WO2013035833A1 - モルヒナン誘導体 - Google Patents
モルヒナン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2013035833A1 WO2013035833A1 PCT/JP2012/072868 JP2012072868W WO2013035833A1 WO 2013035833 A1 WO2013035833 A1 WO 2013035833A1 JP 2012072868 W JP2012072868 W JP 2012072868W WO 2013035833 A1 WO2013035833 A1 WO 2013035833A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- carbon atoms
- moiety
- aryl
- compound
- alkylene
- Prior art date
Links
- 0 **N(C[C@]1*C2(CCC34)C(**5)C55C6)[C@]3C14C25c1c6ccc(O)c1 Chemical compound **N(C[C@]1*C2(CCC34)C(**5)C55C6)[C@]3C14C25c1c6ccc(O)c1 0.000 description 13
- AFWPTRUVDQYBAK-SBANCMRCSA-N CC(C)NC(N(C(CCC1)C([C@@H]2CC3)C11c4cc(O)ccc4CC3N(CCO)CC1)C2=C)=O Chemical compound CC(C)NC(N(C(CCC1)C([C@@H]2CC3)C11c4cc(O)ccc4CC3N(CCO)CC1)C2=C)=O AFWPTRUVDQYBAK-SBANCMRCSA-N 0.000 description 1
- JZKLONPQBMBQEW-UEMKYLKRSA-N CC1(CN(CCC(C2)(C3C22CCC33)c4cc(C)ccc4C4)C4CC[C@@H]2[IH]N3C(c2ccccc2)=O)COC1 Chemical compound CC1(CN(CCC(C2)(C3C22CCC33)c4cc(C)ccc4C4)C4CC[C@@H]2[IH]N3C(c2ccccc2)=O)COC1 JZKLONPQBMBQEW-UEMKYLKRSA-N 0.000 description 1
- VRZUYCFUXWJDML-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C)(C)C(N(C)C(CCC1(CC2)C(C3)N(CC4CC4)CC4)C2C14c1c3ccc(OC)c1)=O)=O Chemical compound CCOC(C(C)(C)C(N(C)C(CCC1(CC2)C(C3)N(CC4CC4)CC4)C2C14c1c3ccc(OC)c1)=O)=O VRZUYCFUXWJDML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTZUJIVLJYAIFU-MPCMCVIUSA-N CN(CC1)C2C3(CCC4N(Cc5ccccc5)C5)O[C@H]5C4C13c1cc(OC)ccc1C2 Chemical compound CN(CC1)C2C3(CCC4N(Cc5ccccc5)C5)O[C@H]5C4C13c1cc(OC)ccc1C2 TTZUJIVLJYAIFU-MPCMCVIUSA-N 0.000 description 1
- XYHMIQFSMMGIQZ-ZCPDRUFBSA-N COCCN(CC12Cc3cc(OC)ccc3C1)C2C(C1)(CC2)O[C@H](C3)C1C2N3C(c1ccccc1)=O Chemical compound COCCN(CC12Cc3cc(OC)ccc3C1)C2C(C1)(CC2)O[C@H](C3)C1C2N3C(c1ccccc1)=O XYHMIQFSMMGIQZ-ZCPDRUFBSA-N 0.000 description 1
- RLDSCRLJJSRLOY-MQYGAGPISA-N COc1ccc(CC23C4(C5[C@]6(C7)C8CCC5N(Cc5ccccc5)C6)C78C2N(CC2CC2)C3)c4c1 Chemical compound COc1ccc(CC23C4(C5[C@]6(C7)C8CCC5N(Cc5ccccc5)C6)C78C2N(CC2CC2)C3)c4c1 RLDSCRLJJSRLOY-MQYGAGPISA-N 0.000 description 1
- JKVNTQOVSXOMSH-TXYQDYIRSA-N COc1ccc(CC2N(CC3CC3)CCC34C22C5(CC6)C3C6N(Cc3ccccc3)C[C@H]5C2)c4c1O Chemical compound COc1ccc(CC2N(CC3CC3)CCC34C22C5(CC6)C3C6N(Cc3ccccc3)C[C@H]5C2)c4c1O JKVNTQOVSXOMSH-TXYQDYIRSA-N 0.000 description 1
- QNVWUGZMOSXGKN-JJZSDDIUSA-N C[C@@H](CC1(CCC2N(C)C(c3ccccc3)=O)C3N(CC4CC4)CC33Cc4ccc5)C2C13c4c5O Chemical compound C[C@@H](CC1(CCC2N(C)C(c3ccccc3)=O)C3N(CC4CC4)CC33Cc4ccc5)C2C13c4c5O QNVWUGZMOSXGKN-JJZSDDIUSA-N 0.000 description 1
- ZVMOGSHGAXLSAT-VNMBMECWSA-N C[C@@H](CC1(CCC2N(C)Cc3ccccc3)C(Cc3ccc4)N(CC5CC5)CC5)C2C15c3c4O Chemical compound C[C@@H](CC1(CCC2N(C)Cc3ccccc3)C(Cc3ccc4)N(CC5CC5)CC5)C2C15c3c4O ZVMOGSHGAXLSAT-VNMBMECWSA-N 0.000 description 1
- BMQXJVDSSNPIFD-BVSGIVEXSA-N C[C@@H](CC1)C(C(CCC2)N(C)C(c3ccccc3)=O)C22c3cc(O)ccc3CC1N(CC(OC)=O)CC2 Chemical compound C[C@@H](CC1)C(C(CCC2)N(C)C(c3ccccc3)=O)C22c3cc(O)ccc3CC1N(CC(OC)=O)CC2 BMQXJVDSSNPIFD-BVSGIVEXSA-N 0.000 description 1
- GQFZZRNSKZSLNK-JOSAUKAOSA-N C[C@@H](CC12CCC3N(C)c4nc(C)cc(C)n4)C3C1(CC1)c3cc(OC)ccc3CC2N1C(C1(C)CC1)=O Chemical compound C[C@@H](CC12CCC3N(C)c4nc(C)cc(C)n4)C3C1(CC1)c3cc(OC)ccc3CC2N1C(C1(C)CC1)=O GQFZZRNSKZSLNK-JOSAUKAOSA-N 0.000 description 1
- YVMFVFZXUGTPCV-RBNLDMPXSA-N Oc1ccc(CC2N(CC3CC3)CCC3(C4[C@H](C5)C6)C25CCC4N6C(NCC(F)(F)F)=O)c3c1 Chemical compound Oc1ccc(CC2N(CC3CC3)CCC3(C4[C@H](C5)C6)C25CCC4N6C(NCC(F)(F)F)=O)c3c1 YVMFVFZXUGTPCV-RBNLDMPXSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Abstract
Description
一方、δ受容体も鎮痛作用を有するが、δ受容体アゴニストはモルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。
従って、δ受容体に選択的なアゴニストはモルヒネよりも優れた鎮痛薬になる可能性があると考えられ、その創製に関する研究が盛んに行われている。しかしながら、治療又は予防薬としての承認を受けたδ受容体アゴニストは未だ存在しない。
特許文献1には、次式(A)、
一方、非特許文献1には、本発明者らによって次式(B)、
また、上記の式(B)で表される化合物と後記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体を比較すると、両化合物における環の構成要素が大きく異なるという化学構造上の相違がある。すなわち、上記の式(B)で表される化合物は窒素を含む5員環部分がアミド構造であると共に、この窒素原子が結合している炭素原子の一つはヒドロキシ基で更に置換されている(ヘミアミナール構造が形成されている)。一方、後記一般式(I)で表される本発明のモルヒナン誘導体では、対応する5員環部分はアミン構造であり(カルボニル基を有さない)、しかもこの5員環部分にはヒドロキシ基を有していない。
また最近、本発明者らは、上記(B)で表される化合物の4位と6位の2つのヒドロキシをメチレン鎖を介して結合させた化合物に関する特許出願等を行ったが(特許文献2、非特許文献2)、後記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体は、4位と6位間の結合は存在しない。
R2は水素、C1-10アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、C2-6アルケニル、アリールアルケニル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)、ヘテロアリールアルケニル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)、シクロアルキルアルケニル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)、C4-6シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、又はシクロアルケニルアルケニル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4~6で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)を表し、
R3、R4及びR5は同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、C1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、C1-6アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-8アルキルアミノ、C6-10アリールアミノ又はアシルアミノ(アシル部分の炭素原子数は2~6)を表し、
R6a及びR6bは同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表すか、又はR6a及びR6bが一緒になって=Oを表し、
R7及びR8は同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表し、
R9及びR10は同一又は異なって、水素、C1-6アルキル、C6-10アリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)又はC2-6アルケニルを表し、
XはO又はCH2を表し、
そしてYはC=O、C=S、SO2、C(=O)O、C(=O)NR11、C(=S)NR11又は結合手を表し、ここで、R11は水素、C1-6アルキル、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)を表すか、又はR11が結合しているN原子とR2と一緒になって4~7員環を形成しても良く、そして4~7員環の環構成原子として、R11が結合しているN原子以外に、N、O、S原子から選択されるヘテロ原子を含んでいても良く、またハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、C2-6アシル又はオキソ基から選択される置換基を1~3個有していてもよい。
但し、R1及びR2のC1-10アルキル、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアルキレン部分並びにヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアルキレン部分は、1~6個のハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1~6。)、カルバモイル、アルキルカルバモイル(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)、ジアルキルカルバモイル(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)、アルキルスルホニル(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)、アルキルチオ(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)、1~6個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、アリールカルボニル、オキセタニルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
そして、R1のアリール及びアラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアリール部分、R2のアリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアリール部分、ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のヘテロアリール部分、アリールアルケニル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)のアリール部分及びヘテロアリールアルケニル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)のヘテロアリール部分、R3、R4及びR5のC6-10アリールオキシのアリール部分及びC6-10アリールアミノのアリール部分、並びにR9及びR10のC6-10アリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアリール部分及びヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のヘテロアリール部分は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1~6。)、カルバモイル、アルキルカルバモイル(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)、ジアルキルカルバモイル(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル、1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、フェノキシ、フェニルアルキル(アルキルの炭素原子数は1~3。)、メチレンジオキシ及びNR12R13から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、ここでR12及びR13は各々独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1~6。)を表すか、又はR12とR13が、それらが結合するN原子と一緒になって、さらにN、O、Sから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い4~7員の環を形成しても良く、
更にR1及びR2のアラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアルキレン部分は、フェニル又は1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い。)
で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
更にまた、本発明は、上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを特徴とする痛みの処置方法に関する。
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
(1)
R1が水素、C1-6アルキル、C6-10アリール、C2-6アルケニル、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、C3-6シクロアルキル又はヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)を表し、
R2が水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、C2-6アルケニル、アリールアルケニル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)、ヘテロアリールアルケニル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)、シクロアルキルアルケニル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)、C4-6シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、又はシクロアルケニルアルケニル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4~6で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)を表し、
R3、R4及びR5が同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、C1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、C1-6アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-8アルキルアミノ、アラルキルアミノ(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)又はアシルアミノ(アシル部分の炭素原子数は2~6)を表し、
R6a及びR6bが同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表すか、又はR6a及びR6bが一緒になって=Oを表し、
R7及びR8が同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表し、
R9及びR10が同一又は異なって、水素、C1-6アルキル、C6-10アリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)又はC2-6アルケニルを表し、
XがO又はCH2を表し、
そしてYがC=O、C=S、SO2、C(=O)O、C(=O)NR11、C(=S)NR11又は結合手を表し、ここで、R11は水素、C1-6アルキル、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)を表すか、又はR11が結合しているN原子とR2と一緒になって4~7員環を形成しても良く、そして4~7員環の環構成原子として、R11が結合しているN原子以外に、N、O、S原子から選択されるヘテロ原子を含んでいても良く、またハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、C2-6アシル又はオキソ基から選択される置換基を1~3個有していてもよく、
但し、R1及びR2のC1-6アルキル、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、並びにアラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアルキレン部分は、1~6個のハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、カルボキシル及びアルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1~6。)から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
そして、R1のアリール及びアラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアリール部分、R2のアリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアリール部分、ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のヘテロアリール部分、アリールアルケニル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)のアリール部分及びヘテロアリールアルケニル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)のヘテロアリール部分、R3、R4及びR5のC6-10アリールオキシのアリール部分、アラルキルアミノのアリール部分並びにR9及びR10のC6-10アリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアリール部分及びヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のヘテロアリール部分は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1~6。)、カルバモイル、アルキルカルバモイル(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)、ジアルキルカルバモイル(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル、1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、フェノキシ、フェニルアルキル(アルキルの炭素原子数は1~3。)、メチレンジオキシ及びNR12R13から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、ここでR12及びR13は各々独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1~6。)を表すか、又はR12とR13が、それらが結合するN原子と一緒になって、さらにN、O、Sから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い4~7員の環を形成しても良く、
更にR1及びR2のアラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアルキレン部分が、フェニル又は1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(2)
R1がC1-6アルキル、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)又はアラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)である上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導若しくは上記(1)記載のモルヒナン誘導体、又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(3)
R1がヒドロキシで置換されたC2-6アルキル、1~6個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキルである上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体若しくは上記(1)記載のモルヒナン誘導体、又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(4)
YがC=O、C(=O)O、C(=O)NR11又は結合手である上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又は上記(1)~(3)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(5)
YがC(=O)O又はC(=O)NR11である上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又は上記(1)~(3)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(6)
Yが結合手で、R2がC6-10アリール又はヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)である上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又は上記(1)~(3)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(7)
Yが結合手で、R2がヘテロアリール(環構成原子として少なくとも1個のN原子を含み、更にN、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含んでも良い。)である上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又は上記(1)~(3)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(8)
YがC(=O)で、R2がC1-6アルキル、C6-10アリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)又はヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)である
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又は上記(1)~(3)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(9)
YがC(=O)で、R2がC6-10アリール又はヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)である上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又は上記(1)~(3)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(10)
XがCH2である上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又は上記(1)~(9)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(11)
R3及びR4のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又は上記(1)~(10)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(12)
R3がハロゲン、シアノ、カルバモイル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイルオキシ、アミノ又はアシルアミノ(アシル部分の炭素原子数は2~6)で、R4が水素又はヒドロキシで、R5が水素である上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又は上記(1)~(10)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(13)
R3がヒドロキシ又はカルバモイルで、R4が水素で、R5が水素である上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又は上記(1)~(10)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(14)
R3、R4及びR5が全て水素である上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又は上記(1)~(10)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(15)
R6a、R6b、R7、R8、R9及びR10が全て水素である上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又は上記(1)~(14)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
R5、R6a、R6b、R7、R8、R9及びR10が水素で、
R1が水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、又はアラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)で、
R2が水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、C2-6アルケニル、アリールアルケニル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)、ヘテロアリールアルケニル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)、シクロアルキルアルケニル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)、C4-6シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、又はシクロアルケニルアルケニル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4~6で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)で、
R3及びR4は同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、C1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、C1-6アルカノイルオキシ、アミノ又はアシルアミノ(アシル部分の炭素原子数は2~6)で、
XがO又はCH2で、
YがC=O、SO2又は結合手であり、
但し、R1及びR2のC1-6アルキル、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、並びにアラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアルキレン部分は、1~3個のハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ及びアルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1~6。)から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
そして、R1のアラルキルのアリール部分、R2のアリール、ヘテロアリール、アラルキルのアリール部分、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、アリールアルケニルのアリール部分及びヘテロアリールアルケニルのヘテロアリール部分、並びにR3及びR4のC6-10アリールオキシのアリール部分は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1~6。)、カルバモイル、アルキルカルバモイル(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)、ジアルキルカルバモイル(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル、1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、フェノキシ、フェニルアルキル(アルキルの炭素原子数は1~3。)、メチレンジオキシ及びNR12R13から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、ここでR12及びR13は各々独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1~6。)を表すか、又はR12とR13が、それらが結合するN原子と一緒になって、さらにN、O、Sから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い4~7員の環を形成しても良く、
更にR1及びR2のアラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアルキレン部分は、フェニル又は1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(17)
R1がC1-6アルキル、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)又はアラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)である上記(16)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(18)
R1がヒドロキシで置換されたC2-6アルキル、1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキルである上記(16)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(19)
R2がC6-10アリールである上記(16)~(18)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(20)
XがOである上記(16)~(19)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(21)
XがCH2である上記(16)~(19)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(22)
YがC=O又は結合手である上記(16)~(21)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(23)
YがC=Oである上記(16)~(21)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(24)
R3及びR4の一方がヒドロキシであり、他方が水素である上記(16)~(23)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(25)
R3がカルバモイル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイルオキシ、シアノ、アミノ、アシルアミノ基(アシル部分の炭素原子数は2~6)のいずれかであり、R4が水素又はヒドロキシである上記(16)~(23)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(26)
R3がヒドロキシ又はカルバモイルのいずれかであり、R4が水素である上記(16)~(23)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(27)
R3がカルバモイルであり、R4がヒドロキシである上記(16)~(23)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
C1-10アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル等が挙げられる。
C1-6アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはヘキシル等が挙げられる。
1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルとしては、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、3-フルオロプロピル、2,2-ジフルオロエチル、トリフルオロメチル又は3,3,3-トリフルオロプロピル等が挙げられる。
C2-6アルケニルとしては、2-プロペニル又は3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のC3-6シクロアルキルで置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)としては、ベンジル基又はフェネチル基が挙げられる。
C3-6シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等が挙げられる。
C6-10アリールとしては、フェニル又はナフチル等が挙げられる。
ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)としては、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル又はチアゾリル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)としては、(ピリジン-2-イル)メチル、(ピリジン-3-イル)メチル、(ピリジン-4-イル)メチル、(フラン-2-イル)メチル、(フラン-3-イル)メチル、(イミダゾール-2-イル)メチル、(イミダゾール-4-イル)メチル、(イミダゾール-5-イル)メチル、(チアゾール-2-イル)メチル、(チアゾール-4-イル)メチル又は(チアゾール-5-イル)メチル等が挙げられる。
アリールアルケニル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)としては、フェニル又はナフチル等で置換された2-プロペニル又は3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルケニル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)としては
ピリジル、フリル、イミダゾリル又はチアゾリル等で置換された2-プロペニル又は3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキルアルケニル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のC3-6シクロアルキルで置換された2-プロペニル又は3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。
C4-6シクロアルケニルとしては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等が挙げられる。
シクロアルケニルアルキル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
シクロアルケニルアルケニル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4~6で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換された2-プロペニル又は3-メチル-2-ブテニルが挙げられる。
C1-3アルキルとしては、メチル又はエチル等が挙げられる。
ヒドロキシで置換されたC2-6アルキルとしては、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシー2-メチルプロピル等が挙げられる。
C1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキルとしては、2-メトキシエチル等が挙げられる。
C1-6アルカノイルとしては、アセチル又はプロピオニル等が挙げられる。
C1-6アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ等が挙げられる。
C1-6アルカノイルオキシとしては、アセトキシ等が挙げられる。
アルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1~6)としては、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素又は臭素等が挙げられる。
1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシとしては、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
フェニルアルキル(アルキルの炭素原子数は1~3。)としては、ベンジル等が挙げられる。
C6-10アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。
C6-10アリールアミノとしては、フェニルアミノ等が挙げられる。
C1-8アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ等が挙げられる。
アラルキルアミノ(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)としては、ベンジルアミノ等が挙げられる。
アシルアミノ(アシル部分の炭素原子数は2~6)としては、アセチルアミノ等が挙げられる。
アルキルカルバモイル(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)としては、エチルカルバモイル等が挙げられる。
ジアルキルカルバモイル(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)としては、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
アルキルスルホニル(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)としては、メチルスルホニル等が挙げられる。
アリールカルボニルとしては、ベンゾイル等が挙げられる。
そして、R2とR11とN原子が一緒になり、又はR12とR13とN原子が一緒になり、さらにN、O、Sから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い4~7員環としては、ピペリジン環、ピペラジン環又はモルホリン環が挙げられる。
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体において、薬理的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸又は無機酸との塩が挙げられる。
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩には、シス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等も含まれる。
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩には、これらの水和物、溶媒和物も含まれる。
(I)上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体で、R1=CPM,R4=ヒドロキシ,R5,R6a,R6b,R7,R8,R9,R10=水素,Y=結合手,R3=水素又はC1-6アルコキシの場合:
(CPM=シクロプロピルメチルを表す)
本発明化合物(b)は化合物(a)をテトラヒドロフラン(THF)等の溶媒中ボラン-THF錯体等で還元することにより合成することができる。出発原料である化合物(a)は、以下の方法A、B又はそれらに準じる方法のいずれかによって製造される。
(方法A) 化合物(a)の製造法: XがO原子の場合
(1)化合物(e)の合成
化合物(c)に、THFやN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)等の溶媒中、n-ブチルリチウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下又は非存在下に化合物(d)で表わされるアミンを反応させることにより、化合物(e)を得ることができる。アミン(d)は試薬兼溶媒としても用いることができる。尚、化合物(c)は公知の方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,121など)及びそれらに準じる方法により合成することができる。
(2)化合物(a-1)の合成
化合物(a)のXがO原子である化合物(a-1)は、以下の二通りの方法いずれかによって化合物(e)から合成することができる。
方法A-1:
t-ブタノール、シクロペンチルメチルエーテル、DMF、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、化合物(e)にカリウムt-ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基を作用させることにより、化合物(a-1)を得ることができる。反応は室温~使用する溶媒の還流温度で行われ、80℃以上の温度が好ましい。また、溶媒としてはシクロペンチルメチルエーテル及びt-ブタノールが好ましい。
方法A―2:
THF中、還流温度で化合物(e)に水素化ナトリウム等の塩基を作用させて化合物(f)へと誘導し、続いてこの化合物にt-ブタノール、シクロペンチルメチルエーテル等の溶媒中、80℃以上の温度でカリウムt-ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基を作用させることにより、化合物(a-1)を得ることができる。
(1)化合物(h)の合成
化合物(g)に、THF等の溶媒中、n-ブチルリチウム等の塩基の存在下に化合物(d)で表わされるアミンを反応させることにより、化合物(h)を得ることができる。出発原料である化合物(g)は公知の方法(Tetrahedron,2009,65,4808など)及びそれらに準じる方法により合成される。
(2)化合物(i)の合成
化合物(i)は、ジクロロメタン等の溶媒中、化合物(h)に三臭化ホウ素等を作用させることにより合成することができる。また、化合物(i)は17-(シクロプロピルメチル)ノルテバインを出発原料とする公知の方法(Bioorg.Med.Chem.,2004,12,4133)によっても合成できる。
(3)化合物(k)の合成
化合物(k)は、DMF等の溶媒中炭酸カリウム等の塩基の存在下に化合物(i)にハロゲン化アルキルを作用させることにより合成することができる。
(4)化合物(a-2)の合成
化合物(k)から、化合物(a)のXがCH2である化合物(a-2)への変換は、方法A-1に記載された反応を用いて行われる。
(II)上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体で、R1=CPM,R4,R5,R6a,R6b,R7,R8,R9,R10=水素,Y=結合手,R3=ヒドロキシ又はC1-6アルコキシの場合:
第一工程
化合物(b-1)にピリジン等の溶媒中、銅粉等の触媒及び炭酸カリウム等の塩基の存在下にブロモベンゼンを反応させることにより化合物(m)が合成される。
第二工程
化合物(m)のバーチ還元によって、発明化合物である化合物(n)が合成される。該反応は、例えば、THF等の溶媒中、ナトリウム シルカゲル ステージI及びエチレンジアミンを試薬として使用して行われる。
第三工程
一般式(I)のR3がヒドロキシ基である本発明化合物(o)は、化合物(n)にジクロロメタン中で三臭化ホウ素等を作用させる方法、又は化合物(n)にDMF中でカリウムt-ブトキシド等の塩基存在下に1-ドデカンチオール等のアルカンチオールを作用させる方法により、合成される。
(III)上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体で、R1=CPM以外の化合物の場合:
これらの化合物は以下の方法C又はDのいずれかによって合成することができる。
(方法C): X=O,R4=ヒドロキシ、R5,R6a,R6b,R7,R8,R9,R10=水素,Y=結合手,R3=水素又はC1-6アルコキシの場合:
第一工程
化合物(a-1)から化合物(p)への変換は、クロロギ酸エステル類との反応及び続く脱カルバメート化反応からなる公知の脱N-アルキル化法(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,6302など)を用いて行うことができる。
第二工程
化合物(p)から化合物(q)への変換は、通常のN-アルキル化反応又は還元的アミノ化反応によって行うことができる。
第三工程
本発明化合物(r)は、上記製造法(I)に記載の化合物(a)から化合物(b)への変換方法を用いて、化合物(q)から合成される。
(方法D)R5,R6a,R6b,R7,R8,R9,R10=水素,R3,R4=水素又はC1-6アルコキシの場合:
第一工程
化合物(s-1)の脱アルキル化は、上記製造法(III)C法の第一工程に記載した方法(クロロギ酸エステル類との反応、続く脱カルバメート化)、又はアゾジカルボン酸ジエチルを用いる方法(Synthetic Communications,1995,25,829など)により行われる。出発原料である(s-1)は、後述の方法E~I又はそれらに準じる方法のいずれかによって製造される。
第二工程
化合物(t)の化合物(s-2)への変換は、通常のN-アルキル化反応、還元的アミノ化反応、α,β-不飽和カルボニル化合物等とのマイケル反応、又は2段階方法(カルボン酸類との縮合によるアミド化と続くアミドの還元)によって行うことができる。
(IV)上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体で、R5,R6a,R6b,R7,R8,R9,R10=水素、Y=結合手の場合:
これらの化合物は以下の方法E又はFのいずれかによって合成することができる。
(方法E)
第一工程
パラジウム-炭素を触媒とした化合物(u-1)の接触還元等によって化合物(v)を得ることができる。出発原料である化合物(u-1)は、上記製造法I、II及びIII(方法C)に記載した方法又はそれらに準じる方法によって合成される。
第二工程
発明化合物(u-2)が、化合物(v)のN-アルキル化、N-アリール化又はN-ヘテロアリール化反応によって得られる。R2がアリール又はヘテロアリールの場合には、パラジウム触媒下での対応するハロゲン化物とのクロスカップリング反応等、又は炭酸カリウム等の塩基存在下、対応するハロゲン化ヘテロアリールとの付加・脱離反応等が用いられる。また、R2がアルキル、アルケニル又はアラルキルの場合には、以下の三通りの方法のいずれかの反応が用いられる。
・塩基存在下でのハロゲン化アルキルによる化合物(v)のアルキル化反応
・化合物(v)のアルデヒド類、ケトン類との還元的アミノ化反応
・カルボン酸又はカルボン酸クロリドとの反応による化合物(v)のアミド化と続くアミドの還元
(V)上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体で、R5,R6a,R6b,R7,R8,R9,R10=水素、Y=CO,SO2の場合:
これらの化合物は、以下の方法Fによって合成できる。
(方法F)
発明化合物である化合物(s-3)は化合物(v)のアシル化反応又はスルホニル化反応によって合成される。アシル化剤としては、カルボン酸クロリドや酸無水物等が使用される。また、縮合剤存在下にカルボン酸を作用させる方法をアシル化反応の一つとして採用しても良い。
R32又はR42がヒドロキシ基の場合には、アシル化反応によってこのヒドロキシ基へのアシル化が同時に進行することがある。多くの場合は、得られた反応生成物を水酸化ナトリウム水溶液等で処理することにより、R32又はR42がヒドロキシ基である化合物へと変換することができる。
一方、スルホニル化剤としては、アルキルスルホニルクロリドやアリールスルホニルクロリド等が用いられる。
(VI)上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体で、R5,R6a,R6b,R7,R8,R9,R10=水素、Y=C(=O)O又はC(=O)NR11の場合:
これらの化合物は、以下の方法G~Jのいずれかの方法によって合成できる。
(方法G)
上記方法Gでは、トリエチルアミン等の塩基存在下、化合物(v-1)に化合物(j-1)又は化合物(j-2)を反応させることにより、Y2がC(=O)O又はY2がC(=O)NR11である発明化合物(s-4)をそれぞれ合成することができる。
(方法H)(YがC(=O)NR11):
上記方法Hでは、トリエチルアミン等の塩基存在下、化合物(v-1)に化合物(j-3)を反応させることにより、本発明のウレア化合物(s-5)を合成することができる。反応試薬である化合物(j-3)は文献(Tetrahedron,2005,61,7153)に記載の方法等により合成できる。
(方法I)(YがC(=O)NH):
上記方法Iでは、化合物(v-1)にイソシアネート(j-4)を反応させることにより、本発明のウレア化合物(s-6)を合成することができる。
(方法J)(YがC(=O)NH):
本発明のウレア化合物(s-6)は、上記の方法Jにしたがって化合物(v-1)から3段階(カルボジイミダゾールとの縮合、ヨウ化メチルによるN-メチル化、続くアミンとの反応)で合成することができる。
(VII)上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体で、Y=CO,SO2,C(=O)O又はC(=O)NR11、R3=ヒドロキシ、R4,R5,R6a,R6b,R7,R8,R9,R10=水素の場合:
化合物(s-7)のR31がメトキシ基の場合で例示すると、発明化合物(s-8)は化合物(s-7)にジクロロメタン中で三臭化ホウ素を作用させる方法によって合成することができる。
(VIII)上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体で、R3がアルカノイルオキシ、シアノ、CONH2,アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ又はアラルキルアミノ、R4,R5,R6a,R6b,R7,R8,R9,R10=水素の場合:
(1)R3=C1-6アルカノイルオキシの場合:
上記反応は、ピリジン等の溶媒中、アシル化剤として酸クロリド又は酸無水物を用いて行われる。
(2)R3=シアノ、CONH2の場合:
上記スキームで示されるように、発明化合物(x-4)は化合物(w)から3段階(第一工程:ヒドロキシ基のトリフルオロメタンスルホニル化、第二工程:パラジウム触媒下でのシアノ基の導入、第三工程:シアノ基の第1アミドへの変換)を経て合成される。第三工程では、上記スキームに記載された方法に代えて、通常の加水分解反応を用いてもよい。
(3)R3=アミノ、C1-6アシルアミノの場合:
上記スキームで示されるように、発明化合物(x-7)は化合物(x-2)から3段階(第一工程:パラジウム触媒下でトリフラート(x-2)とベンゾフェノンイミンとのクロスカップリング反応、第二工程:イミン(x-5)の加水分解、第三工程:酸クロリド等によるアミノ基へのアシル化)を経て合成される。
(4)R3=C1-6アルキルアミノ又はアラルキルアミノの場合:
発明化合物(x-7)は、水素化ホウ素ナトリウム等を還元剤として用いるアルデヒド類と化合物(x-6)との還元的アミノ化反応によって得ることができる。
(IX)上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体で、R3,R4,R5,R6a,R6b,R7,R8,R9,R10=水素の場合:
発明化合物(x-8)は、化合物(x-2)のパラジウム触媒下での還元反応(Tetrahedron Letters,2010,51,2359に記載された方法等)によって得ることができる。
(X)上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体で、R5,R6a,R6b,R7,R8=水素で、R9,R10が水素以外の化合物の場合:
これらの化合物は、下記の方法K又はLによって合成できる。
(方法K):
ジクロロメタン等の溶媒中、化合物(v-1)をヨウドソベンゼン等の酸化剤を用いて酸化することによりイミン(v-2)が合成される。
第2工程
THF等の溶媒中、-50~-80℃で化合物(v-2)にアルキルリチウム又はアリールリチウムを作用させることにより化合物(v-3)が合成される。
第3工程
既に記載した合成方法を用いて、化合物(v-3)から発明化合物(y-1)が合成される。
(方法L):
化合物(v-3)のヨウドソベンゼン等での酸化によるイミノ化後、水素化ホウ素ナトリウムでの還元により化合物(v-4)が合成される。
第2工程
既に記載した合成方法を用いて、化合物(v-4)から発明化合物(y-1)が合成される。
一般式(I)に含まれるその他の化合物についても、上記合成方法並びに後記実施例に記載の方法の組み合わせ等により製造することができる。
後記実施例250の表24~26に記載したとおり、上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、オピオイド受容体機能試験において、優れたδ受容体アゴニスト作用を有することが明らかになった。
さらに後記実施例251の表27に記載したとおり、上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、優れた鎮痛作用を有することが明らかになった。
従って、上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、急性痛及び慢性疼痛を伴う疾患における疼痛治療、関節リウマチ、変形性関節炎、骨腫瘍等の強い痛みを伴う癌性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、内臓の痛み等の予防及び治療剤として用いることができる。
また、上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、うつ病やパニック障害、不安障害、ストレス障害(PTSD、急性ストレス障害)等の不安を伴う精神疾患の治療薬として、尿失禁、心筋虚血、高血圧、パーキンソン病その他の運動機能障害の予防及び治療剤として用いることができる。
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩
は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。また、他の鎮痛剤と併用することも可能である。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、D-マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC-Ca)などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)などが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を、注射剤においては、0.1μg~1g/日、好ましくは0.001~200mg/日、経口投与においては、1μg~10g/日、好ましくは0.01~2000mg/日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(参考例1)
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.05-0.22(m,2H),0.43-0.62(m,2H),0.83-0.95(m,1H),1.26-1.36(m,1H),1.41-1.66(m,3H),2.12(dt,J=3.6,12.0Hz,1H),2.20-2.43(m,4H),2.53-2.71(m,2H),3.04(d,J=18.6Hz,1H),3.10(d,J=5.4Hz,1H),3.68(s,1H),3.85(s,3H),4.31-4.46(m,2H),4.75(s,1H),5.15(br s,1H),6.37-6.53(m,1H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),7.12-7.34(m,5H).
(参考例2)
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.06-0.22(m,2H),0.44-0.60(m,2H),0.74-0.94(m,1H),1.14(dt,J=3.6,14.4Hz,1H),1.44-1.62(m,3H),2.08-2.30(m,2H),2.30-2.42(m,2H),2.44-2.70(m,3H),3.04(d,J=18.6Hz,1H),3.09(d,J=6.0Hz,1H),3.28(s,1H),3.49(s,3H),4.24(dd,J=4.2,15.0Hz,1H),4.75(s,1H),4.87(dd,J=5.1,15.0Hz,1H),6.63(d,J=8.1Hz,1H),6.66(d,J=8.1Hz,1H),7.17(s,1H),7.22-7.41(m,5H).
(参考例3)
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.05-0.18(m,2H),0.42-0.64(m,2H),0.79-1.06(m,2H),1.31-1.53(m,2H),1.66-1.91(m,2H),2.12(dd,J=8.1,12.6Hz,1H),2.18-2.35(m,2H),2.41(dt,J=3.6,12.6Hz,1H),2.66-2.82(m,2H),3.20(d,J=18.3Hz,1H),3.54(d,J=6.6Hz,1H),3.89(s,3H),4.28(d,J=2.4Hz,1H),4.46(dd,J=5.7,14.7Hz,1H),4.54(d,J=1.5Hz,1H),4.59(dd,J=6.6,14.7Hz,1H),5.49(br s,1H),6.53(d、J=8.1Hz,1H),6.72(d,J=8.1Hz,1H),7.23-7.38(m,5H),7.51-7.73(m,1H).
(参考例4)
アルゴン雰囲気下、60%水素化ナトリウム(4.31g,110mmol)を無水ヘキサンで洗浄し、シクロペンチルメチルエーテル(30mL)に懸濁し、参考例1で得られた化合物2a(4.32g,8.6mmol)のシクロペンチルメチルエーテル(20mL)溶液を加え還流下3時間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し白色結晶として表題化合物4(3.51g,81%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300MHz):δ 0.02-0.14(m,2H),0.40-0.58(m,2H),0.87-1.00(m, 2H),1.32-1.42(m,3H),1.63(dd,J=7.8,4.4Hz,1H),1.91(dt,J=4.8,12.6Hz,1H),2.10(dt,J=3.0,12.3Hz,1H),2.25(dd,J=7.5,2.6Hz,1H),2.63(dt,J=3.6,11.4Hz,2H),2.86(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.09(d,J=18.6Hz,1H),3.30(d,J=5.7Hz,1H),3.68(d,J=6.0Hz,1H),3.84(s,3H),4.40(d、J=14.7Hz,1H),4.51(d,J=14.7Hz,1H),4.72(d,J=6.0Hz,1H),6.68(d,J=8.7Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),7.13-7.30(m,3H),7.41(d,J=6.9Hz,2H).
(参考例5)
アルゴン雰囲気下、参考例2で得られた化合物2b(101mg,0.20mmol)をt-ブチルアルコール(2mL)に溶解し、カリウムt-ブトキシド(224mg,2.0mmol)を加え、1時間還流した。反応液に氷冷下、2M塩酸水溶液を加え酸性とした後、クロロホルム、炭酸カリウムを加え水層をpH=11とした。蒸留水を加えた後クロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物として表題化合物4(89.4mg,89%)を得た。
(実施例1)
アルゴン雰囲気下、化合物4(10.1g,20mmol)をTHF(100mL)に溶解し、ボラン-テトラヒドロフラン錯体・THF溶液(1.0mol/L,100mL,100mmol)を加え、2時間還流した。反応液を減圧濃縮し、6M塩酸(200mL)を加え1時間還流した。反応液を炭酸カリウムでpH11とし、クロロホルムで3回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物5(8.84g,94%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.02-0.16(m,2H),0.42-0.70(m,3H),0.90-1.02(m,1H),1.37-1.47(m,1H),1.51(dd,J=7.6,14.8Hz,1H),1.66-1.89(m,2H),1.97-2.12(m,2H),2.22(dd,J=7.2,12.8Hz,1H),2.55(dd,J=5.6,12.8,1H),2.56-2.68(m,1H),2.81-2.93(m,2H),3.05(d,J=18.4Hz,1H),3.31(dd,J=6.8,10.8Hz,1H),3.46-3.59(m,2H),3.60(d,J=6.4Hz,1H),3.74(d,J=13.6Hz,1H),3.75(d,J=13.6Hz,1H),3.79(s,3H)4.91-4.98(m,1H),6.25(br s,1H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),7.11-7.31(m,5H).
(実施例2)
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.00-0.16(m,2H),0.40-0.78(m,3H),0.86-1.02(m,1H),1.04-1.14(m,1H),1.41-1.53(m,1H),1.68-1.93(m,3H),2.06(dt,J=3.0,12.3Hz,1H),2.23(dd,J=7.2,12.3Hz,1H),2.49-2.61(m,2H),2.86(dd,J=2.4,10.8Hz,1H),2.83-2.99(m,1H),3.11(d,J=18.6Hz,1H),3.15(dd,J=6.3,11.1Hz,1H),3.22(dd,J=6.0,7.5Hz,1H),3.53-3.63(m,2H),3.66(d,J=13.5Hz,1H),3.67(s,3H),3.75(d,J=13.5Hz,1H),4.77-4.86(m,1H),6.76(d,J=7.8Hz,2H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),6.96(t,J=7.2Hz,1H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),7.16-7.32(m,7H).
(実施例3)
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.00-0.16(m,2H),0.41-0.59(m,3H),0.87-1.03(m,1H),1.13-1.30(m,1H),1.51(dd,J=6.9,15.0Hz,1H),1.62-1.84(m,2H),2.00-2.16(m,2H),2.23(dd,J=7.2,12.3Hz,1H),2.54-2.67(m,1H),2.55(dd,J=5.4,12.6Hz,1H),2.73-2.87(m,2H),2.97-3.07(m,1H),3.07(d,J=18.6Hz,1H),3.30(dd,J=6.9,10.8Hz,1H),3.47(t,J=6.6Hz,1H),3.62(d,J=6.9Hz,1H),3.66(d,J=13.5Hz,1H),3.75(s,3H),3.78(d,J=13.5Hz,1H),4.93-5.02(m,1H),6.66-6.74(m,2H),6.88-7.07(m,1H),7.17-7.34(m,5H).
(実施例4)
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.02-0.16(m,2H),0.42-0.60(m,2H),0.80-1.11(m,3H),1.20-1.35(m,1H),1.76(dd,J=4.8,10.8Hz,2H),1.96(br s,1H),2.00-2.20(m,2H),2.25(dd,J=7.2,12.3Hz,1H),2.55-2.70(m,1H),2.56(dd,J=5.4,12.3Hz,1H),2.74-2.93(m,2H),3.08(d,J=18.3Hz,1H),3.22(dd,J=2.4,12.6Hz,1H),3.38(dd,J=6.3,12.6Hz,1H),3.56-3.68(m,2H),3.79(s,3H),4.97(dt,J=2.1,6.3Hz,1H),6.66-6.77(m,2H),6.99-7.08(m,1H).
(実施例5)
アルゴン雰囲気下、化合物8(1.27g,3.5mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、無水安息香酸(1.17g,5.2mmol)、トリエチルアミン(723μL,5.2mmol)を加え、室温で30分撹拌した。反応液を蒸留水にあけ、クロロホルムで3回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物9(1.34g,82%)を得た。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.01-0.18(m,2H),0.43-0.79(m,2.3H),0.83-1.04(m,1.7H),1.14(dd,J=6.9,14.7Hz,0.3H),1.20-1.39(m,1H),1.46-1.59(m,0.7H),1.69-1.92(m,2H),1.97-2.18(m,2H),2.20-2.40(m,1H),2.45-2.72(m,2H),2.74-2.86(m,0.3H),2.80(dd,J=6.3,18.0Hz,0.7H),3.00-3.19(m,2H),3.58-3.75(m,1.7H),3.71(s,0.9H),3.80(s,2.1H),3.82-3.93(m,1H),4.19-4.31(m,0.6H),4.91-5.05(m,1.4H),5.10(t,J=5.7Hz,0.3H),6.52(d,J=2.7Hz,0.3H),6.63-6.72(m,0.3H),6.69(d,J=2.7Hz,0.7H),6.73(dd,J=2.7,8.4Hz,0.7H),7.01(d,J=8.4Hz,0.3H),7.06(d,J=8.4Hz,0.7H),7.31-7.50(m,5H).
(実施例6)
得られた化合物10を20%塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物10の塩酸塩を得た。
化合物10(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.02-0.18(m,2H),0.41-0.62(m,2H),0.65-1.37(m,3.2H),1.47-1.60(m,0.8H),1.68-1.91(m,2H),1.96-2.37(m,3H),2.49-2.73(m,2H),2.83(dd,J=6.3,18.3Hz,1H),2.97-3.15(m,2H),3.62(dd,J=6.0,12.9Hz,0.8H),3.68(d,J=6.3Hz,1.0H),3.86(d,J=12.9Hz,1H),4.15-4.28(m,0.4H),4.89-5.01(m,1.6H),5.04(t,J=5.7Hz,0.2H),6.52(d,J=2.4Hz,0.2H),6.58(dd,J=2.4,8.4Hz,0.2H),6.66(dd,J=2.4,8.4Hz,0.8H),6.73(d,J=2.1Hz,0.8H),6.86-6.94(m,0.2H),6.91(d,J=8.1Hz,0.8H),7.30-7.54(m,5H).
(実施例7)
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.65-1.29(m,2.3H),1.47-1.59(m,0.7H),1.63-1.86(m,3H),2.10(br s,1H),2.54-2.73(m,2H),2.96-3.13(m,2H),3.28-3.48(m,2H),3.66(dd,J=6.3,12.9Hz,0.7H),3.72(s,0.9H),3.81(s,2.1H),3.84(d,J=13.2Hz,1H),4.22-4.34(m,0.6H),4.88-5.01(m,1.4H),5.05(t,J=5.7Hz,0.3H),6.50(d,J=2.7Hz,0.3H),6.68(d,J=2.4Hz,0.7H),6.66-6.72(m,0.3H),6.76(dd,J=2.7,8.4Hz,0.7H),7.06(d,J=8.4Hz,0.3H),7.10(d,J=8.7Hz,0.7H),7.30-7.54(m,5H).
(実施例8)
得られた化合物12を20%塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物12の塩酸塩を得た。
化合物12(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.64-1.36(m,2.2H),1.45-1.58(m,0.8H),1.68-1.89(m,2H),1.94-2.25(m,2H),2.32-2.50(m,1H),2.38(s,3H),2.84(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.00-3.15(m,1H),3.15(d,J=18.3Hz,1H),3.22(d,J=6.0Hz,1H),3.63(dd,J=6.0,12.9Hz,0.8H),3.85(d,J=12.9Hz,1H),4.15-4.28(m,0.4H),4.89-5.01(m,1.6H),5.03(t,J=5.7Hz,0.2H),6.50(d,J=2.7Hz,0.2H),6.57(dd,J=2.7,8.4Hz,0.2H),6.65(dd,J=2.7,8.4Hz,0.8H),6.71(d,J=2.4Hz,0.8H),6.91(d,J=8.4Hz,0.2H),6.93(d,J=8.4Hz,0.8H),7.30-7.54(m,5H).
(実施例9)
得られた化合物13を20%塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物13の塩酸塩を得た。
化合物13(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.62-1.36(m,2.2H),1.11(t,J=7.2Hz,3H),1.45-1.59(m,0.8H),1.70-1.89(m,2H),1.93-2.22(m,2H),2.45-2.69(m,3H),2.72-2.90(m,1H),2.99-3.18(m,2H),3.40(d,J=6.0Hz,1H),3.61(dd,J=6.0,12.9Hz,0.8H),3.84(d,J=13.2Hz,1H),4.15-4.28(m,0.4H),4.89-5.01(m,1.6H),5.03(t,J=5.7Hz,0.2H),6.52(d,J=2.1Hz,0.2H),6.57(dd,J=2.4,8.4Hz,0.2H),6.67(dd,J=2.4,8.4Hz,0.8H),6.72(d,J=2.4Hz,0.8H),6.86-6.94(m,0.2H),6.92(d,J=8.4Hz,0.8H),7.30-7.54(m,5H).
(実施例10)
アルゴン雰囲気下、化合物11(41.7mg,0.10mmol)をDMF(2mL)に溶解し、2-クロロプロパン(91.4μL,1.0mmol)、炭酸カリウム(207mg,1.5mmol)、ヨウ化ナトリウム(249mg,1.5mmol)を加え、80℃で22時間撹拌した。反応液にDMF(1mL)、2-クロロプロパン(366μL,4.0mmol)、炭酸カリウム(828mg,6.0mmol)、ヨウ化ナトリウム(996mg,6.0mmol)を追加し、さらに80℃で22時間撹拌した。反応液を蒸留水にあけ、クロロホルムで3回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。アルゴン雰囲気下、得られた粗成生物をジクロロメタン(2mL)に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液(1.0mol/L,0.5mL,0.50mmol)を加え、室温で30分撹拌した。反応液に氷冷下6Mアンモニア水(10mL)を加え室温で30分撹拌し、クロロホルムで3回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取TLCにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物14(22.3mg,50%)を得た。
得られた化合物14を20%塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物14の塩酸塩を得た。
化合物14(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.64-1.36(m,2.2H),1.14(d,J=5.4Hz,6H),1.40-1.58(m,0.8H),1.66-1.87(m,2H),1.90-2.22(m,2H),2.62-3.18(m,5H),3.52-3.70(m,1.8H),3.84(d,J=12.9Hz,1H),4.15-4.28(m,0.4H),4.85-4.98(m,1.6H),5.00(t,J=5.4Hz,0.2H),6.49-6.75(m,2H),6.86-6.94(m,0.2H),6.91(d,J=8.1Hz,0.8H),7.30-7.54(m,5H).
(実施例11)
アルゴン雰囲気下、化合物11(41.7mg,0.10mmol)をDMF(2mL)に溶解し、1-ブロモ-2-メチルプロパン(32.6μL,0.30mmol)、炭酸カリウム(41.4mg,0.3mmol)を加え、80℃で18時間撹拌した。反応液を蒸留水にあけ、クロロホルムで3回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。アルゴン雰囲気下、得られた粗成生物をジクロロメタン(2mL)に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液(1.0mol/L,0.5mL,0.50mmol)を加え、室温で30分撹拌した。反応液に氷冷下6Mアンモニア水(10mL)を加え室温で30分撹拌し、クロロホルムで3回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取TLCにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物15(18.6mg,41%)を得た。
得られた化合物15を20%塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物15の塩酸塩を得た。
化合物15(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.64-1.32(m,2.2H),0.90(d,J=6.3Hz,6H),1.45-1.58(m,0.8H),1.68-1.88(m,3H),1.92-2.52(m,5H),2.87(dd,J=6.3,10.6Hz,1H),2.98-3.16(m,2H),3.22-3.34(m,1H),3.60(dd,J=6.0,12.9Hz,0.8H),3.80-3.96(m,1H),4.17-4.30(m,0.4H),4.89-5.07(m,1.8H),6.53(d,J=2.7Hz,0.2H),6.57(dd,J=2.7,8.4Hz,0.2H),6.66(dd,J=2.4,8.4Hz,0.8H),6.72(d,J=2.4Hz,0.8H),6.87-6.94(m,0.2H),6.91(d,J=8.1Hz,0.8H),7.30-7.54(m,5H).
(実施例12)
実施例11に記載した方法に従い、化合物11及び(ブロモメチル)シクロブタンを用い、無色油状物として表題化合物16を得た。
得られた化合物16を20%塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物16の塩酸塩を得た。
化合物16(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.62-1.32(m,2.2H),1.42-1.57(m,0.8H),1.59-2.22(m,10H),2.33-2.67(m,4H),2.78(dd,J=6.6,18.3Hz,1H),3.01(dd,J=5.1,8.4Hz,1H),3.15(d,J=18.6Hz,1H),3.25(d,J=5.7Hz,1H),3.60(dd,J=6.0,12.9Hz,0.8H),3.85(d,J=12.9Hz,1H),4.15-4.27(m,0.4H),4.87-5.00(m,1.6H),5.01(t,J=6.0Hz,0.2H),6.49(d,J=2.4Hz,0.2H),6.57(dd,J=2.7,8.4Hz,0.2H),6.65(dd,J=2.7,8.4Hz,0.8H),6.70(d,J=2.4Hz,0.8H),6.88-6.94(m,0.8H),6.92(d,J=8.4Hz,0.2H),7.30-7.54(m,5H).
(実施例13)
アルゴン雰囲気下、化合物11(41.7mg,0.10mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、シクロペンタンカルボアルデヒド(43.0μL,0.40mmol)、酢酸(48.0μL,0.8mmol)、トリアセトキシ水素下ホウ素ナトリウム(212mg,1.0mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に12Mアンモニア水(5mL)を加え室温で30分撹拌し、水にあけ、クロロホルムで3回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取TLCにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物17(43.7mg,88%)を得た。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.59-1.02(m,1H),1.07-1.23(m,3.3H),1.42-1.90(m,8.7H),1.96-2.27(m,3H),2.40-2.60(m,3H),2.79-2.98(m,1H),3.02-3.22(m,2H),3.32-3.45(m,1H),3.61(dd,J=6.0,12.6Hz,0.7H),3.71(s,0.9H),3.80(s,2.1H),3.81-3.93(m,1H),4.19-4.31(m,0.6H),4.91-5.02(m,1.4H),5.08(t,J=5.7Hz,0.3H),6.51(d,J=2.7Hz,0.3H),6.62-6.70(m,0.3H),6.68(d,J=2.4Hz,0.7H),6.74(dd,J=2.7,8.7Hz,0.7H),7.02(d,J=8.4Hz,0.3H),7.07(d,J=8.7Hz,0.7H),7.32-7.50(m,5H).
(実施例14)
実施例6に記載した方法に従い、化合物17から白色アモルファスとして表題化合物18及びその塩酸塩を得た。
化合物18(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.62-1.33(m,4.2H),1.38-1.90(m,8.8H),1.92-2.29(m,3H),2.36-2.60(m,3H),2.85(dd,J=6.9,12.3Hz,1H),2.97-3.18(m,2H),3.32-3.44(m,1H),3.60(dd,J=6.0,12.6Hz,0.8H),3.80-3.93(m,1H),4.16-4.27(m,0.4H),4.88-5.01(m,1.6H),5.02(t,J=5.7Hz,0.2H),6.52(d,J=2.7Hz,0.2H),6.58(dd,J=2.4,8.4Hz,0.2H),6.66(dd,J=2.4,8.4Hz,0.8H),6.72(d,J=2.4Hz,0.8H),6.86-6.93(m,0.2H),6.91(d,J=8.1Hz,0.8H),7.28-7.53(m,5H).
(実施例15)
実施例11に記載した方法に従い、化合物11及び(ブロモメチル)シクロヘキサンを用い、白色アモルファスとして表題化合物19を得た。
得られた化合物19を20%塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物19の塩酸塩を得た。
化合物19(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.60-1.88(m,16H),1.91-2.48(m,5H),2.73-2.92(m,1H),2.96-3.07(m,1H),3.09(d,J=18.6Hz,1H),3.26(d,J=5.7Hz,1H),3.60(dd,J=5.7,12.9Hz,0.8H),3.81-3.95(m,1H),4.17-4.28(m,0.4H),4.87-5.00(m,1.6H),5.02(t,J=6.0Hz,0.2H),6.50(d,J=2.4Hz,0.2H),6.56(dd,J=2.7,8.4Hz,0.2H),6.65(dd,J=2.7,8.4Hz,0.8H),6.71(d,J=2.4Hz,0.8H),6.84-6.92(d,J=8.4Hz,0.2H),6.90(d,J=8.1Hz,0.8H),7.30-7.54(m,5H).
(実施例16)
実施例8に記載した方法に従い、化合物11及び臭化アリルを用い、白色アモルファスとして表題化合物20を得た。
得られた化合物20を20%塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物20の塩酸塩を得た。
化合物20(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.63-1.36(m,2.2H),1.44-1.58(m,0.8H),1.66-1.89(m,2H),1.92-2.23(m,2H),2.44-2.58(m,1H),2.79(dd,J=6.3,18.3Hz,1H),2.98-3.27(m,4H),3.37(d,J=6.0Hz,1H),3.62(dd,J=6.0,12.9Hz,0.8H),3.85(d,J=13.2Hz,1H),4.16-4.28(m,0.4H),4.89-5.01(m,1.6H),5.04(t,J=6.0Hz,0.2H),5.13(d,J=10.2Hz,1H),5.19(d,J=17.4Hz,1H),5.84-6.02(m,1H),6.50(d,J=2.4Hz,0.2H),6.57(dd,J=2.7,8.4Hz,0.2H),6.65(dd,J=2.4,8.4Hz,0.8H),6.72(d,J=2.4Hz,0.8H),6.86-6.94(m,0.2H),6.92(d,J=8.4Hz,0.8H),7.28-7.52(m,5H).
(実施例17)
実施例8に記載した方法に従い、化合物11及び臭化ベンジルを用い、白色アモルファスとして表題化合物21を得た。
得られた化合物21を20%塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物21の塩酸塩を得た。
化合物21(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.60-1.37(m,2.2H),1.40-1.58(m,0.8H),1.60-1.85(m,2H),1.90-2.37(m,2H),2.38-2.57(m,1H),2.84(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.03(dd,J=5.4,8.7Hz,1H),3.16(d,J=18.0Hz,0.2H),3.19(d,J=18.3Hz,0.8H),3.31(d,J=6.0Hz,1H),3.55-3.86(m,2.8H),3.90(d,J=12.6Hz,1H),4.14-4.31(m,0.4H),4.89-5.00(m,1.6H),5.06(t,J=5.7Hz,0.2H),6.48(d,J=2.4Hz,0.2H),6.58(dd,J=2.4,8.4Hz,0.2H),6.67(dd,J=2.7,8.7Hz,0.8H),6.72(d,J=2.4Hz,0.8H),6.92(d,J=8.4Hz,0.2H),6.93(d,J=8.4Hz,0.8H),7.18-7.52(m,10H).
(実施例18)
実施例11に記載した方法に従い、化合物11及び(2-ブロモエチル)ベンゼンを用い、無色油状物として表題化合物22を得た。
得られた化合物22を20%塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物22の塩酸塩を得た。
化合物22(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.63-1.39(m,2.2H),1.42-1.62(m,0.8H),1.67-1.93(m,2H),1.95-2.36(m,2H),2.51-2.97(m,6H),3.04(d,J=5.4,8.7Hz,1H),3.16(d,J=18.3Hz,1H),3.46(d,J=5.7Hz,1H),3.64(dd,J=6.0,12.9Hz,0.8H),3.87(d,J=12.9Hz,1H),4.14-4.33(m,0.4H),4.87-5.05(m,1.6H),5.06(t,J=5.7Hz,0.2H),6.54(d,J=2.1Hz,0.2H),6.60(dd,J=2.4,8.1Hz,0.2H),6.67(dd,J=2.4,8.1Hz,0.8H),6.74(d,J=2.4Hz,0.8H),6.85-6.94(m,0.2H),6.92(d,J=8.4Hz,0.8H),7.08-7.54(m,10H).
(実施例19)
実施例11に記載した方法に従い、化合物11及び(3-ブロモプロピル)ベンゼンを用い、白色アモルファスとして表題化合物23得た。
得られた化合物23を20%塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物23の塩酸塩を得た。
化合物23(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.59-1.33(m,2.2H),1.41-1.56(m,0.8H),1.63-2.25(m,6H),2.42-2.68(m,5H),2.81(dd,J=6.3,18.3Hz,1H),3.00(dd,J=5.1,9.0Hz,1H),3.09(d,J=18.3Hz,1H),3.35(d,J=6.0Hz,1H),3.60(dd,J=6.0,12.9Hz,0.8H),3.84(d,J=12.6Hz,1H),4.14-4.26(m,0.4H),4.87-4.99(m,1.6H),5.01(t,J=5.7Hz,0.2H),6.51(d,J=2.1Hz,0.2H),6.57(dd,J=2.4,8.4Hz,0.2H),6.65(dd,J=2.4,8.1Hz,0.8H),6.71(d,J=2.4Hz,0.8H),6.88(d,J=8.4Hz,0.2H),6.89(d,J=8.4Hz,0.8H),7.11-7.51(m,10H).
(実施例20)
実施例11に記載した方法に従い、化合物11及び(4-ブロモブチル)ベンゼンを用い、白色アモルファスとして表題化合物24を得た。
得られた化合物24を20%塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物24の塩酸塩を得た。
化合物24(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.59-1.34(m,2.2H),1.41-1.86(m,6.8H),1.92-2.24(m,2H),2.39-2.67(m,5H),2.81(dd,J=6.6,18.6Hz,1H),3.03(dd,J=6.6,8.7Hz,1H),3.11(d,J=18.6Hz,1H),3.34(d,J=5.7Hz,1H),3.61(dd,J=6.0,12.9Hz,0.8H),3.85(d,J=12.9Hz,1H),4.14-4.27(m,0.4H),4.88-5.00(m,1.6H),5.02(t,J=6.0Hz,0.2H),6.51(d,J=2.4Hz,0.2H),6.57(dd,J=2.4,8.1Hz,0.2H),6.66(dd,J=2.4,8.1Hz,0.8H),6.72(d,J=2.4Hz,0.8H),6.90(d,J=8.4Hz,0.2H),6.91(d,J=8.4Hz,0.8H),7.11-7.52(m,10H).
(実施例21)
アルゴン雰囲気下、化合物11(83.3mg,0.20mmol)をDMF(5mL)に溶解し、1-ブロモ-2-メトキシエタン(188μL,2.0mmol)、炭酸カリウム(415mg,3.0mmol)、ヨウ化ナトリウム(498mg,3.0mmol)を加え、100℃で3時間撹拌した。反応液を蒸留水にあけ、クロロホルムで3回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取TLCにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物25(79.9mg,88%)を得た。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.61-0.80(m,0.3H),0.82-1.02(m,0.7H),1.07-1.33(m,1.3H),1.44-1.58(m,0.7H),1.67-1.90(m,2H),1.95-2.33(m,2H),2.46-2.58(m,1H),2.63-3.00(m,3H),3.02-3.13(m,1H),3.19(d,J=18.6Hz,1H),3.34(s,3H),3.39(d,J=6.0Hz,1H),3.48-3.68(m,2.7H),3.71(s,0.9H),3.80(s,2.1H),3.85(d,J=12.6Hz,1H),4.18-4.30(m,0.6H),4.89-5.01(m,1.4H),5.07(t,J=5.7Hz,0.3H),6.52(d,J=2.4Hz,0.3H),6.61-6.71(m,0.3H),6.68(d,J=2.7Hz,0.7H),6.74(dd,J=2.7,8.7Hz,0.7H),7.03(d,J=8.7Hz,0.3H),7.08(d,J=8.4Hz,0.7H),7.30-7.50(m,5H).
(実施例22)
アルゴン雰囲気下、化合物25(44.1mg,0.093mmol)をDMF(2mL)に溶解し、1-ドデカンチオール(334μL,1.4mmol)、カリウムt-ブトキシド(103mg,0.93mmol)を加え、150℃で5時間撹拌した。反応液に氷冷下2M塩酸を加え酸性とし、ジエチルエーテルを加え、2M塩酸で3回抽出した。水層をあわせ、炭酸カリウムでpH10としたのちにクロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取TLCにて精製し、無色油状物として表題化合物26(24.5mg,57%)を得た。
得られた化合物26を20%塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物26の塩酸塩を得た。
化合物26(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.63-1.33(m,2.2H),1.43-1.57(m,0.8H),1.65-1.88(m,2H),1.93-2.36(m,2H),2.47-2.60(m,1H),2.66-2.96(m,3H),3.03(dd,J=5.1,8.7Hz,1H),3.14(d,J=18.3Hz,1H),3.30(s,3H),3.38(d,J=5.7Hz,1H),3.48-3.67(m,2.8H),3.85(d,J=12.9Hz,1H),4.15-4.27(m,0.4H),4.88-5.01(m,1.6H),5.02(t,J=5.7Hz,0.2H),6.49(d,J=2.4Hz,0.2H),6.57(dd,J=2.7,8.4Hz,0.2H),6.65(dd,J=2.4,8.1Hz,0.8H),6.71(d,J=2.4Hz,0.8H),6.86-6.95(m,0.2H),6.92(d,J=8.4Hz,0.8H),7.31-7.53(m,5H).
(実施例23)
実施例6に記載した方法に従い、化合物25から白色アモルファスとして表題化合物27を得た。
得られた化合物27を20%塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物27の塩酸塩を得た。
化合物27(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.65-1.34(m,2.2H),1.44-1.58(m,0.8H),1.66-1.85(m,2H),1.89-2.09(m,1H),2.17-2.83(m,4H),2.92-3.13(m,3H),3.24-3.34(m,1H),3.53-3.69(m,2.8H),3.79-3.92(m,1H),4.17-4.29(m,0.4H),4.84-5.00(m,1.6H),5.03(t,J=5.7Hz,0.2H),6.51(d,J=2.1Hz,0.2H),6.59(dd,J=2.4,8.1Hz,0.2H),6.67(dd,J=2.4,8.4Hz,0.8H),6.72(d,J=2.4Hz,0.8H),6.87-6.96(m,0.2H),6.92(d,J=8.4Hz,0.8H),7.31-7.54(m,5H).
(実施例24)
アルゴン雰囲気下、化合物11(41.7mg,0.10mmol)をDMF(2mL)に溶解し、1-ブロモ-3-メトキシプロパン(34.0μL,0.30mmol)、炭酸カリウム(41.4mg,0.3mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応液を蒸留水にあけ、クロロホルムで3回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。アルゴン雰囲気下、得られた粗成生物をDMF(2mL)に溶解し、1-ドデカンチオール(334μL,1.4mmol)、カリウムt-ブトキシド(103mg,0.93mmol)を加え、150℃で3時間撹拌した。反応液に氷冷下2M塩酸を加え酸性とし、ジエチルエーテルを加え、2M塩酸で3回抽出した。水層をあわせ、炭酸カリウムでpH10としたのちにクロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取TLCにて精製し、無色油状物として表題化合物28(43.9mg,93%)を得た。
得られた化合物28を20%塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物28の塩酸塩を得た。
化合物28(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.63-1.35(m,2.2H),1.42-1.58(m,0.8H),1.65-2.27(m,6H),2.44-2.68(m,3H),2.73-2.92(m,1H),3.02(dd,J=5.1,8.4Hz,1H),3.13(d,J=18.6Hz,1H),3.24-3.48(m,6H),3.60(dd,J=6.0,12.9Hz,0.8H),3.84(d,J=12.9Hz,1H),4.14-4.28(m,0.4H),4.85-5.00(m,1.6H),5.01(t,J=5.4Hz,0.2H),6.49(d,J=2.4Hz,0.2H),6.56(dd,J=2.4,8.4Hz,0.2H),6.65(dd,J=2.7,8.4Hz,0.8H),6.70(d,J=2.4Hz,0.8H),6.84-6.93(m,0.2H),6.91(d,J=8.4Hz,0.8H),7.23-7.54(m,5H).
(実施例25)
アルゴン雰囲気下、化合物11(41.7mg,0.10mmol)をDMF(2mL)に溶解し、1-クロロ-2-メチル-2-プロパノール(103μL,1.0mmol)、炭酸カリウム(207mg,1.5mmol)、ヨウ化ナトリウム(249mg,1.5mmol)を加え、100℃で12時間撹拌した。反応液を蒸留水にあけ、クロロホルムで3回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。アルゴン雰囲気下、得られた粗成生物をジクロロメタン(2mL)に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液(1.0mol/L,0.5mL,0.50mmol)を加え、室温で30分撹拌した。反応液に氷冷下6Mアンモニア水(10mL)を加え室温で30分撹拌し、クロロホルムで3回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取TLCにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物29(29.7mg,63%)を得た。
得られた化合物29を20%塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物29の塩酸塩を得た。
化合物29(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.63-1.29(m,2.2H),1.15(s,6H),1.43-1.57(m,0.8H),1.60-1.84(m,2H),1.91-2.12(m,1H),2.33-2.73(m,4H),2.92-3.17(m,3H),3.24-3.37(m,1H),3.61(dd,J=5.7,12.6Hz,0.8H),3.78-3.92(m,1H),4.18-4.29(m,0.4H),4.86-5.00(m,1.6H),5.03(t,J=6.0Hz,0.2H),6.50(d,J=2.4Hz,0.2H),6.60(dd,J=2.7,8.4Hz,0.2H),6.67(dd,J=2.4,8.1Hz,0.8H),6.72(d,J=2.4Hz,0.8H),6.90(d,J=8.1Hz,0.2H),6.91(d,J=8.1Hz,0.8H),7.30-7.53(m,5H).
(実施例26)
アルゴン雰囲気下、化合物8(55.0mg,0.15mmol)をトルエン(2mL)に溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(5.80mg,0.010mmol)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(12.5mg,0.020mmol)、ブロモベンゼン(21.1μL,0.20mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(24.0mg,0.25mmol)を加え、80℃で12時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(5mL)を加え、セライトろ過後、濃縮した。得られた粗生成物を分取TLCにより精製し、無色油状物として表題化合物30(30.3mg,46%)を得た。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.03-0.18(m,2H),0.43-0.76(m,3H),0.90-1.05(m,1H),1.23-1.51(m,2H),1.65-1.77(m,2H),2.02-2.35(m,3H),2.58(dd,J=5.7,12.6Hz,1H),2.64-2.74(m,1H),2.84(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.04-3.20(m,2H),3.56-3.72(m,3H),3.83(s,3H),4.31(dd,J=4.8,8.1Hz,1H),5.13(t,J=5.4Hz,1H),6.51(d,J=8.4Hz,2H),6.65(t,J=7.2Hz,1H),6.71-6.78(m,2H),7.04-7.12(m,1H),7.20(t,J=7.5Hz,2H).
(実施例27)
実施例6に記載した方法に従い、化合物30から白色アモルファスとして表題化合物31を得た。
得られた化合物31を20%塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物31の塩酸塩を得た。
化合物31(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.06-0.23(m,2H),0.43-1.08(m,4H),1.20-1.53(m,2H),1.60-1.82(m,2H),2.02-2.30(m,2H),2.36(dd,J=7.2,12.3Hz,1H),2.63(dd,J=5.4,12.3Hz,1H),2.75(d,J=6.0Hz,1H),2.87(dd,J=6.0,18.3Hz,1H),3.01-3.18(m,2H),3.48-3.72(m,2H),3.68(d,J=5.7Hz,1H),4.22-4.37(m,1H),5.00-5.13(m,1H),6.48(d,J=8.1Hz,2H),6.58-6.81(m,3H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),7.12-7.30(m,2H).
(実施例28)
アルゴン雰囲気下、化合物9(1.28g,2.7mmol)を1,1,2,2-テトラクロロエタン(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(732mg,5.4mmol)、クロロギ酸2,2,2-トリクロロエチル(732μL,5.4mmol)を加え150℃で1時間攪拌した。反応液を蒸留水にあけクロロホルムで3回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて過剰の試薬を除いた。得られた粗成生物のTHF(10mL)溶液をTHF(30mL)と水素化アルミニウムリチウム(448mg,12mmol)の懸濁液に氷冷下加え、室温で1時間撹拌した。反応液に氷冷下、酢酸エチル(50mL)、飽和芒硝水(10mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として表題化合物32(575mg,51%)を得た。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.43-0.60(m,1H),1.18-1.31(m,1H),1.44-1.56(m,1H),1.62-1.83(m,2H),2.00-2.20(m,2H),2.34-2.49(m,1H),2.39(s,3H),2.77(dd,J=2.7,10.8Hz,1H),2.84(dd,J=6.6,18.6Hz,1H),3.03(t,J=6.6Hz,1H),3.18(dd,J=18.0Hz,1H),3.20(d,J=6.3Hz,1H),3.29(dd,J=6.9,10.8Hz,1H),3.48(t,J=6.6Hz,1H),3.67(d,J=13.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.78(d,J=13.5Hz,1H),4.91-4.99(m,1H),6.66-6.73(m,2H),7.06(d,J=8.7Hz,1H),7.17-7.36(m,5H).
(実施例29)
化合物32(572mg,1.4mmol)を酢酸(10mL)に溶解し、10%パラジウム-炭素(585mg)を加え、水素雰囲気下50℃で12時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色アモルファスとして表題化合物33(195mg,44%)を得た。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 0.77-0.98(m,1H),1.09(dd,J=7.5,10.5Hz,1H)1.22-1.35(m,1H),1.58-1.86(m,2H),1.96-2.20(m,2H),2.27-2.42(m,1H),2.32(s,3H),2.83-3.01(m,2H),3.07(dd,J=2.4,12.6Hz,1H),3.14(d,J=6.9Hz,1H),3.19(d,J=18.9Hz,1H),3.27-3.40(m,1H),3.55(t,J=7.2Hz,1H),3.77(s,3H),4.84-4.91(m,1H),6.72-6.79(m,2H),7.09(d,J=8.4Hz,1H).
(実施例30)
実施例26に記載した方法に従い化合物33から白色アモルファスとして表題化合物34を得た。
得られた化合物34を20%塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物34の塩酸塩を得た。
化合物34(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.59-0.77(m,1H),1.27-1.50(m,2H),1.64-1.74(m,2H),2.11-2.27(m,1H),2.37-2.57(m,2H),2.44(s,3H),2.88(dd,J=6.3,18.3Hz,1H),3.10-3.28(m,3H),3.55-3.69(m,2H),3.83(s,3H),4.31(dd,J=4.5,8.1Hz,1H),5.07-5.14(m,1H),6.50(d,J=7.8Hz,2H),6.64(t,J=7.2Hz,1H),6.72-6.78(m,2H),7.10(d,J=9.0Hz,1H),7.14-7.23(m,2H).
(実施例31)
実施例6に記載した方法に従い化合物34から、白色アモルファスとして表題化合物35を得た。
得られた化合物35を20%塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物35の塩酸塩を得た。
化合物35(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.65-0.84(m,1H),1.21-1.50(m,2H),1.60-1.78(m,2H),2.10-2.30(m,2H),2.42(s,3H),2.43-2.58(m.1H),2.88(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.09(dd,J=5.1,8.4Hz,1H),3.17(d,J=18.6Hz,1H),3.25(d,J=6.0Hz,1H),3.51-3.65(m,2H),4.30(dd,J=4.5,8.4Hz,1H),5.01-5.10(m,1H),6.48(d,J=7.8Hz,2H),6.64(t,J=7.5Hz,1H),6.67-6.75(m,2H),7.01(d,J=8.7Hz,1H),7.14-7.24(m,2H).
(実施例32)
アルゴン雰囲気下、化合物33(32.6mg,0.10mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、3-クロロベンゾイルクロリド(15.3μL,0.12mmol)、トリエチルアミン(16.7μL,0.12mmol)を加え、室温で30分撹拌した。反応液を2M水酸化ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで3回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。アルゴン雰囲気下、得られた粗成生物をジクロロメタン(2mL)に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液(1.0mol/L,0.5mL,0.50mmol)を加え、室温で30分撹拌した。反応液に氷冷下6Mアンモニア水(10mL)を加え室温で30分撹拌し、クロロホルムで3回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取TLCにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物36(26.9mg,60%)を得た。
得られた化合物36を20%塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物36の塩酸塩を得た。
化合物36(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.67-1.39(m,2.2H),1.42-1.57(m,0.8H),1.69-1.90(m,2H),1.94-2.28(m,2H),2.32-2.54(m,1H),2.40(s,3H),2.86(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),2.99-3.23(m,2H),3.25(d,J=6.0Hz,1H),3.62(dd,J=6.0,12.9Hz,0.8H),3.75-3.88(m,1H),4.11-4.26(m,0.4H),4.85-5.01(m,1.6H),5.03(t,J=6.0Hz,0.2H),6.51(d,J=2.4Hz,0.2H),6.59(dd,J=2.1,8.4Hz,0.2H),6.65(dd,J=2.4,8.4Hz,0.8H),6.69(d,J=2.4Hz,0.8H),6.93(d,J=8.1Hz,0.2H),6.95(d,J=8.4Hz,0.8H),7.18-7.85(m,4H).
(実施例33)
アルゴン雰囲気下、化合物8(30.0mg,0.0819mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、3-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(24μL,0.16mmol)、トリエチルアミン(23μL,0.16mmol)を加え、5℃で30分撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで3回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取TLCで精製し、無色油状物として表題化合物37(37.7mg,86%)を得た
得られた化合物37を20%塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物37の塩酸塩を得た。
化合物37(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.40-0.56(m,2H),0.60-1.02(m,3.6H),1.06-1.20(m,1.4H),1.54-1.72(m,2H),1.80-2.04(m,2H),2.16-2.34(m,1H),2.78-2.96(m,1H),2.96-3.10(m,1H),3.10-3.23(m,1H),3.23-3.61(m,3.3H),3.71(s,0.9H),3.79(dd,J=5.9,12.7Hz,0.7H),3.82-3.92(m,1H),3.84(s,2.1H),4.24(dd,J=6.7,14.8Hz,0.3H),4.30-4.40(m,1.4H),4.88-4.98(m,0.3H),5.07(t,J=5.2Hz,0.7H),5.18(t,J=5.8Hz,0.3H),6.76(d,J=2.5Hz,0.3H),6.83(dd,J=2.5,8.6Hz,0.3H),6.88-6.98(m,1.4H),7.18(d,J=8.6Hz,0.3H),7.25(d,J=8.4Hz,0.7H),7.62-7.92(m,4H).
(実施例34)
実施例6に記載した方法に従い、化合物37から表題化合物38及びその塩酸塩を得た。
化合物38(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.43-0.56(m,2H),0.68-0.92(m,2.3H),0.92-1.28(m,2.7H),1.54-1.70(m,2H),1.82-2.02(m,2H),2.16-2.32(m,1H),2.80-2.96(m,1H),2.96-3.08(m,1H),3.12-3.22(m,1H),3.22-3.54(m,3.3H),3.78(dd,J=5.7,12.7Hz,0.7H),3.85(d,J=12.3Hz,1H),4.22-4.36(m,1.7H),4.90-4.96(m,0.3H),5.06(t,J=5.1Hz,0.7H),5.17(t,J=5.6Hz,0.3H),6.60(d,J=2.5Hz,0.3H),6.69(dd,J=2.5,8.4Hz,0.3H),6.74-6.82(m,1.4H),7.08(d,J=8.4Hz,0.3H),7.15(d,J=8.2Hz,0.7H),7.62-7.88(m,4H).
(実施例35)
実施例33に記載した方法に従い、化合物8及び3-クロロベンゾイルクロリドを用いて表題化合物39及びその塩酸塩を得た。
化合物39(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.42-0.57(m,2H),0.60-1.02(m,3H),1.06-1.21(m,1H),1.52-1.72(m,2H),1.80-2.03(m,2H),2.17-2.34(m,1H),2.77-2.95(m,1H),3.01(dd,J=7.4,13.5Hz,1H),3.16(dd,J=5.0,12.9Hz,1H),3.24-3.52(m,3.4H),3.53-3.60(m,0.3H),3.72(s,0.9H),3.75-3.89(m,2H),3.82(s,2.1H),4.20(dd,J=6.7,14.5Hz,0.3H),4.30-4.43(m,1.3H),4.88-4.93(m,0.7H),5.05(t,J=5.2Hz,0.7H),5.16(t,J=5.8Hz,0.3H),6.77(d,J=2.7Hz,0.3H),6.83(dd,J=2.7,8.6Hz,0.3H),6.87-6.95(m,1.4H),7.17(d,J=8.6Hz,0.3H),7.23(d,J=8.6Hz,0.7H),7.35-7.54(m,4H).
(実施例36)
実施例6に記載した方法に従い、化合物39から表題化合物40及びその塩酸塩を得た。
化合物40(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.39-0.55(m,2H),0.68-0.90(m,2H),0.92-1.07(m,1H),1.08-1.25(m,1H),1.52-1.68(m,2H),1.81-1.99(m,2H),2.15-2.30(m,1H),2.75-2.94(m,1H),2.95-3.07(m,1H),3.08-3.19(m,1H),3.20-3.55(m,4.4H),3.73-3.88(m,2H),4.20(dd,J=6.7,14.5Hz,0.3H),4.25-4.37(m,1.3H),5.04(t,J=5.5Hz,0.7H),5.15(t,J=5.5Hz,0.3H),6.60(d,J=2.5Hz,0.3H),6.68(dd,J=2.4,8.4Hz,0.3H),6.73-6.85(m,1.4H),7.07(d,J=8.4Hz,0.3H),7.13(d,J=8.0Hz,0.7H),7.35-7.55(m,4H).
(実施例37)
実施例33に記載した方法に従い、化合物8及び3-シアノベンゾイルクロリドを用いて表題化合物41及びその塩酸塩を得た。
化合物41(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.04-0.20(m,2H),0.46-0.62(m,2H),0.84-1.02(m,2H),1.02-1.15(m,0.2H),1.20-1.40(m,1H),1.51(dd,J=6.8,15.1Hz,0.8H),1.57-1.95(m,3H),2.00-2.23(m,2H),2.23-2.40(m,1H),2.47-2.76(m,2H),2.78-2.97(m,1H),3.03-3.20(m,2H),3.60(dd,J=5.9,12.7Hz,1H),3.73(s,0.6H),3.80(s,2.4H),3.67-3.92(m,0.8H),4.10-4.32(m,0.4H),4.93(dd,J=5.4,8.3Hz,0.8H),5.02(t,J=5.4Hz,0.8H),5.07-5.15(m,0.2H),6.52(d,J=2.9Hz,0.2H),6.68(d,J=2.9Hz,1H),6.74(dd,J=2.4,8.3Hz,0.8H),7.03(d,J=8.8Hz,0.2H),7.07(d,J=8.8Hz,0.8H),7.50-7.80(m,4H).
(実施例38)
実施例6に記載した方法に従い、化合物41から表題化合物42及びその塩酸塩を得た。
化合物42(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.03-0.18(m,2H),0.45-0.61(m,2H),0.87-1.03(m,2H),1.04-1.15(m,0.2H),1.20-1.38(m,1H),1.50(dd,J=5.9,14.6Hz,0.8H),1.75-1.92(m,2H),1.99-2.20(m,2H),2.22-2.37(m,1H),2.44-2.73(m,2H),2.74-2.90(m,1H),3.01-3.27(m,2H),3.57-3.75(m,1.8H),3.81(d,J=12.7Hz,0.8H),3.87(d,J=14.6Hz,0.2H),4.10-4.33(m,0.4H),4.92(dd,J=5.9,7.8Hz,0.8H),5.01(t,J=5.4Hz,0.8H),5.06-5.13(m,0.2H),6.49(d,J=2.4Hz,0.2H),6.59(dd,J=2.4,8.3Hz,0.2H),6.62-6.70(m,1.6H),6.92-7.20(m,1H),7.47-7.80(m,4H).
(実施例39)
実施例32に記載した方法に従い、化合物8及び4-メチルベンゾイルクロリドを用い、表題化合物43及びその塩酸塩を得た。
化合物43(塩酸塩)
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.41-0.56(m,2H),0.68-0.90(m,2H),0.92-1.07(m,1H),1.08-1.25(m,1H),1.52-1.70(m,2H),1.80-2.00(m,2H),2.16-2.31(m,1H),2.36(s,1.2H),2.38(s,1.8H),2.79-2.96(m,1H),3.01(dd,J=7.2,13.5Hz,1H),3.16(dd,J=5.9,13.5Hz,1H),3.24-3.45(m,3.2H),3.45-3.51(m,0.4H),3.75-3.85(m,1.2H),3.89(d,J=12.7Hz,0.8H),4.23(dd,J=6.9,14.5Hz,0.4H),4.28-4.36(m,1H),4.41(dd,J=5.3,7.8Hz,0.4H),4.88-4.96(m,0.6H),5.05(t,J=5.3Hz,0.6H),5.16(t,J=5.7Hz,0.4H),6.60(d,J=2.6Hz,0.4H),6.69(dd,J=2.5,8.4Hz,0.4H),6.73-6.81(m,1.2H),7.08(d,J=8.4Hz,0.4H),7.15(d,J=8.4Hz,0.6H),7.22-7.43(m,4H).
(実施例40)
実施例32に記載した方法に従い、化合物8及び3-メチルベンゾイルクロリドを用いて表題化合物44及びその塩酸塩を得た。
化合物44(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.42-0.54(m,2H),0.64-0.88(m,2H),0.95-1.05(m,1H),1.09-1.25(m,2H),1.53-1.68(m,2H),1.82-1.97(m,2H),2.16-2.29(m,1H),2.36(s,1.2H),2.39(s,1.8H),2.80-2.95(m,1H),3.01(dd,J=7.0,13.1Hz,1H),3.16(dd,J=5.3,13.1Hz,1H),3.25-3.52(m,3.6H),3.73-3.90(m,1.6H),4.22(dd,J=6.7,14.5Hz,0.4H),4.28-4.40(m,1.4H),5.04(t,J=5.5Hz,0.6H),5.16(t,J=5.5Hz,0.4H),6.60(d,J=2.5Hz,0.4H),6.69(dd,J=2.5,8.4Hz,0.4H),6.76(dd,J=2.5,8.4Hz,0.6H),6.78(d,J=2.5Hz,0.6H),7.08(d,J=8.4Hz,0.4H),7.14(d,J=8.4Hz,0.6H),7.19-7.47(m,4H).
(実施例41)
実施例32に記載した方法に従い、化合物8及び4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドを用い、表題化合物45及びその塩酸塩を得た。
化合物45(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.28-0.56(m,2H),0.67-0.93(m,2H),0.94-1.07(m,1H),1.08-1.26(m,2H),1.52-1.72(m,2H),1.82-2,00(m,2H),2.14-2.31(m,1H),2.74-2.95(m,1H),2.96-3.08(m,1H),3.08-3.21(m,1H),3.22-3.45(m,2.6H),3.46-3.54(m,0.3H),3.76(dd,J=6.1,12.7Hz,0.7H),3.85(d,J=12.3Hz,1H),4.20-4.40(m,1.7H),4.88-4.97(m,0.7H),5.05(t,J=5.7Hz,0.7H),5.17(t,J=6.3Hz,0.3H),6.60(s,0.3H),6.68(dd,J=2.5,8.4Hz,0.3H),6.73-6.83(m,1.4H),7.08(d,J=8.4Hz,0.3H),7.15(d,J=8.4Hz,0.7H),7.61-7.73(m,2H),7.73-7.85(m,2H).
(実施例42)
実施例32に記載した方法に従い、化合物8及び3,5-ジクロロベンゾイルクロリドを用いて表題化合物46及びその塩酸塩を得た。
化合物46(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.04-0.17(m,2H),0.45-0.60(m,2H),0.85-1.01(m,2H),1.05-1.18(m,0.2H),1.20-1.37(m,1H),1.49(dd,J=6.3,15.6Hz,0.8H),1.75-1.90(m,2H),1.98-2.21(m,2H),2.22-2.35(m,1H),2.50-2.72(m,2H),2.76-2.92(m,1H),3.01-3.14(m,2H),3.45-3.75(m,1.8H),3.80(d,J=12.7Hz,1H),4.08-4.32(m,0.4H),4.88(dd,J=5.4,8.3Hz,0.8H),4.99(t,J=5.4Hz,0.8H),5.04-5.10(m,0.2H),6.52(d,J=2.4Hz,0.2H),6.60(dd,J=2.9,8.3Hz,0.2H),6.63-6.68(m,1.6H),6.96(d,J=9.3Hz,1H),7.23(d,J=2.0Hz,0.4H),7.32(d,J=1.5Hz,1.6H),7.37(t,J=2.0Hz,0.2H),7.41(t,J=2.0Hz,0.8H).
(実施例43)
実施例32に記載した方法に従い、化合物8及び3-カルバモイルベンゾイルクロリドを用いて表題化合物47及びその塩酸塩を得た。
化合物47(フリー塩基) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.10-0.26(m,2H),0.45-0.80(m,2.3H),0.80-1.04(m,1.7H),1.05-1.21(m,0.3H),1.22-1.38(m,1H),1.52(dd,J=6.3,14.1Hz,0.7H),1.69-1.96(m,2H),1.97-2.27(m,2H),2.28-2.40(m,1H),2.47-2.61(m,2H),2.78-3.00(m,1H),3.02-3.15(m,1H),3.21(dd,J=4.4,8.3Hz,0.7H),3.27-3.40(m,1H),3.62-3.76(m,1.7H),3.81(d,J=12.7Hz,1H),4.16(dd,J=6.3,14.6Hz,0.3H),4.23-4.31(m,0.3H),4.94(t,J=4.9Hz,0.7H),5.06(t,J=5.9Hz,0.3H),6.50(d,J=2.4Hz,0.3H),6.55(dd,J=2.4,8.3Hz,0.3H),6.65(dd,J=2.9,8.3Hz,0.7H),6.70(d,J=2.4Hz,0.7H),6.94(d,J=8.8Hz,0.3H),7.02(d,J=8.3Hz,0.7H),7.50-7.68(m,2H),7.90-8.01(m,2H).
(実施例44)
実施例32に記載した方法に従い、化合物8及び3-(ジエチルカルバモイル)ベンゾイルクロリドを用い、表題化合物48及びその塩酸塩を得た。
化合物48(フリー塩基) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.09-0.23(m,2H),0.44-0.76(m,2H),0.83-1.40(m,9H),1.51(dd,J=7.2,15.2Hz,0.6H),1.68-1.95(m,2H),1.95-2.26(m,2H),2.27-2.40(m,1H),2.44-2.63(m,2H),2.79-2.97(m,1H),3.02-3.16(m,1H),3.17-3.43(m,4H),3.45-3.87(m,4.6H),4.14(dd,J=7.3,14.6Hz,0.4H),4.25-4.35(m,0.4H),4.90-4.98(m,0.6H),5.01-5.09(m,0.4H),6.46-6.51(m,0.4H),6.52-6.60(m,0.4H),6.65(dd,J=2.4,8.3Hz,0.6H),6.67-6.72(m,0.6H),6.94(d,J=8.3Hz,0.4H),7.02(d,J=8.3Hz,0.6H),7.40-7.60(m,4H).
(実施例45)
実施例32に記載した方法に従い、化合物8及び2-フルオロベンゾイルクロリドを用いて表題化合物49及びその塩酸塩を得た。
化合物49(塩酸塩)
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.40-0.55(m,2H),0.66-1.04(m,3.4H),1.06-1.23(m,1.6H),1.54-1.72(m,2H),1.78-2.04(m,2H),2.14-2.32(m,1H),2.76-2.96(m,1H),2.96-3.08(m,1H),3.08-3.22(m,1H),3.22-3.56(m,2.6H),3.62-3.76(m,1.6H),3.85(d,J=14.7Hz,0.4H),4.16-4.38(m,2H),4.98-5.11(m,1H),5.19(t,J=5.6Hz,0.4H),6.59(d,J=2.5Hz,0.4H),6.68(dd,J=2.5,8.4Hz,0.4H),6.72-6.83(m,1.2H),7.08(d,J=8.4Hz,0.4H),7.15(d,J=8.2Hz,0.6H),7.17-7.58(m,4H).
(実施例46)
実施例32に記載した方法に従い、化合物8及び2-フロイルクロリドを用いて表題化合物50及びその塩酸塩を得た。
化合物50(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.44-0.56(m,2H),0.70-0.88(m,2H),0.88-1.02(m,1H),1.08-1.34(m,2H),1.39(dd,J=7.1,15.2Hz,0.4H),1.53(dd,J=6.8,15.2Hz,0.6H),1.60-1.70(m,1H),1.76-1.97(m,2H),2.29(dt,J=5.1,13.7Hz,1H),2.82-2.96(m,1H),3.03(dd,J=7.0,13.3Hz,1H),3.19(dd,J=4.4,12.4Hz,1H),3.24-3.50(m,3H),3.54(dd,J=5.4,8.3Hz,0.6H),3.86(d,J=14.9Hz,0.4H),4.18(dd,J=6.4,14.9Hz,0.4H),4.22-4.38(m,2.2H),5.11(t,J=5.6Hz,0.4H),5.16(dd,J=5.2,8.1Hz,0.4H),5.21(t,J=5.2Hz,0.6H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,0.4H),6.62(dd,J=1.8,3.5Hz,0.6H),6.73-6.81(m,2H),7.11-7.20(m,2H),7.68(d,J=1.0Hz,0.4H),7.75(d,J=1.2Hz,0.6H).
(実施例47)
実施例32に記載した方法に従い、化合物8及び2-ナフトイルクロリドを用い、表題化合物51及びその塩酸塩を得た。
化合物51(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.42-0.55(m,2H),0.67-0.90(m,2.4H),0.98-1.20(m,2H),1.24-1.35(m,0.6H),1.56-1.71(m,2H),1.81-2.05(m,2H),2.18-2.31(m,1H),2.78-2.96(m,1H),3.01(dd,J=7.2,13.5Hz,1H),3.16(dd,J=5.1,12.9Hz,1H),3.24-3.37(m,1.6H),3.38-3.46(m,1H),3.46-3.54(m,0.4H),3.80-4.00(m,1.6H),4.26-4.37(m,1.4H),4.42-4.48(m,0.4H),4.97(dd,J=4.9,8.6Hz,0.6H),5.05(t,J=5.3Hz,0.6H),5.16-5.22(m,0.4H),6.56(d,J=2.4Hz,0.4H),6.63(dd,J=2.5,8.4Hz,0.4H),6.77(dd,J=2.5,8.4Hz,0.6H),6.80(d,J=2.5Hz,0.6H),7.04(d,J=8.4Hz,0.4H),7.15(d,J=8.4Hz,0.6H),7.48-7.61(m,3H),7.87-8.05(m,4H).
(実施例48)
実施例32に記載した方法に従い、化合物8及びフェニルアセチルクロリドを用い、表題化合物52及びその塩酸塩を得た。
化合物52(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.40-0.55(m,2H),0.68-0.98(m,3H),1.00-1.20(m,1.4H),1.20-1.36(m,1H),1.48(dd,J=7.2,14.9Hz,1H),1.57-1.72(m,2H),1.74-1.94(m,1.6H),2.15-2.31(m,1H),2.88(dt,J=4.1,13.1Hz,1H),2.95-3.06(m,1H),3.09-3.21(m,1H),3.24-3.50(m,2H),3.61-3.83(m,3H),3.94-4.06(m,1H),4.26(d,J=5.5Hz,0.6H),4.31(d,J=5.5Hz,0.4H),4.58-4.70(m,1H),5.08(t,J=5.3Hz,1H),6.70-6.78(m,2H),7.12(d,J=8.8Hz,0.6H),7.13(d,J=8.2Hz,0.4H),7.19-7.37(m,5H).
(実施例49)
実施例32に記載した方法に従い、化合物8及びシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて表題化合物53及びその塩酸塩を得た。
化合物53(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.39-0.54(m,2H),0.69-0.98(m,7H),1.04-1.18(m,1.6H),1.33-1.53(m,1H),1.53-1.68(m,1H),1.68-2.00(m,3H),2.18-2.33(m,1H),2.75-3.20(m,3H),3.20-3.55(m,1.6H),3.69(d,J=14.6Hz,1H),3.89(dd,J=6.3,14.6Hz,0.6H),4.02(d,J=12.2Hz,0.6H),4.14(dd,J=5.9,12.7Hz,0.6H),4.18-4.35(m,1H),4.50-4.65(m,2H),5.03-5.18(m,1H),6.67-6.80(m,2H),7.05-7.16(m,1H).
(実施例50)
実施例32に記載した方法に従い、化合物8及びビフェニル-2-カルボン酸クロリドを用い、表題化合物54を及びその塩酸塩得た。
化合物54(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.01-0.15(m,2H),0.35-0.57(m,2H),0.57-0.75(m,1H),0.80-1.11(m,1.4H),1.11-1.30(m,1.8H),1.30-1.75(m,2H),1.75-1.98(m,2H),1.98-2.12(m,1H),2.20-2.50(m,2H),2.50-2.77(m,2H),2.92-3.02(m,1H),3.02-3.46(m,2.4H),3.46-3.90(m,0.6H),4.60-4.82(m,1.8H),6.23(s,0.2H),6.53(dd,J=2.9,8.3Hz,0.2H),6.57-6.64(m,1.6H),6.87(d,J=8.3Hz,0.2H),6.88(d,J=8.3Hz,0.8H),7.30-7.55(m,9H).
(実施例51)
実施例32に記載した方法に従い、化合物8及びビフェニル-3-カルボン酸クロリドを用い、表題化合物55及びその塩酸塩を得た。
化合物55(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.01-0.17(m,2H),0.42-0.60(m,2H),0.68-0.83(m,0.2H),0.85-1.05(m,1.8H),1.12-1.33(m,1H),1.33-1.95(m,4H),1.95-2.20(m,2H),2.20-2.35(m,1H),2.43-2.70(m,2H),2.72-2.90(m,1H),2.97-3.15(m,2H),3.60-3.75(m,1.8H),3.84-3.94(m,1H),4.22-4.31(m,0.4H),4.40-5.20(m,1.6H),5.08(t,J=5.4Hz,0.2H),6.49(d,J=2.4Hz,0.2H),6.56(dd,J=2.4,8.3Hz,0.2H),6.66(dd,J=2.4,8.3Hz,0.8H),6.71(d,J=2.4Hz,0.8H),6.90-6.99(m,1H),7.30-7.70(m,9H).
(実施例52)
化合物5を出発原料として、実施例4及び33に記載した方法に従って表題化合物56及びその塩酸塩を得た。
化合物56(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.00-0.20(m,2H),0.42-0.65(m,2H),0.70-1.35(m,2.75H),1.39-1.52(m,1.5H),1.75-1.78(m,2H),1.79-2.23(m,2H),2.24-2.27(m,1H),2.45-2.75(m,2H),2.80-2.95(m,1H),3.02-3.14(m,1H),3.50-3.70(m,2.5H),3.82(s,0.75H),3.82-3.92(m,1H),3.88(s,2.25H)4.20(dd,J=7.0,15.0Hz,0.25H),4.33-4.40(m,0.25H),4.88-5.12(m,1.75H),5.55(br s,0.25H),5.70(br s,0.75H),6.58(d,J=8.3Hz,0.25H),6.63(d,J=8.3Hz,0.25H),6.64(d,J=8.3Hz,0.75H),6.71(d,J=8.3Hz,0.75H),6.58-6.72(m,5H).
(実施例53)
実施例32に記載した方法に従い、化合物8及びシンナモイルクロリドを用いて表題化合物57及びその塩酸塩を得た。
化合物57(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.43-0.54(m,2H),0.71-0.98(m,3H),1.18-1.24(m,2H),1.36(dd,J=6.9,15.3Hz,0.5H),1.53(dd,J=6.9,15.3Hz,0.5H),1.66(dd,J=3.9,15.1Hz,1H),1.76-1.98(m,2H),2.22-2.36(m,1H),2.84-2.98(m,1H),3.02(dd,J=6.9,13.3Hz,1H),3.14-3.22(m,1H),3.24-3.44(m,3H),3.55(dd,J=4.9,8.4Hz,0.5H),3.84(d,J=14.7Hz,0.5H),4.02(dd,J=6.1,14.7Hz,0.5H),4.10(d,J=12.5Hz,0.5H),4.18(dd,J=6.1,12.5Hz,0.5H),4.28-4.36(m,1H),4.74-4.78(m,0.5H),5.11(t,J=6.1Hz,0.5H),5.18(t,J=5.3Hz,0.5H),6.73-6.80(m,1.5H),6.82(d,J=2.6Hz,0.5H),6.88(d,J=15.3Hz,0.5H),6.94(d,J=15.3Hz,0.5H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.34-7.46(m,3H),7.56-7.68(m,3H).
(実施例54)
化合物58(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.38-0.47(m,2H),0.67-0.86(m,2H),0.88-1.01(m,1H),1.04-1.14(m,1H),1.42-1.54(m,2H),1.79-1.87(m,2H),2.01-2.14(m,1H),2.63-3.48(m,8H),3.64(dd,J=5.9,12.3Hz,1H),3.71(d,J=12.3Hz,1H),4.14-4.32(m,2H),6.61(d,J=2.3Hz,1H),6.72(dd,J=2.3,8.0Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),7.60-7.73(m,3H),7.87-7.91(m,2H).
(実施例55)
化合物7を用い、実施例6に記載した方法に従って表題化合物59及びその塩酸塩を得た。
化合物59(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.44-0.56(m,2H),0.68-0.92(m,2H),1.00-1.20(m,2H),1.52-1.60(m,1H),1.63-1.80(m,1H),1.90-2.30(m,3H),2.82-2.94(m,1H),3.04(dd,J=7.2,13.5Hz,1H),3.15-3.36(m,2H),3.37-3.48(m,2H),3.51-3.61(m,1H),3.75-4.00(m,2H),4.20-4.32(m,1H),4.34-4.56(m,3H),5.10-5.38(m,1H),6.71-6.82(m,2H),7.10-7.20(m,1H),7.43-7.70(m,5H).
(実施例56)
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(3.5mg,0.092mmol)をTHF(1mL)に懸濁し、化合物53(20.0mg,0.046mmol)のTHF(2mL)溶液を滴下した。室温で4時間撹拌後、反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液(0.5mL)を加え、不溶固体をセライトろ過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を実施例6に記載した方法に従って反応及び処理し、淡黄色油状物として表題化合物60(12.7mg,69%)を得た。
表題化合物60(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.37-0.60(m,4H),0.67-0.90(m,4H),1.00-1.33(m,2H),1.60-1.82(m,2H),1.85-2.08(m,2H),2.12-2.32(m,1H),2.80-2.95(m,1H),3.04(dd,J=7.8,13.7Hz,1H),3.21(dd,J=4.9,14.1Hz,1H),3.28-3.38(m,5H),3.39-3.45(m,2H),3.50-4.00(m,3H),4.28-4.45(m,2H),5.14-5.31(m,1H),6.75-6.80(m,2H),7.16(d,J=8.3Hz,1H).
(実施例57)
化合物61(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.44-0.55(m,2H),0.72-0.90(m,2H),1.00-1.35(m,2H),1.58-1.82(m,2H),1.88-2.07(m,2H),2.12-2.31(m,1H),2.89(dt,J=3.5,12.9Hz,1H),2.96-3.15(m,2H),3.20(dd,J=4.9,13.1Hz,1H),3.25-3.37(m,4H),3.37-3.44(m,2H),3.45-3.65(m,2H),3.65-4.02(m,1H),4.25-4.42(m,2H),5.12-5.30(m,1H),6.75-6.80(m,2H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),7.20-7.40(m,5H).
(実施例58)
窒素雰囲気下、化合物8(20mg,0.054mmol)をアセトニトリル(1mL)に溶解し、クロロジフェニルメタン(19.0μL,0.16mmol)、炭酸カリウム(35.6mg,0.27mmol)、及びヨウ化カリウム(0.90mg,0.005mmol)を加え、60℃で19時間撹拌した。反応液を蒸留水にあけ、クロロホルムで3回抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を実施例6に記載した方法に従って反応及び処理し、無色油状物として表題化合物62(7.2mg,25%)を得た。
化合物62(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.02-0.15(m,2H),0.29-0.59(m,3H),0.80-1.00(m,1H),1.10-1.22(m,1H),1.53(dd,J=6.3,14.6Hz,1H),1.65-1.82(m,2H),1.95-2.15(m,2H),2.18-2.33(m,1H),2.45-2.72(m,3H),2.73-2.88(m,1H),2.94-3.11(m,2H),3.19(dd,J=7.3,11.2Hz,1H),3.49(t,J=6.8Hz,1H),3.55-3.65(m,1H),4.67(s,1H),4.85-4.95(m,1H),6.54-6.61(m,2H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),7.10-7.18(m,2H),7.20-7.28(m,4H),7.42(t,J=7.3Hz,4H).
(参考例6)
アルゴン雰囲気下、60%水素化ナトリウム(40mg,1.0mmol)をTHF(1mL)に懸濁し、-78℃に冷却後クロロ酢酸エチル(1.07mL,1.0mmol)、(5R,9R,13S,14S)-17-(シクロプロピルメチル)-4,5-エポキシ-14-ヒドロキシモルヒナン-6-オン[Heterocycles 1994,38,877に記載の化合物](65.1mg,0.2mmol)のTHF(1mL)溶液を加え室温で12時間攪拌した。反応液を氷冷下、蒸留水にあけ、クロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取TLCにて精製し、無色油状物として表題化合物63a(47.9mg,58%)および63b(20.8mg,25%)を得た。
化合物63a:
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.06-0.21(m,2H),0.48-0.61(m,2H),0.78-0.96(m,1H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.41-1.73(m,4H),2.07-2.39(m,3H),2.39(d,J=6.6Hz,2H),2.61-2.74(m,2H),3.09(d,J=18.6Hz,1H),3.14(d,J=5.7Hz,1H),3.60(s,1H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),4.70(s,1H),6.60(d,J=7.8Hz,1H),6.66(d,J=7.5Hz,1H),7.06(t,J=7.8Hz,1H).
化合物63b:
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.10-0.19(m,2H),0.48-0.61(m,2H),0.78-0.92(m,1H),1.23-1.77(m,4H),1.38(t,J=7.2Hz,3H),1.91(ddd,J=6.3,7.8,14.1Hz,1H),2.12-2.26(m,2H),2.37(d,J=6.6Hz,2H),2.60-2.72(m,2H),3.11(d,J=18.3Hz,1H),3.15(d,J=6.0Hz,1H),3.34(s,1H),4.37-4.49(m,2H),4.71(s,1H),6.62(d,J=7.8Hz,1H),6.67(d,J=7.8Hz,1H),7.09(t,J=7.8Hz,1H).
(参考例7)
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.08-0.18(m,2H),0.48-0.60(m,2H),0.77-0.92(m,1H),1.26(td,J=3.6,14.4Hz,1H),1.41-1.66(m,3H),2.11(dt,J=3.9,12.0Hz,1H),2.22-2.42(m,4H),2.57-2.72(m,2H),3.02-3.16(m,2H),3.64(s,1H),4.38(dd,J=5.7,14.4Hz,1H),4.41(dd,J=6.0,14.4Hz,1H),4.70(s,1H),5.16(br s,1H),6.39(t,J=6.0Hz,1H),6.60(d,J=7.8Hz,1H),6.67(d,J=7.5Hz,1H),7.08(t,J=7.8Hz,1H),7.14-7.32(m,5H).
(参考例8)
参考例5の方法に従い、化合物2bの代わりに参考例7で得られた化合物64を用い、表題化合物65(46%)を得た。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.00-0.10(m,2H),0.34-0.47(m,2H),0.66-0.81(m,2H),0.98-1.16(m,2H),1.19-1.29(m,1H),1.47-1.60(m,1H),1.63-1.77(m,1H),1.83-1.96(m,1H),2.27(d,J=6.3Hz,2H),2.86-2.96(m,2H),3.22-3.42(m,3H),4.21(d,J=15.3Hz,1H),4.38(d,J=15.3Hz,1H),4.43(d,J=5.4Hz,1H),6.54(d,J=7.8Hz,1H),6.57(d,J=8.1Hz,1H),6.88(t,J=7.8Hz,1H),7.12-7.37(m,5H).
(実施例59)
化合物66(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.02-0.18(m,2H),0.41-0.70(m,3H),0.90-1.00(m,1H),1.35-1.45(m,1H),1.56(dd,J=7.3,15.1Hz,1H),1.60-1.87(m,2H),1.95-2.10(m,2H),2.20-2.30(m,1H),2.50-2.58(m,1H),2.60-2.70(m,1H),2.86(dd,J=2.9,11.2Hz,1H),2.91(dd,J=5.9,18.5Hz,1H),3.09(d,J=18.5Hz,1H),3.34(dd,J=6.8,10.7Hz,1H),3.46(t,J=7.3Hz,1H),3.53(t,J=7.3Hz,1H),3.61(d,J=5.9Hz,1H),3.73(s,2H),4.90-4.94(m,1H),6.36(d,J=7.8Hz,1H),6.67(d,J=7.8Hz,1H),6.91(t,J=7.8Hz,1H),7.18-7.38(m,5H).
(実施例60)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.06-0.23(m,2H),0.44-0.63(m,2H),0.80-1.12(m,2H),1.40-1.51(m,1H),1.52-1.70(m,1H),1.71-1.87(m,2H),1.88-2.08(m,4H),2.09-2.20(m,1H),2.30-2.42(m,1H),2.50-2.65(m,1H),2.65-2.78(m,1H),2.80-2.98(m,1H),3.10(d,J=19.0Hz,1H),3.58-3.76(m,3H),4.19(br s,1H),5.05(br s,1H),6.59(d,J=7.3Hz,1H),6.73(d,J=7.3Hz,1H),6.93(t,J=7.3Hz,1H).
(実施例61)
化合物68(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.01-0.18(m,2H),0.40-0.60(m,2H),0.82-1.02(m,1H),1.02-1.18(m,1H),1.39-1.53(m,1H),1.67(dd,J=6.8,14.8Hz,0.8H),1.72-2.01(m,3H),2.03-2.16(m,1H),2.20-2.38(m,1H),2.42-2.73(m,2H),2.91(dd,J=6.4,19.2Hz,1H),3.00-3.20(m,1H),3.43-3.75(m,3H),3.88(d,J=12.8Hz,1H),4.10(dd,J=5.9,14.1Hz,0.2H),4.18-4.32(m,0.2H),4.91(t,J=5.4Hz,0.8H),5.00-5.09(m,1H),6.58(d,J=7.8Hz,1H),6.62(d,J=7.8Hz,0.2H),6.67(d,J=8.3Hz,0.8H),6.82-6.94(m,1H),7.16(d,J=7.8Hz,0.4H),7.25-7.29(m,0.2H),7.36-7.54(m,4.2H),7.79-7.84(m,0.2H),8.68(br s,1H).
(実施例62)
化合物69(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.04-0.19(m,2H),0.42-0.61(m,2H),0.85-1.17(m,2H),1.41-1.53(m,1H),1.63(dd,J=6.8,14.6Hz,0.8H),1.68-2.02(m,3H),2.03-2.30(m,2H),2.45-2.72(m,2H),2.92(dd,J=5.9,18.1Hz,1H),3.02-3.20(m,1H),3.52-3.76(m,3H),3.84(d,J=12.7Hz,1H),4.14(dd,J=6.3,13.7Hz,0.2H),4.20-4.34(m,0.2H),4.94(t,J=5.4Hz,0.8H),4.99(dd,J=5.4,8.8Hz,0.8H),5.05(t,J=5.4Hz,0.2H),6.56(d,J=7.8Hz,0.2H),6.61-6.66(m,1.8H),6.91(t,J=7.8Hz,1H),7.12-7.32(m,0.8H),7.33-7.48(m,3.2H).
(参考例9)
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.06-0.21(m,2H),0.43-0.57(m,2H),0.76-0.90(m,1H),1.65(dd,J=6.0,12.9Hz,1H),1.83(dd,J=2.4,13.2Hz,1H),2.00(dt,J=5.7,12.6Hz,1H),2.27-2.48(m,4H),2.57(dd,J=6.0,9.6Hz,1H),2.71(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),3.03-3.17(m,2H),3.56(d,J=6.6Hz,1H),3.69-3.88(m,1H),3.81(s,3H),4.33(d,J=1.2Hz,1H),4.43(d,J=5.7Hz,1H),5.47(d,J=8.7Hz,1H),5.76(d,J=8.7Hz,1H),6.46-6.56(m,2H),6.62(d,J=8.1Hz,1H),7.19-7.35(m,5H).
(参考例10)
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.05-0.14(m,2H),0.42-0.53(m,2H),0.59-0.86(m,2H),1.22-1.37(m,2H),1.63-1.74(m,1H),2.01-2.40(m,6H),2.46-2.69(m,3H),2.87(ddd,J=3.9,11.4,13.5Hz,1H),3.00(d,J=18.3Hz,1H),3.11(d,J=6.3Hz,1H),3.88(s,3H),4.25(d,J=2.1Hz,1H),4.49(d,J=5.7Hz,2H),6.53(br t,J=5.7Hz,1H),6.59(d,J=8.1Hz,1H),6.71(d,J=8.1Hz,1H),7.21-7.34(m,5H).
(参考例11)
参考例5の方法に従い、化合物2bの代わりに参考例10で得られた化合物71を用い、表題化合物72(77%)を得た。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.02-0.18(m,2H),0.37-0.56(m,2H),0.71-1.07(m,3H),1.20-1.64(m,4H),1.73(dt,J=4.8,12.6Hz,1H),1.88-2.03(m,1H),2.18-2.39(m,2H),2.50-2.67(m,1H),2.92(d,J=2.7Hz,2H),3.08-3.23(m,2H),3.27-3.44(m,2H),3.82(s,3H),4.36(d,J=15.0Hz,1H),4.51(d,J=15.0Hz,1H),6.66(s,2H),7.13-7.29(m,3H),7.39(d,J=6.9Hz,2H).
(実施例63)
実施例1に記載した方法に従い、化合物72から表題化合物73及びその塩酸塩を得た。
化合物73(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.03-0.14(m,2H),0.40-0.50(m,2H),0.66-0.86(m,2H),1.08-1.15(m,1H),1.20-1.35(m,2H),1.49-1.75(m,3H),1.84-2.05(m,2H),2.30(d,J=5.9Hz,2H),2.49-2.59(m,1H),2.60-2.70(m,1H),2.87-3.00(m,3H),3.01-3.15(m,2H),3.20-3.31(m,1H),3.32-3.45(m,1H),3.60-3.80(m,2H),3.84(s,3H),5.63(br s,1H),6.61(d,J=8.3Hz,1H),6.63(d,J=8.3Hz,1H),7.16-7.40(m,5H).
(実施例64)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.03-0.15(m,2H),0.40-0.51(m,2H),0.70-0.85(m,2H),0.96-1.11(m,2H),1.12-1.25(m,1H),1.55-1.78(m,3H),1.99(dt,J=3.4,12.2Hz,1H),2.29(d,J=5.9Hz,2H),2.46(dd,J=3.9,11.2Hz,1H),2.58-2.80(m,3H),2.90-3.24(m,6H),3.55-3.75(m,2H),3.67(s,3H),6.73-6.85(m,3H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),6.99(d,J=8.3Hz,1H),7.15-7.34(m,7H).
(実施例65)
実施例3に記載した方法に従い、化合物74から表題化合物75及びその塩酸塩を得た。
化合物75(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.04-0.15(m,2H),0.40-0.52(m,2H),0.57-0.70(m,1H),0.75-0.85(m,1H),1.05-1.19(m,2H),1.23-1.33(m,1H),1.46-1.71(m,3H),1.92-2.04(m,2H),2.25-2.40(m,2H),2.50-2.65(m,2H),2.81-3.05(m,4H),3.06-3.18(m,2H),3.22-3.30(m,1H),3.66(d,J=13.7Hz,1H),3.73(d,J=13.7Hz,1H),3.75(s,3H),6.65(dd,J=2.9,8.3Hz,1H),6.69(d,J=2.9Hz,1H),7.01(d,J=8.3Hz,1H),7.18-7.34(m,5H).
(実施例66)
実施例6に記載した方法に従い、化合物75から表題化合物76及びその塩酸塩を得た。
化合物76(フリー塩基) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.05-0.18(m,2H),0.42-0.54(m,2H),0.67-0.86(m,2H),1.05-1.12(m,1H),1.13-1.17(m,1H),1.36-1.51(m,2H),1.68-1.77(m,1H),1.95(dt,J=4.8,12.4Hz,1H),2.06(dt,J=3.4,12.4Hz,1H),2.33(dd,J=13.2,19.5Hz,2H),2.54(dd,J=3.9,11.2Hz,1H),2.65(dd,J=3.9,9.8Hz,1H),2.79-2.96(m,4H),3.10-3.20(m,3H),3.27(d,J=6.3Hz,1H),3.68(d,J=13.2Hz,1H),3.73(d,J=13.2Hz,1H),6.53(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),6.57(d,J=2.4Hz,1H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),7.19-7.34(m,5H).
(実施例67)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.06-0.14(m,2H),0.44-0.52(m,2H),0.75-0.86(m,1H),0.98-1.10(m,3H),1.15(d,J=8.8Hz,1H),1.34-1.45(m,1H),1.60-1.72(m,1H),1.86-2.06(m,3H),2.26-2.36(m,2H),2.52-2.60(m,1H),2.70-2.76(m,1H),2.78-3.00(m,4H),3.08(d,J=5.9Hz,1H),3.10-3.25(m,1H),3.30(dd,J=7.8,11.2Hz,1H),3.50-3.58(m,1H),3.77(s,3H),6.66(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),6.73(d,J=2.4Hz,1H),7.02(d,J=8.3Hz,1H).
(実施例68)
化合物78(フリー塩基) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.05-0.17(m,2H),0.40-0.53(m,2H),0.72-0.85(m,1H),0.87-1.30(m,3H),1.42-1.85(m,2.35H),1.87-2.15(m,2.35H),2.28-2.40(m,2H),2.52-2.62(m,1H),2.77-3.10(m,3.65H),3.11-3.22(m,1.35H),3.30-3.39(m,1.35H),3.53-3.73(m,1.65H),4.12-4.23(m,0.65H),4.68(t,J=6.3Hz,0.65H),6.46(d,J=2.4Hz,0.35H),6.50(dd,J=2.4,8.3Hz,0.35H),6.58(dd,J=2.4,8.3Hz,0.65H),6.67(d,J=2.4Hz,0.65H),6.89(d,J=8.3Hz,0.35H),6.97(d,J=8.3Hz,0.65H),7.34-7.45(m,5H).
(実施例69)
化合物79(フリー塩基) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.08-0.18(m,2H),0.43-0.54(m,2H),0.75-1.32(m,4H),1.45-1.61(m,1.35H),1.67-1.85(m,1H),1.88-2.20(m,2.35H),2.30-2.44(m,2H),2.56-2.64(m,1H),2.80-3.12(m,3.65H),3.13-3.40(m,2.7H),3.54-3.62(m,1H),3.66-3.73(m,0.65H),4.12-4.22(m,0.65H),4.67(t,J=6.8Hz,0.65H),6.48(d,J=2.4Hz,0.35H),6.52(dd,J=2.4,8.3Hz,0.35H),6.60(dd,J=2.4,8.3Hz,0.65H),6.67(d,J=2.4Hz,0.65H),6.91(d,J=8.3Hz,0.35H),6.98(d,J=8.3Hz,0.65H),7.28-7.50(m,4H).
(実施例70)
化合物80(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.02-0.17(m,2H),0.41-0.52(m,2H),0.73-0.85(m,1H),0.95-1.20(m,2H),1.22-1.72(m,2H),1.73-1.92(m,1.7H),1.92-2.10(m,1H),2.20-2.38(m,2H),2.50-2.62(m,1H),2.82-2.99(m,2.7H),3.00-3.14(m,1.3H),3.29(t,J=10.7Hz,1H),3.46-3.56(m,2H),3.60-3.70(m,1H),3.80(s,0.9H),3.86(s,2.1H),4.20(dd,J=9.3,12.7Hz,0.3H),4.27(t,J=7.3Hz,0.3H),4.80(dd,J=5.9,8.3Hz,0.7H),5.57(s,0.3H),5.69(s,0.7H),6.54-6.70(m,2H),7.30-7.47(m,5H).
(実施例71)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.75-1.05(m,0.7H),1.06-1.18(m,1H),1.20-1.35(m,1H),1.40-1.70(m,2H),1.70-1.95(m,2H),1.86(br s,1H),2.58-2.76(m,2H),2.80-3.08(m,4H),3.10-3.23(m,1.3H),3.35-3.60(m,1.7H),3.65-3.70(m,1H),3.68(s,0.9H),3.78(s,2.1H),4.17(t,J=6.3Hz,0.3H),4.28(dd,J=9.3,12.7Hz,0.3H),4.80(t,J=6.3Hz,0.7H),6.53(d,J=2.0Hz,0.3H),6.64(dd,J=2.0,8.3Hz,0.3H),6.70-6.78(m,1.4H),7.01(d,J=8.3Hz,0.3H),7.06(d,J=8.3Hz,0.7H),7.31-7.47(m,5H).
(実施例72)
化合物82(フリー塩基) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.75-1.05(m,1H),1.05-1.35(m,3H),1.44-1.64(m,1.6H),1.65-1.85(m,1H),1.90-2.03(m,1H),2.05-2.20(m,1H),2.33(s,1.2H),2.35(s,1.8H),2.38-2.44(m,1H),2.80-3.25(m,5.8H),3.58(d,J=12.7Hz,1H),3.62-3.72(m,0.6H),4.15-4.24(m,0.6H)4.69(t,J=7.3H,0.4H),6.46(d,J=2.9Hz,0.4H),6.52(dd,J=2.9,8.3Hz,0.4H),6.62(dd,J=2.9,8.3Hz,0.6H),6.69(d,J=2.9Hz,0.6H),6.92(d,J=8.3Hz,0.4H),7.00(d,J=8.3Hz,0.6H),7.35-7.45(m,5H).
(実施例73)
化合物83(フリー塩基) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.75-1.05(m,1H),0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.05-1.30(m,3H),1.40-1.60(m,3.6H),1.65-1.83(m,1H),1.87-2.00(m,1H),2.05-2.20(m,1H),2.33-2.55(m,3H),2.80-3.20(m,5.8H),3.58(d,J=10.7Hz,1H),3.62-3.75(m,0.6H),4.14-4.24(m,0.6H),4.68(t,J=6.8Hz,0.4H),6.46(d,J=2.4Hz,0.4H),6.51(dd,J=2.4,8.3Hz,0.4H),6.60(dd,J=2.4,8.3Hz,0.6H),6.68(d,J=2.4Hz,0.6H),6.91(d,J=8.3H,0.4H),6.98(d,J=8.3Hz,0.6H),7.34-7.46(m,5H).
(実施例74)
化合物84(フリー塩基) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.75-1.05(m,1H),1.05-1.35(m,3H),1.42-1.60(m,1.6H),1.62-1.82(m,1H),1.90-2.02(m,1H),2.14-2.28(m,1H),2.50(dd,J=4.9,11.7Hz,1H),2.56-2.88(m,2H),2.90-3.20(m,5H),3.35-3.39(m,1.8H),3.59(d,J=10.2Hz,1H),3.62-3.72(m,0.6H),4.15-4.25(m,0.6H),4.46(dt,J=4.9,47.8Hz,2H),4.68(t,J=6.3Hz,0.4H),6.46(d,J=2.9Hz,0.4H),6.52(dd,J=2.9,8.3Hz,0.4H),6.60(dd,J=2.9,8.3Hz,0.6H),6.68(d,J=2.9Hz,0.6H),6.92(d,J=8.3Hz,0.4H),6.99(d,J=8.3Hz,0.6H),7.34-7.46(m,5H).
(実施例75)
化合物85(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.05-0.19(m,2H),0.40-0.55(m,2H),0.56-0.90(m,2H),1.00-1.42(m,5H),1.52-1.70(m,1.5H),1.85-2.10(m,2H),2.22-2.42(m,1.5H),2.45-2.65(m,1.5H),2.76-2.94(m,4H),3.00-3.25(m,3H),3.62-3.70(m,0.5H),4.13(q,J=8.3Hz,0.5H),4.21(q,J=8.3Hz,0.5H),6.51(d,J=2.4Hz,0.5H),6.55(dd,J=2.4,8.3Hz,0.5H),6.61(dd,J=2.4,8.3Hz,0.5H),6.67(d,J=2.4Hz,0.5H),6.94(d,J=8.3Hz,0.5H),6.97(d,J=8.3Hz,0.5H),7.30-7.46(m,5H).
(実施例76~88)
(実施例89)
(1)([1,1´-ビフェニル]-2-イル)[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル]メタノン(99)の合成
(2)([1,1´-ビフェニル]-2-イル)[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル]メタノン(100)の合成
(実施例90~98)
(実施例99)
化合物110(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.45-0.58(m,2H),0.70-0.95(m,3H),1.10-1.35(m,2H),1.45(dd,J=7.3,15.1Hz,1H),1.50-1.70(m,3H),1.80-1.95(m,1H),2.10-2.23(m,1H),2.70-2.90(m,1H),3.00-3.10(m,2H),3.15-3.62(m,5.2H),3.86(d,J=11.7Hz,0.8H),4.05-4.13(m,1H),4.18(d,J=5.9Hz,1H),4.48-4.60(m,1H),6.70-6.76(m,2H),7.13(d,J=8.3Hz,1H).
(参考例12)
化合物111(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.05-0.20(m,2H),0.40-0.60(m,2H),0.63-0.85(m,2H),1.20-1.45(m,2H),1.60-1.90(m,2H),1.92-2.10(m,2H),2.20-2.40(m,4H),2.40-2.55(m,1H),2.60-2.70(m,1H),2.85-3.00(m,1H),2.95(d,J=18.1Hz,1H),3.07(d,J=6.3Hz,1H),3.95(br s,1H),4.25(d,J=2.0Hz,1H),4.42(dd,J=5.4,14.6Hz,1H),4.47(dd,J=5.4,14.6Hz,1H),6.35(t,J=5.4Hz,1H),6.53(d,J=7.8Hz,1H),6.70(d,J=7.8Hz,1H),7.23-7.35(m,5H).
(参考例13)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.05-0.15(m,2H),0.45-0.55(m,2H),0.65-0.75(m,2H),1.25-1.40(m,1H),1.40-1.55(m,1H),1.70-1.85(m,2H),2.00-2.15(m,2H),2.20-2.40(m,4H),2.40-2.55(m,1H),2.68(dd,J=4.9,11.7Hz,1H),2.80-2.95(m,1H),3.05(d,J=18.5Hz,1H),3.15(d,J=5.9Hz,1H),4.26-4.30(m,1H),4.46(d,J=5.4Hz,2H),6.69(d,J=8.3Hz,1H),6.78-7.00(m,1H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),7.20-7.35(m,5H),7.50(t,J=7.3Hz,1H),7.58(t,J=7.3Hz,2H),7.83(d,J=7.3Hz,2H).
.
(参考例14)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.06-0.14(m,2H),0.44-0.52(m,2H),0.58-0.70(m,1H),0.80-0.92(m,3H),1.60-1.85(m,2H),2.00-2.10(m,2H),2.20-2.40(m,4H),2.45-2.55(m,1H),2.60-2.70(m,1H),2.85-3.00(m,1H),3.04(d,J=18.5Hz,1H),3.10(d,J=6.3Hz,1H),4.20(br s,1H),4.40-4.60(m,2H),6.44(br s,1H),6.59(d,J=7.8Hz,1H),6.62(d,J=7.8Hz,1H),7.05(t,J=7.8Hz,1H),7.20-7.36(m,5H).
(参考例15)
化合物100(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.05-0.15(m,2H),0.40-0.55(m,2H),0.75-1.05(m,3H),1.20-1.80(m,7H),1.95-2.05(m,1H),2.25-2.40(m,2H),2.55-2.65(m,1H),2.90-3.00(m,2H),3.10-3.25(m,2H),3.25-3.45(m,2H),4.35(d,J=14.6Hz,1H),4.50(d,J=14.6Hz,1H),6.60(d,J=7.8Hz,1H),6.71(d,J=7.8Hz,1H),7.00(t,J=7.8Hz,1H),7.10-7.40(m,5H).
(実施例100)
化合物115(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.40-0.60(m,2H),0.70-0.90(m,2H),1.10-1.50(m,2H),1.50-1.90(m,3H),1.90-2.20(m,3H),2.65-2.80(m,1H),2.80-3.00(m,1H),3.00-3.10(m,1H),3.10-3.60(m,5H),3.60-3.75(m,1H),3.75-3.90(m,1H),3.90-4.10(m,2H),4.10-4.25(m,1H),4.30-4.45(m,2H),6.68(d,J=7.8Hz,1H),6.75-6.85(m,1H),7.08(t,J=7.8Hz,1H),7.40-7.60(m,5H).
(実施例101)
化合物116(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.05-0.15(m,2H),0.40-0.50(m,2H),0.75-0.85(m,1H),1.00-1.10(m,2H),1.20-1.50(m、3H),1.70-1.90(m,2H),1.95-2.10(m,1H),2.25-2.35(m,2H),2.50-2.60(m,1H),2.85-3.00(m,3H),3.00-3.20(m,3H),3.45-3.60(m,2H),3.60-3.70(m,1H),6.44(d,J=7.8Hz,1H),6.57(d,J=7.8Hz,1H),6.89(t,J=7.8Hz,1H).
(実施例102)
化合物117(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.45-0.55(m,2H),0.70-1.25(m,5H),1.50-2.15(m,5H),2.70-2.85(m,2H),2.95-3.15(m,2H),3.15-3.25(m,2H),3.25-3.55(m,1H),3.55-3.80(m,4H),4.10-4.40(m,2H),6.57(d,J=7.8Hz,0.4H),6.71(d,J=7.8Hz,1H),6.79(d,J=7.8Hz,0.6H),7.00(t,J=7.8Hz,0.4H),7.09(t,J=7.8Hz,0.6H),7.34-7.44(m,5H).
(実施例103)
(1)[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロブチルメチル)-10-メトキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル)(フェニル)メタノン(118)の合成
(2)[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロブチルメチル)-10-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル](フェニル)メタノン(119)の合成
化合物119(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.75-1.05(m,1.4H),1.05-1.25(m,0.6H),1.45-2.35(m,12H),2.70-2.90(m,3H),3.00-3.55(m,5.3H),3.55-3.85(m,2.7H),4.15-4.35(m,1H),4.50-4.60(m,0.3H),4.70-4.80(m,0.7H),6.56(d,J=2.4Hz,0.3H),6.64(dd,J=2.4,8.3Hz,0.3H),6.73(dd,J=2.4,8.3Hz,0.7H),6.77(d,J=2.4Hz,0.7H),7.05(d,J=8.3Hz,0.3H),7.13(d,J=8.3Hz,0.7H),7.36-7.50(m,5H).
(実施例104)
(1)[(1S,5aS,6R,11bR)-10-[(t-ブチルジメチルシリル)オキシ]-14-(シクロプロピルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル](フェニル)メタノン(120)の合成
(2)[(1S,5aS,6R,11bR)-10-[(t-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル](フェニル)メタノン(121)の合成
(3)[(1S,5aS,6R,11bR)-10-[(t-ブチルジメチルシリル)オキシ]-14-(3-フルオロプロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル](フェニル)メタノン(122)の合成
(4)[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(3-フルオロプロピル)-10-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル](フェニル)メタノン(123)の合成
化合物123(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.80-0.96(m,1H),0.96-1.45(m,3H),1.45-1.70(m,3.3H),1.70-1.90(m,1.7H),1.90-2.15(m,2H),2.40-2.55(m,0.7H),2.65-2.85(m,1.6H),2.90-3.05(m,1.7H),3.35-3.75(m,2.4H),3.75-3.85(m,0.3H),3.90-4.00(m,0.3H),4.15-4.35(m,2.7H),4.35-4.40(m,0.3H),4.40-4.65(m,2.3H),4.80-4.95(m,0.7H),6.52(d,J=2.4Hz,0.3H),6.57(dd,J=2.4,8.3Hz,0.3H),6.66(dd,J=2.4,8.3Hz,0.7H),6.74(d,J=2.4Hz,0.7H),6.88(br s,1H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),7.30-7.50(m,5H).
(実施例105)
(1)[(1S,5aS,6R,11bR)-10-[(t-ブチルジメチルシリル)オキシ]-14-(3,3-ジフルオロプロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル](フェニル)メタノン(124)の合成
(2)[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(3,3-ジフルオロプロピル)-10-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル](フェニル)メタノン(125)の合成
化合物125(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.75-1.70(m,5H),1.70-2.20(m,4H),2.40-2.70(m,2.7H),2.85-3.05(m,4.6H),3.21(t,J=12.2Hz,0.7H),3.45-3.75(m,3H),4.05-4.35(m,1.3H),4.81(t,J=12.2Hz,0.7H),5.94(tt,J=4.8,57Hz,1H),6.49(d,J=2.4Hz,0.3H),6.54(dd,J=2.4,8.3Hz,0.3H),6.62(dd,J=2.4,8.3Hz,0.7H),6.67(d,J=2.4Hz,0.7H),6.94(d,J=8.3Hz,0.3H),6.98(d,J=8.3Hz,0.7H),7.30-7.50(m,5H).
(実施例106)
(1)(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H)-カルボン酸2,2,2-トリクロロエチル(126)の合成
化合物126(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.05-0.20(m,2H),0.40-0.55(m,2H),0.70-0.92(m,2H),1.10-1.20(m,2H),1.35-1.60(m,2H),1.65-1.75(m,1H),1.85-2.05(m,2H),2.24-2.36(m,2H),2.55-2.60(m,1H),2.85-2.95(m,2H),3.00-3.15(m,3H),3.32-3.45(m,1H),3.50-3.63(m,1H),3.74-3.86(m,4H),4.28(dd,J=5.4,8.3Hz,1H),4.57(d,J=12.2Hz,0.5H),4.66(d,J=12.2Hz,0.5H),4.78(d,J=12.2Hz,0.5H),4.87(d,J=12.2Hz,0.5H),6.64-6.72(m,2H),7.02(d,J=8.3Hz,0.5H),7.03(d,J=8.3Hz,0.5H).
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-10-メトキシ-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H)-カルボン酸2,2,2-トリクロロエチル(127)の合成
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.70-0.90(m,1H),1.30-1.60(m,4H),1.60-1.80(m,1H),1.95-2.10(m,1H),2.75-2.85(m,1H),3.00-3.30(m,5H),3.50-3.85(m,4H),3.78(s,1.5H),3.80(s,1.5H),4.25-4.40(m,1H),4.57(d,J=12.0Hz,0.5H),4.65(d,J=12.0Hz,0.5H),4.79(d,J=12.0Hz,0.5H),4.87(d,J=12.0Hz,0.5H),6.65-6.73(m,1H),6.73-6.85(m,1H),7.11(d,J=8.3Hz,0.5H),7.12(d,J=8.3Hz,0.5H).
(3)(1S,5aS,6R,11bR)-14-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルアセチル)-10-メトキシ-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H)-カルボン酸2,2,2-トリクロロエチル(128)の合成
(4)2,2-ジフルオロ-1-[(1S,5aS,6R,11bR)-10-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-14-イル]-2-フェニルエタノン(129)の合成
(5)(1S,5aS,6R,11bR)-14-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエチル)-10-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(130)の合成
(6)[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエチル)-10-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル](フェニル)メタノン(131)の合成
化合物131(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.70-1.80(m,6H),2.20-2.40(m,2H),2.70-3.20(m,8H),3.45-3.75(m,2.7H),4.13(t,J=6.8Hz,0.3H),4.18-4.35(m,0.3H),4.90(t,J=6.8Hz,0.7H),6.44(d,J=2.4Hz,0.3H),6.52(dd,J=2.4,8.2Hz,0.3H),6.60(dd,J=2.4,8.2Hz,0.7H),6.64(d,J=2.4Hz,0.7H),6.90-7.05(m,1H),7.20-7.60(m,10H).
(実施例107)
化合物132(フリー塩基) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.71-1.35(m,4H),1.15(d,J=6.3Hz,3H),1.42-1.62(m,2H),1.62-1.81(m,1H),1.90-2.05(m,1H),2.20-2.35(m,2H),2.40-2.50(m,2H),2.90-3.21(m,5H),3.59(d,J=12.2Hz,1H),3.65-3.72(m,0.6H),3.74-3.82(m,1H),4.15-4.25(m,0.8H),4.65-4.72(m,0.6H),6.47(d,J=2.4Hz,0.4H),6.51(dd,J=2.4,8.3Hz,0.4H),6.60(dd,J=2.4,8.8Hz,0.6H),6.68(d,J=2.4Hz,0.6H),6.92(d,J=8.3Hz,0.4H),7.00(d,J=8.8Hz,0.6H),7.34-7.45(m,5H).
(実施例108)
(1)[(1S,5aS,6R,11bR)-10-[(t-ブチルジメチルシリル)オキシ]-14-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル](フェニル)メタノン(133)の合成
(2)[(1S,5aS,6R,11bR)-10-ヒドロキシ-14-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル](フェニル)メタノン(134)の合成
化合物134(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.80-1.25(m,2H),1.40-1.90(m,4H),2.05-2.25(m,1H),2.60-2.80(m,1H),3.00-3.50(m,6.3H),3.60-3.80(m,1.7H),4.10-4.35(m,1.7H),4.70-5.00(m,0.3H),6.55-6.60(m,0.6H),6.69(dd,J=2.4,8.3Hz,0.7H),6.80(d,J=2.4Hz,0.7H),6.90(d,J=8.3Hz,0.3H),6.98(d,J=8.3Hz,0.7H),7.05-7.30(m,5H),7.30-7.50(m,5H).
(実施例109~115)
実施例71で得られた化合物81を用い、表6及び7に記載した方法に従って実施例109~115の化合物(フリー塩基及びその塩酸塩)を得た。
方法a:実施例13及び実施例6に記載の方法
方法b:実施例107に記載の方法
方法c:実施例8、10又は11のいずれかに記載の方法
(実施例116)
化合物142(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.70-0.85(m,0.3H),0.92-1.10(m,0.7H),1.20-1.23(m,0.6H),1.27(d,J=6.3Hz,3H),1.55-1.65(m,1.7H),1.80-1.96(m,1.7H),2.24-2.39(m,1H),2.89-3.05(m,2H),3.10-3.20(m,1H),3.25-3.52(m,5H),3.73-3.89(m,1.7H),4.13-4.26(m,2H),4.37-4.42(m,0.3H),5.04(t,J=5.4Hz,0.7H),5.16(t,J=5.9Hz,0.3H),6.60(d,J=2.4Hz,0.3H),6.69(dd,J=2.4,8.3Hz,0.3H),6.75-6.82(m,1.4H),7.08(d,J=8.3Hz,0.3H),7.16(d,J=8.3Hz,0.7H),7.41-7.52(m,5H).
(実施例117)
化合物143(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.70-1.30(m,1.3H),1.45(dd,J=6.3,23.9Hz,3H),1.56-1.70(m,1.7H),1.80-1.96(m,2H),2.20-2.40(m,1H),2.90-3.06(m,1H),3.18-3.65(m,7H),3.73-3.90(m,1.4H),4.15-4.25(m,1.3H),4.35-4.45(m,0.3H),4.86-4.96(m,0.3H),5.03(t,J=5.9Hz,0.7H),5.12-5.25(m,0.7H),5.27-5.38(m,0.3H),6.61(d,J=2.4Hz,0.3H),6.69(dd,J=2.4,8.3Hz,0.3H),6.75-6.84(m,1.4H),7.08(d,J=8.3Hz,0.3H),7.16(d,J=8.3Hz,0.7H),7.41-7.51(m,5H).
(実施例118~119)
(実施例120)
(1)(1S,5aS,6R,11bR)-14-t-ブトキシカルボニル-10-メトキシ-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H)-カルボン酸2,2,2-トリクロロエチル(146)の合成
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.70-0.95(m,1H),1.08-1.50(m,13H),1.60-1.86(m,2H),2.45-2.57(m,1H),2.58-2.83(m,2H),2.96-3.08(m,2H),3.43-3.60(m,2H),3.75-3.85(m,4.5H),3.90-4.00(m,0.5H),4.26-4.37(m,1.5H),4.50-4.90(m,2.5H),6.65-6.76(m,2H),7.02-7.08(m,1H).
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-10-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-14-カルボン酸t-ブチル(147)の合成
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.82-0.98(m,1H),1.02-1.12(m,1H),1.15-1.30(m,2H),1.32-1.60(m,11H),1.65-1.80(m,1H),2.10-2.22(m,1H),2.50-2.70(m,2H),2.84-3.04(m,4H),3.10-3.90(m,3H),3.73(s,3H),4.15-4.40(m,2H),6.72-6.77(m,2H),7.05-7.10(m,1H).
(3)(1S,5aS,6R,11bR)-10-メトキシ-3-ピコリノイル-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-14-カルボン酸t-ブチル(148)の合成
(4)[(1S,5aS,6R,11bR)-10-メトキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル](ピリジン-2-イル)メタノン(149)の合成
(5)[(1S,5aS,6R,11bR)-10-ヒドロキシ-14-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル](ピリジン-2-イル)メタノン(150)の合成
化合物150(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.80-1.10(m,0.7H),1.10-1.30(m,0.3H),1.40-2.00(m,5H),2.00-2.20(m,1H),2.70-3.00(m,2H),2.95(s,0.9H),2.96(s,2.1H),3.20-3.60(m,6H),3.60-3.85(m,1.3H),3.85-4.05(m,1.4H),4.15-4.30(m,0.3H),6.64(s,0.3),6.66(d,J=8.3Hz,0.3H),6.74(d,J=8.3Hz,0.7H),6.78(s,0.7H),7.07(d,J=8.3Hz,0.3H),7.13(d,J=8.3Hz,0.7H),7.55-8.05(m,2H),8.10(t,J=7.3Hz,0.3H),8.30(t,J=7.3Hz,0.7H),8.62(s,0.3H),8.75(s,0.7H).
(実施例121)
(1)[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(2-フルオロエチル)-10-メトキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル](ピリジン-2-イル)メタノン(151)の合成
(2)[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(2-フルオロエチル)-10-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル](ピリジン-2-イル)メタノン(152)の合成
化合物152(フリー塩基) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.75-1.10(m,2H),1.50-2.00(m,4H),2.10-2.25(m,1H),2.85-3.00(m,2H),3.15-3.58(m,5H),3.58-3.85(m,3H),3.85-4.10(m,2.6H),4.10-4.35(m,0.4H),4.90-5.10(m,2H),6.65(d,J=2.4Hz,0.4H),6.67(dd,J=2.4,8.2Hz,0.4H),6.75(dd,J=2.4,8.2Hz,0.6H),6.79(d,J=2.4Hz,0.6H),7.07(d,J=8.2Hz,0.4H),7.13(d,J=8.2Hz,0.6H),7.45-7.90(m,2H),7.90-8.20(m,1H),8.50-8.75(m,1H).
(実施例122)
化合物153(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.13-0.22(m,2H),0.47-0.56(m,2H),0.82-0.98(m,2H),1.15-1.40(m,4H),1.45-1.60(m,1H),1.70-1.82(m,1H),1.95-2.05(m,1H),2.10-2.25(m,1H),2.35-2.53(m,2H),2.60-2.75(m,1H),2.93-3.20(m,4H),3.25-3.45(m,3H),3.60(d,J=10.2Hz,1H),3.80-3.95(m,1H),4.35-4.45(m,1H),6.58(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),6.66(d,J=2.4Hz,1H),6.94-7.02(m,2H),7.22(t,J=8.3Hz,2H),7.36(d,J=8.8Hz,2H).
(実施例123)
(1)(1S,5aS,6R,11bR)-N-ベンジル-14-(シクロプロピルメチル)-N-イソプロピル-10-メトキシ-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H)-カルボキサミド(154)の合成
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-N-ベンジル-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-N-イソプロピル-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H)-カルボキサミド(155)の合成
化合物155(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.40-0.60(m,2H),0.65-1.00(m,4H),1.05-1.60(m,10H),1.60-1.80(m,1H),2.00-2.20(m,1H),2.65-2.80(m,1H),2.80-2.97(m,2H),2.97-3.07(m,1H),3.07-3.25(m,3H),3.25-3.45(m,2H),3.56(d,J=11.2Hz,1H),3.65-3.80(m,1H),4.00-4.15(m,2H),4.22(d,J=16.0Hz,1H),4.35-4.50(m,2H),6.65-6.70(m,2H),7.06(d,J=9.3Hz,1H),7.15-7.35(m,5H).
(実施例124)
(1)(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-N,N-ジメチル-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H)-カルボキサミド(156)の合成
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H)-カルボキサミド(157)の合成
化合物157(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.40-0.65(m,2H),0.65-0.90(m,2H),0.95-1.10(m,1H),1.10-1.25(m,2H),1.40-1.75(m,3H),1.75-1.90(m,1H),2.10-2.25(m,1H),2.65-2.85(m,1H),2.88(s,6H),2.98-3.10(m,3H),3.10-3.26(m,3H),3.30-3.50(m,2H),3.65-3.80(m,2H),4.16(d,J=5.9Hz,1H),4.45-4.60(m,1H),6.70(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),6.76(d,J=2.4Hz,1H),7.11(d,J=8.3Hz,1H).
(実施例125)
化合物158(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.45-0.56(m,2H),0.70-0.95(m,3H),1.10-1.25(m,1H),1.27-1.45(m,1H),1.45-1.70(m,3H),1.80-1.92(m,1H),2.10-2.22(m,1H),2.70-2.85(m,1H),2.90-3.10(m,2H),3.15-3.30(m,4H),3.30-3.40(m,2H),3.43-3.54(m,2H),3.65-3.93(m,3H),4.15(d,J=6.3Hz,1H),4.25-4.37(m,1H),6.70(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),6.73(d,J=2.4Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H).
(実施例126~137)
表中の合成法
方法e:実施例122に記載の方法
方法f:実施例123に記載の方法
方法g:実施例124に記載の方法
(実施例138)
(1)4-[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(171)の合成
(2)[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル](ピペラジン-1-イル)メタノン(172)の合成
(3)[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル](ピペラジン-1-イル)メタノン(173)の合成
化合物173(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.40-0.65(m,2H),0.65-0.90(m,2H),0.90-1.10(m,1H),1.10-1.30(m,2H),1.40-1.75(m,3H),1.75-1.90(m,1H),2.10-2.25(m,1H),2.70-2.85(m,1H),2.95-3.10(m,3H),3.10-3.70(m,14H),3.70-3.90(m,1H),4.15(d,J=6.3Hz,1H),4.54(t,J=6.3Hz,1H),6.70(d,J=2.4,8.3Hz,1H),6.76(d,J=2.4Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H).
(実施例139)
(1)1-[4-[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル]ピペラジン-1-イル]エタノン(174)の合成
(2)1-[4-[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル]ピペラジン-1-イル]エタノン(175)の合成
化合物175(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.45-0.65(m,2H),0.65-0.90(m,2H),0.90-1.10(m,1H),1.10-1.25(m,2H),1.45-1.75(m,3H),1.75-1.90(m,1H),2.10-2.24(m,1H),2.15(s,3H),2.70-2.85(m,1H),2.95-3.10(m,3H),3.10-3.50(m,9H),3.50-3.70(m,5H),3.81(dd,J=8.9,11.2Hz,1H),4.15(d,J=6.3Hz,1H),4.54(t,J=7.3Hz,1H),6.70(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),6.76(d,J=2.4Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H).
(実施例140)
(1)[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル](4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(176)の合成
(2)[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル](4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(177)の合成
化合物177(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.40-0.65(m,2H),0.65-0.90(m,2H),0.90-1.10(m,1H),1.10-1.30(m,2H),1.45-1.75(m,3H),1.75-1.95(m,1H),2.10-2.25(m,1H),2.70-2.84(m,1H),2.92(s,3H),2.96-3.60(m,14H),3.65(d,J=10.7Hz,1H),3.75-3.90(m,2H),3.93(d,J=13.2Hz,1H),4.15(d,J=6.3Hz,1H),4.54(t,J=6.8Hz,1H),6.70(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),6.76(d,J=2.4Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H).
(実施例141)
(1)4-[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル]ピペラジン-2-オン(178)の合成
(2)4-[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル]ピペラジン-2-オン(179)の合成
化合物179(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.05-0.20(m,2H),0.40-0.60(m,2H),0.70-0.90(m,1H),0.90-1.20(m,4H),1.30-1.50(m,2H),1.80-1.95(m,1H),1.95-2.10(m,1H),2.20-2.40(m,2H),2.50-2.60(m,1H),2.75-2.95(m,3H),2.95-3.15(m,2H),3.15-3.40(m,3H),3.40-3.65(m,3H),3.65-3.80(m,2H),3.94(d,J=17.1Hz,1H),4.02(d,J=17.1Hz,1H),4.45-4.55(m,1H),6.15-6.40(m,1H),6.61(d,J=8.3Hz,1H),6.72(s,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H).
(実施例142)
(1)[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル](1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(180)の合成
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.04-0.17(m,2H),0.41-0.56(m,2H),0.74-0.86(m,1H),0.92-1.06(m,1H),1.13-1.24(m,2H),1.29-1.42(m,1H),1.42-1.54(m,1H),1.72-1.83(m,1H),1.84-1.97(m,1H),1.97-2.09(m,1H),2.25-2.39(m,2H),2.52-2.63(m,1H),2.88-2.95(m,2H),3.02(t,J=7.8Hz,1H),3.09-3.20(m,2H),3.42(t,J=12.2Hz,1H),3.69-3.82(m,4H),3.90-4.12(m,1H),4.54-4.80(m,1H),6.60-6.74(m,2H),7.01-7.10(m,2H)、7.30-7.39(m,1H),7.93-8.03(m,1H).
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H)-カルボキサミド(181)の合成
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.04-0.21(m,2H),0.37-0.58(m,2H),0.63-0.98(m,2H),1.05-1.55(m,4H),1.56-1.75(m,1H),1.80-2.12(m,2H),2.19-2.42(m,2H),2.48-2.65(m,1H),2.84-3.20(m,5H),3.28-3.52(m,9H),3.62-3.74(m,1H),3.76(s,3H),4.11-4.33(m,1H),4.48-4.61(m,1H),6.61-6.74(m,2H),6.98-7.08(m,1H).
(3)(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H)-カルボキサミド(182)の合成
化合物182(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.44-0.57(m,2H),0.70-0.93(m,3H),1.07-1.22(m,1H),1.32-1.43(m,1H),1.46-1.71(m,3H),1.79-1.91(m,1H),2.08-2.22(m,1H),2.75-2.85(m,1H),2.91-3.08(m,2H),3.10-3.81(m,12H),4.15(d,J=6.1Hz,1H),4.26-4.37(m,1H),6.65-6.77(m,2H),7.10(d,J=8.5Hz,1H).
(実施例143)
(1)[1S,5aS,6R,11bR]-14-(2-ヒドロキシエチル)-10-メトキシ-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H)-カルボン酸2,2,2-トリクロロエチル(183)の合成
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-14-[2-[(t-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]-10-メトキシ-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H)-カルボン酸2,2,2-トリクロロエチル(184)の合成
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.06(s,6H),0.70-1.00(m,10H),1.00-1.20(m,2H),1.35-1.50(m,2H),1.60-1.80(m,1H),1.80-1.95(m,1H),2.10-2.25(m,1H),2.40-2.55(m,2H),2.55-2.70(m,1H),2.90-3.10(m,5H),3.36(t,J=11.7Hz,1H),3.55(t,J=11.7Hz,1H),3.60-3.75(m,2H),3.75-3.85(m,1H),3.77(s,1.5H),3.78(s,1.5H),4.25-4.35(m,1H),4.57(d,J=12.2Hz,0.5H),4.65(d,J=12.2Hz,0.5H),4.79(d,J=12.2Hz,0.5H),4.88(d,J=12.2Hz,0.5H),6.60-6.75(m,2H),7.04(d,J=8.3Hz,0.5H),7.05(d,J=8.3Hz,0.5H).
(3)(1S,5aS,6R,11bR)-14-[2-[(t-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]-10-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(185)の合成
(4)(1S,5aS,6R,11bR)-14-[2-[(t-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]-N-イソプロピル-10-メトキシ-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H)-カルボキサミド(186)の合成
(5)(1S,5aS,6R,11bR)-10-ヒドロキシ-14-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピル-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H)-カルボキサミド(187)の合成
化合物187(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.80-0.94(m,1H),1.11(d,J=6.3Hz,3H),1.12(d,J=6.3Hz,3H),1.30-1.40(m,1H),1.45-1.70(m,3H),1.75-1.90(m,1H),2.10-2.25(m,1H),2.80-3.00(m,2H),3.10-3.30(m,4H),3.30-3.40(m,1H),3.40-3.60(m,3H),3.71(dd,J=7.3,10.2Hz,1H),3.80-4.00(m,4H),4.25-4.35(m,1H),6.70(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),6.73(d,J=2.4Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H).
(実施例144)
(1)(1S,5aS,6R,11bR)-14-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-10-メトキシ-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H)-カルボン酸2,2,2-トリクロロエチル(188)の合成
(2)(2R)-1-[(1S,5aS,6R,11bR)-10-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-14-イル]プロパン-2-オール(189)の合成
(3)(1S,5aS,6R,11bR)-10-ヒドロキシ-14-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-N-イソプロピル-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H)-カルボキサミド(190)の合成
化合物190(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.80-0.94(m,1H),1.12(d,J=6.3Hz,3H),1.13(d,J=6.3Hz,3H),1.26(d,J=6.3Hz,3H),1.40-1.60(m,1H),1.60-1.70(m,3H),1.70-1.90(m,1H),2.10-2.30(m,1H),2.80-3.00(m,3H),3.00-3.30(m,4H),3.40-3.60(m,3H),3.70(dd,J=7.8,10.7Hz,1H),3.80-3.95(m,1H),3.98(d,J=6.3Hz,1H),4.10-4.25(m,1H),4.25-4.48(m,1H),6.70(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),6.73(d,J=2.4Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H).
(実施例145)
(1)3-[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル]-3-オキソプロパン酸エチル(191)の合成
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.05-0.14(m,2H),0.38-0.54(m,2H),0.70-1.01(m,2H),1.05-1.50(m,7H),1.63-1.77(m,1H),1.82-2.08(m,2H),2.24-2.39(m,2H),2.51-2.62(m,1H),2.83-3.19(m,5H),3.24-3.58(m,4H),3.68-3.88(m,4H),4.09-4.39(m,2.3H),4.47-4.58(m,0.7H),6.61-6.72(m,2H),6.98-7.07(m,1H).
(2)3-[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル]-2,2-ジメチル-3-オキソプロパン酸エチル(192)の合成
(3)3-[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル]-2,2-ジメチル-3-オキソプロパン酸(193)の合成
化合物193(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.42-0.55(m,2H),0.68-0.87(m,3H),1.07-1.19(m,1H),1.25-1.67(m,10H),1.75-1.90(m,1H),2.06-2.22(m,1H),2.69-2.84(m,1H),2.84-2.95(m,1H),2.97-3.08(m,1H),3.11-3.66(m,8H),3.75-3.95(m,4H),4.08-4.12(m,1H),6.80-6.91(m,2H),7.15-7.24(m,1H).
(実施例146)
化合物194(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.43-0.55(m,2H),0.66-0.96(m,3H),1.05-1.20(m,1H),1.40-1.70(m,4H),1.80-1.92(m,1H),2.06-2.20(m,1H),2.70-2.85(m,1H),2.86-3.09(m,2H),3.10-3.40(m,4.3H),3.40-3.70(m,2.4H),3.75-3.95(m,1H),4.05-4.20(m,1H),4.20-4.40(m,1H),4.46-4.60(m,0.3H),4.62-4.94(m,2H),6.60-6.80(m,2H),7.04-7.14(m,1H).
(実施例147及び148)
(実施例149)
(1)(1S,5aS,6R,11bR)-14-t-ブトキシカルボニル-10-メトキシ-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H)-カルボン酸フェニル(197)の合成
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-10-メトキシ-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H)-カルボン酸フェニル(198)の合成
(3)(1S,5aS,6R,11bR)-10-ヒドロキシ-14-メチル-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H)-カルボン酸フェニル(199)の合成
化合物199(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ0.75-1.10(m,1H),1.40-1.80(m,4H),1.80-2.00(m,1H),2.00-2.25(m,1H),2.75-2.95(m,2H),2.97(s,3H),3.10-3.45(m,3H),3.45-3.70(m,2H),3.70-4.10(m,3H),4.20-4.60(m,1H),6.70-6.80(m,2H),7.00-7.25(m,4H),7.25-7.45(m,2H).
(実施例150)
(1)(1S,5aS,6R,11bR)-14-(2-フルオロエチル)-10-メトキシ-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H)-カルボン酸フェニル(200)の合成
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-14-(2-フルオロエチル)-10-ヒドロキシ-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H)-カルボン酸フェニル(201)の合成
化合物201(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.75-1.10(m,2H),1.40-2.00(m,4H),2.00-2.30(m,1H),2.80-3.10(m,2H),3.20-3.95(m,8H),3.95-4.10(m,2H),4.25-4.55(m,1H),4.90-5.10(m,2H),6.70-6.80(m,2H),7.00-7.25(m,4H),7.25-7.45(m,2H).
(実施例151)
(1)シクロヘキシル[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル]メタノンの合成(202)
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-3-(シクロヘキシルメチル)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(203)の合成
(3)(1S,5aS,6R,11bR)-3-(シクロヘキシルメチル)-14-(シクロプロピルメチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-10-オール(204)の合成
化合物204(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.45-0.60(m,2H),0.70-0.85(m,2H),0.95-2.00(m,18H),2.10-2.25(m,1H),2.70-2.85(m,1H),2.95-3.10(m,3H),3.10-3.55(m,7H),3.71(d,J=6.8Hz,1H),4.00-4.10(m,2H),4.18(dd,J=6.3,17.1Hz,1H),6.72-6.78(m,2H),7.08(d,J=8.8Hz,1H).
(実施例152~162)
化合物77を用い、表12及び13に記載した方法に従って実施例152~162の化合物(フリー塩基及びその塩酸塩)を得た。
方法h:実施例151に記載の方法
方法i:実施例58に記載の方法
(実施例163)
(1)(1S,5aS,6R,11bR)-10-メトキシ-3-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-14-カルボン酸t-ブチル(216)の合成
(2)2,2,2-トリフルオロ-1-[(1S,5aS,6R,11bR)-10-メトキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル]エタノン(217)の合成
(3)(1S,5aS,6R,11bR)-10-メトキシ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(218)の合成
(4)(1S,5aS,6R,11bR)-14-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-10-オール(219)の合成
化合物219(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 1.10-1.25(m,1H),1.45-1.75(m,4H),1.75-1.95(m,1H),2.10-2.25(m,1H),2.75-2.90(m,2H),2.96(s,3H),3.10-3.50(m,6H),3.75-4.05(m,5H),6.65-6.80(m,2H),7.13(d,J=8.3Hz,1H).
(実施例164)
(1)(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-3-(ピリジン-2-イル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(220)の合成
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-3-(ピリジン-2-イル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-10-オール(221)の合成
化合物221(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.40-0.60(m,2H),0.70-0.90(m,2H),1.00-1.10(m,1H),1.10-1.20(m,1H),1.20-1.50(m,2H),1.50-1.80(m,3H),1.90-2.00(m,1H),2.10-2.30(m,1H),2.70-2.90(m,1H),3.00-3.20(m,2H),3.20-3.60(m,5H),3.80(d,J=10.7Hz,1H),3.90-4.00(m,1H),4.20(d,J=6.3Hz,1H),4.50-4.60(m,1H),6.75(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),6.80(d,J=2.4Hz,1H),6.85-6.95(m,1H),6.95-7.10(m,1H),7.14(d,J=8.3Hz,1H),7.80-8.00(m,2H).
(実施例165)
化合物222(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.05-0.15(m,2H),0.43-0.53(m,2H),0.76-0.88(m,2H),1.10-1.30(m,2H),1.37-1.55(m,2H),1.60-1.73(m,1H),1.94-2.06(m,2H),2.10-2.38(m,8H),2.52-2.63(m,1H),2.92(d,J=2.9Hz,2H),3.00-3.16(m,3H),3.38(t,J=11.7Hz,1H),3.67(d,J=11.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.86(dd,J=7.8,11.7Hz,1H),4.57(dd,J=5.4,8.3Hz,1H),6.20(s,1H),6.68(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),6.74(d,J=2.4Hz,1H),7.03(d,J=8.3Hz,1H).
(実施例166)
化合物223(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.05-0.14(m,2H),0.42-0.53(m,2H),0.76-0.90(m,2H),1.08-1.28(m,2H),1.37-1.72(m,3H),1.93-2.07(m,2H),2.17-2.37(m,8H),2.55-2.61(m,1H),2.86-2.92(m,2H),2.96-3.14(m,3H),3.32-3.43(m,1H),3.67(d,J=11.7Hz,1H),3.88(dd,J=7.8Hz,11.7Hz,1H),4.60(dd,J=5.7,8.3Hz,1H),6.21(s,1H),6.59(dd,J=2.9,8.3Hz,1H),6.69(d,J=2.9Hz,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H).
(実施例167)
(1)(1S,5aS,6R,11bR)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(224)の合成
1H NMR (CDCl3,400MHz):δ 0.09-0.19(m,2H),0.45-0.53(m,2H),0.78-0.94(m,2H),1.17-1.28(m,2H),1.40-1.53(m,2H),1.65-1.77(m,1H),1.90-2.13(m,2H),2.30-2.45(m,2H),2.58-2.68(m,1H),2.90-2.98(m,2H),3.05-3.25(m,3H),3.40-3.51(m,2H),3.80(s,3H),3.84-3.92(m,1H),4.31-4.38(m,1H),6.68(s,1H),6.71(dd,J=2.9,7.8Hz,1H),7.02(dd,J=3.4,5.8Hz,2H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),7.22-7.32(m,2H).
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-14-(シクロプロピルメチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-10-オール(225)の合成
化合物225(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.45-0.60(m,2H),0.70-0.87(m,2H),1.00-1.21(m,2H),1.44(dd,J=6.8,14.6Hz,1H),1.60-1.80(m,1H),1.62(d,J=11.7Hz,1H),1.69(d,J=14.1Hz,1H),1.90-2.00(m,1H),2.18-2.30(m,1H),2.77-2.88(m,1H),3.08(dd,J=7.8,13.8Hz,1H),3.15-3.56(m,7H),3.86(d,J=10.7Hz,1H),4.00-4.10(m,1H),4.22(d,J=6.3Hz,1H),4.47-4.57(m,1H),6.75(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),6.80(d,J=2.4Hz,1H),7.15(d,J=8.3Hz,1H),7.25-7.30(m,2H),7.32-7.40(m,2H).
(実施例168)
化合物226(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.05-0.15(m,2H),0.40-0.50(m,2H),0.72-0.90(m,2H),1.10-1.30(m,2H),1.32-1.50(m,2H),1.58-1.70(m,1H),1.85-1.98(m,1H),1.98-2.10(m,1H),2.22-2.38(m,2H),2.50-2.59(m,1H),2.73-2.90(m,2H),2.92-3.10(m,3H),3.37(t,J=11.7Hz,1H),3.61(d,J=11.7Hz,1H),3.69-3.77(m,1H),3.80-3.90(m,1H),4.64(br s,2H),5.69(d,J=5.4Hz,1H),6.55(d,J=7.8Hz,1H),6.70(s,1H),6.81(br s,1H),7.84(br s,1H).
(実施例169~200)
方法k:実施例26及び実施例6に記載の方法
方法m:実施例164に記載の方法
方法n:実施例165及び166に記載の方法
(実施例201)
(1)2-[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル]アニリン(259)の合成
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-3-(2-アミノフェニル)-14-(シクロプロピルメチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-10-オール(260)の合成
化合物260(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.40-0.60(m,2H),0.70-1.00(m,3H),1.10-1.40(m,2H),1.50-1.65(m,1H),1.70-1.80(m,2H),1.80-2.00(m,1H),2.20-2.30(m,1H),2.70-2.88(m,1H),2.88-3.00(m,1H),3.00-3.15(m,1H),3.20-3.55(m,6H),3.60-3.75(m,2H),3.85-3.95(m,1H),4.17(d,J=6.3Hz,1H),6.69(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),6.79(d,J=2.4Hz,1H),7.09(d,J=8.3Hz,1H),7.15-7.25(m,1H),7.30(d,J=7.3Hz,1H),7.35-7.40(m,1H),7.44(d,J=6.8Hz,1H).
(実施例202)
(1)2-[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル]-N,N-ジメチルアニリン(261)の合成
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-3-[2-(ジメチルアミノ)フェニル]-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-10-オール(262)の合成
化合物262(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.40-0.65(m,2H),0.70-0.95(m,3H),1.10-1.25(m,1H),1.25-1.40(m,1H),1.55-1.65(m,1H),1.70-1.80(m,1H),1.90-1.95(m,2H),2.20-2.35(m,1H),2.74-2.86(m,1H),2.94-3.12(m,2H),3.12-3.55(m,5H),3.26(s,6H),3.55-3.75(m,4H),4.21(d,J=6.3Hz,1H),6.67(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),6.98(d,J=2.4Hz,1H),7.09(d,J=8.7Hz,1H),7.47(t,J=7.3Hz,1H),7.58(t,J=7.3Hz,1H),7.66(d,J=7.3Hz,1H),7.77(d,J=7.3Hz,1H).
(実施例203及び204)
(実施例205)
(1)(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-3-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(265)の合成
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-3-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-10-オール(266)の合成
(3)2-[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドールl-3(2H,3aH,11cH)-イル]ピリミジン-4(3H)-オン(267)の合成
化合物267(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.45-0.63(m,2H),0.70-0.78(m,2H),0.78-1.10(m,1H),1.10-1.25(m,1H),1.27-1.52(m,1H),1.54-1.75(m,3H),1.85-2.00(m,1H),2.14-2.30(m,1H),2.76-2.87(m,1H),3.05-3.12(m,1H),3.12-3.55(m,7H),3.72-3.88(m,1H),3.92-4.12(m,1H),4.21(d,J=5.9Hz,1H),4.45-5.02(m,1H),6.06-6.26(m,1H),6.71-6.80(m,2H),7.14(d,J=8.3Hz,1H),7.60-7.93(m,1H).
(実施例206)
(1)(1S,5aS,6R,11bR)-3-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-10-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(268)の合成
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.75-0.90(m,1H),1.10-1.20(m,1H),1.25-1.35(m,1H),1.35-1.55(m,2H),1.60-1.85(m,2H),2.24(br s,6H),2.60-2.75(m,2H),2.85(d,J=18.5Hz,1H),2.95-3.20(m,4H),3.51(dd,J=6.8,18.5Hz,1H),3.68(d,J=11.7Hz,1H),3.82(s,3H),3.88(dd,J=7.8,11.7Hz,1H),4.59(dd,J=5.4,8.8Hz,1H),6.20(s,1H),6.71(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),6.75(d,J=2.4Hz,1H),7.06(d,J=8.3Hz,1H).
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-3-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-10-メトキシ-14-メチル-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(269)の合成
化合物269(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.85-1.00(m,1H),1.40-1.50(m,1H),1.55-1.70(m,3H),1.85-1.95(m,1H),2.10-2.25(m,1H),2.45(br s,3H),2.52(br s,3H),2.75-2.85(m,1H),2.98(s,3H),3.00-3.12(m,1H),3.16-3.26(m,1H),3.26-3.60(m,5H),3.82(s,3H),3.84-3.90(m,2H),4.00-4.10(m,1H),6.77(s,1H),6.85-6.95(m,2H),7.25(d,J=9.3Hz,1H).
(実施例207)
化合物270(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.92-1.07(m,1H),1.37-1.52(m,1H),1.53-1.71(m,3H),1.83-1.95(m,1H),2.12-2.24(m,1H),2.45(br s,3H),2.52(br s,3H),2.78-2.89(m,1H),2.98(s,3H),3.03-3.14(m,1H),3.15-3.55(m,6H),3.80-3.90(m,2H),3.99-4.13(m,1H),6.72-6.82(m,3H),7.14(d,J=8.3Hz,1H).
(実施例208)
(1)[(1S,5aS,6R,11bR)-3-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-10-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-14-イル](1-メチルシクロプロピル)メタノン(271)の合成
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-3-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-10-メトキシ-14-[(1-メチルシクロプロピル)メチル]-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(272)の合成
(3)(1S,5aS,6R,11bR)-3-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-14-[(1-メチルシクロプロピル)メチル]-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-10-オール(273)の合成
化合物273(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.50-0.60(m,1H),0.60-0.75(m,2H),0.75-0.85(m,1H),0.90-1.10(m,1H),1.25(s,3H),1.40-1.55(m,1H),1.55-1.80(m,3H),1.85-2.00(m,1H),2.20-2.40(m,1H),2.48(br s,6H),2.82-2.92(m,1H),3.00-3.26(m,4H),3.30-3.55(m,5H),3.87(d,J=11.7Hz,1H),4.00-4.10(m,1H),4.21(d,J=6.3Hz,1H),6.70-6.80(m,3H),7.14(d,J=8.3Hz,1H).
(実施例209)
(1)(1S,5aS,6R,11bR)-3-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-10-メトキシ-14-フェネチル-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(274)の合成
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-3-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-14-フェネチル-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-10-オール(275)の合成
化合物275(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.95-1.10(m,1H),1.40-1.50(m,1H),1.55-1.75(m,3H),1.85-1.95(m,1H),2.15-2.30(m,1H),2.48(br s,6H),2.85-2.95(m,1H),3.00-3.25(m,3H),3.25-3.65(m,9H),3.85(d,J=11.7Hz,1H),4.05(d,J=5.9Hz,1H),6.73-6.80(m,3H),7.15(d,J=8.3Hz,1H),7.24-7.38(m,5H).
(実施例210~221)
方法o:実施例106に記載の方法
方法p:実施例107に記載の方法
方法q:実施例11又は実施例103のいずれかに記載の方法
(実施例222)
化合物288(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.46-0.60(m,2H),0.73-0.90(m,2H),0.90-1.05(m,1H),1.10-1.24(m,1H),1.45-1.55(m,1H),1.69-1.77(m,1H),1.78-2.00(m,2H),2.35(dt,J=5.4,14.1Hz,1H),2.49(br s,3H),2.54(br s,3H),2.85-2.97(m,1H),3.07(dd,J=7.3,13.7Hz,1H),3.17-3.41(m,2H),3.43-3.49(m,2H),3.65-3.69(m,1H),3.85(s,3H),4.03(d,J=13.2Hz,1H),4.14(dd,J=5.4,13.2Hz,1H),4.37(d,J=5.4Hz,1H),4.96-5.05(m,1H),5.27-5.34(m,1H),6.81(s,1H),6.90-6.97(m,2H),7.26(d,J=8.3Hz,1H).
(実施例223)
化合物289(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.44-0.60(m,2H),0.70-0.92(m,2H),0.95-1.10(m,1H),1.10-1.25(m,1H),1.45-1.57(m,1H),1.66-1.76(m,1H),1.76-2.00(m,2H),2.33(dd,J=5.9,12.1Hz,1H),2.49(br s,3H),2.53(br s,3H),2.87-2.99(m,1H),3.01-3.11(m,1H),3.17-3.50(m,4H),3.54-3.62(m,1H),4.02(d,J=4.9Hz,1H),4.08-4.19(m,1H),4.35(d,J=4.9Hz,1H),4.96-5.03(m,1H),5.24-5.34(m,1H),6.75-6.85(m,3H),7.16(d,J=7.8Hz,1H).
(実施例224)
(1)(1S,5aS,6R,11bS)-14-(シクロプロピルメチル)-11-メトキシ-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H)-カルボン酸t-ブチル(290)の合成
(2)(1S,5aS,6R,11bS)-14-(シクロプロピルメチル)-11-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(291)の合成
(3)(1S,5aS,6R,11bS)-14-(シクロプロピルメチル)-3-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-11-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(292)の合成
化合物292(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.40-0.65(m,2H),0.70-0.90(m,2H),0.90-1.05(m,1H),1.10-1.25(m,1H),1.40-1.55(m,1H),1.55-1.70(m,2H),1.70-1.80(m,1H),1.90-2.00(m,1H),2.10-2.20(m,1H),2.45(br s,3H),2.52(br s,3H),2.75-2.80(m,1H),3.00-3.15(m,2H),3.20-3.50(m,4H),3.66(dd,J=6.8,20.0Hz,1H),3.75-3.90(m,2H),3.88(s,3H),3.95-4.20(m,1H),4.21(d,J=6.3Hz,1H),4.65-4.80(m,1H),6.76(s,1H),6.93(d,J=7.8Hz,2H),7.28(t,J=7.8Hz,1H).
(実施例225)
化合物293(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.40-0.65(m,2H),0.70-0.90(m,2H),1.00-1.25(m,2H),1.40-1.70(m,3H),1.75-1.85(m,1H),1.85-2.00(m,1H),2.10-2.25(m,1H),2.45(br s,3H),2.52(br s,3H),2.72-2.82(m,1H),3.00-3.10(m,1H),3.10-3.20(m,1H),3.20-3.50(m,4H),3.62(dd,J=6.3,20.0Hz,1H),3.80-3.95(m,2H),3.95-4.10(m,1H),4.21(d,J=6.3Hz,1H),4.80-5.00(m,1H),6.72(d,J=7.8Hz,1H),6.75(s,1H),6.80(d,J=7.8Hz,1H),7.10(t,J=7.8Hz,1H).
(実施例226)
化合物294(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 1.00-1.15(m,1H),1.40-1.65(m,3H),1.75-1.85(m,1H),1.88-2.00(m,1H),2.02-2.15(m,1H),2.44(br s,6H),2.75-2.95(m,2H),2.96(s,3H),3.17-3.40(m,4H),3.55-3.70(m,1H),3.75-3.90(m,3H),3.95-4.10(m,1H),6.69(s,1H),6.73(d,J=8.3Hz,1H),6.81(d,J=8.3Hz,1H),7.10(t,J=8.3Hz,1H).
(実施例227)
(1)トリフルオロメタンスルホン酸(1S,5aS,6R,11bR)-3-ベンジル-14-(シクロプロピルメチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-10-イル(295)の合成
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.05-0.15(m,2H),0.40-0.52(m,2H),0.60-0.82(m,2H),0.95-1.10(m,1H),1.15-1.25(m,1H),1.35-1.65(m,3H),1.86-1.96(m,2H),2.24-2.36(m,2H),2.45-2.75(m,1H),2.80-2.93(m,3H),2.95-3.07(m,2H),3.10-3.25(m,2H),3.34-3.42(m,1H),3.44-3.52(m,1H),3.88(d,J=11.4Hz,1H),4.02(d,J=11.4Hz,1H),6.80(d,J=2.4Hz,1H),6.98(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),7.05-7.46(m,6H).
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-3-ベンジル-14-(シクロプロピルメチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(296)の合成
化合物296(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.04-0.14(m,2H),0.40-0.62(m,3H),0.78-0.86(m,1H),1.14-1.19(m,2H),1.20-1.25(m,1H),1.46-1.56(m,1H),1.60-1.70(m,1H),1.92-2.04(m,2H),2.26-2.36(m,2H),2.47-2.58(m,1H),2.58-2.64(m,1H),2.85-3.05(m,5H),3.10-3.20(m,2H),3.20-3.27(m,1H),3.65(d,J=13.2Hz,1H),3.72(d,J=13.2Hz,1H),7.05-7.35(m,9H).
(実施例228)
(1)(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(297)の合成
(2)[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル](フェニル)メタノン(298)の合成
化合物298(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.43-0.60(m,2H),0.61-0.80(m,3H),1.07-1.23(m,1.3H),1.44-1.82(m,4H),1.85-2.00(m,0.7H),2.10-2.23(m,1H),2.63-2.80(m,1H),2.90-3.10(m,2H),3.15-3.43(m,5.3H),3.45-3.82(m,2.7H),4.15-4.28(m,1.7H),4.65-4.90(m,0.3H),7.15-7.50(m,9H).
(実施例229及び230)
(実施例231)
(1)トリフルオロメタンスルホン酸(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-3-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-10-イル(301)の合成
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-3-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール(302)の合成
化合物302(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.48-0.62(m,2H),0.72-0.95(m,3H),1.10-1.25(m,1H),1.43-1.56(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.77-1.95(m,2H),2.30-2.60(m,1H),2.47(br s,6H),2.85-2.95(m,1H),3.08(dd,J=6.3,13.7Hz,1H),3.20-3.40(m,2H),3.46-3.68(m,3H),4.01(d,J=13.7Hz,1H),4.10(dd,J=5.4,13.7Hz,1H),4.40(d,J=5.4Hz,1H),4.80-5.10(m,1H),5.25-5.35(m,1H),6.75(s,1H),7.30-7.45(m,4H).
(実施例232)
化合物303(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.43-0.65(m,2H),0.70-0.90(m,2H),1.10-1.25(m,1H),1.35-1.49(m,1H),1.50-1.70(m,1H),1.70-2.10(m,4H),2.10-2.30(m,1H),2.70-2.85(m,1H),3.00-3.20(m,2H),3.20-3.55(m,7H),3.60-3.77(m,1H),3.80-4.00(m,1H),4.20-4.28(m,1H),4.30-4.45(m,2H),6.80-7.00(m,4H),7.05-7.20(m,1H),7.20-7.40(m,3H),7.40-7.62(m,5H).
(実施例233)
(1)トリフルオロメタンスルホン酸(1S,5aS,6R,11bR)-3-ベンゾイル-14-(シクロプロピルメチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-10-イル(304)の合成
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-3-ベンゾイル-14-(シクロプロピルメチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-10-カルボニトリル(305)の合成
化合物305(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.43-0.61(m,2H),0.70-1.31(m,4H),1.57-2.06(m,4H),2.22-2.39(m,1H),2.70-2.88(m,1H),3.04(dd,J=7.3,13.2Hz,1H),3.15-3.97(m,7H),4.17-4.27(m,0.4H),4.35-4.53(m,1H),4.91-5.23(m,1.6H),7.37-7.79(m,7.4H),7.89(s,0.6H).
(実施例234)
化合物306(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.43-0.65(m,2.3H),0.70-0.92(m,2.7H),1.09-1.25(m,1.3H),1.55-1.75(m,1.7H),1.80-2.05(m,2H),2.23-2.40(m,1H),3.04(dd,J=7.3,13.7Hz,1H),3.15-3.45(m,3.3H),3.45-3.72(m,2.7H),3.80(dd,J=5.9,12.7Hz,0.7H),3.89(d,J=12.7Hz,1H),4.23(dd,J=6.3,14.6Hz,0.3H),4.41(d,J=4.9Hz,1H),4.46-4.55(m,0.3H),4.98-5.03(m,0.7H),5.07-5.14(m,0.7H),5.18-5.25(m,0.3H),7.35-7.53(m,6H),7.72-7.80(m,0.6H),7.84(dd,J=1.5,7.8Hz,0.7H),7.94(d,J=1.5Hz,0.7H).
(実施例235)
(1)[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-[(ジフェニルメチレン)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル](フェニル)メタノン(307)の合成
(2)[(1S,5aS,6R,11bR)-10-アミノ-14-(シクロプロピルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル](フェニル)メタノン(308)の合成
化合物308(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.03-0.16(m,2H),0.43-0.59(m,2H),0.89-1.38(m,3H),1.46-1.55(m,1H),1.73-1.92(m,1H),1.98-2.35(m,3H),2.45-2.70(m,2H),2.70-2.90(m,1H),2.95-3.14(m,2H),3.40-3.77(m,2.7H),3.80-3.90(m,1H),4.19-4.32(m,0.6H),4.92-5.02(m,1.4H),5.05-5.12(m,0.3H),6.33(d,J=2.4Hz,0.3H),6.42-6.60(m,1.7H),6.87(d,J=8.8Hz,0.3H),6.92(d,J=8.4Hz,0.7H),7.33-7.50(m,5H).
(実施例236)
化合物309(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.42-0.57(m,2H),0.61-1.00(m,3H),1.07-1.13(m,2H),1.54-1.74(m,1H),1.81-1.99(m,1H),2.08(s,0.9H),2.15(s,2.1H),2.20-2.35(m,1H),2.78-2.95(m,1H),2.98-3.08(m,1H),3.14-3.56(m,3H),3.74-3.91(m,2H),4.18-4.46(m,2H),5.04-5.11(m,0.7H),5.16-5.22(m,0.3H),7.25-7.55(m,7.3H),7.68-7.74(m,0.7H).
(実施例237)
(1)(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-9-ニトロ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(310)の合成
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-3-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-10-メトキシ-9-ニトロ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(311)の合成
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.05-0.20(m,2H),0.45-0.60(m,2H),0.65-0.95(m,2H),1.10-1.35(m,3H),1.40-1.70(m,3H),1.92-2.14(m,2H),2.20-2.40(m,2H),2.26(br s,6H),2.60-2.75(m,1H),2.90-3.25(m,4H),3.41(d,J=11.7Hz,1H),3.68(d,J=11.7Hz,1H),3.88(dd,J=7.8,11.7Hz,1H),3.97(s,3H),4.57(dd,J=5.4,8.3Hz,1H),6.23(s,1H),6.89(s,1H),7.69(s,1H).
(3)(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-3-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-10-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-9-アミン(312)の合成
実施例201に記載した方法に従い、上記(2)で得た化合物311(54mg,0.11mmol)を用いて表題化合物312及びその塩酸塩(9.7mg,16%)を得た。
化合物312(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.45-0.70(m,2H),0.70-1.00(m,3H),1.10-1.30(m,1H),1.45-1.80(m,4H),1.80-2.00(m,1H),2.20-2.35(m,1H),2.47(br s,3H),2.53(br s,3H),2.70-2.85(m,1H),3.05-3.20(m,1H),3.20-3.75(m,8H),3.88(d,J=11.7Hz,1H),4.00-4.15(m,1H),4.04(s,3H),4.26(d,J=6.3Hz,1H),6.79(s,1H),7.19(s,1H),7.35(s,1H).
(実施例238)
実施例6に記載した方法に従って、実施例237(2)で得た化合物311を用い、表題化合物313及びその塩酸塩を得た。
化合物313(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.45-0.65(m,2H),0.65-0.90(m,2H),0.90-1.05(m,1H),1.10-1.25(m,1H),1.50-1.80(m,4H),1.90-2.00(m,1H),2.20-2.35(m,1H),2.46(br s,3H),2.53(br s,3H),2.70-2.85(m,1H),3.10(dd,J=7.8,13.2Hz,1H),3.20-3.55(m,7H),3.63(dd,J=6.3,20.0Hz,1H),3.88(d,J=12.2Hz,1H),4.00-4.15(m,1H),4.28(d,J=6.3Hz,1H),6.79(s,1H),7.22(s,1H),8.10(s,1H).
(実施例239)
(1)トリフルオロメタンスルホン酸(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-3-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-9-ニトロ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-10-イル(314)の合成
実施例227(1)に記載した方法に従い、実施例238で得た化合物313(542mg,1.08mmol)を用いて表題化合物314(538mg,79%)を得た。
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-3-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-9-ニトロ-2,3,3a,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-10-カルボニトリル(315)の合成
(3)(1S,5aS,6R,11bR)-9-アミノ-14-(シクロプロピルメチル)-3-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-10-カルボキサミド(316)の合成
化合物316(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.50-0.70(m,2H),0.70-0.95(m,3H),1.15-1.30(m,1H),1.45-1.65(m,3H),1.65-1.80(m,1H),1.80-2.00(m,1H),2.25-2.40(m,1H),2.45(br s,3H),2.53(br s,3H),2.65-2.80(m,1H),3.12(dd,J=7.8,13.7Hz,1H),3.20-3.60(m,7H),3.73(dd,J=6.8,21.0Hz,1H),3.89(d,J=11.7Hz,1H),4.10-4.15(m,1H),4.31(d,J=6.3Hz,1H),6.78(s,1H),7.40(s,1H),8.01(s,1H).
(実施例240)
化合物317(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.40-0.60(m,2H),0.65-1.00(m,3H),1.10-1.25(m,6H),1.45-1.68(m,4H),1.80-1.95(m,1H),2.10-2.25(m,1H),2.70-2.84(m,1H),2.96-3.12(m,2H),3.15-3.40(m,8H),3.43-3.55(m,1H),3.60-3.75(m,1H),3.85-4.00(m,1H),4.15(d,J=5.9Hz,1H),4.57-4.68(m,1H),6.71(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),6.73(d,J=2.4Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H).
(実施例241)
(1)2-[[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3(2H,3aH,11cH)-イル]メチル]-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(318)の合成
アルゴン雰囲気下、実施例67で得た化合物77(542mg,1.08mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、2,2-ビス(トリフルオロメチル)オキシラン(0.25mL)を加え、60℃で24時間撹拌した。反応液を濃縮し、表題化合物318の粗体を得た。
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-14-(シクロプロピルメチル)-3-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロピル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-10-オール(319)の合成
実施例6に記載した方法に従い、上記(1)で得た粗生成物を用いて表題化合物319及びその塩酸塩(12mg,29%)を得た。
化合物319(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.45-0.70(m,2H),0.70-0.90(m,2H),1.10-1.25(m,1H),1.30-1.50(m,1H),1.50-1.65(m,1H),1.65-1.85(m,3H),1.85-2.00(m,1H),2.10-2.30(m,1H),2.70-2.80(m,1H),3.00-3.15(m,2H),3.15-3.75(m,7H),3.90-4.05(m,2H),4.05-4.30(m,3H),6.70-6.80(m,2H),7.14(d,J=7.8Hz,1H).
(実施例242)
実施例106に記載した方法に従い、実施例106(2)で得た化合物127及びピバル酸を用い、表題化合物320及びその塩酸塩を得た。
化合物320(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.78-0.91(m,0.3H),0.91-1.05(m,0.7H),1.10-2.00(m,5.7H),1.19(s,9H),2.20-2.35(m,1H),2.42-2.56(m,0.3H),2.84-3.03(m,3.3H),3.11-3.57(m,4.3H),3.67(d,J=11.7Hz,1H),3.70-3.78(m,0.7H),4.01-4.10(m,1H),4.20-4.30(m,0.7H),4.70-5.00(m,1H),6.57(d,J=2.4Hz,0.3H),6.65(dd,J=2.4,8.3Hz,0.3H),6.74(dd,J=2.4,8.3Hz,0.7H),6.78(d,J=2.4Hz,0.7H),7.07(d,J=8.3Hz,0.3H),7.15(d,J=8.3Hz,0.7H),7.37-7.49(m,5H).
(実施例243)
(1)[(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-1,2,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-3H-6,11b-(イミノエテノ)-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-3-イル](フェニル)メタノン(321)の合成
アルゴン雰囲気下、実施例5で得た化合物9(471mg,1.0mmol)を酢酸(4mL)、水(40mL)に溶解し、酢酸水銀(II)(1.6g,5.0mmol)を加え、1時間還流下で撹拌した。反応液を室温に戻し、チオ硫酸ナトリム五水和物(5g,20mmol)を加え室温で1時間撹拌した。反応液セライトろ過後、炭酸カリウムでpH11とし、クロロホルムで3回抽出した。有機層をあわせ、セライトろ過後水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして化合物321(90mg,19%)を得た。
(2)[(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-12,12-ジフルオロ-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-1,2,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-3H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-3-イル](フェニル)メタノン(322)の合成
アルゴン雰囲気下、上記(1)で得た化合物321(70mg,0.15mmol)をTHF(3mL)に溶解し、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(142mg,0.45mmol)を氷冷下加え、室温で30分撹拌した。反応液にメタノール(5mL)、水素化ホウ素ナトリウム(57mg,1.5mmol)を加え、室温で30分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取TLCにて精製し、無色油状物として表題化合物322(20mg,26%)を得た。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.02-0.20(m,2H),0.49-1.05(m,4H),1.12-2.03(m,3H),2.37-2.64(m,3H),2.97-3.20(m,3H),3.46-3.90(m,4.6H),3.82(s,2.1H),4.32(t,J=6.6Hz,0.3H),4.42(dd,J=7.8,14.4Hz,0.3H),5.06-5.17(m,0.7H),5.23-5.39(m,1H),6.62(br s,0.3H),6.75(dd,J=2.7,8.7Hz,0.3H),6.77-6.90(m,1.4H),7.03(d,J=8.4Hz,0.3H),7.08(d,J=8.1Hz,0.7H),7.31-7.52(m,5H).
(3)[(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-12,12-ジフルオロ-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-1,2,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-3H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-3-イル](フェニル)メタノン(323)の合成
実施例6に記載した方法に従い、上記(2)で得た化合物322(20mg,0.04mmol)を用い、表題化合物323(9mg,48%)およびその塩酸塩を得た。
化合物323(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.04-0.20(m,2H),0.48-0.63(m,2H),0.80-1.12(m,2H),1.41(dd,J=7.2,15.3Hz,1H),1.60-2.04(m,2H),2.45-2.68(m,3H),2.96-3.18(m,3H),3.45-3.60(m,1H),3.61-3.95(m,3H),4.28-4.49(m,0.4H),5.20-5.36(m,1.6H),6.60-6.72(m,0.4H),6.72(dd,J=2.4,8.4Hz,0.8H),6.93-7.02(m,1.8H),7.32-7.53(m,5H).
(実施例244)
(1)(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS,12S)-3-ベンジル-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-1,2,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-12-オール(324)の合成
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.02-0.16(m,2H),0.37-0.59(m,3H),0.83-1.02(m,1H),1.51(dd,J=7.2,15.3Hz,1H),1.63-1.87(m,3H),2.34(dd,J=6.9,12.3Hz,1H),2.52(dd,J=6.0,12.6Hz,1H),2.76-2.93(m,2H),2.88(dd,J=5.4,15.6Hz,1H),3.08(d,J=18.6Hz,1H),3.31(dd,J=6.9,10.8Hz,1H),3.43-3.53(m,2H),3.58(d,J=6.0Hz,1H),3.68(d,J=13.2Hz,1H),3.73-3.84(m,1H),3.77(s,3H),3.98(dd,J=5.7,10.8Hz,1H),4.94-5.03(m,1H),6.70-6.79(m,2H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),7.19-7.34(m,5H).
(2)(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS,12S)-3-ベンジル-14-(シクロプロピルメチル)-1,2,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-10,12-ジオール(325)の合成
化合物325(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ -0.06-0.14(m,2H),0.37-0.63(m,3H),0.79-0.97(m,1H),1.50-1.89(m,4H),2.07-2.20(m,1H),2.50-2.80(m,3H),2.81(dd,J=6.0,18.3Hz,1H),3.03(d,J=18.6Hz,1H),3.07(br s,1H),3.32(dd,J=7.5,14.1Hz,1H),3.43(t,J=6.6Hz,1H),3.56-3.79(m,4H),4.71-4.85(m,1H),6.56-6.69(m,2H),6.94(d,J=8.7Hz,1H),7.12-7.29(m,5H).
(実施例245)
化合物326(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.02-0.16(m,2H),0.41-0.64(m,3H),0.81-0.97(m,1H),1.50-1.90(m,3H),2.03-2.18(m,1H),2.39(dd,J=6.9,12.3Hz,1H),2.49(dd,J=6.3,12.6Hz,1H),2.78-3.03(m,3H),3.08(d,J=18.3,1H),3.38(dd,J=7.2,11.1Hz,1H),3.41-3.60(m,3H),3.62-3.79(m,2H),4.81(ddd,J=6.0,10.5,50.1Hz,1H),4.89-5.02(m,1H),6.61-6.72(m,2H),6.93-7.02(m,1H),7.13-7.32(m,5H).
(実施例246)
(1)(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-3-ベンジル-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-1,2,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-12-オン(327)の合成
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.03-0.19(m,2H),0.47-0.66(m,3H),0.85-1.04(m,1H),1.37-1.49(m,1H),1.76-1.89(m,2H),2.42-2.57(m,2H),2.89(dd,J=2.1,11.1Hz,1H),2.95(d,J=16.2Hz,1H),3.03-3.17(m,2H),3.29(d,J=18.9Hz,1H),3.34(d,J=16.5Hz,1H),3.51(dd,J=5.1,8.4Hz,1H),3.68-3.86(m,3H),3.74(s,3H),3.94(dd,J=5.4,8.1Hz,1H),4.62-4.70(m,1H),6.70(d,J=2.7Hz,1H),6.74(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),7.18-7.36(m,5H).
(2)(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS,12R)-3-ベンジル-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-1,2,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-12-オール(328)の合成
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.03-0.17(m,2H),0.36-0.58(m,3H),0.81-0.96(m,1H),1.46-1.69(m,2H),1.78-1.92(m,1H),2.26-2.56(m,3H),2.66-2.78(m,2H),2.94(dd,J=6.0,18.3Hz,1H),3.07(d,J=18.3Hz,1H),3.26-3.41(m,3H),3.43-3.55(m,2H),3.61-3.82(m,3H),3.75(s,3H),5.23-5.34(m,1H),6.69(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),6.73(d,J=2.7Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),7.18-7.34(m,5H).
(3)(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS,12R)-3-ベンジル-14-(シクロプロピルメチル)-1,2,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-10,12-ジオール(329)の合成
化合物329(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.03-0.17(m,2H),0.41-0.63(m,3H),0.78-0.96(m,1H),1.53-1.71(m,2H),1.91(dd,J=9.9,13.8Hz,1H),2.25-2.58(m,3H),2.63-2.80(m,2H),2.94(dd,J=6.0,18.3Hz,1H),3.06(d,J=18.3Hz,1H),3.20(t,J=6.6Hz,1H),3.31-3.48(m,3H),3.53(d,J=5.1Hz,1H),3.60-3.74(m,2H),5.20-5.29(m,1H),6.53(d,J=2.4Hz,1H),6.64(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),7.12-7.33(m,5H).
(実施例247)
[(1S,2R,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2-メチル-1,2,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-3H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-イル](フェニル)メタノン(332)
(1)(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-3a,4,5,6,7,11c-ヘキサヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(330)の合成
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.03-0.15(m,2H),0.41-0.53(m,2H),0.73-0.89(m,2H),1.07-1.30(m,4H),1.52-1.63(m,1H),1.83(dt,J=5.2,12.8Hz,1H),1.96-2.08(m,1H),2.22-2.38(m,2H),2.51-2.63(m,1H),2.84-2.98(m,3H),3.06-3.21(m,2H),3.25-3.34(m,1H),3.79(s,3H),4.36-4.44(m,1H),6.65-6.74(m,2H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),7.63(d,J=1.2Hz,1H).
(2)(1S,2R,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-10-メトキシ-1,2,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(331)の合成
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.03-0.16(m,2H),0.40-0.53(m,2H),0.72-0.86(m,1H),0.97-1.18(m,4H),1.25(d,J=6.3Hz,3H),1.34-1.49(m,1H),1.60-1.74(m,1H),1.83-2.06(m,2H),2.21(dd,J=6.3,12.6Hz,1H),2.30(dd,J=6.3,12.6Hz,1H),2.38-2.59(m,2H),2.75-2.97(m,4H),3.06-3.21(m,2H),3.27-3.38(m,1H),3.59(dt,J=2.7,6.6Hz,1H),3.76(s,3H),6.66(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),6.71(d,J=2.7Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H).
(3)[(1S,2R,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2-メチル-1,2,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-3H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-イル](フェニル)メタノン(332)の合成
化合物332(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.02-0.17(m,2H),0.40-0.53(m,2H),0.71-0.95(m,2H),0.96(d,J=6.3Hz,2.25H),1.05-2.12(m,7.75H),2.25-2.38(m,2H),2.48-2.73(m,2H),2.76-2.94(m,2H),3.09(dd,J=6.6,9.0Hz,1H),3.11-3.22(m,1H),3.27-3.49(m,1H),4.13(dd,J=6.6,12.9Hz,0.75H),4.37-4.50(m,0.5H),4.75(dd,J=7.5,9.3Hz,0.75H),6.51(dd,J=2.7,8.4Hz,0.25H),6.57(d,J=2.7Hz,0.25H),6.59-6.69(m,1.5H),6.87(d,J=8.1Hz,0.25H),6.88(d,J=8.1Hz,0.75H),7.22-7.57(m,5H).
(実施例248)
(1)(1S,2S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-10-メトキシ-1,2,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(333)の合成
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.03-0.17(m,2H),0.41-0.56(m,2H),0.67-0.89(m,2H),1.03(dd,J=7.2,15.0Hz,1H),1.11-1.32(m,2H),1.24(d,J=6.6Hz,3H),1.45-1.73(m,2H),1.90-2.06(m,2H),2.31(d,J=6.3Hz,2H),2.45-2.58(m,1H),2.66-2.79(m,1H),2.82-3.00(m,4H),3.11-3.19(m,1H),3.37(br s,1H),3.40-3.54(m,1H),3.61-3.71(m,1H),3.76(s,3H),6.62-6.69(m,2H),7.02(d,J=8.4Hz,1H).
(2)[(1S,2S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2-メチル-1,2,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-3H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-イル](フェニル)メタノン(334)の合成
化合物334(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.03-0.19(m,2H),0.40-0.58(m,2H),0.71-1.81(m,11H),1.83-2.12(m,2H),2.21-2.41(m,2H),2.47-2.62(m,1H),2.70-3.00(m,3H),3.02-3.22(m,2H),3.80-4.06(m,0.5H),4.22-4.80(m,1.5H),6.31-6.72(m,2H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),7.21-7.50(m,5H).
(実施例249)
(1)(1S,2R,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-2-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(335)の合成
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.02-0.18(m,2H),0.38-0.54(m,2H),0.72-0.90(m,1H),0.96-1.32(m,3H),1.42(d,J=13.5Hz,1H),1.50-1.67(m,1H),1.69-1.97(m,2H),2.01(dt,J=3.0,12.3Hz,1H),2.22-2.40(m,2H),2.54(dd,J=4.2,11.4Hz,1H),2.79-3.00(m,4H),3.06(t,J=7.5Hz,1H),3.17(d,J=4.2Hz,1H),3.33(t,J=11.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.93(t,J=6.6Hz,1H),4.52(d,J=3.0Hz,1H),6.69(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),6.76(d,J=2.7Hz,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),7.36-7.52(m,2H),7.56(d,J=8.7Hz,1H),7.72-7.91(m,4H).
(2)(1S,2S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-2-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(336)の合成
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ -0.05-0.17(m,2H),0.31-0.53(m,2H),0.63-1.01(m,3H),1.09-1.32(m,2H),1.53-1.69(m,2H),1.90-2.38(m,4H),2.44-2.59(m,1H),2.65-2.98(m,4H),3.06(br s,1H),3.21-3.34(m,1H),3.80(s,3H),3.87(dd,J=4.5,9.6Hz,1H),4.82(d,J=4.8Hz,1H),6.68(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.71(d,J=2.4Hz,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),7.36-7.52(m,2H),7.53(dd,J=1.5,8.7Hz,1H),7.70-7.90(m,3H),7.95(s,1H).
(3)(1S,2S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-3-メチル-2-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(337)の合成
化合物337(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ -0.08-0.08(m,2H),0.28-0.42(m,2H),0.55-0.82(m,2H),1.01-1.33(m,4H),1.54-1.67(m,1H),1.71-1.87(m,1H),1.88-2.03(m,2H),2.12-2.26(m,2H),2.36(s,3H),2.41-2.58(m,2H),2.77-3.18(m,6H),4.13(d,J=4.2Hz,1H),6.58(dd,J=2.7,8.1Hz,1H),6.63(d,J=2.4Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),7.38-7.52(m,2H),7.52(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.76-7.92(m,4H).
(実施例250)
化合物338(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.75-1.10(m,1H),1.50-2.00(m,5H),2.05-2.30(m,1H),2.80-2.95(m,1H),3.10-3.85(m,12H),4.00-4.15(m,1H),4.20-4.30(m,0.7H),4.70-5.00(m,0.3H),6.60(d,J=2.4Hz,0.3H),6.66(dd,J=2.4,8.3Hz,0.3H),6.75(dd,J=2.4,8.3Hz,0.7H),6.81(d,J=2.4Hz,0.7H),7.08(d,J=8.3Hz,0.3H),7.16(d,J=8.3Hz,0.7H),7.35-7.50(m,5H),7.97(t,J=6.8Hz,1H),8.04-8.11(m,1H),8.50-8.59(m,1H),8.82(d,J=5.4Hz,1H).
(実施例251)
化合物339(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.82-1.11(m,1H),1.14-1.25(m,0.3H),1.47-2.05(m,4.7H),2.16-2.33(m,1H),2.77-2.95(m,1H),3.11-3.82(m,12.3H),4.02-4.15(m,1H),4.20-4.33(m,0.7H),6.59(d,J=2.4Hz,0.3H),6.64(dd,J=2.4,8.3Hz,0.3H),6.74(dd,J=2.4,8.3Hz,0.7H),6.79(d,J=2.4Hz,0.7H),7.07(d,J=8.3Hz,0.3H),7.15(d,J=8.3Hz,0.7H),7.38-7.54(m,5H),8.11(dd,J=5.8,7.8Hz,1H),8.73(d,J=7.8Hz,1H),8.81(d,J=5.9Hz,1H),8.99(s,1H).
(実施例252)
化合物340(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.75-1.10(m,2H),1.50-1.95(m,4H),2.20-2.35(m,1H),3.00-3.25(m,4H),3.25-3.80(m,5H),3.94(dd,J=6.3,13.2Hz,1H),4.28(dd,J=8.8,13.2Hz,0.7H),4.70-5.00(m,1.3H),5.27(d,J=18.1Hz,0.3H),5.29(d,J=18.1Hz,0.7H),6.60(d,J=2.4Hz,0.3H),6.67(dd,J=2.4,8.3Hz,0.3H),6.76(dd,J=2.4,8.3Hz,0.7H),6.81(d,J=2.4Hz,0.7H),7.07(d,J=8.3Hz,0.3H),7.15(d,J=8.3Hz,0.7H),7.35-7.50(m,5H),7.61(t,J=7.3Hz,2H),7.74(d,J=7.3Hz,1H),8.09(d,J=7.3Hz,2H).
(実施例253)
化合物341(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.78-1.07(m,1H),1.13-1.25(m,0.3H),1.50-1.93(m,4.7H),2.13-2.30(m,1H),2.85-3.09(m,2H),3.12-3.55(m,5.6H),3.62-3.81(m,1.7H),3.89(s,3H),3.98-4.15(m,2H),4.20-4.30(m,0.7H),4.40-4.51(m,1H),6.57(d,J=2.4Hz,0.3H),6.66(dd,J=2.4,8.3Hz,0.3H),6.74(dd,J=2.4,8.3Hz,0.7H),6.79(d,J=2.4Hz,0.7H),7.05(d,J=8.3Hz,0.3H),7.13(d,J=8.3Hz,0.7H),7.37-7.52(m,5H).
(実施例254)
化合物342(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.75-1.10(m,1H),1.50-2.00(m,5H),2.10-2.25(m,1H),2.75-2.95(m,2H),3.16(s,3H),3.10-3.60(m,5H),3.60-3.95(m,6H),4.06(dd,J=6.3,13.2Hz,1H),4.20-4.30(m,0.7H),4.70-4.80(m,0.3H),6.58(d,J=2.4Hz,0.3H),6.66(dd,J=2.4,8.3Hz,0.3H),6.75(dd,J=2.4,8.3Hz,0.7H),6.79(d,J=2.4Hz,0.7H),7.07(d,J=8.3Hz,0.3H),7.14(d,J=8.3Hz,0.7H),7.35-7.50(m,5H).
(実施例255)
(1)3-[(1S,5aS,6R,11bR)-3-ベンゾイル-10-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-14-イル]プロパナミド(343)の合成
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.74-1.15(m,2H),1.15-1.97(m,4H),2.00-2.16(m,1H),2.28-2.46(m,2H),2.56-2.59(m,1H),2.63-2.82(m,2H),2.92-3.19(m,6.2H),3.51-3.76(m,2.4H),3.69(s,1.2H),3.79(s,1.8H),4.15-4.33(m,0.8H),4.76-4.86(m,0.6H),5.47(br s,1H),6.53(d,J=2.4Hz,0.4H),6.64(dd,J=2.4,8.3Hz,0.4H),6.69-6.74(m,1.2H),7.00(d,J=8.3Hz,0.4H),7.06(d,J=8.3Hz,0.6H),7.37-7.47(m,5H),7.66(br s,1H).
(2)3-[(1S,5aS,6R,11bR)-3-ベンゾイル-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-14-イル]プロパナミド(344)の合成
化合物344(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.75-1.06(m,1H),1.46-1.95(m,5H),2.08-2.22(m,1H),2.68-2.92(m,4H),3.09-3.80(m,9.3H),3.88-3.99(m,1H),4.19-4.31(m,0.7H),6.58(d,J=2.4Hz,0.3H),6.64(dd,J=2.4,8.3Hz,0.3H),6.74(dd,J=2.4,8.3Hz,0.7H),6.79(d,J=2.4Hz,0.7H),7.05(d,J=8.3Hz,0.3H),7.13(d,J=8.3Hz,0.7H),7.34-7.54(m,5H).
(実施例256)
化合物345(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.80-1.10(m,2H),1.50-2.00(m,4H),2.10-2.25(m,1H),2.80-3.10(m,2H),3.10-3.35(m,4H),3.40-3.95(m,6.3H),4.20-4.30(m,0.7H),4.60-4.90(m,1H),6.58(d,J=2.4Hz,0.3H),6.66(dd,J=2.4,8.3Hz,0.3H),6.75(dd,J=2.4,8.3Hz,0.7H),6.79(d,J=2.4,8.3Hz,0.7H),7.07(d,J=8.3Hz,0.3H),7.14(d,J=8.3Hz,0.7H),7.36-7.50(m,5H).
(実施例257)
化合物346(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 0.75-1.05(m,4H),1.10-1.95(m,11H),2.10-2.25(m,1H),2.75-3.00(m,2H),3.10-3.30(m,4H),3.35-3.80(m,5H),3.90-4.10(m,2H),4.20-4.30(m,0.7H),4.70-4.80(m,0.3H),6.57(d,J=2.4Hz,0.3H),6.64(dd,J=2.4,8.3Hz,0.3H),6.74(dd,J=2.4,8.3Hz,0.7H),6.78(d,J=2.4Hz,0.7H),7.05(d,J=8.3Hz,0.3H),7.13(d,J=8.3Hz,0.7H),7.30-7.50(m,5H).
(実施例258)
化合物347(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.75-1.78(m,9H),1.78-1.95(m,1H),2.12-2.32(m,2H),2.46-2.56(m,1H),2.60-2.72(m,2H),2.85-3.16(m,4H),3.30-3.44(m,1H),3.52-3.72(m,1.7H),4.14-4.26(m,0.6H),4.26-4.35(m,2H),4.43-4.53(m,2H),4.82(t,J=6.8Hz,0.7H),5.74(br s,0.3H),6.48(d,J=2.4Hz,0.3H),6.54(dd,J=2.4,8.3Hz,0.3H),6.63(dd,J=2.4,8.3Hz,0.7H),6.69(d,J=2.4Hz,0.7H),6.82(br s,0.7H),6.93(d,J=8.3Hz,0.3H),6.95(d,J=8.3Hz,0.7H),7.30-7.49(m,5H).
(実施例259)
化合物348(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.70-0.85(m,1H),0.85-1.05(m,2H),1.08(d,J=5.9Hz,3H),1.10(d,J=5.9Hz,3H),1.15-1.30(m,3H),1.65-1.80(m,1H),2.26-2.38(m,2H),2.70-3.15(m,8H),3.30-3.45(m,1H),3.65-3.80(m,1H),3.90-4.05(m,2H),4.11(br s,1H),6.56(d,J=2.4Hz,1H),6.61(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),7.35-7.55(m,5H),7.61(br s,1H).
(実施例260)
化合物349(フリー塩基) 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.70-0.85(m,1H),1.20-1.70(m,5H),1.75-1.85(m,1H),2.30-2.35(m,2H),2.70-3.20(m,8H),3.43(d,J=10.2Hz,1H),3.60-3.70(m,1H),4.50-4.66(m,1H),6.32(d,J=8.8Hz,1H),6.48(t,J=6.3Hz,1H),6.59(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),6.67(d,J=2.4Hz,1H),6.85(d,J=8.3Hz,1H),7.35-7.46(m,4H),7.46-7.50(m,2H),8.00-8.10(m,1H).
(実施例261)
(1)(2S)-1-[(1S,5aS,6R,11bR)-10-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-14-イル)プロパン-2-オール(350)の合成
(2)(1S,5aS,6R,11bR)-14-((S)-2-ヒドロキシプロピル)-3-(ピリジン-2-イル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(イミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-10-オール(351)の合成
化合物351(塩酸塩) 1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 1.00-1.14(m,1H),1.24-1.41(m,1H),1.28(d,J=6.3Hz,3H),1.58-1.76(m,3H),1.84-1.96(m,1H),2.23-2.35(m,1H),2.85-2.96(m,1H),3.03-3.16(m,1H),3.18-3.40(m,4H),3.41-3.58(m,3H),3.78-3.87(m,1H),3.98-4.04(m,1H),4.14(d,J=5.9Hz,1H),4.20-4.32(m,1H),4.54-4.62(m,1H),6.76(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),6.81(d,J=2.4Hz,1H),6.91-6.98(m,1H),7.08(d,J=9.3Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),7.79-7.92(m,1H),7.92-8.03(m,1H).
(実施例262)
本発明化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法:Lance Ultra cAMP kit (パーキンエルマー社)を用い、所定の方法に従って実施した。アゴニスト活性の評価では、各オピオイド受容体(δ、μおよびκ)発現CHO細胞と被験化合物をそれぞれ10μM フォルスコリン存在下にて、アッセイバッファー(1×HBSS,1M HEPES,pH7.4,250mM IBMX(Isobutylmethylxanthine),7.5% BSA)中で30分間反応させた。続けて、キット中のcAMP検出試薬を添加し、1時間後にEnVisionプレートリーダー(パーキンエルマー社)を用いて時間分解蛍光測定を行った。665nmの蛍光値から被験化合物の用量反応曲線を求め、EC50値およびEmax値を算出した。Emax値は各対照薬(δ:SNC80、μ:DAMGO、κ:U-69593)の最大反応を100%とした時の、被験化合物の最大反応の割合で求めた。
(2)結果
表24~26にその結果を記載する。
SNC80:
(+)-4-[(α R)-α-((2S,5R)-4-アリル-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル)-3-メトキシベンジル]-N,N-ジエチルベンズアミド
DAMGO:
[D-Ala2,N-MePhe4,Gly-ol]enkephalin
U-69593:
(+)-(5α,7α,8β)-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デシ-8-イル]ベンゼンアセトアミド
N.C.:最高濃度(10μM)において最大反応に達していなかったため、EC50値は算出しなかった。
a:最高濃度において最大反応に達していなかったため、参考値として最高濃度での反応率を示した。
表24~26に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有することが確認された。
(実施例263)
ICR系雄性マウスを1群8匹として用いた。被験化合物(3mg/kg)の皮下投与 20分後に 0.6% 酢酸水溶液(0.1mL/10g体重)を腹腔内投与し、その5分後から20分間に発現するライジング数を計測した。溶媒投与群のライジング数に対する被検化合物投与群のライジング抑制率(%inhibition)により鎮痛作用を評価した。
(2)結果
その結果を表27に記載する。
2)ライジング抑制作用は、抑制率に従って以下のように分類した。
≧90%:+++、70≦%<90:++、50≦%<70:+
表27に示すとおり、本発明の化合物は、強力な鎮痛作用を示すことが確認された。
Claims (32)
- 次の一般式(I)、
R2は水素、C1-10アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、C2-6アルケニル、アリールアルケニル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)、ヘテロアリールアルケニル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)、シクロアルキルアルケニル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)、C4-6シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、又はシクロアルケニルアルケニル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4~6で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)を表し、
R3、R4及びR5は同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、C1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、C1-6アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-8アルキルアミノ、C6-10アリールアミノ又はアシルアミノ(アシル部分の炭素原子数は2~6)を表し、
R6a及びR6bは同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表すか、又はR6a及びR6bが一緒になって=Oを表し、
R7及びR8は同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表し、
R9及びR10は同一又は異なって、水素、C1-6アルキル、C6-10アリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)又はC2-6アルケニルを表し、
XはO又はCH2を表し、
そしてYはC=O、C=S、SO2、C(=O)O、C(=O)NR11、C(=S)NR11又は結合手を表し、ここで、R11は水素、C1-6アルキル、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)を表すか、又はR11が結合しているN原子とR2と一緒になって4~7員環を形成しても良く、そして4~7員環の環構成原子として、R11が結合しているN原子以外に、N、O、S原子から選択されるヘテロ原子を含んでいても良く、またハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、C2-6アシル又はオキソ基から選択される置換基を1~3個有していてもよい。
但し、R1及びR2のC1-10アルキル、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアルキレン部分並びにヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアルキレン部分は、1~6個のハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1~6。)、カルバモイル、アルキルカルバモイル(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)、ジアルキルカルバモイル(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)、アルキルスルホニル(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)、アルキルチオ(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)、1~6個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、アリールカルボニル、オキセタニルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
そして、R1のアリール及びアラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアリール部分、R2のアリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアリール部分、ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のヘテロアリール部分、アリールアルケニル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)のアリール部分及びヘテロアリールアルケニル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)のヘテロアリール部分、R3、R4及びR5のC6-10アリールオキシのアリール部分及びC6-10アリールアミノのアリール部分、並びにR9及びR10のC6-10アリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアリール部分及びヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のヘテロアリール部分は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1~6。)、カルバモイル、アルキルカルバモイル(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)、ジアルキルカルバモイル(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル、1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、フェノキシ、フェニルアルキル(アルキルの炭素原子数は1~3。)、メチレンジオキシ及びNR12R13から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、ここでR12及びR13は各々独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1~6。)を表すか、又はR12とR13が、それらが結合するN原子と一緒になって、さらにN、O、Sから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い4~7員の環を形成しても良く、
更にR1及びR2のアラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアルキレン部分は、フェニル又は1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い。)
で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。 - R1が水素、C1-6アルキル、C6-10アリール、C2-6アルケニル、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、C3-6シクロアルキル又はヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)を表し、
R2が水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、C2-6アルケニル、アリールアルケニル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)、ヘテロアリールアルケニル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)、シクロアルキルアルケニル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)、C4-6シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、又はシクロアルケニルアルケニル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4~6で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)を表し、
R3、R4及びR5が同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、C1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、C1-6アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-8アルキルアミノ、アラルキルアミノ(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)又はアシルアミノ(アシル部分の炭素原子数は2~6)を表し、
R6a及びR6bが同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表すか、又はR6a及びR6bが一緒になって=Oを表し、
R7及びR8が同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表し、
R9及びR10が同一又は異なって、水素、C1-6アルキル、C6-10アリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)又はC2-6アルケニルを表し、
XがO又はCH2を表し、
そしてYがC=O、C=S、SO2、C(=O)O、C(=O)NR11、C(=S)NR11又は結合手を表し、ここで、R11は水素、C1-6アルキル、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)を表すか、又はR11が結合しているN原子とR2と一緒になって4~7員環を形成しても良く、そして4~7員環の環構成原子として、R11が結合しているN原子以外に、N、O、S原子から選択されるヘテロ原子を含んでいても良く、またハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、C2-6アシル又はオキソ基から選択される置換基を1~3個有していてもよく、
但し、R1及びR2のC1-6アルキル、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、並びにアラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアルキレン部分は、1~6個のハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、カルボキシル及びアルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1~6。)から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
そして、R1のアリール及びアラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアリール部分、R2のアリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアリール部分、ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のヘテロアリール部分、アリールアルケニル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)のアリール部分及びヘテロアリールアルケニル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)のヘテロアリール部分、R3、R4及びR5のC6-10アリールオキシのアリール部分、アラルキルアミノのアリール部分並びにR9及びR10のC6-10アリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアリール部分及びヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のヘテロアリール部分は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1~6。)、カルバモイル、アルキルカルバモイル(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)、ジアルキルカルバモイル(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル、1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、フェノキシ、フェニルアルキル(アルキルの炭素原子数は1~3。)、メチレンジオキシ及びNR12R13から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、ここでR12及びR13は各々独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1~6。)を表すか、又はR12とR13が、それらが結合するN原子と一緒になって、さらにN、O、Sから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い4~7員の環を形成しても良く、
更にR1及びR2のアラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアルキレン部分が、フェニル又は1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い請求項1記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。 - R1がC1-6アルキル、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)又はアラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)である請求項1又は2記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- R1がヒドロキシで置換されたC2-6アルキル、1~6個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキルである請求項1又は2記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- YがC=O、C(=O)O、C(=O)NR11又は結合手である請求項1~4記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- YがC(=O)O又はC(=O)NR11である請求項1~4記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- Yが結合手で、R2がC6-10アリール又はヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)である請求項1~4記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- Yが結合手で、R2がヘテロアリール(環構成原子として少なくとも1個のN原子を含み、更にN、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含んでも良い。)である請求項1~4記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- YがC(=O)で、R2がC1-6アルキル、C6-10アリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)又はヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)である請求項1~4記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- YがC(=O)で、R2がC6-10アリール又はヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)である請求項1~4記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- XがCH2である請求項1~10記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- R3及びR4のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である請求項1~11記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- R3がハロゲン、シアノ、カルバモイル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイルオキシ、アミノ又はアシルアミノ(アシル部分の炭素原子数は2~6)で、R4が水素又はヒドロキシで、R5が水素である請求項1~11記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- R3がヒドロキシ又はカルバモイルで、R4が水素で、R5が水素である請求項1~11記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- R3、R4及びR5が全て水素である請求項1~11記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- R6a、R6b、R7、R8、R9及びR10が全て水素である請求項1~15記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- R5、R6a、R6b、R7、R8、R9及びR10が水素で、
R1が水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、又はアラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)で、
R2が水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、C2-6アルケニル、アリールアルケニル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)、ヘテロアリールアルケニル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)、シクロアルキルアルケニル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)、C4-6シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)、又はシクロアルケニルアルケニル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4~6で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。)で、
R3及びR4は同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、C1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、C1-6アルカノイルオキシ、アミノ又はアシルアミノ(アシル部分の炭素原子数は2~6)で、
XがO又はCH2で、
YがC=O、SO2又は結合手であり、
但し、R1及びR2のC1-6アルキル、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のシクロアルキル部分及びアルキレン部分、並びにアラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアルキレン部分は、1~3個のハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ及びアルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1~6。)から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
そして、R1のアラルキルのアリール部分、R2のアリール、ヘテロアリール、アラルキルのアリール部分、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、アリールアルケニルのアリール部分及びヘテロアリールアルケニルのヘテロアリール部分、並びにR3及びR4のC6-10アリールオキシのアリール部分は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1~6。)、カルバモイル、アルキルカルバモイル(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)、ジアルキルカルバモイル(アルキル部分の炭素原子数は1~6。)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル、1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、フェノキシ、フェニルアルキル(アルキルの炭素原子数は1~3。)、メチレンジオキシ及びNR12R13から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、ここでR12及びR13は各々独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1~6。)を表すか、又はR12とR13が、それらが結合するN原子と一緒になって、さらにN、O、Sから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い4~7員の環を形成しても良く、
更にR1及びR2のアラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)のアルキレン部分は、フェニル又は1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い請求項1記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。 - R1がC1-6アルキル、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)又はアラルキル(アリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5。)である請求項17記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- R1がヒドロキシで置換されたC2-6アルキル、1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキルである請求項17記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- R2がC6-10アリールである請求項17~19記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- XがOである請求項17~20記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- XがCH2である請求項17~20記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- YがC=O又は結合手である請求項17~22記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- YがC=Oである請求項17~22記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- R3及びR4の一方がヒドロキシであり、他方が水素である請求項17~24記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- R3がカルバモイル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイルオキシ、シアノ、アミノ、アシルアミノ基(アシル部分の炭素原子数は2~6)のいずれかであり、R4が水素又はヒドロキシである請求項17~24記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- R3がヒドロキシ又はカルバモイルのいずれかであり、R4が水素である請求項17~24記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- R3がカルバモイルであり、R4がヒドロキシである請求項17~24記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- 請求項1~28のいずれか1項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩からなる医薬。
- 請求項1~28のいずれか1項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1~28のいずれか1項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
- 請求項1~28のいずれか1項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを特徴とする痛みの処置方法。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CA2861150A CA2861150C (en) | 2011-09-09 | 2012-09-07 | Morphinan derivative |
DK12829693.6T DK2774926T3 (en) | 2011-09-09 | 2012-09-07 | morphinan |
JP2013532664A JP6061857B2 (ja) | 2011-09-09 | 2012-09-07 | モルヒナン誘導体 |
EP12829693.6A EP2774926B1 (en) | 2011-09-09 | 2012-09-07 | Morphinan derivative |
ES12829693.6T ES2626983T3 (es) | 2011-09-09 | 2012-09-07 | Derivado de morfinano |
US14/343,218 US8952030B2 (en) | 2011-09-09 | 2012-09-07 | Morphinan derivative |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011-196641 | 2011-09-09 | ||
JP2011196641 | 2011-09-09 | ||
JP2012168401 | 2012-07-30 | ||
JP2012-168401 | 2012-07-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2013035833A1 true WO2013035833A1 (ja) | 2013-03-14 |
Family
ID=47832273
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2012/072868 WO2013035833A1 (ja) | 2011-09-09 | 2012-09-07 | モルヒナン誘導体 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8952030B2 (ja) |
EP (1) | EP2774926B1 (ja) |
JP (1) | JP6061857B2 (ja) |
CA (1) | CA2861150C (ja) |
DK (1) | DK2774926T3 (ja) |
ES (1) | ES2626983T3 (ja) |
HU (1) | HUE032470T2 (ja) |
WO (1) | WO2013035833A1 (ja) |
Cited By (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014136305A1 (ja) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | 学校法人北里研究所 | モルヒナン誘導体 |
US8937084B2 (en) | 2012-12-14 | 2015-01-20 | Purdue Pharma L.P. | Nitrogen containing morphinan derivatives and the use thereof |
US8946255B2 (en) | 2012-12-28 | 2015-02-03 | Purdue Pharma L.P. | Substituted morphinans and the use thereof |
US8957084B2 (en) | 2012-12-28 | 2015-02-17 | Purdue Pharma L.P. | 7,8-cyclicmorphinan analogs |
US8980906B2 (en) | 2012-12-14 | 2015-03-17 | Purdue Pharma L.P. | Pyridonemorphinan analogs and biological activity on opioid receptors |
US9340542B2 (en) | 2013-12-26 | 2016-05-17 | Purdue Pharma L.P. | Propellane-based compounds and the use thereof |
WO2016148232A1 (ja) * | 2015-03-17 | 2016-09-22 | 国立大学法人 筑波大学 | モルヒナン誘導体 |
US9862726B2 (en) | 2013-12-26 | 2018-01-09 | Purdue Pharma L.P. | Opioid receptor modulating oxabicyclo[2.2.2]octane morphinans |
WO2018030382A1 (ja) | 2016-08-09 | 2018-02-15 | 国立大学法人 筑波大学 | モルヒナン誘導体 |
WO2018052114A1 (ja) | 2016-09-16 | 2018-03-22 | 国立大学法人 筑波大学 | モルヒナン誘導体のオピオイドδ受容体アゴニスト関連疾患の治療のための使用 |
WO2019168025A1 (ja) * | 2018-02-28 | 2019-09-06 | 日本ケミファ株式会社 | モルヒナン誘導体の製造方法 |
WO2019189749A1 (ja) * | 2018-03-30 | 2019-10-03 | 日本ケミファ株式会社 | モルヒナン誘導体の製造方法 |
WO2021015109A1 (ja) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | 日本ケミファ株式会社 | フェノール誘導体の製造方法 |
WO2021015108A1 (ja) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | 日本ケミファ株式会社 | モルヒナン誘導体の製造方法 |
WO2021100878A1 (ja) | 2019-11-22 | 2021-05-27 | 学校法人北里研究所 | ピラゾロモルヒナン誘導体 |
WO2021132637A1 (ja) * | 2019-12-27 | 2021-07-01 | 日本ケミファ株式会社 | 環状二級アミンの製造方法 |
WO2022004783A1 (ja) * | 2020-06-30 | 2022-01-06 | 日本ケミファ株式会社 | モルヒナン誘導体の製造方法 |
WO2022045301A1 (ja) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | 日本ケミファ株式会社 | 新規銅触媒を用いたジアリールエーテル骨格を有するモルヒナン誘導体の製造方法 |
WO2022181763A1 (ja) | 2021-02-26 | 2022-09-01 | 学校法人東京理科大学 | ストレス関連障害の治療又は予防用医薬組成物 |
WO2023190665A1 (ja) * | 2022-03-29 | 2023-10-05 | 東レ株式会社 | モルヒナン誘導体及びその医薬用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998043978A1 (fr) * | 1997-03-27 | 1998-10-08 | Toray Industries, Inc. | Derives de morphinane et usage medical de ces derniers |
WO2008001859A1 (fr) | 2006-06-30 | 2008-01-03 | School Juridical Person Kitasato Gakuen | AGONISTE DES RÉCEPTEURS δ DES OPIOÏDES |
JP2009196933A (ja) * | 2008-02-21 | 2009-09-03 | Toray Ind Inc | オキサビシクロ[2.2.2]オクタンを有するモルヒナン誘導体およびその医薬用途 |
WO2012102360A1 (ja) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | 学校法人北里研究所 | モルヒナン誘導体 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014021273A1 (ja) * | 2012-07-30 | 2014-02-06 | 学校法人北里研究所 | モルヒナン誘導体 |
-
2012
- 2012-09-07 US US14/343,218 patent/US8952030B2/en active Active
- 2012-09-07 EP EP12829693.6A patent/EP2774926B1/en active Active
- 2012-09-07 JP JP2013532664A patent/JP6061857B2/ja active Active
- 2012-09-07 ES ES12829693.6T patent/ES2626983T3/es active Active
- 2012-09-07 WO PCT/JP2012/072868 patent/WO2013035833A1/ja active Application Filing
- 2012-09-07 DK DK12829693.6T patent/DK2774926T3/en active
- 2012-09-07 HU HUE12829693A patent/HUE032470T2/en unknown
- 2012-09-07 CA CA2861150A patent/CA2861150C/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998043978A1 (fr) * | 1997-03-27 | 1998-10-08 | Toray Industries, Inc. | Derives de morphinane et usage medical de ces derniers |
WO2008001859A1 (fr) | 2006-06-30 | 2008-01-03 | School Juridical Person Kitasato Gakuen | AGONISTE DES RÉCEPTEURS δ DES OPIOÏDES |
JP2009196933A (ja) * | 2008-02-21 | 2009-09-03 | Toray Ind Inc | オキサビシクロ[2.2.2]オクタンを有するモルヒナン誘導体およびその医薬用途 |
WO2012102360A1 (ja) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | 学校法人北里研究所 | モルヒナン誘導体 |
Non-Patent Citations (13)
Title |
---|
8TH AFMC INTERNATIONAL MEDICINAL CHEMISTRY SYMPOSIUM, 2011 |
BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 20, 2010, pages 121 |
BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 20, 2010, pages 6302 |
BIOORG. MED. CHEM., vol. 12, 2004, pages 4133 |
HIROSHI NAGASE ET AL.: "Drug design and synthesis of a novel K opioid receptor agonist with an oxabicyclo[2.2.2] octane skeleton and its pharmacology", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 20, no. 1, 2010, pages 121 - 124, XP026808786 * |
KOHEI HAYASHIDA ET AL.: "Rearrangement of 4,5a-epoxymorphinan derivatives with carbamoylepoxy rings provide novel oxazatricyclodecane structures", TETRAHEDRON, vol. 67, no. 35, 5 May 2011 (2011-05-05), pages 6682 - 6688, XP028248823 * |
See also references of EP2774926A4 |
SYNTHETIC COMMUNICATIONS, vol. 25, 1995, pages 829 |
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 51, 2010, pages 2359 |
TETRAHEDRON, vol. 61, 2005, pages 7153 |
TETRAHEDRON, vol. 65, 2009, pages 4808 |
TETRAHEDRON, vol. 67, 2011, pages 6682 |
TORU NEMOTO ET AL.: "Synthesis of 6,14-epoxymorphinan derivatives and thier pharmacologies", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 19, no. 3, 2011, pages 1205 - 1221, XP028133987 * |
Cited By (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8937084B2 (en) | 2012-12-14 | 2015-01-20 | Purdue Pharma L.P. | Nitrogen containing morphinan derivatives and the use thereof |
US8980906B2 (en) | 2012-12-14 | 2015-03-17 | Purdue Pharma L.P. | Pyridonemorphinan analogs and biological activity on opioid receptors |
US9403824B2 (en) | 2012-12-14 | 2016-08-02 | Purdue Pharma L.P. | Pyridonemorphinan analogs and biological activity on opioid receptors |
US8946255B2 (en) | 2012-12-28 | 2015-02-03 | Purdue Pharma L.P. | Substituted morphinans and the use thereof |
US8957084B2 (en) | 2012-12-28 | 2015-02-17 | Purdue Pharma L.P. | 7,8-cyclicmorphinan analogs |
US9388162B2 (en) | 2012-12-28 | 2016-07-12 | Purdue Pharma L.P. | Substituted morphinans and the use thereof |
EP2966074A4 (en) * | 2013-03-08 | 2016-09-14 | Kitasato Inst | morphinan |
WO2014136305A1 (ja) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | 学校法人北里研究所 | モルヒナン誘導体 |
JPWO2014136305A1 (ja) * | 2013-03-08 | 2017-02-09 | 学校法人北里研究所 | モルヒナン誘導体 |
US9624223B2 (en) | 2013-03-08 | 2017-04-18 | The Kitasato Institute | Morphinan derivative |
US9862726B2 (en) | 2013-12-26 | 2018-01-09 | Purdue Pharma L.P. | Opioid receptor modulating oxabicyclo[2.2.2]octane morphinans |
US9340542B2 (en) | 2013-12-26 | 2016-05-17 | Purdue Pharma L.P. | Propellane-based compounds and the use thereof |
AU2020270503B9 (en) * | 2015-03-17 | 2023-10-12 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Morphinan derivative |
AU2016234222C1 (en) * | 2015-03-17 | 2021-02-11 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Morphinan derivative |
US11643411B2 (en) | 2015-03-17 | 2023-05-09 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Morphinan derivative |
JPWO2016148232A1 (ja) * | 2015-03-17 | 2018-03-08 | 国立大学法人 筑波大学 | モルヒナン誘導体 |
JP2022081656A (ja) * | 2015-03-17 | 2022-05-31 | 日本ケミファ株式会社 | モルヒナン誘導体 |
EP3974430A1 (en) | 2015-03-17 | 2022-03-30 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Morphinan derivative |
KR102551969B1 (ko) | 2015-03-17 | 2023-07-05 | 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 | 모르피난 유도체 |
US10442802B2 (en) | 2015-03-17 | 2019-10-15 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Morphinan derivative |
KR20230104767A (ko) | 2015-03-17 | 2023-07-10 | 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 | 모르피난 유도체 |
JP2020117533A (ja) * | 2015-03-17 | 2020-08-06 | 日本ケミファ株式会社 | モルヒナン誘導体 |
AU2016234222B2 (en) * | 2015-03-17 | 2020-08-27 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Morphinan derivative |
WO2016148232A1 (ja) * | 2015-03-17 | 2016-09-22 | 国立大学法人 筑波大学 | モルヒナン誘導体 |
JP7375076B2 (ja) | 2015-03-17 | 2023-11-07 | 日本ケミファ株式会社 | モルヒナン誘導体 |
KR20180002616A (ko) | 2015-03-17 | 2018-01-08 | 고쿠리쯔 다이가쿠 호징 츠쿠바 다이가쿠 | 모르피난 유도체 |
US10995092B2 (en) | 2015-03-17 | 2021-05-04 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Morphinan derivative |
AU2020270503B2 (en) * | 2015-03-17 | 2023-02-02 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Morphinan derivative |
AU2020270503C1 (en) * | 2015-03-17 | 2023-08-10 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Morphinan derivative |
RU2762567C2 (ru) * | 2015-03-17 | 2021-12-21 | Ниппон Кемифар Ко., Лтд. | Производное морфинана |
WO2018030382A1 (ja) | 2016-08-09 | 2018-02-15 | 国立大学法人 筑波大学 | モルヒナン誘導体 |
AU2017327304B2 (en) * | 2016-09-16 | 2023-09-14 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Use of morphinan derivative for therapeutic treatment of opioid δ receptor agonist-related disease |
AU2017327304B9 (en) * | 2016-09-16 | 2023-10-12 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Use of morphinan derivative for therapeutic treatment of opioid δ receptor agonist-related disease |
KR20200024120A (ko) | 2016-09-16 | 2020-03-06 | 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 | 모르피난 유도체의 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 관련 질환의 치료를 위한 사용 |
WO2018052114A1 (ja) | 2016-09-16 | 2018-03-22 | 国立大学法人 筑波大学 | モルヒナン誘導体のオピオイドδ受容体アゴニスト関連疾患の治療のための使用 |
US11633392B2 (en) | 2016-09-16 | 2023-04-25 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Use of morphinan derivative for therapeutic treatment of opioid delta receptor agonist-related disease |
WO2019168025A1 (ja) * | 2018-02-28 | 2019-09-06 | 日本ケミファ株式会社 | モルヒナン誘導体の製造方法 |
WO2019189749A1 (ja) * | 2018-03-30 | 2019-10-03 | 日本ケミファ株式会社 | モルヒナン誘導体の製造方法 |
WO2021015109A1 (ja) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | 日本ケミファ株式会社 | フェノール誘導体の製造方法 |
KR20220035383A (ko) | 2019-07-19 | 2022-03-22 | 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 | 모르피난 유도체의 제조 방법 |
KR20220035378A (ko) | 2019-07-19 | 2022-03-22 | 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 | 페놀 유도체의 제조 방법 |
WO2021015108A1 (ja) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | 日本ケミファ株式会社 | モルヒナン誘導体の製造方法 |
EP4062972A1 (en) | 2019-11-22 | 2022-09-28 | The Kitasato Institute | Pyrazolomorphinan derivative |
WO2021100878A1 (ja) | 2019-11-22 | 2021-05-27 | 学校法人北里研究所 | ピラゾロモルヒナン誘導体 |
WO2021132637A1 (ja) * | 2019-12-27 | 2021-07-01 | 日本ケミファ株式会社 | 環状二級アミンの製造方法 |
WO2022004783A1 (ja) * | 2020-06-30 | 2022-01-06 | 日本ケミファ株式会社 | モルヒナン誘導体の製造方法 |
KR20230044470A (ko) | 2020-08-28 | 2023-04-04 | 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 | 신규한 구리 촉매를 사용하여 디아릴 에테르 골격을 갖는 모르피난 유도체를 제조하는 방법 |
WO2022045301A1 (ja) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | 日本ケミファ株式会社 | 新規銅触媒を用いたジアリールエーテル骨格を有するモルヒナン誘導体の製造方法 |
WO2022181763A1 (ja) | 2021-02-26 | 2022-09-01 | 学校法人東京理科大学 | ストレス関連障害の治療又は予防用医薬組成物 |
KR20230152039A (ko) | 2021-02-26 | 2023-11-02 | 갓코호우징 도쿄리카다이가쿠 | 스트레스 관련 장애의 치료 또는 예방용 의약 조성물 |
WO2023190665A1 (ja) * | 2022-03-29 | 2023-10-05 | 東レ株式会社 | モルヒナン誘導体及びその医薬用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2774926A4 (en) | 2015-05-06 |
ES2626983T3 (es) | 2017-07-26 |
US8952030B2 (en) | 2015-02-10 |
HUE032470T2 (en) | 2017-09-28 |
CA2861150A1 (en) | 2013-03-14 |
JPWO2013035833A1 (ja) | 2015-03-23 |
CA2861150C (en) | 2019-07-30 |
JP6061857B2 (ja) | 2017-01-18 |
EP2774926B1 (en) | 2017-03-15 |
DK2774926T3 (en) | 2017-05-15 |
US20140343015A1 (en) | 2014-11-20 |
EP2774926A1 (en) | 2014-09-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6061857B2 (ja) | モルヒナン誘導体 | |
EP3675848B1 (en) | Spirocycle compounds and methods of making and using same | |
RU2476430C2 (ru) | Производные аминодигидротиазина, замещенные циклической группой | |
HU219911B (hu) | Pirazolo-piridin-származékok, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
WO2009125809A1 (ja) | ピペリジン誘導体 | |
JP6173431B2 (ja) | モルヒナン誘導体 | |
KR102444718B1 (ko) | 아미노산 유도체의 전구약물 | |
EP2693876A1 (en) | Substituted methylformyl reagents and method of using same to modify physicochemical and/or pharmacokinetic properties of compounds | |
WO2014021273A1 (ja) | モルヒナン誘導体 | |
WO2012102360A1 (ja) | モルヒナン誘導体 | |
EP1847535A1 (en) | 1-(piperidin-4-yl)-1h-indole derivative | |
SK285909B6 (sk) | Deriváty a analógy galantamínu, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu liečiva, spôsob výroby tohto liečiva a spôsob separácie (+) a (-) izomérov racemických derivátov a analógov galantamínu | |
WO2021065898A1 (ja) | アゼパン誘導体 | |
JP7314494B2 (ja) | アミノ酸誘導体のプロドラッグを含有する医薬 | |
JP2015180605A (ja) | モルヒナン誘導体 | |
CN117440955A (zh) | 具有食欲素-2受体激动剂活性的取代的酰胺大环化合物 | |
CN117999265A (zh) | 取代的融合双环大环化合物及其相关治疗方法 | |
JP2003183278A (ja) | 芳香族複素環を有するヒンバシン類縁体 | |
WO2009093463A1 (ja) | 神経細胞死抑制剤 | |
JP2015180608A (ja) | モルヒナン誘導体 | |
JP2003183277A (ja) | エピヒマンドラビン誘導体 | |
JP2016056097A (ja) | プロペラン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 12829693 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2013532664 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
REEP | Request for entry into the european phase |
Ref document number: 2012829693 Country of ref document: EP |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2012829693 Country of ref document: EP |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 14343218 Country of ref document: US |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2861150 Country of ref document: CA |