JP2019514940A - 肺線維症の発症および/または治療の遅延のための医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)ラットタイプII肺胞細胞、L2細胞株:American Type Culture Collection(ATCC)によって提供された、ATCC(登録商標)CCL−149TM。
(2)H2O2(過酸化水素30%):Scharlau社(バルセロナ、スペイン)から購入(製品番号:P201405020062)。
(3)N−アセチルシステイン(NAC;臨床的に肺線維症を治療するために使用される医薬の1つ):Sigma−Aldrich社から購入(製品番号:A9165)。
(4)化合物(1):Lancaster Synthesis社(ニューゲイト モーカム、イギリス)。
(5)化合物(2):Formosa Laboratories社製。
(6)3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド(略称:MTT):Thermo Fisher社から購入(製品番号:M6494)。
(7)ジメチルスルホキシド(略称:DMSO):Protech社から購入(製品番号:Amresco0231)。
(8)酵素結合イムノソルベントアッセイリーダー(ELISAリーダー):Thermo Fisher社(Scientific Multiskan EXマイクロプレートリーダー)。
(9)トランスフォーミング増殖因子β(TGF−β):PEPROTECH社から購入(製品番号:100−21)。
(10)正常ヒト肺線維芽細胞(NHLF):Lonza社(スイス)から購入(製品番号:CC−2512)。
(11)FGM−2培地:FGM−2 SingleQuot Kit Suppl.および増殖因子、Lonza社(スイス)から購入(製品番号:CC−4126)。
(12)ピルフェニドン(臨床的に肺線維症を治療するために使用される医薬の1つ):Sigma−Aldrich社から購入(製品番号:P2116)。
(13)C57B/L6マウス:National Laboratory Animal Centerから購入。
(14)硫酸ブレオマイシン(肺線維症の誘発剤):Sigma−Aldrich社から購入(製品番号:B5507)。
(15)オリーブオイル:Olitaliaエクストラバージン食品グレードのオリーブオイル。
(16)無拘束全身プレチスモグラフィー(WBP):Buxco社から購入。
(17)PRO−PREPTMタンパク質抽出キット:iNtRON社から購入。
(18)RNeasy Miniキット:Qiagen社から購入。
(19)QuantiTect逆転写キット:Qiagen社から購入。
(20)Fugene HDトランスフェクション試薬:Promega社から購入。
(21)SOX2遺伝子プラスミド(pcDNA3.1−SOX2):GENEWIZ社製(受託番号:NM_003106.3)。
酸化ストレスは肺胞細胞の死を引き起こし、肺組織を損傷させることが知られている。インビトロ実験により、本発明の式(I)の化合物が肺組織への酸化ストレス誘発損傷を緩和することができるかどうかを確かめる。
(1)対照群:F−12K培地(Ham’s F−12培地(Kaighn’s Modification)、ATCC(登録商標)30−2004TM)で細胞を24時間培養した。
(2)群1:H2O2(0.1mM)を含むF−12K培地で細胞を24時間培養した。
(3)群2:H2O2(0.1mM)および化合物(1)(5μg/ml)を含むF−12K培地で細胞を24時間培養した。
(4)群3:H2O2(0.1mM)およびN−アセチルシステイン(NAC)(2mM)を含むF−12K培地で細胞を24時間培養した。
(5)群4:H2O2(0.2mM)および化合物(1)(5μg/ml)を含むF−12K培地で細胞を24時間培養した。
(6)群5:H2O2(0.2mM)とNAC(2mM)を含むF−12K培地で細胞を24時間培養した。
(表1)
肺で免疫過剰反応が起こると、TGF−βシグナル伝達経路が活性化され、さらに肺組織の損傷を引き起こす。次いで、肺線維芽細胞は、コラーゲン、エラスチンおよびフィブロネクチン等の細胞外マトリックス成分を分泌して組織を修復する。しかしながら、組織修復の過剰反応(すなわち、過剰量の細胞外マトリックス成分を分泌することにより)は、肺線維症を引き起こす。BMP−7は、TGF−βシグナル伝達経路の活性化を阻害することができる。本発明の式(I)の化合物が、細胞外マトリックス成分(コラーゲン等)を過度に分泌する肺線維芽細胞を阻害する能力を有するかどうかを確認するために、以下の実験(2−1)および(2−2)を実施した。
正常ヒト肺線維芽細胞(NHLF)を2×105細胞/皿の密度で、対照群および3つの実験群(計4皿)の6cm培養皿に播種した。翌日まで細胞を培養し、培地を除去した。それぞれの群を以下の条件下で処理して追跡実験を行った。
(1)陽性対照群:1%血清を含むFGM−2培地で細胞を36時間培養した。
(2)陰性対照群:1%血清およびTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で細胞を36時間培養した。
(3)低用量群:1%血清およびTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で12時間培養した後、最終濃度が15μg/mlになるように化合物(1)を培地に添加した。その後、細胞をさらに24時間培養した。
(4)高用量群:1%血清およびTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で12時間培養した後、最終濃度が25μg/mlとなるように化合物(1)を培地に添加した。その後、細胞をさらに24時間培養した。
(表2)
正常ヒト肺線維芽細胞(NHLF)を2×105細胞/皿の密度で、対照群および6つの実験群(計7皿)の6cm培養皿に播種した。翌日まで細胞を培養し、培地を除去した。それぞれの群を以下の条件下で処理して追跡実験を行った。
(1)陽性対照群:1%血清とTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で細胞を36時間培養した。
(2)群I:1%血清とTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で細胞を12時間培養した後、培地に化合物(1)を最終濃度が15μg/mlとなるように添加し、その後、細胞をさらに24時間培養した。
(3)群II:1%血清とTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で細胞を12時間培養した後、培地に化合物(1)を最終濃度が25μg/mlとなるように添加し、その後、細胞をさらに24時間培養した。
(4)群III:1%血清とTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で細胞を12時間培養した後、培地に化合物(1)を最終濃度が35μg/mlとなるように添加し、その後、細胞をさらに24時間培養した。
(5)群IV:1%血清とTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で細胞を12時間培養した後、培地にピルフェニドンを最終濃度が100μg/mlとなるように添加し、その後、細胞をさらに24時間培養した。
(6)群V:1%血清とTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で細胞を12時間培養した後、培地にピルフェニドンを最終濃度が250μg/mlとなるように添加し、その後、細胞をさらに24時間培養した。
(7)群VI:1%血清とTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で細胞を12時間培養した後、培地にピルフェニドンを最終濃度が500μg/mlになるように添加し、その後、細胞をさらに24時間培養した。
(表3)
Fugene HD細胞トランスフェクション試薬により、正常ヒト肺線維芽細胞(NHLF)にpcDNA3.1空ベクターおよびpcDNA3.1−SOX2プラスミド(すなわちSOX2遺伝子を含むpcDNA3.1ベクター)をそれぞれトランスフェクションした。細胞をスクリーニングし、pcDNA3.1空ベクターまたはpcDNA3.1−SOX2プラスミドを含むNHLFsを得た。
(1)対照群I:1%血清を含むFGM−2培地で細胞を36時間培養した。
(2)群A:1%血清とTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で細胞を36時間培養した。
(3)群B:1%血清とTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で細胞を12時間培養した後、培地に化合物(1)を最終濃度が15μg/mlとなるように添加し、その後、細胞をさらに24時間培養した。
(4)群C:1%血清とTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で細胞を12時間培養した後、培地に化合物(1)を最終濃度が30μg/mlとなるように添加し、その後、細胞をさらに24時間培養した。
(1)対照群II:1%血清を含むFGM−2培地で細胞を36時間培養した。
(2)群D:1%血清とTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で細胞を36時間培養した。
(3)群E:1%血清とTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で細胞を12時間培養した後、培地に化合物(1)を最終濃度が15μg/mlになるように添加し、細胞をさらに24時間培養した。
(4)群F:1%血清とTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で細胞を12時間培養した後、培地に化合物(1)を最終濃度が30μg/mlになるように添加し、細胞をさらに24時間培養した。
(表4)
TGF−βシグナル伝達経路の活性化は肺線維芽細胞を刺激して増殖し、筋線維芽細胞に変換することができるが、BMP−7はTGF−βシグナル伝達経路の活性化を阻害できることが知られている。筋線維芽細胞は、α−SMAマーカータンパク質を発現し、高い移動能を有する細胞の一種である。筋線維芽細胞が活性化されると、過剰な量の細胞外マトリックス成分が分泌され、これが肺間質組織に蓄積し、次いで肺線維症の微小環境を形成する。したがって、以下の実験(3−1)および(3−2)は、本発明の式(I)の化合物が肺線維芽細胞から筋線維芽細胞への変換を阻害する能力を有するかどうかを確認するために行った。
正常ヒト肺線維芽細胞(NHLF)を、2×105細胞/皿の密度で、対照群および6つの実験群(計7皿)の6cm培養皿に播種した。翌日まで細胞を培養し、培地を除去した。それぞれの群を以下の条件下で処理して追跡実験を行った。
(1)対照群:10%血清を含むFGM−2培地で細胞を36時間培養した。
(2)群i:1%血清を含むFGM−2培地で細胞を36時間培養した。
(3)群ii:1%血清を含むFGM−2培地で細胞を12時間培養した後、培地に化合物(1)を最終濃度が15μg/mlになるように添加した。その後、細胞をさらに24時間培養した。
(4)群iii:1%血清を含むFGM−2培地で細胞を12時間培養した後、化合物(1)を最終濃度が25μg/mlになるように添加した。その後、細胞をさらに24時間培養した。
(5)群iv:1%血清とTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で細胞を36時間培養した。
(6)群v:1%血清とTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で細胞を12時間培養した後、培地に化合物(1)を最終濃度が15μg/mlになるように添加した。その後、細胞をさらに24時間培養した。
(7)群vi:1%血清とTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で細胞を12時間培養した後、培地に化合物(1)を最終濃度が25μg/mlになるように添加した。その後、細胞をさらに24時間培養した。
(表5)
正常ヒト肺線維芽細胞(NHLF)を、105細胞/ウェルの密度で、対照群および5つの実験群(合計6ウェル)の6ウェルプレートに播種した。翌日まで細胞を培養し、培地を除去した。それぞれの群を以下の条件下で処理して追跡実験を行った。
(1)対照群:1%血清を含むFGM−2培地で細胞を24時間培養した。
(2)群α:1%血清と化合物(1)(5μg/ml)を含むFGM−2培地で細胞を24時間培養した。
(3)群β:1%血清と化合物(1)(10μg/ml)を含むFGM−2培地で細胞を24時間培養した。
(4)群γ:1%血清とH2O2(0.1mM)を含むF−12K培地で細胞を24時間培養した。
(5)群δ:1%血清、H2O2(0.1mM)および化合物(1)(5μg/ml)を含むF−12K培地で細胞を24時間培養した。
(6)群ε:1%血清、H2O2(0.1mM)および化合物(1)(10μg/ml)を含むF−12K培地で細胞を24時間培養した。
(表6)
TGF−β/Smadシグナル伝達経路の活性化は上皮間葉移行を促進し、BMP−7はTGF−β/Smadシグナル伝達経路の活性化を阻害することが知られている。細胞が上皮間葉移行を行うと、細胞間の極性が徐々に減少し、細胞の移動能力が増し、細胞がより容易にクリープして侵入し、細胞が組織の線維化にさらに関与する。したがって、本発明の式(I)の化合物が肺線維芽細胞の上皮間葉移行を阻害する能力を有するかどうかを確認するために以下の実験を行った。
(1)対照群:1%血清を含むFGM−2培地で細胞を36時間培養した。
(2)群A:1%血清とTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で細胞を36時間培養した。
(3)群B:1%血清とTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で細胞を12時間培養した後、培地に化合物(1)を最終濃度が15μg/mlになるように添加した。その後、細胞をさらに24時間培養した。
(4)群C:1%血清とTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で細胞を12時間培養した後、培地に化合物(1)を最終濃度が30μg/mlになるように添加した。その後、細胞をさらに24時間培養した。
(5)群D:1%血清とTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で細胞を12時間培養した後、培地に化合物(2)を最終濃度が100μg/mlになるように添加した。その後、細胞をさらに24時間培養した。
(6)群E:1%血清とTGF−β1(5ng/ml)を含むFGM−2培地で細胞を12時間培養した後、培地に化合物(2)を最終濃度が200μg/mlになるように添加した。その後、細胞をさらに24時間培養した。
(表7)
24匹のC57B/L6マウス(4週齢)を4群に分けた(各群6匹)。それぞれの群を以下の条件下で処理して追跡実験を行った。
(1)対照群(肺線維症のないマウス;すなわち正常マウス):50μlのPBSを各マウスに気管内注射により投与した後、マウスを30日間飼育した。
(2)オイル群:0.6U/50μlの硫酸ブレオマイシン(PBSに溶解)を各マウスに気管内注射により投与した後、100μlのオリーブオイルを毎日各マウスに30日間経口投与した。
(3)低用量群:0.6U/50μlの硫酸ブレオマイシン(PBSに溶解)を各マウスに気管内注射により投与した後、化合物(1)(10mg/kg体重、オリーブオイルで調製して最終容量100μlとする)を毎日各マウスに30日間経口投与した。
(4)高用量群:0.6U/50μlの硫酸ブレオマイシン(PBSに溶解)を各マウスに気管内注射により投与した後、化合物(1)(50mg/kg体重、オリーブオイルで調製して最終容量100μlとする)を毎日各マウスに30日間経口投与した。
診断が確定されたとき、肺線維症患者の肺機能の大部分は既に減少しており、それらの患者にはまた呼吸困難の症状があった。後期肺線維症患者は、長期低酸素症によって引き起こされる心不全、呼吸不全等をさらに示した。したがって、本発明の式(I)の化合物が肺機能を維持し、肺機能の低下を緩和できるかどうかを確認するために以下の実験を行った。
肺線維症の過程において、繊維状物質(例えば、コラーゲン、エラスチンおよびフィブロネクチン等の細胞外マトリックス成分)は、肺間質組織を徐々に占有し、肺胞壁組織の肥厚をもたらす。したがって、本発明の式(I)の化合物が上記のように肺線維症の現象を効果的に遅延または緩和することができるかどうかを確かめるために以下の実験を行った。
上記のように、肺組織におけるTGF−β/Smadシグナル伝達経路の活性化および免疫過剰反応は、肺線維芽細胞の発症と密接に関連している。肺におけるTGF−β/Smadシグナル伝達経路の活性化が阻害され、免疫反応が調節され得るならば、肺によって産生される免疫過剰反応を効果的に阻害することができ、肺線維症の発症を遅延させる効果を達成することができる。さらに、サーファクタントCの発現を増加させることにより、TGF−β/Smadシグナル伝達経路の活性化を阻害することができる。この実施例は、本発明の式(I)の化合物が肺組織における免疫反応を効果的に調節し、肺線維症の発症を遅延させることができるかどうかを確かめるために使用される。
(表8)
Claims (10)
- 肺線維症の発症を遅延させるためおよび/または肺線維症を治療するための医薬の製造における活性成分の使用であって、活性成分が、式(I)の化合物、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、使用。
- Aが式(II)、式(III)、または式(IV)である、請求項1に記載の使用。
- Aが式(V)、XがOHである、請求項1に記載の使用。
- 式(I)の化合物が、以下の化合物(1)および化合物(2)の少なくとも1つである、請求項1に記載の使用。
- 前記医薬が、肺胞細胞の抗酸化能力の増強、肺胞細胞の生存率の増加、肺組織への酸化ストレス誘発損傷の緩和、肺線維芽細胞から筋線維芽細胞への変換の阻害、肺線維芽細胞の上皮間葉移行の阻害、および/または細胞外マトリックスの過剰発現の阻害のために使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- 前記医薬が、肺組織における免疫応答の調節、肺胞壁組織の肥厚の緩和、肺細胞の異常な浸潤の緩和、および/または肺機能低下の緩和のために使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- 前記医薬が、細胞におけるSox2タンパク質の発現の調節、コラーゲンの発現の阻害および/またはTGF−βタンパク質の発現の阻害のために使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- 前記医薬が、1日あたり約1mg(式(I)の化合物として)/kg体重から約500mg(式(I)の化合物として)/kg体重の範囲の量で投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- 前記医薬が、1日あたり約5mg(式(I)の化合物として)/kg体重から約200mg(式(I)の化合物として)/kg体重の範囲の量で投与される、請求項8に記載の使用。
- 前記医薬が、1日あたり約10mg(式(I)の化合物として)/kg体重から約100mg(式(I)の化合物として)/kg体重の範囲の量で投与される、請求項8に記載の使用。
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