TW201720437A - 肌萎縮性疾病治療劑 - Google Patents

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Takaaki Abe
Masakuni Horiguchi
Yuji Matsumoto
Maiko Nagayasu
Keiichi Murakami
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Tohoku Techno Arch Co Ltd
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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Abstract

本發明之課題在於提供一種新穎之肌萎縮性疾病之治療劑及治療方法，更詳細而言，提供一種作為神經原性肌萎縮性障礙之肌萎縮性側索硬化症(ALS)等、以及作為肌原性肌萎縮性障礙之少肌症、廢用性肌萎縮等之治療劑及治療方法。本發明係將含有選自由下述通式(I)、通式(II)、及、通式(III)所表示之化合物、以及R3為OH時該等之醫藥上所容許之鹽所組成之群中之1種或2種以上者製成肌萎縮性疾病治療劑。□□

Description

肌萎縮性疾病治療劑
本發明係關於一種用以抑制肌萎縮之治療劑及醫藥組合物。更詳細而言，係關於一種作為神經原性肌萎縮性障礙之肌萎縮性側索硬化症(ALS)等、以及作為肌原性肌萎縮性障礙之少肌症(Sarcopenia)、廢用性肌萎縮等之治療劑及醫藥組合物。
骨骼肌係與身體之各部位之運動或姿勢保持相關之組織，且由運動神經所支配，該運動神經包含自腦向脊髓前角細胞投射之上位運動神經元及自脊髓前角細胞向肌組織投射之下位運動神經元。骨骼肌之肌組織係以內包肌原纖維之大量肌纖維之束之形式構成。
所謂肌萎縮，係由肌原纖維之減少引起之肌纖維之萎縮，且由於肌萎縮而會產生病態之肌肉力量降低。伴隨著肌萎縮之疾病根據其原因可大致分為2種。即，基於運動神經之障礙之肌萎縮性疾病(神經原性肌萎縮性疾病)、與基於肌組織本身之障礙之肌萎縮性疾病(肌原性肌萎縮性疾病)。
於作為神經原性肌萎縮性疾病之代表性者中，有肌萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎縮症、脊髓延髓性肌肉萎縮症(spinal and bulbar muscular atrophy)、格巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)等。其中，ALS係神經原性肌萎縮性疾病中發病率相對較高之疾病，但其發病原因尚不明確，係引起全身明顯肌萎縮之症狀而導致運動障礙、發聲障礙、吞咽困難、呼吸不全等之預後不良之疾病，目前日本 所使用之ALS治療藥利魯唑(Riluzole)之效果亦限於使症狀惡化推遲數月之程度，並不存在有效之治療方法。進而，對於其他神經原性肌萎縮性疾病而言，亦不存在有效之治療方法，由於上述現狀，而切盼對該等神經原性肌萎縮疾病之有效之治療劑。
又，作為肌原性肌萎縮性疾病，除肌肉萎縮症(muscular dystrophy)或先天性肌病(myopathy)、遠端性肌病等遺傳性肌病以外，亦存在增齡性肌萎縮(少肌症)、或原因在於疾病或長臥不起等活動減少之廢用性肌萎縮等非遺傳性肌病。尤其是隨著高齡化社會之快速進展，而預計少肌症或廢用性肌萎縮會增加，因此正尋求對該等肌萎縮性疾病之有效之治療方法，但目前並不存在根本性之治療方法。因此，切盼對肌原性肌萎縮疾病之有效之治療劑。
專利文獻1中揭示有一種具有紅血球生成素產生促進效果等之吲哚乙酸衍生物等。
[先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：國際公開第2014/080640號
本發明之課題在於提供一種新穎之肌萎縮性疾病之治療劑及治療方法。更詳細而言，提供一種作為神經原性肌萎縮性障礙之肌萎縮性側索硬化症(ALS)等、以及作為肌原性肌萎縮性障礙之少肌症、廢用性肌萎縮等之治療劑及治療方法。
本發明者等人進行了銳意研究，結果發現：下述式所表示之化合物及其製藥學上所容許之鹽(以下，存在視需要而簡稱為「本發明化合物」之情況)具有對各種肌萎縮性疾病之優異之改善效果，從而 完成本發明。
即，本發明係如下所示。
[1]一種肌萎縮性疾病治療劑，其包含選自由通式(I)：
[式中，R1表示苯環未經取代或經碳數1~7之烷基、碳數1~7之烷氧基、氟原子及/或氯原子取代之苯甲醯基甲基、未經取代或經氟原子取代之鏈狀或支鏈狀之碳數4~6之烷基、或者取代有苯基或環戊基之亞甲基或伸乙基，上述苯基可進而經1個以上之苯基取代；R2選自由於吲哚之4、5、6、及/或7位進行取代之氫、碳數1~4之烷基、碳數1~7之烷氧基、氟原子、氯原子所組成之群；R3為選自OH、OR4、NHR4及NR4R5中之任一者之基；R4及R5相同或不同，為經取代或未經取代之碳數1~4之烷基]；通式(II)：[化2]
[式中，R6為氫或甲基；X為碳數4~6之伸烷基、或碳數4之醚基；R3為選自OH、OR4、NHR4及NR4R5中之任一者之基；R4及R5相同或不同，為經取代或未經取代之碳數1~4之烷基]；及通式(III)：
[式中，A表示吲哚或萘，於A為吲哚時，於吲哚之3位及5位分別取代有乙酸基及R7O，於A為萘時，於萘之1位及7位分別取代有乙酸基及R7O，R7表示碳數1~5之烷基或苄基，該苄基之苯環可經1個或2個以上之碳數1~3之烷基或碳數1~3之烷氧基取代，R3為選自OH、OR4、NHR4及NR4R5中之任一者之基，R4及R5相同或不同，為經取代 或未經取代之碳數1~4之烷基]所表示之化合物、以及R3為OH時該等之醫藥上所容許之鹽所組成之群(以下，存在將該等總稱為「本案化合物群」之情況)中之1種或2種以上之化合物。
[2]如[1]記載之治療劑，其中化合物為式(I)所表示之化合物。
[3]如[2]記載之治療劑，其中R1為具有經選自由碳數1~4之烷基、碳數1~4之烷氧基、氟原子及氯原子所組成之群中之同種或異種之1~5個基取代之苯環之苯甲醯基甲基。
[4]如[2]或[3]記載之治療劑，其中R2為氫。
[5]如[1]至[4]中任一項記載之治療劑，其中R3為OH。
[6]如[1]記載之治療劑，其中化合物選自以下之化合物： 4-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-4-側氧丁酸(實施例1)、 4-(4-氟苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-4-側氧丁酸(實施例2)、 4-(4-氯苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-4-側氧丁酸(實施例3)。
[7]如[1]至[6]中任一項記載之治療劑，其中肌萎縮性疾病為神經原性肌萎縮性疾病或肌原性肌萎縮性疾病。
[8]如[7]記載之治療劑，其中神經原性肌萎縮性疾病為肌萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎縮症、脊髓延髓性肌肉萎縮症、格巴二氏症候群、多發性硬化症、慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病、重症肌無力症、或夏馬杜三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)。
[9]如[7]記載之治療劑，其中肌原性肌萎縮性疾病為進行性肌肉萎縮症、肌緊張性營養障礙(Myotonic Dystrophy)、先天性肌病、代謝性肌病、遠端性肌病、炎症性肌病、增齡性肌萎縮(少肌症)、巴氏症候群(Barth Syndrome)、或廢用性肌萎縮。
又，作為本發明之其他實施形態，可列舉：藉由將選自本案化合物群中之1種或2種以上之化合物向需要治療肌萎縮性疾病之患者進行投予而治療肌萎縮性疾病之方法；用以用作肌萎縮性疾病之治療劑 之選自本案化合物群中之1種或2種以上化合物之用途；用以於肌萎縮性疾病之治療中使用之選自本案化合物群中之1種或2種以上化合物之用途；用以製造肌萎縮性疾病之治療劑之選自本案化合物群中之1種或2種以上化合物之用途。
本發明化合物具有對各種肌萎縮性疾病之優異之改善效果。具體而言，可抑制肌萎縮性疾病中之肌肉力量降低及肌萎縮進行等，藉此改善患者之運動障礙、發聲障礙、吞咽困難、呼吸障礙等基於肌萎縮之症狀。
圖1係表示將經麩胱甘肽合成抑制藥L-甲硫胺酸(S,R)磺醯亞胺(BSO)處理之來自ALS患者之纖維母細胞於實施例1之化合物存在下進行培養並對細胞存活率進行分析而獲得之結果的圖。縱軸表示將於BSO及化合物兩者不存在之條件下進行培養之來自ALS患者之纖維母細胞(圖中之對照(control)群)的存活率設為1之情形時之相對比，各值表示各群3個例之平均值±標準誤差。於以添加有BSO及DMSO(dimethyl sulfoxide，二甲亞碸)之群(圖中之DMSO群)為對照之Dunnett型多重比較檢定中，圖中之**表示P值未達0.01，圖中之***表示P值未達0.001。
圖2係表示將經BSO處理之來自ALS患者之纖維母細胞於實施例1之化合物存在下進行培養並對細胞存活率(左圖)及細胞損傷之程度(右圖)進行分析而獲得之結果的圖。縱軸表示將於BSO及化合物兩者不存在之條件下進行培養之來自ALS患者之纖維母細胞(圖中之對照(control)群)之細胞存活率、及細胞損傷之程度(LDH值)設為1之情形時之相對比，各值表示各群5個例之平均值±標準誤差。於以添加有BSO及DMSO之群(圖中之DMSO群)為對照之Dunnett型多重比較檢定 中，圖中之**表示P值未達0.01，圖中之***表示P值未達0.001。
圖3係表示將實施例1之化合物(150mg/kg)、或作為溶劑之0.5%甲基纖維素水溶液以1天1次之方式對wobbler小鼠進行經口投予，自投予開始日16天後所進行之轉棒試驗(Rota-rod test)之結果的圖。縱軸表示於各群中轉棒行走時間超過300秒之動物之出現率(%)。
本發明化合物具有對肌萎縮性疾病之預防及治療效果。作為該肌萎縮性疾病，只要為伴隨著肌萎縮之疾病，則無特別限制，具體而言，作為神經原性肌萎縮性疾病，可列舉：肌萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎縮症、脊髓延髓性肌肉萎縮症、格巴二氏症候群、多發性硬化症、慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病、重症肌無力症、夏馬杜三氏病等；作為肌原性肌萎縮性疾病，可列舉：進行性肌肉萎縮症、肌緊張性營養障礙、先天性肌病、代謝性肌病、遠端性肌病、炎症性肌病、增齡性肌萎縮(少肌症)、巴氏症候群、廢用性肌萎縮等。
於本發明中，所謂「預防」，係對未發病之健康人投予本發明之有效成分之行為，例如係以防止疾病之發病為目的之行為。所謂「治療」，係對被醫生診斷為發病之人(患者)投予本發明之有效成分之行為。
本發明之肌萎縮性疾病治療劑可例示視需要進而添加有藥學上所容許之通常之載體、結合劑、穩定劑、賦形劑、稀釋劑、pH值緩衝劑、崩解劑、等張劑、添加劑、被覆劑、助溶劑、潤滑劑、滑行劑、增溶劑、潤滑油、調味劑、甜味劑、溶劑、膠化劑、營養劑等調配成分者。作為上述調配成分，具體而言，可例示：水、生理鹽水、動物性脂肪及油、植物油、乳糖、澱粉、明膠、結晶性纖維素、橡膠、滑石、硬脂酸鎂、羥丙基纖維素、聚伸烷基二醇、聚乙烯醇、甘 油。
作為本發明之肌萎縮性疾病治療劑之投予形態，可列舉：以粉末、顆粒、片劑、膠囊劑、糖漿劑、懸浮液等劑型進行投予之經口投予；或者以溶液、乳劑、懸浮液等劑型進行注射、以噴霧劑等劑型進行鼻孔內投予、或以敷劑或貼劑等劑型進行經皮投予之非經口投予。
本發明之肌萎縮性疾病治療劑之投予量可根據年齡、體重、性別、症狀、對藥劑之敏感性等而適當決定。通常於以1天量計，體重每1kg為約0.01mg~5000mg之投予量之範圍內、較佳為體重每1kg為約0.1mg~3000mg之投予量之範圍內、更佳為體重每1kg為約1mg~300mg之投予量之範圍內，每1天投予1次或分複數次(例如，2~4次)進行投予，但可視症狀之改善狀況而調節投予量。
作為本發明之肌萎縮性疾病治療劑，只要為含有選自本案化合物群中之1種或2種以上之化合物作為有效成分者，則無特別限制，本案化合物群所包含之化合物群之詳細說明係示於以下。
於本發明之一態樣中，上述通式(I)中之R1為苯環未經取代或經碳數1~7之烷基、碳數1~7之烷氧基、氟原子及/或氯原子取代之苯甲醯基甲基。該苯甲醯基甲基之苯環亦可經取代，作為經取代者，可列舉於苯環上具有1~5個碳數1~7之烷基、1~5個碳數1~7之烷氧基、1~5個氟原子、或1~5個氯原子、或者選自由碳數1~4之烷基、碳數1~4之烷氧基、氟原子及氯原子所組成之群中之同種或異種之1~5個基之苯甲醯基甲基等。
作為上述碳數1~7之烷基，可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基 丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4,4-二甲基戊基、1-丙基丁基等。
作為上述碳數1~7之烷氧基，可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、正庚氧基、1-甲基己氧基、2-甲基己氧基、3-甲基己氧基、4-甲基己氧基、5-甲基己氧基、1-乙基戊氧基、2-乙基戊氧基、3-乙基戊氧基、4,4-二甲基戊氧基、1-丙基丁氧基等。
於本發明之別一態樣中，上述通式(I)中之R1為未經取代或經氟原子取代之鏈狀或支鏈狀之碳數4~6之烷基。作為未經取代或經氟原子取代之鏈狀或支鏈狀之碳數4~6之烷基，可列舉：正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基 丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及該等之氟化物，較佳為1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、5-甲基戊基、3,3,4,4,4-五氟丁基、4,4,5,5,5-五氟戊基、5,5,6,6,6-五氟己基，更佳為2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、及4,4,5,5,5-五氟戊基，最佳為4,4,5,5,5-五氟戊基。
於本發明之另一態樣中，上述通式(I)中之R1為取代有苯基或環戊基之亞甲基或伸乙基，上述苯基可進而經1或2個以上之苯基取代。所謂取代有苯基或環戊基之亞甲基或伸乙基，為苄基、2-苯乙基、環戊基甲基或2-環戊基乙基。作為取代有1或2個以上之苯基之苄基或2-苯乙基，可列舉：3-苯基苄基、4-苯基苄基、3,5-二苯基苄基、2-(1,1'-聯苯-3-基)-乙基、2-(1,1'-聯苯-4-基)-乙基、及2-(3,5-二苯基苯基)-乙基。作為上述通式(I)中之R1，可較佳地例示：2-苯乙基、環戊基甲基、2-環戊基乙基及2-(1,1'-聯苯-3-基)-乙基。
上述通式(I)中之R2為可於吲哚骨架之4、5、6、7位進行取代之基，亦可於各取代位置取代一個或複數個。作為R2，可列舉：氫、碳數1~4之烷基、碳數1~7之烷氧基、氟原子、氯原子。作為碳數1~4之烷基，可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基；作為碳數1~7之烷氧基，可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、 1,1,2-三甲基丙氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、正庚氧基、1-甲基己氧基、2-甲基己氧基、3-甲基己氧基、4-甲基己氧基、5-甲基己氧基、1-乙基戊氧基、2-乙基戊氧基、3-乙基戊氧基、4,4-二甲基戊氧基、1-丙基丁氧基等，較佳為氫、乙氧基、氟原子、氯原子。
上述通式(I)中之R4及R5相同或不同，為經取代或未經取代之碳數1~4之烷基。作為經取代或未經取代之碳數1~4之烷基，可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、R4及R5與氮一併形成之吡咯啶、或該等之經甲氧基、苯基、氟原子及氯原子取代者，較佳為甲基、單氯甲基、乙基、2-甲氧基乙基、2,2,2-三氯乙基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、甲氧基乙基、異丙基、六氟異丙基、及吡咯啶，更佳為甲基及乙基。
於上述通式(I)中之R1為4-氯苯甲醯基甲基，R2為氫且R3為OH時，通式(I)所表示之化合物表示下述之表1中之化合物#2，於上述通式(I)中之R1為4-氟苯甲醯基甲基，R2為氫且R3為OH時，通式(I)所表示之化合物表示下述之表1中之化合物#4，於上述通式(I)中之R1為2,4-二氟苯甲醯基甲基，R2為氫且R3為OH時，通式(I)所表示之化合物表示下述之表1中之化合物#5，於上述通式(I)中之R1為4,4,5,5,5-五氟戊基，R2為氫且R3為OH時，通式(I)所表示之化合物表示下述之表1中之化合物#21，於上述通式(I)中之R1為2-環戊基乙基，R2為氫且R3為OH時，通式(I)所表示之化合物表示下述之表1中之化合物#24。除該等化合物以外，作為通式(I)所表示之化合物中具體之化合物，可列舉：下述之表1中之化合物#2、4、5、及20、或下述之表1中之化合物#17~19、或下述之表1中之化合物#22及23、或下述之表1中之化合物#25。
上述通式(II)中之X為碳數4~6之直鏈之伸烷基，即伸丁基- (CH2)4-、伸戊基-(CH2)5-、伸己基-(CH2)6-、或碳數4之醚基，作為碳數4之醚基，可列舉：亞甲基-O-伸丙基、伸乙基-O-伸己基、伸丙基-O-亞甲基，較佳為伸丁基、伸己基及伸乙基-O-伸己基。
上述通式(II)中之R4及R5相同或不同，為經取代或未經取代之碳數1~4之烷基。作為經取代或未經取代之碳數1~4之烷基，可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、R4及R5與氮一併形成之吡咯啶、或該等之經甲氧基、苯基、氟原子及氯原子取代者，較佳為甲基、單氯甲基、乙基、2,2,2-三氯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、甲氧基乙基、異丙基、六氟異丙基、及吡咯啶，更佳為甲基及乙基。
於上述通式(II)中之X為伸丁基，R6為氫且R3為OH時，通式(II)所表示之化合物表示下述之表1中之化合物#15。除化合物#15以外，作為通式(II)所表示之化合物中具體之化合物，可列舉下述之表1中之化合物#13、或下述之表1中之化合物#14。
上述通式(III)中之R7為碳數1~5之烷基或苄基。作為鏈狀或支鏈狀之碳數1~5之烷基，可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、及2,2-二甲基丙基。又，上述苄基之苯環可經1或2個以上之碳數1~3之烷基或碳數1~3之烷氧基取代。作為碳數1~3之烷基，可列舉：甲基、乙基、正丙基、及異丙基，作為碳數1~3之烷氧基，可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、及異丙氧基。上述通式(III)中之R7較佳為甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、及3,5-二甲氧基苄基，更佳為3,5-二甲氧基苄基。
於上述通式(III)中，R4及R5相同或不同，為經取代或未經取代之碳數1~4之烷基。作為經取代或未經取代之碳數1~4之烷基，可列 舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、R4及R5與氮一併形成之吡咯啶、該等之經甲氧基、苯基、氟原子及氯原子取代者，較佳為甲基、單氯甲基、乙基、2,2,2-三氯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、甲氧基乙基、異丙基、六氟異丙基、及吡咯啶，更佳為甲基及乙基。
於上述通式(III)中之A為吲哚，R7為3,5-二甲氧基苄基且R3為OH時，通式(III)所表示之化合物表示下述之表1中之化合物#35。除化合物#35以外，作為通式(II)所表示之化合物中具體之化合物，可列舉下述之表1中之化合物#36~38、或下述之表1中之化合物#33及34。
於選自本案化合物群中之化合物具有不對稱碳原子及關係到軸不對稱之不對稱點時，該化合物包含可考慮到之所有光學異構物，且該等光學異構物可以任意之比例進行使用。例如，某一光學活性化合物既可以鏡像異構物(enantiomer)之形式使用，亦可以外消旋體之形式使用，亦可以任意比例之鏡像異構物混合物之形式使用，於存在複數個不對稱點時，亦可以任意比例之非鏡像異構物(diastereomer)混合物之形式使用。
本案化合物群中之醫藥上所容許之鹽包含由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅所產生之金屬鹽、或由N,N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、離胺酸、普魯卡因等所產生之有機鹽等。
本發明化合物例如可利用上述之專利文獻1所記載之方法進行製造。具體而言，例如可製造以下之化合物。
[實施例]
以下，藉由參考例、實施例及試驗例而對本發明進一步具體地進行說明，但本發明當然並不限定於此。再者，以下之參考例及實施例中所示之化合物名未必依據IUPAC(Internatioanl Union of Pure and Apply Chemi，國際純粹應用化學聯合會)命名法。
亦存在為了將說明書之記載進行簡化，而於參考例、實施例及實施例中之表中使用如以下所示之縮寫之情況。作為縮寫，DMSO-d6意指氘化二甲基亞碸。作為NMR(nuclear magnetic resonance，核磁共振)所使用之符號，s意指單峰，d意指二重峰，dd意指雙-二重峰，m意指多重峰，brs意指較寬之單峰，J意指耦合常數。
參考例1 反式-4-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-2-丁烯酸之製造
於經冰浴冷卻之順丁烯二酸酐(2.58g)之二氯甲烷(26mL)溶液中加入氯化鋁(7.71g)，並滴加1,3-二氟苯(3.00g)。滴加結束後，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物注入至經冰浴冷卻之1mol/L鹽酸(150mL)中，並利用含有10%甲醇之氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉使有機層乾燥後，進行減壓濃縮，而獲得標題化合物(5.16g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.23(1H,brs),7.96-7.90(1H,m),7.57(1H,dd,J=15.6,3.4Hz),7.50-7.44(1H,m),7.30-7.25 (1H,m),6.62(1H,d,J=15.6Hz)
參考例2 反式-4-(4-氟苯基)-4-側氧基-2-丁烯酸之製造
於經冰浴冷卻之氟苯(3.0g)之二氯甲烷(30mL)溶液中加入順丁烯二酸酐(3.1g)及氯化鋁(9.1g)後，於室溫下攪拌4小時。將反應混合物注入至冰水中後，加入濃鹽酸而將溶液之pH值設為1。加入氯仿及水進行分液萃取，依序利用1mol/L鹽酸、飽和鹽水將所獲得之有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，進行減壓濃縮，而獲得標題化合物(4.8g)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：13.19(1H,brs),8.13(2H,dd,J=8.8,5.5Hz),7.88(1H,d,J=15.6Hz),7.42-7.37(2H,m),6.68(1H,d,J=15.4Hz)
實施例1 4-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-4-側氧丁酸(#5)之製造
於參考例1之化合物(1.16g)之甲苯(12mL)溶液中加入吲哚(0.703g)後，進行加熱回流3小時。冷卻至室溫後，濾取所析出之固體，利用甲苯及己烷進行洗淨而獲得粗產物。使用丙酮/水將粗產物進行再結晶。濾取所獲得之固體，利用丙酮及水進行洗淨後進行乾燥，而獲得標題化合物(1.39g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.23(1H,brs),11.02(1H,brs),8.01-7.95(1H,m),7.63(1H,d,J=7.8Hz),7.46-7.40(1H,m),7.36(1H,d,J=8.3Hz),7.27-7.22(2H,m),7.11-7.07(1H,m),7.02-6.98(1H,m),4.33(1H,dd,J=10.6,4.1Hz),3.94-3.84(1H,m),3.32-3.26(1H,m)
實施例2 4-(4-氟苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-4-側氧丁酸(#4)之製造
於80℃之參考例2(500mg)之甲苯(10mL)溶液中加入吲哚(317mg)後，進行加熱回流1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，濾取所析出之固體，利用甲苯及己烷進行洗淨而獲得粗產物。使用丙酮/水將粗產物進行再結晶。濾取所獲得之固體，利用丙酮洗淨後進行乾燥，而獲得標題化合物(250mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：12.17(1H,brs),11.02(1H,brs),8.15-8.11(2H,m),7.67(1H,d,J=7.7Hz),7.39-7.33(4H,m),7.11-7.06(1H,m),7.03-6.98(1H,m),4.33(1H,dd,J=10.7,3.9Hz),4.03(1H,dd,J=18.1,10.7Hz),3.36-3.29(1H,m)
實施例3 4-(4-氯苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-4-側氧丁酸(#2)之製造
標題化合物係依據Jounal of the Chemical Society of Pakistan,1985,263-272所記載之方法而合成。
試驗例1：對來自ALS患者之纖維母細胞之由氧化應激引起之細胞死亡之抑制效果
使用來自ALS患者之纖維母細胞並利用麩胱甘肽合成抑制藥L-甲硫胺酸(S,R)磺醯亞胺(BSO)進行處理，藉此可確認本發明化合物對所發生之細胞死亡之抑制效果。
(方法1)
使用包含1%之胎牛血清(FBS，fetal bovine serum)之DMEM培養基，將來自ALS患者之纖維母細胞以每1個孔為6.4×103個之方式播種至96孔細胞培養盤中。於細胞播種之1天後，將BSO以成為100μmol/L之方式混合於培養液中。於BSO存在下培養1天後，將實施例1之化合物以成為1、3、10或30μmol/L之方式混合於培養液中。於化合物存在下進而培養2天後，使用細胞計數試劑盒(Cell Counting Kit-8)(同仁化學研究所公司製造)對各孔之活細胞數進行測定，而算出細 胞存活率。於此處中，使用不添加BSO與化合物兩者而添加有作為各自之溶劑之蒸餾水及DMSO之孔作為氧化應激負載之對照組；又，使用添加有BSO及DMSO之孔作為被試驗化合物之效果之對照組。
(結果1)
實施例1之化合物於10及30μmol/L時於統計學上顯著地抑制由100μmol/L之BSO誘導之細胞死亡(圖1)。根據該結果而暗示了如下可能性，即本發明化合物於ALS患者中會抑制由氧化應激引起之對細胞之損傷，藉此改善ALS患者之病態。
(方法2)
使用包含1%之胎牛血清(FBS，fetal bovine serum)之DMEM(低葡萄糖)培養基，將來自ALS患者之纖維母細胞以每1個孔為3.0×103個之方式播種至96孔細胞培養盤中。於細胞播種之1天後，將BSO以成為500μmol/L之方式混合於培養液中。於BSO存在下培養1天後，將實施例1之化合物以成為0.1、0.3、1、3或10μmol/L之方式混合於培養液中。於化合物存在下進而培養3天後，使用細胞計數試劑盒(Cell Counting Kit-8)(同仁化學研究所公司製造)對各孔之活細胞數進行測定，而算出細胞存活率。又，使用LDH細胞毒性檢測試劑盒(Cytotoxicity Detection Kit)(TAKARA BIO股份有限公司製造)對細胞損傷之程度進行測定。於此處中，使用不添加BSO與化合物兩者而添加有作為各自之溶劑之蒸餾水及DMSO之孔作為氧化應激負載之對照組；又，使用添加有BSO及DMSO之孔作為被試驗化合物之效果之對照組。
(結果2)
實施例1之化合物於0.1、0.3、1、3及10μmol/L時於統計學上顯著地抑制由500μmol/L之BSO誘導之細胞存活率之降低及細胞損傷(圖2)。根據該結果而暗示了如下可能性，即本發明化合物於ALS患者中 會抑制由氧化應激引起之對細胞之損傷，藉此改善ALS患者之病態。
試驗例2：對來自ALS以外之肌萎縮性疾病患者之纖維母細胞之由氧化應激引起之細胞死亡之抑制效果
使用來自ALS以外之各肌萎縮性疾病之患者之纖維母細胞，並藉由與上述相同或依據上述之方法，可確認本發明化合物對來自各種肌萎縮性疾病患者之纖維母細胞之由氧化應激引起之細胞死亡之抑制效果。
試驗例3：使用有來自肌萎縮性疾病患者之誘導多能幹細胞(induced pluripotent stem cell：iPS細胞)之病態關聯表型(phenotype)之改善效果
使用來自肌萎縮性疾病患者之誘導多能幹細胞(induced pluripotent stem cell：iPS細胞)，並藉由參考文獻(例如，Science Translational Medicine 4：145ra104,2012.等)之方法所記載之試驗方法或依據其之方法，可確認本發明化合物對認為與肌萎縮性疾病之病態關聯之細胞之表型之效果。
試驗例4：ALS動物模型(wobbler小鼠)之症狀進行抑制效果
wobbler小鼠係出現進展性之前肢之肌萎縮、肌肉彎曲收縮，而可見由該等導致之行走障礙、運動障礙之動物，從而被用作反映ALS之病態之動物模型。因此，使用wobbler小鼠，並藉由參考文獻(例如，Brain Research 1019：226-236,2004.等)所記載之試驗方法或依據其之方法，可確認本發明化合物對動物模型所表現出之類似ALS之症狀之改善效果。因此，為了研究本發明化合物對wobbler小鼠之類似ALS之症狀之效果，而進行以轉棒行走時間為指標之評價。
(方法)
將實施例1之化合物(150mg/kg)、或作為對照之作為溶劑之0.5%甲基纖維素水溶液以10mL/kg之比例以1天1次之方式對4週齡之 wobbler小鼠進行經口投予。於自投予開始日16天後，將動物置於已設定為10轉/分鐘之轉動速度之小鼠用轉棒儀(室町機械股份有限公司製造)上並使之行走，對直至小鼠掉落之時間進行測定(轉棒試驗)。轉棒行走時間之測定係進行3次，1次之測定時間之上限係設為300秒。再者，於即便超過300秒亦未掉落之情形時，記錄為超過300秒。
(結果)
於自投予開始日16天後之轉棒試驗中，關於行走時間超過300秒之動物之出現率(%)，於投予有實施例1之化合物之群(n=14)中為86%，另一方面，於對照群(n=14)中為43%(圖3)，於投予有實施例1之化合物之群中，行走時間超過300秒之動物之出現率顯著地增加(P=0.018，卡方檢定)。根據該結果而暗示了如下可能性，即本發明化合物會改善ALS患者之病態。
試驗例5：廢用性肌萎縮動物模型之肌肉力量改善效果
藉由參考文獻(Journal of Applied Physiology 106：2049-2059,2009.、Journal of Physiological Sciences 61：537-546,2011.等)所記載之由石膏固定引起之廢用性肌萎縮等肌原性肌萎縮性疾病之動物模型及試驗方法或依據其之方法，可確認本發明化合物對動物模型所表現出之類似廢用性肌萎縮之症狀之改善效果。
更具體而言，將小鼠之一個或兩個後肢以伸展或彎曲之狀態藉由石膏進行固定，於該狀態下飼養1天至2個月左右後，拆下石膏，使用跑步裝置對小鼠之行走功能進行測定。此時，可藉由自石膏固定後投予化合物，而確認化合物對廢用性肌萎縮之效果。
於上述試驗中，石膏處理方法、投予方法、評價指標等條件可適當變更。例如，除行為藥理試驗以外，亦可實施使用試驗結束後之動物組織之生物化學研究。又，亦可使用上述參考文獻所引用之參考文獻所記載之試驗方法、及進而適當變更了該等試驗方法之條件後之 試驗方法。
試驗例6：神經原性肌萎縮動物模型之肌肉力量改善效果
藉由參考文獻(The FASEB Journal 26：2986-2999,2012.等)所記載之由坐骨神經切除引起之神經原性肌萎縮動物模型及試驗方法或依據其之方法，可確認本發明化合物對動物模型所表現出之類似神經原性肌萎縮之症狀之改善效果。
試驗例7：肌原性肌萎縮動物模型之肌肉力量改善效果
藉由參考文獻(The Journal of Physiology 589：4759-4776,2011.等)所記載之由地塞米松投予引起之肌原性肌萎縮動物模型及試驗方法或依據其之方法，可確認本發明化合物對動物模型所表現出之類似肌原性肌萎縮之症狀之改善效果。
[產業上之可利用性]
本發明化合物係作為用以抑制肌萎縮之治療劑有用，更詳細而言，作為神經原性肌萎縮性障礙即肌萎縮性側索硬化症(ALS)等、以及肌原性肌萎縮性障礙即少肌症、廢用性肌萎縮等之治療劑有用。

Claims (9)

  1. 一種化合物之用以製造肌萎縮性疾病之治療劑之用途，該化合物係選自由下述式(I)： [式中，R1表示苯環未經取代或經碳數1~7之烷基、碳數1~7之烷氧基、氟原子及/或氯原子取代之苯甲醯基甲基、未經取代或經氟原子取代之鏈狀或支鏈狀之碳數4~6之烷基、或者取代有苯基或環戊基之亞甲基或伸乙基，上述苯基可進而經1個以上之苯基取代；R2選自由於吲哚之4、5、6、及/或7位取代之氫、碳數1~4之烷基、碳數1~7之烷氧基、氟原子、氯原子所組成之群；R3為選自OH、OR4、NHR4及NR4R5中之任一者之基；R4及R5相同或不同，為經取代或未經取代之碳數1~4之烷基]；通式(II)： [式中，R6為氫或甲基；X為碳數4~6之伸烷基、或碳數4之醚基；R3為選自OH、OR4、NHR4及NR4R5中之任一者之基；R4及R5相同或不同，為經取代或未經取代之碳數1~4之烷基]；及通式(III)： [式中，A表示吲哚或萘，於A為吲哚時，於吲哚之3位及5位分別取代有乙酸基及R7O，於A為萘時，於萘之1位及7位分別取代有乙酸基及R7O，R7表示碳數1~5之烷基或苄基，該苄基之苯環可經1或2個以上之碳數1~3之烷基或碳數1~3之烷氧基取代，R3為選自OH、OR4、NHR4及NR4R5中之任一者之基，R4及R5相同或不同，為經取代或未經取代之碳數1~4之烷基]所表示之化合物、以及R3為OH時該等之醫藥上所容許之鹽所組成之群中之1種或2種以上之化合物。
  2. 如請求項1之化合物之用途，其中化合物為式(I)所表示之化合物。
  3. 如請求項2之化合物之用途，其中R1為具有經選自由碳數1~4之烷基、碳數1~4之烷氧基、氟原子及氯原子所組成之群中之同種或異種之1~5個基取代之苯環之苯甲醯基甲基。
  4. 如請求項2或3之化合物之用途，其中R2為氫。
  5. 如請求項1或2之化合物之用途，其中R3為OH。
  6. 如請求項1之化合物之用途，其中化合物選自以下之化合物：4-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-4-側氧丁酸、4-(4-氟苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-4-側氧丁酸、4-(4-氯苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-4-側氧丁酸。
  7. 如請求項1或2之化合物之用途，其中肌萎縮性疾病為神經原性肌萎縮性疾病或肌原性肌萎縮性疾病。
  8. 如請求項7之化合物之用途，其中神經原性肌萎縮性疾病為肌萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎縮症、脊髓延髓性肌肉萎縮症、格巴二氏症候群、多發性硬化症、慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病、重症肌無力症、或夏馬杜三氏病。
  9. 如請求項7之化合物之用途，其中肌原性肌萎縮性疾病為進行性肌肉萎縮症、肌緊張性營養障礙、先天性肌病、代謝性肌病、遠端性肌病、炎症性肌病、增齡性肌萎縮(少肌症)、巴氏症候群、或廢用性肌萎縮。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111587109A (zh) * 2017-12-14 2020-08-25 Nmd制药股份公司 用于治疗神经肌肉病症的苯氧酸

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220106270A1 (en) * 2018-06-05 2022-04-07 Tohoku University Enhancer of fertilization function of sperm

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2606022A2 (en) * 2010-08-16 2013-06-26 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Novel benzoquinone derivatives and use thereof as modulators of mitochondrial function
EP2923700B1 (en) 2012-11-26 2018-11-07 Tohoku University Erythropoietin expression promoter
ES2514093B1 (es) * 2013-03-25 2015-08-17 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) Compuestos neurogénicos basados en melatonina y su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso
JP6372817B2 (ja) * 2014-03-27 2018-08-15 国立大学法人東北大学 臓器線維化抑制剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111587109A (zh) * 2017-12-14 2020-08-25 Nmd制药股份公司 用于治疗神经肌肉病症的苯氧酸

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