WO2012060396A1 - トランス-2-デセン酸誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
W’は、Y’が-O-のときW1’を、Y’が-NR’-のときはW2’を、又はY’が-S-のときはW3’を表し、
(1)W1’はジアルキルアミノアルキル基、アルキルチオアルキル基、アルコキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基又はジアルキルアミノアルコキシアルキル基を表し、
(2-1)R’がジアルキルアミノアルキル基のとき、W2’は水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノアルキル基を表し、
(2-2)R’がアルキル基のとき、W2’はR’と各々同一若しくは異なったアルキル基を表し(ただし、R’及びW2’が両方エチル基を除く)、又は
(2-3)R’が水素原子のとき、W2’はアルキル基(ただし、2-メチルプロピル基及び2-メチルブチル基を除く)、シクロヘキシル基又はピロリジンアルキル基を表し、
(3)W3’はアルキル基、シクロアルキル基、フェニルアルキル基又はジアルキルアミノアルキル基を表す。〕
項2 Y’が-O-で、W1’がジアルキルアミノアルキル基、アルキルチオアルキル基、アルコキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基又はジアルキルアミノアルコキシアルキル基である項1記載のトランス-2-デセン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
Wは、Yが-O-のときW1を、Yが-NR-のときはW2を、又はYが-S-のときはW3を表し、
(1)W1はジアルキルアミノアルキル基、アルキルチオアルキル基、アルコキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基又はジアルキルアミノアルコキシアルキル基を表し、
(2-1)Rがジアルキルアミノアルキル基のとき、W2は水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノアルキル基を表し、
(2-2)Rがアルキル基のとき、W2はRと各々同一若しくは異なったアルキル基を表し、又は
(2-3)Rが水素原子のとき、W2はアルキル基、シクロアルキル基、ピロリジンアルキル基、フェニル基又はフェニルアルキル基を表し、
(3)W3はアルキル基、シクロアルキル基、フェニルアルキル基又はジアルキルアミノアルキル基を表す。〕
項9 Yが-O-で、W1がジアルキルアミノアルキル基、アルキルチオアルキル基、アルコキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基又はジアルキルアミノアルコキシアルキル基である項8記載の医薬。
W’は、Y’が-O-のときW1’を、Y’が-NR’-のときはW2’を、又はY’が-S-のときはW3’を表し、
(1)W1’はジアルキルアミノアルキル基、アルキルチオアルキル基、アルコキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基又はジアルキルアミノアルコキシアルキル基を表し、
(2-1)R’がジアルキルアミノアルキル基のとき、W2’は水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノアルキル基を表し、
(2-2)R’がアルキル基のとき、W2’はR’と各々同一若しくは異なったアルキル基を表し(ただし、R’及びW2’が両方エチル基を除く)、又は
(2-3)R’が水素原子のとき、W2’はアルキル基(ただし、2-メチルプロピル基及び2-メチルブチル基を除く)、シクロヘキシル基又はピロリジンアルキル基を表し、
(3)W3’はアルキル基、シクロアルキル基、フェニルアルキル基又はジアルキルアミノアルキル基を表す。〕
前記一般式(1’)の置換基において、W1’が「ジアルキルアミノアルキル基」の場合の「アミノアルキル」の「アルキル」は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、イソノニル、デシル、イソデシル等の炭素数1~10の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表し、さらに好ましくは炭素数1~6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。
Wは、Yが-O-のときW1を、Yが-NR-のときはW2を、又はYが-S-のときはW3を表し、
(1)W1はジアルキルアミノアルキル基、アルキルチオアルキル基、アルコキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基又はジアルキルアミノアルコキシアルキル基を表し、
(2-1)Rがジアルキルアミノアルキル基のとき、W2は水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノアルキル基を表し、
(2-2)Rがアルキル基のとき、W2はRと各々同一若しくは異なったアルキル基を表し、又は
(2-3)Rが水素原子のとき、W2はアルキル基、シクロアルキル基、ピロリジンアルキル基、フェニル基又はフェニルアルキル基を表し、
(3)W3はアルキル基、シクロアルキル基、フェニルアルキル基又はジアルキルアミノアルキル基を表す。〕
一般式(1)で表される化合物は、一般式(2)で表される化合物と、活性水素を有する一般式(3)で表される化合物とを脱水縮合することにより製造することができる。脱水縮合反応は公知の方法を採用することができる。
(E)-2-(ジメチルアミノ)エチル デク-2-エノエート((E)-2-(dimethylamino)ethyl dec-2-enoate)〔化合物1〕の合成
trans-2-デセン酸(170mg、1mmol)及びN,N-ジメチルアミノエタノール(90mg、1mmol)を、無水ジクロロメタン(10ml)に溶かし、氷浴中で撹拌しながらN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド・塩酸塩(211mg, 1.1mmol )(シグマアルドリッチ社)を加えた。氷浴中で1時間、更に室温で8時間撹拌後、希塩酸溶液に反応液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を濃縮して目的化合物を淡褐色油状物として得た。
(E)-2-(ジメチルアミノ)エチル デク-2-エノエート〔化合物1〕の合成(別法)
trans-2-デセン酸(3.4g、0.02mol)に塩化チオニル(8ml)を加え、温水浴上で2時間還流した。過剰の塩化チオニルは減圧下に留去し、2-デセン酸塩化物を得た。N,N-ジメチルアミノエタノール(2.0g、0.022mol)のテトラヒドロフラン溶液(30ml)にピリジン(1ml)を加えて、2-デセン酸塩化物のテトラヒドロフラン溶液(20ml)に滴下した。反応液を温水浴上で3時間還流し、テトラヒドロフランを減圧下に留去し、水と酢酸エチルを加えて分配し、酢酸エチル層を分取した。酢酸エチル層は水洗し、留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム)で精製して目的化合物を淡褐色油状物として得た。
(E)-3-(ジメチルアミノ)プロピル デク-2-エノエート((E)-3-(dimethylamino)propyl dec-2-enoate)〔化合物2〕
trans-2-デセン酸及び3-ジメチルアミノ-1-プロパノールを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル デク-2-エノエート((E)-1-(dimethylamino)propan-2-yl dec-2-enoate)〔化合物3〕
trans-2-デセン酸及び1-ジメチルアミノ-2-プロパノールを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-4-(ジメチルアミノ)ブチル デク-2-エノエート((E)-4-(dimethylamino)butyl dec-2-enoate)〔化合物4〕
trans-2-デセン酸及び4-ジメチルアミノ-1-ブタノールを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル デク-2-エノエート((E)-3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl dec-2-enoate)〔化合物5〕
trans-2-デセン酸及び3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノールを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-2-(ジエチルアミノ)エチル デク-2-エノエート((E)-2-(diethylamino)ethyl dec-2-enoate)〔化合物6〕
trans-2-デセン酸及び2-(ジエチルアミノ)エタノールを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-6-(ジメチルアミノ)ヘキシル デク-2-エノエート((E)-6-(dimethylamino)hexyl dec-2-enoate)〔化合物7〕
trans-2-デセン酸及び6-ジメチルアミノ-1-ヘキサノールを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-2-(イソプロピルチオ)エチル デク-2-エノエート((E)-2-(isopropylthio)ethyl dec-2-enoate)〔化合物8〕
trans-2-デセン酸及び2-(イソプロピルチオ)エタノールを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-2-メトキシエチル デク-2-エノエート((E)-2-methoxyethyl dec-2-enoate)〔化合物9〕
trans-2-デセン酸及びメチルセロソルブを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-2-エトキシエチル デク-2-エノエート((E)-2-ethoxyethyl dec-2-enoate)〔化合物10〕
trans-2-デセン酸及びエチルセロソルブを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-1,3-ジエトキシ-2-プロピル デク-2-エノエート((E)-1,3-diethoxy-2-propyl dec-2-enoate)〔化合物11〕
trans-2-デセン酸及び1,3-ジエトキシ-2-プロパノールを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)エチル デク-2-エノエート((E)-2-(2-(dimethylamino)ethoxy)ethyl dec-2-enoate)〔化合物12〕
trans-2-デセン酸及び2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)エタノールを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-2-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)エチル デク-2-エノエート((E)-2-(2-(diethylamino)ethoxy)ethyl dec-2-enoate)〔化合物13〕
trans-2-デセン酸及び2-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)エタノールを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-3-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)プロピル デク-2-エノエート((E)-3-(2-(diethylamino)ethoxy)propyl dec-2-enoate)〔化合物14〕
trans-2-デセン酸及び3-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)プロパン-1-オールを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物14を得た。
(E)-N-メチル デク-2-エナミド((E)-N-methyl dec-2-enamide)〔化合物15〕
trans-2-デセン酸及びメチルアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-エチル デク-2-エナミド((E)-N-ethyl dec-2-enamide)〔化合物16〕
trans-2-デセン酸及びエチルアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-ブチル デク-2-エナミド((E)-N-butyl dec-2-enamide)〔化合物17〕
trans-2-デセン酸及びブチルアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-イソブチル デク-2-エナミド((E)-N-isobutyl dec-2-enamide)〔化合物18〕
trans-2-デセン酸及びイソブチルアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-ペンチル デク-2-エナミド((E)-N-pentyl dec-2-enamide)〔化合物19〕
trans-2-デセン酸及びアミルアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-イソペンチル デク-2-エナミド((E)-N-isopentyl dec-2-enamide)〔化合物20〕
trans-2-デセン酸及びイソアミルアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-tert-ペンチル デク-2-エナミド((E)-N-tert-pentyl dec-2-enamide)〔化合物21〕
trans-2-デセン酸及びtert-アミルアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-ヘキシル デク-2-エナミド((E)-N-hexyl dec-2-enamide)〔化合物22〕
trans-2-デセン酸及びヘキシルアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-ヘプチル デク-2-エナミド((E)-N-heptyl dec-2-enamide)〔化合物23〕
trans-2-デセン酸及びヘプチルアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-(ヘプタン-4-イル) デク-2-エナミド((E)-N-(heptan-4-yl) dec-2-enamide)〔化合物24〕
trans-2-デセン酸及び4-ヘプチルアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-(オクタン-3-イル) デク-2-エナミド((E)-N-(octan-3-yl) dec-2-enamide)〔化合物25〕
trans-2-デセン酸及び2-エチルヘキシルアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル) デク-2-エナミド((E)-N-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl) dec-2-enamide)〔化合物26〕
trans-2-デセン酸及び1,1,3,3-テトラメチルブチルアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-シクロヘキシル デク-2-エナミド((E)-N-cyclohexyl dec-2-enamide)〔化合物27〕
trans-2-デセン酸及びシクロヘキシルアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-フェニル デク-2-エナミド((E)-N-phenyl dec-2-enamide)〔化合物28〕
trans-2-デセン酸及びアニリンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-フェネチル デク-2-エナミド((E)-N-phenethyl dec-2-enamide)〔化合物29〕
trans-2-デセン酸及び2-フェニルエタンアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物29を得た。
(E)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル) デク-2-エナミド((E)-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl) dec-2-enamide)〔化合物30〕
trans-2-デセン酸及び1-(2-アミノエチル)ピロリジンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N,N-ジエチル デク-2-エナミド((E)-N,N-diethyl dec-2-enamide)〔化合物31〕
trans-2-デセン酸及びジエチルアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N,N-ジブチル デク-2-エナミド((E)-N,N-dibutyl dec-2-enamide)〔化合物32〕
trans-2-デセン酸及びジブチルアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N,N-ジペンチル デク-2-エナミド((E)-N,N-dipentyl dec-2-enamide)〔化合物33〕
trans-2-デセン酸及びジアミルアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N,N-ジヘキシル デク-2-エナミド((E)-N,N-dihexyl dec-2-enamide)〔化合物34〕
trans-2-デセン酸及びジヘキシルアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-エチル-N-ヘプチル デク-2-エナミド((E)-N-ethyl-N-heptyl dec-2-enamide)〔化合物35〕
trans-2-デセン酸及びN-エチル-N-ヘプチルアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-2-(ジメチルアミノ)エチル デク-2-エナミド((E)-N-2-(dimethylamino)ethyl dec-2-enamide)〔化合物36〕
trans-2-デセン酸及びN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-2-(ジエチルアミノ)エチル デク-2-エナミド((E)-N-2-(diethylamino)ethyl dec-2-enamide)〔化合物37〕
trans-2-デセン酸及びN,N-ジエチルエタン-1,2-ジアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-3-(ジメチルアミノ)プロピル デク-2-エナミド((E)-N-3-(dimethylamino)propyl dec-2-enamide)〔化合物38〕
trans-2-デセン酸及びN,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-3-(ジエチルアミノ)プロピル デク-2-エナミド((E)-N-3-(diethylamino)propyl dec-2-enamide)〔化合物39〕
trans-2-デセン酸及びN,N-ジエチルプロパン-1,3-ジアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-2-(ジイソプロピルアミノ)エチル デク-2-エナミド((E)-N-2-(diisopropylamino)ethyl dec-2-enamide)〔化合物40〕
trans-2-デセン酸及びN,N-ジイソプロピルエタン-1,2-ジアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-2-(ジブチルアミノ)エチル デク-2-エナミド((E)-N-2-(dibutylamino)ethyl dec-2-enamide)〔化合物41〕
trans-2-デセン酸及びN,N-ジブチルエタン-1,2-ジアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチル デク-2-エナミド((E)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-N-methyl dec-2-enamide)〔化合物42〕
trans-2-デセン酸及びN,N’,N’-トリメチルエチレンジアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-エチル デク-2-エナミド((E)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-N-ethyl dec-2-enamide)〔化合物43〕
trans-2-デセン酸及びN-エチル-N’,N’-ジメチルエチレンジアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N-エチル デク-2-エナミド((E)-N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-ethyl dec-2-enamide)〔化合物44〕
trans-2-デセン酸及びN,N’,N’-トリエチルエチレンジアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N,N-ビス(2-(ジメチルアミノ)エチル) デク-2-エナミド((E)-N,N-bis(2-(dimethylamino)ethyl) dec-2-enamide)〔化合物45〕
trans-2-デセン酸及びN-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N’,N’-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N,N-ビス(2-(ジエチルアミノ)エチル) デク-2-エナミド((E)-N,N-bis(2-(diethylamino)ethyl) dec-2-enamide)〔化合物46〕
trans-2-デセン酸及びN-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N’,N’-ジエチルエタン-1,2-ジアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-N,N-ビス(3-(ジメチルアミノ)プロピル) デク-2-エナミド((E)-N,N-bis(3-(dimethylamino)propyl) dec-2-enamide)〔化合物47〕
trans-2-デセン酸及びN-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N’,N’-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-S-ペンチル デク-2-エンチオエート((E)-S-pentyl dec-2-enethioate)〔化合物48〕
trans-2-デセン酸及び1-ペンタンチオールを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-S-イソペンチル デク-2-エンチオエート((E)-S-isopentyl dec-2-enethioate)〔化合物49〕
trans-2-デセン酸及びイソアミルメルカプタンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-S-ヘキシル デク-2-エンチオエート((E)-S-hexyl dec-2-enethioate)〔化合物50〕
trans-2-デセン酸及びn-ヘキシルメルカプタンを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-S-ヘプチル デク-2-エンチオエート((E)-S-heptyl dec-2-enethioate)〔化合物51〕
trans-2-デセン酸及び1-ヘプタンチオールを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-S-デシル デク-2-エンチオエート((E)-S-decyl dec-2-enethioate)〔化合物52〕
trans-2-デセン酸及び1-デカンチオールを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-S-シクロペンチル デク-2-エンチオエート((E)-S-cyclopentyl dec-2-enethioate)〔化合物53〕
trans-2-デセン酸及びシクロペンタンチオールを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-S-フェネチル デク-2-エンチオエート((E)-S-phenethyl dec-2-enethioate)〔化合物54〕
trans-2-デセン酸及び2-フェニルエタンチオールを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-S-2-(ジメチルアミノ)エチル デク-2-エンチオエート((E)-S-2-(dimethylamino)ethyl dec-2-enethioate)〔化合物55〕
trans-2-デセン酸及び2-(ジメチルアミノ)エタンチオールを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
(E)-S-2-(ジエチルアミノ)エチル デク-2-エンチオエート((E)-S-2-(diethylamino)ethyl dec-2-enethioate)〔化合物56〕
trans-2-デセン酸及び2-(ジエチルアミノ)エタンチオールを出発原料として用いて、実施例1-1又は1-2と同様にして目的化合物を製造した。
化合物1((E)-2-(ジメチルアミノ)エチル デク-2-エノエート)について、ウエスタンイムノブロッティングにより、MAPキナーゼの活性化を以下のように測定した。
化合物6((E)-2-(ジエチルアミノ)エチル デク-2-エノエート)、化合物13((E)-2-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)エチル デク-2-エノエート)について、試験例1と同様の方法によりMAPキナーゼ及びリン酸化MAPキナーゼを測定した。
7週齢ddY系雄性マウスに、ストレスとして毎日6分間の強制水泳を2週間に亘り負荷し、抑うつ症状の抑制効果の評価を行った。
脊髄損傷モデルラットを作製し、化合物1の脊髄損傷修復作用を検討した。化合物1をリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)に溶解し、それぞれを1日1回、100μg/kg体重を脊髄損傷モデルラットの腹腔内に投与した。対照としてPBSを同様に投与した。
(1)脊髄損傷モデルラットの作製
7週齢の雌性Wistar系ラットをペントバルビタール(40mg/kg)で麻酔し、脊柱を露出後、第9胸椎の椎弓を切除し、鋭利な刃物で第10胸髄(T10)を完全に切断した。背筋、皮膚を縫合した後、後肢麻痺を確認し脊髄損傷モデルラットを作製した。
(2)運動機能の改善
化合物1、PBSの各投与群について、脊髄損傷モデルラットの6週間に亘る運動機能の改善をBBBスケール(Basso DM, et al、J Neurotrauma12:1-21(1995))により評価を毎日行った(損傷直後は、0、非損傷は21)。結果は、図2に示した。なお、有意差検定は、two-way ANOVA、Bonferroni testで行った。
本発明化合物を用いて、PC12細胞を刺激し、MAPKのリン酸化を細胞の免疫染色で評価した。具体的な操作手順は以下の通りである。
本発明化合物について、試験例1と同様にして、MAPキナーゼの活性化を測定した。
7週齢ddY系雌性マウス(n=8~12)に、(A)15分間の強制水泳後、2日間正常飼育、(B)傾斜させたケージで2日間飼育後、1日間正常飼育、(C)ケージの床敷きを濡らして1日間飼育後、1日間正常飼育、(D)180回転/分の速度で回転するケージで1日間飼育後、1日間正常飼育した。さらに、(B)~(D)を2回繰り返し、合計3週間にわたりストレスを負荷して、慢性マイルドストレス誘導性うつ病モデルマウスを作成した。この間、毎日1回、3週間にわたって、本発明化合物をPBS又はDMSO等を含むPBS溶媒に溶解して経口投与した後、尾懸垂試験により抑うつ症状の抑制効果の評価を行った。すなわち、マウスの尾の先端から1cm離れた場所を手でつかみ、床から10cmの高さで支えて、6分間観察し、抑うつ症状の指標となる無動時間の長さを測定した。なお、有意差検定は、one-way ANOVA、Tukey's Multiple Comparison Testで行った。
上記試験例7と同様に、慢性マイルドストレス誘導性うつ病モデルマウス(n=8~12)を作成した。この間、毎日1回、3週間にわたって、本発明化合物をPBS又はDMSO等を含むPBS溶媒に溶解して経口投与した後、高架式十時迷路試験により不安症状の抑制効果の評価を行った。すなわち、マウスが高架式十時迷路のオープンアームに滞在した時間及びオープンアームとクローズドアームの両方に出入りした回数(運動量)を計測した。不安症状が強いほど、オープンアームに滞在する時間が短くなる。この時、ストレス負荷の有無によるアームへの出入り回数に違いがないことを確かめる。なお、有意差検定は、one-way ANOVA、Tukey's Multiple Comparison Testで行った。
上記試験例7と同様に、慢性マイルドストレス誘導性うつ病モデルマウス(n=8~12)を作成した。この間、毎日1回、3週間にわたって、本発明化合物をPBS又はDMSO等を含むPBS溶媒に溶解して経口投与した後、自発的交替行動試験(Y-maze test)により学習・記憶行動に対する評価を行った。すなわち、動物をY字迷路のいずれかのアームの先端に置き、10分間迷路内を自由に探索させ、進入したアームを順に記録し、動物が測定時間内に各アームに侵入した数(総アーム進入回数)及び連続して異なる3本のアームに侵入した組み合わせの数(交替行動数)を調べた。下記の式より交替行動率(%)を算出し、自発的交替行動を短期記憶の指標として評価した。なお、有意差検定は、one-way ANOVA、Tukey's Multiple Comparison Testで行った。
交替行動率(%)=交替行動数÷(総アーム進入回数-2)×100
7週齢雄性マウス(n=3~5)に、コルチコステロンをオイルに懸濁して20μg/kg/dayの用量で毎日、3週間にわたって、皮下注射した。同時に、本発明化合物をPBS又はDMSO等を含むPBS溶媒に溶解して、毎日、3週間にわたって経口投与し、1週間後、2週間後、3週間後に、上記試験例7と同様に尾懸垂試験により抑うつ症状の抑制効果の評価を行った。なお、有意差検定は、Student’s t-testで行った。
(1)脊髄半切断障害モデルラットの作成及び被験薬の投与
7週齢の雌性Wistar系ラット(体重120~140g)をペントバルビタール(40mg/kg)で麻酔し、胸椎骨を外して胸髄を露出させ、鋭利なカミソリを用いて第10胸髄の位置で左側半分を切断した。その後、筋肉と皮膚を縫合し、脊髄半切断障害モデルラットを作製した。
本発明化合物投与群及びコントロール群(n=3~6)について、脊髄半切断損害モデルラットの運動機能の改善をBBBスケール(Basso DM, et al、J Neurotrauma 12:1-21(1995))により評価を行った。すなわち、ラットの後肢について、関節に動きがあるか、足に体重をかけているか、歩行しているかなど、後肢の動きを無動から正常まで21ポイントに分けて、運動機能の評価を行った。なお、有意差検定は、two-way ANOVA、Bonferroni Post testで行った。
抗がん剤のパクリタキセルを投与した場合に生じる副作用である末梢神経障害、すなわち機械的刺激によるアロディニア(通常痛みを引き起こさない触覚刺激で惹起される激痛)等の知覚過敏に対する本発明化合物の効果を調べた。本発明化合物を被験薬としてラットに腹腔内投与し、フォン・フライ試験を行った。
実験動物として6週齢のSD雄性ラット(1群6匹)を用い、パクリタキセル(2mg/kg)を1日おきに計4回腹腔内投与して、パクリタキセル誘発末梢神経障害ラットを作成した。被験薬は、パクリタキセルの投与開始18~25日後又は20~27日後の間に、いずれも300μ/kgとなるように単回腹腔内投与して、下記フォン・フライ試験を実施した。
底が金網の透明アクリルゲージに、上記(1)のラットを入れ、約3分間馴化させた後に、右後肢の機械刺激に対する50%反応閾値を、被験薬投与前、投与開始から1、5及び24時間後に測定した。
Claims (24)
- 下記一般式(1’)で表されるトランス-2-デセン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
W’は、Y’が-O-のときW1’を、Y’が-NR’-のときはW2’を、又はY’が-S-のときはW3’を表し、
(1)W1’はジアルキルアミノアルキル基、アルキルチオアルキル基、アルコキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基又はジアルキルアミノアルコキシアルキル基を表し、
(2-1)R’がジアルキルアミノアルキル基のとき、W2’は水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノアルキル基を表し、
(2-2)R’がアルキル基のとき、W2’はR’と各々同一若しくは異なったアルキル基を表し(ただし、R’及びW2’が両方エチル基を除く)、又は
(2-3)R’が水素原子のとき、W2’はアルキル基(ただし、2-メチルプロピル基及び2-メチルブチル基を除く)、シクロヘキシル基又はピロリジンアルキル基を表し、
(3)W3’はアルキル基、シクロアルキル基、フェニルアルキル基又はジアルキルアミノアルキル基を表す。〕 - Y’が-O-で、W1’はジアルキルアミノアルキル基、アルキルチオアルキル基、アルコキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基又はジアルキルアミノアルコキシアルキル基である請求項1記載のトランス-2-デセン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- Y’が-NR’-である請求項1記載のトランス-2-デセン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- R’がジアルキルアミノアルキル基で、W2’が水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノアルキル基である請求項3記載のトランス-2-デセン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- R’がアルキル基で、W2’がR’と各々同一若しくは異なったアルキル基(ただし、R’及びW2’が両方エチル基を除く)である請求項3記載のトランス-2-デセン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- R’が水素原子で、W2’がアルキル基(ただし、2-メチルプロピル基及び2-メチルブチル基を除く)、シクロヘキシル基又はピロリジンアルキル基である請求項3記載のトランス-2-デセン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- Y’が-S-で、W3’がアルキル基、シクロアルキル基、フェニルアルキル基又はジアルキルアミノアルキル基である請求項1記載のトランス-2-デセン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- 下記一般式(1)で表されるトランス-2-デセン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
Wは、Yが-O-のときW1を、Yが-NR-のときはW2を、又はYが-S-のときはW3を表し、
(1)W1はジアルキルアミノアルキル基、アルキルチオアルキル基、アルコキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基又はジアルキルアミノアルコキシアルキル基を表し、
(2-1)Rがジアルキルアミノアルキル基のとき、W2は水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノアルキル基を表し、
(2-2)Rがアルキル基のとき、W2はRと各々同一若しくは異なったアルキル基を表し、又は
(2-3)Rが水素原子のとき、W2はアルキル基、シクロアルキル基、ピロリジンアルキル基、フェニル基又はフェニルアルキル基を表し、
(3)W3はアルキル基、シクロアルキル基、フェニルアルキル基又はジアルキルアミノアルキル基を表す。〕 - Yが-O-で、W1はジアルキルアミノアルキル基、アルキルチオアルキル基、アルコキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基又はジアルキルアミノアルコキシアルキル基である請求項8記載の医薬。
- Yが-NR-である請求項8記載の医薬。
- Rがジアルキルアミノアルキル基で、W2が水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノアルキル基である請求項10記載の医薬。
- Rがアルキル基で、W2がRと各々同一若しくは異なったアルキル基である請求項10記載の医薬。
- Rが水素原子で、W2がアルキル基、シクロアルキル基、ピロリジンアルキル基、フェニル基又はフェニルアルキル基である請求項10記載の医薬。
- Yが-S-で、W3がアルキル基、シクロアルキル基、フェニルアルキル基又はジアルキルアミノアルキル基である請求項8記載の医薬。
- 神経栄養因子様作用剤である請求項8~14のいずれか一項に記載の医薬。
- 神経障害の予防又は治療剤である請求項8~14のいずれか一項記載の医薬。
- 神経障害が神経変性疾患である請求項16記載の医薬。
- 神経変性疾患が、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性脊髄側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、進行性核上性麻痺(PSP)、糖尿病性ニューロパシーである請求項17記載の医薬。
- 神経障害が精神疾患である請求項16記載の医薬。
- 精神疾患がうつ病である請求項19記載の医薬。
- 精神疾患が不安障害(神経症)である請求項19記載の医薬。
- 脊髄損傷の治療剤又は修復剤である請求項8~14のいずれか一項記載の医薬。
- 抗がん剤投与による副作用の軽減剤である請求項8~14のいずれか一項に記載の医薬。
- 抗がん剤投与による副作用が末梢神経障害である請求項23記載の医薬。
Priority Applications (11)
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