JPWO2014142276A1 - 4−ハイドロパーオキシ−トランス−2−デセン酸誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
本発明化合物は、4−ハイドロパーオキシ−トランス−2−デセン酸誘導体に関する。具体的には、一般式(1):
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
で表される化合物が挙げられる。
本発明化合物である一般式(1)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば次のようにして製造することができる。
具体的には、一般式(2)で表される化合物に、酸素雰囲気下、コバルト化合物及びシラン化合物を反応させて、一般式(1A)で表される化合物を製造することができる。
一般式(1B)で表される化合物のうち、RBがアルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基である化合物は、例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 45(6), 1374-1378; 2002、Organic & Biomolecular Chemistry, 1(9), 1522-1527; 2003、Science of Synthesis, 38, 205-229; 2009 等の記載に従い又は準じて製造することができる。
本発明の化合物は、神経栄養因子様作用を有するため神経栄養因子様作用剤として有用である。
化合物1a:
1H NMR (500MHz, CDCl3):δ 8.32 (s, 1H); 6.87 (dd, J = 16.1, 6.9 Hz, 1H); 6.03 (d, J = 16.7 Hz, 1H); 4.49 (m, 1H); 4.21 (m, 1H); 1.68-1.26 (m, 13H); 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (120 MHz, CDCl3):δ 166.4, 146.7, 123.4, 84.8, 60.8, 32.2, 31.7, 29.2, 25.2, 22.6, 14.3, 14.1
Anal; Calcd. for C12H22O4: C,62.58, H,9.63, N,0. Found: C,62.58, H,9.77, N,0.
実施例2〜7
適切な原料化合物を使用して、実施例1に記載された製造方法に従い又は準じて4−ハイドロパーオキシ−デセン酸誘導体(化合物1b〜1g)を製造した。
(1)ラット胎仔大脳皮質神経細胞の培養
ddyY妊娠マウス(妊娠17日)から胎仔を取り出し、氷冷したPBS中においた。実体顕微鏡下で摘出した胎仔の脳から嗅球と髄膜を除いて終脳(大脳皮質)を分離した。終脳は氷冷PBSの入った遠沈管に入れ、洗浄した。1 mLほどPBSを残し、そこへ0.25 %トリプシン、0.5 %グルコース、0.01 % DNaseを含むPBSを5 mL加え、15分間振とうした。3 mLの牛胎仔血清(FBS)を加えて、転倒混和し、消化反応を停止した。氷冷した5 %FBS、亜セレン酸ナトリウム(2 μM)、抗生物質(ペニシリン(10 U/mL)・ストレプトマイシン(10 μg/mL))入りのDMEMを加え、泡立てないように10 mLピペットで撹拌した。セルストレーナーにより、細胞塊を取り除いた後、細胞数をカウントした。細胞は1.0×106 cells/dishの密度で3.5 cmシャーレに播種した。DMEMで24時間インキュベートした後、2 % B27サプリメント、1 mMピルビン酸ナトリウム、抗生物質及び2 mMグルタミンを含むNeurobasalメディウムに交換し、各化合物を添加して培養した。
上記ラット胎仔大脳皮質から培養した神経細胞に、種々の濃度のトランス-2-デセン酸エチルエステル(以下、DAEEとも表記する)又は4-ハイドロパーオキシ-2-デセン酸エチルエステル(po-DAEE)(化合物1a)を添加し、30分後に細胞を回収し、細胞内のリン酸化ERK1/2レベルを以下のウエスタンイムノブロットで比較した。なお、トランス-2-デセン酸エチルエステル(DAEE)は、特許文献9(国際公開第2009/038110号パンフレット)に記載される代表的な化合物である。
DAEEは125又は250μg/mlで最大反応を引き出したが、po-DAEE(化合物1a)は、6.25から12.5μg/mlで同等かそれ以上の反応を引き出した(図1)。
(1)ストレス負荷によるうつ病モデル動物の作製
マウス(7週齢雌ddY)は室温24±1 ℃、湿度60 %、午前8時から午後8時までは明るい環境で、午後8時から午前8時までは暗い環境で飼育した。食餌や飲水は自由に行えるようにした。実験前に少なくとも3日間、事前飼育を行い、マウスを環境に慣れさせた。ストレス負荷はすでに確立された方法 (Ito et al., Phytomedicine. 2006, 13, 658-667) を一部改良して用いた。
ストレス負荷に並行して4-ハイドロパーオキシ-2-デセン酸エチルエステル(po-DAEE)(化合物1a)を1日1回、3週間にわたって経口投与した。すなわち、4-ハイドロパーオキシ-2-デセン酸エチルエステルの必要量を10 μl のDMSOに溶解し、290 μlのPBSで希釈した全量をゾンデを使ってマウスの胃に注入した。対照群には10 μl のDMSOを290 μlのPBSで希釈して全量を投与した。
最終投与から1日後に尾懸垂試験を実施した。尾懸垂試験はSteru et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1987, 11, 659-671 によって確立された方法を用いた。図5に示す強制水泳と3週間のストレスを負荷し、負荷終了1日後にこの試験を行った。マウスの尾の先端から1 cmの部位を床から10 cmの高さに保つように固定し、6分間支え、その間の無動時間を計測した。尾懸垂状態では通常マウスは足をバタつかせて、この状況から逃れようとするが、抑うつ状態に陥るとこの行動が減少することを、無動時間の長さとして評価する方法である。
高架式十字型迷路試験はストレス負荷終了1日後に行った。装置は、床より50 cmの高さについたてのないオープンアーム (30 cm×5 cm) と高さ10 cmのついたてのあるクローズドアーム (30 cm×5 cm) を直交させた構造を持つ。マウスを2つのアームが交差する場所 (ニュートラル) に置き、5分間の行動を観察した。すなわち、オープンアームに滞在した時間およびオープンアームとクローズドアームに入った回数を計測した。高所という恐怖条件下ではマウスはついたてのないオープンアームに行かなくなる。このことを利用して、マウスの不安レベルを評価する方法である(Vale et al., J Psychopharmacol. 1998, 12, 268-272)。
抑うつ症状の抑制
尾懸垂試験における無動時間を指標として抑うつ症状を評価したところ、ストレス負荷によって無動時間が約3倍に延長した。しかし、DAEEは100又は500 μg/kgの用量で腹空内投与した群で無動時間の短縮が認められた(図6)。また、po-DAEEを5 μg/kgで経口投与した群では、無動時間延長が有意に抑制された。25 μg/kgの用量で投与した群では、統計学的な有意差は認められなかったが、無動時間減少傾向を認めた。すなわち、po-DAEEは、DAEEの1/20以下の用量で抑うつ症状を予防できることが明らかとなった(図7)。腹腔内投与に比べ、経口投与の作用効率の悪さを考えると、この数字以上にハイドロパーオキシ型デセン酸の活性は強いと考えられる。
次いで、高架式十字迷路試験によって不安症状に対する効果を検討した。ストレス負荷終了後に、ストレス負荷群と非ストレス負荷群との間で不安症状を比較すると、ストレス負荷群では非負荷群に比べ開放アームに留まる時間は有意に短縮した。すなわち、ストレス負荷によって不安症状が増強されることが分かる。
これまでの検討により、ストレス負荷したマウスの海馬ではリン酸化されたERK1/2レベルが有意に低下することを見出している。そしてこの低下と抑うつ症状が負に相関することも明らかにしている。そこで、ストレス負荷に並行して、1日1回、3週間にわたってpo-DAEEを経口投与すると、このストレス誘導性のリン酸化ERK1/2レベルの低下は5 μg/kg の投与で抑制される傾向がみられ、25 μg/kgの投与で有意に抑制された(図11)。po-DAEEは、DAEE(図10)より大幅に少ない用量で効果が確認された。
(1)アルツハイマー病について
アルツハイマー病は近年の高齢化社会の出現とともに急速に増加しており、認知症の第一の原因となってきている。その原因はアミロイド前駆体タンパク質(APP)の一部分(アミロイドβペプチド:Aβ)が不溶化し老人斑として蓄積することとされているが、近年、Aβの蓄積量と認知症状が直接相関しない症例が多く報告されるようになってきた。Aβは神経毒性をもち、多く蓄積すると神経細胞死を起こすが、それ以下の蓄積量であっても神経細胞の機能低下を促進することが認識されている。しかもBDNF機能の低下が主要な部分を占めるものと考えられている。
(2)アミロイドβペプチド(Aβ)の脳室注入モデルの作成
アルツハイマー病の動物モデルは数多く知られているが、動物の脳室内にAβを単回投与したモデルは、簡便さ、原因物質であるAβの毒性を反映するなどの利点を持つ。そこでアミノ酸42個から成るAβ1-42ペプチドの脳室内投与モデルマウスを作成し、デセン酸誘導体の有効性を検証した。
本試験は、図12に示す装置内にてマウスを探索行動させ、その際に認められる自発的交替行動を短期記憶として評価する方法である。まず動物をY 字迷路のいずれかのアームの先端に置き、一定時間、迷路内を自由に探索させ、進入したアームを順に記録した。動物が測定時間内に各アームに進入した回数(総アーム進入回数)および連続して異なる3 本のアームに進入した組み合わせの数(交替行動数)を調べ、下記の式より交替行動率(%)を算出し、短期記憶の指標とした。
本試験は、マウスの新奇性を好む特性を利用したものである。人為的な強化因子を用いない点に特徴がある。まず対象物を設置していない実験装置に3日間(10分間/日)慣らしたのち、2つの対象物を置き、装置内で10分間自由に探索させる(訓練試行)。訓練後(1、24時間など)、片方を新奇対象物に置換した装置内で5 分間自由に探索させる(保持試行)。訓練試行および保持試行では、2つの対象物に対するそれぞれの探索時間ならびに総探索時間を測定する。訓練試行時においては,総探索時間に対するいずれかの対象物への探索時間の割合(%)を、保持試行においては総探索時間に対する新奇対象物に対する探索時間の割合(%)を探索嗜好性として算出し,後者を視覚的認知記憶の指標とする方法である。
マウスの両側脳室へのAβの注入により、Y字迷路試験における自発的交替行動率の減少が認められる。Aβの注入後、2-デセン酸エチルエステル(DAEE)を100 又は500 μg/kgの用量で1日1回、4週間にわたり腹腔内投与したところ、自発的交替行動率の低下が認められ、非ストレス負荷対照群との間の有意差が消失した(図13A)。しかし、ストレス負荷対照群との間には有意差は見出せなかった。
Aβペプチド非注入群は新規対象物に対して有意に高い関心を示したのに対して、Aβ注入群は有意な興味行動を示さなかった。すなわち、Aβペプチド注入モデルでは、視覚的認知記憶が障害されることが示された。そこで、Aβの注入直後から2-デセン酸エチルエステル(DAEE)を100μg/kgの用量で1日1回腹空内投与すると、探索時間が有意に延長した(図14A)。統計学的には有意ではないが、500 μg/kgで腹腔内投与した群でもその傾向が認められた(図14A)。次に、4-ハイドロパーオキシ-2-デセン酸エチルエステル(po-DAEE)について検討したところ、25 μg/kgで腹腔内投与した群では有意に新規対象物の探索時間が延長した(図14B)。5 μg/kg投与群では有意差は認められなかった。以上の結果より、少なくともpo-DAEEはDAEEより4分の1の低用量で同様な活性を示すことが判明した。
(1)脊髄損傷
外的損傷によって脊髄が傷害を受けると、末梢組織と脳との間の知覚、運動神経情報の伝導が途絶し、運動麻痺や知覚障害に陥る。この病態を脊髄損傷という。有効な治療法はなく、完治はおろか部分的な機能再建も望めない。機能再建できない理由は、軸索に傷害を受けても軸索の再生が起こらないという中枢神経系の特性による。しかし中枢の神経細胞にはもともとは軸索を再生する能力があるにもかかわらず、中枢固有の環境要因がこれを妨害している。その要因の一つとして、軸索を再生する活性を持つ神経栄養因子の欠乏が挙げられ、本発明はこの点に焦点を置いて検討した。
7週齢の雌性Wistar系ラットにペントバルビタールナトリウムを40 mg/kgの用量で腹腔内投与して麻酔した。その後、第10胸椎周辺の背部を正中線に沿って1〜2 cm切開し、脂肪および筋組織を切除して胸椎を露出させた。第10胸椎の椎弓を剥離し、鋭利な刃物で第10胸髄(T10)を横断的に完全切断した。止血した後、背筋、皮膚を縫合し、4週間通常飼育した。術後、両後肢の麻痺を完全切断の指標として確認できたラットを実験に用いた。また、脊髄を完全切断するとラットは排尿能力を失うため、1日2回12時間周期で膀胱を刺激し、排尿させた。
脊髄損傷モデルラットに対して損傷直後から1日1回、ジメチルスルホキシド (DMSO) に溶解した4-ハイドロパーオキシ-2-デセン酸エチルエステルを、100 μg/mLとなるようにリン酸緩衝食塩水 (PBS) に溶解し、ゾンデを使って胃内へ経口投与した。投与は125 μg/kgの用量で行った。
後肢の運動機能は、BBB locomotor rating scale (Basso et al., J Neurotrauma 12, 1-21, 1995) により、損傷手術の翌日より毎日、42日間にわたり評価した。BBB scale とはラットを用いた脊髄損傷実験で広く使用されている運動機能評価基準であり、完全な麻痺状態を0、健常な状態を21とし、対象の後肢の挙動を0〜21段階で点数化したものである。本研究では両後肢が対象のため、BBB scoreは両後肢の平均値を用いた。
溶媒投与群に対してPO-DAEE投与群は、損傷/投与後25日以降にBBBスコアが高くなる傾向を示し、33日以降は有意に高い運動機能を示した (図15)。最終的に、PO-DAEE投与群では、最高で7点の機能回復が認められた。つまり、後肢の3つの関節が良く動く状況まで回復したが、溶媒投与群では最高で4点であり、3つの関節がかすかに動く程度であった。このことから、125 μg/kg の用量で経口投与されたPO-DAEEに脊髄損傷後の運動機能の改善を促進する作用があると考えられる。
Claims (14)
- 一般式(1)において、基:−OORAがデセン酸骨格の4位の炭素原子と結合している請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 一般式(1)において、RAが水素原子である請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 一般式(1)において、Zが−O−である請求項1〜3のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 神経栄養因子様作用剤である請求項5に記載の医薬。
- 神経障害の予防又は治療剤である請求項5に記載の医薬。
- 神経障害が神経変性疾患である請求項5に記載の医薬。
- 神経変性疾患が、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、進行性核上性麻痺(PSP)、糖尿病性ニューロパシー、又は視神経疾患の緑内障である請求項8に記載の医薬。
- 神経障害が精神疾患である請求項7に記載の医薬。
- 精神疾患がうつ病である請求項10に記載の医薬。
- 精神疾患が不安障害(神経症)である請求項10に記載の医薬。
- 脊髄損傷の治療剤又は修復剤である項5に記載の医薬。
- 神経障害又は脊髄損傷を治療するための医薬の製造における請求項1〜4のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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WO2009038110A1 (ja) * | 2007-09-19 | 2009-03-26 | Nagoya Industrial Science Research Institute | 神経栄養因子様作用剤 |
WO2012060396A1 (ja) * | 2010-11-02 | 2012-05-10 | 財団法人名古屋産業科学研究所 | トランス-2-デセン酸誘導体及びこれを含有する医薬 |
WO2012105476A1 (ja) * | 2011-01-31 | 2012-08-09 | 日本臓器製薬株式会社 | 抗がん剤による末梢神経障害の予防又は治療剤 |
WO2012105477A1 (ja) * | 2011-01-31 | 2012-08-09 | 日本臓器製薬株式会社 | 鎮痛剤 |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999004783A1 (en) * | 1997-07-25 | 1999-02-04 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Composition for protection from damage by ischemia |
WO2009038110A1 (ja) * | 2007-09-19 | 2009-03-26 | Nagoya Industrial Science Research Institute | 神経栄養因子様作用剤 |
WO2012060396A1 (ja) * | 2010-11-02 | 2012-05-10 | 財団法人名古屋産業科学研究所 | トランス-2-デセン酸誘導体及びこれを含有する医薬 |
WO2012105476A1 (ja) * | 2011-01-31 | 2012-08-09 | 日本臓器製薬株式会社 | 抗がん剤による末梢神経障害の予防又は治療剤 |
WO2012105477A1 (ja) * | 2011-01-31 | 2012-08-09 | 日本臓器製薬株式会社 | 鎮痛剤 |
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