JP2023521294A - アルベリン、４－ヒドロキシアルベリン、それらの誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、筋力低下関連疾患を予防又は治療するための医薬組成物 - Google Patents

アルベリン、４－ヒドロキシアルベリン、それらの誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、筋力低下関連疾患を予防又は治療するための医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、アルベリン、４－ヒドロキシアルベリン、それらの誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、筋力低下関連疾患を予防又は治療するための医薬組成物に関する。筋芽細胞を本発明のアルベリン、４－ヒドロキシアルベリン、それらの誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩で処理すると、筋管への分化が促進される。したがって、本発明によるアルベリン、４－ヒドロキシアルベリン、それらの誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩は、筋芽細胞の分化の促進及び筋力低下関連疾患の予防又は治療に有効に使用することができる。【選択図】図１６

Description

発明の詳細な説明
［技術分野］
本発明は、アルベリン、４－ヒドロキシアルベリン、それらの誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、筋力低下関連状態の予防又は治療用医薬組成物に関する。
［背景技術］
筋力の低下を伴う疾患としては、加齢とともに進行するサルコペニア、及び遺伝子変異による筋繊維の壊死を伴う変性ミオパシーである筋ジストロフィーが挙げられる。
サルコペニアは、加齢に伴う筋肉量の減少により、徐々に筋力が低下していく。サルコペニアは、筋肉量の減少だけでなく、筋繊維の種類の変化も伴って起こる。サルコペニアは、高齢期において見られる様々な老化現象及び機能障害の原因となる。筋ジストロフィーは、筋肉関連遺伝子の欠失又は変異により、筋繊維の壊死や変性を起こし、障害や死亡に至るものである。悪液質は、筋力の低下を特徴とする状態であり、がん患者に認められることが多い。がん患者では、代謝の亢進による骨格筋の過剰な異化により、筋肉量の減少及び筋力の低下が観察されることが多い。このような代謝異常は、最終的には食物摂取によっても回復しない段階に至るため、薬物治療等、より積極的な治療が必要となる。
現在開発中のサルコペニア治療薬は、臨床試験において非常に限られた効果しか示さないことが報告されているため、現時点ではサルコペニアに対する決定的な薬剤候補はないと考えられている（Ｊｕ Ｙｅｏｎ Ｋｗａｋ，Ｋｉ－Ｓｕｎ Ｋｗｏｎ，Ａｎｎ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｍｅｄ Ｒｅｓ．９８－１０４，２０１９）。したがって、現時点では、身体運動及び栄養摂取による補助的な治療法のみが、安全且つ決定的な好結果をもたらす唯一の方法である。身体運動は、ｍＴＯＲＣ１活性化、酸化ストレス軽減、炎症軽減、ミトコンドリア産生の増加等、様々なメカニズムを通じて骨格筋に有益な影響を与えると考えられている（Ｊｉａｙｕ Ｙｉｎら，Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ，４０１９－４０２９，２０１９）。身体運動及び栄養摂取は、筋力、筋機能、筋肉量等の改善をもたらすが、その効果は限定的であり、身体障害のため運動できない、又は栄養吸収率の低い高齢者では利益を得るのが困難である。
しかし、サルコペニアは様々な原因を持つ多因子性疾患であり、人種、年齢、性別等による筋肉量の差が大きいため、サルコペニアには一貫した診断基準がない。２０１９年、ＥＷＧＳＯＰは、筋肉量、筋力、身体能力に基づいて、サルコペニアを、サルコペニア疑い、サルコペニア確定、重症サルコペニアにさらに分類した（ＡＪ Ｃｒｕｚ－Ｊｅｎｔｏｆｔら，Ａｇｅ Ａｇｅｉｎｇ，６０１，２０１９）。サルコペニアの根底にある分子生物学的メカニズムは明確に理解されていないが、ミトコンドリアの融合・分裂不全、酸化ストレス、炎症、及び幹細胞の枯渇等がサルコペニアの原因と考えられている（Ｊｅｓｓｉｃａ Ｈｉｕ－ｔｕｎｇ Ｌｏら，Ｊ Ｏｒｔｈｏｐ Ｔｒａｎｓｌａｔ，３８－５２，２０２０）。
サテライト細胞は、成人の筋肉に認められる幹細胞であり、損傷した骨格筋の再生に必要とされる。マウスでは、加齢に伴い、筋肉中のサテライト細胞の数が減少することがわかっている。ヒトでは、ＩＩ型筋でサテライト細胞が減少することが観察されている。このようなサテライト細胞の数の減少は、サルコペニアの発症に寄与し、高齢動物において筋再生を失敗することと関係していると考えられる（Ｃａｒｌｓｏｎら，Ｊ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ，Ｂ２２４－２３３，２００１）。
これまで、骨格筋の肥大及び再生能力に関する研究では、ＭｙｏＤ、Ｍｅｆ２、及びミオゲニン等の筋原性制御因子（ＭＲＦ）による筋芽細胞の分化の制御が注目されてきた（Ｓａｂｏｕｒｉｎ ＬＡ及びＲｕｄｎｉｃｋｉ ＭＡ．，Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ．２０００ Ｊａｎ；５７（１）：１６－２５．）。薬物療法により筋芽細胞の分化能及び再生能を向上させると筋肥大が起こり、又は筋機能が向上するため、このようなアプローチを利用して加齢による筋機能の低下を解消する試みが多くなされている（Ｆｒａｎｃｅｓｃａ Ｒｉｕｚｚｉら、Ｊ Ｃａｃｈｅｘｉａ Ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ Ｍｕｓｃｌｅ，１２５５－１２６８，２０１８；Ｍａｒｙ Ｆ．Ｏ’Ｌｅａｒｙ，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．１２９９７，２０１７；Ｊｉｎ－Ａ Ｋｉｍ 及び Ｓｅｏｎｇ Ｍｉｎ Ｋｉｍ，ＢＭＣ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ａｌｔｅｒｎ Ｍｅｄ，２８７，２０１９）。すなわち、サテライト細胞の機能を向上させ、サテライト細胞のプールを増やすことは、サルコペニアの発症を抑制し、筋再生能力を向上させる戦略であり得る。したがって、筋芽細胞の分化を促進することができる物質の開発が求められている。
Ｊｕ Ｙｅｏｎ Ｋｗａｋ，Ｋｉ－Ｓｕｎ Ｋｗｏｎ， Ａｎｎ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｍｅｄ Ｒｅｓ． ９８－１０４， ２０１９ Ｊｉａｙｕ Ｙｉｎ，Ｘｉａｎｇ Ｌｕ，Ｚｈｉｙｕａｎ Ｑｉａｎ，Ｗｅｉｔｉｎｇ Ｘｕ及びＸｉａｎｇ Ｚｈｏｕ，Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ，４０１９－４０２９，２０１９ ＡＪ Ｃｒｕｚ－Ｊｅｎｔｏｆｔら，Ａｇｅ Ａｇｅｉｎｇ，６０１，２０１９ Ｊｅｓｓｉｃａ Ｈｉｕ－ｔｕｎｇ Ｌｏ，Ｋｉｎ ＰｏｎｇＵ，ＴｓｚｌａｍＹｉｕ，Ｊ Ｏｒｔｈｏｐ Ｔｒａｎｓｌａｔ，３８－５２，２０２０ Ｃａｒｌｓｏｎら，Ｊ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ，Ｂ２２４－２３３，２００１ Ｓａｂｏｕｒｉｎ ＬＡ，Ｒｕｄｎｉｃｋｉ ＭＡ．，Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ．２０００ Ｊａｎ；５７（１）：１６－２５ Ｆｒａｎｃｅｓｃａ Ｒｉｕｚｚｉ，Ｇｕｇｌｉｅｌｍｏ Ｓｏｒｃｉ，Ｃａｔａｌｄｏ Ａｒｃｕｒｉ，Ｊ Ｃａｃｈｅｘｉａ Ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ Ｍｕｓｃｌｅ，１２５５－１２６８，２０１８ Ｍａｒｙ Ｆ．Ｏ’Ｌｅａｒｙ，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．１２９９７，２０１７ Ｊｉｎ－Ａ Ｋｉｍ，Ｓｅｏｎｇ Ｍｉｎ Ｋｉｍ，ＢＭＣ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ａｌｔｅｒｎ Ｍｅｄ，２８７，２０１９
［発明の開示］
［技術的課題］
本発明者らは、筋芽細胞の分化を促進することにより、筋肉量を増加させ、筋機能を効果的に回復させることができる物質を開発する努力をしてきた。その結果、本発明者らは、アルベリン、４－ヒドロキシアルベリン、それらの誘導体、及びそれらの薬学的に許容される塩が、筋芽細胞の分化を促進し、筋力を回復させることを見出し、本発明に到達した。
［課題の解決策］
前記課題を解決するために、本発明の一態様は、式１で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の別の態様は、当該化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、筋力低下関連状態を予防又は治療するための医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様は、当該化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、エクスビボで筋芽細胞の分化を促進するための組成物を提供する。
本発明の別の態様は、当該化合物又はその薬学的に許容される塩で筋芽細胞をエクスビボで処理することを含む、筋芽細胞の分化を促進する方法を提供する。
本発明の別の態様は、当該化合物又はその薬学的に許容される塩で筋芽細胞をエクスビボで処理し、それによって筋芽細胞を分化させることを含む、筋管を調製する方法を提供する。
本発明の別の態様は、式１で表される化合物又はその食品学的に許容される塩を含む、筋力低下関連状態を予防又は緩和するための食品組成物を提供する。
本発明の別の態様は、当該化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、筋力増強のための組成物を提供する。
本発明の別の態様は、式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、筋力低下関連状態を予防又は治療する方法を提供する。
本発明の別の態様は、筋力低下関連状態を予防又は治療するための、式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の態様は、筋力低下関連状態を予防又は治療するための医薬の調製のための、式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
［発明の有利な効果］
本発明のアルベリン、４－ヒドロキシアルベリン、それらの誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩は、筋芽細胞に投与された場合、筋芽細胞の筋管への分化を促進する。したがって、本発明のアルベリン、４－ヒドロキシアルベリン、それらの誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩は、筋芽細胞の分化を促進し、又は筋力低下関連状態を予防若しくは治療するのに有利に利用することができる。
図１は、筋芽細胞をＤＭＳＯ、インスリン、又はクエン酸アルベリンで処理することにより分化させた筋管の蛍光画像を示す。 図２は、筋芽細胞をＤＭＳＯ、インスリン、又はクエン酸アルベリンで処理することにより分化した筋管のｅＭｙＨＣ蛍光染色部位を示す。 図３は、クエン酸アルベリンの筋力増強効果を確認するための動物を使用した実験スケジュールを示す。 図４は、投与したクエン酸アルベリンの濃度に応じたマウスの握力の測定値を示すグラフである。 図５は、通常群及び実験群におけるマウスの走行時間を示す。 図６は、通常群及び実験群のマウスが回転棒にしがみついた時間を示すグラフである。 図７は、通常群マウス及び実験群マウスから得られた腓腹筋（ＧＡ）及び前脛骨筋（ＴＡ）の筋肉量を示すグラフである。 図８は、クエン酸アルベリンの筋力増強効果を確認するための、サルコペニア誘発動物を使用した実験スケジュールを示す。 図９は、通常群、対照群、及び実験群のマウスの走行時間を示す。 図１０は、通常群、対照群及び実験群のマウスから得られた腓腹筋（ＧＡ）及び前脛骨筋（ＴＡ）の筋肉量を示すグラフを示す。 図１１は、筋芽細胞をＤＭＳＯ、インスリン、クエン酸アルベリン、又は４－ヒドロキシアルベリン（４ＨＡ）で処理することにより分化させた筋管の蛍光染色画像を示す。 図１２は、筋芽細胞をＤＭＳＯ、インスリン、クエン酸アルベリン、又は４－ヒドロキシアルベリン（４ＨＡ）で処理することにより分化した筋管のｅＭｙＨＣ蛍光染色部位を示すグラフを示す。 図１３は、クエン酸アルベリン（ＡＣ）又は４－ヒドロキシアルベリン（４ＨＡ）のがん細胞調整培地（ＣＭ）により萎縮が誘導された筋管の蛍光染色像を示す。 図１４は、クエン酸アルベリン（ＡＣ）又は４－ヒドロキシアルベリン（４ＨＡ）のがん細胞調整培地（ＣＭ）により萎縮が誘導された筋管の直径を示すグラフである。 図１５は、筋芽細胞をＤＭＳＯ、アルベリン、及び２７種類のアルベリン誘導体でそれぞれ処理することにより分化させた筋管の蛍光染色画像を示す。 図１６は、筋芽細胞をＤＭＳＯ、アルベリン、及び２７種類のアルベリン誘導体でそれぞれ処理することにより分化させた筋管の面積を示すグラフを示す。
［発明を実施するための最良の形態］
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明の一態様は、下記式１で表される化合物及びその薬学的に許容される塩
［式１］
Figure 2023521294000002
（式１中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、－ＣＦ３、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～１０ハロアルコキシ、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、－ＮＨＲａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｃ、アミノ－Ｃ１～１０アルコキシ、Ｃ１～１０アルケニルオキシ、又はＣ６～１０アリール－Ｃ１～１０アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、又はＣ２－４アルキニルであり、
Ｒａ～Ｒｃは、それぞれ独立的に、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、又はＣ６～１０アリールであり；
ｎ及びｍは、それぞれ独立的に、１～１０の整数である）
を提供する。
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、特に示さない限り、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する
「アルキル」という用語は、特に示さない限り、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素残基を意味する。例えば、「Ｃ１～１０アルキル」は、その骨格構造中に１～１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。特に、Ｃ１～１０アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル、ｔ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシル等の基を挙げることができる。「アルコキシ」という用語は、特に示さない限り、上記で定義されたアルキル基が酸素原子を介して親化合物に結合した－Ｏ－アルキル構造を有する基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ）、１～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ１２アルコキシ）、又は１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）を含有してもよい。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ（－Ｏ－ＣＨ３又はＯＭｅ）、エトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ３又はＯＥｔ）、ｔ－ブトキシ（－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３又はＯ－ｔＢｕ）等が挙げられる。
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を意味する。より具体的には、ハロアルキルは、２個以上の同じハロゲンで置換されたアルキル基であってもよく、２個以上の異なるハロゲンで置換されたアルキル基であってもよい。
「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を意味する。
「アミノアルコキシ」という用語は、１つ以上のアミノ基で置換されたアルコキシ基を意味する。
「アミノ」という用語は、「Ｒ」がそれぞれ独立的に、Ｈ、アルキル、アリール等の中から選択される－ＮＲ２を意味し、典型的なアミノ基としては、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＮＨ（置換又は非置換ベンジル）、－ＮＨ（置換又は非置換フェニル）等が挙げられるが、これらに限られない。
「アルケニル」という用語は、１つ以上の不飽和部分、すなわち炭素－炭素、ｓｐ２結合を有する、一級、二級、三級、又は環状炭素原子を有する炭化水素を意味する。例えば、アルケニル基は、２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル）、２～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～Ｃ１２アルケニル）、又は２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～Ｃ６アルケニル）を含有し得る。適切なアルケニル基の例としては、エチレン又はビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（－Ｃ５Ｈ７）、及び５－ヘキセニル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等が挙げられるが、これらに限定されない
特に示されない限り、「アルケニルオキシ」という用語は、上記で定義したアルケニル基が酸素原子を介して親化合物に結合している－Ｏ－アルケニル構造を有する基を意味する。
「アルキニル」という用語は、１つ以上の不飽和部分、すなわち炭素－炭素、三重結合を有する、一級、二級、三級、又は環状炭素原子を有する炭化水素を意味する。例えば、アルキニル基は、２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル）、２～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～Ｃ１２アルキニル）、又は２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～Ｃ６アルキニル）を含有し得る。適切なアルキニル基としては、例えば、アセチレン性（－Ｃ≡Ｈ）、プロパルギル（－ＣＨ２Ｃ≡Ｈ）等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、親芳香族環系の６個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる芳香族炭化水素基を意味する。例えば、アリール基は、６～２０個の炭素原子、６～１４個の炭素原子、又は６～１２個の炭素原子を有していてもよい。
本明細書で使用される場合、「置換」という用語は、分子構造中の水素原子を置換基で置換することにより、所定の原子の原子価を超えることなく、その置換から化学的に安定な化合物となることを意味する。例えば、「基Ａが置換基Ｂで置換されている」とは、基Ａの骨格を構成する原子すなわち炭素に結合している水素原子が置換基Ｂで置換されることにより、基Ａと置換基Ｂとの間に共有結合が形成されていることを意味し得る。
一例によれば、式１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０アルコキシ、Ｃ１～１０ハロアルコキシ、－ＮＨＲａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｃ、アミノＣ１～１０アルコキシ、Ｃ１～１０アルケニルオキシ又はＣ６～１０アリール－Ｃ１～１０アルコキシであってもよく、Ｒ３はＣ１～１０アルキル又はＣ２～１２アルケニルであってもよく、Ｒａ～Ｒｃは、それぞれ独立的に、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ６～１０アリールであってもよく；ｎ及びｍは、それぞれ独立的に、１～７の整数であってもよい。
一例によれば、式１において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０アルコキシ、Ｃ１～１０ハロアルコキシ、－ＮＨＲａ、アミノＣ１～１０アルコキシ、Ｃ１～１０アルケニルオキシ又はＣ６～１０アリール－Ｃ１～１０アルコキシであってもよく、Ｒ３はＣ１～１０アルキルであってもよく、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立的に、水素、ヒドロキシ、－ＮＨＲａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｃであってもよく、Ｒａ～Ｒｃは、それぞれ独立的に、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ６～１０アリールであってもよく；ｎ及びｍは、それぞれ独立的に、１～５の整数であってもよい。
別の例によれば、式１において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＮＨＲａ、アミノＣ１～１０アルコキシ、Ｃ１～１０アルケニルオキシ又はＣ６～１０アリール－Ｃ１～６アルコキシであってもよく、Ｒ３はＣ１～６アルキルであってもよく、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＨＲａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｃであってもよく、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＨＲａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｃであってもよく、Ｒ５は水素であってもよく、Ｒａは、水素又はＣ１～６アルコキシであってもよく、Ｒｂは、水素又はＣ１～６アルキルであってもよく、Ｒｃは、水素又はＣ６～１０アリールであってもよく、ｎ及びｍは、それぞれ独立的に、１～３の整数であってもよい。
別の例によれば、式１において、ｎ及びｍがそれぞれ２である場合、Ｒ３はエチルであり、Ｒ１、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ水素であり、Ｒ２は水素又はヒドロキシである。この場合、この例は、アルベリン又は４－ヒドロキシアルベリンであり得る。
特に、アルベリンは下記式２で表される構造を有する。
［式２］
Figure 2023521294000003
ここで、アルベリンは、ｎ及びｍがそれぞれ２であり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５がいずれも水素である場合の式１の化合物に相当する。
本明細書で使用される場合、「アルベリン」という用語は、Ｎ－エチル－３－フェニル－Ｎ－（３－フェニルプロピル）プロパン－１－アミンのＩＵＰＡＣ名を有し、Ｃ２０Ｈ２７Ｎの化学式を有し、分子量が２８１．４４ｇ／ｍｏｌである化合物を意味する。アルベリンは一般に胃腸障害に用いられる薬剤として知られているが、筋芽細胞の分化との関係についてはほとんど知られていない。
また、４－ヒドロキシアルベリンは、アルベリンの代謝物であり、４－ヒドロキシアルベリンは、下記式３の構造を有する。
［式３］
Figure 2023521294000004
ここで、４－ヒドロキシアルベリンは、ｎ及びｍがそれぞれ２であり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうち、３つが水素であり、１つがヒドロキシである場合の式１の化合物に相当する。特に、特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうち、３つが水素であり、１つがヒドロキシである場合としては、以下の場合を挙げることができる：１）Ｒ２、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ水素であり、Ｒ１がヒドロキシである場合；２）Ｒ１、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ水素であり、Ｒ２がヒドロキシである場合；ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がそれぞれ水素であり、Ｒ４がヒドロキシである場合、並びにｉｖ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ４がそれぞれ水素であり、Ｒ５がヒドロキシの場合である
特定の例によれば、式１で表される化合物の具体例としては、以下のものが挙げられる：
１）４－（３－エチル（３－フェニルプロピル）アミノ）プロピル）アニリン；
２）Ｎ－エチル－３－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（３－フェニルプロピル）プロパン－１－アミン；
３）Ｎ－エチル－３－フェニル－Ｎ－（３－（ｐ－トリル）プロピル）プロパン－１－アミン；
４）３－（３－（エチル（３－フェニルプロピル）アミノ）プロピル）フェノール；
５）Ｎ－メチル－３－フェニル－Ｎ－（３－フェニルプロピル）プロパン－１－アミン；
６）４，４’－（（エチルアザンジイル））ビス（プロパン－３，１－ジイル））ジフェノール；
７）４－（３－（メチル（３－フェニルプロピル）アミノ）プロピル）フェノール；
８）４－（３－（（３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピル）（エチル）アミノ）プロピル）アニリン；
９）Ｎ－（４－（３－（（３－）４－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピル）（エチル）アミノ）プロピル）フェニル）アセトアミド；
１０）４－（３－（エチル（フェネチル）アミノ）プロピル）フェノール；
１１）４－（３－（エチル（３－フェニルプロピル）アミノ）プロピル）－２－フルオロフェノール；
１２）２－ブロモ－４－（３－（エチル（３－フェニルプロピル）アミノ）プロピル）フェノール；
１３）１－（４－（３－（（３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピル）（エチル）アミノ）プロピル）フェニル）－３－フェニル尿素；
１４）エチル（４－フェニルブチル）（３－フェニルプロピル）アミン；
１５）エチルビス（４－フェニルブチル）アミン；
１６）（４－フェニルブチル）（３－フェニルプロピル）プロピルアミン；
１７）３－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－（３－フェニルプロピル）プロパン－１－アミン；
１８）３－（４－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－（３－フェニルプロピル）プロパン－１－アミン；
１９）３－（４－（４－ブロモブトキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－（３－フェニルプロピル）プロパン－１－アミン；
２０）４－（４－（３－（エチル（３－フェニルプロピル）アミノ）プロピル）フェノキシ）ブタン－１－アミン；
２１）４－（３－（エチル（３－（４－メトキシフェニル）プロピル）アミノ）プロピル）－２－フルオロフェノール；
２２）４－（３－（（３－（４－（ベンジルオキシ）－３－フルオロフェニル）プロピル）（エチル）アミノ）プロピル）アニリン；
２３）Ｎ－（４－（３－（（３－（４－（ベンジルオキシ）－３－フルオロフェニル）プロピル）（エチル）アミノ）プロピル）フェニル）アセトアミド；
２４）３－（４－（ベンジルオキシ）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－フェニルプロピル）プロパン－１－アミン；
２５）４－（３－（エチル（３－（ｐ－トリル）プロピル）アミノ）プロピル）－２－フルオロフェノール；
２６）Ｎ－エチル－３－フェニル－Ｎ－（３－（４－（３－フェニルプロピル）フェニル）プロピル）プロパン－１－アミン；
２７）Ｎ－エチル－３－フェニル－Ｎ－（３－（４－（（５－フェニルペンチル）オキシ）フェニル）プロピル）プロパン－１－アミン；
２８）Ｎ－エチル－３－フェニル－Ｎ－（３－フェニルプロピル）プロパン－１－アミン（すなわち、アルベリン）；及び
２９）４－［３－［エチル（３－フェニルプロピル）アミノ］プロピル］フェノール（すなわち、４－ヒドロキシアルベリン）。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、当該技術分野で公知の一般的な方法に従って調製される塩を意味し、そのような調製方法は当業者に公知である。特に、薬学的に許容される塩としては、以下の無機酸、有機酸及び塩基から誘導される薬学的又は生理学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適なそのような酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等を挙げることができる。適切な塩基から誘導される塩としては、ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属、及びマグネシウム等のアルカリ土類金属を挙げることができる。特に、薬学的に許容される塩は、クエン酸塩であってもよい。本発明の一例では、薬学的に許容される塩として、クエン酸塩を使用した。
本発明の別の態様は、式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、筋力低下関連状態を予防又は治療するための医薬組成物を提供する。ここで、式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、前述したものと同様である。
筋力低下関連状態とは、筋力低下に起因するあらゆる状態を意味し、特に、体内の筋細胞の減少又はサテライト細胞の活性低下により筋芽細胞の力価が低下又は弱体化し、筋芽細胞の分化が促進されることにより予防、緩和又は治療が期待される状態を意味する。特に、筋力低下関連状態は、サルコペニア、筋萎縮症、筋ジストロフィー、又は悪液質等であってもよい。
本明細書で使用される場合、「サルコペニア」という用語は、加齢により筋肉量が徐々に減少し、その結果、筋力が低下することを特徴とする症状を意味する。サルコペニアにおける筋肉量の減少の原因として、サテライト細胞の活性低下が大きな要因として考えられている。サテライト細胞は、運動や外傷等の刺激によって活性化され、筋芽細胞に増殖し、分化が進むと他の細胞と融合して多核の筋繊維を形成する細胞である。
本明細書で使用される場合、「筋萎縮症」という用語は、四肢の筋肉がほぼ対称的に徐々に萎縮することを特徴とする症状を意味する。筋萎縮症は、脊髄の運動神経線維や細胞の変性が進行し、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及び脊髄性進行性筋萎縮症（ＳＰＭＡ）の原因となる可能性がある。
本明細書で使用される場合、「筋ジストロフィー」という用語は、中枢神経系及び末梢神経系に関係なく、筋繊維の壊死を特徴とする変性筋疾患を意味する。筋ジストロフィーと筋萎縮症には若干の臨床的な違いがある。筋ジストロフィーは小児期に発症することが多く、筋萎縮症は１０歳代で発症することが多いようである。また、筋ジストロフィーは近位筋に、筋萎縮症は遠位筋で発生する。筋ジストロフィーでは筋肉の硬直が認められるが、筋萎縮症では認められず、筋ジストロフィーは明らかに遺伝性の疾患であるが、筋萎縮症はほとんど遺伝しない。
本明細書で使用される場合「悪液質」とは、がん、結核、血友病等の末期に認められる重度の全身衰弱を意味する。また、悪液質は、体内の様々な臓器機能障害を原因とする中毒状態と考えられている。悪液質の症状としては、筋力低下、急激な体重減少、貧血、眠気、皮膚の黄変等が挙げられる。悪液質の原因となる基礎疾患としては、悪性腫瘍、バセドウ病、下垂体機能低下症等を挙げることができる。マクロファージが産生する腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）等の生理活性物質も悪液質を悪化させる要因であることがわかった。
医薬組成物において、式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の濃度は、１０μｇ／ｍｌ～１８０μｇ／ｍｌであってもよい。より詳細には、式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の濃度は、２０μｇ／ｍｌ～１６０μｇ／ｍｌ、４０μｇ／ｍｌ～１４０μｇ／ｍｌ、又は６０μｇ／ｍｌ～１２０μｇ／ｍｌであってもよい。
さらに、医薬組成物の投与量は、投与される有効成分である式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の量に基づいて決定することができる。特に、式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与量は、１日６０ｍｇ～２４０ｍｇであってもよく、高用量の場合は、１日かけて１～３回に分けて投与することができる。好ましくは、式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与量は、６０ｍｇ～１２０ｍｇであり、１日１回又は２回投与することができる。
医薬組成物は、場合により薬学的に許容される担体を含んでいてもよい。担体は、医薬品の製造において一般的に使用されるものであり、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油等を挙げることができる。
医薬組成物は、滑沢剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容される添加剤をさらに含んでもよい。
医薬組成物は、当該技術分野において一般的に使用される方法、投与経路、及び投与量に従って、対象に適切に投与することができる。特に、医薬組成物の適切な投与量及び適切な投与回数は、当該技術分野において公知の方法に従って選択することができ、実際の医薬組成物の投与量及び投与回数は、予防又は治療すべき症状の種類、投与経路、性別、身体状態、食事、対象の年齢及び体重、疾患の重症度等の様々な要因によって決定することができる。
本発明の別の態様は、式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、エクスビボで筋芽細胞の分化を促進するための組成物を提供する。ここで、式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、前述した通りである。
本明細書で使用される場合、「エクスビボ」という用語は、細胞又は組織等の生体の一部を「生体の外」で抽出及び分離した状態を意味する。特に、エクスビボは、生体の一部を人工的な条件下で実験を行う「インビトロ」を意味する場合もある。
筋芽細胞は、未分化状態の筋肉細胞を意味する。筋芽細胞の分化では、単核の筋芽細胞が融合して多核の筋管になる。筋芽細胞の最終分化では、ミオシン重鎖（ＭｙＨＣ）の発現が増加する。
分化を促進するための組成物は、血清を含有するＤＭＥＭ分化培地であってもよいが、筋芽細胞の分化を促進できる培地又は組成物であれば、特に制限されることなく挙げることができる。加えて、組成物は、細胞の増殖又は分化に必要な物質をさらに含んでもよい。
医薬組成物において、式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の濃度は、０．０１μＭ～１００μＭであってもよい。特に、式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の濃度は、０．１μＭ～５０μＭ、０．１μＭ～２５μＭ、０．５μＭ～２５μＭ、０．１μＭ～１０μＭ、０．５μＭ～１０μＭ、１μＭ～１０μＭ、０．１μＭ～５μＭ、０．５μＭ～５μＭ、１μＭ～５μＭ、０．１μＭ～２μＭ、０．５μＭ～２μＭ、又は１μＭ～２μＭである。本発明の一例では、式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を、１μＭの濃度でマウス由来筋芽細胞Ｃ２Ｃ１２細胞に投与した。
本発明の別の態様は、式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩で筋芽細胞をエクスビボで処理することを含む、筋芽細胞の分化を促進する方法を提供する。筋芽細胞の分化を促進する方法は、インビトロで実施してもよく、エクスビボで実施してもよい。
本発明の別の態様は、式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩で筋芽細胞をエクスビボで処理し、それによって筋芽細胞を分化させることを含む、筋管を調製する方法を提供する。筋管を調製する方法は、インビトロで実施してもよく、エクスビボで実施してもよい。
本発明の別の態様は、式１で表される化合物又はその食品学的に許容される塩を含む、筋力低下関連状態を予防又は緩和するための食品組成物を提供する。食品組成物は、食品添加物として使用する場合、そのまま添加してもよいし、他の食品成分と組み合わせて使用してもよく、一般的な方法に従って適切に使用することができる。
筋力低下関連状態を予防又は緩和するために、食品組成物は、筋力低下関連状態の発症前又は発症後に、疾患治療に使用される医薬と同時に、又は別々に使用することができる。特に、食品組成物は、筋芽細胞の分化を促進することを特徴とする。筋力低下関連状態とは、医薬組成物に関して説明したものと同様である。
本発明の別の態様は、式１で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその食品学的に許容される塩を有効成分として含む、筋力増強のための組成物を提供する。筋力増強のための組成物は、医薬組成物又は食品組成物として使用することができる。
筋力増強とは、筋肉重量の増加、筋肉回復力の増強、及び筋肉疲労の軽減を意味する。筋力増強のための組成物は、筋芽細胞を筋肉細胞に分化させる能力により、筋肉量、ひいては筋肉全体の量を増加させ、結果として、筋肉疲労を低減させることができる。また、筋肉細胞が速やかに置き換わることにより、筋肉損傷からの早期回復が可能になる。本発明の筋力増強のための組成物は、飼料又は飼料添加物として使用することができる。
本発明の別の態様は、式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、筋力低下関連状態を予防又は治療する方法を提供する。ここで、化合物、筋力低下関疾患、及び対象は、前述したものと同様である。
本発明の別の態様は、筋力低下関連状態を予防又は治療するための、式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。ここで、化合物及び筋力低下関連状態は、前述したものと同様である。
本発明の別の態様は、筋力低下関連状態を予防又は治療するための医薬を調製するための、式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。ここで、化合物及び筋力低下関連状態は、前述したものと同様である。
［発明の形態］
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。以下の実施例は、本発明をさらに説明するためのものであり、その範囲を限定するものではない。
実験例１
筋芽細胞の分化の促進に対するクエン酸アルベリンの効果の確認
実験例１．１．筋芽細胞株Ｃ２Ｃｌ２の培養
Ｃ２Ｃｌ２（アメリカンタイプカルチャーコレクション、ＣＲＬ－１７７２（商標））細胞は、Ｃ３Ｈマウスから得られた筋芽細胞株であり、筋芽細胞の分化の研究に使用されている。Ｃ２Ｃｌ２細胞は、増殖培地を用いて培養した後、分化誘導のための分化培地を用いて培養した。ここでは、増殖培地（ＧＭ）として１０％ウシ胎児血清添加ＤＭＥＭを使用し、分化培地（ＤＭ）として５％ウマ血清（ＨＳ）添加ＤＭＥＭを使用した。
実験例１．２．筋芽細胞の分化の促進
筋芽細胞の分化の促進に対するクエン酸アルベリンの効果を確認するため、実験例１．１のＧＭにＣ２Ｃ１２細胞を分注して２４時間培養した後、Ｃ２Ｃ１２細胞を、ＤＭＳＯ、インスリン、又はクエン酸アルベリンで処理し、３日間にわたって分化誘導を行った。その後、ミオシンＨ鎖に対する抗体（以下、ＭｙＨＣという）を使用した蛍光染色により、筋管への分化、筋管の厚み及び直径の変化について細胞を観察した。ここで、実験に使用したＤＭＳＯ、インスリン、及びクエン酸アルベリンは、いずれもＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。インスリンで処理した群を陽性対照群として使用した。
特に、実験例１．１のＧＭで処理した６ウェルプレートにＣ２Ｃ１２細胞を１プレートあたり５×１０５個細胞の濃度で分注し、２４時間後に５％ＨＳ添加ＤＭＥＭ培地に交換して分化誘導を行った。その後、ＤＭＳＯ、インスリン（１．７２μＭ）又はクエン酸アルベリン（０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ又は１０μＭ）で細胞を処理した。３日後、培地を除去した後、細胞をリン酸緩衝液（１ｘ ＰＢＳ）で洗浄し、パラホルムアルデヒド（４％）で処理し、室温で１５分間固定した。次いで、リン酸緩衝液（１ｘ ＰＢＳ）で３回洗浄した後、０．３％ ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を含有するＰＢＳで透過化緩衝液処理を行い、室温で１０分間反応させた。
リン酸緩衝液（１ｘ ＰＢＳ）で３回洗浄した後、２％ウシ血清アルブミンを含有するＰＢＳＴ（ブロッキング緩衝液、０．５％Ｔｗｅｅｎ２０を含有するＰＢＳ）を投与し、３０分間反応させ、抗体の非特異的結合を抑えた。リン酸緩衝液（１Ｘ ＰＢＳ）で３回洗浄した後、１：５００に希釈したＭＹＨ３に対する一次抗体（ＳＣ－２０６４１、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）１００μＬを加え、室温で１時間反応させた。その後、リン酸緩衝液（１Ｘ ＰＢＳ）で３回洗浄した後、１：５，０００に希釈した二次抗体（ヤギ抗ウサギＩｇＧ－ＨＲＰ）１００μＬを加え、室温で１時間反応させた。１時間後、核染色のために、リン酸緩衝液（１Ｘ ＰＢＳ）で３回洗浄した後、ブロッキング緩衝液で希釈したＤＡＰＩ色素で処理し、室温で１０分間反応させた。その後、リン酸緩衝液（１Ｘ ＰＢＳ）で３回洗浄した後、洗浄したカバーガラスを波長４５０ｎｍで吸光度を測定し、蛍光顕微鏡により蛍光画像を撮影した。ｉｍａｇｅＪ（Ｊａｖａベースの画像処理プログラム）を使用して、抗ＭｙＨＣ抗体染色領域を解析した。
その結果、インスリン又はクエン酸アルベリンで処理した筋芽細胞は、ＤＭＳＯのみで処理した筋芽細胞よりも、筋管への分化が進行したことがわかった。特に、クエン酸アルベリンの処理濃度が高くなるほど、筋管の直径が大きくなった（図１及び図２）。
実験例２
正常マウスを使用した、筋力増強におけるクエン酸アルベリンの効果の確認
クエン酸アルベリンの筋力増強効果を確認するために、マウスにクエン酸アルベリンを投与した後、握力、走行、バランス調整等の運動機能についてマウスの試験を行った。運動機能の試験後、筋肉重量を測定した。特に、１０週齢のＣ５７ＢＬ／６雄マウスに、クエン酸アルベリンを１日用量１７ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＣ－Ｌ）、５０ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＣ－Ｍ）、又は１５０ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＣ－Ｈ）で、それぞれ２００μＬを４週間にわたって経口投与した。このマウス群を実験群として設定した（図３）。１０週齢のＣ５７ＢＬ／６雄マウスは、Ｄａｅｈａｎ ＢｉｏＬｉｎｋ社から購入した。
実験例２．１．握力の測定
握力は、マウス用握力計（Ｂｉｏｓｅｂ社製、米国）を用いて測定した。特に、握力をモニターできる計器盤に接続した金属グリッド上にマウスを置き、マウスを尾で引き戻しながら、マウスが金属グリッドを掴む握力を測定した。ここでは、連続した５回の繰り返し測定を行い、５回の平均値を算出した。
その結果、実験群のマウスの握力は、通常群のマウスの握力より高かった。以上により、クエン酸アルベリンが筋力増強効果を有することが確認された（図４）。
実験例２．２．走行能力試験
走行能力は、この実験のために特別に設計されたトレッドミルを用いて測定した。まず、スタート地点で電気刺激を流すことにより、嫌悪刺激を与えた。測定前にマウスを８ｍ／分で１０分間慣らした。各群のマウスを別々のレーンに走らせ、疲労困憊まで走った時間を記録した。疲労困憊は、マウスが走らずにレーンの外に１０秒以上とどまったときと定義し、マウスが疲労困憊したと判断し、その時間を記録した。同じマウスで、この実験を繰り返し行うことはできない。マウスをトレッドミルに乗せ、８ｒｐｍで試験を開始し、１０分毎に２ｒｐｍずつ加速し、最高速度２０ｒｐｍで試験を行った。レーンの傾斜は０度から開始し、開始から３０分後に５度の傾斜に上昇させた。
結果は、実験群マウスの走行時間は通常群マウスに比べて増加したことを示し、特にクエン酸アルベリン１５０ｍｇ／ｋｇ／日で処理した実験群では、走行時間の有意な増加が確認された（図５）。
実験例２．３．バランス調整試験
バランス調整は、ロータロッド試験を用いて測定した。ロータロッド試験装置は、それぞれ軸径が３ｃｍ、レーン幅が９ｃｍの４つの試験ゾーンと、直径が６０ｃｍの回転可能な円形の仕切り板５枚と、丸棒とから構成されている。試験は、１０ｒｐｍの回転速度から開始し、５分かけて最大４０ｒｐｍまで加速し、マウスがロータロッド装置内で丸棒にしがみついて落下せずにいる時間を記録した。各試験後、マウスを１５分間休ませ、合計３回の試験を行った。３回の測定値の平均値を算出した。
その結果、実験群のマウスが丸棒にしがみつく時間が通常群のマウスに比べて長くなり、クエン酸アルベリンの投与量が増加すると、実験群のマウスが丸棒にしがみつく時間は比例して長くなることが示された（図６）。
実験例２．４．筋肉重量の測定
筋肉重量測定については、各群のマウスの後肢の腓腹筋（ＧＡ）前脛骨筋（ＴＡ）を摘出し、重量を測定した。その結果、実験群マウスのＧＡ及びＴＡの筋肉重量は、通常群マウスと比較して増加し、特にクエン酸アルベリンの投与量が増加すると、実験群マウスのＧＡ及びＴＡの筋肉重量も増加することがわかった（図７）。
実験例３
サルコペニア誘発マウスを用いたクエン酸アルベリンの筋力増強効果の確認
クエン酸アルベリンの筋力増強効果を確認するために、サルコペニア誘発マウスにクエン酸アルベリンを投与し、走行試験を行った。トレッドミル走行試験後、筋肉重量を測定した。特に、１０週齢のＣ５７ＢＬ／６雄マウスの後肢を外科用ステープラー（Ａｕｔｏｓｕｔｕｒｅ Ｒｏｙａｌ ３５Ｗ ｓｔａｐｌｅｒ）を用いて固定した。５日後にステープルを外し、マウスを３日間再可動化した。その後、走行能力を測定した。マウスにクエン酸アルベリンを１７ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＣ－Ｌ）、５０ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＣ－Ｍ）、１５０ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＣ－Ｈ）の用量で１匹あたり２００μＬ経口投与し、これらのマウスを実験群として設定した。無処置のサルコペニア誘発マウスを対照群として設定した（図８）。１０週齢のＣ５７ＢＬ／６雄マウスは、Ｄａｅｈａｎ ＢｉｏＬｉｎｋ社から購入した。
実験例３．１．走行能力試験
実験例２．２と同様の方法で走行能力を測定した。その結果、対照群マウスの走行時間は、通常群マウスに比べ、約１０分程度短くなったことがわかった。一方、実験群マウスの走行時間は、クエン酸アルベリンの投与濃度に比例して長くなり、特に、アルベリンを１５０ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＣ－Ｈ）経口投与した実験群の走行時間は、通常群マウスと比較して長くなった。
実験例３．２．筋肉重量測定
筋肉重量の測定のために、各群のマウスの後肢のＧＡ筋及びＴＡ筋を摘出し、重量を測定した。その結果、対照群では、通常群に比べ、ＧＡ筋及びＴＡ筋の重量が有意に減少していることがわかった。しかし、実験群の場合、クエン酸アルベリンの投与濃度が高くなるほど、実験群マウスのＧＡ筋及びＴＡ筋の重量も増加した（図１０）。
実験例４．筋芽細胞の分化の促進に対する４－ヒドロキシアルベリンの効果の確認
筋芽細胞の分化の促進に対する４－ヒドロキシアルベリンの効果を確認するため、実験例１と同様の方法に従い、ＤＭＳＯ、インスリン（１．７２μＭ）、クエン酸アルベリン（０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ又は１０μＭ）、４－ヒドロキシアルベリン（０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ又は１０μＭ）をそれぞれ投与し、筋管への分化、筋管の厚み及び径の変化を観察した。ここで、アルベリン及び４－ヒドロキシアルベリンは表１に示す通りである。
Figure 2023521294000005
その結果、クエン酸アルベリン又は４－ヒドロキシアルベリンで処理した筋芽細胞は、ＤＭＳＯ又はインスリンで処理した筋芽細胞よりも、いっそう筋管に分化することがわかった（図１１及び図１２）。同濃度で比較した場合、４－ヒドロキシアルベリンはアルベリンよりも優れた分化促進効果を有していた。
実験例５．クエン酸アルベリン及び４－ヒドロキシアルベリンによる、悪液質治療効果の確認
クエン酸アルベリン及び４－ヒドロキシアルベリンの悪液質治療効果を確認するために、エクスビボアプローチとして、がん細胞調整培地（ＣＭ）の処理による腫瘍増殖環境を模倣した実験を行った。まず、Ｃ２６がん細胞株を用いて、がん細胞ＣＭを調製した。ここで、キャンセル細胞増殖培地（ＧＭ）としては、１０％ウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地を使用した。Ｃ２６がん細胞株は、１００ｍｍ細胞培養プレート及びがん細胞ＧＭを使用して培養した。ここで、細胞の培養密度が９０％に達した時点で培地を除去した。次いで、リン酸緩衝液（１Ｘバッファー）で洗浄した後、調製した分化培地を実験例１と同様の方法に従って処理した。２４時間後、Ｃ２６がん細胞株ＣＭを得、ボトルトップフィルター（Ｔｈｅｒｍｏ社製、ＰＥＳ、１Ｌ）を用いて濾過してから使用した。
実験例１．１のＧＭで処理した６ウェルプレートに、Ｃ２Ｃ１２細胞をプレートあたり５×１０５個細胞の濃度で分注し、２４時間後に５％ＨＳ添加ＭＥＭ培地に交換し、分化誘導を行った。４日後、分化した筋管を、３３％ＣＭ添加分化培地で処理し、３日間筋管萎縮を誘導した。ここで、実験群を１μＭクエン酸アルベリン（ＡＣ）及び４－ヒドロキシアルベリン（４ＨＡ）で処理することにより、筋管萎縮の抑制効果を評価した。陰性対照群としてＤＭＳＯを使用し、陽性対照群としてウルソル酸（ＵＡ）を使用した。実験例１．２と同様の方法に従い、ＭｙＨＣに対する抗体を使用して蛍光染色を行い、ＭｙＨＣの発現量を測定した。
その結果、陰性対照群の筋管は、ＣＭによって萎縮することがわかった。一方、クエン酸アルベリン又は４－ヒドロキシアルベリンで処理すると、筋管の萎縮が抑制されることがわかった（図１３及び図１４）。
実施例１．筋芽細胞の分化の促進に対するアルベリン誘導体の効果の確認
実施例１．１．筋芽細胞株Ｃ２Ｃｌ２の増殖
Ｃ２Ｃｌ２（アメリカンタイプカルチャーコレクション、ＣＲＬ－１７７２（商標））細胞は、Ｃ３Ｈマウスから得られた筋芽細胞株であり、筋芽細胞の分化の研究に使用されている細胞である。Ｃ２Ｃｌ２細胞は、増殖培地を用いて培養した後、分化誘導のための分化培地を用いて培養した。ここでは、増殖培地（ＧＭ）として１０％ウシ胎児血清添加ＤＭＥＭを使用し、分化培地（ＤＭ）として５％ウマ血清添加ＤＭＥＭを使用した。
実施例１．２．筋芽細胞株の分化の促進
筋芽細胞の分化の促進に対するアルベリン誘導体の効果を確認するため、実施例１．１のＧＭにＣ２Ｃ１２細胞を分注して２４時間培養した。その後、それぞれ１μＭの濃度のＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、インスリン、アルベリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、又は２７種類のアルベリン誘導体でＣ２Ｃ１２細胞を処理し、４日間にわたって分化誘導を行った。その後、ＭｙＨＣに対する抗体を用いた蛍光染色により、筋管への分化、筋管の厚み及び直径の変化をモニターした。ここで、２７種類のアルベリン誘導体は、要請により、韓国生命工学研究所及びＪＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社で設計及び合成したものであり、実験に使用したアルベリン及び２７種類のアルベリン誘導体１～２７を以下の表２に示す。
Figure 2023521294000006
Figure 2023521294000007
詳細には、実施例１．１のＧＭで処理した６ウェルプレートにＣ２Ｃ１２細胞を１プレートあたり５×１０５個細胞の濃度で分注し、２４時間後に５％ＨＳ添加ＤＭＥＭ培地に交換し分化誘導を行った。その後、１μＭの濃度のＤＭＳＯ、アルベリン、又は２７種類のアルベリン誘導体で細胞を処理した。４日後、培地を除去した後、リン酸緩衝液（１ｘ ＰＢＳ）で洗浄し、パラホルムアルデヒド（４％）で処理し、室温で１５分間固定した。次いで、リン酸緩衝液（１ｘ ＰＢＳ）で３回洗浄した後、０．３％ ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を含有するＰＢＳで透過化バッファーを処理し、室温で１０分間反応させた。
リン酸緩衝液（１ｘ ＰＢＳ）で３回洗浄した後、２％ウシ血清アルブミンを含有するＰＢＳＴ（ブロッキング緩衝液、０．５％Ｔｗｅｅｎ ２０を含有するＰＢＳ）を投与し、３０分間反応させ、抗体の非特異的結合を抑えた。リン酸緩衝液（１Ｘ ＰＢＳ）で３回洗浄した後、１：５００に希釈したＭＹＨ３に対する一次抗体（ＳＣ－２０６４１、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）１００μＬを加え、室温で１時間反応させた。その後、リン酸緩衝液（１Ｘ ＰＢＳ）で３回洗浄した後、１：５，０００に希釈した二次抗体（ヤギ抗ウサギＩｇＧ－ＨＲＰ）１００μＬを加え、室温で１時間反応させた。１時間後、核染色のために、リン酸緩衝液（１Ｘ ＰＢＳ）で３回洗浄した後、ブロッキング緩衝液を希釈したＤＡＰＩ色素で処理し、室温で１０分間反応させた。その後、リン酸緩衝液（１Ｘ ＰＢＳ）で３回洗浄した後、洗浄したカバーガラスを波長４５０ｎｍで吸光度を測定し、蛍光顕微鏡により蛍光画像を撮影した。
その結果、ＤＭＳＯのみで処理した筋芽細胞と比較して、２７種類のアルベリン誘導体のそれぞれで処理した筋芽細胞も、アルベリンで処理した筋芽細胞と同様に、全て筋管への分化を促進することが確認された。

Claims (18)

  1. 式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    ［式１］
    Figure 2023521294000008
    （式１中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、－ＣＦ３、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～１０ハロアルコキシ、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、－ＮＨＲａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｃ、アミノ－Ｃ１～１０アルコキシ、Ｃ１～１０アルケニルオキシ、又はＣ６～１０アリール－Ｃ１～１０アルコキシであり、
    Ｒ３は、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、又はＣ２－４アルキニルであり、
    Ｒａ～Ｒｃは、それぞれ独立的に、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、又はＣ６～１０アリールであり；
    ｎ及びｍは、それぞれ独立的に、１～１０の整数である。）
  2. 式１中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０アルコキシ、Ｃ１～１０ハロアルコキシ、－ＮＨＲａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｃ、アミノ－Ｃ１～１０アルコキシ、Ｃ１～１０アルケニルオキシ、又はＣ６～１０アリール－Ｃ１～１０アルコキシであり、
    Ｒ３が、Ｃ１～１０アルキル又はＣ２～１２アルケニルであり、
    Ｒａ～Ｒｃが、それぞれ独立的に、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ６～１０アリールであり；
    ｎ及びｍが、それぞれ独立的に、１～７の整数である、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 式１中、
    Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０アルコキシ、Ｃ１～１０ハロアルコキシ、－ＮＨＲａ、アミノ－Ｃ１～１０アルコキシ、Ｃ１～１０アルケニルオキシ、又はＣ６～１０アリール－Ｃ１～１０アルコキシであり、
    Ｒ３が、Ｃ１～１０アルキルであり、
    Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立的に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１～１０アルコキシ、－ＮＨＲａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｃであり、
    Ｒａ～Ｒｃが、それぞれ独立的に、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ６～１０アリールであり；
    ｎ及びｍが、それぞれ独立的に、１～５の整数である、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 式１中、
    Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＮＨＲａ、アミノ－Ｃ１～１０アルコキシ、Ｃ１～１０アルケニルオキシ、又はＣ６～１０アリール－Ｃ１～６アルコキシであり、
    Ｒ３がＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨＲａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｃであり、
    Ｒ５が水素であり、
    Ｒａが、水素又はＣ１～６アルコキシであり、
    Ｒｂが、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒｃが、水素又はＣ６～１０アリールであり；
    ｎ及びｍが、それぞれ独立的に、１～３の整数である、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 式１中、ｎ及びｍがそれぞれ２であり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５が全て水素である場合、Ｒ２が水素又はヒドロキシである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記式１で表される化合物が、
    １）４－（３－エチル（３－フェニルプロピル）アミノ）プロピル）アニリン；
    ２）Ｎ－エチル－３－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（３－フェニルプロピル）プロパン－１－アミン；
    ３）Ｎ－エチル－３－フェニル－Ｎ－（３－（ｐ－トリル）プロピル）プロパン－１－アミン；
    ４）３－（３－（エチル（３－フェニルプロピル）アミノ）プロピル）フェノール；
    ５）Ｎ－メチル－３－フェニル－Ｎ－（３－フェニルプロピル）プロパン－１－アミン；
    ６）４，４’－（（エチルアザンジイル））ビス（プロパン－３，１－ジイル））ジフェノール；
    ７）４－（３－（メチル（３－フェニルプロピル）アミノ）プロピル）フェノール；
    ８）４－（３－（（３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピル）（エチル）アミノ）プロピル）アニリン；
    ９）Ｎ－（４－（３－（（３－）４－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピル）（エチル）アミノ）プロピル）フェニル）アセトアミド；
    １０）４－（３－（エチル（フェネチル）アミノ）プロピル）フェノール；
    １１）４－（３－（エチル（３－フェニルプロピル）アミノ）プロピル）－２－フルオロフェノール；
    １２）２－ブロモ－４－（３－（エチル（３－フェニルプロピル）アミノ）プロピル）フェノール；
    １３）１－（４－（３－（（３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピル）（エチル）アミノ）プロピル）フェニル）－３－フェニル尿素；
    １４）エチル（４－フェニルブチル）（３－フェニルプロピル）アミン；
    １５）エチルビス（４－フェニルブチル）アミン；
    １６）（４－フェニルブチル）（３－フェニルプロピル）プロピルアミン；
    １７）３－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－（３－フェニルプロピル）プロパン－１－アミン；
    １８）３－（４－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－（３－フェニルプロピル）プロパン－１－アミン；
    １９）３－（４－（４－ブロモブトキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－（３－フェニルプロピル）プロパン－１－アミン；
    ２０）４－（４－（３－（エチル（３－フェニルプロピル）アミノ）プロピル）フェノキシ）ブタン－１－アミン；
    ２１）４－（３－（エチル（３－（４－メトキシフェニル）プロピル）アミノ）プロピル）－２－フルオロフェノール；
    ２２）４－（３－（（３－（４－（ベンジルオキシ）－３－フルオロフェニル）プロピル）（エチル）アミノ）プロピル）アニリン；
    ２３）Ｎ－（４－（３－（（３－（４－（ベンジルオキシ）－３－フルオロフェニル）プロピル）（エチル）アミノ）プロピル）フェニル）アセトアミド；
    ２４）３－（４－（ベンジルオキシ）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－フェニルプロピル）プロパン－１－アミン；
    ２５）４－（３－（エチル（３－（ｐ－トリル）プロピル）アミノ）プロピル）－２－フルオロフェノール；
    ２６）Ｎ－エチル－３－フェニル－Ｎ－（３－（４－（３－フェニルプロピル）フェニル）プロピル）プロパン－１－アミン；
    ２７）Ｎ－エチル－３－フェニル－Ｎ－（３－（４－（（５－フェニルペンチル）オキシ）フェニル）プロピル）プロパン－１－アミン；
    ２８）Ｎ－エチル－３－フェニル－Ｎ－（３－フェニルプロピル）プロパン－１－アミン；及び
    ２９）４－［３－［エチル（３－フェニルプロピル）アミノ］プロピル］フェノール
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、筋力低下関連状態を予防又は治療するための医薬組成物。
  8. 前記薬学的に許容される塩がクエン酸塩である、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 前記筋力低下関連状態が、サルコペニア、筋萎縮症、筋ジストロフィー、又は悪液質である、請求項７に記載の医薬組成物。
  10. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、筋芽細胞の分化を促進するための組成物。
  11. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩で筋芽細胞をエクスビボで処理することを含む、筋芽細胞の分化を促進する方法。
  12. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩で筋芽細胞をエクスビボで処理して、筋芽細胞を分化させることを含む、筋管を産生する方法。
  13. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその食品学的に許容される塩を含む、筋力低下関連状態を予防又は緩和するための食品組成物。
  14. 前記筋力低下関連状態が、サルコペニア、筋萎縮症、筋ジストロフィー、又は悪液質である、請求項１３に記載の食品組成物。
  15. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、筋力増強のための組成物。
  16. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、筋力低下関連状態を予防又は治療する方法。
  17. 筋力低下関連状態を予防又は治療するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  18. 筋力低下関連状態を予防又は治療するための医薬の調製のための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
JP2022555638A 2020-04-09 2021-04-09 アルベリン、４－ヒドロキシアルベリン、それらの誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、筋力低下関連疾患を予防又は治療するための医薬組成物 Pending JP2023521294A (ja)

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