WO2013004171A1 - 穿心莲内酯c15位取代系列衍生物在制备抗乙型肝炎药物中的应用 - Google Patents

穿心莲内酯c15位取代系列衍生物在制备抗乙型肝炎药物中的应用 Download PDF

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WO2013004171A1
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hepatitis
andrographolide
bromophenyl
fluorophenyl
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戴桂馥
徐海伟
蒋志雯
刘宏民
王亚楠
朱奎成
吴振伟
李伟义
巫凤娟
柳孟姣
韩伟
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郑州大学
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses

Definitions

  • the invention relates to the pharmaceutical use of the Hi derivative in Andrographis paniculata, in particular to the application of the andrographolide C15-substituted derivative in the preparation of anti-hepatitis B medicine, belonging to the technical field of medicinal chemistry.
  • Andrographolide is a diterpene lactone compound extracted from Andrographis paniculata (Burm. f) Nees. It is one of the main active ingredients of Chinese herbal medicine Andrographis paniculata. It is mainly used in clinical practice. Treatment of upper respiratory tract infections, bacterial dysentery and other diseases. In recent years, the study found that andrographolide also has anti-tumor, liver-protecting and anti-viral effects. There have been many reports on antiviral research on Andrographis paniculata and its extracts.
  • Andrographis paniculata extract can effectively treat respiratory tract infections and viral pneumonia, effectively reducing the prevalence and intensity of symptoms associated with common colds; Andrographis paniculata and andrographolide or its derivatives inhibit influenza virus and adenovirus, and herpes
  • the virus has a certain delay (CN: 200610080719.6).
  • Andrographis paniculata and its derivatives ⁇ anti-flavonoid, prion or hepatitis C virus CN: 200580046253.1>, anti-SARS (CN: 03129127.9).
  • the composition of andrographis and other plants or their components have Antiviral effect.
  • Hepatitis B virus is a member of the human hepadnaviradae virus family and is the causative agent of hepatitis B. More than 350 million people worldwide are infected with HBV, and about 120 million people in China have long-term hepatitis B virus. Therefore, the market demand for anti-HBV drugs is huge.
  • the drugs against the HBV are mainly nucleoside analogs represented by lamivudine and immunomodulators represented by interferons. In clinical applications, there are problems such as rebound, adverse reactions and drug resistance after stopping the drug.
  • the andrographolide derivative of the structure of the general formula 1 has a remarkable anti-hepatitis B effect by screening the synthetic compound against hepatitis B activity.
  • the purpose of the invention is to provide its use in the preparation of anti-hepatitis B drugs.
  • Preferred compounds are: hydrogen; 3 ⁇ 4 is phenyl, 4 fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4 bromophenyl, 3 fluorophenyl, 3 chlorophenyl, 3 bromophenyl or 3-methoxyphenyl , 4-methoxyphenyl; 3 ⁇ 4, is hydrogen.
  • the above-mentioned compound proposed by the present invention has been prepared by the invention patent CN: 200510107247.4, and may also be referred to the literature BMC, 2007 (Xu HW, et al.).
  • the synthesis method is as follows: dissolving 14-deoxy-1U2-dehydroandrographolide or 14-deoxy-1U2-dehydro-3,19-esterified andrographolide in different aldehydes in methanol or ethanol or In tetrafuran, under the catalysis of the base, the reaction is heated at a temperature of 15 to 7 (TC) to obtain an andrographolide derivative represented by the formula: the base used is sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, carbonic acid.
  • TC 15 to 7
  • the aldehyde used is benzaldehyde, halogenated benzaldehyde, p-methoxybenzaldehyde, etc.
  • halogenated benzaldehyde is preferably p-fluorobenzaldehyde, p-chlorobenzaldehyde, p-bromobenzaldehyde
  • Esterified andrographolide corresponds to when R 3 , COR 5 , and R 5 are 3 pyridyl groups in Formula 1.
  • human hepatoma HepG2.2 15 cells transfected with hepatitis B virus gene were used to study the anti-HBV effect of the andrographolide C 1 5 substituted derivative; the duck hepatitis B virus was used. Infected models to study anti-DHBV effects in vivo. Studies have confirmed that the above compounds have anti-HBVCDHBV) action and can be used for the preparation of anti-HBV drugs.
  • the anti-hepatitis B virus is prepared by using the compound as an effective pharmaceutical ingredient or in combination with other drugs according to various conventional pharmaceutical methods and process requirements, and mixing with auxiliary and/or added ingredients acceptable in the pharmaceutical industry. Oral-type preparations, injection-type preparations and the like.
  • the oral preparation is a tablet, a pill, a capsule, a granule or a syrup; the injectable preparation includes an injection or a frozen powder dosage form.
  • the lamivudine IC 5U is about 10 g/mL (43.67 ⁇ 1/ ⁇ ) ; the drug action time is 9 days;
  • ⁇ 2 is the result of the anti-HBV therapeutic index of the derivatives A ⁇ G of the present invention; lamivudine 1! >2; the drug action time is 9d; Figure 3
  • the present invention derivatives A ⁇ G (concentration O.35mmol/kg) Anti-DHBV effect in vivo (5d) The results showed that the positive drug lamivudine (3TC) was administered at a dose of 20 mg/kg body weight; compared with the model group, *P ⁇ 0.05 : ** ⁇ 0.01 ⁇
  • the results of the anti-DHBV effect of the sputum in the invention are as follows: the positive drug lamivudine (3TC) is 50 mg/kg; compared with the model group, *P ⁇ 0.05, **P ⁇ 0.01appel
  • Figure 5 is a graph showing the pathological section of DHBV-infected duck liver tissue by the derivative A of the present invention (HE staining; 400 ⁇ ) ⁇ wherein ⁇ is a normal group, B is a model group, C is a positive drug group, and D is a derivative A of the present invention. In the low dose group, E is the high dose group of the derivative cow A of the present invention.
  • the anti-HBV activity is demonstrated by a pharmacological test.
  • HepG2.2.15 cells transfected with human hepatitis B virus gene were used to detect the effect of the drug of the present invention on the secretion of HBV surface antigen (HBsAg) from the supernatant of HepG2.2.15 cell culture medium.
  • HBV surface antigen HBV surface antigen
  • the HepG 2.2.15 cell suspension was inoculated into a 48-well plate with a cell number of 1.25 x]0 4 /?L, plus 0.5 ml of PMI1640 medium, containing 10% fetal bovine serum, 380 g/mL.
  • G418, l OC ⁇ g/ m L streptomycin, 100 IU/mL penicillin gas volume fraction 5% C0 2 in a carbon dioxide incubator at 37 ° C, 24 h Change the drug-containing culture solution, and set the drug concentration to 5 gradients.
  • Lamivudine (3TC) was used as a positive drug control. The culture solution was changed once in culture for 3 days and 6 days, and the supernatant in the culture well was taken out on the 9th day of culture to perform HBsAg detection. The cells in the plate were assayed for cell viability using the MTT assay.
  • the hepatitis B virus surface antigen diagnostic kit (sold product) is used to detect HBsAg according to the instructions.
  • a microplate reader BIO-TEK Powerwave X, USA
  • a dual-wavelength colorimetric method with a wavelength of 450 nm and a reference wavelength of 630 nm was used to read the OD value of each well. Calculate the inhibition rate and therapeutic index of HBsAg.
  • the compounds A to G of the present invention were synthesized by the applicant; lamivudine was commercially available.
  • the above test drug was formulated into a 0.5% CMC-Na solution and solubilized with Tween-80 (final concentration 0.1%).
  • SYBR Green I is a product of Bao Bioengineering (Dalian) Co., Ltd.
  • the upper and lower bows are synthesized by oyster bioengineering (Shanghai) Co., Ltd.
  • One day old cherry valley ducks were aseptically collected from the jugular vein by about 200 ⁇ , serum was separated, DNA was extracted, and ducklings with congenital DHBV negative and uniform body condition were screened by ordinary PCR method for experimental use.
  • Three-day-old negative ducks were challenged with DHBV-positive duck serum (200 ⁇ /only) via the leg and sputum. Seven days after infection, blood was collected from the cervical vein, and the serum was separated.
  • Animals were given intragastrically every morning according to the weight of the stomach, 1 time / day, lmL / 200g; first select a representative compound for primary screening, 5 days of administration, aseptic operation, blood collection from the jugular vein, separation of serum, analysis DHBV-DNA copy number in serum, and the inhibition rate was calculated. Further, the compound A with better activity was selected for 2 weeks (once/day), and the jugular vein was collected at 7d, 14d and 5d after the administration, and the serum was separated to analyze the DHBV-D_N A copy number in the serum. , calculate the inhibition rate.
  • DHBV-DNA inhibition rate (%) (model groupcopies-administration group copies) / model groupcopiesx l00%
  • Experimental data were processed by SPSS 17.0 statistical software, and statistical analysis was performed by t-gun test. Data are expressed as mean ⁇ standard deviation ( X ⁇ S ), to ? ⁇ 0.05 as a significant statistically significant difference.
  • the test compound could significantly reduce the copy number of DHBV DNA in serum, which was P ⁇ 0.05 compared with the model group, and the inhibition rate of compound A was 57.8%, compared with the model group. ⁇ 0.01. It is indicated that the compound of the present invention has a clear anti-DHBV effect in vivo.
  • the progression of the DHBV-DNA in serum was studied in the step-by-step with compound A as the representative of the drug for 7 days, 14 days and 5 days after drug withdrawal. The results showed that compared with the model group, the low and high dose groups of Compound A significantly reduced the DHB DNA copy number in serum, and the anti-DHBV effect of Compound A remained almost unchanged 5 days after drug withdrawal.
  • Drugs Compounds A to G of the present invention.
  • mice showed no obvious scorpion venom and no death, indicating that the acute toxicity of the compounds was minimal.
  • the derivatives have clear anti-HBV, liver-protecting activity, high efficiency and low toxicity, and can be used to treat and prevent the preparation of hepatitis B drugs, and provide possibilities for the development and screening of clinical drugs. Has application value.

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，公开了穿心莲内酷C15位取代系列衍生物在制备抗乙型病毒性肝炎药物中的应用。本发明利用HepG2.2.15细胞，检测培养液上清中乙肝病毒表面抗原（HBsAg）分泌量；利用鸭乙型肝炎病毒（DHBV）感染模型，检测血清DHBV-DNA水平，并观察肝组织病理变化。通过对大量穿心莲内酯衍生物化合物进行筛选，优选具有良好抗HBV作用的化合物，其具有通式1结构。该类化合物抗HBV活性髙效低毒，并对肝损伤具有良好的保护作用，将作为活性成份用子制备抗乙型病毒性肝炎药物，为肝炎的治疗提供了新的药物途径，从而扩大了临床用药的可选择范围。

Description

穿心莲内酯 C15位取代系列衍生物在制备抗乙型肝炎药物中的应用 技术领域
本发明涉及穿心莲内 Hi衍生物的药物用途， 具体涉及穿心莲内酯 C15位取 代系列衍生物在制备抗乙型肝炎药物中的应用， 属丁 ·药物化学技术领域。
背景技术
穿心莲内酯（andrographolide， AD)为爵床科植物穿心莲 [Andrographis paniculata (Burm. f) Nees] 中提取得到的二萜内酯类化合物， 是中药穿心莲的主 要有效成分之一， 临床上主要用于治疗上呼吸道感染、细菌性痢疾等疾病。近年 来， 研究发现穿心莲内酯还具有抗肿瘤、保肝利胆、 抗病毒等作用。 有关穿心莲 及其提取物抗病毒研究已有许多报道。穿心莲提取物可有效治疗呼吸道感染和病 毒性肺炎，有效降低与普通感冒有关症状的流行性和强度； 穿心莲总黄酮和穿心 莲内酯或其衍生物组合对流感病毒、腺病毒有抑制作用，对疱疹病毒有一定的延 缓作用 （CN: 200610080719.6) 。 穿心莲内 IS及其衍生物^抗黄病毒、 瘟病毒属 或丙型肝炎病毒 （CN: 200580046253.1〉 、 抗 SARS(CN: 03129127.9) 作用。 穿 心莲中的成分与其它植物或其成分形成的组合物具有抗病毒作用。美国专利（5， 833 , 994)公开了芳烃受体配体和穿心莲内酯联合用于治疗病毒感染的用途。 穿 心莲内酯琥珀酸单酯通过千扰病毒与细胞结合和在病毒复制周期隨后至病毒与 细胞结合阶段千扰抑制 HIV。 穿心莲甲醇提取物可通过抑制 c-Mos在体外抑制 复制。 然而， 也 ¾'报道称， 穿心莲的水性提取物对 HIV-1活性作用很小或 无抗病毒作用； 穿心莲的提取物对乙型肝炎表面抗原的表达作用很小或无作用。
肝炎 B病毒（hepatitis B virus, HBV)是人类 hepadnaviradae病毒家族的一 员， 是乙型肝炎的病原体。 全球有超过 3.5亿人感染了 HBV， 在中国约有 1.2亿 人长期携带乙肝病毒。 因此， 抗 HBV药物的市场需求巨大。 目 抗 HBV的药 物主要是以拉米夫定为代表的核苷类似物和以千扰素类为代表的免疫调节剂。临 床应用中存在停药后反跳、 不良反应和易产生耐药性等问题。 以穿心莲内酯 (AD)为先导化合物合成的 15亚甲基取代穿心莲内酯衍生物， 在专利 CN: 200510107247.4已有所报导， 为木申请人前期研究成果。 随后， 发 现其屮 α-葡萄糖苷酶抑制剂 15-对氯苯基亚甲基- 3， 19-烟酸酯 -14-脱氧- 11, 12-脱 氢穿心莲内酯体外具有显著的抗 HBV作用， 在 禾 U CN: 200810231375.3.己有 所报导， 为本申请人前期研究成果。 在此领域继续开发研究、 探讨穿心莲内酯 C15位取代系列化合物是否有抗乙型肝炎活性， 对开拓此类化合物的应用具有重 要意义。
发明内容
本发明人在前期研究成果的基础上，通过对合成的化合物进行抗乙型肝炎活 性筛选， 发现通式 1 结构的穿心莲内酯衍生物具有显著的抗乙型肝炎作用。 木 发明目的在于提供其在制备抗乙型肝炎药物中的应用。
本发明所述化合物的结构式为：
Figure imgf000004_0001
通式 1
为氢； 为苯基、 4 氟苯基、 4 氯苯基、 4™溴苯基、 3 氟苯基、 3 氯苯基、 3 溴苯基或甲氧基多取代的苯基或甲氧基单取代的苯基； 、 为氢、 C() ; K5为 3 吡啶基； 但 R2为 '1 氯苯基时， ¾、 不为 ω ;
优选化合物为： 为氢； ¾为苯基、 4 氟苯基、 4-氯苯基、 4 溴苯基、 3 氟 苯基、 3 氯苯基、 3 溴苯基或者 3-甲氧基苯基、 4-甲氧基苯基； ¾、 为氫。
优选化合物为： 为氢； 为苯基、 4 氟苯基、 4™溴苯基、 3 氟苯基、 3 氯 苯基、 3-溴苯基或者 3 甲氧基苯基、 4甲氧基苯基； ¾、 为 COR5, R5=3-吡啶基。
更优选化合物为： A: =H， =4 CI C6H4, R3= R4=H;
B: =H, R2=C6H5, = =¾
Figure imgf000004_0002
R5=C5.輩；
E: Ri=H, =4 Br-C6¾， F; R,=H , 2=3-Br-C6H4, R3= 4=COR5， 5=C5H4N;
G: Ri=H, R2=2 4，54riMeO- C6H2，
本发明提出的上述化合物，其制备方法已在本研究前期申请的发明专利 CN: 200510107247.4巾公开， 还可以参考文献 BMC, 2007 (Xu HW, et al.)。 其合成方 法如下： 将 14-脱氧- 1U2-脱氢穿心莲内酯或者 14-脱氧- 1U2-脱氢- 3, 19-酯化穿 心莲内酯中的 -种与不同的醛溶解于甲醇或者乙醇或者四 呋喃中， 在碱催化 下， 于温度 15〜7(TC下加热反应即可得到通式〗所示的穿心莲内酷衍生物。其中 所用的碱是碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾、 碳酸氢钠、 三乙胺、 吡啶、 N，N-二甲基 氨基吡啶中的一种； 其用量为 0.2~5%摩尔。
所用醛是苯甲醛、 卤代苯甲醛、对甲氧基苯甲醛等， 卤代苯甲醛优选对氟苯 甲醛， 对氯苯甲醛， 对溴苯甲醛； 所用 14脱氧 11, 12-脱氢 3, 19」酯化穿心莲内酯 与通式 1中当 R3、 为 COR5， R5为 3 吡啶基时相对应。
为实现本发明目的,本实验釆用乙型肝炎病毒基因转染的人肝癌 HepG2.2. 15 细胞， 研究穿心莲内酯 C 1 5位取代衍生物休外抗 HBV作用； 采用鸭乙型肝炎病 毒感染模型，研究体内抗 DHBV作用。研究证实上述化合物具^抗 HBVCDHBV) 作用， 可以用于制备抗 HBV药物。 以该类化合物为有效药用成份， 或与其它药 物组合， 按目前各种常规的制药方法和工艺要求， 与制药中可以接受的辅助和 / 或添加成份混合后， 制成用于抗乙肝病毒的口服型制剂、注射型制剂等药物。 口 服型制剂为片剂、 丸剂、 胶囊、 冲剂或糖浆等； 注射型制剂包括注射液或冻千粉 针剂型等。
木发明优点及创新点； 本实验通过活性筛选，确定 h述化合物具有明确的抗 HBV活性， 高效低毒， 用于乙型肝炎的治疗和预防， 为开发抗 HBV药物提供了 新的药物途径， 而且扩人了临床用药的可选择范围。
附图说明
图 1为本发明衍生物 A〜G体外抗 HBsAg 分泌结果图；拉米夫定 IC5U约为 lO g/mL ( 43.67μπιο1/ί) ; 药物作用时间为 9d ；
阁 2为本发明衍生物 A〜G体外抗 HBV治疗指数结果图； 拉米夫定1! >2 ； 药物作用时间为 9d ； 图 3 本发明衍生物 A〜G (浓度 O.35mmol/kg) 体内抗 DHBV作用 （第 5d) 结果图；阳性药拉米夫定 ( 3TC )给药剂量为 20mg/kg体重；与模型组相比， *P<0.05: ** Ρ<0.01 ο
阁 4本发明衍生物 Α体内抗 DHBV作用结果阁； 阳性药拉米夫定 （3TC) 给药 量为 50mg/kg; 与模型组相比， *P<0.05, ** P<0.01„
图 5 为本发明衍生物 A对 DHBV感染鸭肝组织病理切片观察结果图 (HE染色； 400χ )} 其中 Α为正常组， B为模型组， C为阳性药组， D为本发明衍生物 A 低剂量组， E为本发明衍牛物 A高剂量组。
具体实施方式
通过上述方法合成化合物 A〜G。
A化合物： i=H, 2=4-C1-C6H4, R3= R4=H; 其 IR 3413, 2934, 1749, 1632, 1490, 1442, 1090, 1035, S91 cm ; 1H NM (400 : HZ, CDC13) 7.77(2H, d, J=6.8 Hz), 7.49(1H, m), 7.40(3H, m), 6.86(1H, dd,J=10.0, 15.6 Hz), 6.24(1 H, d, J=16,0 Hz), 6.17(1H, s), 4.76(1H, s), 4,48(1¾ s), 4.03(lH,d, J=10.8 Hz), 3,25(1¾ d, J=10,8 Hz), 3.31(1H, t, J=7.2 Hz), 2.41(2H, m), 2.03(1H, m), 1.78(1H, m), 1.64(2H.m), 1.44(1H, m), 1,35(1¾ 1H， m), 1.23(2H, m), 1017(3¾ s), 0,82(3H, s); 13CNMR (100M Hz, CDC13): δ 168.4, 148.9, 148.1, 137.7, 136.5, 131.7, 131.2, 129.9, 126.9, 121.5, 131.5, 108.8, 79.5, 63.4, 61.6, 5434, 42.7, 38.8, 38.4, 36.6, 28.1, 23.2, 15.9； HR-MS m/z; [M+Na] 461.2130, (calcd.461.2104).
B化合物： R尸 H，
Figure imgf000006_0001
其 IR 3393, 2933, 2847, 1750, 1644, 1450， 1036, 942, 894, 758, 690 cm—1; lH NMR(400M Hz, CDCI3) 7.77(2H, d, J=7.6 Hz), 7.40(2H, m), 7,32(1H, m), 7, 12(1¾ s), 6,92(1¾ dd, J=10.0, 15,7 Hz), 6.20(1H, d, J=15,7 Hz), 5.96(1H, s), 4,80(1¾ s), 4.54(1H, s), 4.24(1H, bs), 3.49(1H, bs), 3,38(1¾ bs), 2,46(1¾ d, J=13.4 Hz)， 2,36(1¾ d, J=10,0 Hz)， 2,27(2¾ bs), 2,05(1H, t, J=13,0 Hz), 1.8(3H, m), 1.54(1H, J=13.0 Hz), 1.41(1H, m), 1.38(3H, s), 1.14(2H, m), 0.84(3H, s); 13CNMR (100M Hz, CDCI3): δ 168.8, 148.0, 147.5, 137.6, 135.5, 133.2, 130.4, 128.9, 128.8, 127.0, 121.5, 133.1, 109.3, 80.8, 64.2, 61.9, 54.6, 13.0, 38.7, 38.3, 36.5, 28.1, 22.9, 22.8, 15.9； HR-MS m/z: [M+Na]+, 443.2187, (calcd.443.2199).
C化合物： Ri=H, ¾=4 F C6H4, R3= =Η;其 IR 3293, 3081, 2944, 2849, 1747: Ητ ·τ∞300 Z L S68 066 £111 KM U l I6SI OWI 89 I £S83
'6'SI 'Γ8Ζ '9'9£ 'ε'8£ ' '8£ Ό'£ΐ7 'Ζ/Ι^ '619 ¾ 9 '60I '!'££! V £l '9ΊΠ. 9ΖΙ ¾Z£l '9'5£t '8'9£1 ¾'91?ΐ Ί'8^Ι ¾Ό9ΐ ¾'69t S :(t:DCO
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C808.0/ZT0ZN3/X3d ΐJ簡 ειοζ OAV NMR (400 M Hz, CDC13): δ 9. 14(2H, br), 8.73(2H, br), 8,26(1¾ d, J=8.8 Hz), 8,22(1¾ d, J=8,0 Hz), 7.86(1H， s), 7.73(1H, d, J=8,0 Hz), 7,43(1H, m), 7,38(1H, m), 7.29(1H, d, J=7.9 Hz), 7,24(1H, m), 7.13(1H, s), 6.90(1H, dd, J=10,0, 15,6 Hz), 6,27(1¾ d, J=15.6 Hz), 5,89(1H, s), 5,02(1H, t, J=8.0 Hz), 4.86(2H, ol)， 4.61(1H, s), 4.57(1H, m); 2.55(1H, br); 2.48(1H, d, J=10,0 Hz), 2.16(1H, br), 2.02(1H, br), 1 ,91(2¾ br), 1.71(2H, ol), 1 ,52(1¾ d, J=l l ,4 Hz)5 1.29(1H, m), 1.25(3H， s), 1.02(3H, s); °C NMR (100.6 M Hz, CDC13): δ : 168,4, 165.1 , 164.7,〗53.2, 150.5, 148.3, 147.4, 137.7, 137.5, 135.6, 135.3, 132.9, 131 .7, 131.4, 130.5, 126.2, 123.5, 121.9, 111.4, 109.9, 81.2, 65.5, 61 ,9, 54.9, 42.2, 38.9, 38.3, 36,6, 29.7, 24,4, 23.9, 22.8, 15.5; HRMS m/z: (M+H+)709.1918(calcd,709, 1913).
G化合物： Ri=H, R2=2，4,5- triMeO- C6H2， = R4=H; 其 IR 3431, 2936, 2845, 1760, 1643, 1578, 1505, 1455, 1422, 1335, 1250, 1128, 1033, 892; 1H NMR(400M Hz, CDCI3) δ 7.1(1H, s), 7.01 (2H, br), 6.90(1H, dd, J=10.1, 15.6 Hz), 6.22(1¾ d, J二 15.6 Hz), 5.88(1H, s), 4.80(1H, s), 4.54(1H, s), 4.22(1H, d, J二 10.7 Hz), 3.90(9H, om), 3.48(1H, m), 3.35(1H, d, J=10.8 Hz), 2.45(1H, d, J=13.2 Hz), 2.35(1H, d, J=10. 1 Hz), 2.01(1H, br), 1.82~1.74(3H, om), 1.53(1H, d, J=13.2 Hz), 1.38(1H, m), 1.27(3H, s), 1.24~1.13(2H, om), 0.84(1H, s); 13C MR (100M Hz, CDCI3): δ 168.7, 153.2, 148.0, 147. 1, 137.5, 135.3, 128.8, 126.6, 121.4, 114.8, 113.0, 109.3, 107.7, 106.5, 80.8, 64.1, 61.8, 60.9, 56.3, 56.2， 54.6, 43.0, 38.7, 38.3, 36.5, 28.1, 22.9, 22.6, 15.9, 14.1 ; HR- MS m/z: [M+Na]" 533.2519, (calcd.533.2515).
以化合物 A〜G 为例， 通过药理试验， 洋细说明其抗 HBV活性。
实施例 1 穿心莲内酯衍生物体外抗 HBV活性实验
1、 细胞培养和药物处理
采用人乙型肝炎病毒基因转染的人肝癌 HepG2.2. 15细胞，检测本发明药物对 HepG2.2. 15细胞培养液上清屮分泌 HBV表面抗原 （HBsAg) 的影响。 将 HepG 2.2.15 细胞悬液接种于 48孔板中， 细胞数为 1.25 x】04/?L， 加 PMI1640培养液 0.5 mL, 培养液中含体积分数 10 %胎牛血清、 380 g/ mL G418、 l OC^g/ m:L链霉素、 100 IU/ mL青霉氣 置体积分数 5 %C02的二氧化碳培养箱中置于 37 °C培养， 24 h换含药培养液， 药物浓度设 5个梯度。 用拉米夫定 (lamivudine, 3TC)做阳性药物 对照。分别于培养 3d 、6d更换一次培养液， 培养第 9天取出培养孔中的上清液， 进 行 HBsAg检测。 板中细胞用 MTT法测细胞活性。
2、 MTT法测定细胞毒
细胞培养 9 d 后， 吸出各孔上清液， 每孔加 lOO^L浓度为 0. 5mg/ mL MTT
[3 4, 5二甲基噻唑- 2)- 2, 5-二苯基四氮唑溴盐） ] 的 PBS 溶液， 37 °C培养 4 h , 弃去培养液， 每孔加入 ΙΟΟμΙ.二甲基亚砜， 振荡 10min， 用酶标仪测定 490 nm 处 A值， 与空白对照孔 A值比较， 以空白对照孔的细胞存活率为 100 % , 计算 各孔存活细胞百分比。
3、 ELISA法检测 HepG2.2.15细胞培养上清中的 HBsAg
采用乙型肝炎病毒表面抗原诊断试剂盒 （巿售品）， 按照说明书操作对 HBsAg进行检测。 用酶标仪 （美国 BIO- TEK公司 Powerwave X型） 使用双波长比 色， 测定波长为 450nm， 参考波长为 630nm， 读取各孔 OD值。 计算药物对 HBsAg 的抑制率和治疗指数。
抑制率- [对照孔 OD - 实验孔 QD] -对照孔 QD x l 00%； 治疗指数 (TI)=半 数毒性浓度 (TC5o)/半数有效浓度 (IC5。)。 其中 TI≥2为有效低毒。
4、 活性结果
通过对穿心莲内酯衍生物进行筛选， 发现本发明所述的化合物 A- G显著降 低 HepG2.2.15细胞培养液上清屮 HBV表面抗原 HBsAg的含.耀:， 呈时间、 剂量 依赖性。 化合物作用 9d 对 HBsAg的〗 C50值均小于 4.0μπιο1/ί, 如图〗所示。 阳 性对照物拉米夫定的 IC5c值约为 lC^g/mL (43.67 mol/L)Q
各化合物的治疗指数结果见图 2。 除了化合物 F外， 治疗指数均大于 2。说 明该类衍生物有效低毒。
实施例 2 穿心莲内酷衍生物体内抗: DHBV活性实验
1、 实验动物及材料： 樱桃谷鸭， 雄性， 购自某鸭/一； DHBV阳性血清由本实验 室收集并保存。
2、 仪器、 药物及其配制： 瑞士 Roche公司生产的型号为 LightCycler®1.5荧光 定量 PCR系统； 德 SBiometra公司生产的 UNOII Thermocycler型 PCR仪； 美国 Millipore有限公司生产的 Milli Q B. S型超纯水仪； 美国 Sigma公司生产的 3K30型 冷冻高速离心机； 德国 Leica公司生产的 LEIC A RM2235石蜡切片机； 浙江省金华 市益迪医疗设备厂出品的 YD- A智能型生物组织摊片机、 YD- B智能型生物组织烤 片机、 YD- 6D全自动生物组织包埋机。 本发明化合物 A ~ G由本申请人合成； 拉 米夫定为市售品。 将上述实验药物配成 0.5%的 CMC- Na溶液， 用吐温- 80(终浓度 0.1%)助溶。 SYBR Green I为宝生物工程 (大连)有限公司产品。上下游弓 |物由生丄 生物工程 (上海)有限公司合成。
3、 实验方法；
1日龄樱桃谷鸭经颈静脉无菌采血约 200μί, 分离血清， 提取 DNA, 用普通 PCR方法检测筛选出先天 DHBV阴性、 体况基木一致的雏鸭供实验用。 对 3日龄 阴性鸭经腿胫静脉注射 DHBV阳性鸭血清 （200μΙ /只） 攻毒， 感染后 7天自颈静 脉采血， 分离血清， 经 PCR检测阳性者分组给药。 动物于每天早晨根据体重空腹 灌胃给药， 1次 /日， lmL/200g; 先选取结构具有代表性的化合物进行初筛， 给药 5天， 无菌操作从颈静脉采血， 分离血清， 分析血清中 DHBV- DNA拷贝数， 计 算抑制率。 进一步选取活性较好的化合物 A, 给药 2周 （1次/日）， 分别于给药后 7d、 14d 和停药后 5d， 颈静脉采血， 分离血清， 分析血清中 DHBV- D_N A拷贝数， 计算抑制率。给药 J l4d, 处死一批实验鸭， 取小块肝组织同定 ΐ4 %低聚甲醛溶 液中， 作常规 HE染色病理检査。血清中 DHB DNA的测定采用 SYBR Green l荧 光定量 PCR检测方法 [扬州大学学报 (农业与生命科学版)； 2010, 31 (3 ) ]。
DHBV- DNA抑制率 （％) = (模型组 copies-给药组 copies) /模型组 copiesx l00% 实验数据用 SPSS17.0 统计软件处理， 采用 t枪验法进行统计学分析。 数据 以均数 ±标准差 （X±S ) 表示， 以？<0.05 作为差异显著的统计学意义界限。
4、 活性结果：
如图 3、图 4所示， 给药 5d,各试验化合物均能显著降低血清中 DHBV DNA 的拷贝数， 与模型组比 P<0.05， 其中化合物 A 抑制率达 57.8%, 与模型组比 P<0.01。 说明本发明的化合物体内抗 DHBV作用明确。 进- -步以化合物 A为代 表， 研究给药 7d、 14d及停药后 5d对血清中 DHBV- DNA拷贝数的影响。 结果 表明， 与模型组相比， 化合物 A低、 高剂量组均显著降低血清中 DHB DNA拷 贝数， 停药后 5d, 化合物 A的抗: DHBV效果仍基本保持。 拉米夫定在 20mg/kg (图 3〉和 50mg/kg剂量（图 4)，在给药期间对 DHBV DNA的抑制作用均较强， 但停药后出现严重的反跳现象。 鸭肝组织病理切片观察结果显示， 正常组动物： 肝小叶结构完整清晰， 肝细 胞形态正常， 胞浆丰富， 无炎性细胞浸润， 间质结缔组织无增生。 模型组动物： 肝索紊乱， 肝细胞重度水肿， 胞浆中出现大量大小不一的空泡， 呈弥散性分布， 间质结缔组织中度增生。 给药组动物； 肝小叶结构基本清晰， 肝细胞水肿减轻， 细胞浆中空泡明显减少， 间质结缔组织增生显著减轻， 甚至消失。
实施例 3 化合物 的限量毒性实验
动物； 清洁级昆明种小鼠， 体重 20±2g， 雌雄各半， 河南省实验动物中心提 供。 合格证号： 0009898 »
药物： 本发明所述化合物 A〜G。
实验方法： 动物随机分组， 禁食 12h后 （不限饮水〉， 分别一次性灌胃给予 剂量为 5.00g/kg的化合物 A ~ G。 观察、 记录动物的状态， 有无中毒表现。 结果 见表 1。
实验结果： 小鼠没有出现明显屮毒表现， 且未有死亡， 说明该类化合物的急 性毒性甚微。 作为制各抗乙型肝炎药物， 具有较好的实用、 开发价值。
表 1 限量毒性实验
化合物 剂量 （g/kg) 动物数 n 死亡数 n 死亡百分率％
A 5.00 10 0 0
B 5.00 10 0 0
C 5.00 10 0 0
D 5.00 10 0 0
E 5.00 10 0 0
F 5.00 10 0 0
G 5.00 10 0 0 综上所述， 该类衍生物具有明确的抗 HBV、 保肝活性， 高效低毒， 可用 T 治疗和预防乙型肝炎药物的制备， 为临床药物的开发和筛选提供可能， 具有应用 价值。

Claims

权利要求书
1、 结构如通式 1所示的穿心莲内酯 Ci5位取代衍生物在制备药物中的应用， 其 特征在于， 将其作为活性成份用 T制备抗乙型病毒性肝炎药物，
Figure imgf000012_0001
通式 1
为氢； 为苯基、 4-氟苯基、 4-氯苯基、 4-溴苯基、 3-氟苯基、 3-氯苯基、 3 - 溴苯基或甲氧基多取代的苯基或甲氧基单取代的苯基； 、 .为氢或 C0R5 ; 但¾ 为 4 氯苯基时， 、 不为 C0 ; 为3 吡啶 ¾。
2、 如权利要求 1所述的穿心莲内酯 C15位取代衍生物在制备药物中的应用， 其 特征在于， 所述的化合物为 ： 为氢； 为苯基、 4-氟苯基、 4 氯苯基、 4 -溴 苯基、 3-氟苯基、 3-氯苯基、 3-溴苯基或者 3-甲氧基苯基或 4-甲氧基苯基； 、 ¾为氢。
3、 如权利耍求 1所述的穿心莲内酯 C15位取代衍生物在制备药物中的应用， 其 特征在于， 所述的化合物为 ： 为氢； 1¾为苯基、 4 氟苯基、
4 溴苯基、 3 氟 苯基、 3 氯苯基、 3 溴苯基、 3-甲氧基苯基或 4-甲氧基苯基； R3、 f¾为 C()R5, R5=3 吡啶基。
4_、 如权利要求 1所述的穿心莲内酯 C15位取代衍生物在制备药物中的应用， 其 特征在于，所述的化合物为以下其屮之一 ： A: ¾=H, =4- CI- C6H4， = =
C: R H， R2=4-F-C6H4, R3= 4=H;
D: Ri=H, R2二 4 F- C6H4， R5=C5H4N;
E; ¾=Η, R2=4- Br C6¾, R3= =Η; F; R,=H , 2=3-Br-C6H4, R3= 4=COR5， 5=C5H4N;
G: Ri=H, R2=2'4，5- triMeO- C6H2，
5、 如权利要求 1-4其中之一所述的穿心莲内酷 C15位取代衍生物在制备药物中 的应用， 其特征在于， 将其作为活性成份或与其它药物组合， 与制药中可以接受 的辅助和 /或添加成分混合后， 按常规的制药方法和工艺耍求， 制成用于抗病毒 性肝炎的 Π服型制剂、 注射型制剂药物。
6、 如权利要求 5所述的穿心莲内酯 C15位取代衍生物在制备药物中的应用， 其 特征在于， 口服型制剂为片剂、 丸剂、 胶囊、 冲剂或糖浆； 注射型制剂为注射液 或冻干粉针剂型。
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