CN113499427A - 微囊藻毒素-rr在制备预防或治疗肺组织纤维化疾病的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及微囊藻毒素‑RR在制备预防或治疗肺组织纤维化疾病的药物中的用途。本发明所述的微囊藻毒素是其单环七肽结构的第二和第四位氨基酸均为精氨酸的微囊藻毒素‑RR。本发明还涉及微囊藻毒素‑RR与单环七肽结构的第二和第四位氨基酸分别为亮氨酸和精氨酸的微囊藻毒素‑LR进行肺纤维化治疗效果的比较。微囊藻毒素‑RR比微囊藻毒素‑LR具有更好的治疗肺纤维化的效果。本发明还验证了微囊藻毒素‑RR抑制肌成纤维细胞糖酵解通路关键酶PKM2的功能，并通过下调低氧诱导因子HIF‑1α的表达实现对肌成纤维细胞分化和增殖的抑制。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域。具体地说，本发明涉及微囊藻毒素-RR(Microcystins-RR,MC-RR)在制备用于预防或治疗人类肺组织纤维化疾病的药物中的用途。
背景技术
肺纤维化(Pulmonary fibrosis,PF)是由多种体内外因素引起的严重弥漫性肺间质性疾病。临床上可分为继发性肺纤维化(Secondary pulmonary fibrosis,SPF)和特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)。前者具有明确的病因，如接触矿物、工业粉尘引发的石棉肺、尘肺、矽肺，病毒感染性肺炎相关的肺纤维化及机体自身免疫性疾病伴发的肺纤维化等；后者尚未找到明确的病因。IPF是随着机体衰老发病率明显提高的衰老相关性常见疾病之一，也是临床上尚无有效治疗手段的高死亡率的疑难病症。随着社会老龄化的形成，群体IPF的发病率呈上升趋势。IPF的病理发展过程包括间质性肺炎、肺间质胶原蛋白分子等逐渐累积，肺纤维化。临床表现为进行性劳力性呼吸困难，限制性通气障碍和氧弥散功能受限，最终发生呼吸衰竭而死亡。IPF临床初诊后生存时间一般2-5年。文献资料有关肺纤维化的病理机制、预防和治疗药物筛查和功能鉴定的模型动物研究中，多数采用博来霉素(Bleomycin,BLM)诱导的大鼠或小鼠肺纤维化模型，这是基于BLM暴露构建肺纤维化的动物模型的稳定性。
微囊藻毒素(Microcystins,MCs)是环境淡水体系中蓝藻菌增殖产生的一类代谢分子，具有一定的生物毒性。学术界认为其毒理机制是抑制细胞内丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶1和2A(Serine/threonine protein phosphatases 1and 2A，PP1和PP2A)的活性，从而影响细胞内蛋白磷酸化的水平，长期较高浓度的暴露主要产生肝肾毒性。MCs主结构为单环七肽化合物,基于构成氨基酸残基的差异，自然界MCs存在多种同系物，其主要差异发生于其第二和第四位的氨基酸残基，同系物之间的毒性差异较大。发明人曾报告微囊藻毒素-LR(MC-LR)的抗肺纤维化作用。MC-LR的第二和第四位的氨基酸残基分别为亮氨酸(Leucine,L)和精氨酸(Arginine,R)，是MCs中毒性较大的同系物。鉴于肺纤维化病理发生的慢性过程，特别是其临床治疗的用药周期可能存在MC-LR组织蓄积而产生较高毒性风险。
A为微囊藻毒素-RR(Microcystin-RR，MC-RR)的化学结构，为环状七肽分子。微囊藻毒素的氨基酸变异常发生在其第二和第四氨基酸，MC-RR的第二和第四位氨基酸均为精氨酸(Arginine,R)；B为微囊藻毒素-LR(Microcystin-LR，MC-LR)的化学结构，其第二和第四氨基酸分别为亮氨酸(Leucine,L)和精氨酸(Arginine,R)。
发明内容
发明目的：本发明基于MCs中毒性较小的同系物MC-RR，实施其预防和治疗肺纤维化的动物模型实验，并与MCs中毒性较大的同系物MC-LR比较两者的抗纤维化效应。结果发现，MC-RR具有良好的预防和治疗肺纤维化的效果，且MC-RR较MC-LR治疗肺纤维化的效果更好，其优势特别表现在BLM诱导肺纤维化形成期开始给药的治疗组。本发明还发现，MC-RR存在抑制肌成纤维细胞糖酵解代谢通路关键酶PKM2和低氧诱导因子HIF-1α表达的功能，这一机制在MC-RR的抗纤维化功能中发挥重要作用。基于上述实验结果，本发明公开了MC-RR可用于转化、制备肺组织纤维化性疾病的预防和治疗药物的用途。另一方面，PKM2表达增高(糖酵解代谢)也是肿瘤细胞的重要代谢特征，HIF-1α表达上调及其信号通路激活与肿瘤细胞的恶性生物学特征密切关联。因此，MC-RR，甚或微囊藻毒素的其它同系物，还可能用于制备肿瘤的治疗药物的用途。
技术方案：本发明公开了微囊藻毒素-RR(MC-RR)在制备预防或治疗肺组织纤维化疾病的药物中的用途。
其中，所述预防或治疗肺组织纤维化疾病的药物包括但不仅限于单组份或复方制剂。
其中，所述预防或治疗器肺组织纤维化疾病的药物的剂型为片剂、胶囊、口服液、喷雾剂、滴丸、注射液剂型或冻干粉针剂型。
其中，所述MC-RR用于降低肺纤维化组织中胶原蛋白和/或弹性蛋白水平的应用。
其中，所述MC-RR用于抑制肌成纤维细胞分化、增殖的标记蛋白Fibronectin和/或α-SMA表达的应用。
其中，所述微囊藻毒素-RR用于抑制肌成纤维细胞糖酵解通路关键酶PKM2的表达和/或肌成纤维细胞低氧诱导因子HIF-1α表达的应用。
本发明在构建博来霉素(Bleomycin,BLM)诱导小鼠、大鼠肺纤维化这一经典肺纤维化动物模型的基础上，首先采用MC-RR实施BLM诱导肺纤维化的预防和干预治疗。依据小鼠胸部CT扫描，及小鼠和大鼠肺组织病理学等的分析结果，首先确认MC-RR可以预防和治疗由BLM诱发的肺纤维化病理状态，有效阻止肺纤维化进程。基于此，本发明进一步实施MC-RR与MC-LR治疗BLM诱导大鼠肺纤维化的比较，通过肺间质纤维化主要构成蛋白含量、肺纤维化主要效应细胞标记分子水平的分析，提出MC-RR具有更好的干预治疗肺纤维的效果。同时提出，MC-RR干预治疗肺纤维化存在抑制肌成纤维细胞糖酵解通路关键酶PKM2和低氧诱导因子HIF-α表达的作用机制。
蓝藻菌代谢产生的微囊藻毒素(MCs)单环七肽基本结构存在多种同系物，不同同系物之间的毒性差异很大。本发明首先实验采用了毒性较小的MC-RR以预防和治疗方式处理肺纤维化模型鼠，均获得了良好的预防和治疗效果。在此基础上，进一步实施毒性较小的MC-RR与毒性较大的MC-LR治疗BLM暴露相关肺纤维化的效果比较。证明，MC-RR和MC-LR均具有抗肺纤维化的功能，但MC-RR的效果更好。
基于上述研究结果，本发明公开了MC-RR缓解和阻滞肺纤维化病理发生的生物学作用，可用于开发、制备器官组织纤维化疾病的治疗和干预药物。
本发明通过两种微囊藻毒素作用的比较结果显示，MC-RR具有更好的治疗肺纤维化的效果。机制方面，MC-RR处理改变纤维化效应细胞—肌成纤维细胞的代谢状态，显著抑制糖酵解通路关键酶PKM2及其关联的低氧诱导因子HIF-1α的表达，从而阻抑肌成纤维细胞分化和增殖，达到预防和治疗肺纤维化的效果。
本发明选择MCs中毒性较低的微囊藻毒素-RR(MC-RR)开发、制备肺纤维化的治疗和干预药物。MC-RR单环七肽结构的第二和第四位氨基酸均为精氨酸(Arginine,R)，动物染毒和体外培养细胞的毒理学实验显示，MC-RR的毒性仅约为MC-LR毒性的1/10。本发明发现了MC-RR可用于开发、制备预防和治疗肺组织纤维化疾病的新型药物。另外，本发明也提供了一种用MC-RR抑制肌成纤维细胞糖酵解代谢和低氧诱导因子表达的方法，可用于科研、医疗等领域。
本发明内容还包括微囊藻毒素-RR在制备抑制糖酵解通路关键酶PKM2的表达的药物中的用途。
有益效果：本发明通过饮水给予MC-RR，实施博来霉素(Bleomycin,BLM)诱导的小鼠或大鼠模型动物肺纤维化的预防和治疗。并采用组织病理学观察，肺间质纤维组成分子特殊染色，肺纤维化效应细胞(肌成纤维细胞)标记分子检测、代谢特征分析，确定MC-RR对模型动物肺纤维化的预防和治疗效应，同时比较MC-RR与MC-LR治疗肺纤维化之间的效果。MC-RR的预防性使用或干预治疗均可以显著缓解和改善由BLM引发的肺组织纤维化的病理状态；明显抑制肌成纤维细胞分化及其标记分子Fibronectin和α-SMA的表达，显著降低模型大鼠肺间质组织的主要组成分子胶原蛋白和弹力蛋白的含量；特别提出，本发明证明，MC-RR具有显著抑制肌成纤维细胞糖酵解代谢关键酶PKM2和低氧诱导因子HIF-1α表达的功能。PKM2和HIF-1α表达增高是组织纤维化效应细胞生物学特征的重要分子指标。
附图说明
图1、显示MC-RR的提前处理对于BLM诱导的小鼠肺纤维化具有明显的预防作用。模型小鼠BLM气道滴注7天前开始于饮用水中给予MC-RR。BLM气道滴注后第24天小鼠CT胸部扫描(A)，并处死小鼠，实施组织病理学观察(B)。两项结果均显示MC-RR提前处理对BLM诱导的小鼠肺纤维化具有显著的抑制效应。
图2、显示MC-RR对博来霉素(Bleomycin,BLM)诱导的大鼠肺纤维具有明显的治疗作用。A为反映模型大鼠肺组织病理学状态的HE染色；B为反映肺组织间质沉积的Masson染色。两种染色均明确显示了MC-RR对BLM诱导的大鼠肺组织纤维化病理学状态的缓解作用。
图3、显示MC-RR与MC-LR对于BLM诱导大鼠肺纤维化治疗效果的比较(1)：实施例中MC-RR的治疗时间分别于BLM气道滴注后第7、第14和第28天开始，同时设立MC-LR于BLM气道滴注后第7、第14和第28天开始治疗的实施例组。BLM气道滴注后的第56天结束饲养，处死大鼠。A为反映肺组织胶原蛋白沉积的Sirius Red染色；B为反映肺组织弹性蛋白沉积的VanGieson染色。两种染色结果显示MC-RR与MC-LR处理可以明显缓解BLM诱导的大鼠肺纤维化，同时还证明MC-RR的治疗效果校MC-LR的治疗效果更好，特别体现在BLM气道滴注第28天开始实施治疗的大鼠。
图4、显示MC-RR与MC-LR对于BLM诱导大鼠肺纤维化治疗效果的比较(2)：实施例中MC-RR的治疗时间分别于BLM气道滴注后第7、第14和第28天开始，同时设立MC-LR于BLM气道滴注后第7、第14和第28天开始治疗的实施例组。BLM气道滴注后的第56天结束饲养，处死大鼠。A为不同组别大鼠肺组织的肌成纤维细胞标记分子Fibronectin和αSMA表达的Westernblot分析；B为三次Western blot分析的统计结果。明确显示，MC-RR与MC-LR均具有抑制肺纤维化效应细胞(肌成纤维细胞)的分化和增殖作用；同时还确认了MC-RR的治疗效果好于MC-LR，主要体现在BLM气道滴注后第14天、第28天开始实施治疗的大鼠。
图5、显示MC-RR与糖酵解通路关键酶PKM2存在相互作用。实施例采用MC-RR处理的TGF-β1诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转化(Fibroblast to myofibroblasttransition,FMT)的体外细胞(NRK49F)模型。抗MC-RR单克隆抗体对细胞裂解液实施免疫共沉淀，电泳分析。确认MC-RR与PKM2具有相互作用。
图6、显示MC-RR干预可明显改变肌成纤维细胞代谢特征。实施例采用体外肌成纤维细胞诱导模型，培养大鼠成纤维细胞NRK49F，TGF-β1诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转化(Fibroblast to myofibroblast transition,FMT)。A荧光免疫技术显示TGF-β1诱导的FMT同时伴有糖酵解通路关键酶PKM2表达的明显上调，MC-RR干预可显著抑制PKM2的表达；BWestern blot技术确认MC-RR干预对诱导转化的肌成纤维细胞PKM2表达的抑制；C显示TGF-β1诱导的FMT中，增殖分化的肌成纤维细胞低氧诱导因子HIF-1α高表达，MC-RR的干预可显著抑制HIF-1α的表达。
具体实施方式
博莱霉素(Bleomycin,BLM)诱导小鼠(或大鼠)的肺纤维化是国际、国内各实验室在研究肺纤维化发生机制、干预靶点及治疗药物时常用动物模型。该模型构建稳定，肺组织的病理改变与人类肺纤维化相近。我们采用的小鼠和大鼠BLM暴露方式均为气道内滴注；对照采用等体积生理盐水气道内滴注。
实验动物：所用小鼠，C57 BL/6雄性小鼠(SPF级)，体重20-24g；大鼠，SpragueDawley(SD)雄性大鼠(SPF级)，体重200g-250g。饲养条件：通气良好的20℃恒温环境，每12小时光照与黑暗交替，饮水和鼠粮自由摄取。博来霉素(BLM，日本化药株式会社)诱导小鼠、大鼠肺纤维化模型构建共实施了三个批次：
第一批次，C57 BL/6雄性小鼠共15只，随机分为3组(每组5只小鼠)：①生理盐水对照组(saline)；②单纯BLM建模组(BLM)；③MC-RR预防+BLM建模组(BLM+RR-7)。BLM建模采用气道内滴注BLM(剂量为3mg/kg)；MC-RR预防组在BLM建模前提前7天给小鼠饮用水中添加MC-RR(终浓度：20μg/L)。MC-RR预防给药7天再实施气道内滴注BLM。之后饮用水中再持续给MC-RR(20μg/L)至第28天，处死动物，取样分析；对照组气道滴注等体积生理盐水。
第二批次，SD雄性大鼠共15只，随机分为3组(每组5只大鼠)：①生理盐水对照组(saline)；②单纯BLM建模组(BLM)；③BLM建模+MC-RR治疗组(BLM+MC-RR)。BLM建模采用气道内滴注BLM(剂量为5mg/kg)；MC-RR治疗组在BLM气道滴注后第14天开始给大鼠饮用水中添加MC-RR(终浓度：20μg/L)，持续至气道内滴注BLM后的第56天，处死动物，取样分析；对照组气道滴注等体积生理盐水。
第三批次，SD大鼠共40只，随机分为8组(每组5只)：①生理盐水对照组(NS)；②BLM诱导肺纤维化模型组(BLM)；③BLM建模+MC-RR第7天开始治疗组(RR7)；④BLM建模+MC-RR第14天开始治疗组(RR14)；⑤BLM建模+MC-RR第28天开始治疗组(RR28)；⑥BLM建模+MC-LR第7天开始治疗组(LR7)；⑦BLM建模+MC-LR第14天开始治疗组(LR14)；⑧BLM建模+MC-LR第28天开始治疗组(LR28)。NS组、BLM组采用自然饮用灭菌超纯水；RR7和LR7组于BLM滴注后第7天开始饮用的灭菌超纯水中加入MC-RR(终浓度：20μg/L)或MC-LR(终浓度：20μg/L)，持续饮用；RR14和LR14组于BLM滴注后第14天开始饮水中加入MC-RR(终浓度：20μg/L)或MC-LR(终浓度：20μg/L)，持续饮用；RR28和LR28组于BLM滴注后第28天开始饮水加入MC-RR(终浓度：20μg/L)或MC-LR(终浓度：20μg/L)，持续饮用。所有动物在BLM气道内滴注BLM后的第56天处死动物，取样分析；对照组气道滴注等体积生理盐水。检测数据的统计学分析应用SPSS11.5统计软件处理，采用单因素方差分析(one-way ANOVA)，P＜0.05表示差异具有统计学意义。
免疫共沉淀分析Microcystin-RR的相互作用蛋白：选用体外培养大鼠成纤维细胞NRK49F，DMEM培养基。TGF-β1(5ng/ml)诱导48小时，MC-RR(100nM)处理24小时，收获细胞裂解。采用抗Microcystin-RR单克隆抗体实施免疫共沉淀实验。共沉淀产物电泳分析与Microcystin-RR的相互作用的蛋白。
Microcystin-RR抑制体外诱导转化的肌成纤维细胞(Fibroblast tomyofibroblast transition,FMT)糖酵解通路关键酶PKM2和低氧诱导因子HIF-1α表达分析：选用大鼠成纤维细胞NRK49F，DMEM培养基。TGF-β1(5ng/ml)诱导48小时，MC-RR(100nM)处理24小时，荧光免疫及Western blot技术分析实施PKM2的表达分析；Western blot技术分析实施HIF-1α表达分析。
实验结果：
针对BLM诱导产生的模型小鼠和模型大鼠的肺纤维化，本发明实施了MC-RR对肺纤维化的预防和治疗观察、分析，并比较了MC-RR和MC-LR对大鼠肺纤维化的治疗效果。结果显示：
(1)MC-RR提前处理可明显减轻BLM诱导的小鼠肺纤维化：①小鼠气管内(单次)滴注BLM(3mg/kg)可稳定诱导小鼠肺组织纤维化病变，小鼠胸部CT扫描显示其肺部密布网格状或蜂窝状影；②HE染色和Masson染色显示建模小鼠肺组织的炎性浸润、肺间质增厚和胶原蛋白沉积；③MC-RR预防组小鼠胸部CT肺组织影像明显清晰，HE染色和Masson染色显示小鼠肺组织的炎性浸润、肺间质增厚和胶原蛋白沉积显著减轻(图1)。
(2)MC-RR的治疗明显缓解BLM诱导的大鼠肺纤维化病理表型：①HE染色和Masson染色显示大鼠气管内(单次)滴注BLM(5mg/kg)可稳定诱导大鼠肺组织纤维化病变，建模组大鼠肺组织呈现明显的纤维化状态；②HE染色和Masson染色证实，BLM气道滴注后14开始给与MC-RR的治疗效果明显，减轻了BLM诱导大鼠产生的肺纤维化病变的病理学状态病理(图2)。
(3)模型大鼠肺组织切片的特殊染色显示，MC-RR治疗BLM诱导大鼠肺纤维化的效果较MC-LR的治疗效果更好：①针对肺组织胶原蛋白的Sirius Red染色及针对弹性蛋白的Van Gieson染色显示，单次气管内滴注BLM肺组织胶原蛋白和弹性蛋白的沉积；②MC-RR和MC-LR治疗性给药能明显缓解肺间质中这两种蛋白的沉积；③与MC-LR比较，MC-RR缓解肺组织胶原蛋白和弹性蛋白的沉积的效果更好，主要表现在BLM滴注后第14和第28天开始MC-RR治疗组大鼠(RR14，RR28)(图3)。
(4)模型大鼠肺组织中肌成纤维细胞标记分子表达分析显示，MC-RR治疗BLM诱导大鼠肺纤维化的效果较MC-LR的治疗效果更好：①针对肺组织中纤维化病理发生效应细胞——肌成纤维细胞标记分子Fibronectin和αSMA蛋白表达水平的分析证明，MC-RR和MC-LR对肌成纤维细胞标记分子Fibronectin和αSMA表达均有抑制作用；②不少于3例组织样本蛋白电泳结果的统计分析显示，MC-RR对肌成纤维细胞标记分子Fibronectin和αSMA蛋白表达的抑制作用强于MC-LR，主要表现在BLM滴注后第14、第28天开始MC-RR治疗组大鼠(RR14，RR28)(图4)。
(5)体外培养TGF-β1诱导的成纤维细胞向肌成纤维细胞转化(Fibroblast tomyofibroblast transition,FMT)细胞的免疫共沉淀产物的电泳分析显示，MC-RR与细胞糖酵解通路关键酶PKM2具有相互作用，提示MC-RR可调控PKM2关联的细胞代谢特征(图5)。
(6)FMT转化的肌成纤维细胞高表达糖酵解通路关键酶PKM2和低氧诱导因子HIF-1α蛋白，MC-RR可明显抑制肌成纤维细胞PKM2和HIF-1α的表达：①荧光免疫技术显示了MC-RR对体外诱导的肌成纤维细胞PKM2表达的抑制，并得到Western blot技术分析确认；②Western blot技术证明，MC-RR对体外诱导的肌成纤维细胞HIF-1α表达抑制(图6)。
作为提出本发明基础的上述实验结果明确显示，针对博来霉素诱导肺纤维化的病理学改变，MC-RR具有有效的预防和治疗作用。本发明还发现，MC-RR对肌成纤维细胞高表达的糖酵解通路关键酶PKM2及低氧诱导因子HIF-1α具有明显的抑制作用，这构成MC-RR抗纤维化的重要机制。
因此，本发明公开了微囊藻毒素在开发、制备预防和治疗器官组织纤维化疾病的药物中有新的重要用途。
Claims (7)
1.微囊藻毒素-RR在制备预防或治疗肺组织纤维化疾病的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述预防或治疗肺组织纤维化疾病的药物为单组份或复方制剂。
3.根据权利要求1的用途，其所述预防或治疗肺组织纤维化疾病的药物的剂型为片剂、胶囊、口服液、喷雾剂、滴丸、注射液剂型或冻干粉针剂型。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述微囊藻毒素-RR用于降低肺纤维化组织中胶原蛋白和/或弹性蛋白水平的应用。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述微囊藻毒素-RR用于抑制肺组织中肌成纤维细胞分化、增殖的标记蛋白Fibronectin和/或α-SMA表达的应用。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述微囊藻毒素-RR用于抑制肌成纤维细胞糖酵解通路关键酶PKM2的表达和/或肌成纤维细胞低氧诱导因子HIF-1α表达的应用。
7.微囊藻毒素-RR在制备抑制糖酵解通路关键酶PKM2的表达的药物中的用途。
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