, что отличает его от препаратов только стимулирующего или только подавляющего типа действия, включая и те, которые способны проявлять стимулирующее действие только в низких дозах (фенибут, фепирон, седуксен). Все препараты, включая и дивергенты, кроме Фенотропила и его энантиомеров, обладают не формативным, а фермативным характером действия, а соответственно и организации пластичности функциональных систем и их взаимоотношений, что, в конечном счёте, приводит к дезорганизации и нарушению балансовых отношений.
Пример 16:
Принимая во внимание, что Фенотропил, является химически производным диапирролидина - диапиррилидона и родственным соединением фепирона, а также имеет в своей структуре формальные элементы сходства с «рацетамом» - ахирального производного пиролидина - пирролидона (Пирацетам), были проведены их сравнительные исследования на половозрелых беспородных, белых мышах самцах массой 18 - 24 г (по 20 мышей в каждой группе) по методике электроболевого раздражения конечностей у одиночных и попарно сгруппированных животных на электрической площадке. В тестовых исследованиях определяли пороги реакций (в вольтах) каждого животного, а через сутки у попарно сгруппированных, помещённых на электрической площадке. Фиксировали порог чувствительности без звукового проявления (замирание - порог внимания) - Пв, порог первого писка (порог эмоционального реагирования) - Пп и порог агрессии (драка), направленный по отношению друг к другу - Па. Препараты (Фенотропил и Фепирон в дозах 25, 50 и 100 мг/кг; Пирацетам в дозах 100, 200 и 300 мг/кг) вводились внутрибрюшинно с физиологическим раствором за час до исследования. Контрольным группам вводился физиологический раствор. Для чистоты эксперимента все исследуемые препараты применялись химически чистыми с содержанием действующих веществ не менее 99,8 %. Результаты представлены в таблице 16.
На фоне Пирацетама происходило выраженное снижению порога болевой чувствительности на 43,6 % в дозе 100 мг/кг, на 48,1 % - в дозе 200 мг/кг и на 19,9 % - в дозе 300 мг/к по тесту тревожного состояния (Пв) и росту эмоционального реагирования со снижением порога эмоциональной реактивности (Пп) на 23,5 и 47,0 % соответственно дозам 100 и 200 мг/кг, что указывает на прямую психостимулирующую активность, приводящую к нестабильному психоэмоциональному состоянию со снижением порогов реагирования и пониженной чувствительностью" к болевому воздействию. Снижение порога агрессии (Па) составило 11,3 % в дозе 100мг/кг, повышение на 25,7 % - в дозе 200 мг/кг и 7,4 % - в дозе 300 мг/кг. Пирацетам снижает стабильность реакций тревоги и эмоционального реагирования, повышая в низких для него дозах и порог агрессии, а так же вызывает нестабильность психоэмоционального состояния с понижением их порогов, что является негативным проявлением его психотропного действия.
Рацемический состав Фепирона имеет существенное преимущество по порогу агрессии, который повышается в два раза, по сравнению с контролем, в дозе 100 мг/кг и на 48 - 84 % соответственно в дозах 25 и 50 мг/кг. Пороги тревоги и эмоционального реагирования фактически не претерпевают изменений по сравнению с контролем. Фенотропил повышается порог болевой чувствительности (Пв) на 74 %, 65 % и 57 % соответственно дозам 25, 50 и 100 мг/кг. Порог эмоционального реагирования повышается на 40 %, 76 % и 82 % соответственно, а порог агрессии повышается на 8,7 %, 4,0 % и 7,6 % соответственно дозам 25, 50 и 100 мг/кг. В сравнении с Пирацетамом порог агрессии на фоне Фенотропила стабилен и Фенотропил не снижает его, а даже несколько повышает с сохранением объективного реагирования в конфликтной ситуации. В отличие от Пирацетама (психостимулятор), Фенотропил стабильно во всех исследуемых дозах улучшал психоэмоциональное состояние и оказывал соразмерно консолидирующее действие на все компоненты психоэмоциональных реакций, проявляя и обезболивающий эффект.
Учитывая высокую нейролептическую, ноотропную и мнемотропную, адаптогенную активность, специфическое влияния на ВТКП и результаты данного опыта, можно говорить о том, что эффекты, проистекающие из модуляторной активности, более органичны, чем эффекты стимуляторов и подавляющих средств. Выраженные отличительные эффекты от Фепирона (транквилизатор) и Пирацетама (психостимулятор) указывают на то, что препарат способен быть эффективным при биполярных психических расстройствах, а так же проявлять обезболивающий эффект при болях различной этиологии и генеза, а так же проявлять истинные адаптогенные свойства.
Пример 17:
Результаты исследований на среднюю продолжительность жизни (СПЖ) беспородных белых мышей обоего пола при раздельном режиме содержания (самок и самцов) представлены в таблице 17. В группы (по 30 мышей, по 15 самок и 15 самцов) были включены мыши в возрасте 610 дней без внешних признаков острых и хронических заболеваний. Согласно многолетним статистическим наблюдениям средняя продолжительность жизни мышей составляет 1,5 - 2,0 года, что соответствует 547 - 730 календарным дням. Фенотропил в дозах 50, 100, 200 и 300 мг/кг с дистиллированной водой вводили перорально один раз в сутки в утренние часы на протяжении всего периода жизни мышей. Контрольная группа получала дистиллированную воду и вторая контрольная крупа не подвергалась экспериментальному воздействию, чтобы исключить или оценить влияние экспериментального стресса при воздействии процедуры введения в организм веществ.
Первая серия исследований не увенчалась успехом в связи с поражением мышей в контрольных группах респираторной вирусной инфекцией (грипп, источник был установлен) через десять дней после начала эксперимента, но выявила противовирусную и противовоспалительную активность Фенотропила. В контрольных группах погибли все животные. В группах на фоне Фенотропила совокупно погибло 15 % мышей. Из выживших мышей, 46 % не заболели, а 54 % переболели, но выжили. Различий влияния по половому признаку не выявлено.
По результатам исследований влияния Фенотропила на среднюю продолжительность жизни мышей (таблица 17) в контрольных группах без воздействия и получавших ежедневно перорально дистиллированную воду достоверных различий по СПЖ не выявлено (разница составила в пределах 3,0 %), что указывает на отсутствие экспериментально стрессирующих факторов при проведении исследований. Введение Фенотропила в дозах ниже 50,0 мг/кг оказывало повышение СПЖ в пределах 8,0 - 10,0 % и эти данные не были включены в таблицу в связи незначительности результата для поставленных целей. Известно, что в пределах 10,0 % оказывают влияние на СПЖ животных адаптогены растительного происхождения (В.Е. Чернилевский, В.Н. Крутько. История изучения средств продления жизни. Ж. Профилактика старения, вып.З, 2000 г.), которые фактически являются психостимуляторами с накопительным эффектом (эффект проявляется при длительных курсах применения).
Фенотропил оказывал достоверное влияние на продолжительность жизни мышей обоего пола при введении в дозах 50, 100, 200 и 300 мг/кг. СПЖ была достоверно выше чем в группе опытного контроля и контроля без опыта. По отношению к опытному контролю СПЖ мышей увеличилась на 15,3 %, 29,3 %, 12,5 % и 19,6 % соответственно, что соответствовало 12, 20,6, 9,3 и 6,24 % в сравнении с контролем без опыта. Наибольший эффект по показателю СПЖ был получен в данной серии исследований на фоне применения Фенотропила в дозе 100 мг/кг. Необходимо отметить, что на фоне длительного курсового применения Фенотропила в дозе 300 мг/кг, визуально мыши выглядели несколько «неопрятными» и несколько менее активными. Статистически достоверной разницы между СПЖ самок и самцов не выявлено, что указывает на отсутствие избирательности реювенационной активности соединения и в отношении пола животных по показателям СПЖ.
Примеры 18:
Максимальная продолжительность жизни (МПЖ) мышей согласно нашим многолетним статистическим наблюдениям составляет 2,7 - 3, 2 года, то есть в среднем 2,95 года или 1077 календарных дней. Для данного исследования в группы (по 10 особей) отбирались мыши - самцы доминантного поведения в смешанных группах, благополучно дожившие до 985 дней без признаков выраженного одряхления и с удовлетворительным ориентировочно - исследовательским поведением, определяемым по методике «открытое поле». Фенотропил в дозах 25, 50 и 100 мг/кг вводили перорально с 5,0 % раствором глюкозы. Раствор глюкозы использовали исключительно в целях повышения растворимости препарата. Одна контрольная группа получала раствор глюкозы и вторая дистиллированную воду. Третья контрольная группа не подвергалась воздействию.
Результаты исследования представлены в таблице 18. Контрольные животные всех трёх групп, невзирая на сбалансированный корм и хорошие условия содержания и ухода, не пережили выявленный ранее предел МПЖ. Макроскопическое исследование при вскрытии выявило у 95,0 % самцов контрольных групп спонтанные опухоли различных органов, т.е. даже специально отобранные «долгожители» фактически были обречены умирать не без участия повреждающего действия канцерогенеза (таблица 18.1). На фоне применения Фенотропила значимо увеличилась продолжительность жизни во всех экспериментальных группах, которая в среднем составила 22,0 %. Наибольший эффект (таблица 18) выявлен на фоне применения Фенотропила в дозах 25 мг/кг (на 23,3 %) и 100 мг/кг (на 24,0 %) Распространённость и выраженность спонтанных опухолей у мышей с Фенотропилом была значительно ниже (в 2,37 раза) в дозе 100 мг/кг (таблица 18.1). При выборке в 30 особей в совокупности по трём группам, можно говорить о высокой достоверности результатов.
Фенотропил влияет на максимальную продолжительность и качество жизни животных с включением не только функциональных звеньев разного уровня, но и генетического звена, препятствует развитию онкогенеза. Предупреждение развития феноптоза указывает на то, что он предупреждает развитие апоптоза и органоптоза, так как без совокупности всех трёх компонент невозможно получить положительный результат по МПЖ. Клеточный и тканевой апоптоз вызвали бы гибель функциональных органов или органа, что в свою очередь привело бы и к гибели организма в целом.
Исследование влияния Фенотропила на массу тела при курсовом интрагастральном введении в течение месяца проводили в дозах 25, 50, 100, 200 и 300 мг/кг/сутки у белых беспородных крыс обоего пола с выраженными признаками ожирения (380 - 430 г) без изменения режима питания и поведения. Каждое животное помещалось в обычную отдельную клетку. Регистрировали массу тела, объём потребляемой воды и корма за сутки.
На фоне Фенотропила объём потребляемого корма и воды не изменился, но масса тела животных (таблица 18.2) в зависимости от дозы препарата достоверно изменялась. Поведение животных так же становилось более активным. Фенотропил не проявляет анорексигенного действия, как полагали ранее. Его влияние при ожирении проявляется слендерной, а не анорексигенной активностью. Слендерный эффект составил по снижению массы тела соответственно 14, 25, 33,3, 35 и 32 % по отношению к контрольной группе животных, получавших дистиллированную воду.
Пример 19:
Изучение влияния Фенотропила на фертильность мышей проведено в весенний период на самках в возрасте 510 дней (по 30 особей в крупе). Окончание репродуктивного возраста которых устанавливалось путем подсадки каждых трёх самок к фертильному самцу. Покрытие устанавливали по наличию вагинальных пробок. Не покрытых в течение месяца самок включали в исследование. На протяжении всего периода исследования (32 дня) один раз в сутки опытной группе интрагастрально вводился Фенотропил в дозе 100 мг/кг с дистиллированной водой, контрольной - дистиллированная вода. На восьмой день эксперимента самок подсаживали к самцам в сочетании: две опытных и одна контрольная, либо две контрольных и одна опытная. Процедура повторялась для непокрытых на каждом этапе самок. Одних и тех же фертильных самцов для покрытия не использовали. Результаты исследования представлены в таблице 19.
В контрольной группе по истечении первого этапа не было покрыто не одной самки, к концу второго этапа исследований картина повторилась и погибли 2 самки, третьего - 5 самок погибли и три были покрыты (10,0 % от исходного количества). По истечении 32 суток каких- либо изменений в контрольной группе не наблюдалось. Принимая во внимание что Л 0,0 % самок контрольной группы были покрыты, то можно предполагать либо ошибочность в выборке в пределах десяти процентов, либо условия эксперимента спровоцировали результат. Из 30 самок опытной группы, 9 самок были покрыты на утро девятых суток эксперимента, что составляет 30,0 % от общего числа в группе, 1 1 самок - на утро 17 суток и 4 самки - на утро 25 суток. Остальные самки опытной группы (6 особей) остались непокрытыми и по истечении 32 суток, но две самки и из этой группы погибли к утру 33 суток.
Патологоанатомическое вскрытие погибших самок установило причину смерти как естественную в силу возрастных непреодолимых изменений. Введение Фенотропила не только восстановило фертильную привлекательность самок для самцов, но и репродуктивные функции самок. Фенотропил оказывает инкретомодуляторное влияние на репродукцию биологических веществ, являющихся привлекательными для самцов в фертильном периоде самок, связанных с гормональным репродуктивным статусом, проявляя выраженный реювенационный эффект при введении в организм животных.
Примеры 20:
Изучение влияния Фенотропила при аменорее и функциональной дисменорее проведено на группах пациенток в возрасте 14 - 27 лет. Первая группа (20 -27 лет) с диагнозом шизофрения, находилась на поддерживающей нейролептической терапии и имела нарушения менструального цикла в виде аменореи (более 6-ти месяцев). Из которых - у 4-х присутствовала аменорея не установленного характера, наблюдавшейся и до начала выраженной первичной манифестации психического расстройства, 6 пациенток - с аменореей, развившейся на фоне применения нейролептиков. Фенотропил в таблетках назначался в дозе 100 и 200 мг в сутки в составе комплексной антипсихотической терапии в качестве корректора побочных действий психогенного характера нейролептиков. Доза препарата подбиралась исходя из индивидуальных и клинических особенностей пациенток. Длительность терапии Фенотропил ом составляла 3 месяца. Две группы (14 - 18 лет) с функциональной дисменореей и проявлениями ярко выраженной спастической симптоматики. Длительность монотерапии Фенотропилом (50 и 100 мг в сутки) один месяц с последующим назначением препарата недельными курсами в качестве упреждающего воздействия. У пациентов с функциональной дисменореей исследовали уровень цАМФ в сравнении с группой нормоконтроля. Содержание цАМФ определяли при помощи стандартных наборов, методом основанным на конкуренции с меченым циклическим 3 ',5'-аденозинмонофосфатом по уровню связывания с тиобарбитуровой кислотой.
В первой группе после окончании исследования у всех пациентов было отмечено улучшение состояния: повышение мотивации, расширение круга интересов, увеличение числа повседневных действий, увеличение выраженности и спектра эмоциональных реакций. У семи пациенток из десяти (70%, из которых 40,0% - с аменореей на фоне антипсихотической терапии и 30,0 % - не установленного характера) в результате терапии Фенотропилом произошло восстановление менструации и менструального цикла. Отмечена отставленная (относительно отдалённая) и весьма своеобразная дивергентная активность препарата. Он сокращает ночной сон и одновременно его углубляет.
Фенотропил влияет на репродуктивные функции человека и способен восстанавливать их цикличность при нарушениях, проявляя модуляторную активность как при аменореи связанной с собственно функциональными нарушениями репродуктивных функций, так и вызванных нейролептиками. Полученные результаты указывают, что Фенотропил обладает не только нейромодуляторной и психомодуляторной, но и инкретомодуляторной активностью, обеспечивая цикличность половых гормонов при нарушениях различной этиологии. Есть основание предполагать, что Фенотропил может быть так же эффективен в условиях тяжёлых форм токсической фазы и как нейролептик, и как корректор гуморального статуса у психически больных.
Содержание цАМФ в сыворотке крови двух вторых групп на пике клинического проявления первичной функциональной дисменореи на 50 - 70 % выше по сравнению с их сверстниками без функциональных расстройств (группа контроля, табл. 20.). Применение Фенотропила в виде монотерапии (30 дней) устраняло психоэмоциональную нестабильность. Улучшалось настроение, повышалась работоспособность, снижались или полностью устранялись болевые ощущения и спастичность. Курсовое применение восстанавливало функциональную норму показателей цАМФ (сАМР) по сравнению с фоновыми исследованиями, регулируя гормональный, неврологический и психический статус, оказывая положительное влияние на процессы внутриклеточного метаболизма с участием эндокринной системы.
Параллельно проводившийся опыт на беспородных белых мышах обоего пола (20 -24 г) показал, что Фенотропил в дозах 10, 50 и 100 мг/кг без моделирования негативного стресса или патологии существенно стимулирует внутриклеточный метаболизм (таблица 20.1), увеличивая уровень цАМФ при однократном внутрибрюшинном введении за 60 мин до исследования, на 21, 65,5 и 96,3 % соответственно.
Примеры 21:
Известно, что такие медиаторы, как интерлейкин 1 (IL-1), интерлейкин 2 (IL-2), интерферон (ИФ), тимозин, фактор некроза опухоли (ФИО) обладают способностью регулировать функции центральной нервной системы (ЦНС). Пептидные лиганды, осуществляющие нейроиммунное взаимодействие, имеют общие для обеих систем рецепторы. Иммунокомпетентные клетки могут синтезировать нейропептиды и отвечать на большинство, если не на все, соединения этой группы. Клетки нейроэндокринной системы продуцируют некоторые лимфокины и монокины и отвечают на них при введении. Структурная родственность рецепторов показана, например, для АКТГ, эндорфинов, IL-1 и IL-2.
В исследование иммунокомпетентной активности Фенотропила были включены пациенты с неврастенией и органическим астеническим расстройством (20 - 47 лет) обоего пола (мужчины 37 %, женщины 63 %). Контрольной группой служили практически здоровые лица (20 человек). Исследуемые группы были идентичны по соотношению возраста и пола. Фенотропил назначался в дозе 100 мг/сутки однократно в утренние часы в течение 30 дней. Исследование психического и иммунного статуса (уровень IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNF-α, a-INF в супернатантах культур периферических мононуклеаров из цельной крови) проводилось до лечения и на 7, 14, 21 сутки, после курсовой терапии (30 дней), и через 3 месяца после терапии. Забор крови на исследование производился в одно и то же время суток в группе контроля и в группе больных. Из цельной крови выделяли периферические мононуклеары, содержание интелейкинов определяли при помощи иммунотестов ELISA ("Immunotech", Франция).
Анализ результатов количественного иммуноферментного исследования спектра цитокинов в препаратах супернатантов культур периферических мононуклеаров при астеноневротических расстройствах (неврастения, органическое астеническое расстройство) показывает устойчивое изменение цитокинового профиля со снижением от контрольных значений в популяции здоровых лиц показателей IL-2, IL-3 и IL-6, и повышением a-TNF и a-INF, что указывает на однотипность уязвимости иммунных реакций при нарушениях психического состояния астенического характера различной этиологии. Это послужило основанием объединения в единую группу пациентов с различной первопричиной невротических состояний, относящихся к категории пограничных психических расстройств. Показатель IL-1 имеет тенденцию повышения в пределах 4,0 % (таблица 21).
Курсовое применение Фенотропила восстанавливало психический статус пациентов и характер цитокинового профиля до нормы, проявляя иммуномодуляторную активность, выражающуюся в коррекции всех исследуемых показателей. Выраженность иммуномодуляторного эффекта средства соответствовала выраженности изменения показателей, но с противоположным знаком, приводя в соответствие активность интерлейкинов и восстанавливая баланс их соотношения. Если показатель IL-1 имел только тенденцию к повышению (+4,3 % по отношению к контрольным значениям), то на фоне применения Фенотропила полностью восстанавливался характер показателя по отношению к контролю, снижаясь по отношению к фоновым значениям (- 3,5 %). Изменения IL-2, IL-3, IL-6, a— TNF и α-INF в группе пациентов по отношению к контролю соответственно составляли: -12,7 %, -14,9, - 15,8 %, +22,0 %, +16,5 %, а на фоне курсового применения Фенотропила (таблица 27) по отношению к фоновым соответственно: +8,9 %, +12,7 %, +11,3 %, -1 1,6 %, -10,3 %. Через три месяца после терапии интерлейкиновый профиль сохранялся на уровне нормы и составил по отношению к фоновым исследованиям: +15,1 %; +18,0 %; + 19,0 %; -18,2 %; -1 1 ,8 % со стабильным показателем IL-1 (- 4,6 % по сравнению с фоном) и психостатуса. После 3-х месячного перерыва была назначена закрепляющая терапия Фенотропилом в той же дозировке.
Фенотропил оказывает выраженную модуляторную активность специфического, комплексного и универсального типов действия, включая психомодуляторную, нейромодуляторную и иммуномодуляторную активность, восстанавливая психический и иммунный статус при расстройствах различной этиологии, проявляет противовоспалительное и противонекротизирущее действие, положительно влияет на компетентно ответственные системы за рост и дифференцировку активированных лимфоцитов. Он восстанавливает, сопряжённо консолидирует и стабилизирует баланс нейрогуморальных функциональных систем.
Пример 22:
Исследования противоукачивающей (антикинетозной) активности средств, позволяющие создавать зрительно-вестибулярные воздействия, моделирующие болезнь движения проведены на мужчинах (23 - 35 лет). Проба с непрерывным воздействием ускорения Кориолиса осуществлялась при вращении вестибулометрического кресла с угловой скоростью 180%. При этом глаза обследуемого были открыты, а оптокинетический барабан стенда вращался в одном направлении с креслом со скоростью 90%. Определяли время переносимости зрительно- вестибулярного воздействия, вестибуловегетативных реакций, оптокинетический нистагм до и после укачивания при вращении барабана поочерёдно в течение двух минут в R и S направлениях со скоростью 90% при интервале между вращениями 1 мин, а так же выраженность вестибулярных последствий и рассчитывали km. Исследования проводились через 60 мин после приёма Фенотропила в дозах 25, 50, 100 и 300 мг. Контролем служили фоновые исследования исходного состояния и приём плацебо. Очерёдность подходов для каждого участника проводилась через неделю после каждого испытания. Коэффициент модуляции в норме без воздействия составлял 0,97. Установлено (табл. 22), что на фоне плацебо переносимость зрительно-вестибулярного воздействия (ЗВВ) составила 4,27±0,7 мин, а выраженность вестибуловегетативных реакций (ВВР) 7,2 ± 1,1 балла, состояние негативных последствий воздействия (НВП) длилось 4 - 6 часов. Фенотропил обладает выраженной противоукачивающей (антикинетозной) активностью соответственно эффективности доз от более высокого к более низкому результату 300 П 100 D25 D50. Усреднённые показатели по сравнению с плацебо составили: повышение уровня переносимости зрительно-вестибулярного воздействия - + 80 %; снижение выраженности вестибуловегетативных реакций составила 68 %; длительность состояния негативных последствий снизилась до 15 - 30 минут. Приём Фенотропила во всех дозах повышал скорость медленной фазы оптокинетического нистагма, что можно расценивать как улучшение зрительных функций по отношению к отслеживанию движущихся стимулов.
Примеры 23:
В исследованиях влияния Фенотропила на состояние пародонта, эмали и дентина при наружном применении приняли участие мужчины и женщины (45 - 54 лет) с диагнозом пародонтит, пародонтоз и кариес. Набрать в данном возрасте группы по раздельным показателям не удалось. В подавляющем большинстве заболевания были сочетанными. Соотношение в группах мужчин и женщин составляло: 30,0 % мужчин и 70,0 % женщин, процентное соотношение курящих к некурящим - 60 : 40, количество курящих женщин было выше чем курящих мужчин на 35,0 %. Все пациенты каждые три дня получали необходимое количество 0,1 %, 0,2 % или 0,3 % растворы Фенотропила, или плацебо. Растворы применялись ежедневно в качестве стоматологической ванночки (30 сек.) утром и вечером по 30 мл на приём в течение 30 дней. Не рекомендовалось в течение 2-х часов после процедуры принимать пищу и напитки, включая воду. Все пациенты прошли контрольное обследование стоматолога и стандартную гигиеническую обработку с удалением налета и зубного камня с промывкой десневых карманов 1 % раствором Фенотропила. Для каждого участника исследований фиксировались исследуемые показатели, рассчитывался совокупный интегральный показатель общего состояния пародонта, эмали и дентина в минус баллах. Обследования проводились раз в неделю на протяжении всего периода монотерапии. Параллельно проводились исследования состояния перекисного окисления липидов в пробах слюны при первичном обследовании и после окончания курсовой терапии. Результаты представлены в таблице 23.
По сравнению с контрольной группой, применявшей плацебо, во всех опытных группах наблюдался выраженный положительный эффект при наружном применении растворов Фенотропила. Существенно снижалась подвижность зубов, исчезали рыхлость, отёчность, проявления деградации и воспаления пародонта, уменьшались поражения кариесом эмали и дентина. Отсутствовало в период терапии Фенотропилом образование мягкого налёта и твёрдых образований на зубах. Восстановление клеточного и тканевого гомеостаза проявлялось так же в исчезновении пришеечных дисневых карманов и в восстановлении целостности дисневой пришеечной борозды и что самоё удивительное - наблюдалось восстановление дентина, при визуальном осмотре.
Положительный эффект на фоне применения Фенотропила наблюдался примерно через 14 дней и усиливался в процессе курсовой терапии. Эффективность через месяц применения препарата была наиболее высокой и наглядной при начальных стадиях заболеваний и средней степени тяжести пародонтита и кариеса. Влияние на пародонтоз было явным, но мене выраженным. Лечение пародонтоза, вероятно, требует более длительного курса и применения таблеток Фенотропила по обычной схеме для модуляции общего функционального состояния организма. Ранговая оценка эффективности (0 - нет эффекта, 1-мало выраженный эффект до 30,0 процентов в группе, 2- средняя степень выраженности эффективности от 30,0 до 50,0 процентов, 3- высокий уровень эффективности - более 50,0 процентов) устанавливалась по интегральному показателю совокупности всех исследуемых признаков. Результаты представлены в таблице 23.
Наибольший комплексный эффект был отмечен в результате инструментального и визуального обследования при применении 0,2 % и 0,3 % раствора препарата. Субъективные оценки пациентов всех групп с Фенотропилом практически не различались и все пациенты отмечали хороший эффект, а выраженность эффекта создавала положительный психологический фон в отношениях врач - пациент. Отсутствие эффекта на фоне применения Фенотропила не наблюдалось. Аллергических реакций не наблюдалось и вероятно применение различных доз препарата целесообразно в зависимости от тяжести заболеваний, что требует специальных клинических исследований.
По сравнению с контрольной группой, применявшей плацебо, можно говорить о высокой степени терапевтического модуляторного действия Фенотропила при различных стоматологических заболеваниях и о его модуляторной и реювенационной активности в отношении пародонта и дентина, а так же о противовоспалительной и противомикробной активности. Необходимо отметить, что 25,0 % пациентов из общего числа курящих на третьей неделе терапии бросали курить, так как Фенотропил вызвал у одних по их словам «отвращение к запаху сигарет и сигаретному дыму», а у других «просто исчезла потребность в привычке курить», то есть препарат преодолел тягу и зависимость, проявляя антикревинговую активность. Соотношение внутри этой спонтанной группы распределилось практически поровну и составило 43:47. Из которых у 43 % - появилось отвращение к курению, то есть антикревинговый эффект сопровождался негативным отношением к зависимости, а у 47 % антикревинговая активность Фенотропила не сопровождалось дополнительным раздражающим влиянием. Чувство отвращения к сигаретам было наиболее характерно для женщин и они по этому показателю составляли подавляющее большинство в своей подгруппе, более 80,0 %. Все пациенты так же отмечали субъективный факт «очищались легкие, откашливалась мокрота примерно первые две недели через 30 - 60 минут после полоскания ротовой полости раствором Фенотропила. Данное наблюдение присутствовало как у курящих, так и не курящих. Это указывает на то, что препарат влияет на динамическое и функциональное состояние лёгких.
Состояние показателя перекисного окисления отражено в таблице
23.1. На фоне применения Фенотропила во всех случаях нормализовалось состояние ПОЛ по показателю МДА.
Примеры 24:
В примерах 24 представлены результаты исследования Фенотропила в качестве парафармацевтических - космецевтических средств у женщин (возраст 53 - 60 лет) и стандартного раствора. Приготавливали 0,1 % водный (дистиллированная вода) раствор Фенотропила и плацебо, а также для удобства приготовления лечебного состава кремов использовали стандартную композиционную основу применяемых кремов или в качестве основы использовали сами кремы «Вечер», «Люкс» и «Геронтол» фабрики «Свобода» (Россия) из расчёта 100, 200, 300 мг Фенотропила на 100 г готовых композиций, получая космецевтические средства. Космецевтические препараты приготавливались с просеянным и хорошо растёртым в ступке порошком Состава 1.
При первичном обследовании учитывались основные показатели состояния кожи рук и лица в группах, высчитывал ся интегральный показатель по совокупным признакам (сухость, морщинистость, сосудистые поверхностные пучки, выраженность подкожного сосудистого рисунка, пигментация - выраженность цвета, количество пигментных пятен и их общая площадь). Предварительно у каждого обследуемого проводили тестирующие пробы на аллергическую кожную реакцию наиболее концентрированного состава. Аллергических реакций выявлено не было. Применяли в одной группе только раствор Фенотропила утром и вечером, нанося небольшое количество (как обычный лосьон) раствора на косметические ватные диски и протирали лицо и руки. В других группах эта процедура проводилась перед нанесением крема с Фенотропилом. Результаты первичного обследования в каждой группе принимались за 100,0 %. Результаты исследования представлены в таблицах 24 - 24.5.
Анализ проведённых исследований показал, что Фенотропил обладает выраженной реювенационной и противовоспалительной активностью при наружном применении как в качестве монопрепарата, так и в комбинации с биологически активными веществами композиций органического и неорганического происхождения. Его эффективность во всех случаях была существенно выше в сравнении и со стандартной композицией кремов «Люкс», «Геронтол», «Вечер», которые сами какого-либо значимого эффекта в исследованиях не проявили, хотя и содержат биологически активные вещества. Положительная выраженность действия Фенотропила составляла от 140 до 280 % в зависимости от концентрации и совокупности и композиционного состава.
Эффекты Фенотропила проявлялись, начиная с первой недели применения и усиливались к концу исследования. Кожа становилась мягкой и эластичной, сглаживались морщины и выраженность клеточного рисунка, пигментные пятна бледнели и в большинстве случаев исчезали, нормализовалось проявление сосудистого поверхностного и подкожного рисунка, исчезали с поверхности кожи сосудистые пучки, значительно улучшалась подвижность суставов пальцев, исчезали проявления скованности, отёчности и болезненности суставов в тех случаях где они присутствовали, руки и лицо худели, кожа подтягивалась. Отмечено, что невзирая на более выраженный реювенационный эффект в дозе 300 мг на 100 г кремовой основы или композиции, более мягкий эффект присущ разведению Фенотропила в дозах 100 и 200 мг. Аллергических реакций и каких-либо побочных действий при проведённом курсе не выявлено.
В данной серии исследований было также отмечено, что скорость наступления лечебных эффектов более выражена при исследованном курсе применения у более молодого по возрасту состава пациентов. Отмечено так же, что применение космецевтических составов с Фенотропилом для лица в вечернее время целесообразнее за 2-4 часа до сна, так как применение непосредственно перед сном, невзирая на рекомендации, у некоторых (18,0 % от общего числа) обследуемых проявлялось в утренние часы присутствием незначительной (по ощущению самих обследуемых) отёчности кожи лица в связи с применением ими кремов непосредственно перед сном или менее чем за два часа, которая проходила самостоятельно в среднем через 2 - 3 часа после сна. Для кожи рук эта особенность вечернего применения не имела какого-либо существенного значения, а в случае использования Фенотропила для кожи лица эту особенность необходимо учитывать, при том, что не установлено - сам ли Фенотропил или используемые для его приготовления кремовой основы составы вызывали данный эффект. Некоторые обследуемые самостоятельно с их слов применяли растворы и космецевтические кремы Фенотропила для ног и отмечали венотонизирующее и противовоспалительное действие на суставы, которое было характерно кремам для рук.
Результаты исследований показывают, что применение Фенотропила с лечебными противовоспалительными, реювенационными, слендерными, профилактическими или защитными целями в медицине и космецевтике может оказаться полезным. Принимая во внимание, что Фенотропил не оказывал раздражающего действия на кожу рук и лица, то его наружное применение и для других участков тела также не будет иметь противопоказаний кроме индивидуальной непереносимости. Противовоспалительный эффект Фенотропила при наружном применении не менее значим, чем его реювенационная и слендерная активность космецевтической направленности. Выявленный противовоспалительный и реювенационный эффекты при наружном применении могут оказаться перспективным при лечении глазных и ЛОР заболеваний различной этиологии.
Примеры 25:
Изучение влияния Фенотропила на кожу головы и лица при жирной себорее и на кожу головы при сухой себореи, а так же при смешанной форме проводили на смешанных группах обоего пола (15 - 37 лет). Применялся 0, 1 % раствор Фенотропила. В группе со смешанной формой назначали дополнительно таблетки Фенотропила в дозе 100 мг в сутки (приём в утренние часы). Контролем служили фоновые исследования. Приготовленные образцы втирали в кожу головы один раз в день за час- два перед сном. При угревой сыпи протирали кожу лица утром и вечером смоченными ватными дисками (как обычно лосьон) ОД % водным раствором Фенотропила. Не рекомендовалось мыть голову с применением шампуней. Использовали нейтральное мыло детское «Алиса» ОАО «Свобода» и ополаскиватель, приготовленный в разведении на 1000,0 мл воды с содержанием 25 мл лимонного сока и 100 мг порошка Фенотропила. Исследования проводились в течение 28 календарных дней с контрольным обследованием каждые 14 дней. В группе с сухой формой себореи трое пациентов выбыли из исследования через две недели в связи с нежеланием проходить дальнейшее обследование, для них оказалось затруднительным выполнение режима использования моющих средств. Состояние оценивали по 4-х бальной системе, где 0 - отсутствие эффекта, 1- выраженность эффекта менее 50,0 %, 2- выраженность эффекта более 50,0 %, 3 - выраженность эффекта более 80 %, но менее 100,0 % случаях.
Фенотропил (таблицы 25 и 25.1) эффективен при сухой (СФС), жирной (ЖФС) и смешанной (СмФС) формах себореи кожи головы, при угревой сыпи жирной и смешанной типах кожи лица. Эффекты средства проявлялись нормализацией состояния жирной и сухой кожи, выраженным снижением угревой сыпи у подростков, относительно быстрым очищением сальных каналов и их регенерацией без образования рубцов, устранением пигментации, покраснения, снижением образования ороговевших чешуек (перхоти) кожи головы. По сравнению с контрольной группой лечебный эффект при себореи составлял 200,0 %. Выраженное действие препарата наблюдалось через две недели и его эффективность не снижалась к концу исследования. Наибольшая выраженность эффекта (300,0 %) по сравнению с контрольной группой была определена с применением таблеток Фенотропила. Влияние на угревую сыпь составило 79 - 84 % через месяц применения раствора Фенотропила.
Согласно полученным результатам можно говорить об эффективности Фенотропила, которая проявляется комплексной модуляторной активностью при различных формах и этиологии негативного состояния кожи, включая гормональную возрастную перестройку, связанную с переходом в фертильный период, а так же при вторичной форме себореи. Комбинированный способ применения средства наиболее эффективен. Наблюдения так же показали, что длительность лечения необходимо устанавливать в каждом случае индивидуально, так как у обследуемых выраженность эффекта не была равномерно идентичной. Фенотропил обладает так же противомикробной активностью, его применение выражено снижает микробную активность на поверхности кожи, способствует повышению защитных свойств кожи от внешних воздействий.
Примеры 26: Исследования слендерного эффекта Фенотропила (100, 200 и 300 мг один раз в сутки на протяжении 30 дней) у женщин (37 - 65 лет) с алиментарно конституционным ожирением и в группах без ожирения (мужчины и женщины 23 - 47 лет) представлены в таблице 26. Контрольные группы получали таблетки плацебо. Режим питания и диета не регулировались, рекомендации по режиму и калорийности не выдавались. Смысл исследования заключался в том, чтобы выявить действие препарата без влияния диеты. Для оценки состояния до и после лечения, помимо измерения массы тела, проводилось исследование динамики общего клинического состояния: шкала астении MFI-20, госпитальная шкала тревоги и депрессии, шкала качества жизни SF-36. Опрос проводился дважды: за день до начала терапии и на следующий день после окончания приёма препаратов.
Масса тела обследуемых при фоновых исследованиях превышала конституционную норму в среднем на 35 % ± 15. При курсовом применении плацебо масса тела увеличилась в среднем на 8 % к исходному. На фоне Фенотропила в зависимости от дозы (таблица 26) масса тела снизилась на 12, 15 и 18 % соответственно 100, 200 и 300 мг. В отсутствии регулируемой диеты и режима питания было отмечено: повышение чувствительности вкусовых и обонятельных рецепторов, что послужило добровольному отказу от ранее привлекательных продуктов питания с ароматизаторами, происходила добровольная замена жирного мяса на постное и свежую рыбу. Пациенты отмечали снижение потребности в сахаре и соли, отвращение к продуктам ни первой свежести, смену предпочтений в парфюмерии («от резких запахов к более тонким»), увеличивалась потребность в активной деятельности, повышалась сексуальная потенция (отмечено как мужчинами, так и женщинами). При обработке оценочных шкал по всем показателям имела место положительная динамика. Показатели астении снизились на 92%, тревоги и депрессии снизились в среднем более 60 %. Исследование качества жизни до и после приёма Фенотропила выявило улучшение показателей по всем подшкалам, включая социальное, ролевое и физическое функционирование, а так же обусловленное психо- эмоциональным состоянием и психическое здоровье. При этом отмечено устранение сопутствующих заболеваний: у 3-х пациентов простатит (3 из 3 положительный эффект), у 5 - рези при мочеиспускании (5 из 5 положительный эффект), у 8 - хронический гайморит (8 из 8 положительная динамика), у 18 - до терапии препаратом была утрачена способность ощущать и различать запахи (1 1 из 18 положительный эффект и у 7— положительная динамика восстановления обоняния).
Исследовали влияние Фенотропила (25, 50 и 100 мг в утренние часы) на диурез в группах без ожирения (мужчины и женщины 23 - 47 лет) в течение 10-ти суток. Фиксировался суточный объём урины на фоне применения плацебо и Фенотропила
В группах исследования диуреза (таблица 26.1) в течение трёх суток на фоне плацебо суточный объём урины в среднем за трое и десять суток достоверно не изменился. Фенотропил увеличивал суточный диурез на 30 - 37 % по усреднённому показателю в первые трое суток. Стабилизировавшись, колебания диуреза в следующие 7 суток составляли 5 - 10 %, что соответствует колебаниям нормы.
Фенотропил обладает не анорексигенной, как это считалось ранее, а слендерной активностью. Регулируя метаболизм, он снижает массу тела, качественно повышает продуктивный контроль, побуждая при этом и к более активной деятельности. Фенотропил нормализует психо- эмоциональный статус и самооценку, восстанавливает активность вкусовых и обонятельных рецепторов, проявляет противовоспалительную активность в отношении хронических сопутствующих заболеваний, нормализует сексуальную потенцию. Он обладает выраженным диуретических эффектом. Нормализуя объём жидкости в организме, поддерживает её уровень на функциональной норме. Фенотропил не обладает обезвоживающим эффектом и, следовательно, предотвращает вымывание электролитов и других полезных веществ, синтезируемых в организме, поддерживая их балансовые отношения, что выгодно отличает продукт от известных диуретиков.
Пример 27:
В таблице 27 представлены результаты исследования у женщин (22 - 35 лет) с диагнозом мигрень без ауры (простая мигрень) - 5 человек и мигрень с аурой (классическая мигрень) - 5 человек. Фенотропил применяли в каплях интраназально (0,1 % стерильный раствор) по 10 капель три раза в день в течение 7-ми дней с целью купирования и упреждения приступов мигрени при возникновении эпизодов продромальных явлений и ауры. В каждый носовой ход вводилось по 5 капель раствора. В одной капле стандартного 0,1 % раствора содержится 0,05 мг Фенотропила.
На фоне применения Фенотропила на стадии манифестации эпизода хронического заболевания полностью купировались продромальные явления и аура, не реализуясь в приступы головной боли у 5 пациентов из 10 в группе, у 3 - боли и их продолжительность существенно снижались и у 2 - эффекта не выявлено. Отсутствие эффекта не зависело от типа мигрени. Фенотропил эффективен для профилактики и купирования мигренозного хронического статуса, а его применение может быть целесообразно в таких случаях как при введении в организм, так и при интраназальном введении. Обезболивающее и спазмолитическое действие Фенотропила в совокупности с психомодуляторным и нейромодуляторным может оказаться полезным не только при мигренях.
Таким образом, в рамках настоящего изобретения впервые показано, что все известные ранее источники информации касаются не самого продукта (соединения, состава), а некой его продукции, отягощенной различными пороками. Достигнутый технический результат, способ его получения и представленные примеры исследований изобретения впервые выявили свойства и характеристики самого продукта. Установлено, что входящие1 в состав рацемического соединения (RS)-2- (2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид энантиомеры обладают выраженной биологической активностью, способностью энантиомерных молекул к различным конформациям в различных средах обитания и в зависимости от состояния среды обитания, что не исключает их способность переходить друг в друга и реверсироваться.
Установлено, что если состав не отягощен содержанием сопроводительных примесей и тем более не извращён по каким-то причинам, то энантиомеры не ухудшают, а улучшают свойства и характеристики соединения. Впервые получен безупречный продукт, обеспечены его свойства и характеристики в его продукции, что существенно отличается от всего ранее известного, включая и его характер влияния ноотропной активности, который характеризуется не просто стимулирующим эффектом, а биполярно сопряжённой асимметричностью. Открыты уникальные и важные новые виды биологической активности (К8)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин- 1 -ил)ацетамид, более выраженная эффективность известных, устранены существенные недостатки. Существенно повышена безопасность и эффективность применения, увеличена терапевтическая широта, обеспечена возможность значимо расширить области применения соединения при введении в организм и наружном применении. Способность энантиомерных молекул к конформациям, к преодолению специализации клеток и тканей препятствуют образованию атипичных доминантных форм, обеспечивают необычайно широкий спектр биологической активности соединения. Достижение стабильного технического результата не требует применения сложных способов получения.
Выявленные модуляторные виды активности соответствуют всем облигатным критериям соразмерного влияния и сопровождаются различными дополнительными компонентами действия. (RS)-2-(2-OKCO-4- фенилпирролидин- 1-ил)ацетамид обладает модуляторной активностью с соразмерным влиянием на разных уровнях и от разных уровней. Соразмерное влияние стереоспецифических эффектов 2-[(4RS)-2-OKCO-4- фенилпирролидин-1-ил]ацетамид практически ничем не ограничено, что показано на примерах исследований. Его можно охарактеризовать и стимуляцией, и суппрессией (от лат. suppression - давление), и их суппортивностью (от позднелат. supporto - поддерживаю) с одновременной релевантностью (от лат. relevo, relevans - уместный, как соотношение между запросом и полученным сообщением), рестрикцией (от лат. restrictio - ограничение) и реверсивностью (от лат. reversus - обратный). Релятивность сопряжения 3S<-»3R процессов и их балансовое соотношение на фоне соединения не сопровождаются выраженными побочными реакциями и аверсивностью как при однократном, так и при курсовом применении соединения при разных типах нормы и различных типах расстройств и патологических состояний, и это также является существенным преимуществом. Модуляторные эффекты соединения проявляются соразмерно при разных типах нормы и разных расстройствах и патологических состояниях на функциональных и патогенетических системобразующих и структурных уровнях.
На примере химически чистого стабильного состава (RS)-2-(2-OKCO- 4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид и приближенного к нему настолько, что он не имеет по свойствам и характеристикам сколько-нибудь значимых отличительных признаков, показано, что модуляторы с соразмерным влиянием имеют принципиальные отличия от стимулирующих и подавляющих средств, от дивергентов. (RS)-2-(2-OKCO- 4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид имеет существенные перед ними преимущества. . Применение действующего состава не ограничено возрастом и полом, состав высоко эффективен при введении в организм и наружном применении. На рис. 1. представлен масспектральный анализ одного из образцов фармацевтической субстанции Фенотропила.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Рис. 1. Масспектральный анализ одного из образцов фармацевтической субстанции Фенотропила.
Figure imgf000111_0001
Рис. 2. Схемптичное изображение рацемического соединения Фенотропил в кристаллическом состоянии по результатам рентгеноструктурного анализа. Показаны только связи по Н-О(10) и Н-О(Ю'). В натуральном состоянии в элементарной ячейке молекулы имеют форму скрученных лент.
Figure imgf000111_0002
Рис. 3. Общая структурная формула со сквозной нумерацией атомов и пример электроноструктурного анализа Фенотропила. Показаны два варианта для ядра энантиомерных молекул (пятичленный цикл) и два - для шестичленного цикла (Ph).
Таблица 1. Показатели нормы качества фармацевтических субстанций Фенотропила и методы исследования, соответствия показаны на одном из образцов*.
Показатели Методы Установленные нормы и соответствие
Описание Органолептический Белый, горьковатого вкуса, без запаха при норме - белый или белый со слегка желтоватым или кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха, горьковатого вкуса.
Растворимость ГФ XII Соответствует - Мало растворимо в воде, умеренно растворимо в спирте 96 % и хлороформе.
Подлинность ИК-спектроскопия Соответствует. Инфракрасный спектр, предварительно высушенного средства при температуре от 100 до 105 °С в течение 30 мин, снятый в вазелиновом масле в области от 4000 до 400 см ~ 1, имеет полное совпадение полос поглощения УФ- соответствующее характерному рисунку спектрофотометрия спектра стандартного химически чистого
(C12H14N202).
Соответствует. Ультрафиолетовый спектр 0,05 % раствора средства в смеси спирта 96 % и 1 М раствора хлористоводородной
Качественная кислоты (9:1) в области от 200 до 380 нм реакция с раствором имеет максимум поглощения при 258 нм ± натрия гидроксида 2 нм; минимум при 240 нм ± 2 нм и плечо в интервале от 251 до 257 нм. В качестве раствора сравнения используется смесь спирта 96 % и 1М раствора хлористоводородной кислоты (9:1).
Подтверждена. 0,1 г средства нагревают на водяной бане с 5 мл воды и 5 мл 1М раствора натрия гидроксида. Образуется аммиак, обнаруживаемый по запаху и изменению окрашивания влажной красной лакмусовой бумаги в синий цвет.
Температура ГФ XII ч.Ц стр. 29. 131,0— 131,5 °С при установленной норме плавления от 130 °С до 133 °С Прозрачность ГФ XII Соответствует. Раствор 0,05 г средства в 10 мл воды по степени мутности вьщерживает сравнение с эталоном I.
Цветность ГФ XII Раствор 0,05 г средства в 10 мл выдерживает сравнение с эталоном Y7.
Индивидуальны ВЭЖХ, любая Найдено в сумме 0,1 % и в сравнении с е примеси единичная растворами стандартных образцов (РСО).
индивидуальная
примесь или их
сумма не более 0,2
%
Сульфатная зола ГФ XII Не более 0,1 Менее 0,1 %
%
Тяжелые ГФ XII Не более Менее 0,001 %
металлы 0,001 %
Потеря в массе ГФ XI, не более 0,1 0,02 %
при % или не более 0,5
высушивании %
Количественное Титриметрически 99,43 % C12H14N2O2 при норме не менее определение в 99,0 % и не более 100,5 % в пересчёте на пересчёте на ВЭЖХ сухое вещество.
сухое вещество
99,87 %
Остаточные ГЖХ - Не более Найдено 750 ррт (0,075 %) изопропилового количества 3000 ррт (не более спирта.
органических 0,3 %) единично или
растворителей в сумме.
* - Микробиологическая чистота или апирогенность соответствуют стандартным требованиям Фармакопеи для нестерильных и стерильных видов фармацевтических субстанций лекарственных средств.
Таблица 1.1. Анализ ВЭЖХ одного из образцов субстанции Фенотропила по основным
параметрам. Вещество Раствор субстанции в ПФ 1,36 г/мл, объём
10 мкл
время площадь тт Ассим
(мин) (%)
1 4.106 0.00 6075 2.81
2 4.512 0.03 6664 1.32
3 5.586 0.01 3650 0.39
Фенотропил 6.271 99.87 13795 1.17
4 10.38 0.01 15043 2.65
5 11.92 0.04 17516 1.32
6 12.75 0.05 16904 1.46
Таблица 2. Исследование острой токсичности составов субстанции
Фенотропила у мышей самцов (18 - 24 г) при однократном
внутрибрюшинном введении.
Figure imgf000114_0002
Таблица 2.1. Оценка острой токсичности Состава 1 Фенотропила при однократном внутрибрюшинном
введении у крыс обоего пола в возрасте 30 - 35 суток (90 - 1 10 г).
Figure imgf000114_0001
Таблица 2.2. Оценка острой токсичности Состава 1 и Состава 3 Фенотропила при однократном интрагастральном введении у неполовозрелых беспородных белых крыс обоего пола в возрасте 30-35 суток (90 - 110 г).
Figure imgf000115_0001
Таблица 3. Изучение влияния Фенотропила в дозах 5 и 10 мг/кг (интрагастрально) на двигательную активность в установке «Opto-varimex» в популяции, у генетически высоко и низко активных крыс (п в группе = 10, в возрасте 30 - 35 дней, масса тела 90 - ПО г).
Группы Сумма- крыс/ 0-5 мин 5-10 10-15 15-20 20-25 25-30 рные
Интер- мин мин мин мин мин Показа- валы тели регис- трацни
Контроль 1447,6±39 1216,2±342 785,6±262 465,6±213 92,2±48 92,6±37 4099,8±519 (норма)
Фенотро- + 18,06 % * - 5,95 % - 13,03 % * - 22,55 % * + 50,76 % * + 50,97 % * + 4,28 % * пил
5 мг/кг
Фенотро- + 38,8 %* - 5,78 % + 5,56 % + 42,91* + 95,6 % * - 91,47 % * + 18,0 % * пил
10 мг/кг
Контроль 1743,5±52 1332,0±423 1001,8±275 72,0±23 57,3±37 42,4±45 4763,9± (ВЭФ) 643
Фенотро- - 0,06 % + 7,36 % * - 7,36 % - 96,53 % * - 103,15 % + 207,1 %* - 12,0 % * пил *
5 мг/кг
Фенотро- - 4,2 % • 8,4 % - 3,73 % + 7,44 % - 4,72 % 0 - 4,23 % пил
10 мг/кг
Контроль
(НЭФ) 1201,6±34 1094,6±332 709,4±211 323,9±135 20,0±18 1,01± 0,3 3349,5±409
Фенотро- пил + 15,0 % * + 6,18 % + 9,74 % + 29,1 % * + 2,1 % +10,0 % * + 72,12 % * 5 мг/ г
Фенотропи
л + 4,31 % + 11,31 % * + 27,85 % + 7,23 * + 14,39 % * + 3,75 % + 68,82 % *
10 мг/кг достоверные отличия относительно контрольных групп (р < 0.05).
Таблица 3.1. Влияние субстанций Фенотропила (100 мг/кг) при субхроническом применении (раз в сутки в течение 5 суток) на исследовательское поведение мышей с высокой (ВЭФ) и низкой эффективностью (НЭФ) в крестообразном лабиринте в сравнении с химически чистой субстанцией Пирацетама (200 мг/кг).
Figure imgf000116_0001
достоверность различий с группой физиологического раствора при р < 0,05.
Таблица 3.2. Биологически активные дозы Фенотропила по влиянию на уровень кортизола а плазме крови крыс и оценка тренинг-стресс факторной (Tsf) активности в зависимости от исходного состояния у разных линий крыс.
Figure imgf000116_0002
достоверно по отношению к исходному контролю в группах линии при р < 0,05. Таблица 4. Влияние Фенотропила и Оланзапина на апоморфиновую вертикализацию (методика моделирования позитивной симптоматики шизофрении, связанной с гиперактивацией дофаминовой системы).
Вещество (мг/кг) Интенсивность
вертикализации в балах
Апоморфин 2 49 ± 6.4
Фенотропил 100 27 ± 8.7*
Фенотропил 200 25 ±5.1*
Фенотропил 300 19 ± 5.1* ю
Оланзапин 1,0 36 ± 8.7
Оланзапин 10 16,4 ± 8,4*
* - достоверность различий с контролем (Апоморфин) при р < 0,05.
Таблица 4.1. Влияние Фенотропила и Оланзапина на гиперкинез, вызванный 5-окситриптофаном у мышей (методика моделирования негативной симптоматики шизофрении, связанной с гиперактивацией серотонинергической системы).
Figure imgf000117_0001
* - достоверность различий с контролем (5-окситриптофан) при Р < 0,05.
Таблица 4.2. Влияние Фенотропила и Оланзапина на тремор, вызванный ареколином у мышей (методика моделирования гиперактивции центральной М-холинергической системы как звена патогенеза психозов и выявления побочных реакций на фоне применения нейролептиков).
Вещество
(мг/кг) Продолжительность
тремора (сек)
Ареколин 25 418 ±89 Фенотропил 200 153 ±27 *
Фенотропил 300 208 ±36*
Оланзапин 1,0 178 ±28 *
* - достоверность различий с контролем (Ареколин) при р < 0,05.
Таблица 4.3. Влияние Фенотропила на галоперидоловую каталепсию (моделиров симптоматики болезни
Паркинсона) у мышей.
Вещества (мг/кг) Каталепсия (сек)
60 мин 120 мин 180 мин
Галоперидол 0,5 1 ,3 ± 0,8 27,5 ± 8,5 63,4 ± 12,8
Галоперидол 0,5 0,0 ± 0,0 * 8,5 ± 3,5 * 4,8 ± 2,1 *
Фенотропил 50
Галоперидол 0,5 + 0,0 ± 0,0 * 2,0 ± 1,0 * 0,0 ± 0,0 *
Фенотропил 100
Галоперидол 0,5 + 6,6 ± 1,9 * 10,6 ± 4,5 * 21,4 ± 8,4 *
Фенотропил 300
достоверно при р < 0,05 по сравнению с группой галоперидола.
Таблица 5. Влияние Фенотропила на горизонтальную двигательную мышей в тесте открытое поле.
Figure imgf000118_0001
- достоверность различий с контролем при р < 0,05. Таблица 5.1. Влияние Фенотропила на вертикальную двигательную активность мышей в тесте открытое поле.
Figure imgf000119_0001
достоверность различий с контролем при р < 0,05.
Таблица 5.2. Влияние Фенотропила на число обследованных отверстий в тесте открытое поле.
Figure imgf000119_0002
достоверность различий с контролем при р < 0,05.
Таблица 5.3. Влияние Фенотропила на число умываний в тесте открытое поле у мышей.
Figure imgf000120_0001
достоверность различий с контролем при р
Таблица 5.4. Влияние Фенотропила на число выходов в центр в тесте открытое поле у мышей.
Figure imgf000120_0002
* - достоверность различий с контролем при р < 0,05.
Таблица 6. Влияние психотропных средств на компоненты вызванного транскаллозального потенциала.
Figure imgf000120_0003
+++ - увеличение амплитуды более 50 %; ++ - увеличение амплитуды от 30 до 50 %; + - увеличение
амплитуды менее 50 %; - - уменьшение амплитуды более 10 %; ± - двухфазность эффекта, менее 50 %, но не ниже 20%; ± - двухфазность эффекта, ниже 20 %, но не ниже 10 %; 0 - отсутствие эффекта.
*- различий в Составах 1 и 3 не выявлено.
Таблица 6.1. Цереброваскулярное влияние Фенотропила (100 мг/кг) при однократном внутривенном введении наркотизированным кошкам в % по сравнению с фоном (п=6).
Figure imgf000121_0001
Таблица 6.2. Влияние Фенотропила (100 мг/кг) на неврологический дефицит у крыс при геморрагическом
инсульте (по шкале McGrow).
Figure imgf000121_0002
*- достоверность отличий от инсультных крыс при р < 0,05 (χ2)
Таблица 6.3. Влияние Фенотропила (100 мг/кг) на неврологический дефицит при ишемическом инсульта (по шкале McGrow) # Первые сутки Вторые сутки Третьи сутки
Группы
Восялть,
заедеостьмлнн
фйункци
Ложно 6 4 3 0 2 2 4 0 0 0 0 0 оперированные Тремор
Плацебо + ОСМА 10 6 Ойдсоноторнни 8 5 7 3 5 3 5 0 3 1
Фенотропил 100 + 2* 2* 4 полптозу 0 * 1 * 0 * 5 0 * 1 * 0 3 0 ОСМА Маеенжны
Фенотропил 200 + з * 3* 4 0 движения * 2 * 0 * 4 0 * 0 * 0 3 0 ОСМА Восялть,
Фенотропил 300 + 2* 2* 4 0 * 1 замедлеостьнн * фйуникц 0 * 5 0 * 0 * 0 3 0 ОСМА
ОСМА + Фенотропил 4* 2* 4 0 * 3 * 0 Треорм * 5 0 * 2 * 0 3 0 100
Ойдостороиннн
ОСМА + Фенотропил * 2* 3 0 * 3 * 0 * 4 полтозуп 0 * 1 * 0 3 0 200
4* Маеыенжн
ОСМА + Фенотропил 3 * 3 0 * 2 * 0 * 5 0 движения * 1 * 0 3 0 300
Вялость,
*- достоверность отличий от инсультных крыс с плацебо, # - ци заеосмдленнтьфры отражают
фйункци
количество животных (из 10) по каждой группе, у которых наблюдались перечисленные признаки. Теормр
Ойдносторонни полуозпт Таблица 7. Влияние Фенотропила на ретроградную амнезию у крыс, вызванную электрошоком и скополамином. Манежные девижния
Figure imgf000122_0001
натрия хлорид 121,9
скополомин 1 мг/кг 49,9
Фенотропил 25 мг/кг + 78,8*
скополамин 96,0*
Фенотропил 50 мг/кг + 125,3*
р < 0,05 по сравнению с группами опытного контроля.
Таблица 7.1. Антиамнестический эффект Фенотропила в тесте скополаминовой амнезии
УРПИ у крыс 30-35 дневного возраста.
Figure imgf000123_0002
* - р < 0,05 в сравнении с группой контроля.
** - р < 0,05 в сравнении с группой скополамина.
Таблица 7.2. Влияние Фенотропила на обучаемость неполовозрелых крыс
(30 -35 дневного возраста) в тесте УРПИ.
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
достоверно в сравнении с контрольной группой, р < 0,05
Таблица 7.3. Влияние Фенотропила на скополаминовую амнезию УРПИ у половозрелых крыс самцов в качестве профилактического и лечебного средства при депривации обучения скополамином.
Figure imgf000124_0002
# - достоверно по отношению к контролю без амнезии, р < 0,05.
* - достоверно по отношению к контролю с амнезией, р < 0,05.
Таблица 7.4. Влияние Фенотропила (100 мг/кг) на рецепторное связывание у половозрелых крыс при однократном введении.
Контроль УРПИ Фенотропил, 100 мг/кг на фоне
Скополаминовая амнезия
(физ. раствор) скополаминовой амнезии
Рецептор
Kd, нМ
Kd, пМ Bmax, Kd, нМ Bmax, Bmax, фмоль/мг фмоль/мг фмоль/мг (%) (%)
D1 2,8±0,3 285,5±10,2 3,1±0,4 228,7±9,7 * + 21*// + 9,7* - 7,3 * // + 16 * стриатум
D2 9,6 ± 2,9 287,8 ± 34,8 9,1± 2,2 284,9 ± 27,6 + 3,1"// + 8,8* + 28 * // + 29 * стриатум
D3 21,7±6,2 34,9±4,9 39,1±6,5 56,5±6,6 * + 129,5*// + 27,4* + 101 * // + 24 * стриатум
5-НТ2
фронтальная 3,1 ±0,8 44,0±3,6 3,6±0,7 52,0±3,1 * + 19,4'// + 3,0* +31 * // + 11 * кора NMDA 15,2+3,1 2362±271 16,5±3,9 4565±617 * + 18,4*// + 9,0* + 69 *// - 12 * гиппокамп
nACh 43+14 262±68 52±19 512+134 * + 39,5*// + 14,4* + 6 *// - 46 * кора
БДЗ 5,86±0,6 2,52+0,09 5,16±0,67 2,09±0,09 * - 3,8*// + 9,3* + 4 " // + 25 * кора
# - достоверно по отношению к контролю с физиологическим раствором, рО.01
*- достоверно по отношению к группе Скополамина при амнезии УРПИ (р<0.05, F- критерий Фишера).
Таблица 7.5. Влияние Фенотропила (100 мг/кг) на характеристики рецепторного связывания ex vivo при субхроническом введении половозрелым крысам, (m+S.E.).
Figure imgf000125_0001
# -статистически значимые отличия от контроля, рО.01
*- статистически значимый антагонистический эффект Фенотропила против скополамина (р<0.05,
F-критерий Фишера).
Таблица 8. Влияние Фенотропила на стимуляцию ориентировочно - двигательной активности мышей, вызванную Фенамином.
Вещество Доза Число Число импульсов
( мг/кг) вставаний за 3 мин.
за 3 мин.
Контроль 7,5 ± 1,4 24,8 ± 4,3
Фенамин 3,0 14,2 ± 1,8* 84,3 ± 7,9*
Фенамин + 50,0 15,9 ± 2,0* 126,0 ± 12,4**
Фенотропил
Фенамин + 100,0 24,2 ± 4,8** 129,2 ± 14,2**
Фенотропил
Фенамин + 300,0 12,1 ± 4,6** 48,1 ± 9,4 **
Фенотропил * - достоверность различий по отношению к группе контроля, р < 0,05.
* * - достоверность различий по отношению к группе Фенамина, р < 0,05
Таблица 8.1. Оценка влияния Фенотропила на продолжительность плавания мышей в воде 2 °С при однократном введении.
Figure imgf000126_0001
* - достоверность различий с опытным контролем при Р < 0,05.
Таблица 8.1.1. Оценка влияния Фенотропила на продолжительность плавания мышей в воде 25 °С при однократном введении.
Figure imgf000126_0002
- достоверность различий с опытным контролем при р < 0,05.
Таблица 8.1.2. Оценка влияния Фенотропила на продолжительность плавания мышей в воде при 4-х недельном введении.
Figure imgf000126_0003
достоверность различий с опытным контролем при р < 0,05.
Таблица 8.2. Влияние Фенотропила на поведение мышей в условиях конфликтной ситуации
(транквилизирующий эффект).
Figure imgf000127_0001
* - достоверность различий по отношению к группе контроля р < 0,05
Таблица 8.3. Выраженность противосудорожного эффекта Фенотропила
при судорогах, вызванных максимальным электрошоком и
фармакологическими судорожными агентами у мышей.
Figure imgf000127_0002
Достоверность к опытному контролю в группах, р < 0,05
Таблица 8.4. Антигипоксическое действие Фенотропила на гипоксическую гипоксию, вызванную снижением атмосферного давления в сравнении с Фепироном и Пирацетамом у половозрелых мышей.
Препарат Доза
(п=10) (мг/кг) Продолжительность
жизни (мин)
Контроль(дист. - 2,3 ± 0,2
вода)
Figure imgf000128_0001
* - достоверность различий по отношению к группе контроля, р < 0,05.
# - негативное влияние, достоверность различий к группе контроля, р < 0,05.
Таблица 8.5. Влияние Фенотропила на болевую чувствительность мышей по «горячей пластины».
Figure imgf000128_0002
- достоверность по отношению к контрольной группе, р < 0,05.
Таблица 9. Влияние Фенотропила на продолжительность жизни
7-ми дневных крысят на модели гипобарической гипоксии при «подъёме» на 11000 м (дозы 50 и 100 мг/кг) и на 12000 м (доза 300 мг/кг).
Figure imgf000128_0003
*- достоверность различий между контролем и опытом при р < 0,05 (t-test)
Таблица 9.1. Влияние Фенотропила на продолжительность жизни
7-ми дневных крысят на модели гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме.
Вещество Доза, мг/кг Продолжительность
изни ивотных в мин
Контроль физ. р-р 75,6 ±1 1,9 Фенотропил 50 83,3 ± 7,9
Контроль физ. р-р 110,2 ± 5,3
Фенотропил 100 123,2 ± 2,9*
достоверность различий между контролем и опытом при р < 0,05 (t-test)
Таблица 10. Изучение антидепрессивного действия Фенотропила на длительность иммобилизации крысят в условиях вынужденного плавания по Porsolt.
Figure imgf000129_0001
*- различие с контрольными группами, достоверно при Р < 0,05
Таблица 10.1. Антидепрессивная активность Фенотропила
по методике вынужденного плавания крысят со свободно
вращающимися колесами по Nomura.
Figure imgf000129_0002
*- различие с контролем, достоверно при р < 0,05.
Таблица 10.2. Оценка антидепрессивной активности
Фенотропила в тесте вынужденного плавания половозрелых крыс
в сосуде с колёсами по Nomura.
Figure imgf000129_0003
* - достоверность различий с опытным контролем при р < 0,05.
Таблица 11. Влияние 45 дневного курса Фенотропила (100 мг/кг) на алкогольную зависимость крыс (А), вызванную 4-х месячной алкоголизацией, в дни свободного выбора алкоголя и воды.
Figure imgf000130_0001
*- достоверно по отношению к 3-им суткам контроля, р < 0,05.
**- достоверно по отношению по к контролю соответствующих суток, р < 0,05.
Таблица 11.1. Влияние Фенотропила на потребления алкоголя у абстинентных крыс алкоголиков (А), 7-ми месячная алкоголизация и двое суток абстиненции при свободном выборе алкоголя и воды, начиная с третьих суток.
Figure imgf000130_0002
*- достоверно по отношению к 3-им суткам контроля, р < 0,05.
**- достоверно по отношению по к контролю соответствующих суток, р < 0,05.
Таблица 12. Противовоспалительная активность Фенотропила (100 мг/кг)
при интрагастрольном введении и наружном применении.
Группы животных Эффект (%)
Вода + каррагенин 100 Фенотропил + каррагенин -
Вазелин + формалин 100
Фенотропил (за 2 часа) + -79,9 %
формалин
Фенотропил (за 1 час) + - формалин
*- достоверность различий между контролем и опытом при р < 0,05 (t-test)
Таблица 12.1. Влияние Фенотропила на рост колоний микобактерий (МБТ).
Figure imgf000131_0001
Таблица 13. Оптическая плотность плазмы крови и содержание МДА у крыс линий Вистар, Август и беспородных.
Figure imgf000131_0002
достоверно по отношению к контролю, р < 0,01
Таблица 13.1. Влияние однократного введения Фенотропила на содержание МДА у крыс линии Вистар при однократном Ns-воздействии.
Figure imgf000131_0003
* - достоверность различий с исходным контролем при р < 0,01. Таблица 13.2. Влияние однократного введения Фенотропила на содержание МДА у крыс линии Август
при однократном Ns-воздействии.
Figure imgf000132_0002
* - достоверность различий с исходным контролем при р < 0,01.
Таблица 13.3. Влияние Фенотропила (200 мг/кг) по показателю МДА в плазме крови крыс
в условиях нормы и дистресса (3-х кратное воздействие).
Figure imgf000132_0003
достоверность различий с группами беспородных крыс при р < 0,01. Таблица 13.4. Влияние Фенотропила (200 мг/кг) по показателю МДА в плазме крови крыс
в словиях дестресса (семь суток).
Figure imgf000132_0001
Беспородные - Ds - физ. 3,7 + 270 **
раствор
Вистар - Ds - физ. раствор 3,2 + 193,7 **
Август - Ds - физ. раствор 0,5 - 30,5 **
Беспородные - Ds + 1,0 - 73,0 ***
Фенотропил
Вистар - Ds + Фенотропил 1,1 * - 65,6 ***
Август - Ds + Фенотропил 0,8 * + 60,0 ***
* - достоверность различий с группой беспородных крыс при р < 0,01.
** - достоверность различий с линейным контролем при р < 0,01.
*** - достоверность различий по отношению линейной группы к опытному контролю (физиологический раствор) при Р < 0,05.
Таблица 13.5. Влияние Фенотропила на электролиты сыворотки крови
крыс при 4-х недельном введении (мэкв/л).
Figure imgf000133_0002
* - достоверность различий с группой беспородных крыс при р < 0,05 Таблица 13.6. Влияние Фенотропила (200 мг/кг) на экспрессию HSP32 по km у беспородных крыс при однократном воздействии.
Figure imgf000133_0003
* - достоверность различий с группой физиологического раствора при р < 0,05.
Таблица 13.7. Влияние Фенотропила (200 мг/кг) на экспрессию HSP32 по km у крыс линии Вистар при однократном воздействии.
Figure imgf000133_0001
беспородные
Контроль - Вистар 0,9 0,3 * 0,7 * - 17,7 *
Контроль - Фенотропил 1,7 * 0,4 * 1,8 * + 68,8 *
Ns - физ. раствор 1,1 0,2 * 0,8 * - 9,1
Ns - Фенотропил 1,9 * 0,6 1,7 * +81,8 *
* - достоверность различий с группой физиологического раствора при р < 0,05.
Таблица 13.8. Влияние Фенотропила (200 мг/кг) на экспрессию HSP32 по km группах крыс линии Август при однократном воздействии.
Figure imgf000134_0001
* - достоверность различий с группой физиологического раствора при р < 0,05.
Таблица 14. Распределение Фенотропила по внутренним органам крыс.
Figure imgf000134_0002
достоверность различий с группой физиологического раствора при р < 0,05.
Таблица 14.1. Влияния Фенотропила на HSP70 в миокарде крыс
линии Вистар в условиях Ns-состояния при однократном воздействии.
Группы (мг/кг) HSP 70 нг/мкг общего белка
Контроль без опыта 0,11 ± 0,007
Ns - контроль (диет, 0,29 ± ,018 *
вода)
Figure imgf000135_0001
* - достоверно при ρ < 0,001 по отношению к группе контроль без опыта,
** - достоверно при р < 0,001 по отношению к группе контроля Sn-состояния
Таблица 15. Оценка модуляторно - адаптогенного эффекта Фенотропила и его энантиомеров в Ds-условиях.
Группы СТ СН т/н
Контроль без опыта 1,1 ±0,1 9,9 ±1,6 7,7±1,1
Ds - физ. раствор 6,2 ± 0,3 7,3 ±0,1 2,5 ± 1,3
Ds - Седуксен 2 3,6 ±0,1* 7,6 ± 0,2 2,2 ± 1,4
мг/кг
Ds - Пирацетам 200 7,4 ± 0,7* 12,1 ±1,5* 1,6 ±0,2*
мг/кг
Ds - Пирацетам 400 7,2 ±0,4* 10,8 ± 1,3* 1,5 ±0,1*
мг/кг
Ds - Пирацетам 600 4,0 ±0,1* 10,2 ±0,1* 2,6 ±0,1
мг/кг
Ds-Фенибут 100 4,7 ±0,1* 8,0 ±0,1 1,7 ±0,1*
мг/кг
Ds - Фенибут 50 7,6 ± 0,2* 10,2 ±0,3* 1,3 ±0,6*
мг/кг
Ds - Фенибут (-) 50 4,8 ±0,3* 12,0 ±0,3* 2,5 ± 0,3
мг/кг
Ds - Фенибут (+) 50 4,8 ±0,1* 13,0 ±0,1* 2,7 ± 0,1
мг/кг
Ds - Фепирон 200 9,5 ± 0,9* 9,4 ±0,4* 1,0 ±0,1*
мг/кг
Ds- Фепирон 100 5,4 ±0,3* 9,0 ±0,3* 1,6 ±0,3*
мг/кг
Ds - Фепирон 50 5,4 ±0,3* 11,3 ±0,3* 2,1 ± 0,2 мг/кг
Ds - Фепирон (-) 200 4,9 ± 0,7* 9,0 ± 0,5* 1,9 ± 0,3
мг/кг
Ds - Фепирон (+) 200 5,4 ± 0,1 * 11,3 ± 0,4* 2,1 ± 0,6
мг/кг
Ds - Фенотропил 100 1,2 ± 0,2* 8,8 ± 1,2* 5,5 ± 1,1 *
мг/кг
Ds - Фенотропил 50 1,6 ± 0,1 * 8,2 ± 1,2* 6,6 ± 1,1 *
мг/кг
Ds - Фенотропил 25 2,2 ± 0,1* 7,6 ± 1,2 5,5 ± 1,1 *
мг/кг
Ds - Фенотропил (-) 25 2,7 ± 0,1* 8,1 ± 1,5* 4,3 ± 0,3*
мг/кг
Ds - Фенотропил (+) 25 3,2 ± 0,3 * 7,3 ± 0,4 4,4 ± 0,4*
мг/кг
* - достоверность различий по отношению к опытному контролю при р < 0,05 (С - селезёнка, Т - тимус,
Н - надпочечники мг/100 гр исходной массы тела в межсистемном соотношении.
Таблица 15.1. Оценка противоульцерогенной активности Фенотропила.
Figure imgf000136_0002
достоверность различий с контролем без опыта при р < 0,05.
Таблица 16. Влияние ахиральных и рацемических пирролидонов на рецепторные и психоэмоциональные реакции мышей, вызванные электроболевым раздражением на электрической площадке.
Figure imgf000136_0001
200 - 48,1 * - 47,0 * - 15,7 *
400 - 20,0 * + 5,0 - 7,4 достоверность различий по отношению к контролю при р
Таблица 17. Влияние Фенотропила на среднюю продолжительность жизни мышей.
Figure imgf000137_0002
достоверность различий с опытным контролем при р
Таблица 18. Влияние Фенотропила на максимальную продолжительность мышей.
Figure imgf000137_0003
достоверность различий с контролем без опыта, р < 0,05.
Таблица 18.1. Влияние Фенотропила на спонтанные опухоли у мышей.
Figure imgf000137_0001
глюкозы * - достоверность различий с контролем без опыта при р< 0,05. Таблица 18.2. Влияние Фенотропила на массу тела крыс при ожирении.
Figure imgf000138_0001
* - достоверность различий с контролем при р < 0,05. Таблица 19. Влияние Фенотропила на фертильность мышей.
Figure imgf000138_0002
* - достоверность различий с опытным контролем при р О 0,05.
Таблица 20. Влияние терапии Фенотропила на уровень цАМФ в плазме крови человека
при первичной дисменореи в первую фазу цикла.
Figure imgf000138_0003
* - достоверность различий с контролем при р < 0,05.
** - достоверность различий с фоном при р < 0,05.
Таблица 20.1. Влияние Фенотропила на содержание цАМФ в плазме крови мышей спустя один час после однократного введения.
Вещество (мг/кг) Содержание цАМФ (пикомоль/50 мкл
плазмы)
Контроль физ. 3,77 ± 0,40
раствор
Фенотропил 10 4,56 ± 0,67* (+ 21 %)
Фенотропил 50 6,24 ± 0,81 * (+ 65,5 %)
Фенотропил 100 7,40 ± 0,62* (+ 96,3 %)
достоверность различий с контролем при р D 0,05. Таблица 21. Влияние Фенотропила на цитокиновый профиль через месяц курсового применения при астеноневротичеких расстройствах у человека через три месяца после лечения.
Figure imgf000139_0001
* - достоверность различий с группой нормоконтроля , р < 0,05.
** - достоверность с фоновыми исследованиями до лечения, р < 0,05.
Таблица 22. Оценка противокинетозных свойств Фенотропила.
Figure imgf000139_0002
- достоверность различий с группой нормоконтроля, р < 0,01.
Таблица 23. Влияние Фенотропила при наружном применении
на состояние пародонта, эмали и дентина зубов человека.
Figure imgf000139_0003
* - достоверность различий с контролем при р < 0,05.
Таблица 23.1. Влияние Фенотропила при наружном курсовом
применении на содержание МДА в слюне человека. Группы пациентов Содержание МДА
(нмоль/л)
Контроль - дне. вода 0,043 ± 0,0261
Фенотропил 100 мг на 100 0,026 ± 0,0415 *
мл воды
* - достоверность различий с контролем при р < 0,05.
Таблица 24. Влияние водного раствора Фенотропила при наружном
курсовом применении на возрастные изменения кожи человека.
Figure imgf000140_0001
* - достоверность различий с исходным контролем при р < 0,05.
Таблица 24.1. Влияние Фенотропила (крем) при наружном
курсовом применении на возрастные изменения кожи человека.
Figure imgf000140_0002
* - достоверность различий с исходным контролем при р < 0,05.
Таблица 24.2. Влияние Фенотропила при наружном курсовом применении, приготовленного на основе крема «Люкс», на возрастные изменения кожи человека.
Группы Эффективность в %
Исходный контроль 100,0
Контроль «Люкс» 110,0
Фенотропил 50 мг + «Люкс» 167,0 *
100 г
Фенотропил 100 мг + «Люкс» 210,0 *
100 г
Фенотропил 200 мг + «Люкс» 240,0 *
100 г
Фенотропил 300 мг + «Люкс» 280,0 *
100 г * - достоверность различий с исходным контролем при р < 0,05.
Таблица 24.3. Влияние Фенотропила при наружном курсовом применении, приготовленного
на основе крема «Геронтол», на возрастные изменения кожи человека
Figure imgf000141_0001
достоверность различий с исходным контролем при р < 0,05
Таблица 24.4. Влияние Фенотропила в разведении на 100 г основы при наружном курсовом
Применении на возрастные изменения кожи в сравнении с кремом «Вечер».
Figure imgf000141_0002
достоверность различий с исходным контролем при р < 0,05.
Таблица 24.5. Влияние Фенотропила в разведении эффективной дозы на 100 г основы при наружном курсовом применении на возрастные изменения сосудов и суставов.
Группы пациентов Эффективность,
выраженная в %
Исходный контроль 100
Кремовая основа 108
Фенотропил 100 мг + кремовая 211 *
основа 100 г
Фенотропил 200 мг + кремовая 219*
основа 100 г
Фенотропил 300 мг + кремовая 174*
основа 100 г * - достоверность различий с исходным контролем при р < 0,05.
Таблица 25. Влияние Фенотропила на кожу человека при различных типах себореи.
Figure imgf000142_0001
* - достоверность различий с контролем при р < 0,05.
Таблица 25.1. Влияние Фенотропила на угревую сыпь при гормональной перестройке
Figure imgf000142_0002
* - достоверность различий с контролем при р < 0,05.
Таблица 26. Влияние Фенотропила на массу тела взрослого человека.
Figure imgf000142_0003
Таблица 26.1. Влияние Фенотропила на суточный диурез взрослого человека. Группы испытуемых Суточный объем мочи
(мл/сутки, %)
Фон без препарата 100
Контроль - плацебо 98
Фенотропил 25 мг/сутк 130 *
Фенотропил 50 137 *
мг/сутки
Фенотропил 100 137 *
мг/сутки
• достоверность различий с плацебо контролем при р < 0,05
Таблица 27. Влияние Фенотропила при приступах мигрени у человека при интроназальном введении.
Группы испытуемых Эффективность
Фенотропил 0,5мг х 3 5/10 - 100 % эффективность раза в сутки
Фенотропил 0,5мг х 3 3/10 - 30 % частичный эффект раза в сутки
Фенотропил 0,5мг х 3 2/10 - 20 % отсутствие
раза в сутки эффекта
Список литературы:
I. Авторское свидетельство SU JSTs 797219, А61 К21/40 «Ν- карбамоилметил-4- фенил-2-пирролидон, обладающий гипотензивной активностью» с приоритетом от 08.05.1979 (дата публикации 25.07.1995).
2. Патент RU Ж 2050851 С1 с приоритетом от 28.08.1990.
3. Патент RU JsTa 2232578 С1 с приоритетом от 10.04.2003.
4. Патент RU Ж 2240783 С1с приоритетом от 17.07.2003.
5. Патент RU JY° 2329804 С2 с приоритетом от 28.03.2006.
6. Патент RU Ж 2391976 С2 с приоритетом от 18.10.2007.
7. Патент RU JY° 2327458 С1 с приоритетом от 19.02.2007.
8. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ под редакцией Хабриева Р.У., Москва, Медицина, 2005.
9. Ахапкина В.И. Клиническое и экспериментальное обоснование применения нового ноотропного лекарственного средства фенотропил в экстремальной медицине // Сб. X Конференции по космической биологии и авиакосмической медицине. Москва, 1994, с. 362 - 363.
10. Ахапкина В.И. Фармакологическая коррекция функционального состояния в экстремальных условиях деятельности человека // Тезисы докладов XI Конференции по космической биологии и авиакосмической медицине, том I.
Москва, Россия, 1998, с.63-64.
I I. Ахапкина В.И., Гончаров И.Б. Некоторые итоги и перспективы фармакологического обеспечения пилотируемых космических полётов //Тезисы докладов XI Конференции по космической биологии и авиакосмической медицине, том I, Москва, Россия, 1998, с.64- 66.
12. Ахапкина В.И., Португалов С.Н. Результаты клинических исследований влияния нового ноотропного препарата Фенотропил на физическую работоспособность //Сб. материалов XII конференции по космической биологии и авиакосмической медицине. Москва, Россия, 2002, с. 35.
13. Ахапкина В.И, Берлянд А.С. Фармакокинетические исследования фенотропила // Материалы XII конференции по космической биологии и авиакосмической медицине. Москва, Россия, 2002, с. 34. 4. Ахапкина В.И. Экспериментальная и клиническая фармакология препарата фенотропил // Тезисы докладов XI российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, Россия, 2004, с.70.
15. Ахапкина В.И., Федин А.И., Аведисова А.С., Ахапкин Р.В. Эффективность фенотропила при лечении астенического синдрома и синдрома хронической усталости // Атмосфера. Нервные болезни, N°3, Москва, Россия, 2004 г., стр. 28-31.
16. Ахапкина В.И., Воронина Т.А. Спектр фармакологических эффектов фенотропила // Фарматека, Москва, Россия, N° 13, 2005, с. 19-25.
17. Ахапкина В.И. Адаптогенное действие ноотропных препаратов // Российский медицинский журнал, З, 2005, с. 40-43.
18. Ахапкина В.И. Выявление и оценка нейромодуляторной активности фенотропила // Материалы IX всероссийского съезда неврологов, Ярославль, Россия, 2006, с.551.
19. Ахапкина В.И. Механизмы реализации нейромодуляторной активности фенотропила // Сб. материалов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, Россия, 2007, с. 795.
20. Ахапкина В.И. К вопросу о нейромодуляторной активности Фенотропила // Сб. материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, Россия, 2008, с.31-32.
21. Ахапкина В.И., Ахапкин Р.В. Выявление и оценка нейромодуляторной активности. Сб. материалов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, Россия, 2010, с. 572-573.
22. Воронина Т.А. и др. Специфичность действия пирацетама, энцефабола и клеорегила на транскаллозальный вызванный потенциал // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. Москва, Россия, 1986, Т 1011, N° 3. С. 320-322.
23. Воронина Т.А. Экспериментальная психофармакология ноотропов // В сб. трудов Фармакология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение), Москва, 1989, с. 8 - 19. 4. Воронина Т. А, Середенин С. Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Экспериментальная и клиническая фармакология, 1998, т. 61, N° 4, с. 3 - 9.
5. Иванец Н.Н., Винникова М.А., Мохначёв СО. и др., Терапевтическая эффективность и безопасность использования Фенотропила у больных с зависимостью от алкоголя //Вопросы наркологии. Москва, Россия, 2008, N°4, с. 16-32.
26. Ковалев Г.И., Ахапкина В.И., Абаимов Д.А., Фирстова Ю.Ю. Фенотропил как рецепторный модулятор синаптической нейропередачи // Атмосфера, Нервные болезни, N°4. Москва, Россия, 2007, с. 22-26.
27. Машковский М.Д. Лекарственные средства, Часть 2, 1988, с. 168 - 177.
28. Мелетова O.K. Изучение нейротропной активности производных пиразоло [С] пиридина и родственных соединений. Санкт-Петербург, 2007, 144 с.
29. Оксфордский толковый словарь по психологии под ред. А. Ребера, 2002 //
Нейромодуляторы.
30. Перекалин В.В., Новиков Б.М, Зобачева М.М. и др. Описание изобретения к авторскому свидетельству SU Ν° 797219, А61 К21/40 «Ν- карбамоилметил-4- фенил-2-пирролидон, обладающий гипотензивной активностью» с приоритетом от 08.05.1979, дата публикации 25.07.1995.
31. Регистр лекарственных средств России (РЛС), Энциклопедия лекарств, 1993 - 2010, включая Анатомо-терапевтически-химическую классификацию (англ. Anatomical Therapeutic Chemical Classification System).
32. Фирстова Ю.Ю., Салимов P.M., Ковалев Г.И. Влияние фенотропила на нейрохимические особенности и поведение у мышей с высокой и низкой эффективностью исследовательского поведения в лабиринте //Психофармакол., биол., наркол. Москва, Россия, 2007, Т.7, с.2-1982.
33. Фирстова Ю.Ю. Изучение путей модуляции синаптической пластичности в нейрохимическом механизме действия ноотропных препаратов // Авторефират и Диссертация, Москва, Россия, 2008.
34. Шипов А.Г., Крамарова Е.П., Негребецкий В.В., Ахапкина В.И., Погожих С.А., Бауков Ю.А.// Методы синтеза, молекулярная и кристаллическая структура Фенотропила // Вестник Российского Государственного медицинского университета, N° 1 (48). Москва, 2006, стр. 58 - 61, подписано в печать 15.01.2006.
Штульман Д.Р., Левин О.С. Неврология, Справочник практического врача// Москва, МЕДпресс-информ, 2005, 943 с. 419 - 423.
Eccles J.C., Fatt P., Koketsu К. Cholinergic and inhibitory synapses in a pathway from motor-axon collaterals to motoneurones. // J Physiol (Lond), 1954, Vol. 126, p. 524-562.
Schwartz J.H, Kandel E.R: Modulation of synaptic transmission: second-messenger systems // Essentials of Neural Science and Behavior. Edited by Kandel E.R, Schwartz J.H, Jessell T.M. East Norwalk, Conn, Appleton & Lange, 1995, p. 243- 267.
Florey E. Neurotransmitters and modulators in the animal kingdom. // Federation. Proc, 1967, Vol. 26, p. 1164-1178.
Neurology 43, 301, 1993; Arch Gerontol Geriatr 16, 149, 1993; Stroke 1997; 28: 2347-52; CNS Drugs 1998; 9 Suppl 1 : 41-9.
WHO Drug Information,Vol. 23, No. 2, 2009 // rac-2-[(4R)-2-oxo-4- phenylpirolidin-l-yl]acetamid - fonturacetamum, fonturacetam, fonturacetam.
WHO Drug Information Vol. 24, No. 1, 2010 // rac-2-[(4R)-2-oxo-4- phenylpirolidin-l-yl]acetamid -fonturacetamum, fonturacetam, fonturacetam.

Claims

Формула изобретения
1. (1 8)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид, обладающий модуляторной активностью с соразмерным влиянием.
2. Состав по п. 1, обладающий психомодуляторной активностью.
3. Состав по п.1, обладающий псиоперандмодуляторной активностью.
4. Состав по п. 1 , обладающий нейромодуляторной активностью.
5. Состав по п. 1 , обладающий операндмодуляторной активностью.
6. Состав по п. 1, обладающий инкретомодуляторной активностью.
7. Состав по п. 1, обладающий иммуномодулятоной активностью.
8. Состав по п. 1, обладающий цитомодуляторной активностью.
9. Состав по п. 1 , обладающий промоутмодуляторной активностью.
10. Состав по п. 1, обладающий юнимодуляторной активностью.
11. Состав по п. 1, обладающий тренинг-стресс факторной активностью.
12. Состав по п. 1, обладающий адаптогенной активностью.
13. Состав по п. 1 , обладающий нейролептической активностью.
14. Состав по п. 1, обладающий противосудорожной активностью.
15. Состав по п. 1, обладающий антипаркинсонической активностью.
16. Состав по п.1, обладающий психостимулирующей активностью.
17. Состав по п. 1, обладающий анксиолитической активностью.
18. Состав по п. 1, обладающий антидепрессивной активностью.
19. Состав по п. 1, обладающий ноотропной активностью.
20. Состав по п. 1, обладающий мнемотропной активностью.
21. Состав по п. 1, обладающий антикревинговой активностью.
22. Состав по п. 1, обладающий нейропротекторной, нейротрофической и нейрометаболической активностью.
23. Состав по п. 1, обладающий метаботропной и антиапоптозной активностью.
24. Состав по п. 1, обладающий анальгезирующей активностью.
25. Состав по п.1, обладающий противоишемической и противоинфарктной активностью.
26. Состав по п. 1, обладающий цереброваскулярной и церебропротекторной активностью.
27. Состав по п. 1, обладающий антиоксидантной и прооксидантной активностью.
28. Состав по п. 1, обладающий антигипоксической активностью.
29. Состав по п. 1, обладающий нормотонической активностью.
30. Состав по п. 1, обладающий противоукачивающей активностью.
31. Состав по п. 1, обладающий, противовоспалительной активностью.
32. Состав по п. 1 , обладающий, антитоксической активностью.
33. Состав по п. 1, обладающий противоульцерогенной активностью.
34. Состав по п. 1, обладающий противоканцерогенной активностью.
35. Состав по пункту 1, обладающий противовирусной активностью.
36. Состав по п. 1 , обладающий противоотёчной активностью.
37. Состав по п. 1, обладающий диуретической активностью.
38. Состав по п. 1, обладающий регенеративной и репаративной активностью.
39. Состав по п. 1, обладающий реювенационной активностью.
40. Состав по п. 1 , обладающий слендерной активностью.
41. Фармацевтическая субстанция рацемического соединения
(К8)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид, включающая:
2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид - не менее 99,0 % и не более
100,5 % в пересчёте на сухое вещество; индивидуальные сопроводительные примеси единично или в сумме— не более 0,2 %; остаточные количества органических растворителей единично или в сумме - не более 3000 ррт.
42. Фармацевтическая субстанция по п. 41, отличающаяся тем, что потеря в массе при высушивании составляет не более 0,1 %.
43. Фармацевтическая субстанция по п. 41, отличающаяся тем, что потеря в массе при высушивании может составлять не более 0,5 %.
44. Фармацевтическая субстанция по п. 41, отличающаяся тем, что температура плавления при капилярном методе определения находится в диапазоне от 130 до 133 0 С.
45. Фармацевтическая субстанция рацемического соединения
(К8)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин- 1 -ил)ацетамид, отличающаяся тем, что содержание индивидуальных сопроводительных примесей единично или в сумме может составлять не более 0,25 %.
46. Фармацевтическая субстанция по п. 45, отличающаяся тем, что содержание остаточных количеств органических растворителей единично или в сумме может составлять не более 5000 ррт.
47. Фармацевтическая субстанция (RS)-2-(2-OKCO-4- фенилпирролидин-1-ил)ацетамид, отличающаяся тем, что количественное содержание входящих в неё компонентов может составлять: 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид - не менее 98,0 % и не более 100,5 % в пересчёте на сухое вещество; индивидуальные сопроводительные примеси в сумме - не более 0,5 %; остаточные количества органических растворителей единично или в сумме - не более 5000 ррт.
48. Фармацевтическая субстанция по п. 47, отличающаяся тем, что температура плавления при капиллярном методе определения находится в диапазоне от 128 до 133 0 С.
49. Способ получения фармацевтической субстанции (RS)-2-(2-OKCO- 4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид, включающий синтез технического целевого сырья из рацемической смеси 4(1 8)-фенилпирролидин-2-он, отличающийся тем, что полученное в результате синтеза техническое целевое сырьё подвергают очистке, кристаллизации и стабилизации состава путем его обработки деминерализованной (дистиллированной) водой и изотермической кристаллизации из пропанола с последующей сушкой до получения постоянной массы.
50. Применение фармацевтической субстанции (RS)-2-(2-OKCO-4- фенилпирролидин-1-ил)ацетамид при изготовлении любой целесообразной фармацевтической или парафармацевтической композиции, обладающей приемлемой по назначению активностью по п.п.1 - 40, отличающееся тем, что прежде чем приступить к промышленному регламенту производства композиции, порошок субстанции просевают через сито и сушат до получения постоянной массы, характеризующейся показателями: 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин- 1-ил)ацетамид - не менее 99,0% и не более 100,5 % в пересчёте на сухое вещество; индивидуальные сопроводительные примеси (предшественники и продукты синтеза) единично или в сумме - не более 0,2%; остаточные количества органических растворителей единично или в сумме - не более 0,3 % (не более 3000 ррт); сульфатная зола - не более 0,1 %; тяжёлые металлы - не более 0,001 %; потеря в массе при высушивании - не более 0,1%, температура плавления от 130 до 133 °С.
51. Титриметрический метод количественного определения 2-(2- оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид заключающийся в следующем: 0,2 г (точная навеска) субстанции 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1- ил)ацетамид помещают в колбу Къельдаля, прибавляют 20 мл ОД М раствора хлористоводородной кислоты, колбу Къельдаля присоединяют к прибору для определения азота и начинают отгонку; установив стационарный режим отгонки, в колбу медленно добавляют 40 мл 30 % раствора натрия гидроксида (следя за тем, чтобы раствор в колбе энергично перемешивался током пара), собирают 200 мл отгона в приёмник с 20 мл 4 % раствора борной кислоты и 0,1 мл раствора смешанного индикатора, отгон титруют 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до красно-фиолетового окрашивания и проводят контрольный опыт (1 мл 0,1 М раствора НС1 соответствует 0,021826 г или 21,826 /21,83 мг СпНМ 2 .
52. Фармацевтическая композиция для внутреннего применения, обладающая приемлемой по назначению активностью по п.п. 1 - 40, содержащая на 100 % массы, массо-объёма, объёма:
(Б18)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид 0,01 - 75
Целевые добавки, включая вспомогательные
вещества и носители 99,99 - 25
53. Фармацевтическая композиция для наружного применения, обладающая приемлемой по назначению активностью по п.п. 1 - 40, содержащая на 100 % массы, массо-объёма, объёма: (1 8)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин- 1 -ил)ацетамид 0,001 - 90
Целевые добавки, включая вспомогательные
вещества и носители 99,999 - 10
54. Парафармацевтическая композиция для внутреннего применения, обладающая приемлемой по назначению активностью по п.п. 1 - 40, содержащая на 100 % массы, массо-объёма, объёма:
(1 8)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин- 1 -ил)ацетамид 0,01 - 75
Целевые добавки, включая вспомогательные
вещества и носители 99,99 - 25
55. Парафармацевтическая композиция для наружного применения, обладающая приемлемой по назначению активностью по п.п. 1 - 40, содержащая на 100 % массы, массо-объёма, объёма:
(1 8)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин- 1 -ил)ацетамид 0,001 - 90
Целевые добавки, включая вспомогательные
вещества и носители 99,999 - 10
PCT/RU2012/000773 2011-09-22 2012-09-20 Фармацевтическая субстанция (варианты) и полученные на ее основе композиции, обладающие модуляторной активностью с соразмерным влиянием WO2013043085A1 (ru)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UAA201403117A UA111981C2 (uk) 2011-09-22 2012-09-20 Сполука (rs)-2-(2-оксо-4-фенілпіролідин-1-іл)ацетамід, яка має модуляторну активність з пропорційним впливом, фармацевтичний склад субстанції (варіанти) та його застосування, композиція (варіанти)
EP12834473.6A EP2762138A4 (en) 2011-09-22 2012-09-20 PHARMACEUTICAL ACTIVE SUBSTANCE (VARIANT) AND COMPOSITIONS BASED ON IT WITH MODULATING ACTIVITY WITH A CORRESPONDING EFFECT
EA201490615A EA201490615A1 (ru) 2011-09-22 2012-09-20 Состав (rs)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид, обладающий модуляторной активностью с соразмерным влиянием, фармацевтический состав субстанции (варианты) и его применение, композиция (варианты)
BR112014006910A BR112014006910A2 (pt) 2011-09-22 2012-09-20 composto, substância farmacêutica do composto, método para produzir a substância farmacêutica, uso da substância farmacêutica, método de ensaio de titulação, e, composição farmacêutica e parafarmacêutica
JP2014531758A JP2014526551A (ja) 2011-09-22 2012-09-20 相応の作用を伴う調節活性を有している（ｒｓ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド化合物、医薬物質（変種）およびその適用、それらの組成物（変形）
MD20140042A MD20140042A2 (ru) 2011-09-22 2012-09-20 Соединение (RS)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид обладающее модуляторной активностью с соразмерным влиянием, фармацевтический состав субстанции (варианты) и его применение, композиция (варианты)
CN201280057155.8A CN103987386A (zh) 2011-09-22 2012-09-20 具有有相称效果的调节活性的(rs)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺化合物、药物物质(变体)及其应用、其组合物(变体)
US14/346,445 US20140315972A1 (en) 2011-09-22 2012-09-20 RS)-2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide compound having modulatory activity with a commensurate effect, pharmaceutical substance (variants) and its application, composition (variants) thereof
MX2014003483A MX2014003483A (es) 2011-09-22 2012-09-20 (rs) -2- (2-oxo-4-fenilpirrolidin-1-il)acetamida compuesto que tiene actividad moduladora con un efecto proporcionado, sustancia farmaceutica (variantes) y su aplicacion, y composicion (variantes) de la misma.
CA 2849711 CA2849711A1 (en) 2011-09-22 2012-09-20 (rs)-2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide compound having modulatory activity with a commensurate effect, pharmaceutical substance (variants) and its application, composition (variants) thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011138840/15A RU2480214C1 (ru) 2011-09-22 2011-09-22 Состав, обладающий модуляторной активностью с соразмерным влиянием, фармацевтическая субстанция (варианты), применение фармацевтической субстанции, фармацевтическая и парафармацевтическая композиция (варианты), способ получения фармацевтических составов
RU2011138840 2011-09-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2013043085A1 true WO2013043085A1 (ru) 2013-03-28
WO2013043085A8 WO2013043085A8 (ru) 2013-10-31

Family

ID=47914659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2012/000773 WO2013043085A1 (ru) 2011-09-22 2012-09-20 Фармацевтическая субстанция (варианты) и полученные на ее основе композиции, обладающие модуляторной активностью с соразмерным влиянием

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20140315972A1 (ru)
EP (1) EP2762138A4 (ru)
JP (1) JP2014526551A (ru)
CN (1) CN103987386A (ru)
BR (1) BR112014006910A2 (ru)
CA (1) CA2849711A1 (ru)
EA (1) EA201490615A1 (ru)
MD (1) MD20140042A2 (ru)
MX (1) MX2014003483A (ru)
RU (1) RU2480214C1 (ru)
UA (1) UA111981C2 (ru)
WO (1) WO2013043085A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2524651C1 (ru) * 2013-06-20 2014-07-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения
EP2891491A1 (en) * 2014-01-03 2015-07-08 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Use of (r)-phenylpiracetam for the treatment of sleep disorders
RU2748419C2 (ru) * 2017-02-20 2021-05-25 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Производные 4-фенилпирролидона, обладающие противосудорожной и ноотропной активностью, как средства лечения эпилепсии и пароксизмальных состояний

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LV15003B (lv) * 2013-10-22 2015-08-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts Farmaceitiska kompozīcija ķermeņa masas pieauguma kontrolei
RU2539375C1 (ru) * 2013-11-07 2015-01-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения
EP3127539A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-08 Latvian Institute Of Organic Synthesis Use of 2-(5s-methyl-2-oxo-4r-phenyl-pyrrolidin-1-yl)-acetamide in the treatment of seizures
RU2696277C2 (ru) * 2017-08-15 2019-08-01 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона
LV15614A (lv) * 2020-07-30 2022-02-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2050851C1 (ru) 1990-08-28 1995-12-27 Институт медико-биологических проблем Вещество, проявляющее ноотропную активность
RU2183117C1 (ru) 2000-11-03 2002-06-10 Закрытое акционерное общество "АСГЛ-Исследовательские Лаборатории" Средство для нормализации артериального давления и способ лечения гипертонической болезни
RU2232578C1 (ru) 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
RU2240783C1 (ru) 2003-07-17 2004-11-27 Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" Фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, и способ ее получения
WO2007104780A2 (en) 2006-03-16 2007-09-20 Akciju Sabiedriba 'olainfarm' N- carbamoylmethyl- 4- (r) -phenyl-2-pyrr0lidin0ne, method of its preparation and pharmaceutical use
WO2007111582A1 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Panasonic Automotive Systems Company Of America Division Of Panasonic Corporation Of North America Audio system with parental maximum volume control
WO2007111528A1 (fr) 2006-03-28 2007-10-04 Valentina Ivanovna Akhapkina Agent à activité neurotrope, neuromodulatrice, cérébrovasculaire et dirigée contre le acv
RU2327458C1 (ru) 2007-02-19 2008-06-27 Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" Новая препаративная форма вещества, обладающего ноотропной и нейромодуляторной активностью, и способ ее получения
WO2009048352A1 (fr) 2007-10-12 2009-04-16 Valery Sergeevich Komarov Substance médicamenteuse organique dispersable dans l'eau se présentant comme une poudre micronisée de n-carbamoyl-méthyl-4-phényl-2-pyrrolidone et procédé de sa micronisation
US20090306225A1 (en) 2008-04-21 2009-12-10 Otonomy, Inc. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
RU2391976C2 (ru) 2007-10-18 2010-06-20 Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" Фармацевтический состав в виде микроинкапсулированных поликомпонентных частиц из n-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента и способ его микрокапсулирования
RU2414898C1 (ru) 2009-09-18 2011-03-27 Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций, обладающая ноотропной активностью, и способ ее получения

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU797219A1 (ru) * 1979-05-08 1995-07-25 Ленинградский государственный педагогический институт им.А.И.Герцена N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, обладающий гипотензивной активностью
SU1265191A1 (ru) * 1984-06-27 1986-10-23 2-Ой Московский Ордена Ленина Государственный Медицинский Институт Им.Н.И.Пирогова Способ получени амидов 4-фенил-пирролидон-2-уксусной-1 кислоты
JPH02503920A (ja) * 1988-04-18 1990-11-15 ２　モスコフスキ　ゴスダルストベンニ　メディツィンスキ　インスティテュト　イメニ　エヌ．イー．ピロゴバ ４‐フェニル‐２‐ピロリドン‐１‐酢酸のアミドの製造方法
EA002380B1 (ru) * 1999-07-21 2002-04-25 Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена Антиишемическое средство
US6423739B1 (en) * 2000-02-23 2002-07-23 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Method for aiding cerebral recovery following neurodegeneration
RU2192858C1 (ru) * 2001-05-16 2002-11-20 Закрытое акционерное общество "АСГЛ-Исследовательские Лаборатории" Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью
RU2289404C1 (ru) * 2005-04-06 2006-12-20 ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет Министерства здравоохранения РФ" Способ премедикации у пациентов со средним уровнем психоэмоционального напряжения при амбулаторных стоматологических вмешательствах
CN101511786A (zh) * 2006-07-25 2009-08-19 Zach系统股份公司 制备左乙拉西坦的方法
US20090176740A1 (en) * 2007-11-30 2009-07-09 Phillips Ii Dauglas James Treatment of neurological conditions by the co-administration of aniracetam and l-alpha glycerylphosphorylcholine
JP2010024156A (ja) * 2008-07-16 2010-02-04 Ucb Pharma Sa レベチラセタムを含む医薬組成物
EP2331088A4 (en) * 2008-08-06 2011-10-12 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING PSYCHIATRIC ILLNESSES
RU2392915C1 (ru) * 2009-04-14 2010-06-27 Федеральное государственное учреждение "Новокузнецкий научно-практический центр медико-социальной экспертизы и реабилитации инвалидов Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ФГУ ННПЦ МСЭ и РИ Росздрава) Способ формирования двигательных функций у инвалидов с позвоночно-спинно-мозговой травмой
US8962676B2 (en) * 2009-10-22 2015-02-24 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Causal therapy of diseases or conditions associated with CNS or PNS demyelination
RU2418588C1 (ru) * 2009-12-28 2011-05-20 Учреждение Российской Академии Медицинских Наук Научно-Исследовательский Институт Психического Здоровья Сибирского Отделения Рамн Способ лечения эндометриоза у женщин с тревожно-депрессивными расстройствами

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2050851C1 (ru) 1990-08-28 1995-12-27 Институт медико-биологических проблем Вещество, проявляющее ноотропную активность
RU2183117C1 (ru) 2000-11-03 2002-06-10 Закрытое акционерное общество "АСГЛ-Исследовательские Лаборатории" Средство для нормализации артериального давления и способ лечения гипертонической болезни
RU2232578C1 (ru) 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
RU2240783C1 (ru) 2003-07-17 2004-11-27 Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" Фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, и способ ее получения
EP2013166B1 (en) 2006-03-16 2010-03-10 Akciju Sabiedriba "Olainfarm" N-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone, method of its preparation and pharmaceutical use
WO2007104780A2 (en) 2006-03-16 2007-09-20 Akciju Sabiedriba 'olainfarm' N- carbamoylmethyl- 4- (r) -phenyl-2-pyrr0lidin0ne, method of its preparation and pharmaceutical use
WO2007111582A1 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Panasonic Automotive Systems Company Of America Division Of Panasonic Corporation Of North America Audio system with parental maximum volume control
WO2007111528A1 (fr) 2006-03-28 2007-10-04 Valentina Ivanovna Akhapkina Agent à activité neurotrope, neuromodulatrice, cérébrovasculaire et dirigée contre le acv
RU2329804C2 (ru) 2006-03-28 2008-07-27 Валентина Ивановна Ахапкина Вещество, обладающее нейротропной - нейромодуляторной активностью
RU2327458C1 (ru) 2007-02-19 2008-06-27 Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" Новая препаративная форма вещества, обладающего ноотропной и нейромодуляторной активностью, и способ ее получения
WO2009048352A1 (fr) 2007-10-12 2009-04-16 Valery Sergeevich Komarov Substance médicamenteuse organique dispersable dans l'eau se présentant comme une poudre micronisée de n-carbamoyl-méthyl-4-phényl-2-pyrrolidone et procédé de sa micronisation
RU2391976C2 (ru) 2007-10-18 2010-06-20 Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" Фармацевтический состав в виде микроинкапсулированных поликомпонентных частиц из n-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента и способ его микрокапсулирования
US20090306225A1 (en) 2008-04-21 2009-12-10 Otonomy, Inc. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
RU2414898C1 (ru) 2009-09-18 2011-03-27 Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций, обладающая ноотропной активностью, и способ ее получения

Non-Patent Citations (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Encyclopedia of drugs, 1993-2010, including Anatomical Therapeutic Chemical Classification System", article "Register of Pharmaceuticals of Russia (RPR"
A. REBER,: "Neuromodulators", 2002, OXFORD DICTIONARY OF PSYCHOLOGY
AKHAPKINA V.I.: "Clinical and experimental justification of the new nootropic drug Phenotropil in emergency medicine", PROC. X CONFERENCE ON SPACE BIOLOGY AND AEROSPACE MEDICINE. MOSCOW, 1994, pages 362 - 363
AKHAPKINA V.I.: "Pharmacological correction of functional state in the extreme conditions of human activity", ABSTRACTS OF THE XI CONFERENCE ON SPACE BIOLOGY AND AEROSPACE MEDICINE, vol. I, 1998, pages 63 - 64
AKHAPKINA V.I.; AKHAPKIN R.V: "Identification and evaluation of neuromodulator activity", PROC. XVII RUSSIAN NATIONAL CONGRESS ''MAN AND MEDICINE.'' MOSCOW, RUSSIA, 2010, pages 572 - 573
AKHAPKINA V.I.; BERLYAND AS: "Pharmacokinetic studies of Phenotropil", PROCEEDINGS OF THE XII CONFERENCE ON SPACE BIOLOGY AND AEROSPACE MEDICINE. MOSCOW, RUSSIA, 2002, pages 34
AKHAPKINA V.I.; FEDIN A.I.; AVEDISOVA A.S.; AKHAPKIN R.V: "Effectiveness of Phenotropil in the treatment of asthenic syndrome and chronic fatigue syndrome", ATMOSPHERE. NERVOUS DISEASES, N° 3, MOSCOW, RUSSIA, 2004, pages 28 - 31
AKHAPKINA V.I.; GONCHAROV I.B.: "Some results and perspectives of pharmacological support of manned spaceflight", ABSTRACTS OF THE XI CONFERENCE ON SPACE BIOLOGY AND AEROSPACE MEDICINE, vol. I, 1998, pages 64 - 66
AKHAPKINA V.I.; PORTUGALOV S.N: "Results of clinical studies of the effect of the new nootropic drug Phenotropil on physical performance", PROC. OF XII CONFERENCE ON SPACE BIOLOGY AND AEROSPACE MEDICINE. MOSCOW, RUSSIA, 2002, pages 35
AKHAPKINA V.I.; VORONINA T.A: "Spectrum of pharmacological effects of Phenotropil", FARMATEKA, MOSCOW, RUSSIA, ?, vol. 13, 2005, pages 19 - 25
AKHAPKINA V.I: "Adaptogenic effect of nootropics", RUSSIAN MEDICAL JOURNAL, 2005, pages 40 - 43
AKHAPKINA V.I: "Experimental and Clinical Pharmacology of Phenotropil", ABSTRACTS OF THE XI RUSSIAN NATIONAL CONGRESS ''MAN AND MEDICINE''. MOSCOW, RUSSIA, 2004, pages 70
AKHAPKINA V.I: "Identification and evaluation of neuromodulator activity of Phenotropil", PROCEEDINGS OF IX RUSSIAN CONGRESS OF NEUROLOGY, YAROSLAVL, RUSSIA, 2006, pages 551
AKHAPKINA V.I: "Mechanisms for implementation of neuromodulator activity of Phenotropil", PROC. XIV RUSSIAN NATIONAL CONGRESS ''MAN AND MEDICINE'', MOSCOW, RUSSIA, 2007, pages 795
AKHAPKINA V.I: "On the neuromodulator activity of Phenotropil", PROC. XV RUSSIAN NATIONAL CONGRESS ''MAN AND MEDICINE'', MOSCOW, RUSSIA, 2008, pages 31 - 32
ARCH GERONTOL GERIATR, vol. 16, 1993, pages 149
CAMBRIDGE STRUCTURAL DATABASE SYSTEM, 2007
CHEN S.T.; HSU C.Y.; HOGAN E.L.; MARICQ H.; BALENTINE J.D: "A model of focal ischemic stroke in the rat reproducible extensive cortical infarction", STROKE, vol. 17, no. 4, 1989, pages 738 - 743
CNS DRUGS, vol. 9, no. 1, 1998, pages 41 - 9
ECCLES J.C.; FATT P.; KOKETSU K.: "Cholinergic and inhibitory synapses in a pathway from motor-axon collaterals to motoneurones", J PHYSIOL (LOND, vol. 126, 1954, pages 524 - 562
FIRSTOVA Y.Y.; SALIMOV RM.; KOVALEV G.I.: "Effect of Phenotropil on neurochemical characteristics and behavior of mice with high and low effectiveness of exploratory behavior in a maze", PSYCHOPHARMACOL. BIOL. NARCOLOGY, MOSCOW, RUSSIA, vol. 7, 2007, pages 2 - 1982
FIRSTOVA Y.Y: "Study of ways of modulating synaptic plasticity in the neurochemical mechanism of action of neuroprotective drugs", ABSTRACT AND THESIS, MOSCOW, RUSSIA, 2008
FLOREY E: "Neurotransmitters and modulators in the animal kingdom", FEDERATION. PROC., vol. 26, 1967, pages 1164 - 1178
IVANETS N.N.; VINNIKOVA M.A.; MOKHNACHEV S.O. ET AL.: "Therapeutic efficacy and safety of Phenotropil in patients with alcohol dependence", ISSUES OF NARCOLOGY, no. 4, 2008, pages 16 - 32
KOVALEV G.I.; AKHAPKINA V.I.; ABAIMOV D.A.; FIRSTOVA Y.Y: "Phenotropil as a receptor modulator of synaptic neurotransmission", ATMOSPHERE, NERVOUS DISEASES, 2007, pages 22 - 26
MASHKOVSKII M.D., PHARMACEUTICALS, 1988, pages 168 - 177
MELETOVA O.K, STUDY OF NEUROTROPHIC ACTIVITY OF PYRAZOLO[C]PYRIDINE AND RELATED COMPOUNDS, 2007, pages 144
NEUROLOGY, vol. 43, 1993, pages 301
PEREKALIN V.V.; NOVIKOV B.M; ZOBACHEVA M.M. ET AL.: "N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone having antihypertensive activity", DESCRIPTION OF INVENTION TO THE AUTHOR'S CERTIFICATE SU NS 797219, A61 K21/40, 8 May 1979 (1979-05-08)
R.U. HABRIEVA: "Guide on experimental (preclinical) study of new pharmacological substances", 2005
SCHWARTZ J.H; KANDEL E.R: "Essentials of Neural Science and Behavior", 1995, CONN, APPLETON & LANGE, article "Modulation of synaptic transmission: second-messenger systems", pages: 243 - 267
SCHWARZ, A.; ROBERTS, W.L.; PASGUALI, M: "Analysis of plasma amino acids by HPLC with photodiode array and fluorescence detection", CLINICA CHIMICA ACTA, vol. 312, 2004, pages 253 - 262
See also references of EP2762138A4
SHIPOV A.G. ET AL.: "«Metody sinteza, molekuliarnaia i kristallicheskaia struktura fenotropila».", VESTNIK RGMU, ZHURNAL ROSSIISKOGO GOSUDARSTVENNOGO MEDITSINSKOGO UNIVERSITETA, M., 2006, pages 56 - 61, XP008173714 *
SHIPOV A.G.; KRAMAROVA E.P.; NEGREBETSKY V.V.; AKHAPKINA V.I.; POGOZHIKH S.A.; BAUKOV Y.A.: "Methods of synthesis, molecular and crystal structure of Phenotropil", BULLETIN OF THE RUSSIAN STATE MEDICAL UNIVERSITY, 15 January 2006 (2006-01-15), pages 58 - 61
SHTULMAN D.R.; LEVIN O.S: "Neurology, Handbook of practical doctor", vol. 943, 2005, MEDPRESS-INFORM, pages: 419 - 423
STROKE, vol. 28, 1997, pages 2347 - 52
V.I. AKHAPKINA; R.V. AKHAPKIN: "Man and medications", XIII RUSSIAN NATIONAL CONGRESS, 6 April 2006 (2006-04-06)
VORONINA T.A.: "Experimental psychopharmacology of nootropics", IN COLLECTION OF PAPERS PHARMACOLOGY OF NOOTROPICS (EXPERIMENTAL AND CLINICAL STUDIES), MOSCOW, 1989, pages 8 - 19
VORONINA T.A.: "The specificity of action of piracetam, encephabol and cleregil on transcallosal evoked potential", BUL. EXPERIMENTAL BIOLOGY AND MEDICINE, vol. 1011, no. 3, 1986, pages 320 - 322
VORONINA T.A.; SEREDENIN S.B: "Nootropic drugs, achievements and new challenges", EXPERIMENTAL AND CLINICAL PHARMACOLOGY, vol. 61, no. 4, 1998, pages 3 - 9
WHO DRUG INFORMATION, vol. 23, no. 2, 2009
WHO DRUG INFORMATION, vol. 24, no. 1, 2010
XII GOSUDARSTVENNAYA FARMAKOPEYA ROSSIISKOI FEDERATSII, OFFICE 1., M., 2007, pages 101 - 102, XP008173715 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2524651C1 (ru) * 2013-06-20 2014-07-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения
EP2891491A1 (en) * 2014-01-03 2015-07-08 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Use of (r)-phenylpiracetam for the treatment of sleep disorders
RU2748419C2 (ru) * 2017-02-20 2021-05-25 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Производные 4-фенилпирролидона, обладающие противосудорожной и ноотропной активностью, как средства лечения эпилепсии и пароксизмальных состояний

Also Published As

Publication number Publication date
UA111981C2 (uk) 2016-07-11
RU2011138840A (ru) 2013-03-27
JP2014526551A (ja) 2014-10-06
BR112014006910A2 (pt) 2017-04-11
CN103987386A (zh) 2014-08-13
EP2762138A1 (en) 2014-08-06
EP2762138A4 (en) 2015-12-02
EA201490615A1 (ru) 2014-06-30
MX2014003483A (es) 2014-11-10
MD20140042A2 (ru) 2014-09-30
US20140315972A1 (en) 2014-10-23
WO2013043085A8 (ru) 2013-10-31
CA2849711A1 (en) 2013-03-28
RU2480214C1 (ru) 2013-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2013043085A1 (ru) Фармацевтическая субстанция (варианты) и полученные на ее основе композиции, обладающие модуляторной активностью с соразмерным влиянием
Malykh et al. Piracetam and piracetam-like drugs
RU2338537C2 (ru) СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
ES2573733T3 (es) Tratamiento farmacológico del deterioro cognitivo
Cotzias Metabolic modification of some neurologic disorders
Growdon et al. Piracetam combined with lecithin in the treatment of Alzheimer's disease
AU2021204465A1 (en) Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
JP2013506716A (ja) クロフェレマーなどのプロアントシアニジンオリゴマーを用いて疾患を治療する方法
Giacobini Cholinesterase inhibitors do more than inhibit cholinesterase
Sevketoglu et al. An unusual cause of fulminant Guillain-Barré syndrome: angel's trumpet
WO2002056964A1 (es) Empleo de flumazenilo en la elaboración de una medicación para el tratamiento de la dependencia de alcohol
Raffaele et al. Trazodone therapy of the post-stroke depression
d'Elia et al. Evaluation of the combination of tryptophan and ECT in the treatment of depression: 1. CLINICAL ANALYSIS
CA2169247A1 (en) Pharmaceutical compositions and method for the treatment of patients having fragile x syndrome and retarded maturities or affected by alzheimer&#39;s type diseases or huntington&#39;s chorea or who show similar symptoms of muscular hypotonie and similar s ates
EP0007258A1 (fr) Dérivés de l&#39;indole et leur utilisation comme anxiolytiques
KR100839622B1 (ko) Ｔｒｐ 채널의 블로커를 포함하는 치통치료제 및 이의스크리닝방법
DE60023034T2 (de) Cd45 hemmer
EP3297611B1 (en) Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
BR112020021101A2 (pt) métodos de tratamento da dor neuropática
Ziegler et al. Amitriptyline dosage schedule, sampling time and tricyclic plasma levels
Richman et al. An extrapyramidal syndrome with reserpine
TW383337B (en) Process of making (2S,5S)-5-fluoromethylornithine
Hjorther et al. Organic brain syndrome treated with oxiracetam; A double‐blind randomized controlled trial
TW534813B (en) Treating agent for diseases due to infection with helicobacter
Dreyer Pharmacology for nurses and other health workers

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12834473

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE2 Request for preliminary examination filed before expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2849711

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2014/003483

Country of ref document: MX

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014531758

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012834473

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201403117

Country of ref document: UA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201490615

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13443

Country of ref document: GE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20140042

Country of ref document: MD

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A 2014 0042

Country of ref document: MD

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14346445

Country of ref document: US

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112014006910

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112014006910

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20140321