WO2012028647A1 - Bicyclische aza-heterocyclen und ihre verwendung - Google Patents

Bicyclische aza-heterocyclen und ihre verwendung Download PDF

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WO2012028647A1
WO2012028647A1 PCT/EP2011/065006 EP2011065006W WO2012028647A1 WO 2012028647 A1 WO2012028647 A1 WO 2012028647A1 EP 2011065006 W EP2011065006 W EP 2011065006W WO 2012028647 A1 WO2012028647 A1 WO 2012028647A1
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trifluoromethyl
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compound
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PCT/EP2011/065006
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Markus Follmann
Johannes-Peter Stasch
Gorden Redlich
Jens Ackerstaff
Nils Griebenow
Andreas Knorr
Frank Wunder
Volkhart Min-Jian Li
Lars BÄRFACKER
Stefan Weigand
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Bayer Pharma Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the present application relates to novel, bicyclic aza-heterocycles, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, especially for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular disease.
  • cyclic guanosine monophosphate cGMP
  • NO nitric oxide
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • the previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer that is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Also, carbon monoxide (CO) is able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being significantly less than by NO.
  • CO carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, arteriosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • WO 00/06569 describes fused pyrazole derivatives and in WO 01/083490 a fused aminopyrimidine derivative as stimulators of soluble guanylate cyclase.
  • WO 2010/065275 discloses pyrrolopyrimidones as activators of soluble guanylate cyclase.
  • the object of the present invention was to provide new substances which act as very potent stimulators of soluble guanylate cyclase and are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • # 2 is the point of attachment to the carbon atom
  • Y is CH or N
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or benzyl
  • L is CH or N
  • M is CR 4 or N
  • (Ci-C) -alkylthio aminosulfonyl, mono- (Ci-C) -alkylaminosulfonyl, di- (Ci-C) -alkylaminosulfonyl, phenyl or benzyl may be substituted, wherein (Ci-C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (Ci-C) alkoxy, (Ci-C) - alkoxycarbonyl and (Ci-C) -alkylthio in turn having 1 to 3 substituents independently selected from the group
  • Halogen, trifluoromethyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, hydroxy, (Ci-C) - alkoxy, (Ci-C) -alkylsulfonyl and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted, and in which phenyl and benzyl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents of halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxy, and also their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates N-oxides and salts, with the exception of the compounds:
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, Malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, by way of example and by way of preference alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms as exemplified and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or, if appropriate, also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those of atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes that can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), H (tritium), 1 C , 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 2 P, P, S, 4 S, 5 S, 6 S, 18 F, 6 Cl, 82 Br, 12 I, 124 I, 129 I and 1 1 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or distribution of drug in the body; because of the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as an increase in body half-life or a prolonged period Reduction of the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having 3 to 7 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Alkenyl in the context of the invention represents a linear or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms and one or two double bonds. Preference is given to a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and one double bond.
  • Alkynyl in the context of the invention represents a linear or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a triple bond.
  • alkynyl in the context of the invention represents a linear or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a triple bond.
  • ethynyl n-prop-1-yn-1-yl, n-prop-2-yn-1-yl, n-but-2-yn-1-yl and n-but-3-one in-l-yl.
  • Alkylcarbonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms and a carbonyl group attached in position 1.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms and an oxygen-bonded carbonyl group.
  • Preferred is a linear or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy group.
  • Cycloalkoxycarbonyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated cycloalkoxy radical having 3 to 7 carbon atoms and a carbonyl group attached to the oxygen atom. Examples which may be mentioned by preference are cyclopropyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl and cycloheptyloxycarbonyl.
  • Alkylsulfonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is bonded via a sulfonyl group.
  • a sulfonyl group By way of example and preferably its name: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
  • Di-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N - methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • Mono-alkylaminosulfonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a sulfonyl group and which has a linear or branched alkyl substituent having 1 to 6 carbon atoms.
  • methylaminosulfonyl Ethylaminosulfonyl
  • -propylaminosulfonyl isopropylaminosulfonyl
  • -butylaminosulfonyl tert. Butylaminosulfonyl.
  • Di-alkylaminosulfonyl is in the context of the invention an amino group which is linked via a sulfonyl group and which has two identical or different linear or branched alkyl substituents each having 1 to 6 carbon atoms.
  • Alkylthio in the context of the invention is a thio group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms.
  • a thio group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms.
  • 5- to 7-membered heterocyclyl in the context of the invention represents a partially unsaturated heterocycle having a total of 5 to 7 ring atoms and 1 or 2 double bonds which contains 1 ring nitrogen atom, and the 1 or 2 further ring heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S may contain.
  • Examples include: dihydropyrazolyl, dihydroimidazolyl, dihydrooxazolyl, dihydrothiazolyl, Dihydroisooxazolyl, Dihydroisothiazolyl, Dihydrothiadiazolyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydropyridazinyl, dihydropyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl, dihydropyrazinyl, Tetrahydropyrazinyl, dihydrotriazinyl, Tetrahydrotriazinyl, dihydrooxazinyl, thiadiazinanyl, Dihydrodiazepinyl and Tetrahydrodiazepinyl.
  • Preference is given to dihydroimidazolyl, dihydrooxazolyl, dihydropyrazinyl, tetrahydropyrazinyl, dihydrotriazinyl and dihydrodiaze
  • 4- to 7-membered heterocyclyl is in the context of the invention for a saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms containing 1 to 3 ring heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S. Examples which may be mentioned are: azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl and morpholinyl.
  • Heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms containing up to three identical or different ring heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S.
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • An oxo group in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • a thiooxo group in the context of the invention represents a sulfur atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • Halogen is in the context of the invention for fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
  • # represents the point of attachment to R 3
  • #i represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • # 2 is the point of attachment to the carbon atom
  • Y is CH or N
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or benzyl, where (C 1 -C 6 ) -alkyl is substituted by one substituent trifluoromethyl, where (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents of fluorine, and wherein benzyl is substituted with 1 to 3 fluorine substituents
  • R 3 is a group of the formula
  • R 4 is hydrogen, halogen, cyano, (Ci-C 4) alkyl, (C 2 -C 4) alkynyl, hydroxyl, (Ci-C 4) alkoxy, (Ci-C4) alkylcarbonyl, (C -C) -alkoxycarbonyl, amino, mono- (Ci-C) alkylamino, di- (Ci-C) alkylamino or azetidinyl group, wherein (dC 4) alkyl, (C 2 -C 4) -alkynyl, ( dC ⁇ alkoxy, mono-Cd-C,) - alkylamino and di- (Ci-C) -alkylamino may in turn be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, hydroxy and amino, the ring Q 1 for 5- to 7-membered heterocyclyl, phenyl or 5- or 6-membered
  • Heteroaryl stands, wherein 5- to 7-membered heterocyclyl, phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, trideuteromethyl, (d-Ce alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, oxo, hydroxy, (Ci-C 4) alkoxy, (Ci-C 4) alkoxycarbonyl, (C 3 -C 7) cycloalkoxycarbonyl, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, thiooxo, (C 1 -C 4 ) -alkylthio, aminosulfonyl, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylaminosulfonyl,
  • # represents the point of attachment to R 3
  • #i is the point of attachment to the nitrogen atom
  • # 2 is the point of attachment to the carbon atom
  • Y is CH
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-yl or benzyl
  • R 3 is a group of the formula
  • R 4 is hydrogen, chloro cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino or azetidinyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl, ethylamino and diethylamino, in turn, may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluoro, hydroxy and amino, represents O, S or NR 5 , in which hydrogen, trifluoromethyl or ( Ci-C) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl in turn may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, hydroxyl, methoxy and eth
  • a 2 is N
  • a 3 is N or CR 7 , wherein
  • R 7 represents hydrogen, fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl and ( Ci-C) -alkoxy in turn with 1 or 2
  • Substituents independently of one another can be substituted from the group fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy and ethoxy,
  • a 4 and A 6 are each independently N or CR 8 wherein
  • R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, (Ci-C) alkyl, hydroxy, (Ci-C) alkoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, wherein (Ci-C) alkyl and (Ci-C ) -Alkoxy, in turn, having 1 or 2 substituents independently selected from the group
  • Fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy and ethoxy is NR 9 , wherein is hydrogen or (Ci-C) -alkyl, wherein (Ci-C) -alkyl in turn with 1 or 2 substituents independently selected from Group fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy and ethoxy may be substituted, D 1 , D 2 , D 3 and D 4 are each independently N or CR 10 , wherein
  • azetidinyl, pyrrolidinyl and piperidinyl may in turn be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, cyclopropyl and cyclobutyl, in which methyl and ethyl in turn are independently having 1 or 2 substituents selected from the group Fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, methoxy and ethoxy, and wherein benzyl in turn may be substituted with 1 or 2 substituents fluoro, chloro, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methylsulfonyl and ethylsulfonyl, is N or CR in which
  • R 14 is hydrogen or oxo, hydrogen, trideuteromethyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 2 -C 6 ) -alkenyl, wherein (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, methoxy and ethoxy may be substituted, represents hydrogen or oxo, hydrogen, (Ci-C 3 ) alkoxycarbonyl or aminosulfonyl, wherein (Ci-C 3 ) alkoxycarbonyl with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy and ethoxy, is hydrogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl and phenyl, in which Ph
  • R 18 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, methoxy and ethoxy substituted can
  • R 19 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy,
  • Methoxy and ethoxy can be substituted, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • #i is the point of attachment to the nitrogen atom
  • # 2 is the point of attachment to the carbon atom
  • Y is CH
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-yl or benzyl, wherein benzyl is substituted by 1 or 2 substituents fluoro
  • R 3 is a group of the formula
  • M is CR 4 or N
  • R 4 is hydrogen, chloro cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino or azetidinyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl, ethylamino and diethylamino may in turn be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl and amino,
  • a 1 is O, S or NR 5 , in which
  • R 5 is hydrogen, trifluoromethyl or (C 1 -C 4) -alkyl, in which (C 1 -C 4) -alkyl may in turn be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, hydroxyl, methoxy and ethoxy,
  • a 2 is N or CR 6 in which R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, (C 2 -C) -
  • Alkyl hydroxy, (Ci-C) alkoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, wherein (C 2 -C) alkyl and (Ci-C) alkoxy in turn having 1 or 2 substituents independently selected from the group Fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy and ethoxy may be substituted,
  • a 3 is N or CR 7 , in which
  • R 7 is hydrogen, fluorine, trifluoromethyl, (Ci-C) alkyl, hydroxy, (Ci-C) - alkoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, wherein (Ci-C) -alkyl and (Ci-C ) -Alkoxy, in turn, having 1 or 2 substituents independently selected from the group Fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy and ethoxy may be substituted,
  • Each of A 4 and A 6 is independently N or CR 8 wherein R 8 is hydrogen, fluoro, chloro, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) alkyl, hydroxy,
  • a 5 is NR 9 in which
  • R 9 is hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl, in which (C 1 -C 4) -alkyl may in turn be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, hydroxyl, methoxy and ethoxy,
  • R is hydrogen, trideuteromethyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or benzyl, wherein (C 1 -C 6 ) -alkyl in turn may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, methoxy and ethoxy, in which azetidinyl, pyrrolidinyl and piperidinyl in turn having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine,
  • Trifluoromethyl, methyl, ethyl, cyclopropyl and cyclobutyl may be substituted, wherein methyl and ethyl in turn with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, methoxy and
  • Ethoxy can be substituted, and in which benzyl in turn can be substituted by 1 or 2 substituents fluorine, chlorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methylsulfonyl and ethylsulfonyl,
  • K is N or CR 14 , in which
  • R 14 is hydrogen or oxo
  • R 11 is hydrogen, trideuteromethyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 2 -C 6 ) -alkenyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another is selected from the group of fluorine, trifluoromethyl , Cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, methoxy and ethoxy may be substituted,
  • R 13 is hydrogen or oxo, is hydrogen, (Ci-C 3 ) alkoxycarbonyl or aminosulfonyl, wherein (Ci-C 3 ) alkoxycarbonyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy and ethoxy may be substituted, R is hydrogen, trifluoromethyl, (dC 4) -alkyl, (C 3 -C 6) -cycloalkyl and phenyl, wherein the phenyl by 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine, chlorine, trifluoromethyl, (Ci-C 4 ) Alkyl, methoxy and ethoxy may be substituted,
  • R 17 is hydrogen, trifluoromethyl, (Ci-C 4 ) alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl and phenyl, wherein phenyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy and ethoxy substituted and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • #i is the point of attachment to the nitrogen atom
  • # 2 is the point of attachment to the carbon atom
  • Y is CH
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is 2-fluorobenzyl
  • R 3 is a group of the formula
  • M is CR 4 or N
  • R 4 is hydrogen or amino
  • R 11 is hydrogen
  • R 12 is hydrogen, trideuteromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl,
  • # ! represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • # 2 represents the point of attachment to the carbon atom
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is 2-fluorobenzyl
  • R 3 is a group of the formula
  • L is N or CH
  • M is N or CR 4 ,
  • R 4 is hydrogen or amino, with the proviso that only one of the groups L and M is N, A 1 is NR 5 , wherein
  • R 5 is hydrogen, A 2 is N, A 3 is N or CR 7 , wherein
  • R 7 represents hydrogen, fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl and (C 1 -C 4 -alkyl) 4 ) -alkoxy, in turn, may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, hydroxyl, methoxy and ethoxy,
  • R 12 is trideuteromethyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, azetidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl or piperidin-4-yl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl in turn has 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, oxetanyl and morpholin-1-yl may be substituted, and wherein azetidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl and piperidin-4-yl in turn with 1 or 2 substituents independently of one another are selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, methyl and ethyl, cyclopropyl and cyclobut
  • R is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkoxycarbonyl, in which (C 1 -C 3 ) -alkoxycarbonyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, hydroxyl, methoxy and ethoxy, and their salts, solvates and solvates of salts.
  • #i is the point of attachment to the nitrogen atom
  • # 2 is the point of attachment to the carbon atom
  • Y is CH
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is 2-fluorobenzyl
  • R 3 is a group of the formula
  • ## is the point of attachment to the ring P, L is CH or N, M is N or CR 4 , where
  • R 4 is hydrogen or amino, with the proviso that only one of the groups L and M is N, R 11 is hydrogen,
  • R 12 is trideuteromethyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, azetidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl or piperidin-4-yl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl in turn has 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, oxetanyl and morpholin-1-yl may be substituted, and wherein azetidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl and piperidin-4-yl in turn with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, methyl and ethyl, cyclopropyl and cyclobutyl are substituted, and
  • # 1 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • # 2 represents the point of attachment to the carbon atom
  • CH represents,
  • M is CR 4 or N
  • R 4 is hydrogen or amino, is N or CR 6 , in which
  • R 6 is hydrogen, trifluoromethyl or 2,2,2-trifluoroethyl, A A is N or CR 7A wherein
  • R 7A is hydrogen, fluorine, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, (C 2 -C 4 ) -alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, wherein (C 2 -C 4) -alkyl and (Ci-C 4) -alkoxy in turn by a substituent selected from hydroxy and methoxy may be substituted,
  • a B is N or CH, with the proviso that at least one of the groups A 2 and A A or A B is N, R 5A is hydrogen,
  • R 5B is hydrogen, 2,2,2-trifluoroethyl or methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • L is N and M is N, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • M is CH, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • M is CR 4 , where
  • R 4 is amino, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 4 is hydrogen or amino, with the proviso that only one of the groups L and M is N, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 3 is a group of the formula
  • R 4 is hydrogen or amino
  • a 2 is N or CR 6 , wherein
  • R is hydrogen, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or methyl, is N or CR 7A , wherein
  • R 7A is hydrogen, fluorine, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, (C 2 -C 4 ) -alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, wherein (C 2 -C 4) -alkyl and (Ci-C 4) -alkoxy in turn by a substituent selected from hydroxy and methoxy may be substituted,
  • a B is N or CH, with the proviso that at least one of the groups A 2 and A A or A B is N, R 5A is hydrogen,
  • R 5B is hydrogen, 2,2,2-trifluoroethyl or methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 3 is a group of the formula
  • R 4 is hydrogen or amino, is hydrogen, trideuteromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, azetidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl or piperidin-4-yl, wherein (Ci-C 4) -alkyl for its part by 1 to 3 substituents independently selected may be substituted from the group of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, oxetanyl and morpholine-l-yl, and wherein azetidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl and piperidin-4-yl are in turn substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, methyl and ethyl, cycloprop
  • #i represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • # 2 represents the point of attachment to the carbon atom
  • their salts, solvates and solvates of the salts
  • # represents the point of attachment to R 3
  • #i represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • # 2 represents the point of attachment to the carbon atom, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention which comprises [A] a compound of the formula (II-1) or (II-2)
  • X 1 is a suitable leaving group such as, for example, halogen, mesylate, tosylate or triflate, to give a compound of the formula (IAl) or (IA-2)
  • (V) in which is trideuteromethyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or benzyl, wherein (C 1 -C 6 ) -alkyl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and morpholinyl, wherein azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, In turn, piperidinyl and morph
  • a suitable leaving group such as, for example, halogen, in particular chlorine or bromine, meyslate or tosylate, is a compound of the formula (VI)
  • 12B is trifluoromethyl, (dC 5) alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, cyclopropyl, cyclobutyl or phenyl, wherein (Ci-C 5) -alkyl for its part, with 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine , Trifluoromethyl, hydroxy, methoxy and ethoxy may be substituted,
  • phenyl may in turn be substituted by 1 or 2 substituents fluorine, chlorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methylsulfonyl and ethylsulfonyl,
  • R 12C is hydrogen or (C 1 -C 5 ) -alkyl, in which (C 1 -C 5 ) -alkyl in turn may be substituted by 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, methoxy and ethoxy , or in which R 12B and R 12C together with the carbon atom to which they are attached form a cyclobutyl, azetidinyl, pyrrolidinyl or piperidinyl ring, wherein the azetidinyl, pyrrolidinyl and piperidinyl ring are in turn independently selected with 1 or 2 substituents from the group fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, cyclopropyl and cyclobutyl may be substituted, wherein methyl and ethyl in turn with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluor
  • L, M, P, Y, R 1 , R 2 , R 12B and R 12C each have the meanings given above, and these in an inert solvent in the presence of a suitable base with phosgene, a phosgene derivative or a Phosgene equivalent to a compound of formula (ID)
  • R 5C is trifluoromethyl or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl in turn may be substituted by 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy and ethoxy, and
  • X 3 is a suitable leaving group such as, for example, halogen, in particular chlorine or bromine, meyslate or tosylate, to give a compound of the formula (XII)
  • R 4A - X 5 (XVI), in which for cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, amino, mono- (Ci-C 4) alkylamino, di- (Ci-C) alkylamino or azetidinyl group, wherein (dC 4) alkyl, (C 2 -C 4) -alkynyl, (dC ⁇ Alkoxy, mano (C 1 -C 4 ) -alkylamino and di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, in turn, may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl and amino, and
  • Inert solvents for process step (II-1) or (II-2) + (III) -> (IA-1) or (IA-2) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or di- ethylene glycol dimethyl ethers, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetonitrile , Sulfolane or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Dioxane is preferred.
  • reaction (II-1) + (III) - »(I-A-1) takes place in the presence of hexabutyltin and a suitable palladium catalyst with intermediate formation of a tin species.
  • a palladium catalyst for process step (II-l) + (III) - »(IAl) is, for example, palladium on activated carbon, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis (acetonitrile) palladium (II) chloride and [ ⁇ , - bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloalladium (II) -dichloromethane-co mp 1 ex, g esellenfal 1 sin compound with additional phosphine ligands such as (2-biphenyl) di-fert.
  • additional phosphine ligands such as (2-biphenyl) di-fert.
  • butylphosphine dicyclohexyl [2 ', 4', 6'-tris (1-methylethyl) biphenyl-2-yl] phosphine (XPHOS), bis (2-phenylphosphinophenyl) ether (DPEphos) or 4,5-bis (diphenylphosphino) 9,9-dimethylxanthene (xanthphos) [cf. e.g. Hassan J. et al, Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)].
  • the reaction (II-1) + (III) -> (IAl) is generally in a temperature range from + 20 ° C to + 180 ° C, preferably at + 50 ° C to + 120 ° C, optionally in a microwave, carried out.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the reaction (II-2) + (III) - »(IA-2) takes place in the presence of a suitable base. Suitable bases for this reaction are the usual inorganic or organic bases.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or Potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,4 diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®).
  • sodium hydride or ces such as sodium hydr
  • the reaction (II-2) + (III) -> (IA-2) is generally carried out in a temperature range of 0 ° C to + 80 ° C, preferably at + 10 ° C to + 40 ° C.
  • the reaction can be normal, elevated or at reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the reaction (II-2) + (III) - »(I-A-2) can be carried out in the presence of a suitable palladium or copper catalyst.
  • a palladium catalyst is, for example, palladium on activated carbon, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, B i s (acetonitrile) palladium (II) chloride and [ ⁇ , - bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloalladium (II) -dichloromethane complex, optionally in conjunction with additional phosphine ligands such as (2-biphenyl) di-fert.
  • Suitable copper catalysts are, for example, copper bronze, copper (I) iodide or copper (I) bromide.
  • the reaction (II-2) + (III) -> (IA-2) is generally in a temperature range of + 20 ° C to + 180 ° C, preferably at + 50 ° C to + 120 ° C, optionally in a Microwave, performed.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Suitable inert solvents for the Cychsticianen (IV) - »(IB) and (VI) -» (IC) are ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions , or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethyl propyleneurea (DMPU), dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetonitrile, or sulfolane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to tetrahydrofuran.
  • Suitable bases for the Cychsticianen (IV) - »(IB) and (VI) -» (IC) are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or Potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-
  • sodium bis (trimethylsilyl) amide is used.
  • the reactions (IV) -> (IB) and (VI) -> (IC) are generally carried out in a temperature range of -10 ° C to + 80 ° C, preferably at + 10 ° C to + 30 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for the reactions (IV) + (V) -> (VI) and (VII) + (XI) -> (XII) are ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, xylene, toluene , Hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethyl propyleneurea (DMPU), dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetonitrile, or sulfolane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to tetrahydrofuran.
  • Suitable bases for the reactions (IV) + (V) -> (VI) and (VII) + (XI) -> (XII) are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or Potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0
  • the reactions (IV) + (V) - »(VI) and (VII) + (XI) -» (XII) are generally in a temperature range from -10 ° C to + 80 ° C, preferably at + 10 ° C. to + 30 ° C performed.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
  • the reactions (IX) - »(I-D) and (X) -» (I-E) are carried out with phosgene, a phosgene derivative such as di- or triphosgene, or a phosgene equivalent such as N, N-carbonyldiimidazole or a chloroformate.
  • phosgene a phosgene derivative such as di- or triphosgene
  • a phosgene equivalent such as N, N-carbonyldiimidazole or a chloroformate.
  • Inert solvents for process steps (IX) - »(ID) and (X) -» (IE) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as Benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or Petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ) or pyridine.
  • Suitable bases for process steps (IX) - »(ID) and (X) -» (IE) are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or Potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N Diisopropyl yl am in, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN),
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • triethylamine is used.
  • the process steps (IX) -> (ID) and (X) -> (IE) are generally carried out in a temperature range from -10 ° C to + 50 ° C, preferably at 0 ° C to + 30 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the reductive amination (VII) + (VIII) -> (IX) is carried out in the presence of alkali borohydrides such as sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride or sodium borohydride using catalytic amounts of a suitable acid such as formic acid or acetic acid.
  • alkali borohydrides such as sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride or sodium borohydride using catalytic amounts of a suitable acid such as formic acid or acetic acid.
  • Inert solvents for the reaction (VII) + (VIII) - »(IX) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), Pyridine, acetonitrile, sulfolane or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to dich
  • the reductive amination (VII) + (VIII) -> (IX) is generally carried out at temperatures between 0 ° C and + 100 ° C, preferably at + 10 ° C to + 40 ° C.
  • the conversion can occur at normal, increased or at reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for the reactions (VII) - »(IF) and (IIl) or (II-2) -» (II-3) or (II-4) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to tetrahydrofuran or DMF.
  • the reactions (VII) -> (IF) and (IIl) or (II-2) -> (II-3) or (II-4) are generally in a temperature range from 0 ° C to + 120 ° C. , preferably at + 40 ° C to + 80 ° C, performed.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Suitable inert solvents for process step (XII) + (XIII) - »(IG) in the reaction of carboxylic anhydrides are ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions , Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as acetone, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU) or N-methylpyrrolidone ( ).
  • a suitable base such as, for example, organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 1.5 -Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®) ,
  • a suitable base such as, for example, organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 1.5 -Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 4-diazabicyclo [2.2.2
  • the process step (XII) + ( ⁇ ) -> (IG) with carboxylic acid anhydrides is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 120 ° C, preferably at + 50 ° C to + 80 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (XIV) + (XV-1) -> (IHl) or (XIV) + (XV-2) -> (IH-2) are for example halogenated hydrocarbons such as hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane , Cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), sulfolane or pyridine. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, DMF is used.
  • Suitable bases for process step (XIV) + (XV-1) -> (I-H-1) or (XIV) + (XV-2) -> (I-H-2) are the customary inorganic or organic bases.
  • These preferably include alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride or amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide Potassium tert-butylate is used.
  • the process step (XIV) + (XV-1) -> (IHl) or (XIV) + (XV-2) -> (IH-2) is generally in a temperature range of + 100 ° C to +200 ° C, preferably at + 140 ° C to + 180 ° C performed, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). In general, one works at elevated pressure or normal pressure.
  • the process step (I-I-I) - »(I-J-I) or (I-I-2) -» (I-J-2) is carried out with or without solvent.
  • Suitable solvents are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. Preferred solvent is dimethoxyethane.
  • the reaction (I-I-1) -> (I-J-I) resp. (I-I-2) -> (I-J-2) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 100 ° C, preferably in the range of + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the process step (IIl) -> (IJl) or (II-2) -> (IJ-2) is generally carried out with a molar ratio of 10 to 30 mol Isopentylnitrit and 10 to 30 moles of the iodine equivalent based on 1 mol of Compound of formula (IV).
  • the iodine source in the reaction (IIl) - »(IJl) or (II-2) -» (IJ-2) are, for example, diiodomethane or a mixture of cesium iodide, iodine and copper (I) iodide.
  • Inert solvents for process step (IIl) - »(II-3) or (II-2) -» (II-4) are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1,2-ethanediol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetonitrile or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is DMF.
  • the reduction (I-I-1) -> (I-I-3) or (I-I-2) -> (I-I-4) is carried out with hydrogen in conjunction with transition metal catalysts such as palladium (10% on activated carbon), Raney nickel or palladium hydroxide.
  • transition metal catalysts such as palladium (10% on activated carbon), Raney nickel or palladium hydroxide.
  • the reaction (I-I-1) -> (I-I-3) resp. (I-I-2) -> (I-I-4) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 50 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal or elevated pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the reaction (I-J-l) + (XVI) -> (I-K-l) or (I-J-2) + (XVI) -> (I-K-2) is carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions or optionally without solvent.
  • Inert solvents are alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1,2-ethanediol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, Tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, eth
  • the reaction (IJl) + (XVI) -> (IKl) or (IJ-2) + (XVI) -> (IK-2) is generally carried out in a temperature range from + 50 ° C to + 200 ° C, preferably from + 100 ° C to + 160 ° C, preferably in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal or elevated pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). In general, one works at elevated pressure or normal pressure.
  • R 4A is (Ci-C 4 ) -alkoxy optionally substituted to the extent indicated above
  • the reaction is carried out (IJl) + (XVI) -> (IKl) or (IJ-2) + (XVI) -> (IK -2) in the presence of a suitable copper catalyst such as copper (I) iodide, with the addition of 3,4,7,8-tetramethyl-1, 10-phenanthroline, and a suitable base such as alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, Calcium or cesium carbonate, preferably cesium carbonate.
  • a suitable copper catalyst such as copper (I) iodide
  • a suitable base such as alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, Calcium or cesium carbonate, preferably cesium carbonate.
  • R 4A is (C 2 -C 4 ) -alkynyl optionally substituted to the extent indicated above
  • the reaction takes place (IJ-1) + (XVI) -> (IK-1) or (IJ-2) + (XVI ) -> (IK-2) in the presence of a suitable palladium and / or copper catalyst, wherein the compounds mentioned for the process step ( ⁇ -2) + (III) - »(IA-2) are suitable.
  • the further derivatives R 4A are prepared by the methods known to those skilled in the art.
  • Other compounds of the invention may optionally also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular the compounds listed under R 3 , starting from the compounds of formula (I) obtained by the above method.
  • transformations are carried out as described in the present experimental part, according to customary methods known to the person skilled in the art, and include, for example, reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, eliminations, alkylation, amination, esterification, ester cleavage, Etherification, ether cleavage, formation of carbonamides, and introduction and removal of temporary protecting groups.
  • the compounds according to the invention act as very potent stimulators of soluble guanylate cyclase, have valuable pharmacological properties, and are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds of the invention cause a vascular relaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase of the coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase.
  • the compounds according to the invention enhance the action of substances which increase cGMP levels, such as, for example, EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, arrhythmia of the atria and the chambers and conduction disorders such for example atrio-ventricular blockades grade I-III (AB block I-III), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsade de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, atrioventricular extrasystoles, Sick sinus syndrome, syncope, AV nodal reentrant tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis
  • cardiac failure also encompasses more specific or related forms of disease, such as acutely decompensated heart failure, right heart failure, Left heart insufficiency, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects, heart valve defects, cardiac insufficiency with heart valve defects, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic regurgitation, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valve, combined heart valve defects, heart muscle inflammation ( Myocarditis), chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic heart failure and systolic heart failure.
  • myocarditis myocarditis
  • chronic myocarditis
  • the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinaemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity) and combined hyperlipidemias and the metabolic syndrome.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis , rheumatic diseases and to promote wound healing.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feiine's urological syndrome ( FUS)), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), Pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostate enlargement
  • BOO bladder emptying disorder
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • FUS lower urinary tract syndromes
  • UI incontinence
  • MUI mixed, urge, stress, or overflow incontinence
  • UUI UUI
  • SUI S
  • kidney diseases in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
  • renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute Glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulo-interstitial diseases, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, renal immunological disorders such as renal transplant rejection, immune complex-induced renal disease, toxicant-induced nephropathy, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis , hypertens
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia), and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia), and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke-induced Pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory tract syndrome
  • ALI acute lung injury
  • AATD alpha-1-antitrypsin deficiency
  • CF
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as occur in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial brain -Trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, generalized attention deficit disorder, impaired concentration in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies , Dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, schizophrenia Dementia or Korsakoff's psychosis.
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic enteritis (IBD, Crohn s Disease, UC), Pancreatitis, peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases and inflammatory eye diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic enteritis
  • Crohn s Disease UC
  • Pancreatitis peritonitis
  • rheumatoid diseases inflammatory skin diseases and inflammatory eye diseases.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical interventions), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds according to the invention are suitable for combating postoperative scar formation, for example as a consequence of glaucoma operations.
  • the compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemia, vascular disease, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and arteriosclerosis.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention .
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with other active substances.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineral ocorticoid receptor - antagonists and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists,
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists,
  • Cholesterol absorption inhibitors lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid inhibitor inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD 31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD 31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-10
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor Antagonists and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, Metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds of the present invention are used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics such as Hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.
  • a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide
  • potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics
  • Hydrochlorothiazide chlorthalidone
  • xipamide xipamide
  • indapamide indapamide
  • the lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid inhibitor inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, by way of example and with preference dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • a PPAR delta agonist such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings, which control the release of the compound according to the invention), tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatine capsules), dragees, granules, rapidly disintegrating in the oral cavity Pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • suitable application forms include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalant medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal are suitable applying tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered litter , Implants or stents.
  • Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral administration.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous for example, antioxidants such ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Method 5 MCW-SQ3-HSST3-2-30mm Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 1 .2 min 5% A 2.0 min 5% A Oven: 50 ° C; Flow: 0.60 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • General working instructions :
  • Example 3A together with 1.0 eq of the corresponding aminonitrile and 1.0 eq of potassium tert-butoxide in dimethylformamide (1.5 ml) were dissolved in a microwave vessel with stirring magnet, sealed and heated at 160 ° C. under microwave irradiation. Thereafter, reaction control was performed. At incomplete conversion, a further 0.5 eq potassium tert-butoxide was added and it was heated again at 160 ° C under microwave irradiation until complete conversion. The reaction mixture was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water with 0.05% formic acid, gradient).
  • Example 6A The synthesis of this compound is described in WO 03/095451, Example 6A.
  • Example 6A The synthesis of this compound is described in WO 03/095451, Example 6A.
  • Example 6A The synthesis of this compound is described in WO 03/095451, Example 6A.
  • Example 10A was prepared from Example 9A in analogy to the preparation of Example 8A.
  • Example 17A 2- [1- (2-Fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -N5- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrimidine-4,5,6-triamine
  • Example 6A The compound was prepared from 1.109 mg (2.427 mmol) of Example 6A in analogy to Example 8A. There were obtained 362 mg of the title compound (35% of theory).
  • the diazonium salt thus prepared was in portions in a 0 ° C cold solution of 12.81 g (85.45 mmol) of sodium iodide in acetone (329 ml) and the mixture stirred for 30 min at RT.
  • the reaction mixture was added to ice water (1.8 L) and extracted twice with ethyl acetate (487 mL each).
  • the collected organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (244 ml), dried, filtered and concentrated. 12.1 g (86% pure, 60% of theory) of the title compound were obtained as a brown solid.
  • the crude product was reacted without further purification.
  • the aqueous phase was separated and extracted twice more with ethyl acetate (200 ml each time).
  • the combined organic Phases were washed twice with 10% aqueous sodium chloride solution (100 ml each), dried and concentrated in vacuo.
  • the crude product was reacted without further purification.
  • Variant B 900 mg (3.122 mmol) of the compound obtained under Example 26A were dissolved in THF (14 ml) and treated with 0.646 ml (7.993 mmol) of pyridine. Then, with stirring, 1.129 ml (7.993 mmol) of trifluoroacetic anhydride were slowly added dropwise and then stirred at RT overnight. Thereafter, the reaction mixture was poured into water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were extracted with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and IN hydrochloric acid and then washed with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 850 mg (99% of theory) of the title compound were obtained.
  • the compound was prepared from 100 mg (0.285 mmol) of 2- [3- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-1-yl] pyrimidine-4,5,6-triamine (Example 2A). and 38 (0.371 mmol) 2-chloroethanol prepared according to the procedure for Example 6A. 140 mg (91% purity, 98% of theory) of the title compound were obtained as a solid.
  • 1,245 g (4.075 mmol) of the compound obtained under Example 5A were initially charged in 10 ml of tert-butanol and admixed with 548 mg (4,890 mmol) of potassium tert-butoxide. Then, 800 mg (4.075 mmol) of [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ malononitrile (Journal of Organic Chemistry; 55, 1990; 4515-4516) in 6 ml of tert-butanol was added and refluxed overnight heated. After cooling, ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the phases were separated.
  • the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases were washed once with water and once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness.
  • the residue was purified by chromatography on silica gel (cyclohexane-ethyl acetate). 450 mg of the title compound were obtained (purity 73%, 23% of theory).
  • Example 57A 447 mg (0.96 mmol) of the compound obtained in Example 57A were initially charged in 10 ml of tetrahydrofuran, and 6 ml of 3M hydrochloric acid were added. The next day was concentrated to dryness and the residue was triturated with acetonitrile, water and dimethylformamide. The precipitate was filtered off and washed with acetonitrile. 159 mg of the title compound were obtained (purity 92%, 43% of theory).
  • Example 2 186 mg (0.442 mmol) of the compound obtained in Example 1 were admixed in 3 ml of dimethylformamide with 47 mg (0.686 mmol) of imidazole and 100 mg (0.664 mmol) of tert-butyldimethylsilyl chloride. Thereafter, the mixture was stirred at RT for 2 h. Subsequently, the batch was mixed with ethyl acetate and extracted with 0.1 M hydrochloric acid. The phases were separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • the Reagtionsgemisch was boiled under reflux for 20 h and then added to a mixture of 400 ml of tert-butyl methyl ether, 400 ml of ice water and 400 ml of 1 N hydrochloric acid.
  • the organic phase was separated and the aqueous phase extracted once with tert-butyl methyl ether.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. This gave 20.95 g (purity 94%, 92% of theory) of the title compound.
  • the crude product was reacted further without further purification.
  • Example 28A 25 g (71,978 mmol) of Example 28A in p-xylene (250 mL) were treated with 20,318 g (107,967 mmol) of ethyl 3- (dimethylamino) -2-nitroacrylate (synthesis described in Chemische Berichte 101, 8, 1968; 2930) and heated to reflux for 5 h. After cooling, the precipitate formed was filtered off, washed with diethyl ether and then dried. 24.7 g (89% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 70A 24.5 g (63.752 mmol) of Example 70A were initially charged in sulfolane (125 ml), followed by the addition of 11,885 ml (127.503 mmol) of phosphoryl chloride and heating to 120 ° C. for 1 h. After cooling, it was carefully added to water (700 ml) and stirred for 15 minutes. The resulting precipitate was washed first with water, then with isopropanol and finally with diethyl ether and then dried. This gave 21.5 g (80% of theory) of the title compound.
  • Example 71A 11.00 g (27.312 mmol) of Example 71A were initially charged in isopropanol (185 ml) and dimethylformamide (123 ml) and then admixed with 54.62 ml of a 2M solution of ammonia in isopropanol and heated to 60 ° C. for 1.5 h. After cooling, it was added to water (350 ml) and stirred for 10 minutes. The resulting precipitate was washed first with water, then with isopropanol and finally with diethyl ether and then dried. 10.3 g (92% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 72A 10.00 g (26.088 mmol) of Example 72A were mixed in ethanol (600 ml) with 2 g of palladium on carbon (10%) and hydrogenated overnight at RT and under normal hydrogen pressure. Then, dichloromethane (500 ml) was added and stirred for 30 minutes. The mixture was then filtered through diatomaceous earth and the filtrate was slightly concentrated. Thereafter, diethyl ether was added and the resulting precipitate was filtered off, washed with diethyl ether and then dried. This gave 6.7 g (71% of theory) of the title compound.
  • Example 73A The compound was prepared in analogy to Example 31A. 140 mg (12% of theory) of the title compound were obtained starting from 1.00 g (2,830 mmol) of Example 73A.
  • Example 76A Starting from 768 mg (1.386 mmol) of Example 76A, 658 mg (100% of theory) of the title compound were obtained analogously to Example 8A.
  • 1,788 g (3,364 mmol) of the compound from Example 96A were initially charged in 20 ml of 1,2-dimethoxyethane and then at RT with 873 mg (3.364 mmol) of cesium iodide, 426 mg (1.682 mmol). iodine and 192 mg (1.009 mmol) of copper (I) iodide were added. After adding 2.961 ml of isopentylnitrite, it was heated to 60.degree. C. overnight. After cooling, it was filtered from a precipitate and washed with ethyl acetate.
  • Example 97A 570 mg (0.887 mmol) of the compound from Example 97A were hydrogenated analogously to the procedure of Example 102. 0.669 g (90% of theory, purity 79%) of the title compound were obtained after drying under high vacuum.
  • Example 101A Ethyl 4-amino-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4- b] pyridin-3-yl] pyrimidine-5-carboxylate
  • Example 101A 1 0 0 0 mg (2: 5 5 mmol) ethyl 4-amino-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] pyrimidine-5-carboxylate (Example 101A) were suspended in 80 ml of dioxane and carefully mixed with 50.1 ml (948 mmol) of aqueous sodium hydroxide solution (50% by weight). It was stirred for 4 h at 60 ° C and then added to 200 ml of ice water. It was carefully adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid and the precipitate observed was separated by filtration. It was washed with a little water and finally dried under high vacuum. Thus, 993 mg (about 105% of theory, the batch probably contained small amounts of inorganic salts) of the target compound were obtained.
  • Example 1 Exemplary embodiments: Example 1
  • Example 8A In analogy to the procedure of Example 1, starting from 150 mg (0.334 mmol) of Example 8A and 0.368 ml of an IM solution of bis (trimethylsilyl) sodium amide in tetrahydrofuran, 87.8 mg (58.5% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 10A Analogously to the procedure of Example 1, starting from 28.5 mg (0.058 mmol) of Example 10A and 0.117 ml of an IM solution of bis (trimethylsilyl) sodium amide in tetrahydrofuran, 10.4 mg (36.5% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 3A 95 mg (0.377 mmol) of Example 3A were reacted together with 1.0 eq of 2-aminobenzonitrile and 0.1 eq of potassium tert-butoxide. After reaction control, another 0.5 eq potassium tert-butoxide was added and it was heated again at 160 ° C under microwave irradiation until complete conversion. The reaction mixture was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water with 0.05% formic acid, gradient).
  • the substance was prepared according to general procedure 1. 200 mg (0.793 mmol) of Example 3A and 121 mg (0.793 mmol) of 2-amino-5-chlorobenzonitrile were used, and 1.0 eq of potassium tert-butoxide (89 mg, 0.793 mmol) was used from the beginning. Purification was carried out by precipitating the substance from an acetonitrile-water mixture.
  • the substance was prepared according to general procedure 1. 200 mg (0.793 mmol) of Example 3A and 121 mg (0.793 mmol) of 2-amino-6-chlorobenzonitrile, and from the beginning 1.0 eq of potassium tert-butoxide (89 mg, 0.793 mmol) were used. Purification was carried out by precipitating the substance from an acetonitrile-water mixture.
  • the substance was prepared according to general procedure 1. 200 mg (0.793 mmol) of Example 3A and 147 mg (0.793 mmol) of 2-amino-5- (trifluoromethyl) benzonitrile, and from the beginning 1.0 eq of potassium tert-butoxide (89 mg, 0.793 mmol) were used. Purification was carried out by precipitating the substance from an acetonitrile-water mixture. Yield: 144 mg (39% of theory)
  • the substance was prepared according to general procedure 1. 200 mg (0.793 mmol) of Example 3A and 108 mg (0.793 mmol) of 2-amino-5-fluorobenzonitrile, and from the beginning 1.0 eq of potassium tert-butoxide (89 mg, 0.793 mmol) were used. Purification was carried out by precipitating the substance from an acetonitrile-water mixture.
  • the substance was prepared according to general procedure 1. 200 mg (0.793 mmol) of Example 3A and 148 mg (0.793 mmol) of 2-amino-3,5-dichlorobenzonitrile, as well as 1.0 eq of potassium tert-butoxide (89 mg, 0.793 mmol), were used from the beginning.

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, bicyclische Aza-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Description

Bicvclische Aza-Heterocvclen und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, bicyclische Aza-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen-Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO. Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter patho- physiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Arteriosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Bio- konversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'- furyl)-l-benzylindazol [YC-1 ; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al, Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyl- iodonium-hexafluorophosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], Iso- liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate (WO 98/16223).
Als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase werden in WO 00/06569 annellierte Pyrazol- Derivate und in WO 01/083490 ein annelliertes Aminopyrimidin-Derivate beschrieben. WO 2010/065275 offenbart Pyrrolopyrimidone als Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als sehr potente Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken und sich daher zur Behandlung und /oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen eignen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher der Ring P eine Gruppe der Formel
Figure imgf000003_0002
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an R2 steht,
# für die Anknüpfstelle an R3 steht,
# für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom steht, Y für CH oder N steht,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2 für (Ci-C6)-Alkyl oder Benzyl steht,
wobei (Ci-C6)-Alkyl mit einem Substituenten Trifluormethyl substituiert ist, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und
wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist,
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000004_0001
steht, wobei
## für die Anknüpfstelle an den Ring P steht,
L für CH oder N steht
M für CR4 oder N steht,
worin für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Hydroxy,
(Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (Ci-C )-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C )-alkylamino, Di-(Ci-C )-Alkylamino oder Azetidinyl steht, worin (d-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, (d-C^-Alkoxy, Mono-Cd-C^-alkyl- amino und Di-(Ci-C4)-Alkylamino ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Amino substituiert sein können, für 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trideuteromethyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Oxo, Hydroxy, (Ci-C )-Alkoxy, (Ci-C )-Alkoxycarbonyl, (C3-C7)-Cycloalkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C )-alkylamino, Di-(Ci-C )-Alkylamino, Thiooxo, (d- C )-Alkylthio, Aminosulfonyl, Mono-(Ci-C )-alkylaminosulfonyl, Di- (Ci-C )-alkylaminosulfonyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, worin (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (Ci-C )-Alkoxy, (Ci-C )- Alkoxycarbonyl und (Ci-C )-Alkylthio ihrerseits m it 1 b i s 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C )- Alkoxy, (Ci-C )-Alkylsulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl wiederum seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (d- C )-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (Ci-C )-Alkyl weiterhin seinerseits mit 1 oder
30 2 Sub stituenten unabhängig vone inander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkyl wiederum seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und Benzyl ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C )-Alkyl, (Ci-C )-Alkoxy und (Ci-C )- Alkylsulfonyl substituiert sein können, der Ring Q2 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, worin 5-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trideuteromethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C7)-Cyclo- alkyl, Hydroxy, (Ci-C )-Alkoxy, (Ci-C )-Alkoxycarbonyl, (C3-C7)-Cyclo- alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C )-alkylamino, Di-(Ci-C )-Alkylamino,
(Ci-C )-Alkylthio, Aminosulfonyl, Mono-(Ci-C )-alkylaminosulfonyl, Di- (Ci-C )-alkylaminosulfonyl, Phenyl oder Benzyl substituiert sein kann, worin (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (Ci-C )-Alkoxy, (Ci-C )- Alkoxycarbonyl und (Ci-C )-Alkylthio ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe
Halogen, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C )- Alkoxy, (Ci-C )-Alkylsulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und worin Phenyl und Benzyl ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten Halogen, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze, mit Ausnahme der Verbindungen:
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-8-methyl-9H-purin,
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-8-methyl-9H-purin-6-amin,
N-Butyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-8-methyl-9H-purin-6-amin.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditions- salze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B . Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebe- nenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC- Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), H (Tritium), 1 C, 14C, 15N, 170, 180, 2P, P, S, 4S, 5S, 6S, 18F, 6C1, 82Br, 12 I, 124I, 129I und 1 1I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1- Ethylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,4- Dimethylpentyl, 4,4-Dimethylpentyl und 1,4,4-Trimethylpentyl. Cycloalkyl steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-l-in-l-yl, n-Prop-2-in-l-yl, n-But-2-in-l-yl und n-But-3-in-l-yl.
Alkylcarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer in 1 -Position angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso- Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl und tert.-Butylcarbonyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1-Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert.-Butoxy.
Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
Cycloalkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Cycloalkoxyrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoffatom angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyloxycarbonyl, Cyclobutyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl und Cycloheptyloxy- carbonyl.
Alkylsulfonyl steht in Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonylgruppe gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seinen genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert.-Butylsulfonyl. Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.- Butylamino.
Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N- Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N- methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Mono-alkylaminosulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Sulfonylgruppe verknüpft ist und die einen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, «-Propylaminosulfonyl, Isopropylaminosulfonyl, «-Butylaminosulfonyl und tert. -Butylaminosulfonyl .
Di-alkylaminosulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Sulfonylgruppe verknüpft ist und die zwei gleiche oder verschiedene lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylaminosulfonyl, N,N-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-methylamino- sulfonyl, N-Methyl-N-«-propylaminosulfonyl, N-«-Butyl-N-methylaminosulfonyl und N-fert.-Butyl- N-methylaminosulfonyl .
Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für eine Thio-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio und fert.-Butylthio.
5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen teilweise ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 5 bis 7 Ringatomen und 1 oder 2 Doppelbindungen, der 1 Ring- Stickstoffatom enthält, und der 1 oder 2 weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthalten kann. Beispielhaft seien genannt: Dihydropyrazolyl, Dihydroimidazolyl, Dihydrooxazolyl, Dihydrothiazolyl, Dihydroisooxazolyl, Dihydroisothiazolyl, Dihydrothiadiazolyl, Dihydropyridinyl, Tetrahydropyridinyl, Tetrahydropyridazinyl, Dihydropyrimidinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Dihydropyrazinyl, Tetrahydropyrazinyl, Dihydrotriazinyl, Tetrahydrotriazinyl, Dihydrooxazinyl, Thiadiazinanyl, Dihydrodiazepinyl und Tetrahydrodiazepinyl. Bevorzugt sind: Dihydroimidazolyl, Dihydrooxazolyl, Dihydropyrazinyl, Tetrahydropyrazinyl, Dihydrotriazinyl und Dihydrodiazepinyl.
4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der 1 bis 3 Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthält. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperazinyl und Morpholinyl. Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthält. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Bevorzugt seien genannt: Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl. Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
Eine Thiooxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Schwefelatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
In der Formel der Gruppe, für die P bzw. R3 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem das Zeichen *, #, #h #2 bzw. ## steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das P bzw. R3 gebunden ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring P für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000012_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an R2 steht,
# für die Anknüpfstelle an R3 steht, #i für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom steht, Y für CH oder N steht, R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R2 für (Ci-C6)-Alkyl oder Benzyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit einem Substituenten Trifluormethyl substituiert ist, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000013_0001
für die Anknüpfstelle an den Ring P steht, für CH oder N steht für CR4 oder N steht, worin
R4 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (Ci-C )-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C )-alkylamino, Di-(Ci-C )-Alkylamino oder Azetidinyl steht, worin (d-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, (d-C^-Alkoxy, Mono-Cd-C,)- alkylamino und Di-(Ci-C )-Alkylamino ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Amino substituiert sein können, der Ring Q1 für 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges
Heteroaryl steht, worin 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trideuteromethyl, (d-Ce -Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Oxo, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (C3-C7)-Cycloalkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-Alkylamino, Thiooxo, (Ci- C )-Alkylthio, Aminosulfonyl, Mono-(Ci-C )-alkylaminosulfonyl, Di- (Ci-C )-alkylaminosulfonyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, worin (Ci-C )-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (Ci-C )-Alkoxy, (Ci-C )- Alkoxycarbonyl und (Ci-C )-Alkylthio ihrerse its mit 1 b i s 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C )- Alkoxy substituiert sein können, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C )-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (Ci-C )-Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C )- Alkoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und Benzyl ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C )-Alkyl, ( Ci-C )-Alkoxy und (Ci-C )- Alkylsulfonyl substituiert sein können, für 5-gliedriges Heteroaryl steht, worin 5-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trideuteromethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C7)-Cyclo- alkyl, Hydroxy, (Ci-C )-Alkoxy, (Ci-C )-Alkoxycarbonyl, (C3-C7)-Cyclo- alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-Alkylamino, (Ci-C4)-Alkylthio, Aminosulfonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di- (Ci-C )-alkylaminosulfonyl, Phenyl oder Benzyl substituiert sein kann, worin (Ci-C )-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (Ci-C )-Alkoxy, (Ci-C )- Alkoxycarbonyl und (Ci-C )-Alkylthio ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C )- Alkoxy substituiert sein können, und worin Phenyl und Benzyl ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C )-Alkyl und (Ci-C )-Alkoxy substituiert sein können, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze, mit Ausnahme der Verbindungen:
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-8-methyl-9H-purin, 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-8-methyl-9H-purin-6-amin, N-Butyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-8-methyl-9H-purin-6-amin. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring P für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000015_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an R2 steht,
# für die Anknüpfstelle an R3 steht, #i für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, #2 für die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom steht, Y für CH steht,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2 für 2,2,3, 3, 3-Pentafluorprop-l-yl oder Benzyl steht,
wobei Benzyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert ist, R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
für die Anknüpfstelle an den Ring P steht, für CH oder N steht für CR4 oder N steht, worin
R4 für Wasserstoff, Chlor Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino oder Azetidinyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Ethylamino und Diethylamino ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unanhangig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Amino substituiert sein können, für O, S oder NR5 steht, worin für Wasserstoff, Trifluormethyl oder (Ci-C )-Alkyl steht, worin (d-C4)-Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
A2 für N steht, A3 für N oder CR7 steht, worin
R7 für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C )- Alkoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino oder Diethylamino steht, worin (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C )-Alkoxy ihrerseits mit 1 oder 2
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,
A4 und A6 unabhängig voneinander jeweils für N oder CR8 stehen, worin
R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (Ci-C )-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C )-Alkoxy, Methylamino, Ethylamino Dimethylamino oder Diethylamino steht, worin (Ci-C )-Alkyl und (Ci-C )-Alkoxy ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe
Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, für NR9 steht, worin für Wasserstoff oder (Ci-C )-Alkyl steht, worin (Ci-C )-Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, D1, D2, D3 und D4 unabhängig voneinander jeweils für N oder CR10 stehen, worin
R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen D1, D2, D3 und D4 für Stickstoff stehen, und mit der Maßgabe, dass mindestens eine der Gruppen D1, D2, D3 und D4 für CH steht, E für C=0, C=S oder S02 steht, G für O oder NR12 steht, worin R12 für Wasserstoff, Trideuteromethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C7)-
Cycloalkyl, Azetidinyl, Pyrrohdinyl, Piperidinyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrohdinyl, Piperidinyl und Morpholinyl substituiert sein kann, worin Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Morpholinyl wiederum ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Methyl und
Ethyl substituiert sein können, worin Azetidinyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein können, worin Methyl und Ethyl wiederum ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und worin Benzyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl substituiert sein kann, für N oder CR steht, worin
R14 für Wasserstoff oder Oxo steht, für Wasserstoff, Trideuteromethyl, (Ci-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, für Wasserstoff oder Oxo steht, für Wasserstoff, (Ci-C3)-Alkoxycarbonyl oder Aminosulfonyl steht, worin (Ci-C3)-Alkoxycarbonyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, für Wasserstoff, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und Phenyl steht, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, für Wasserstoff, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl und Phenyl steht, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
R18 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
R19 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy,
Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring P eine Gruppe der Formel
Figure imgf000021_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an R2 steht,
# für die Anknüpfstelle an R3 steht,
#i für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, #2 für die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom steht,
Y für CH steht, R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R2 für 2,2,3,3,3-Pentafluorprop-l-yl oder Benzyl steht, wobei Benzyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert ist, R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
steht, wobei
für die Anknüpfstelle an den Ring P steht, für CH oder N steht
M für CR4 oder N steht,
worin R4 für Wasserstoff, Chlor Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino oder Azetidinyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Ethylamino und Diethylamino ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unanhangig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Amino substituiert sein können,
A1 für O, S oder NR5 steht, worin
R5 für Wasserstoff, Trifluormethyl oder (Ci-C )-Alkyl steht, worin (Ci-C )-Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
A2 für N oder CR6 steht, worin R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C2-C )-
Alkyl, Hydroxy, (Ci-C )-Alkoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino oder Diethylamino steht, worin (C2-C )-Alkyl und (Ci-C )-Alkoxy ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,
A3 für N oder CR7 steht, worin
R7 für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C )-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C )- Alkoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino Dimethylamino oder Diethylamino steht, worin (Ci-C )-Alkyl und (Ci-C )-Alkoxy ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,
A4 und A6 unabhängig voneinander jeweils für N oder CR8 stehen, worin R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, Hydroxy,
(Ci-C4)-Alkoxy, Methyl am ino, Ethylamino Dimethylamino oder Diethylamino steht, worin (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,
A5 für NR9 steht, worin
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C )-Alkyl steht, worin (Ci-C )-Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
D1, D2, D3 und D4 unabhängig voneinander jeweils für N oder CR10 stehen, worin R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen D1, D2, D3 und D4 für Stickstoff stehen, E für C=0, C=S oder S02 steht, G für O oder NR12 steht, worin
R für Wasserstoff, Trideuteromethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, worin Azetidinyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor,
Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein können, worin Methyl und Ethyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy und
Ethoxy substituiert sein können, und worin Benzyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl substituiert sein kann,
K für N oder CR14 steht, worin
R14 für Wasserstoff oder Oxo steht,
R11 für Wasserstoff, Trideuteromethyl, (Ci-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
R13 für Wasserstoff oder Oxo steht, für Wasserstoff, (Ci-C3)-Alkoxycarbonyl oder Aminosulfonyl steht, worin (Ci-C3)-Alkoxycarbonyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, R für Wasserstoff, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und Phenyl steht, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
R17 für Wasserstoff, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl und Phenyl steht, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring P eine Gruppe der Formel
Figure imgf000026_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an R2 steht,
# für die Anknüpfstelle an R3 steht,
#i für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, #2 für die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom steht,
Y für CH steht, R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R2 für 2-Fluorbenzyl steht, R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000027_0001
steht, wobei
## für die Anknüpfstelle an den Ring P steht,
M für CR4 oder N steht, wobei
R4 für Wasserstoff oder Amino steht, R11 für Wasserstoff steht,
R12 für Wasserstoff, Trideuteromethyl, (d-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Azetidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl und Hydroxy substituiert sein kann, und worin Azetidinyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring P für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000028_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an R2 steht,
# für die Anknüpfstelle an R3 steht,
#! für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, #2 für die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom steht,
Y für CH steht,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2 für 2-Fluorbenzyl steht,
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000028_0002
steht, wobei
## für die Anknüpfstelle an den Ring P steht,
L für N oder CH steht,
M für N oder CR4 steht,
worin
R4 für Wasserstoff oder Amino steht, mit der Maßgabe, dass nur eine der Gruppen L und M für N steht, A1 für NR5 steht, worin
R5 für Wasserstoff steht, A2 für N steht, A3 für N oder CR7 steht, worin
R7 für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino oder Diethylamino steht, worin (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,
E für C=0 steht, G für NR12 steht, worin
R12 für Trideuteromethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Azetidin-3- yl, Pyrrolidin-3-yl oder Piperidin-4-yl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Oxetanyl und Morpholin-l-yl substituiert sein kann, und worin Azetidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl und Piperidin-4-yl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Methyl und Ethyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sind, für Wasserstoff steht
R für Wasserstoff oder (d-C3)-Alkoxycarbonyl steht, worin (Ci-C3)-Alkoxycarbonyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring P für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000030_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an R2 steht,
# für die Anknüpfstelle an R3 steht,
#i für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, #2 für die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom steht,
Y für CH steht, R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R2 für 2-Fluorbenzyl steht, R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000031_0001
steht, wobei
## für die Anknüpfstelle an den Ring P steht, L für CH oder N steht, M für N oder CR4 steht, wobei
R4 für Wasserstoff oder Amino steht, mit der Maßgabe, dass nur eine der Gruppen L und M für N steht, R11 für Wasserstoff steht,
R12 für Trideuteromethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Azetidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl oder Piperidin-4-yl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Oxetanyl und Morpholin-l-yl substituiert sein kann, und worin Azetidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl und Piperidin-4-yl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Methyl und Ethyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sind, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring P für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000032_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an R2 steht,
# für die Anknüpfstelle an R3 steht,
#1 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, #2 für die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom steht, für CH steht,
für Wasserstoff oder Fluor steht,
für 2-Fluorbenzyl steht,
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000032_0002
steht, wobei
## für die Anknüpfstelle an den Ring P steht,
M für CR4 oder N steht,
wobei
R4 für Wasserstoff oder Amino steht, für N oder CR6 steht, worin
R6 für Wasserstoff, Trifluormethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl steht, A A für N oder CR7A steht, worin
R7A für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C2-C4)-Alkyl Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethyl- amino oder Diethylamino steht, worin (C2-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy ihrerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Methoxy substituiert sein können,
A B für N oder CH steht, mit der Maßgabe, dass mindestens eine der Gruppen A2 und A A bzw. A B für N steht, R5A für Wasserstoff steht,
R5B für Wasserstoff, 2,2,2-Trifluorethyl oder Methyl steht, steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher Y für CH steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für 2-Fluorbenzyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für N steht und M für N steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für N steht und
M für CH steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für N steht und
M für CR4 steht, wobei
R4 für Amino steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher L für N steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher M für N steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher M für CH steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher für CR4 steht, wobei R4 für Wasserstoff oder Amino steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher L für CH oder N steht, M für N oder CR4 steht, wobei
R4 für Wasserstoff oder Amino steht, mit der Maßgabe, dass nur eine der Gruppen L und M für N steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000035_0001
steht, wobei
## für die Anknüpfstelle an den Ring P steht, M für CR4 oder N steht, wobei
R4 für Wasserstoff oder Amino steht, A2 für N oder CR6 steht, worin
R für Wasserstoff, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder Methyl steht, für N oder CR7A steht, worin
R7A für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C2-C4)-Alkyl Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethyl- amino oder Diethylamino steht, worin (C2-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy ihrerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Methoxy substituiert sein können,
A B für N oder CH steht, mit der Maßgabe, dass mindestens eine der Gruppen A2 und A A bzw. A B für N steht, R5A für Wasserstoff steht,
R5B für Wasserstoff, 2,2,2-Trifluorethyl oder Methyl steht, steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000036_0001
steht, wobei
## für die Anknüpfstelle an den Ring P steht, für CR4 oder N steht, wobei
R4 für Wasserstoff oder Amino steht, für Wasserstoff steht, für Trideuteromethyl, (d-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Azetidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl oder Piperidin-4-yl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Oxetanyl und Morpholin-l-yl substituiert sein kann, und worin Azetidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl und Piperidin-4-yl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, 2,2-Difluorethyl, 2, 2 ,2-Trifluorethyl , Methyl und Ethyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sind, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring P für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000037_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an R2 steht,
# für die Anknüpfstelle an R3 steht,
#i für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, #2 für die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring P für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000038_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an R2 steht,
# für die Anknüpfstelle an R3 steht, #i für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man [A] eine Verbindung der Formel (II- 1) bzw. (II-2)
Figure imgf000039_0001
(II-l) (II-2) in welchen Y, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetall-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (III)
R3— X1
(ΠΙ), in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat und
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, zu einer Verbindung der Formel (I-A-l) bzw. (I-A-2)
Figure imgf000039_0002
(I-A-l) (I-A-2) in welchen Y, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000040_0001
in welcher L, M, P, Y, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und T1 för (C1-C4)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung Formel (I-B)
Figure imgf000040_0002
in welcher L, M, P, Y, R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder [C] eine Verbindung der Formel (IV) zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (V)
R12A_X2
(V), in welcher für Trideuteromethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Morpholinyl substituiert sein kann, worin Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Morpholinyl wiederum ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2- Trifluorethyl, Methyl und Ethyl substituiert sein können, worin Azetidinyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein können, worin Methyl und Ethyl wiederum ihrerseits mit 1 ode r 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und worin Benzyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl substituiert sein kann,
für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Meyslat oder Tosylat steht zu einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000042_0001
in welcher L, M, P, Y, R1, R2, R12A und T1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000042_0002
in welcher L, M, P, Y, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder [D] eine Verbindung der Formel (VII) R
H2N
N H2
(VII),
;r L, M, P, Y, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000043_0001
in welcher
12B für Trifluormethyl, (d-C5)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Phenyl steht, worin (Ci-C5)-Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
worin Phenyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl substituiert sein kann,
R12C für Wasserstoff oder (d-C5)-Alkyl steht, worin (Ci-C5)-Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, oder worin R12B und R 12C zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind einen Cyclobutyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinyl-Ring bilden, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- und Piperidinyl-Ring ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein können, worin Methyl und Ethyl wiederum ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, reduktiv zu einer Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000044_0001
in welcher L, M, P, Y, R1, R2, R12B und R12C jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, aminiert, und diese in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Phosgen, einem Phosgen-Derivat oder einem Phosgen-Äquivalent zu einer Verbindung der Formel (I-D)
Figure imgf000045_0001
in welcher L, M, P, Y, R1, R2, R12B und R12C jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder eine Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000045_0002
in welcher L, M, P, Y, R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Phosgen, einem Phosgen-Derivat oder einem Phosgen-Äquivalent zu einer Verbindung der Formel (I-E)
Figure imgf000046_0001
in welcher L, M, P, Y, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder [F] eine Verbindung der Formel (VII) in einem inerten Lösungsmittel unter sauren Bedingungen mit einem geeigneten Nitrit zu einer Verbindung der Formel (I-F)
Figure imgf000046_0002
in welcher L, M, P, Y, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel (VII) in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung Formel (XI)
R5— X3
(XI), in welcher
R5C für Trifluormethyl oder (d-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, und
X3 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Meyslat oder Tosylat steht, zu einer Verbindung der Formel (XII)
Figure imgf000047_0001
in welcher L, M, P, Y, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XIII)
Figure imgf000047_0002
in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat und
X4 für Chlor, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel 0(C=0)R6 steht, zu einer Verbindung der Formel (I-G)
in welcher L, M, P, Y, R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder [H] eine Verbindung der Formel (XIV)
Figure imgf000048_0002
in welcher Y, R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (XV- 1) bzw. (XV-2)
Figure imgf000048_0003
(XV-l) (XV-2) in welcher D , D , D , D , A , A und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (I-H-l) bzw- (I-H-2)
Figure imgf000049_0001
(I-H-l) (I-H-2) in welcher Y, R1, R2, D1, D2, D3, D4, A1, A2 und A3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[I] eine Verbindung der Formel (I-I-l) oder (I-I-2)
Figure imgf000049_0002
(I-I-l) (I-I-2) in welcher M, P, Y, R , R , Q und Q jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Nitrit zu einer Verbindung der Formel (I-I-3) oder (1-1-4)
Figure imgf000050_0001
(I-I-3) (I-I-4) in welcher M, P, Y, R , R , Q und Q jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel (I-I-l) oder (I-I-2) in einem inerten Lösungsmittel mit Isopentylnitrit und Diiodmethan zu einer Verbindung der Formel (I-J-1) oder (I-J-2)
Figure imgf000050_0002
(I-J-1) (I-J-2) in welcher M, P, Y, R , R , Q und Q jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder [K] eine Verbindung der Formel (I-J-1) oder (I-J-2) in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XVI)
R4A— X5 (XVI), in welcher für Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkylcarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di- (Ci-C )-Alkylamino oder Azetidinyl steht, worin (d-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, (d-C^-Alkoxy, Mano-(Ci-C4)- alkylamino und Di-(Ci-C )-Alkylamino ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unanhangig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Amino substituiert sein können, und für Wasserstoff, Halogen, Tosylat, Mesylat, oder ein geeignetes Kation steht, zu einer Verbindung der Formel (I-K-l) oder (I-K-2)
Figure imgf000051_0001
(I-K-l) (I-K-2) in welcher M, P, Y, R1, R2, R4A, Q1 und Q2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen nach den dem Fachmann bekannten Methoden abspaltet, und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II-l) bzw. (II-2) + (III) -> (I-A-1) bzw. (I-A-2) sind beispielsweise Ether wie Diethy lether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril, Sulfolan oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dioxan.
Die Umsetzung (II-l ) + (III) — » (I-A-l) erfolgt in Gegenwart von Hexabutylzinn und einem geeigneten Palladiumkatalysator unter intermediärer Bildung einer Zinnspezies.
Als Palladium-Katalysator für den Verfahrensschritt (II-l) + (III) — » (I-A-l) ist beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(II)-acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis- (triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(II)-chlorid und [Ι, - Bis(diphenylphosphino)ferrocen] dichlo alladium(II)-Dichlormethan-Ko m p 1 e x , g egebenenf al 1 s i n Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie beispielsweise (2-Biphenyl)di-fert. - butylphosphin, Dicyclohexyl[2',4',6'-tris(l-methylethyl)biphenyl-2-yl]phosphan (XPHOS), Bis(2- phenylphosphinophenyl)ether (DPEphos) or 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen (Xantphos) [vgl. z.B. Hassan J. et al, Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)] geeignet.
Die Reaktion (II-l) + (III)— > (I-A-l) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +180°C, bevorzugt bei +50°C bis +120°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Umsetzung (II-2) + (III)— » (I-A-2) erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen für diese Umsetzung sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropyl- ethylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®) . Bevorzugt wird Natriumhydrid oder Cäsiumcarbonat verwendet.
Die Reaktion (II-2) + (III)— > (I-A-2) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +80°C, bevorzugt bei +10°C bis +40°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Gegebenenfalls kann die Umsetzung (II-2) + (III) — » (I-A-2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium- oder Kupferkatalysators erfolgen. Als Palladium-Katalysator ist beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(II)-acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis- (triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid , B i s-(acetonitril)-palladium(II)-chlorid und [Ι, - Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlo alladium(II)-Dichlormethan-Komplex, gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie beispielsweise (2-Biphenyl)di-fert. - butylphosphin, Dicyclohexyl[2',4',6'-tris(l-methylethyl)biphenyl-2-yl]phosphan (XPHOS), Bis(2- phenylphosphinophenyl)ether (DPEphos) or 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen (Xantphos) [vgl. z.B. Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)] geeignet. Als Kupfer- Katalysatoren eignen sich beispielsweise Kupferbronze, Kupfer-(I)-iodid oder Kupfer-(I)-bromid.
Die Reaktion (II-2) + (III)— > (I-A-2) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +180°C, bevorzugt bei +50°C bis +120°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als inerte Lösungsmittel für die Cychsierungen (IV)— » (I-B) und (VI)— » (I-C) eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril, oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Geeignete Basen für die Cychsierungen (IV) — » (I-B) und (VI) — » (I-C) sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethyl- amin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin, 1 , 5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Natrium-bis(trimethylsilyl)amid verwendet. Die Reaktionen (IV)— > (I-B) und (VI)— > (I-C) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -10°C bis +80°C, bevorzugt bei +10°C bis +30°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel für die Umsetzungen (IV) + (V) -> (VI) und (VII) + (XI) -> (XII) sind Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril, oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Geeignete Basen für die Umsetzungen (IV) + (V) -> (VI) und (VII) + (XI) -> (XII) sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethyl- amin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin, 1 , 5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Natriumhydrid verwendet.
Die Reaktionen (IV) + (V) -» (VI) und (VII) + (XI) -» (XII) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -10°C bis +80°C, bevorzugt bei +10°C bis +30°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im All- gemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Umsetzungen (IX)— » (I-D) und (X)— » (I-E) erfolgen mit Phosgen, einem Phosgen-Derivat wie Di- oder Triphosgen, oder einem Phosgen Äquivalent wie beispielsweise N,N-Carbonyldiimidazol oder einem Chlorameisensäureester.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (IX)— » (I-D) und (X)— » (I-E) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ) oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird DMF verwendet. Als Basen für die Verfahrensschritte (IX) — » (I-D) und (X) — » (I-E) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkali- hydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium- bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropyle th y l am i n , P y ri d i n , 1 , 5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Triethylamin verwendet. Die Verfahrensschritte (IX)— > (I-D) und (X)— > (I-E) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -10°C bis +50°C, bevorzugt bei 0°C bis +30°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die reduktive Aminierung (VII) + (VIII)— » (IX) erfolgt in Gegenwart von Alkaliborhydriden, wie zum Beispiel Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumborhydrid, unter Verwendung katalytischer Mengen einer geeigneten Säure wie beispielsweise Ameisensäure oder Essigsäure.
Inerte Lösungsmittel, für die Umsetzung (VII) + (VIII)— » (IX) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril, Sulfolan oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dichlorethan oder Methanol.
Die reduktive Aminierung (VII) + (VIII)— > (IX) wird im Allgemeinen bei Temperaturen zwischen 0°C und +100°C, bevorzugt bei +10°C bis +40°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Geeignete Nitrite für die Umsetzungen (VII) -> (I-F) und (I-I-l) bzw. (I-I-2) -> (I-I-3) bzw. (I-I-4) eind beispielsweise Natriumnitrit, Isopentylnitrit oder tert.-Butylnitrit. Inerte Lösungsmittel für die Umsetzungen (VII)— » (I-F) und (I-I-l) bzw. (I-I-2)— » (I-I-3) bzw. (I-I-4) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder DMF.
Die Reaktionen (VII) -> (I-F) und (I-I-l) bzw. (I-I-2) -> (I-I-3) bzw. (I-I-4) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +120°C, bevorzugt bei +40°C bis +80°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Als inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XII) + (XIII)— » (I-G) bei der Umsetzung von Carbonsäureanhydriden eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Essigsäureethylester, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, NN- Dimethylformamid, NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ).
Die Umsetzung von Carbonsäureanhydriden im Verfahrensschritt (XII) + (XIII)— » (I-G) erfolgt in Gegenwart einer geeignten Base wie beispielsweise organische Amine wie Triethylamin, N-Methyl- morpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Triethylamin verwendet.
Der Verfahrensschritt (XII) + (ΧΙΠ)— > (I-G) mit Carbonsäureanhydriden wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +120°C, bevorzugt bei +50°C bis +80°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XIV) + (XV- 1) -> (I-H-l) bzw. (XIV) + (XV-2) -> (I-H-2) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenhamstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Sulfolan oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird DMF verwendet.
Als Basen für den Verfahrensschritt (XIV) + (XV- 1) -> (I-H-l) bzw. (XIV) + (XV-2) -> (I-H-2) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natriumoder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid oder Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, Bevorzugt wird Kalium-tert.-butylat verwendet.
Der Verfahrensschritt (XIV) + (XV- 1) -> (I-H-l) bzw. (XIV) + (XV-2) -> (I-H-2) wird im Allge- meinen in einem Temperaturbereich von +100°C bis +200°C, bevorzugt bei +140°C bis +180°C durchgeführt, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei erhöhtem Druck oder Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (I-I-l) — » (I-J-l) bzw. (I-I-2)— » (I-J-2) erfolgt mit oder ohne Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethoxyethan.
Die Reaktion (I-I-l) — > (I-J-l ) bzw . (I-I-2) — > (I-J-2) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C, bevorzugt im Bereich von +50°C bis + 100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (I-I-l)— > (I-J-l) bzw. (I-I-2)— > (I-J-2) erfolgt im Allgemeinen mit einem Molverhältnis von 10 bis 30 Mol Isopentylnitrit und 10 bis 30 Mol des Iod-Äquivalents bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV). Als Iod-Quelle bei der Umsetzung (I-I-l)— » (I-J-l) bzw. (I-I-2)— » (I-J-2) eignen sich beispielsweise Diiodmethan oder eine Mischung aus Cäsiumiodid, Iod und Kupfer-(I)-iodid. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (I-I-l)— » (I-I-3) bzw. (I-I-2)— » (I-I-4) sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1,2-Ethandiol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMF.
Die Reduktion (I-I-l) -> (I-I-3) bzw. (I-I-2) -> (I-I-4) erfolgt mit Wasserstoff in Verbindung mit Übergangsmetallkatalysatoren wie beispielsweise Palladium (10% auf Aktivkohle), Raney-Nickel oder Palladiumhydroxid.
Die Reaktion (I-I-l) — > (I-I-3 ) bzw . (I-I-2) — > (I-I-4) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +50°C. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Umsetzung (I-J-l) + (XVI) -> (I-K-l) bzw. (I-J-2) + (XVI) -> (I-K-2) erfolgt in einem Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist oder gegebenenfalls ohne Lösungsmittel. Inerte Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1 ,2-Ethandiol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether ode r D iethylenglykoldimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, NN-Di- methylformamid, Dimethylsulfoxid, NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Sulfolan oder Pyridin. Bevorzugt ist ΝΜΡ.
Die Umsetzung (I-J-l) + (XVI) -> (I-K-l) bzw. (I-J-2) + (XVI) -> (I-K-2) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +200°C, bevorzugt von +100°C bis +160°C, bevorzugt in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei erhöhten Druck oder Normal- druck.
Wenn R4A für gegebenenfalls im oben angegebenen Umfang substituiertes (Ci-C4)-Alkoxy steht, erfolgt die Umsetzung (I-J-l) + (XVI) -> (I-K-l) bzw. (I-J-2) + (XVI) -> (I-K-2) in Gegenwart eines geeigneten Kupfer-Katalysators wie beispielsweise Kupfer-(I)-iodid, unter Zusatz von 3,4,7,8- Tetramethyl- 1, 10-Phenanthrolin, sowie einer geeigneten Base wie beispielsweise Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, bevorzugt Cäsiumcarbonat.
Wenn R4A für gegebenenfalls im oben angegebenen Umfang substituiertes (C2-C4)-Alkinyl steht, erfolgt die Umsetzung (I-J-1) + (XVI) -> (I-K-1) bzw. (I-J-2) + (XVI) -> (I-K-2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium- und/oder Kupfer-Katalysators, wobei sich die für den Verfahrensschritt (Π-2) + (III)— » (I-A-2) genannten Verbindungen eignen.
Die weiteren Derivate R4A werden nach den dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt.
Die zuvor beschriebenen Herstellverfahren werden anhand der nachfolgenden Syntheseschemata (Schema 1 bis 9) beispielhaft erläutert:
Schema 1 :
Figure imgf000059_0001
[a): Sn2Bu6, Pd(PPh3)4, Dioxan, Rückfluß].
Figure imgf000060_0001
[a): NaN[Si(CH3)3]2, DMF, 0°C
Schema 3 :
Figure imgf000060_0002
[a): NaH, THF, 0°C -> RT; b): NaN[Si(CH3)3]2, THF, 0°C -> RT].
Figure imgf000061_0001
[a): N,N-Carbonyldiimidazol, Diisopropylethylamin, DMF, RT].
Schema 5 :
Figure imgf000062_0001
[a): NaCNBH3, HOAc, MeOH, RT; b): N,N-Carbonyldiimidazol, NEt3, DMF, 100°C; c):DMF, Mikrowelle, 150°C; d): HC02H, NaOAc, Rückfluß].
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0002
[Kalium-tert.-Butylat, DMF, Mikrowelle, 200°C]. Schema 8:
Figure imgf000064_0001
[a): tert.-Butylnitrit, DMF, 65°C; b): iso-Pentylnitrit, Diiodmethan, 85°C; c) PdCl2(PPh3)2, Cul, Diisopropylamin, THF, Rückfluß; d): H2, Palladium (10%-ig auf Aktivkohle), DMF, RT]. Schema 9:
Figure imgf000065_0001
[a): 2-Aminoethanol, NMP, Mikrowelle, 150°C; b): iso-Propanol, Cul, Cs2C03, 3,4,7,8- Tetramethyl- 1, 10-Phenantrolin, Mikrowelle, 140°C; c) KCN, Pyridin, Rückfluß; d): l . MeMgBr, THF, RT; 2. HCl, H20].
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Methoden, in Analogie zu literaturbekannten Verfahren, wie im vorliegenden experimentellen Teil beschrieben und wie in den nachfolgenden Syntheseschemata (Schemata 10 bis 13, 17 und 18) gezeigt, hergestellt werden: Schema 10:
Figure imgf000066_0001
[a): EtC(=S)SK, Ethanol, Mikrowelle, 150°C; b): EtOH, kat. H2S04, Rückfluß; c): EtOH, Mikrowelle, 150°C; d): NaOMe, EtOH, Rückfluß; T2, T3, T4 = (Ci-C4)-Alkyl] . Schema 11 :
Figure imgf000066_0002
[a): EtOH, RT; b): H2, Pt02, MeOH, RT] . Schema 12:
Figure imgf000067_0001
[a): 0-(4-Nitrobenzoyl)hydroxylamin, NaN[Si(CH3)3]2, THF, 0°C -> RT; N,N-Carbonyldiimidazol, Diisopropylethylamin, DMF, RT -> 60°C ; c) : NaN[Si(CH3)3]2, THF, 0°C -> RT d) : LiOH, EtOH/H20, RT; T1, T5 = (Ci-C4)-Alkyl] . Schema 13:
Figure imgf000068_0001
[a): Pyridin, 0°C; b): NaN[Si(CH3)3]2, THF, 0°C; c): NaN[Si(CH3)3]2, THF, 0°C].
Schema 17:
Figure imgf000068_0002
[a): Triethylamin, HOBt, EDC, DMF, 0°C RT; b): NaH, CDI, THF, 0°C -> Rückfluss]. Schema 18:
Figure imgf000069_0001
[a) : Natriummethylat, Methanol, 50°C ; b) : POCl3, Diethylanilin, 90°C; c): Triethylamin, DMF, 80°C] . Die Verbindungen der Formeln (III), (V), (VIII), (X), (XI), (XIII), (XV- 1), (XV-2) und (XVI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Herstellung der Verbindungen (II-l), (11-2), (IV), (VII) und (XIV) erfolgt wie in WO 03/095451 bzw. WO 2008/031513 beschrieben, oder wie in den nachfolgenden Syntheseschemata (Schema 14 und 15) beispielhaft gezeigt: Schema 14:
Figure imgf000070_0001
[a): Hydrazinhydrat, 1,2-Ethandiol; b): iso-Pentylnitrit, Nal, THF; c): 2-Fluorbenzylbromid, Cs2C03j DMF; d): Pd(PPh3)4, Hexabutyldizinn; e) H2, Pd-C] .
Schema 15:
Figure imgf000070_0002
[a): Thionylchlorid; b): LiHMDS, 2-Fluorphenylessigsäuremethylester; c): NaCl, Wasser; d): Hydrazin, Pyridin; e): Pd(PPh3)4, Hexabutyldizinn; f) H2, Pd-C; g) Pyridin]. chema 16:
Figure imgf000071_0001
[a): TFA, Dioxan; b) NH3; c) Trifluoressigsäureanhydrid] . Weitere Edukte können wie im vorliegenden experimentellen Teil unter anderem für Beispiel 4A, 37A, 39A, 42A, 45A. 50A, 51A, 61A und 65A beschrieben hergestellt werden.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R3 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden wie im vorliegenden experimentellen Teil beschrieben, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Ether Spaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als sehr potente Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, und eignen sich daher zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylat- cyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidon- säure oder Phenylhydrazin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad I-III (AB-Block I-III), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten-Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungs- Störungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappen- insuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidal- Insuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems .
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus .
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1-Antitrypsin-Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF). Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzheimer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV- Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufhahme.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn s Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.
Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5- Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin- Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineral ocorticoid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten,
Cholesterin- Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsoiptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idrapa- rinux, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor-Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP -Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP -Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsoiptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP -Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60- 5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D- Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS- 188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS- 201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC- 635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applika- tionsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme: aq. wässrige Lösung
BEMP 2-(tert. -Butylimino)-N,N-diethyl- 1 ,3 -dimethyl- 1 ,3 ,21ambda5- diazaphosphinan-2-amin
ber. berechnet
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
gef. Gefunden
h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie
konz. konzentriert
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd/C Palladium auf Aktivkohle ( 10%-ig)
Pd2dba3 Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium
Ph Phenyl
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofüran
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
XPHOS Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)-phosphin LC/MS-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1 100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A— > 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min— > 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8μ 50 x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1 100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -> 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A -> 4.01 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min) -> 5.00 min 100% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS): MCW-SQ3-HSST3-2-30mm Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ^ 1 .2 min 5% A 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm. Allgemeine Arbeitsvorschriften:
Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 :
In einem Mikrowellengefäß mit Rührmagnet wurde 1.0 eq Beispiel 3A zusammen mit 1.0 eq des entsprechenden Aminonitrils und 1.0 eq Kalium-tert.-butylat in Dimethylformamid (1.5 ml) gelöst, verschlossen und lh bei 160° C unter Mikrowellenbestrahlung erhitzt. Danach erfolgte Reaktionskontrolle. Bei unvollständigem Umsatz wurden weitere 0.5 eq Kalium-tert.-butylat zugegeben und es wurde erneut bei 160° C unter Mikrowellenbestrahlung bis zum vollständigen Umsatz erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.05% Ameisensäure, Gradient).
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1A
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-4,5,6-triamin
Figure imgf000086_0001
Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in WO 03/095451, Beispiel 8A. Beispiel 2A
2-[3-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl]pyrimidin-4,5,6-triamin
Figure imgf000086_0002
Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in WO 2008/031513, Beispiel 8.
Beispiel 3A
l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000087_0001
Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in WO 03/095451, Beispiel 4A.
Beispiel 4A
4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-ol
Figure imgf000087_0002
Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in ChemMedChem, 4(5), 853-865; 2009.
Beispiel 5A
l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000087_0003
Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in WO 03/095451, Beispiel 6A. Beispiel 6A
2-Chlorethyl-{4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5- yl}carbamat
Figure imgf000088_0001
1.50 g (4.281 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A wurden in 15 ml Dichlormethan und 15 ml Pyridin gelöst. Danach wurde unter Rühren 612 mg (4.281 mmol) Chlorameisensäure-2- chlorethylester zugegeben. Anschliessend wurde auf RT erwärmt und 12h bei dieser Temperatur gerührt. Der Ansatz wurde danach auf Eiswasser gegossen und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 1.031 g (52 % d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.78 min; MS (EIpos): m/z = 457 [M+H]+.
Beispiel 7A l-Chlor-2-methylpropan-2-yl-{4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]pyrimidin-5 -yl } carbamat
Figure imgf000089_0001
175 μΐ (1.713 mmol) l-Chlor-2-methyl-2-propanol wurden in 6 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 169 mg (0.571 mmol) Bis(trichlormethyl)carbonat versetzt und auf 0°C abgekühlt. Danach wurden 110 μΐ (1.37 mmol) Pyridin zugetropft und es wurde 30 min bei 0°C gerührt. Anschliessend wurden 400 mg (1.142 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A zugegeben und danach 2.93 ml (36.26 mmol) Pyridin. Es wurde weitere 30 min bei 0°C gerührt. Anschliessend wurden in einem separaten Kolben 87 μΐ (0.856 mmol) l-Chlor-2-methyl-2-propanol in 3 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 85 mg (0.285 mmol) Bis(trichlormethyl)carbonat versetzt. Nach Zugabe von 55 μΐ (0.685 mmol) Pyridin wurde 30 min bei 0°C gerührt und die so hergestellte Lösung zum weiter oben beschriebenen Ansatz zugegeben. Nach weiteren 30 min Rühren bei 0°C wurde der Ansatz durch Zugabe von 10 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lö sung abgebrochen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 500 mg (84 % d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung in den folgenden Versuchen verwendet wurde. LC-MS (Methode 2): R, = 0.86 min; MS (EIpos): m/z = 485 [M+H]+.
Beispiel 8A
3-{4,6-Diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}-5,5-dimethyl- l,3-oxazolidin-2-on
Figure imgf000090_0001
500 mg (1.033 mmol) der unter Beispiel 7A hergestellten Verbindung wurden in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und bei 0°C mit 1.033 ml einer IM Lösung von Bis-(trimethylsilyl)natriumamid- Lösung in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 5 min Rühren bei 0°C wurde der Ansatz durch Zugabe von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung abgebrochen und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 329 mg der Titelverbindung erhalten (71 % d. TL). LC-MS (Methode 2): R, = 0.83 min; MS (EIpos): m/z = 449 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.55 (s, 6H), 3.43 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.44 (s br, 4H) 7.10-7.14 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 8.61 (dd, 1H), 9.08 (dd, 1H).
Beispiel 9A
3-Brom- 1, 1, 1 -trifluo ropan-2-yl-{4,6-diamino-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]pyrimidin-5-yl}carbamat
Figure imgf000091_0001
0.888 ml (8.563 mmol) 3-Brom-l, l, l-trifluor-2-propanol wurden in 22 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 952 mg (3.211 mmol) Bis(trichlormethyl)carbonat versetzt und auf 0°C abgekühlt. Danach wurden 0.519 ml (6.422 mmol) Pyridin zugetropft und es wurde lh bei 0°C gerührt. Anschliessend wurden 1.5 g (4.281 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A gelöst in Pyridin (11 ml) zugegeben und es wurde weitere 30 min bei 0°C gerührt. Nach weiteren 12 h bei RT wurde der Ansatz durch Zugabe von 30 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung abgebrochen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol-Gradient) gere inigt. Man erhielt 532 mg (2 1 % d . Th . ) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.92 min; MS (EIpos): m/z = 569/571 [M+H, Br-Muster]+.
Beispiel 10A
3-{4,6-Diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}-5- (trifluormethyl)- 1 ,3 -oxazolidin-2-οη
Figure imgf000092_0001
Beispiel 10A wurde aus Beispiel 9A in Analogie zur Herstellung von Beispiel 8A hergestellt. LC-MS (Methode 2): R, = 0.89 min; MS (EIpos): m/z = 489 [M+H]+. Beispiel IIA
Methyl-{4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamat
Figure imgf000092_0002
Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in WO 03/095451, Beispiel 5. Beispiel 12A
Methyl-{4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}(2,2- difluorethyl)carbamat
Figure imgf000093_0001
400 mg (0.979 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A wurden in 10 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Danach wurden 43 mg (1.077 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl) zugegeben und es wurde unter Rühren 30min bei 0°C gerührt. Anschliessend wurden 230 mg (1.077 mmol) 2,2-Difluorethyltrifluormethansulfonat zugegeben und es wurde lh bei RT gerührt. Danach wurde noch mal die gleiche Menge Natriumhydrid und 2,2-Difluorethyltrifluormethansulfonat zugegeben und man rührte bei RT über Nacht. Im Anschluss daran wurde der Ansatz mit 0.5 ml Wasser abgebrochen. Die Reaktionsmischung wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril/Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 198 mg der Titelverbindung erhalten (42 % d. TL).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.86 min; MS (EIpos): m/z = 473 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.61 (s, 3H), 3.69-3.75 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.15- 6.47 (m, 1H), 6.55 (s br, 4H) 7.07-7.14 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 8.61 (dd, 1H), 9.04 (dd, 1H). Beispiel 13A
Methyl-{4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5- yl } methylcarbamat
Figure imgf000094_0001
Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in WO 03/095451, Beispiel 1. Beispiel 14A
Methyl-{4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5- yl}ethylcarbamat
Figure imgf000094_0002
Es wurden 200 mg (0.490 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, bei 0°C mit 22 mg (0.539 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl) versetzt und 90 min bei 0°C gerührt. Es wurden 84 mg (0.539 mmol) Ethyliodid addiert und das Gemisch für 48 h bei RT gerührt. Es wurde Wasser addiert und das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/Wasser, Gradient 30:70 — » 90: 10). Es wurden 59 mg der Titelverbindung erhalten (28 % d. Th.). LC-MS (Methode 2): R, = 0.82 min; MS (EIpos): m/z = 437 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.06 (t, 3H), 3.50 (q, 2H), 3.54 (s, 3H) 5.80 (s, 2H), 6.31 (s br, 4H) 7.07-7.14 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 8.60 (dd, 1H), 9.07 (dd, 1H). Beispiel 15A
Memyl-{4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}(2,2,2- trifluorethyl)carbamat
Figure imgf000095_0001
Es wurden 5.000 g ( 12.243 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 1A in 50 ml Tetrahydrofuran suspendiert, bei 0°C mit 539 mg (13.467 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) versetzt und 90 min bei 0°C gerührt, wobei sich eine Lösung gebildet hatte. Es wurden 3.791 g (13.467 mmol) 2,2,2-Trifluorethyltrichlormethansulfonat addiert und das Gemisch für 48 h bei RT gerührt. Es wurde Wasser und IN Salzsäure addiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/Wasser, Gradient 20:80 -> 90: 10). Es wurden 2.900 g der Titelverbindung erhalten (48 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.89 min; MS (EIpos): m/z = 491 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.63 (s, 3H), 4.06-4.15 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.40 (s br, 4H) 7.08-7.14 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 8.61 (dd, 1H), 9.07 (dd, 1H). Beispiel 16A
Memyl-{4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5- yl } (2H3)methylcarbamat
Figure imgf000096_0001
Es wurden 200 mg (0.490 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, bei 0°C mit 43 mg (1.077 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) versetzt und 90 min bei 0°C gerührt. Es wurden 78 mg (0.539 mmol) Iodmethan-d3 addiert und das Gemisch für 48 h bei RT gerührt. Es wurde Wasser addiert und das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: MethanolAVasser, Gradient 30:70 — » 90: 10). Es wurden 49 mg der Titelverbindung erhalten (24 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.78 min; MS (EIpos): m/z = 426 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.52 (s, 1.9H), 3.65 (s, 1.1H), 5.80 (s, 2H), 6.34-6.38 (m, 4H) 7.06-7.14 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H).
Beispiel 17A 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-N5-(2,2,2-trifluorethyl)pyrimidin-4,5,6- triamin
Figure imgf000097_0001
Es wurden 500 mg (1.427 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A mit 3,5 ml Dimethylformamid und 1205 mg (4.281 mmol) 2,2,2-Trifluorethyltrichlormethansulfonat versetzt und das Gemisch für 1 h für bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 50:50 -^· 70:30). Es wurden 236 mg der Titelverbindung erhalten (29 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.87 min; MS (EIpos): m/z = 433 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.43-3.53 (m, 2H), 4.05 (t, 1H), 5.78 (s, 2H), 6.13 (s br, 4H) 7.10-7.15 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 8.60 (dd, 1H), 9.04 (dd, 1H). Beispiel 18A
3-{4,6-Diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}-l,3- oxazolidin-2-οη
Figure imgf000098_0001
Die Verbindung wurde ausgehend von 1.109 mg (2.427 mmol) Beispiel 6A in Analogie zu Beispiel 8A hergestellt. Es wurden 362 mg der Titelverbindung erhalten (35 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.73 min; MS (EIpos): m/z = 421 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.63-3.67 (m, 2H), 4.40-4.44 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.60 (s br, 4H) 7.12-7.14 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 8.61 (dd, 1H), 9.04 (dd, 1H).
Beispiel 19A
2,6-Dichlor-5-fluornicotinamid
Figure imgf000098_0002
Eine Suspension aus 25 g (130.90 mmol) 2,6-Dichlor-5-fluor-3-cyanopyridin in konz. Schwefelsäure (125 ml) wurde 1 h bei 60-65°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Kolbeninhalt auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester (je 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml) und anschliessend mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Material wurde am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 24.5 g (90 % d. Theorie) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H).
Beispiel 20A
2-Chlor-5 -fluornicotinamid
Figure imgf000099_0001
Einer Suspension von 21.9 g (335.35 mmol) Zink in Methanol (207 ml) wurden bei RT 44 g (210.58 mmol) 2,6-Dichlor-5-fluornicotinamid zugegeben. Danach wurde mit Essigsäure (18.5 ml) versetzt und unter Rühren für 24 h zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde der Kolbeninhalt vom Zink dekantiert und Essigsäureethylester (414 ml) sowie gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat- Lösung (414 ml) zugegeben und intensiv ausgerührt. Anschliessend wurde über Kieselgur abgesaugt und dreimal mit Essigsäureethylester (je 517 ml) nachgewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester (258 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (414 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit Dichlormethan (388 ml) versetzt und 20 min. ausgerührt. Es wurde erneut abgesaugt und mit Diethylether nachgewaschen und trockengesaugt.
Ausbeute: 20.2 g (53 % d. Theorie) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ Beispiel 21A
2-Chlor-5 -fluomicotinonitril
Figure imgf000099_0002
Eine Suspension von 46.2 g (264.66 mmol) 2-Chlor-5 -fluornicotinamid in Dichlormethan (783 ml) wurde mit 81.2 ml (582.25 mmol) Triethylamin versetzt und auf 0°C gekühlt. Unter Rühren wurden dann 41.12 ml (291.13 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid langsam zugetropft und 1.5 h bei 0°C nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde danach zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (je 391 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 42.1 g (90 % d. Theorie).
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.66 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H).
Beispiel 22A
5 -Fluor- lH-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -amin
Figure imgf000100_0001
Eine Suspension aus 38.5 g (245.93 mmol) 2-Chlor-5-fluornicotinonitril wurde in 1 ,2-Ethandiol (380 ml) vorgelegt und danach mit Hydrazinhydrat (1 19.6 ml, 2.459 mol) versetzt. Es wurde unter Rühren für 4 h zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen fiel das Produkt aus. Die gelben Kristalle wurden mit Wasser (380 ml) versetzt und 10 min. bei RT ausgerührt. Anschliessend wurde die Suspension über eine Fritte abgesaugt, mit Wasser (200 ml) und mit -10°C-kaltem THF (200 ml) nachgewaschen. Der Rückstand wurde am Hochvakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute: 22.8 g (61 % d. Theorie)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.54 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.38 (m, 1H), 12.07(m, 1H). Beispiel 23A
5 -Fluor-3 -iod- lH-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin
Figure imgf000100_0002
In THF (329 ml) wurden 10 g (65.75 mmol) 5-Fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschliessend wurden 16.65 ml (131.46 mmol) Bortrifluorid-Diethylether- Komplex langsam zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde weiter auf -10°C abgekühlt. Danach wurde eine Lösung von 10.01 g (85.45 mmol) Isopentylnitrit in THF (24.39 ml) langsam zugefügt und weitere 30 min nachgerührt. Die Mischung wurde mit kaltem Diethylether (329 ml) verdünnt und der entstandene Feststoff abfiltriert. Das so hergestellte Diazoniumsalz wurde portionsweise in eine 0°C kalte Lösung von 12.81 g (85.45 mmol) Natriumiodid in Aceton (329 ml) gegeben und die Mischung 30 min bei RT nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser (1.8 1) gegeben und zweimal mit Essigsäureethylester (je 487 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchorid-Lösung (244 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 12.1 g (86%-ige Reinheit, 60 % d. Th.) der Titelverbindung als braunen Feststoff. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 264 (M+H)+
Beispiel 24A
5 -Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)-3 -iod- lH-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin
Figure imgf000101_0001
In DMF (2538 ml) wurden 141 g (462.1 1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A vorgelegt und anschließend 96.09 g (508.32 mmol) 2-Fluorbenzylbromid sowie 165.62 g (508.32 mmol) Cäsiumcarbonat zugefügt. Die Mischung wurde zwei Stunden bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Natrium chlorid-Lösung (13670 ml) gegeben und zweimal mit Essigester (5858 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (3905 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethylester 97:3) chromatographiert und die Produktfraktionen eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst und einmal mit gesättigter wässriger Natriumthiosulfatlösung (500 ml) und anschliessend mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (500 ml) gewaschen. Es wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Diethylether aufgeschlämmt, abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 106.6 g (62 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.57 min
MS (ESIpos): m/z = 372 (M+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.73 (s, 2H), 7.13 - 7.26 (m, 3H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.69 - 8.73 (m, 1H).
Beispiel 25A
Ethyl-5 -fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -carboxylat
Figure imgf000102_0001
13.487 g (51.228 mmol) Ethyl-5-amino-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazol-3-carboxylat (Darstellung beschrieben für Beispiel 20A in WO 00/06569) wurden in 300 ml Dioxan vorgelegt und bei RT mit 6 g (5 1 .228 mmol) 3-(Dimethylamino)-2-fluoracrylaldehyd (Darstellung beschrieben in Justus Liebigs Annalen der Chemie 1970; 99 - 107) versetzt. Anschliessend wurden 4.736 ml (61.473 mmol) Trifluoressigsäure zugegeben und der Ansatz wurde für 3 Tage unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden anschliessend zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (22 g) wurde anschliessend durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt 5.67 g (35 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.17 min
MS (ESIpos): m/z = 318 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.15 - 7.27 (m, 3H), 7.36 - 7.41 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.78 (s br., 1H).
Beispiel 26A
5 -Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -carboxamid
Figure imgf000103_0001
1.00 g (3.152 mmol) der unter Beispiel 25A erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml einer 7N Lösung von Ammoniak in Methanol bei RT für drei Tage gerührt. Anschliessend wurde im Vakuum eingeengt. Man erhielt 908 mg (99 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 2): R, = 0.85 min
MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.87 (s, 2H), 7.12 - 7.26 (m, 3H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.60 (s br., 1H), 7.87 (s br., 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H).
Beispiel 27A
5 -Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -carbonitril
Figure imgf000103_0002
Variante A:
Eine Suspension aus 16.03 g (43.19 mmol) 5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-3-iod-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin (Beispiel 24A) und 4.25 g (47.5 1 mmol) Kupfercyanid wurden in DMSO ( 120 ml) vorgelegt und 2 h bei 150°C gerührt. Nach Abkühlen wurde der Kolbeninhalt auf ca. 40°C abgekühlt, auf eine Lösung aus konz. Ammoniakwasser (90 ml) und Wasser (500 ml) gegossen, mit Essigsäureethylester (200 ml) versetzt und kurz ausgerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und noch zweimal mit Essigsäureethylester (je 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 10%-iger wässriger Natriumchlorid-Lösung (je 100 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 11.1 g (91 % d. Theorie)
Variante B: 900 mg (3.122 mmol) der unter Beispiel 26A erhaltenen Verbindung wurden in THF (14 ml) gelöst und mit 0.646 ml (7.993 mmol) Pyridin versetzt. Danach wurden unter Rühren 1.129 ml (7.993 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid langsam zugetropft und anschliessend über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert . Die vereinigten organi schen Phasen wurden mit ge s ättigte r wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und IN Salzsäure extrahiert und danach mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 850 mg (99 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.06 min
MS (ESIpos): m/z = 271 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.87 (s, 2H), 7.17 - 7.42 (m, 4H), 8.52 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H).
Beispiel 28A
5 -Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -carboximidamid-Acetat
Figure imgf000104_0001
Zu 2.22 g (41.07 mmol) Natriummethanolat in Methanol (270 ml) wurden 11.1 g (41.07 mmol) 5- Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril (Beispiel 27A) gegeben und 2 h bei RT gerührt. Danach wurden 2.64 g (49.29 mmol) Ammoniumchlorid und Essigsäure (9.17 ml) zugegeben und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Wasser ( 100 ml) und Essigsäureethylester ( 100 ml) aufgenommen und mit 2N Ntronlauge auf pH 10 gestellt. Es wurde für ca. 1 h bei RT intensiv gerührt. Die erhaltene Suspension wurde abgesaugt und mit Essigsäureethylester (100 ml), Wasser (100 ml) und nochmals Essigsäureethylester (100 ml) nachgewaschen. Der Rückstand wurde über Phosphorpentoxid am Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 9.6 g (78 % d. Th.)
MS (ESIpos): m/z = 288 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (s, 3H), 5.80 (s, 2H), 7.14 - 7.25 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H).
Beispiel 29A 2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-[(E)-phenyldiazenyl]pyrimidin-4,6- diamin
Figure imgf000105_0001
Zu Wasser (40 ml) und konz. Salzsäure (7.07 ml) wurden unter Rühren 3.85 g (41.34 mmol) Anilin gegeben und auf 0°C gekühlt. Anschliessend wurde eine Lösung von 2.85 g (41 .34 mmol) Natriumnitrit in Wasser (21 ml) zwischen 0°C und 5°C zugetropft und 15 min bei 0°C nachgerührt. Danach wurde bei 0°C eine Lösung aus 4.28 g (52.25 mmol) Natriumacetat in Wasser (19 ml) zügig zugetropft und dann unter gutem Rühren eine Lösung aus 2.73 g (41.34 mmol) Malonsäuredinitril in Ethanol (10 ml) zugetropft. Nach 2 h bei 0°C wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt und dreimal mit Wasser (je 50 ml) und mit Petrolether (50 ml) gewaschen. Der noch feuchte Rückstand wurde in DMF (46 ml) gelöst und in eine Lösung aus 9.5 g (33.07 mmol) 5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid-Acetat (Beispiel 28A) i n D M F ( 46 m l ) u n d Triethylamin (5.76 ml) bei genau 85°C zugetropft. Anschließend wurde 4 h bei 100°C nachgerührt und über Nacht auf RT abkühlen lassen. Die Mischung wurde auf Wasser (480 ml) gegossen und 1 h bei RT ausgerührt. Nach Absaugen des Niederschlags wurde dieser zweimal mit Wasser (je 100 ml) und zweimal mit Methanol (je 50 ml) nachgewaschen, und anschliessend am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 9.6 g (59 % d. Theorie) LC-MS (Methode 2): R, = 1.21 min MS (ESIpos): m/z = 458 (M+H)+ Beispiel 30A
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-4,5,6-triamin
Figure imgf000106_0001
In DMF (800 ml) wurden 39.23 g (85.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A vorgelegt und anschliessend 4 g Palladium (10%ig auf Kohle) zugefügt. Es wurde unter Rühren über Nacht bei Wasserstoff-Normaldruck hydriert. Der Ansatz wurde über Kieselgur filtriert und mit wenig DMF und danach mit wenig Methanol nachgewaschen und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester versetzt und kräftig gerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Essigsäureethylester und Diisopropylether nachgewaschen und über Sicapent am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 31.7 g (100 % d. Theorie)
LC-MS (Methode 2): R, = 0.81 min MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+ Beispiel 31A
Methyl-{4,6-diamino-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5- yl}carbamat
Figure imgf000107_0001
In Pyridin (600 ml) wurden 31.75 g (86.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A unter Argon vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurde eine Lösung von 6.66 ml (86.20 mmol) Chlorameisensäuremethylester in Dichlormethan (10 ml) zugetropft und die Mischung lh bei 0°C gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf RT gebracht, im Vakuum eingeengt und mehrfach mit Toluol kodestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser/Ethanol verrührt und danach über eine Fritte abgesaugt und nachfolgend mit Ethanol und Essigsäureethylester gewaschen. Anschliessend wurde der Rückstand abermals mit Diethylether verrührt, abgesaugt und anschliessend am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 24.24 g (65 % d. Theorie) LC-MS (Methode 2): R, = 0.79 min
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.62 (br. s, 3H), 5.79 (s, 2H), 6.22 (br. s, 4H), 7.10 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 7.67 (br. s, 0.2H), 7.99 (br. s, 0.8H), 8.66 (m, 1H), 8.89 (d, 1H). Beispiel 32A
Methyl-{4,6-diamino-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5- yl} (2,2,2-trifluorethyl)carbamat
Figure imgf000108_0001
Es wurden 3.470 g (8.138 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A in 35 ml THF suspendiert, bei 0°C mit 358 mg (8.952 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) versetzt und 90 Min. bei 0°C gerührt, wobei sich eine Lösung bildete. Es wurden 2.519 g (8.952 mmol) 2,2,2- Trifluorethyltrichlormethansulfonat addiert und das Gemisch für 48 h bei RT gerührt. Anschliessend wurde mit Wasser verrührt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es wurden 5.005 g der Zielverbindung erhalten (79 % d. Th., Reinheit nach HPLC 65%). 250 mg des Rückstands wurden mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/Wasser, Gradient 30:70 -> 90: 10).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.97 min; MS (EIpos): m/z = 509 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.63 (s, 3H), 4.06-4.15 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.46 (s br, 4H) 7.11-7.15 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.91 (dd, 1H).
Beispiel 33A l-(2-Fluorbenzyl)-3-iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000109_0001
In Analogie zu Beispiel 24A wurden 25.00 g (102.031 mmol) 3-Iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin (Synthese beschrieben in WO 2006/130673, Schema D) mit 21.21 g (112.234 mmol) 2- Fluorbenzylbromid umgesetzt. Es wurden 34.49 g der Titelverbindung erhalten (95 % d. Th.). LC-MS (Methode 2): R, = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 354 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.74 (s, 2H), 7.13-7.24 (m, 3H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H).
Beispiel 34A
N5-( 1 -Cyclopropylpiperidin-4-yl)-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin- 4,5-diamin
Figure imgf000109_0002
200 mg (0.596 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-4,5-diamin (Synthese beschrieben in US2004/67937; Example V) wurden in Methanol (16 ml) vorgelegt, mit 75 μΐ (1.312 mmol) Essigsäure versetzt und anschliessend wurde 182 mg (1.312 mmol) 1-Cyclopropyl- 4-piperidinon zugegeben . Nach 15 min Rühren bei RT wurde 104 mg ( 1 .67 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und 2.5 h bei RT gerührt. Im folgenden wurde innerhalb von 2 Tagen dreimal die oben angegebenen Mengen an Reagenzien (l-Cyclopropyl-4-piperidinon, Essigsäure, Natriumcyanoborhydrid) zugesetzt, um einen weitestgehend vollständigen Umsatz zu erzielen. Danach wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5 ml) versetzt und 10 min kräftig gerührt. Anschliessend wurde mit Wasser und Essigsäureethylester extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und danach mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 165 mg der Titelverbindung erhalten (60 % d. Th.). LC-MS (Methode 2): R, = 0.60 min; MS (EIpos): m/z = 459 [M+H]+.
Beispiel 35A
3 , 5 -Difluorpyridin-2-carbonylchlorid
Figure imgf000110_0001
Eine Suspension von 5.00 g (31.4 mmol) 3, 5-Difluorpyridin-2 -carbonsäure in Thionylchlorid (21 mL) wurde 5 h zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand zweimal in wenig Toluol aufgenommen und wieder eingeengt. Man erhielt 3.80 g eines Feststoffs., der ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 36A
Methyl-3 -(3 ,5 -difluo yridin-2-yl)-2-(2-fluorphenyl)-3 -oxopropanoat
Figure imgf000110_0002
In THF (30 mL) wurden unter Argon 21.4 mL (21.4 mmol) Lithiumhexamethyldisilazid (1.0 M in THF) vorgelegt und bei -78°C eine Lösung von 3.00 g (17.8 mmol) 2-Fluorphenylessigsäure- methylester in THF (15 mL) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei -78°C gerührt und anschließend eine Lösung von 3.80 g (21.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A in THF (15 mL) zugetropft. Die Lösung wurde lh bei -78°C gerührt, danach auf RT gebracht und portionsweise mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit tert.-Butylmethylether verrührt, der Feststoff abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Kieselgelchromatographie (Laufmittel: Cyclohexan-Essigsäureethylester 30: 1, 20: 1) des Rückstands lieferte 3.66 g (87%-ige Reinheit, 57 % d. Th.) der Titelverbindung. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt. LC-MS (Methode 2): R, = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 310 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.66 (s, 3H), 6.25 (s, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 4H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 8.15 - 8.23 (m, 1H), 8.68 - 8.71 (m, 1H).
Beispiel 37A l-(3,5-Difluo yridin-2-yl)-2-(2-fluo henyl)ethanon
Figure imgf000111_0001
In DMSO (37 mL) wurden 1 1.65 g (37.67 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A vorgelegt. Anschließend wurden 2.42 g (41.44 mmol) Natriumchlorid sowie Wasser (7 mL) zugefügt und die Mischung 30 min bei 150°C in der Mikrowelle gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, die organische Phase dreimal mit Wasser sowie einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 9.07 g (89%-ige Reinheit, 85 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff, der ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 252 (M+H)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.53 (s, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 8.1 1 - 8.18 (m, 1H), 8.70 - 8.72 (m, 1H). Beispiel 38A
6-Fluor-3-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin
Figure imgf000112_0001
In Pyridin (84 mL) wurden 9.07 g (32.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A vorgelegt. Anschließend wurden 8.10 g (162 mmol) Hydrazinhydrat sowie 19.8 mg (0.162 mmol) 4- Dimethylaminopyridin zugefügt und die Mischung 30 min zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bei RT mit Essigsäureethylester verdünnt und viermal mit 10%iger wässriger Zitronensäure-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit tert.-Butylmethylether versetzt und der Feststoff abfiltriert. Dieser wurde am Hochvakuum getrocknet und lieferte 1.79 g (79%-ige Reinheit, 18% d. Th.) der Titelverbindung. Das Filtrat wurde eingeengt und lieferte weitere 4.86 g (61%-ige Reinheit, 37% d. Th.) der Titelverbindung. Die beiden Fraktionen wurden vereinigt und ohne weitere Reinigung umgesetzt. LC-MS (Methode 4): R, = 1.87 min MS (ESIpos): m/z = 246 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.33 (s, 2H), 7.06 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 1H), 8.48 - 8.51 (br. s, 1H).
Beispiel 39A 6-[6-Fluor-3-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl]-3-nitropyridin-2-amin
Figure imgf000113_0001
In Dimethylformamid (4 mL) wurden 192 mg (ca. 0.517 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A gelöst, anschließend 34.5 mg (0.862 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl) zugefügt und die Mischung 30 min bei RT gerührt. Danach wurden 129 mg (0.744 mmol) 6-Chlor-3-nitropyridin-2- amin zugefügt und die Reaktionsmischung 1 h bei RT gerührt. Die Mischung wurde auf Wasser gegeben, der Feststoff abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und über Nacht am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 348 mg (85%-ige Reinheit, 84 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.29 min
MS (ESIpos): m/z = 383 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.46 (s, 2H), 7.11 - 7.17 (m, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 7.27 -
7.34 (m, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 8.22 - 8.30 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.74 - 8.76 (m, 2H), 9.30 -
9.35 (m, 1H).
Beispiel 40A
6-[6-Fluor-3-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl]pyridin-2,3-diamin
Figure imgf000114_0001
In Pyridin (35 mL) wurden 300 mg (0.785 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A vorgelegt, anschließend 119 mg Palladium (10%-ig auf Kohle) zugefügt und die Mischung über Nacht bei Wasserstoff-Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Man erhielt 219 mg (92%-ige Reinheit, 73 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.05 min
MS (ESIpos): m/z = 353 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.40 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.88 (m, 2H), 7.08 - 7.14 (m, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 1H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 8.56 - 8.60 (m, 1H), 8.97 (dd, 1H).
Beispiel 41A tert.-Butyl-({4-amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,8-dihydropteridin- 5(6H)-yl}sulfonyl)carbamat
Figure imgf000115_0001
In Dimethylformamid (5 mL) wurden 300 mg (0.727 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81 vorgelegt, anschließend 0.25 mL (1.45 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugetropft und danach 188 mg (0.872 mmol) tert.-Butyl-(chlorsulfonyl)carbamat (hergestellt gemäß US 6,313,312, Preparation 83) zugefügt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei RT gerührt, direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilAVasser mit 0. 1 % Ameisensäure Gradient) und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt 97 mg (92%ig, 22 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.93 min MS (ESIpos): m/z = 556 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9H), 3.17 - 3.28 (m, 2H), 3.47 - 3.56 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.79 - 6.92 (m, 2H), 7.08 - 7.15 (m, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 8.58 - 8.62 (m, 1H), 8.99 - 9.04 (m, 1H).
Beispiel 42A 6-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -3 -nitropyridin-2-amin
Figure imgf000116_0001
In Dimethylformamid (5.3 ml) wurden 200 mg (0.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33 A unter Argon vorgelegt, anschließend 0.43 mL (0.85 mmol) Hexabutyldizinn sowie 160 mg (0.92 mmol) 6- Chlor-3-nitropyridin-2-amin zugefügt und die Reaktionsmischung 10 min mit Argon gespült. Anschließend wurden 231 mg (0.28 mmol) [l, l '-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- dichloφalladium(II)-Dichlormethan-Komplex ( 1 : 1) zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei 110°C gerührt. Danach wurde auf RT abgekühlt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan-Methanol (1 : 1) ausgerührt, der Feststoff abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 95 mg (54%-ige Reinheit, 15% d. Th.) der Titelverbindung. Das Filtrat wurde an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan-Essigsäureethylester, 20: 1) und die Produktfraktionen eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol suspendiert, der Feststoff abfiltriert und man erhielt nach Trocknung am Hochvakuum weitere 30 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff. Die Fraktionen wurden vereinigt und ohne weitere Reinigung umgesetzt (Reinheit ca. 60%).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.21 min
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.46 (s, 2H), 7.11 - 7.17 (m, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 7.27 - 7.34 (m, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 2H), 8.22 - 8.30 (m, 2H), 8.55 (d, 1H), 8.74 - 8.76 (m, 1H), 9.30 - 9.35 (m, 1H).
Beispiel 43A
6-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyridin-2,3-diamin
Figure imgf000117_0001
In Pyridin (149 ml) wurden 1.22 g (ca. 3.34 mmol, Reinheit ca. 60%) der Verbindung aus Beispiel 42A vorgelegt und anschließend 505 mg (0.47 mmol) Palladium (10%ig auf Kohle) zugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei RT unter Wasserstoff-Normaldruck hydriert. Anschließend wurde die Reaktionsmischung über Kieselgur filtriert und der Filterkuchen mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, mit Methanol versetzt und der Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde einrotiert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Cyclohexan- Essigsäureethylester 5: 1, 3: 1) und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt 491 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 2) : R, = 0.74 min
MS (ESIpos): m/z = 335 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.95 (m, 2H), 5.64 (m, 2H), 5.73 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.09 - 7.14 (m, 2H), 7.16 - 7.28 (m, 3H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 8.55 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H).
Beispiel 44A Methyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-methylpyrimidin-5-carboxylat
Figure imgf000118_0001
In Methanol (10 mL) wurden 2.00 g (6.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A vorgelegt und eine Lösung von 6.5 mL IM Natronlauge in Methanol (10 mL) zugefügt. Anschließend wurden 1.03 g (6.54 mmol) Methyl-(2E)-2-(methoxymethylen)-3-oxobutanoat (Russ. J. Org. Chem. 2003, 39, 273) zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurden weitere 6.5 mL IM Natronlauge in Methanol sowie 2.06 g (13.08 mmol) Methyl-(2E)-2-(methoxymethylen)-3- oxobutanoat zugefügt und die Mischung erneut über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung auf die Hälfte des Volumens eingeengt und mit tert.-Butylmethylether versetzt, wobei ein Feststoff ausfiel. Dieser wurde abfiltriert, mit Wasser sowie tert.-Butylmethylether gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.68 g (68 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.17 min MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.86 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.13 - 7.19 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 1H), 8.69 - 8.74 (m, 1H), 8.93 - 8.99 (m, 1H), 9.22 (s, 1H).
Beispiel 45A
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-methylpyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000119_0001
In Tetrahydrofuran (10 mL) wurde 830 mg (2.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A vorgelegt, mit 4.40 mL (4.40 mmol) wässriger Lithiumhydroxid-Lösung (1.0 M) versetzt und die Suspension 90 min bei RT gerührt. Anschließend wurde die nun klare Lösung eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde mit IM Salzsäure auf pH < 7 gestellt, wobei ein Feststoff ausfiel. Dieser wurde abfiltriert, mit Wasser sowie tert.- Butylmethylether gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 710 mg (89 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.99 min MS (ESIpos): m/z = 364 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.85 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 7.13 - 7.19 (m, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 1H), 8.68 - 8.72 (m, 1H), 8.93 - 8.98 (m, 1H), 9.17 (s, 1H).
Beispiel 46A 2-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -4-methylpyrimidin-5 -carboxamid
Figure imgf000120_0001
Unter Argon wurden 250 mg (0.688 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A in Dimethylformamid (3.8 inL) vorgelegt. Anschließend wurden 145 mg (0.757 mmol) EDC sowie 116 mg (0.757 mmol) HOBt zugefügt und schließlich 77 (1.03 mmol) wässrige Ammoniak-Lösung (25%ig) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und danach mit Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Phase wurde je einmal mit Wasser sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mit tert.-Butylmethylether versetzt, der Feststoff abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 171 mg (66 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff. LC-MS (Methode 2): R, = 0.88 min
MS (ESIpos): m/z = 363 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.70 (s, 3H), 5.89 (s, 2H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.78 (br. s, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 8.67 - 8.71 (m, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.91 - 8.95 (m, 1H). Beispiel 47A
N-(5 -Cyanpyrimidin-4-yl)- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carboxamid
Figure imgf000121_0001
Bei RT wurden 39.4 g (145 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäure (Herstellung beschrieben in US2010/004235, Seite 27) vorgelegt und anschließend Thionylchlorid (370 inL) zugefügt. Die Suspension wurde 2 h zum Rückfluss erhitzt und die nun klare Lösung im Vakuum eingeengt. Vom so hergestellten Säurechlorid wurden 100 mg (0.345 mmol) in Pyridin (1.0 mL) vorgelegt und anschließend 41.5 mg (0.345 mmol) 4-Amino-5-cyanopyrimidin portionsweise zugefügt. Die Mischung wurde 7 h bei RT gerührt und über Nacht stehen gelassen. Anschließend wurden flüchtige Bestandteile am Hochvakuum entfernt, der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Was ser mit 0. 1 % Ame isensäure Gradient) und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt 30 mg (23 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.06 min
MS (ESIpos): m/z = 374 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.91 (s, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 7.22 - 7.33 (m, 2H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 1H), 8.57 - 8.62 (m, 1H), 8.73 - 8.77 (m, 1H), 9.28 (d, 2H), 11.64 (s, 1H).
Beispiel 48A
N-(5-Carbamoylpyrimidin-4-yl)-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000122_0001
In konz. Schwefelsäure (2.0 mL) wurden 581 mg (1.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A bei 0°C portionsweise eingetragen und die Mischung 30 min nachgerührt. Anschließend wurde die Lösung auf Eis gegeben und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verrührt, der Feststoff abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 246 mg (40 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 3): R, = 0.92 min
MS (ESIpos): m/z = 392 (M+H)+. Beispiel 49A
Prop- 1 -en-2-yl- {4,6-diamino-2-[3 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [4,3 -b]pyridin- 1 -yl]pyrimidin-5 - yl}carbamat
Figure imgf000123_0001
In Pyridin (5.4 mL) wurden 540 mg (1.54 mmol) 2-[3-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l- yl]pyrimidin-4,5,6-triamin (Beispiel 2A) vorgelegt und die Mischung auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 223 mg (1.85 mmol) Chlorameisensäurepropenylester zugetropft und die Mischung weitere 5 min bei 0°C sowie 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mit tert.-Butylmethylether ausgerührt, filtriert und 2 h bei 40°C am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 335 mg (79%-ige Reinheit, 39 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.87 min
MS (ESIpos): m/z = 435 (M+H)+.
Beispiel 50A
Methyl-{4,6-diamino-2-[3-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl]pyrimidin-5-yl}(4- fluorbenzyl)carbamat
Figure imgf000124_0001
In Tetrahydrofuran (10.0 mL) wurden unter Argon 100 mg (0.245 mmol) Methyl-{4,6-diamino-2- [3-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl]pyrimidin-5-y 1 } c a rb am at ( H e r s t e l l u n g beschrieben in WO 2008/031513, Beispiel 9) vorgelegt und die Suspension auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 9.8 mg (0.245 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl) zugegeben und die Mischung weitere 30 min bei 0°C gerührt. Danach wurden 30.5 (0.245 mmol) 4- Fluorbenzylbromid zugetropft und die Reaktionsmischung bei RT über Nacht gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt, die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) getrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt 91.8 mg (72 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.03 min
MS (ESIpos): m/z = 517 (M+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.60 (s, 2H), 3.75 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.59 (m, 2H), 6.34 (br. s, 4H), 7.01 - 7.13 (m, 3H), 7.13 - 7.21 (m, 1H), 7.22 - 7.35 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.50 (m, 1H), 8.56 - 8.61 (m, 1H), 9.11 (d, 1H). Beispiel 51A
2-Chlorethyl-{4,6-diamino-2-[3-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl]pyrimidin-5- yl}carbamat
Figure imgf000125_0001
Die Verbindung wurde aus 100 mg (0.285 mmol) 2-[3-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin- l-yl]pyrimidin-4,5,6-triamin (Beispiel 2A) und 38 (0.371 mmol) 2-Chlorethanol gemäß der Vorschrift für Beispiel 6A hergestellt. Man erhielt 140 mg (91%-ige Reinheit, 98 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.75 min MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+.
Beispiel 52A
5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrazin-2,3-diamin
Figure imgf000126_0001
In 1,4-Dioxan (11 mL) wurden 425 mg (1.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A unter Argon vorgelegt und die Reaktionsmischung 10 min mit Argon gespült. Danach wurden 0.91 mL (1.80 mmol) Hexabutyldizinn sowie 250 mg (1.32 mmol) 2,3-Diamino-5-brompyrazin zugefügt. Anschließend wurden 422 mg (0.60 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde auf RT abgekühlt, die Mischung durch Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol versetzt, der Feststoff abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde in Methanol-Dichlormethan aufgenommen, an Diatomeenerde absorbiert und an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan- Essigsäureethylester 2: 1, 1 : 1) gereinigt. Man erhielt 151 mg (31%-ige Reinheit, 1 1 % d. Th.) der Titelverbindung. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 3): R, = 0.91 min
MS (ESIpos): m/z = 336 (M+H)+
Beispiel 53A 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-methyl-5-nitropyrimidin-4-amin
Figure imgf000127_0001
In 1,4-Dioxan (37.5 mL) wurden 1.50 g (4.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A unter Argon vorgelegt und die Reaktionsmischung 10 min mit Argon gespült. Danach wurden 3.22 mL (6.37 mmol) Hexabutyldizinn sowie 881 mg (4.67 mmol) 2-Chlor-6-methyl-5-nitropyrimidin-4-amin zugefügt. Anschließend wurden 1.49 g (2.12 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde auf RT abgekühlt, die Mischung durch Celite filtriert und mit Methanol nachgewaschen. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und verworfen. Das verbliebene Filtrat wurde eingeengt, mit Essigsäureethylester versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 640 mg (69%-ige Reinheit, 27% d. Th.) der Titelverbindung. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.09 min
MS (ESIpos): m/z = 380 (M+H)+
Beispiel 54A 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-methylpyrimidin-4,5-diamin
Figure imgf000128_0001
In Pyridin (25 mL) wurden 592 mg (1.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53 A vorgelegt und anschließend 133 mg (0.125 mmol) Palladium (10%-ig auf Kohle) zugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei Wasserstoff-Normaldruck gerührt. Anschließend wurde die Suspension durch Celite filtriert und der Filterkuchen mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, mit Methanol versetzt, filtriert und erneut eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 396 mg der Titelverbindung (80%-ige Reinheit, 45% d. Th.), die ohne weitere Reinigung umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 3): R, = 0.86 min MS (ESIpos): m/z = 350 (M+H)+
Beispiel 55A
Methyl-N-{4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}-N- (methoxycarbonyl)glycinat
Figure imgf000129_0001
In Tetrahydrofuran (50 ml) wurden 3.00 g (7.346 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A auf 0°C abgekühlt und mit 7.346 ml (7.346 mmol) Bis-(trimethylsilyl)natriumamid-Lösung ( 1.0 M in Tetrahydrofuran) versetzt. Anschliessend wurde unter Rühren 0.695 ml (7.346 mmol) Bromessigsäuremethylester zugetropft und für weitere 20 min bei 0°C belassen. Danach wurde über Nacht bei RT gerührt. Dann wurde der Ansatz mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung (20 ml) abgebrochen und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde noch zweimal mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Man erhielt 3.68 g (100% d. Th.) der Titelverbindung. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.83 min
MS (ESIpos): m/z = 481 (M+H)+
Beispiel 56A
Methyl-l-{4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5- yl } hydrazincarboxylat
Figure imgf000130_0001
500 mg (1.224 mmol) der unter Beispiel I IA erhaltenen Verbindung wurden in 12.5 ml Tetrahydrofuran bei 0°C vorgelegt. Dann wurden 1.224 ml einer IM Lösung von Bis- (trimethylsilyl)natriumamid in Tetrahydrofuran zugetropft und es wurde für weitere 20 min bei 0°C gerührt. Dann wurden 334 mg (1.836 mmol) 0-(4-Nitrobenzoyl)hydroxylamin zugegeben und es wurde 2 h bei RT gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril/Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Die vereinigten, eingeengten produkt-haltigen Fraktionen wurden nochmals mittels Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan-Methanol 100: 1) gereinigt. Abschliessend wurden die vereinigten, eingeengten produkt-haltigen Fraktionen der Reinigung an Kieselgel abermals mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitriLWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 79 mg der Titelverbindung erhalten (14 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 424 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.55 (s, 2.3H), 3.68 (s, 0.7H), 5.02 (s br, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.37 (s br, 4H) 7.09-7.15 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 8.60 (dd, 1H), 9.04 (dd, 1H).
Beispiel 57A
5-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin- 4,6-diamin
Figure imgf000131_0001
1.245 g (4.075 mmol) der unter Beispiel 5A erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml tert.-Butanol vorgelegt und mit 548 mg (4.890 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Dann wurden 800 mg (4.075 mmol) [tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}malononitril (Journal of Organic Chemistry; 55, 1990; 4515 - 4516) in 6 ml tert.-Butanol zugegeben und es wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan-Essigsäureethylester) gereinigt. Es wurden 450 mg der Titelverbindung erhalten (Reinheit 73%, 23 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+
Beispiel 58A
4,6-Diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-ol
Figure imgf000132_0001
447 mg (0.96 mmol) der unter Beispiel 57A erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 6 ml 3M Salzsäure versetzt. Am nächsten Tag wurde bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Acetonitril, Wasser und Dimethylformamid verrührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Acetonitril nachgewaschen. Es wurden 159 mg der Titelverbindung erhalten (Reinheit 92 %, 43 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 352 (M+H)+
Beispiel 59A
6-Amino-7-(2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl]-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000132_0002
186 mg (0.442 mmol) der unter Beispiel 1 erhaltenen Verbindung wurden in 3 ml Dimethylformamid mit 47 mg (0.686 mmol) Imidazol und 100 mg (0.664 mmol) tert.-Butyldimethlysilylchlorid versetzt. Danach wurde 2 h bei RT gerührt. Anschliessend wurde der Ansatz mit Essigsäureethylester versetzt und mit 0.1 M Salzsäure extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt.. Es wurden 243 mg der Titelverbindung erhalten (94%-ige Reinheit, 96 % d. Th.), welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurdem. LC-MS (Methode 2): R, = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 535 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.00 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 3.91 (t, 2H), 4.19 (t, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 7.25-7.37 (m, 3H), 7.46-7.51 (m, 2H), 8.75 (dd, 1H), 9.15 (dd, 1H), 11.76 (s br, 1H).
Beispiel 60A 7-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6- iod-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000133_0001
241 mg (0.423 mmol) der unter Beispiel 59A erhaltenen Verbindung wurden in Analogie zur Vorschrift beschrieben unter Beispiel 101 umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde per Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan Methanol) gereinigt. Es wurden 232 mg der Titelverbindung erhalten (46 %-ige Reinheit, 80 % d. Th.), welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt worden sind. LC-MS (Methode 2): R, = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 646 (M+H)
Beispiel 61A
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-N5-isopropylpyrimidin-4,5,6-triamin
Figure imgf000134_0001
Zu einer Lösung von Methanol (20.0 inL) sowie 180 Essigsäure wurden 500 mg (1.427 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 A addiert, anschließend 231 Aceton zugefügt und die Mischung 15 min gerührt. Danach wurden 251 mg (4.00 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht weiter bei RT gerührt. Anschließend wurde gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugefügt und weitere 30 min gerührt. Danach wurde die Mischung eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser sowie einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 517 mg (92 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.84 min MS (EIpos): m/z = 393 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.05 (d, 6H), 3.11 - 3.19 (m, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.99 (s, 4H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 8.57 - 8.60 (m, 1H), 9.03 - 9.08 (m, 1H).
Beispiel 62A Ethyl-6-amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-nitropyrimidin-4-carboxylat
Figure imgf000135_0001
In Dioxan (100 ml) wurden 3.85 g (10.91 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A unter Argon vorgelegt und die Reaktionsmischung mit Argon gespült. Anschließend wurden 8.27 mL (16.36 mmol) Hexabutyldizinn sowie 2.96 g (12.00 mmol) Ethyl-6-amino-2-chlor-5-nitropyrimidin-4- carboxylat (hergestellt gemäß J. Chem. Res. 1989, 2086-2097) zugefügt. Danach wurden 3.83 g (5.45 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei 100°C gerührt. Danach wurde die Mischung auf RT abgekühlt, über Celite filtriert und der Rückstand mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, der Rückstand mit Essigsäureethylester ausgerührt und abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präp HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) gereinigt. Man erhielt 1.36 g (71 %-ige Reinheit, 14% d. Th.) Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+.
Beispiel 63A Ethyl-5,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-carboxylat
Figure imgf000136_0001
In Pyridin (9 ml) wurden 130 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 62A vorgelegt und anschließend 25 mg Palladium (10%ig auf Kohle) zugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei RT unter Wasserstoff-Normaldruck hydriert. Anschließend wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und der Filterkuchen mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, der Rückstand mit Methanol versetzt und der Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde einrotiert und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 5 1 mg (83%-ige Reinheit, 36% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.98 min MS (ESIpos): m/z = 408 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.40 (t, 3H), 4.36 (q, 2H), 5.79 (s, 2H), 6.61 - 6.66 (m, 2H), 7.08 - 7.16 (m, 2H), 7.20 - 7.28 (m, 3H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 8.58 - 8.62 (m, 1H), 9.02 - 9.06 (m, 1H).
Beispiel 64A N5-(2,2-Dimethylpropyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-4,5,6- triamin
Figure imgf000137_0001
Zu einer Lösung von Methanol (20.0 mL) sowie 180 Essigsäure wurden 500 mg (1.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A addiert, anschließend 349 (3.14 mmol) Pivalaldehyd zugefügt und die Mischung 15 min bei RT gerührt. Danach wurden 251 mg (4.00 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht weiter bei RT gerührt. Der Reaktionsmischung wurden dann we ite re 349 Pivalaldehyd , 1 80 E s sig säure s owie 25 1 mg Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt und weiter über Nacht bei RT gerührt. Danach wurden erneut 349 μί^ Pivalaldehyd, 180 μί^ Essigsäure sowie 251 mg Natriumcyanoborhydrid zugefügt und weiter über Nacht bei RT nachgerührt. Anschließend wurde gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugefügt und weitere 30 min gerührt. Danach wurde die Mischung eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser sowie einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit tert.-Butylmethylether verrührt, filtriert, mit tert.-Butylmethylether gewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 447 mg (88%-ige Reinheit, 66% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.96 min
MS (EIpos): m/z = 421 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.96 (s, 9H), 3.30 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.97 (s, 4H), 7.10 - 7.15 (m, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 8.57 - 8.61 (m, 1H), 9.02 - 9.07 (m, 1H). Beispiel 65A
N5-Cyclobutyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-4,5,6-triamin
Figure imgf000138_0001
Zu einer Lösung von Methanol (20.0 mL) sowie 180 Essigsäure wurden 500 mg (1.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A addiert, anschließend 237 (3.14 mmol) Cyclobutanon zugefügt und die Mi schung 1 5 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 25 1 mg (4.00 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugefügt und weitere 30 min gerührt. Anschließend wurde die Mischung eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser sowie einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan/Essigsäureethylester verrührt, der Feststoff abfiltriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 134 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung als gelben Feststoff. Einengen der Mutterlauge lieferte weitere 285 mg (76%-ige Reinheit, 38% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.88 min MS (EIpos): m/z = 405 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.38 - 1.62 (m, 2H), 1.84 - 1.96 (m, 2H), 2.01 - 2.11 (m, 2H), 3.45 - 3.56 (m, 1H), 3.68 (d, 1H), 5.77 (s, 2H), 6.00 (s, 4H), 7.09 - 7.15 (m, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 8.57 - 8.61 (m, 1H), 9.02 - 9.07 (m, 1H). Beispiel 66A
N5-(2-Fluorbenzyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-4,5,6 riamm
Figure imgf000139_0001
Zu einer Lösung von Methanol (20.0 mL) sowie 180 Essigsäure wurden 500 mg (1.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A addiert, anschließend 333 (3.14 mmol) 2-Fluorbenzaldehyd zugefügt und die Mischung 15 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 25 1 mg (4.00 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugefügt und weitere 30 min gerührt. Anschließend wurde die Mischung eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser sowie einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan/Essigsäureethylester verrührt, der Feststoff abfiltriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 267 mg (82%-ige Reinheit, 34% d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff. Einengen der Mutterlauge lieferte weitere 490 mg (53%-ige Reinheit, 40% d. Th.) der Titelverbindung. Das Rohprodukt (82%-ige Reinheit) wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.90 min
MS (EIpos): m/z = 459 (M+H)+.
Beispiel 67A 1 -[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]ethanon
Figure imgf000140_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 20 g (79.285 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A in 250 ml Ether gelöst und unter heftigem Rühren mit 40 ml ( 120.000 mmol) einer 3 N Lösung von Methylmagnesiumiodid in Diethylether versetzt. Es wurde für 1 h bei RT gerührt und erneut 20 ml (60.000 mmol) einer 3 N Lösung von Methylmagnesiumiodid in Diethylether addiert. Das Reagtionsgemisch wurde für 20 h unter Rückfluß gekocht und anschließend auf eine Mischung aus 400 ml tert.-Butylmethylether, 400 ml Eiswasser und 400 ml 1 N Salzsäure gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase einmal mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 20.95 g (Reinheit 94%, 92% d. Th.) der Titelverbindung. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.08 min; MS (EIpos): m/z = 270 [M+H]+.
Beispiel 68A l-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2,2-dihydroxyethanon
Figure imgf000140_0002
Es wurden 9.7 g (36.022 mmol) Beispiel 67A in 68 ml DMSO gelöst mit 12.15 ml (108.066 mmol) einer 48%-igen wässrigen Bromwasserstoff-Lösung versetzt und für 5 h bei 55°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mit Methanol verrührt. Man erhielt 9.94 g (75%-ige Reinheit, 68% d. Th.) der Titelverbindung. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.81 min; MS (EIpos): m/z = 302 [M+H]+. Beispiel 69A Methyl-{4-amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-methylpyrimidin-5- yl } carbamat-Formiat
x HCOOH
Figure imgf000141_0001
In Pyridin (3 mL) wurden 150 mg (0.343 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54A unter Argon vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurde eine Lösung von 27 (0.34 mmol) Chlorameisensäuremethylester in Dichlormethan (1 mL) zugetropft, die Mischung auf RT gebracht und über Nacht gerührt. Danach wurde erneut auf 0°C abgekühlt, anschließend 5 Chlorameisensäuremethylester (gelöst in 0.5 mL Dichlormethan) zugegeben und die Mischung weitere 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden erneut 5 Chlorameisensäuremethylester (gelöst in 0.5 mL Dichlormethan) bei 0°C zugegeben und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT gebracht und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) aufgetrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt 113 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 3): R, = 0.86 min MS (ESIpos): m/z = 408 (M+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.26 (s, 3H), 3.65 (m, 3H), 5.83 (s, 2H), 6.88 (br. s, 2H), 7.10 - 7.16 (m, 2H), 7.20 - 7.27 (m, 1H), 7.32 - 7.41 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.56 (br. s, 1H), 8.61 - 8.65 (m, 1H), 8.97 - 9.01 (m, 1H).
Beispiel 70A 2-[5 -Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -5 -nitropyrimidin-4-ol
Figure imgf000142_0001
25 g (71.978 mmol) von Beispiel 28A in p-Xylol (250 ml) wurden mit 20.318 g (107.967 mmol) Ethyl-3-(dimethylamino)-2-nitroacrylat (Synthese beschrieben in Chemische Berichte 101 ; 8; 1968; 2925 - 2930) versetzt und 5 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhielt 24.7 g (89 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 385 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.82 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 8.40 (s br, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.76 (s, 1H). Beispiel 71A
3 -(4-Chlor-5 -nitropyrimidin-2-yl)-5 -fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin
Figure imgf000143_0001
24.5 g (63.752 mmol) von Beispiel 70A wurden in Sulfolan (125 ml) vorgelegt und anschliessend mit 11.885 ml (127.503 mmol) Phosphorylchlorid versetzt und lh auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde vorsichtig auf Wasser (700 ml) gegeben und 15 min gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde erst mit Wasser, dann mit Isopropanol und abschliessend mit Diethylether gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhielt 21.5 g (80 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.94 (s, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 2H), 8.52 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 9.61 (s, 1H). Beispiel 72A
2-[5 -Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -5 -nitropyrimidin-4-amin
Figure imgf000143_0002
11.00 g (27.312 mmol) Beispiel 71A wurden in Isopropanol (185 ml) und Dimethylformamid (123 ml) vorgelegt und anschliessend mit 54.62 ml einer 2M Lösung von Ammoniak in Isopropanol versetzt und 1.5h auf 60°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde auf Wasser (350 ml) gegeben und 10 min gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde erst mit Wasser, dann mit Isopropanol und abschliessend mit Diethylether gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhielt 10.3 g (92 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 384 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.87 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.35-7.41 (m, 1H), 8.46 (s br, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.93 (dd, 1H), 9.11 (s br, 1H), 9.22 (s, 1H). Beispiel 73A
2-[5 -Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-4,5 -diamin
Figure imgf000144_0001
10.00 g (26.088 mmol) Beispiel 72A wurden in Ethanol (600 ml) mit 2 g Palladium auf Kohle (10%) versetzt und über Nacht bei RT und unter Wasserstoff-Normaldruck hydriert. Dann wurde mit Dichlormethan (500 ml) versetzt und 30 min gerührt. Anschliessend wurde über Kieselgur filtriert und das Filtrat wurde etwas eingeengt. Danach wurde mit Diethylether versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhielt 6.7 g (71 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 354 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.97-5.01 (m, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.60 (s br, 2H), 7.12- 7.25 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.70 (dd, 1H). Beispiel 74A
Methyl-{4-amino-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5- yl}carbamat
Figure imgf000145_0001
Die Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 31A hergestellt. Man erhielt 140 mg (12 % d. Th.) der Titelverbindung ausgehend von 1.00 g (2.830 mmol) Beispiel 73A.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 412 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.68 (s, 3H), 5.81 (s, 2H), 6.95-7.25 (m, 5H), 7.34- 7.40 (m, 1H), 8.40 (s br, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.88 (s br, 1H). Beispiel 75A
Methyl- {4-amino-2-[5 -fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- IH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5 - yl}methylcarbamat
Figure imgf000146_0001
700 mg (1.702 mmol) der unter Beispiel 74A erhaltenen Verbindung wurden in Tetrahydrofuran (15 ml) vorgelegt und bei 0°C mit 2.552 ml (2.552 mmol) Lithiumhexamethyldisilazid ( 1.0 M in Tetrahydrofuran) versetzt. Nach 20 min bei 0°C wurden 158 μΐ (2.552 mmol) Iodmethan zugegeben und anschliessend wurde über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde mit Wasser versetzt (1 ml) , 10 min verrührt und anschliessend bis zur Trockene eingeengt. Von der Rohmasse (ca. 1 g) wurden 300 mg entnommen und mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 31 mg der Titelverbindung erhalten (4 % d. Th.).
Die restliche Menge wurde über Nacht am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 417 mg der Titelverbindung in ca. 70% Reinheit, die ohne weitere Reinigung in Beispiel 95 eingesetzt worden sind.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 426 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.09 (s, 3H), 3.55 and 3.69 (s br, zusammen 3H), 5.82 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.74 (dd, 1H). Beispiel 76A
3 -Brom- 1, 1, 1 -trifluorpropan-2-yl- {4-amino-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 - yl]pyrimidin-5 -yl } carbamat
Figure imgf000147_0001
Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 9A ausgehend von 1.30 g (3.877 mmol) 2-[l-(2- Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-4,5-diamin (Synthese beschrieben in WO 02/042302, Ausgangsverbindung V) hergestellt.. Man erhielt 281 mg (13 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.01 min; MS (EIpos): m/z = 554/556 [M+H, Br-Muster]+. Beispiel 77A
3-{4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}-5- (trifluormethyl)- 1 ,3 -oxazolidin-2-οη
Figure imgf000148_0001
Ausgehend von 768 mg (1.386 mmol) Beispiel 76A wurden in Analogie zu Beispiel 8A 658 mg (100 % d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.98 min; MS (EIpos): m/z = 474 [M+H]+. Beispiel 78A
2-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -5 -nitropyrimidin-4-ol
Figure imgf000148_0002
100.00 g (327.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A wurden in p-Xylol (1 1) suspendiert und mit 92.32 g (490.60 mmol) Ethyl-3-(dimethylamino)-2-nitroacrylat (Synthese beschrieben in Chemische Berichte 101; 8; 1968; 2925 - 2930) versetzt und 6 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde der g e bildete Niederschlag abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhielt 109.00 g (76 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 2): R, = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 367 (M+H)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.92 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 8.67 (s br, 1H), 8.75-8.77 (m, 2H), 9.01 (s br, 1H), 13.91 (s br, 1H).
Beispiel 79A 3 -(4-Chlor-5 -nitropyrimidin-2-yl)- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin
Figure imgf000149_0001
109.00 g (249.95 mmol) der Verbindung aus Beispiel 78A wurden in Sulfolan (490 ml) vorgelegt und anschliessend mit 55.92 ml (599.88 mmol) Phosphorylchlorid versetzt und lh auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde vorsichtig auf Wasser (3 1) gegeben und 15 min gerührt. Es wurde portionsweise Natriumhydrogencarbonat addiert bis der pH-Wert bei 6 lag . Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde 30 min mit 200 ml Dichlormethan/Methanol (v/v = 4: 1) verrührt, abgesugt mit Dichlormethan, Aceton und Petrolether gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 63.00 g (62 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 385 (M+H)+ Beispiel 80A
N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -5 -nitropyrimidin-4- amin
Figure imgf000150_0001
15.00 g (38.99 mmol) der Verbindung aus Beispiel 79A wurden in 200 ml Dioxan gelöst, mit 6.98 g (40.94 mmol) 2,4-Dimethoxybenzylamin sowie 5.54 g (42.88 mmol) Ν,Ν-Diisopropylamin versetzt und für lh bei 85 ° C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde gemörsert, mit 250 ml Wasser verrührt, abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 19.96 g (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 516 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.71 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.83 (d, 2H), 5.87 (s, 2H), 6.39 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.13-7.25 (m, 4H), 7.29-7.40 (m, 2H), 8.35 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.29 (t, 1H).
Beispiel 81A
N4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-4,5- diamin
Figure imgf000151_0001
19.64 g (38.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 80A wurden in 300 ml Pyridin gelöst, mit 2.00 g Palladium auf Kohle (10%) versetzt und 2h bei RT und Wasserstoff-Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite filtriert, mit wenig Pyridin nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer einrotiert. Es wurden 19.02 g (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 486 (M+H)+
Beispiel 82A
9-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,9-dihydro-8H- purin-8-οη
Figure imgf000151_0002
14.00 g (21.91 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A wurden in 800 ml Acetonitril gelöst, mit 4.62 g (28.49 mmol) Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol versetzt und 4h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 10.16 g (79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R, = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 512 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.71 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.44 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 11.59 (s, 1H). Beispiel 83A
9-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -7-(2-methoxyethyl)- 7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000152_0001
500 mg (0.977 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A wurden in 10 ml DMF gelöst, mit 414 mg (1.271 mmol) Cäsiumcarbonat sowie 149 mg (1.075 mmol) 2-Bromethylmethylether versetzt und 18h bei RT gertührt. Es wurde Wasser addiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 453 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R, = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 570 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.26 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 6.45 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H). Beispiel 84A
7-(Cyclopropylmethyl)-9-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000153_0001
500 mg (0.980 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A wurden in 10 ml DMF gelöst, mit 414 mg (1.270 mmol) Cäsiumcarbonat sowie 150 mg (1.08 mmol) 2-Brommethylcyclopropan versetzt und 18h bei RT gerührt. Es wurde Wasser addiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 482 mg (72% d. Th., Reinheit 82%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 566 (M+H)+
Beispiel 85A
9-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-(2,2,3,3,3- pentafluo ropyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000154_0001
500 mg (0.980 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A wurden in 10 ml DMF gelöst, mit 414 mg (1.270 mmol) Cäsiumcarbonat sowie 313 mg (1.08 mmol) 2,3,3,3,3-Pentafluoropropyl- trifluormethansulfonat versetzt und 18h bei RT gerührt. Es wurde Wasser addiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 471 mg (61% d. Th., Reinheit 82%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 644 (M+H)+
Beispiel 86A 9-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-(oxetan-2- ylmethyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000154_0002
500 mg (0.980 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A wurden in 10 ml DMF gelöst, mit 414 mg (1.270 mmol) Cäsiumcarbonat sowie 150 mg (1.08 mmol) 2-(Brommethyl)oxetan versetzt und 18h bei RT, 18h bei 40°C und 4h bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 581 mg (53% d. Th., Reinheit 63%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 582 (M+H)+
Beispiel 87A
9-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-[2-(mo holin-4- yl)ethyl]-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000155_0001
500 mg (0.980 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A wurden in 10 ml DMF gelöst, mit 414 mg (1.270 mmol) Cäsiumcarbonat sowie 259 mg (1.08 mmol) 4-(2-Iodethyl)morpholin versetzt und 18h bei RT, 18h bei 40°C und 8h bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Die Reinigung erfolgte mittels präparativer HPLC (Eluent: Methanol/Wasser, Gradient 30:70 -> 90: 10). Es wurden 102 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode2): R, = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 625 (M+H) Beispiel 88A
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-N5-[l-(2,2,2 rifluorethyl)piperidin-4- yl]pyrimidin-4,5-diamin
Figure imgf000156_0001
200 mg (0.596 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-4,5-diamin (Synthese beschrieben in US2004/67937; Example V) wurden in Methanol (16 ml) vorgelegt, mit 75 μΐ (1.3 12 mmol) Essigsäure versetzt und anschliessend wurde 237 mg (1.3 12 mmol) 1 -(2,2,2- Trifluorethyl)piperidin-4-on zugegeben. Nach 15 min Rühren bei RT wurde 104 mg (1.67 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und 2.5 h bei RT gerührt. Im folgenden wurde innerhalb von 2 Tagen dreimal die oben angegebenen Mengen an Reagenzien (l-(2,2,2-Trifluorethyl)piperidin-4-on, Essigsäure, Natriumcyanoborhydrid) zugesetzt, um einen weitestgehend vollständigen Umsatz zu erzielen. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung (5 ml) versetzt und 10 min kräftig gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Essigsäureethylester extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und danach mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 269 mg der Titelverbindung erhalten (90 % d. Th.).
LC-MS (Methode 5): R, = 0.80 min; MS (EIpos): m/z = 501 [M+H] Beispiel 89A
2-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -N5-[ 1 -(2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin-3 - yl]pyrimidin-4,5-diamin
Figure imgf000157_0001
400 mg (1.193 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-4,5-diamin (Synthese beschrieben in US2004/67937; Example V) wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 88A mit l-(2,2,2-Trifluorethyl)pyrrolidin-on umgesetzt. Man erhielt nach Reinigung mittels präparativer HPLC (AcetonitriLWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient) 482 mg der Titelverbindung erhalten (83 % d. Th.). LC-MS (Methode 2): R, = 0.86 min; MS (EIpos): m/z = 487 [M+H]+.
Beispiel 90A
N5-[ 1 -(2,2-Difluorethyl)piperidin-4-yl] -2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 - yl]pyrimidin-4,5-diamin
Figure imgf000158_0001
200 mg (0.596 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-4,5-diamin (Synthese beschrieben in US2004/67937; Example V) wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 88A mit l-(2,2-Difluorethyl)piperidin-4-on umgesetzt. Man erhielt nach Reinigung mittels präparativer HPLC (AcetonitriLWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient) 219 mg der Titelverbindung (76 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.60 min; MS (EIpos): m/z = 483 [M+H]+. Beispiel 91A
N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-[5 -fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -5 - nitropyrimidin-4-amin
Figure imgf000158_0002
10.070 g (25.003 mmol) der Verbindung aus Beispiel 71A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 80A umgesetzt. Es wurden 13.31 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 534 (M+H)+
Beispiel 92A N4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin- 4,5-diamin
Figure imgf000159_0001
13.310 g (24.949 mmol) der Verbindung aus Beispiel 91A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 81A umgesetzt. Es wurden 14.93 g (ca. 100 % d. Th . , 84 %ige Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 504 (M+H)+ Beispiel 93A
9-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,9-dihydro- 8H-purin-8-on
Figure imgf000160_0001
6.281 g (10.479 mmol, 84 %ige Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 92A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 82A umgesetzt. Es wurden 5.61 g (ca. 100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R, = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 530 (M+H)+ Beispiel 94A
9-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-[2- (methylsulfonyl)ethyl]-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000160_0002
300 mg (0.567 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 83A mit 2-Bromethylmethylsulfon umgesetzt. Es wurden 490 mg (100 % d. Th., 73 %ige Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 636 (M+H)+ Beispiel 95A tert. -Butyl-3 -( {4,6-diamino-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5 - yl } amino)azetidin- 1 -carboxylat
Figure imgf000161_0001
7.70 g (21.977 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 34A mit tert. -Butyl-3 -oxoazetidin-1 -carboxylat umgesetzt. Es wurden 5.26 g (47 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 506 (M+H)+ Beispiel 96A tert.-Butyl-3-{6-amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-8-oxo-8,9-dihydro-7H- purin-7-yl} azetidin- 1 -carboxylat
Figure imgf000162_0001
2.61 g (5.163 mmol) der Verbindung aus Beispiel 95A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 82A umgesetzt. Es wurden 2.24 g (81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 532 (M+H)+ Beispiel 97A tert.-Butyl-3-{2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-iod-8-oxo-8,9-dihydro-7H- purin-7-yl }azetidin- 1 -carboxylat
Figure imgf000162_0002
1.788 g (3.364 mmol) der Verbindung aus Beispiel 96A wurden in 20 ml 1,2-Dimethoxyethan vorgelegt und anschliessend bei RT mit 873 mg (3.364 mmol) Cäsiumiodid, 426 mg (1.682 mmol) lod und 192 mg (1.009 mmol) Kupfer-(I)-iodid versetzt. Nach Zugabe von 2.961 ml Isopentylnitrit wurde über Nacht auf 60°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde von einem Niederschlag filtriert und mit Ethylacetat nachgewaschen. Anschliessend wurde der Niederschlag mit Wasser versetzt, verrührt und danach erneut abgesaugt und mit wenig Wasser und Acetonitril nachgewaschen. Es wurden 0.373 g (17 % d. Th.) der Titelverbindung nach Trocknung im Hochvakuum erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 643 (M+H)+
Beispiel 98A tert.-Butyl-3-{2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-7- yl } azetidin- 1 -carboxylat
Figure imgf000163_0001
570 mg (0.887 mmol) der Verbindung aus Beispiel 97A wurden Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 102 hydriert. Es wurden 0.669 g (90 % d. Th., Reinheit 79 %) der Titelverbindung nach Trocknung im Hochvakuum erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 517 (M+H)+ Beispiel 99A
3 -(2,4-Dimethoxybenzyl)-5 -[5 -fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -1,3- dihydro[l,2,5]thiadiazolo[3,4-d]pyrimidin-2,2-dioxid
Figure imgf000164_0001
550 mg (1.093 mmol) der Verbindung aus Beispiel 92A wurden auf 11 Mikrowellengefäße verteilt. Jeweils 50 mg der Substanz wurden mit 48 mg (0.496 mmol) Sulfamid und 2.5 ml Pyridin versetzt und anschliessend 30 min bei 160°C unter Mikrowellenstrahlung erhitzt. Anschliessend wurden alle Ansätze vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und dreimal mit Wasser extrahiert. Die Phasen wurden separiert und die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde anschliessend mittels präparativer HPLC (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient) gereinigt. Man erhielt 0. 130 g ( 12 % d. Th., Reinheit 50 %) der Titelverbindung .
LC-MS (Methode 5): R, = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 566 (M+H)+
Beispiel 100A
3 -(2,4-Dimethoxybenzyl)-5 -[5 -fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - 1 -methyl- l,3-dihydro[l,2,5]thiadiazolo[3,4-d]pyrimidin-2,2-dioxid
Figure imgf000165_0001
130 mg (ca. 0.115 mmol, 50 %ige Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 99A wurden in 5 ml DMF vorgelegt, mit 44 mg (0.138 mmol) Cäsiumcarbonat und 8.5 μΐ (0.138 mmol) lodmethan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschliessend wurden nochmals 14.3 μΐ (0.230 mmol) lodmethan zugegeben und der Ansatz wurde über Nacht auf 50°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Ansatz mittels präparativer HPLC (AcetonitriLWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient) gereinigt. Man erhielt 30.9 mg (46 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 580 (M+H)+
Beispiel 101A Ethyl-4-amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-carboxylat
Figure imgf000165_0002
Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in A. Straub et al, Bioorg. Med. Chem. , 10, 1711- 1717; 2002.
Beispiel 102A
4-Amino-2-[l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000166_0001
1 0 0 0 m g ( 2 . 5 5 m m o l ) Ethyl-4-amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]pyrimidin-5-carboxylat (Beispiel 101A) wurden in 80 ml Dioxan suspendiert und vorsichtig mit 50.1 ml (948 mmol) wässriger Natriumhydroxid-Lösung (50 Gew-%) versetzt. Es wurde in der Folge 4h bei 60°C gerührt und dann auf 200 ml Eiswasser gegeben. Es wurde mit konzentrierter Salzsäure vorsichtig auf pH 2 eingestellt und der beobachtete Niederschlag mittels Filtration abgetrennt. Es wurde mit etwas Wasser gewaschen und abschließend am Hochvakuum getrocknet. So wurden 993 mg (ca. 105% d. Th., der Batch enthielt vermutlich noch geringe Mengen anorganischer Salze) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 360 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.91 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.48 (s br, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 9.07 (d, 1H), 9.14 (s br, 1H), COOH nicht zugeordnet.
Beispiel 103A
4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)pyrimidin-5- carboxamid
Figure imgf000167_0001
300 mg (0.82 mmol) 4-Amino-2-[l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5- carbonsäure (Beispiel 102A), 0.230 ml ( 1.65 mmol) Triethylamin und 139 mg (0.91 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol wurden in 2.2 ml DMF gelöst und mit 174 mg (0.91 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid versetzt. Unter Eiskühlung wurden 70 μΐ (90 mg, 0.91 mmol) 2,2,2-Trifluorethylamin zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Der Ansatz wurde mit 4 ml Acetonitril/Wasser in Lösung gebracht und mittels präparativer HPLC aufgereinigt [Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 250*40mm; Eluent: Acetonitril/0.05 %-ige Ameisensäure; Gradient: 15% Acetonitril^ 95% Acetonitril] . So wurden 1 10 mg (28% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.11 (m, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.12-7.28 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.07 (s br, 2H), 8.67 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 9.23 (t, 1H).
Beispiel 104A 4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-carboxamid
Figure imgf000168_0001
300 mg (0.82 mmol) 4-Amino-2-[l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5- carbonsäure (Beispiel 102A) und 139 mg (0.91 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol wurden in 2.2 ml DMF gelöst und mit 174 mg (0.91 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid versetzt. Unter Eiskühlung wurden 140 μΐ (0.99 mmol) Ammoniumhydroxid (28%-ig) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Es wurden 4 ml Acetonitril/Wasser (1/1) addiert und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Nach dem Trocknen am Hochvakuum wurden 145 mg (48% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 364 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.85 (s, 2H), 7.10-7.29 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.52 (s br, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.15 (s br, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), lxNH nicht zugeordnet.
Beispiel 105A
Methyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-hydroxypyrimidin-5-carboxylat
Figure imgf000169_0001
10.0 g (32.7 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid-Hydrochlorid (Beispiel 5A) und 8.54 g (49.1 mmol) Dimethyl-(methoxymethylen)malonat wurden in 400 ml Methanol vorgelegt und vorsichtig mit 1.77 g (32.7 mmol) Natriummethylat versetzt. Es wurde über Nacht bei 50°C umgesetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Methanol gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. So wurden 6.54 g (52 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 380 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.73 (s, 3H), 5.84 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.84 (dd, 1H), OH nicht zugeordnet.
Beispiel 106A
Methyl-4-chlor-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-carboxylat
Figure imgf000170_0001
6.54 g (17.2 mmol) Methyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-hydroxy- pyrimidin-5-carboxylat (Beispiel 105A) wurden in 26.5 ml (284 mmol) Phosphorylchlorid aufgenommen. Dann wurden 5.95 g (34.5 mmol) Diethylanilin addiert und 60 min bei 90 °C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dann wurde am Hochvakuum getrocknet. So wurden 6. 1 1 g (78 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 398 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.94 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 7.17 (dt, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H), 9.32 (s, 1H).
Ausführungsbeispiele: Beispiel 1
6-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-(2-hydroxyethyl)-7,9-dihydro-8H- purin-8-οη
Figure imgf000171_0001
3 50 mg ( 0.833 mmol) der unter Beispiel 6A erhaltenen Verbindung wurden in 12 ml Tetrahydrofuran bei 0°C vorgelegt. Dann wurden 1.665 ml einer IM Lösung von Bis- (trimethylsilyl)natriumamid in Tetrahydrofuran zugetropft und es wurde für weitere 10 min bei 0°C gerührt. Danach wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschliessend wurde der Ansatz mit 2 ml Wasser versetzt und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril/Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient) . Es wurden 188 mg der Titelverbindung erhalten (53 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 421 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.63 (q, 2H), 3.97 (t, 2H), 5.35 (t, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.74 (s, 2H) 7.13-7.25 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 2H), 8.63 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H), 11.64 (s, 1H).
Beispiel 2
6-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-7,9- dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000172_0001
In Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 1 wurden ausgehend von 150 mg (0.334 mmol) Beispiel 8A und 0.368 ml einer IM Lösung von Bis-(trimethylsilyl)natriumamid in Tetrahydrofuran 87.8 mg (58.5% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R, = 0.89 min; MS (EIpos): m/z = 449 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 (s, 6H), 3.78 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.95 (s br, 2H) 7.14 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 8.62 (dd, 1H), 9.02 (dd, 1H), 11.64 (s, 1H).
Beispiel 3 6-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)- 7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000173_0001
In Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 1 wurden ausgehend von 28.5 mg (0.058 mmol) Beispiel 10A und 0.117 ml einer IM Lösung von Bis-(trimethylsilyl)natriumamid in Tetrahydrofuran 10.4 mg (36.5% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R, = 0.89 min; MS (EIpos): m/z = 489 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.01-4.07 (m, 1H), 4.21-4.26 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.66 (br s, 2H), 7.10-7.24 (m, 4H), 7.33-7.40 (m, 2H), 8.63 (dd, 1H), 9.02 (dd, 1H), 11.78 (s, 1H).
Beispiel 4
6-Amino-7-(2,2-difluorethyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,9-dihydro-8H- purin-8-οη
Figure imgf000174_0001
132 mg (0.279 mmol) der unter Beispiel 12A hergestellten Verbindung wurden in Tetrahydrofuran (8 ml) gelöst und bei 0°C mit 0.307 ml einer IM Lösung von Bis-(trimethylsilyl)natriumamid in Tetrahydrofuran versetzt. Es wurde über Nacht bei RT weitergerührt. Anschliessend wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.05% Ameisensäure, Gradient). Es wurden 81 mg der Titelverbindung erhalten (62 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.90 min; MS (EIpos): m/z = 441 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.48 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.06-6.36 (m, 1H), 6.81 (br s, 2H), 7.12-7.39 (m, 5H), 7.33-7.40 (m, 2H), 8.63 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H), 11.82 (s, 1H). Beispiel 5
2-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl]chinazolin-4-amin
Figure imgf000174_0002
Nach der Allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 wurden 95 mg (0.377 mmol) von Beispiel 3A zusammen mit 1.0 eq 2-Aminobenzonitril und 0.1 eq Kalium-tert.-butylat umgesetzt. Nach Reaktionskontrolle wurden weitere 0.5 eq Kalium-tert.-butylat zugegeben und es wurde erneut bei 160° C unter Mikrowellenbestrahlung bis zum vollständigen Umsatz erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.05% Ameisensäure, Gradient).
Ausbeute: 27 mg (19 % d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 0.82 min; MS (EIpos): m/z = 371 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.86 (s, 2H), 7.12-7.37 (m, 3H), 7.32-7.43 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 8.02 (br s, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 9.19 (dd, 1H).
Beispiel 6
6-Chlor-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]chinazolin-4-amin
Figure imgf000175_0001
Die Substanz wurde nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 hergestellt. Es wurden 200 mg (0.793 mmol) Beispiel 3A und 121 mg (0.793 mmol) 2-Amino-5-chlorbenzonitril, sowie von Anfang an 1.0 eq Kalium-tert.-butylat (89 mg, 0.793 mmol) verwendet. Reinigung erfolgte durch Ausfällen der Substanz aus einem Acetonitril-Wasser Gemisch.
Ausbeute: 218 mg (65 % d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 0.97 min; MS (EIpos): m/z = 405 [M+H] Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.86 (s, 2H), 7.1 1-7.27 (m, 3H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.81-7.87 (m, 2H), 8.11 (br s, 2H), 8.41 (d, IH), 8.66 (dd, IH), 9.15 (dd, IH).
Beispiel 7
5-Chlor-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]chinazolin-4-amin
Figure imgf000176_0001
Die Substanz wurde nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 hergestellt. Es wurden 200 mg (0.793 mmol) Beispiel 3A und 121 mg (0.793 mmol) 2-Amino-6-chlorbenzonitril, sowie von Anfang an 1.0 eq Kalium-tert.-butylat (89 mg, 0.793 mmol) verwendet. Reinigung erfolgte durch Ausfällen der Substanz aus einem Acetonitril-Wasser Gemisch.
Ausbeute: 160 mg (47 % d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 1.01 min; MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.87 (s, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.24 (t, IH), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.55 (d, IH), 7.74 (t, IH), 7.81 (d, IH), 8.66 (d, IH), 9.21 (dd, IH). Beispiel 8
7-Chlor-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl]chinazolin-4-amin
Figure imgf000177_0001
Die Substanz wurde nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 hergestellt. Es wurden 200 mg (0.793 mmol) Beispiel 3A und 121 mg (0.793 mmol) 2-Amino-4-chlorbenzonitril, sowie von Anfang an 1.0 eq Kalium-tert.-butylat (89 mg, 0.793 mmol) verwendet. Ausbeute: 40 mg (12 % d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 1.00 min; MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.86 (s, 2H), 7.12-7.27 (m, 3H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.15 (br s, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 9.18 (dd, 1H).
Beispiel 9 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-(trifluormethyl)chinazolin-4-amin
Figure imgf000177_0002
Die Substanz wurde nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 hergestellt. Es wurden 200 mg (0.793 mmol) Beispiel 3A und 147 mg (0.793 mmol) 2-Amino-5-(trifluormethyl)benzonitril, sowie von Anfang an 1.0 eq Kalium-tert.-butylat (89 mg, 0.793 mmol) verwendet. Reinigung erfolgte durch Ausfällen der Substanz aus einem Acetonitril-Wasser Gemisch. Ausbeute: 144 mg (39 % d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 1.06 min; MS (EIpos): m/z = 439 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.88 (s, 2H), 7.13-7.27 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.36 (br s, 2H), 8.67 (dd, 1H), 8.77 (m, 1H), 9.18 (dd, 1H).
Beispiel 10 6-Fluor-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]chinazolin-4-amin
Figure imgf000178_0001
Die Substanz wurde nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 hergestellt. Es wurden 200 mg (0.793 mmol) Beispiel 3A und 108 mg (0.793 mmol) 2-Amino-5-fluorbenzonitril, sowie von Anfang an 1.0 eq Kalium-tert.-butylat (89 mg, 0.793 mmol) verwendet. Reinigung erfolgte durch Ausfällen der Substanz aus einem Acetonitril-Wasser Gemisch.
Ausbeute: 145 mg (45 % d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 0.89 min; MS (EIpos): m/z = 389 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.86 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.72 (dt, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.02 (br s, 2H), 8.10 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 9.16 (dd, 1H). Beispiel 11
6,8-Dichlor-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]chinazolin-4-amin
Figure imgf000179_0001
Die Substanz wurde nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 hergestellt. Es wurden 200 mg (0.793 mmol) Beispiel 3A und 148 mg (0.793 mmol) 2-Amino-3,5-dichlorbenzonitril, sowie von Anfang an 1.0 eq Kalium-tert.-butylat (89 mg, 0.793 mmol) verwendet.
Ausbeute: 11 mg (3 % d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 1.30 min; MS (EIpos): m/z = 440 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.87 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 9.22 (dd, 1H).
Beispiel 12
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-amin
Figure imgf000180_0001
Die Substanz wurde nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 hergestellt. Es wurden 200 mg (0.793 mmol) Beispiel 3A und 98 mg (0.793 mmol) 2-Aminothiophen-3-carbonitril, sowie von Anfang an 1.0 eq Kalium-tert.-butylat (89 mg, 0.793 mmol) verwendet. Ausbeute: 111 mg (36 % d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 1.03 min; MS (EIpos): m/z = 377 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.84 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.72 (br s, 2H), 8.64 (dd, 1H), 9.05 (dd, 1H).
Beispiel 13 6-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-3-methyl[l,2]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-4-amin
Figure imgf000180_0002
Die Substanz wurde nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 hergestellt. Es wurden 200 mg (0.793 mmol) Beispiel 3A und 110 mg (0.793 mmol) 5-Amino-3-methyl-isothiazol-4-carbonitril, sowie von Anfang an 1.0 eq Kalium-tert.-butylat (89 mg, 0.793 mmol) verwendet. Reinigung erfolgte durch Ausfällen der Substanz aus einem Acetonitril-Wasser Gemisch.
Ausbeute: 234 mg (75 % d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 1.05 min; MS (EIpos): m/z = 392 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.80 (s, 3H), 5.87 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.34- 7.39 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 8.67 (dd, 1H), 9.12 (dd, 1H).
Beispiel 14
6-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-3-methyl[l,2]oxazolo[5,4-d]pyrimidin-4-amin
Figure imgf000181_0001
Die Substanz wurde nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 hergestellt. Es wurden 300 mg (1.189 mmol) Beispiel 3A und 146 mg (1.189 mmol) 5-Amino-3-methyl-4-isoxazol-4-carbonitril, sowie von Anfang an 1.0 eq Kalium-tert.-butylat (133 mg, 1.189 mmol) verwendet.
Ausbeute: 43 mg (10 % d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 0.99 min; MS (EIpos): m/z = 376 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.60 (s, 3H), 5.87 (s, 2H), 7.13-7.27 (m, 3H), 7.34- 7.39 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 8.67 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H).
Beispiel 15
6-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-3-(trifluormethyl)[l,2]oxazolo[5,4- d]pyrimidin-4-amin
Figure imgf000182_0001
Die Substanz wurde nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 hergestellt. Es wurden 200 mg (0.793 mmol) Beispiel 3A und 140 mg (0.793 mmol) 5-Amino-3-(trifluormethyl)-isoxazol-4-carbonitril, sowie von Anfang an 1.0 eq Kalium-tert.-butylat (89 mg, 0.793 mmol) verwendet. Die Reaktionsmischung wurde dreimal für jeweils 2h in der Mikrowelle bestrahlt.
Ausbeute: 19 mg (5 % d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 1.30 min; MS (EIpos): m/z = 430 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.89 (s, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 8.70 (dd, 1H), 9.15 (dd, 1H). Beispiel 16
6-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- IH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - IH-pyrazolo [3 ,4-d]pyrimidin-4-amin
Figure imgf000182_0002
Die Substanz wurde nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 hergestellt. Es wurden 200 mg (0.793 mmol) Beispiel 3A und 140 mg (0.793 mmol) 3-Amino-lH-pyrazol-4-carbonitril, sowie 0.1 eq Kalium-tert.-butylat (8.9 mg, 0.079 mmol) verwendet. Nach lh bei 160°C in der Mikrowelle wurden nochmals 0.5 eq Kalium-tert.-butylat (44 mg, 0.396 mmol) zugegeben und weitere 2h bei 160°C in der Mikrowelle belassen. Danach wurden nochmals 0.25 eq Kalium-tert.-butylat (22 mg, 0.198 mmol) zugegeben und weitere 2h bei 160°C in der Mikrowelle belassen und danach nochmals 0.25 eq Kalium-tert.-butylat (22 mg, 0.198 mmol) zugegeben und weitere 2h bei 160°C in der Mikrowelle reagieren lassen. Reinigung erfolgte per HPLC.
Ausbeute: 115 mg (37 % d. Th.) LC-MS (Methode 2): R, = 0.79 min; MS (EIpos): m/z = 361 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.89 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.81 (s br, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H), 13.41 (s br, 1H).
Beispiel 17
6-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- 1 -methyl- lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4- amin
Figure imgf000183_0001
Die Substanz wurde nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 hergestellt. Es wurden 200 mg (0.793 mmol) Beispiel 3A und 96 mg (0.793 mmol) 5-Amino-l-methyl-lH-pyrazol-4-carbonitril, sowie von Anfang an 1.0 eq Kalium-tert.-butylat (89 mg, 0.793 mmol) verwendet. Reinigung erfolgte durch Ausfällen der Substanz aus einem Acetonitril-Wasser Gemisch.
Ausbeute: 155 mg (52 % d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 0.89 min; MS (EIpos): m/z = 375 [M+H] Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.00 (s, 3H), 5.86 (s, 2H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.22- 7.27 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.90 (s br, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.65 (dd, 1H), 9.13 (dd, 1H).
Beispiel 18 6-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-3-methoxy-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4- amin
Figure imgf000184_0001
Die Substanz wurde nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 hergestellt. Es wurden 1000 mg (3.964 mmol) Beispiel 3A und 547 mg (3.964 mmol) 5-Amino-3-methoxy-lH-pyrazol-4-carbonitril, sowie von Anfang an 1.0 eq Kalium-tert.-butylat (444 mg, 3.964 mmol) verwendet. Reinigung erfolgte durch Ausfällen der Substanz aus einem Acetonitril-Wasser Gemisch und anschliessende präparative HPLC-Reinigung (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.05% Ameisensäure, Gradient).
Ausbeute: 39 mg (3 % d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 0.87 min; MS (EIpos): m/z = 391 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.98 (s, 3H), 5.83 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.33- 7.41 (m, 2H), 8.64 (dd, 1H), 9.08 (dd, 1H), 12.43 (s, 1H).
Beispiel 19
6-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-3-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4- amin
Figure imgf000185_0001
Die Substanz wurde nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 hergestellt. Es wurden 200 mg (0.793 mmol) Beispiel 3A und 96 mg (0.793 mmol) 3-Amino-4-cyano-5-methylpyrazol, sowie von Anfang an 1.0 eq Kalium-tert.-butylat (89 mg, 0.793 mmol) verwendet. Reinigung erfolgte durch Ausfällen der Substanz aus einem Acetonitril-Wasser Gemisch.
Ausbeute: 115 mg (38 % d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 0.81 min; MS (EIpos): m/z = 375 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.56 (s, 3H), 5.83 (s, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.19- 7.26 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 8.64 (dd, 1H), 9.10 (dd, 1H), 12.92 (s br, 1H). Beispiel 20
3 -( {4-Amino-6-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - lH-pyrazolo [3 ,4-d]pyrimidin-3 - yl } oxy)propan- 1 -ol
Figure imgf000185_0002
Die Substanz wurde nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 hergestellt. Es wurden 300 mg (1.189 mmol) Beispiel 3A und 216 mg (1.189 mmol) 5-Amino-3-(3-hydroxypropoxy)-lH-pyrazol-4- carbonitril, sowie von Anfang an 1.0 eq Kalium-tert.-butylat (133 mg, 1.189 mmol) verwendet.
Ausbeute: 128 mg (22 % d. Th.) LC-MS (Methode 2): R, = 0.83 min; MS (EIpos): m/z = 435 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.92-1.99 (m, 2H), 3.61 (q, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.55 (t, 1H), 5.83 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.34-7.41 (m, 2H), 8.64 (dd, 1H), 9.08 (dd, 1H), 12.39 (s,
1H).
Beispiel 21 2-({4-Amino-6-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3- yl}oxy)ethanol
Figure imgf000186_0001
Die Substanz wurde nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 hergestellt. Es wurden 300 mg (1.189 mmol) Beispiel 3A und 199 mg (1.189 mmol) 5-Amino-3-(2-hydroxyethoxy)-lH-pyrazol-4- carbonitril, sowie von Anfang an 1.0 eq Kalium-tert.-butylat (133 mg, 1.189 mmol) verwendet.
Ausbeute: 223 mg (42 % d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 0.80 min; MS (EIpos): m/z = 421 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.76 (q, 2H), 4.25 (t, 2H), 5.07 (t, 1H), 5.83 (s, 7.13-7.26 (m, 3H), 7.34-7.42 (m, 2H), 8.64 (dd, 1H), 9.07 (dd, 1H), 12.40 (s, 1H). Beispiel 22
N ,N -Diethyl-6-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - lH-pyrazolo [3 ,4-d]pyrimidin- 3,4-diamin
Figure imgf000187_0001
Die Substanz wurde nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 hergestellt. Es wurden 250 mg (0.991 mmol) Beispiel 3A und 177 mg (0.991 mmol) 5-Amino-3-(3-hydroxypropoxy)-lH-pyrazol-4- carbonitril, sowie von Anfang an 1.0 eq Kalium-tert.-butylat (111 mg, 0.991 mmol) verwendet.
Ausbeute: 131 mg (30 % d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 0.98 min; MS (EIpos): m/z = 432 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04 (t, 6H), 3.21 (q, 4H), 5.83 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 2H), 8.64 (dd, 1H), 9.09 (dd, 1H), 12.61 (s, 1H).
Beispiel 23
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-methyl-8,9-dihydro-7H-pyrimido[4,5- b] [ 1 ,4]diazepin-4-amin
Figure imgf000188_0001
300 mg (0.856 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A wurden in 3 ml Ethanol gelöst und mit 129 mg (0.856 mmol) 4-(Dimethylamino)butan-2-on-Hydrochlorid versetzt. Es wurde für 1 h in der Mikrowelle bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde am Rotationsverdampfer eingengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Der Nutschkuchen wurde mit Dichlormethan nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure, Gradient 10:90 — » 90: 10). Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung verteilt, und die organische Phase eingeengt. Es wurden 18 mg (5 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.82 min; MS (EIpos): m/z = 403 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 2.64-2.71 (m, 2H), 3.35-3.38(m, 2H), 5.79 (s, 2H), 6.56 (s br, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 3H), 8.61 (dd, 1H), 9.08 (dd, 1H). Beispiel 24
6-(4-Chloφhenyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-8,9-dihydro-7H- pyrimido [4,5 -b] [ 1 ,4]diazepin-4-amin
Figure imgf000189_0001
Die Darstellung erfolgte analog zu Beispiel 23 aus 300 mg (0.856 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A und 212 mg (0.856 mmol) l-(4-Chlo henyl)-3-(dimethylamino)propan-l-on- Hydrochlorid. Es wurden 104 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.42 min; MS (EIpos): m/z = 499 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.14-3.18 (m, 2H), 3.46-3.51 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.78 (s br, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.63 (t, 1H) 8.04 (d, 2H), 8.62 (dd, 1H), 9.13 (dd, 1H). Beispiel 25
6-(2-Chloφhenyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-8,9-dihydro-7H- pyrimido [4,5 -b] [ 1 ,4]diazepin-4-amin
Figure imgf000190_0001
Die Darstellung erfolgte analog zu Beispiel 23 aus 300 mg (0.856 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A und 212 mg (0.856 mmol) l-(2-Chlo henyl)-3-(dimethylamino)propan-l-on- Hydrochlorid. Es wurden 77 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R, = 1.02 min; MS (EIpos): m/z = 499 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.05-3.08 (m, 2H), 3.52-3.56 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.40 (s br, 1H), 6.83 (s br, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.33-7.43 (m, 4H), 7.47- 7.52 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.74 (t, 1H), 8.62 (dd, 1H), 9.12 (dd, 1H).
Beispiel 26 6-(3-Ch^henyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-8,9-dihydro-7H- pyrimido [4,5 -b] [ 1 ,4]diazepin-4-amin
Figure imgf000191_0001
Die Darstellung erfolgte analog zu Beispiel 23 aus 300 mg (0.856 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A und 212 mg (0.856 mmol) l-(3-Chlo henyl)-3-(dimethylamino)propan-l-on- Hydrochlorid. Es wurden 104 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R, = 1.04 min; MS (EIpos): m/z = 499 [M+H]+.
Ή-ΝΜΙΙ (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.15-3.17 (m, 2H), 3.47-3.51 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.80 (s br, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.92-7.98 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.62 (dd, 1H), 9.13 (dd, 1H).
Beispiel 27 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-pyrimido[4,5- b][l,4]diazepin-4-amin
Figure imgf000192_0001
Die Darstellung erfolgte analog zu Beispiel 23 aus 300 mg (0.856 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A und 183 mg (0.856 mmol) l-Phenyl-3-(dimethylamino)propan-l-on-Hydrochlorid. Es wurden 35 mg (9% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R, = 0.97 min; MS (EIpos): m/z = 465 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.16-3.19 (m, 2H), 3.48-3.52 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.74 (s br, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.60 (t, 1H), 7.99-8.02 (m, 2H), 8.62 (dd, 1H), 9.13 (dd, 1H).
Beispiel 28 6-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,9-dihydro-8H-purin-8-thion
Figure imgf000193_0001
Es wurden 500 mg (1.427 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A mit 3 ml Ethanol und 423 mg (2.640 mmol) Kaliumethylxantogenat versetzt und für 1 h in der Mikrowelle bei 150°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Wasser aufgekocht. Es wurde filtriert und die wässrige Phase mit Essigsäure angesäuert wobei ein Niederschlag anfällt der abfiltriert wurde. Der Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung verrührt, abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 269 mg der Titelverbindung (48% d. Th.) erhalten, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.85 min; MS (EIpos): m/z = 493 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.82 (s, 2H), 6.97 (s br, 2H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.33- 7.41 (m, 2H), 8.64 (dd, 1H), 9.00 (dd, 1H), 12.16 (s br, 1H), 13.12 (s br, 1H).
Beispiel 29
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-8-(methylsulfanyl)-7H-purin-6-amin
Figure imgf000194_0001
Es wurden 100 mg (0.255 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28 in 5 ml Dimethylformamid gelöst und mit 49 mg (0.357 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde für 10 Min. auf 70° C erwärmt und nach dem Abkühlen mit 18 μΐ (0.291 mmol) lodmethan versetzt und 48 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Essigsäure angesäuert. Es fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Die Reinigung erfolgte mittels präparativer HPLC (Eluent: MethanolAVasser, Gradient 30:70 — » 90: 10). Es wurden 18 mg der Titelverbindung erhalten (17% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.88 min; MS (EIpos): m/z = 407 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.70 (s, 2H), 2.75 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 7.07-7.26 (m, 5H), 7.33-7.39 (m, 2H), 8.63 (dd, 1H), 9.06-9.09 (m, 1H), 13.06 (s, 1H).
Beispiel 30
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-9-methyl-8-(methylsulfanyl)-9H-purin-6-amin
Figure imgf000195_0001
Es wurden 100 mg (0.255 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29 in 5 ml Dimethylformamid gelöst und mit 49 mg (0.357 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde wurde für 10 Min. auf 70° C erwärmt und nach dem Abkühlen mit 18 μΐ (0.291 mmol) lodmethan versetzt und 48 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Essigsäure angesäuert. Es fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Die Reinigung erfolgte mittels präparativer HPLC (Eluent: MethanolAVasser, Gradient 30:70 — » 90: 10). Es wurden 26 mg der Titelverbindung erhalten (24% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.01 min; MS (EIpos): m/z = 421 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 5.84 (s, 2H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 2H), 8.63 (d, 1H), 9.14 (dd, 1H).
Beispiel 31
8-(Ethylsulfanyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7H-purin-6-amin
Figure imgf000196_0001
Es wurden 150 mg (0.382 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28 in 2 ml Dimethylformamid gelöst und mit 58 mg (0.420 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde wurde für 10 Min. auf 70° C erwärmt und nach dem Abkühlen mit 31 μΐ (0.382 mmol) lodethan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, der Rückstand an Kieselgel adsorbiert und mittels Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 20: 1). Es wurden 91 mg der Titelverbindung erhalten (51% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.02 min; MS (EIpos): m/z = 421 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (t, 3H), 3.27 (q, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.12-7.26 (m, 4H), 7.33-7.39 (m, 2H), 8.63 (dd, 1H), 9.07 (d, 1H), 13.06 (s, 1H).
Beispiel 32
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-8-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]-7H-purin-6- amin
Figure imgf000197_0001
Es wurden 150 mg (0.382 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28 in 2 ml Dimethylformamid gelöst und mit 58 mg (0.420 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde wurde für 10 Min. auf 70° C erwärmt und nach dem Abkühlen mit 38 μΐ (0.382 mmol) Trifluorethyliodid versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, der Rückstand an Kieselgel adsorbiert und mittels Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 20: 1). Es wurden 49 mg der Titelverbindung erhalten (25% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.11 min; MS (EIpos): m/z = 475 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.35 (q, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.33- 7.41 (m, 4H), 8.63 (d, 1H), 9.06 (d, 1H), 13.35 (s, 1H).
Beispiel 33
6-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000198_0001
Es wurden 5.000 g (14.271 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A in 50 ml Dimethylformamid gelöst und mit 11.570 g (71.355 mmol) Carbonyldiimidazol sowie 18.051 g (178.387 mmmol) Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 16 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit tert-Butylmethylether verrührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/Wasser, Gradient 20:80 -> 90: 10). Es wurden 2.120 g der Titelverbindung erhalten (38% d. Th.). LC-MS (Methode 2): R, = 0.80 min; MS (EIpos): m/z = 377 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.81 (s, 2H), 6.63 (s br, 2H) 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33- 7.38 (m, 2H), 8.63 (dd, 1H), 8.96 (dd, 1H), 10.08 (s, 1H), 11.45 (s, 1H).
Beispiel 34
6-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-9-(2H3)methyl-7,9-dihydro-8H-purin-
8-on
Figure imgf000199_0001
Es wurden 200 mg (0.531 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33 sowie 146 mg (0.531 mmol) BEMP in 10 ml Dimethylformamid vorgelegt und bei 0°C innerhalb von 10 min mit einer Lösung aus 77 mg (0.531 mmol) Iodmethan-d3 in 2 ml Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Es wurde 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mit Acetonitril/Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/Wasser mit 0.2% Trifluoressigsäure = 60:40). Es wurden 88 mg der Titelverbindung erhalten (42% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.86 min; MS (EIpos): m/z = 494 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.83 (s, 2H), 6.63 (s br, 2H) 7.09-7.15 (m, 2H), 7.21- 7.26 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 8.63 (dd, 1H), 9.04 (dd, 1H), 10.27 (s, 1H).
Beispiel 35
6-Amino-9-ethyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000200_0001
Es wurden 200 mg (0.531 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33 sowie 146 mg (0.531 mmol) BEMP in 10 ml Dimethylformamid vorgelegt und bei 0°C innerhalb von 10 min mit einer Lösung aus 82 mg (0.531 mmol) Ethyliodid in 2 ml Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Es wurde 20 min bei 0°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 — » 90: 10). Es wurden 67 mg der Titelverbindung erhalten (31% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): R, = 0.86 min; MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (t, 3H), 3.90 (q, 2H), 5.84 (s, 2H), 6.62 (s br, 2H) 7.09-7.15 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 8.63 (dd, 1H), 9.00 (dd, 1H), 10.27 (s, 1H).
Beispiel 36
6-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-9-(2,2,2-trifluorethyl)-7,9-dihydro- 8H-purin-8-on
Figure imgf000201_0001
Es wurden 100 mg (0.266 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33 sowie 73 mg (0.266 mmol) BEMP in 9 ml Dimethylformamid vorgelegt und bei 0°C innerhalb von 10 min mit einer Lösung aus 75 mg (0.266 mmol) 2,2,2-Trifluorethyltrichlormethansulfonat in 1 ml Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Es wurde 20 min bei 0°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: MethanolAVasser, Gradient 30:70— » 90: 10). Es wurden 60 mg der Titelverbindung erhalten (47% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.00 min; MS (EIpos): m/z = 459 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.71 (q, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.87 (s br, 2H) 7.08-7.15 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 8.62 (dd, 1H), 9.01 (dd, 1H).
Beispiel 37
6-Amino-9-(cyclopropylmethyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,9-dihydro- 8H-purin-8-on
Figure imgf000202_0001
Es wurden 200 mg (0.531 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33 sowie 145 mg (0.531 mmol) BEMP in 10 ml Dimethylformamid vorgelegt und bei 0°C innerhalb von 10 min mit einer Lösung aus 71 mg (0.531 mmol) (Brommethyl)cyclopropan in 2 ml Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Es wurde 20 min bei 0°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90— » 90: 10). Es wurden 27 mg der Titelverbindung erhalten (11% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.11 min; MS (EIpos): m/z = 431 [M+H]+.
Beispiel 38 6-Amino-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-9-(2-methylprop-2-en- 1 -yl)-7,9- dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000202_0002
Es wurden 200 mg (0.531 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33 sowie 145 mg (0.531 mmol) BEMP in 10 ml Dimethylformamid vorgelegt und bei 0°C innerhalb von 10 min mit einer Lösung aus 72 mg (0.531 mmol) 3-Brom-2-methylprop-l-en 2 ml Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Es wurde 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90— » 90: 10). Es wurden 88 mg der Titelverbindung erhalten (37% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.00 min; MS (EIpos): m/z = 431 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.76 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.71 (s, 1H, 4.87 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 6.66 (s br, 2H) 7.08-7.14 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 8.62 (dd, 1H), 8.96 (dd, 1H), 10.33 (s, 1H).
Beispiel 39
6-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-9-isopropyl-7,9-dihydro-8H-purin-8- on
Figure imgf000203_0001
Es wurden 200 mg (0.531 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33 sowie 145 mg (0.531 mmol) BEMP in 10 ml Dimethylformamid vorgelegt und bei 0°C innerhalb von 10 min mit einer Lösung aus 90 mg (0.531 mmol) 2-Iodpropan ml Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Es wurde 20 min bei 0°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/Wasser, Gradient 30:70 — » 90: 10). Es wurden 117 mg der Titelverbindung erhalten (50% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): R, = 2.02 min; MS (EIpos): m/z = 419 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.56 (d, 6H), 4.67 (hept, 1H), 5.83 (s, 2H), 6.65 (s br, 2H) 7.10-7.15 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.33-7.43 (m, 2H), 8.63 (dd, 1H), 8.96 (dd, 1H), 10.43
(s br, 1H).
Beispiel 40 6-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-methyl-9-(2,2,2-trifluorethyl)-7,9- dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000204_0001
Es wurden 80 mg (0.175 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36 sowie 48 mg (0.175 mmol) BEMP in 10 ml Dimethylformamid vorgelegt und bei 0°C innerhalb von 10 min mit einer Lösung aus 25 mg (0.175 mmol) lodmethan in 2 ml Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Es wurde 20 min bei 0°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: MethanolAVasser, Gradient 30:70 -^· 90: 10). Es wurden 30 mg der Titelverbindung erhalten (35% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.02 min; MS (EIpos): m/z = 473 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.56 (s, 3H), 4.74 (q, 2H), 5.84 (s, 2H), 6.98 (s br, 2H) 7.08-7.15 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 8.63 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H).
Beispiel 41
6-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000205_0001
Es wurden 119 mg (0.282 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, au f 0 ° C g e küh lt un d m it 3 1 0 μ ΐ ( 0 . 3 1 00 mmol) einer IN Lösung von Bis- (trimethylsilyl)natriumamid in Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Es wurde für 3 h bei 0°C und für 16 h bei RT gerührt. Es wurde Wasser addiert, der anfallende Niederschlag abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 44 mg der Titelverbindung erhalten (39% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.83 min; MS (EIpos): m/z = 391 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.39 (s, 3H), 5.54 (s br, 2H), 5.77 (s, 2H) 7.09-7.14 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 8.55 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H).
Beispiel 42
6-Amino-7-ethyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000206_0001
Es wurden 59 mg (0.135 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A in 7.5 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 150 μΐ (0.150 mmol) einer IN Lösung von Bis-(trimethylsilyl)natriumamid in Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Es wurde für 3 h bei 0°C und für 16 h bei RT gerührt. Es wurden erneut 150 μΐ (0.150 mmol) einer IN Lösung von Bis-(trimethylsilyl)natriumamid in Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben und 2 Tage bei RT gerührt. Es wurde Wasser addiert und das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: MethanolAVasser, Gradient 30:70— » 90: 10). Es wurden 29 mg der Titelverbindung erhalten (53 % d. Th.). LC-MS (Methode 2): R, = 0.86 min; MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 (t, 3H), 3.99 (q, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.75 (s br, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 2H), 8.63 (dd, 1H), 9.05 (dd, 1H), 11.62 (s, 1H).
Beispiel 43
6-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-isopropyl-7,9-dihydro-8H-purin-8- on
Figure imgf000207_0001
Es wurden 2000 mg (4.897 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA in 20 ml Tetrahydrofüran gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 294 mg (5.387 mmol) Natriumhydrid versetzt. Es wurde für 1.5 h bei 0°C gerührt und 916 mg (5.387 mmol) 2-Iodpropan addiert. Es wurde für 48 h bei RT gerührt und anschließend Wasser addiert. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC zwei mal gereinigt (Eluent: MethanolAVasser, Gradient 30:70 — » 90: 10). Es wurden 19 mg der Titelverbindung erhalten (1 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.91 min; MS (EIpos): m/z = 419 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.47 (d, 6H), 4.60 (hept, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.50 (s br, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 2H), 8.62 (dd, 1H), 9.07 (dd, 1H).
Beispiel 44
6-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-(2,2,2-trifluorethyl)-7,9-dihydro- 8H-purin-8-on
Figure imgf000208_0001
Unter einer Argon- Atmosphäre wurden 2.100 g (4.282 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A in 235 ml Tetrahydrofüran gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 10.705 ml (10.705 mmol) einer IN Lösung von Bis-(trimethylsilyl)natriumamid in Tetrahydrofüran tropfenweise versetzt. Es wurde für 2 h bei 0°C und für 16 h bei RT gerührt. Das Tetrahydrofüran wurde im Argonstrom teilweise eingeengt und der Niederschlag abfiltriert. Es wurden 1.290 g der Titelverbindung erhalten (66 % d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.03 min; MS (EIpos): m/z = 459 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.91 (q, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.95 (s br, 2H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H), 8.64 (dd, 1H), 9.04 (dd, 1H), 11.97 (s, 1H). Beispiel 45
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-(2,2,2-trifluorethyl)-7,9-dihydro-8H-purin- 8-on
Figure imgf000209_0001
Es wurden 447 mg (4.337 mmol) tert. -Butylnitrit in 20 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und bei 65°C 994 mg (2.169 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44 gelöst in 15 ml Dimethylformamid mittels einer Spritzenpumpe innerhalb 1 h addiert. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei 65°C wurden 40 ml Wasser addiert, wobei sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Wasser/AcetonitrilAVasser mit 1% Trifluoressigsäure, Gradient 68: 15: 17— » 0: 100:0). Es wurden 99 mg der Titelverbindung erhalten (10 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.03 min; MS (EIpos): m/z = 444 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.87 (q, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.21- 7.27 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H), 12.53 (s, 1H).
Beispiel 46
6-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,9-dimethyl-7,9-dihydro-8H-purin- 8-on
Figure imgf000210_0001
Es wurden 300 mg (0.768 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41 sowie 21 1 mg (0.768 mmol) BEMP in 10 ml Dimethylformamid vorgelegt und bei 0°C innerhalb von 10 min mit einer Lösung aus 109 mg (0.768 mmol) Iodmethan in 2 ml Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Es wurde 3 h bei 0°C gerührt. Es wurde Wasser addiert wobei ein Niederschlag anfällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: MethanolAVasser, Gradient 30:70— » 90: 10). Es wurden 203 mg der Titelverbindung erhalten (65% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.83 min; MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.37 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 5.84 (s, 2H), 6.80 (s br, 2H) 7.09-7.15 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 8.63 (d, 1H), 9.09 (d, 1H).
Beispiel 47
6-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-(2H3)methyl-7,9-dihydro-8H-purin- 8-on
Figure imgf000211_0001
Es wurden 47 mg (0.1 10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 122 μΐ (0.112 mmol) einer IN Lösung von Bis-(trimethylsilyl)natriumamid in Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Es wurde für 3 h bei 0°C und für 16 h bei RT gerührt. Es wurden erneut 122 μΐ (0.112 mmol) einer IN Lösung von Bis-(trimethylsilyl)natriumamid in Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben und 2 Tage bei RT gerührt. Es wurde Wasser addiert und das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC zwei mal gereinigt (Eluent: MethanolAVasser, Gradient 30:70 — » 90: 10 und Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure = 45:55). Es wurden 3 mg der Titelverbindung erhalten (7 % d. Th.). LC-MS (Methode 2): R, = 0.82 min; MS (EIpos): m/z = 394 [M+H]+.
Beispiel 48
4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pteridin-7(8H)-on
Figure imgf000211_0002
Es wurden 300 mg (0.856 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A in 20 ml Ethanol gelöst und mit 187 μΐ (0.942 mmol) einer 50%igen Lösung von Etylglyoxalat in Toluol versetzt. Es wurde für 1 h zum Rückfluss erhitzt, mit 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und weitere 16 h zum Rückfluss erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 83 mg der Titelverbindung erhalten (23 % d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 0.93 min; MS (EIpos): m/z = 389 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.85 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.74-8.01 (m, 3H), 8.66 (dd, 1H), 9.17 (dd, 1H), 12.86 (s, 1H).
Beispiel 49 4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-methylpteridin-7(8H)-on
Figure imgf000212_0001
Es wurden 300 mg (0.856 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A in 20 ml Ethanol gelöst und mit
105 μΐ (0.942 mmol) Ethyl-2-oxopropanoat versetzt. Es wurde für 16 h zum Rückfluss erhitzt. Der Niederschlag wurde heiß abfiltriert, in Trifluoressigsäure aufgenommen und mit Wasser gefallt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 74 mg der Titelverbindung erhalten (19 % d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 0.98 min; MS (EIpos): m/z = 403 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, Trifluoressigsäure-di): δ [ppm] = 2.88 (s, 3H), 6.24 (s, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.59-7.69 (m, 2H), 8.24 (dd, 1H), 9.25 (d, 1H), 9.29 (d, 1H). Beispiel 50
4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-(trifluormethyl)pteridin-7(8H^
Figure imgf000213_0001
Es wurden 300 mg (0.856 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A in 25 ml Ethanol gelöst und mit 118 μΐ (0.942 mmol) Ethyl-3,3,3-trifluor-2-oxopropanoat versetzt. Es wurde für 16 h zum Rückfluss erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Acetonitril verrührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 99 mg der Titelverbindung erhalten (24 % d.
Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.01 min; MS (EIpos): m/z = 457 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.87 (s, 2H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.35-7.39 (m, 7.45 (dd, 1H), 7.90 (s br, 1H), 8.36 (s br, 1H), 8.68 (dd, 1H), 9.18 (dd, 1H), 13.41 (s br, 1H).
Beispiel 51
4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,8-dihydropteridin-6,7-dion
Figure imgf000214_0001
Es wurden 300 mg (0.856 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A in 3 ml Ethanol gelöst und mit 116 μΐ (0.856 mmol) Oxalsäurediethylester sowie 79 mg (1.156 mmol) Natriummethylat versetzt. Es wurde für 10 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10 ml Ethanol verrührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 10 ml Wasser und anschließend mit 10 ml Acetonitril verrührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 112 mg der Titelverbindung erhalten (30 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.80 min; MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.82 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 4H), 7.33-7.40 (m, 2H), 8.64 (dd, 1H), 9.14 (dd, 1H), 12.44 (s, 1H).
Beispiel 52
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pteridin-4-amin
Figure imgf000214_0002
Es wurden 400 mg (1.142 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A in 20 ml Ethanol gelöst und mit 274 mg (2.283 mmol) 2,3-Dihydroxy-l,4-dioxan versetzt. Es wurde für 16 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit wenig Ethanol gewaschen. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.05% Trifluoressig säure, Gradient 20:80 -> 50:50). Es wurden 96 mg der Titelverbindung erhalten (23 % d. TL).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.87 min; MS (EIpos): m/z = 373 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.89 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.50 (s br, 1H), 8.64 (s br, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.1 1 (d, 1H), 9.14 (dd, 1H). Beispiel 53
5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin
Figure imgf000215_0001
Es wurden 1500 mg (4.281 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A in 7.3 ml Eisessig gelöst und mit 54 ml Wasser versetzt wobei sich eine Suspension bildet. Unter Rühren wurden 295 mg (4.281 mmol) Natriumnitrit gelöst in 4 ml Wasser zugetropft. Es wurde für 20 min zum Rückfluss erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1345 mg der Titelverbindung erhalten (87 % d. TL).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.75 min; MS (EIpos): m/z = 362 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.84 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.20 (s br, 2H), 8.66 (dd, 1H), 9.07 (dd, 1H), 16.00 (s br, 1H). Beispiel 54
5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-3-^
7-amin
Figure imgf000216_0001
Es wurden 250 mg (0.692 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53 sowie 190 mg (0.692 mmol) BEMP in 12 ml Dimethylformamid vorgelegt und bei 0°C innerhalb von 10 min mit einer Lösung aus 98 mg (0.692 mmol) Iodmethan in 3 ml Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Es wurde 20 min bei 0°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/wässrige 0.1%-ige Ammoniak- Lösung = 65:35). Der Rückstand wurde mit Acetonitril verrührt, abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 78 mg der Titelverbindung (30% d. Th.) sowie 50 mg von Beispiel 55 erhalten (19% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.93 min; MS (EIpos): m/z = 376 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.23 (s, 3H) 5.88 (s, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.36 (s br, 1H), 8.48 (s br, 1H), 8.67 (dd, 1H), 9.16 (dd, 1H).
Beispiel 55
5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-methyl-2H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin- 7-amin
Figure imgf000217_0001
Es wurden 250 mg (0.692 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53 sowie 190 mg (0.692 mmol) BEMP in 12 ml Dimethylformamid vorgelegt und bei 0°C innerhalb von 10 min mit einer Lösung aus 98 mg (0.692 mmol) Iodmethan in 3 ml Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Es wurde 20 min bei 0°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/wässrige 0.1%-ige Ammoniak- Lösung = 65:35). Der Rückstand wurde mit Acetonitril verrührt, abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 50 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung sowie 78 mg (30% d. Th.) von Beispiel 54 erhalten. LC-MS (Methode 2): R, = 0.89 min; MS (EIpos): m/z = 376 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.48 (s, 3H) 5.88 (s, 2H), 7.13-7.28 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.60 (s br, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.80 (s br, 1H), 9.04 (dd, 1H).
Beispiel 56
5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-3-(2,2,2-trifluorethyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5- d]pyrimidin-7-amin
Figure imgf000218_0001
Es wurden 150 mg (0.415 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53 sowie 1 13 mg (0.0415 mmol) BEMP in 7 ml Dimethylformamid vorgelegt und bei 0°C innerhalb von 10 min mit einer Lösung aus 117 mg (0.415 mmol) 2,2,2-Trifluorethyltrichlormethansulfonat in 2.5 ml Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Es wurde für 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.05% Trifluoressigsäure, Gradient 10:90— » 90: 10). Es wurden 22 mg der Titelverbindung erhalten (11% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.04 min; MS (EIpos): m/z = 444 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.73 (q, 2H), 5.88 (s, 2H), 7.1 1-7.16 (m, 2H), 7.22- 7.26 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.54 (s br, 1H), 8.67 (dd, 1H), 9.17 (dd, 1H).
Beispiel 57
5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl][l,2,5]thiadiazolo[3,4-d]pyrimidin-7-amin
Figure imgf000219_0001
Es wurden 250 mg (0.714 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A in 4 ml Thionylchlorid gelöst. Es wurde für 5 h zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Dreimal mit Dichlormethan versetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, mit Wasser gefällt, abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 192 mg der Titelverbindung erhalten (71% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.90 min; MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.80 (s, 2H), 7.13-7.27 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 8.68 (s br, 1H), 8.78 (s br, lH), 9.10 (d, 1H). Beispiel 58
2-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -9H-purin-6-amin
Figure imgf000219_0002
Es wurden 300 mg (0.856 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A mit 6 ml Ameisensäure und 600 mg (7.314 mmol) wasserfreiem Natriumacetat versetzt. Es wurde für 16 h zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Acetonitril/Wasser aufgenommen, mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt und erwärmt. Es bildete sich ein Niederschlag. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abgesaugt, mit 8 ml Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 244 mg der Titelverbindung erhalten (76% d. TL).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.60 min; MS (EIpos): m/z = 361 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.87 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.98 (s br, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.69 (dd, 1H), 9.00 (d, 1H).
Beispiel 59 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-9-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-purin-6-amin
Figure imgf000220_0001
Es wurden 100 mg (0.278 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58 sowie 76 mg (0.278 mmol) BEMP in 3 ml Dimethylformamid vorgelegt, bei 0°C innerhalb von 10 min mit einer Lösung aus 78 mg (0.266 mmol) 2,2,2-Trifluorethyltrichlormethansulfonat in 2 ml Dimethylformamid tropfenweise versetzt und 20 min bei RT gerührt. Das Produkt wurde durch Zugabe von Wasser gefällt, abgesaugt und mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.05% Trifluoressigsäure, Gradient 20:80 -^· 50:50). Es wurden 53 mg der Titelverbindung erhalten (43% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.11 min; MS (EIpos): m/z = 443 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.31 (q, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.1 1-7.15 (m, 2H), 7.22- 7.26 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.80 (s br, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H), 9.12 (dd, 1H).
Beispiel 60 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-(2,2,2-trifluorethyl)-7H-purin-6-amin
Figure imgf000221_0001
Es wurden 68 mg (0.157 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A mit 1.1 ml Ameisensäure und 110 mg (1.343 mmol) wasserfreiem Natriumacetat versetzt. Es wurde für 3 Tage zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit 4 ml Acetonitril/Wasser (v/v = 1 : 1) verrührt, abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 30 mg der Titelverbindung erhalten (41% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.60 min; MS (EIpos): m/z = 361 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.50 (q, 2H), 5.83 (s, 2H), 7.1 1-7.26 (m, 3H), 7.33- 7.41 (m, 4H), 8.43 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H), 9.09 (dd, 1H). Beispiel 61
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-(2,2,2-trifluorethyl)-8-(trifluormethyl)-7H- purin-6-amin
Figure imgf000222_0001
Es wurden 194 mg (0.449 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 141 mg (0.673 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Es wurde für 16 h bei 40°C gerührt. Anschließend wurden das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt und mit 20 ml Pyridin und 521 mg (3.773 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wurde für 16 h bei RT gerührt und das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/Wasser, Gradient 30:70 — » 90 : 1 0) . Es wurden 45 mg der Titelverbindung erhalten (20% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.09 min; MS (EIpos): m/z = 511 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.62 (q, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.34- 7.39 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.84 (s br, 2H), 8.66 (dd, 1H), 9.08 (dd, 1H).
Beispiel 62
6-Amino-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-(2,2,2-trifluorethyl)-7,9- dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000223_0001
Unter einer Argon-Atmosphäre wurden 5.005 g (6.458 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A in 355 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 16.145 ml (16.145 mmol) einer IN Lösung von Bis-(trimethylsilyl)natriumamid in Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Es wurde für 2 h bei 0°C und für 16 h bei RT gerührt. Es wurde 16.145 ml (16.145 mmol) IN Salzsäure addiert und das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und die organische Phase zwei mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 6.13 g der Titelverbindung erhalten (Reinheit nach HPLC 61%). 500 mg des Rückstands wurden mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/Wasser, Gradient 30:70— » 90: 10). Es wurden 93 mg der Titelverbindung erhalten (36% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.01 min; MS (EIpos): m/z = 477 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.91 (q, 2H), 5.80 (s, 2H), 7.01 (s br, 2H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 11.96 (s, 1H). Beispiel 63
Methyl-6-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -3 ,4-dihydropyrido [2,3 -b]pyrazin- l(2H)-carboxylat
Figure imgf000224_0001
In Tetrahydrofuran (3 mL) wurden unter Argon 78 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 142 vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 17 mg (0.43 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) zugefügt und die Mischung weitere 30 min bei 0°C gerührt. Danach wurde eine Lösung von 20 (0.24 mmol) Chlorameisensäuremethylester in Dichlormethan ( 1 mL) zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) getrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt 30 mg (32 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.07 min
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.41 - 3.46 (m, 2H), 3.74 - 3.75 (m, 5H), 5.79 (s, 2H), 7.11 - 7.19 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.81 - 7.86 (m, 1H), 8.61 (dd, 1H), 9.04 (dd, 1H).
Beispiel 64
5-[6-Fluor-3-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl]-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5- b]pyridin-2-on
Figure imgf000225_0001
In Dimethylformamid (5 mL) wurden 70 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40A vorgelegt, anschließend 161 mg (0.993 mmol) Ν,Ν-Carbonyldiimidazol sowie 0.33 mL (2.38 mmol) Triethylamin zugefügt und die Mischung über Nacht bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit Wasser sowie gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Präparative HPLC (Laufinittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) des Rückstands lieferte 38 mg (48% d. Th.) der gewünschten Titelverbindung als Feststoff. LC-MS (Methode 2): R, = 1.00 min
MS (ESIpos): m/z = 379 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.45 (s, 2H), 7.11 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.39 - 7.50 (m, 3H), 8.67 - 8.71 (m, 2H), 10.98 (s, 1H), 11.51 (s, 1H).
Beispiel 65 4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,8-dihydropteridin-5(6H)- sulfonamid
Figure imgf000226_0001
In Dichlormethan (5 mL) wurden 96 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41A vorgelegt, anschließend 0.13 mL (1.73 mmol) Trifluoressigsäure zugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Die Mischung wurde eingeengt, der Rückstand mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) aufgetrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt 52 mg (66 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.75 min
MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.35 - 3.49 (m, 2H), 3.54 - 3.63 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.34 - 6.50 (m, 2H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 4H), 7.51 - 7.64 (m, 1H), 8.60 - 8.64 (m, 1H), 8.99 - 9.06 (m, 1H).
Beispiel 66
6-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-methylpyrido[2,3-b]pyrazin-3(4H)-on
Figure imgf000227_0001
In Ethanol (8 mL) wurden 146 mg (0.435 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A vorgelegt, anschließend 56 mg (0.48 mmol) Ethyl-2-oxopropanoat zugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde eine katalytische Menge konz. Schwefelsäure addiert und die Mischung erneut über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde auf RT abgekühlt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde in DMSO gelöst, mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) getrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt 30 mg (18 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff. LC-MS (Methode 2): R, = 1.07 min
MS (ESIpos): m/z = 387 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.45 (s, 3H), 5.86 (s, 2H), 7.1 1 - 7.18 (m, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 2H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 1H), 7.98 - 8.04 (m, 1H), 8.14 - 8.21 (m, 1H), 8.65 - 8.71 (m, 1H), 9.24 - 9.31 (m, 1H), 12.86 - 13.04 (m, 1H). Beispiel 67
6-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -2-isopropylpyrido[2,3 -b]pyrazin-3 (4H)-on
Figure imgf000228_0001
In Ethanol (8 mL) wurden 146 mg (0.435 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A vorgelegt, anschließend 69 mg (0.48 mmol) Ethyl-3-methyl-2-oxobutanoat zugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde eine katalytische Menge konz. Schwefelsäure addiert und erneut über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde auf RT abgekühlt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Methanol gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 26 mg (14 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.28 min
MS (ESIpos): m/z = 415 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (d, 6H), 3.46 - 3.54 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 2H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.67 - 8.71 (m, 1H), 9.25 - 9.30 (m, 1H), 12.96 (s, 1H).
Beispiel 68
6-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrido[2,3-b]pyrazin
Figure imgf000229_0001
In Ethanol (10 mL) wurden 200 mg (0.598 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A vorgelegt, anschließend 144 mg (1.20 mmol) 2,3-Dihydroxy-l,4-dioxan zugefügt und die Reaktionsmischung 5 h bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 90 mg (41 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.09 min
MS (ESIpos): m/z = 357 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.92 (s, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.23 - 7.34 (m, 2H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 1H), 8.59 - 8.66 (m, 2H), 8.73 - 8.76 (m, 1H), 9.05 - 9.08 (m, 1H), 9.14 - 9.20 (m, 2H).
Beispiel 69
Cyclopentyl-4-amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,8-dihydropteridin- 5 (6H)-carboxylat
Figure imgf000230_0001
In Tetrahydrofuran (6 inL) wurden 200 mg (0.484 mmol) der Verbindung aus Beispiel Beispiel 81 vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 38.8 mg (0.484 mmol) Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) zugefügt und die Mischung weitere 30 min bei 0°C gerührt. Danach wurde eine Lösung von 72.0 mg (0.484 mmol) Chlorameisensäurecyclopentylester in Dichlormethan ( 1 mL) zugetropft und die Reaktionsmischung weitere 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurden weitere 72.0 mg (0.484 mmol) Chlorameisensäurecyclopentylester in Dichlormethan (1 mL) zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und am Rotationsverdampfer aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Dimethylformamid aufgenommen, mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) getrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung vers etzt und zwe imal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit tert.-Butylmethylether verrührt und der Feststoff abfiltriert. Lyophilisation und weitere Trocknung am Hochvakuum lieferte 42 mg ( 17 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.94 min
MS (ESIpos): m/z = 489 (M+H)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 - 1.85 (m, 8H), 3.27 - 3.40 (m., 4H), 5.08 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 6.15 - 6.29 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 8.57 - 8.63 (m, 1H), 9.00 - 9.08 (m, 1H). Beispiel 70
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-on
Figure imgf000231_0001
Unter Argon wurden 21 mg (0.522 mmol) Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) vorgelegt und mehrmals mit Hexan gewaschen. Anschließend wurde Dimethylformamid (0.18 mL) zugefügt und zur Suspension eine Lösung von 158 mg (0.435 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A in Dimethylformamid (6.0 mL) addiert. Die Reaktionsmischung wurde zwei Tage bei 150°C gerührt, anschließend bei RT mit Acetonitril verdünnt, danach filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril-Wasser mit 0. 1 % Ameisensäure Gradient) getrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt 31 mg (18 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.02 min
MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.91 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.12 - 7.20 (m, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 2H), 7.34 - 7.42 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 1H), 8.69 - 8.74 (m, 1H), 9.00 - 9.06 (m, 1H), 9.53 (s, 1H), 11.90 (br. s, 1H).
Beispiel 71
5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Figure imgf000232_0001
23 mg (0.069 mmol) Beispiel 43A und 12 mg (0.076 mmol) N-N'-Carbonylimidazol wurden in Acetonitril (4 ml) zusammengegeben und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.05% Ameisensäure, Gradient). Es wurden 13 mg der Titelverbindung erhalten (52 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.90 min
MS (ESIpos): m/z = 361 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.79 (s, 2H), 7. 12 - 7.25 (m, 3H), 7.33 - 7.39 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 1 1.00 (s br, 1H), 1 1.46 (s br, 1H). Beispiel 72
2-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrido [3 ,4-d]pyrimidin-4-amin
Figure imgf000232_0002
In Dimethylformamid (5.1 mL) wurden 341 mg (1.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A vorgelegt, danach 177 mg (1.49 mmol) 3-Amino-4-cyanopyridin (hergestellt gemäß J. Org. Chem. Vol. 46, No.21, 1981, 4179-4182) sowie 152 mg (1.35 mmol) Kalium-tert.-butylat addiert und die Reaktionsmischung 30 min bei 200°C in der Mikrowelle verrührt. Die Reaktionslösung wurde auf ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) aufgetrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Methanol versetzt, der Feststoff abfiltriert und 2 h bei 50°C am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 194 mg (39 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.88 min
MS (ESIpos): m/z = 372 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.88 (s, 2H), 7.12 - 7.28 (m, 3H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 7.42 - 7.47 (m, 1H), 8.10 - 8.14 (m, 1H), 8.30 - 8.47 (m, 2H), 8.57 - 8.62 (m, 1H), 8.65 - 8.70 (m, 1H), 9.16 - 9.21 (m, 1H), 9.21 - 9.23 (m, 1H).
Beispiel 73
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-4-ol
Figure imgf000233_0001
In N,N-Dimethylacetamid (22 mL) wurden 246 mg (0.629 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A vorgelegt und 30 min bei 220°C in der Mikrowelle gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser gegossen und filtriert. Der Filterrückstand wurde mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 50°C am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 142 mg (57 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.89 min
MS (ESIpos): m/z = 374 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.92 (s, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.34 - 7.45 (m, 2H), 7.54 - 7.60 (m, 1H), 8.76 - 8.79 (m, 1H), 8.88 - 8.93 (m, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 13.16 (br. s, 1H).
Beispiel 74
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]chinazolin
Figure imgf000234_0001
In Tetrahydrofuran (2.0 mL) wurden 200 mg (0.540 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 suspendiert, danach 145 (1.08 mmol) Isopentylnitrit zugefügt und die Reaktionsmischung 30 min zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurden Dimethylformamid ( 1.0 mL) sowie 145 Isopentylnitrit zugefügt und weitere 5 h bei 95 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend direkt mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril-Wasser mit 0. 1 % Ameisensäure Gradient) aufgetrennt und die produkthaltigen Mischfraktionen eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels HPLC (Laufmittel: Wasser/Methanol/ 1%-ige Trifluoressigsäure 28:65:7) nachgereinigt. Man erhielt 30 mg (15 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.28 min
MS (ESIpos): m/z = 356 (M+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.92 (s, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 2H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 1H), 7.76 - 7.81 (m, 1H), 8.05 - 8.11 (m, 1H), 8.15 - 8.20 (m, 1H), 8.20 - 8.25 (m, 1H), 8.70 - 8.73 (m, 1H), 9.10 - 9.16 (m, 1H), 9.75 (s, 1H).
Beispiel 75 2-Methoxyethyl-4-amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-pteridin- 5 (6H)-carboxylat-Formiat
Figure imgf000235_0001
In Tetrahydrofuran (3 inL) wurden 100 mg (0.242 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81 vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 19.4 mg (0.484 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) zugefügt und die Mischung weitere 30 min bei 0°C gerührt. Danach wurden 34 mg (0.24 mmol) 2-Methoxyethylchlorocarbonat zugetropft und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) getrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt 12 mg (9 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.81 min
MS (ESIpos): m/z = 479 (M+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.27 - 3.41 (m, 7H), 3.52 - 3.58 (m, 2H), 4.23 (br. s, 2H), 5.79 (s, 2H), 6.24 (br. s, 2H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 7.31 - 7.42 (m, 3H), 8.23 (s, 0.5H), 8.58 - 8.63 (m, 1H), 9.02 - 9.07 (m, 1H).
Beispiel 76 Ethyl-4-amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,8-dihydropteridin-5(6H)- carboxylat-Formiat
x HCOOH
Figure imgf000236_0001
In Tetrahydrofuran (6 inL) wurden 200 mg (0.484 mmol) der Verbindung aus Beispiel Beispiel 81 vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 38.8 mg (0.969 mmol) Natriumhydrid zugefügt und die Mischung weitere 30 min bei 0°C gerührt. Danach wurde eine Lösung von 51.0
(0.533 mmol) Chlorameisensäureethylester in Dichlormethan ( 1.0 mL) zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) getrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt 110 mg (45 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.82 min
MS (ESIpos): m/z = 449 (M+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 2H), 3.27 - 3.41 (m, 7H), 4.13 (m, 2H), 4.23 (br. s, 2H), 6.24 (br. s, 2H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 7.31 - 7.42 (m, 3H), 8.23 (s, 0.5H), 8.58 - 8.63 (m, 1H), 9.02 - 9.07 (m, 1H), 12.72 (br. s, 0.5H).
Beispiel 77 Isopropyl-4-amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,8-dihydropteridin-5(6H)- carboxylat
Figure imgf000237_0001
In Tetrahydrofuran (3 inL) wurden 100 mg (0.242 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81 vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 19.4 mg (0.484 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) zugefügt und die Mischung weitere 30 min bei 0°C gerührt. Danach wurden 242
(0.242 mmol) Chlorameisensäure-iso-propyle ster ( 1 .0 M in Toluol) zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) getrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Das Rohprodukt wurde in Essigsäureethylester gelöst und je einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Weitere Trocknung am Hochvakuum lieferte 29 mg (26 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.89 min
MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 - 1.26 (m, 6H), 3.32 (s, 4H), 4.83 - 4.92 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 6.22 (br. s, 2H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 7.31 - 7.40 (m, 3H), 8.58 - 8.63 (m, 1H), 9.01 - 9.07 (m, 1H).
Beispiel 78 4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-(4-methylphenyl)pteridin-7(8H)-on
Figure imgf000238_0001
In Ethanol (3.0 mL) wurden 200 mg (0.571 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A vorgelegt, danach wurden 121 mg (0.628 mmol) Ethyl-4-methylphenyl-2-oxo-acetat zugefügt und die Reaktionsmischung 21 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT gebracht und filtriert. Der Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen, anschließend in Dimethylformamid suspendiert und filtriert. Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) getrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan/Methanol verrührt, der Feststoff abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 17 mg (6 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff. LC-MS (Methode 2): R, = 1.09 min
MS (ESIpos): m/z = 479 (M+H)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.39 - 2.61 (s, 3H), 5.76 - 5.93 (m, 2H), 7.06 - 7.30 (m, 3H), 7.31 - 7.50 (m, 4H), 7.57 - 7.80 (m, 2H), 8.32 - 8.46 (m, 2H), 8.61 - 8.71 (m, 1H), 9.02 - 9.14 (m, 1H), 12.25 - 12.37 (m, 1H). Beispiel 79
4-Amino-6-cyclopentyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pteridin-7(8H)-on
Figure imgf000239_0001
In Ethanol (3.0 mL) wurden 200 mg (0.571 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A vorgelegt, danach wurden 107 mg (0.628 mmol) Ethylcyclopentyl(oxo)acetat zugefügt und die Reaktionsmischung 30 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT gebracht und filtriert. Der Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen, anschließend in Trifluoressigsäure gelöst und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung basisch gestellt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert und der Filterrückstand mit Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) getrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt 12 mg (90%-ige Reinheit, 4 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.07 min
MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 - 1.83 (m, 4H), 1.83 - 2.06 (m, 4H), 3.59 - 3.69 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 7.12 - 7.28 (m, 3H), 7.32 - 7.45 (m, 2H), 7.49 - 7.69 (m, 2H), 8.62 - 8.69 (m, 1H), 9.01 - 9.08 (m, 1H), 12.70 (m, 1H).
Beispiel 80
Methyl-4-amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,8-dihydropteridin-5(6H)- carboxylat
Figure imgf000240_0001
In Tetrahydrofuran (7 mL) wurden 80.0 mg (0.194 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81 vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 15.5 mg (0.388 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) zugefügt und die Mischung weitere 30 min bei 0°C gerührt. Danach wurde eine Lösung von 745 (0.194 mmol) Chlorameisensäuremethylester in Dichlormethan (5.0 mL) zugetropft und die Reaktionsmischung weitere 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) getrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Das Rohprodukt wurde in Essigsäureethylester gelöst und einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung sowie zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Weitere Trocknung am Hochvakuum lieferte 39.8 mg (47 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.78 min MS (ESIpos): m/z = 435 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.32 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 5.79 (s, 2H), 6.32 (br. s, 2H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 3H), 8.58 - 8.62 (m, 1H), 9.02 - 9.06 (m, 1H).
Beispiel 81 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydropteridin-4-amin- Hydrochlorid
Figure imgf000241_0001
In Methanol (20.0 mL) wurden 437 mg (1.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52 vorgelegt und die Suspension mit Argon überschichtet. Anschließend wurden 64 mg (0.24 mmol) Platin(IV)oxid (83%ig w/w) zugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht bei Wasserstoff-Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und der Filterkuchen mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit konz. Salzsäure versetzt und einrotiert. Der Rückstand wurde mit Methanol/tert.-Butylmethylether ausgerührt und abfiltriert . Der Fe ststoff wurde mit Methanol/tert.-Butylmethylether gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 451 mg (93 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 3): R, = 0.87 min
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.23 - 3.30 (m, 2H), 3.46 - 3.53 (m, 2H), 4.20 - 4.63 (br. s, 1H), 5.90 (s, 2H), 7.1 1 - 7.20 (m, 2H), 7.21 - 7.30 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 1H), 8.32 - 8.47 (br. s, 1H), 8.72 - 8.76 (m, 1H), 8.86 - 8.92 (m, 1H). Beispiel 82
2- {4-Amino-6-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - lH-pyrazolo [3 ,4-d]pyrimidin- 1 - yl}ethanol
Figure imgf000242_0001
In Dimethylformamid (3.0 mL) wurden 200 mg (0.793 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A vorgelegt, danach 133 mg (0.872 mmol) 5-Amino-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-carbonitril sowie 89.0 mg (0.793 mmol) Kalium-tert.-butylat addiert und die Reaktionsmischung 30 min bei 180°C in der Mikrowelle verrührt. Die Reaktionsmischung wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril-Wasser mit 0. 1 % Ameisensäure Gradient) aufgetrennt und die Produktfraktionen gesammelt. Man erhielt 126 mg (94%ig, 37 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.81 min MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 - 3.92 (m, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.87 - 4.95 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 7.10 - 7.17 (m, 2H), 7.21 - 7.28 (m, 1H), 7.32 - 7.39 (m, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.62 - 8.67 (m, 1H), 9.08 - 9.14 (m, 1H).
Beispiel 83 4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-isopropylpteridin-7(8H)-on
Figure imgf000243_0001
In Ethanol (50 mL) wurden 1.00 g (2.85 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A vorgelegt, danach wurden 453 mg (3.14 mmol) Ethyl-3-methyl-2-oxobutanoat sowie eine katalytische Menge konz. Schwefelsäure addiert und die Reaktionsmischung über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurden erneut 453 mg (3.14 mmol) Ethyl-3-methyl-2-oxobutanoat zugefügt und weiter über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT gebracht und filtriert. Der Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 592 mg (45 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.13 min MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (d, 6H), 3.35 - 3.39 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 7.12 - 7.28 (m, 3H), 7.33 - 7.45 (m, 3H), 7.87 - 7.97 (m, 1H), 8.63 - 8.68 (m, 1H), 9.15 - 9.20 (m, 1H), 12.73 (s, 1H).
Beispiel 84 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-amin
Figure imgf000244_0001
In Dimethylformamid (0.6 mL) wurden 50 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A vorgelegt, danach 41 mg (0.18 mmol) 3-Cyano-4-iodpyridin sowie 35 mg (0.33 mmol) Natriumcarbonat addiert und die Mischung 30 min bei 200°C verrührt. Die Reaktionsmischung wurde mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) getrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt 9 mg (15 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.62 min
MS (ESIpos): m/z = 372 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.88 (s, 2H), 7.12 - 7.28 (m, 3H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 7.42 - 7.47 (m, 1H), 7.65 - 7.69 (m, 1H), 8.44 - 8.52 (m, 2H), 8.66 - 8.69 (m, 1H), 8.72 - 8.76 (m, 1H), 9.14 - 9.18 (m, 1H), 9.54 (s, 1H).
Beispiel 85
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-amin
Figure imgf000245_0001
In Dimethylformamid (3.0 mL) wurden 200 mg (0.793 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A vorgelegt, danach 104 mg (0.872 mmol) 3-Amino-3-cyanopyridin sowie 89.0 mg (0.793 mmol) Kalium-tert.-butylat addiert und die Reaktionsmischung 30 min bei 200°C in der Mikrowelle verrührt. Die Reaktionslösung wurde auf Wasser gegeben und der entstandene Feststoff abfiltriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in DMSO gelöst und mit Wasser ausgefällt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 17.8 mg (6 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 3): R, = 0.98 min MS (ESIpos): m/z = 372 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.87 (s, 2H), 7.11 - 7.30 (m, 3H), 7.33 - 7.40 (m, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 1H), 8.00 - 8.09 (br. s, 1H), 8.23 (m, 2H), 8.63 - 8.70 (m, 1H), 8.77 - 8.83 (m, 1H), 9.13 - 9.21 (m, 1H).
Beispiel 86 5-Fluor-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]chinazolin-4-amin
Figure imgf000246_0001
In Dimethylformamid (4.5 mL) wurden 300 mg (1.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A vorgelegt, danach 178 mg (1.31 mmol) 2-Amino-6-fluorbenzonitril sowie 66.7 mg (0.595 mmol) Kalium-tert.-butylat addiert und die Reaktionsmischung 1 h bei 200°C in der Mikrowelle verrührt. Anschließend wurden erneut 66.7 mg (0.595 mmol) Kalium-tert.-butylat zugefügt und die Mischung eine weitere lh bei 200°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril-Wasser mit 0. 1 % Ameisensäure Gradient) getrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril/DMSO verrührt, der Rückstand filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 10 mg (2 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.02 min
MS (ESIpos): m/z = 389 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.87 (s, 2H), 7.12 - 7.17 (m, 2H), 7.21 - 7.32 (m, 2H), 7.33 - 7.47 (m, 3H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.74 - 7.84 (m, 1H), 8.34 (br. s, 1H), 8.60 - 8.71 (m, 1H), 9.20 (m, 1H).
Beispiel 87
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amin
Figure imgf000247_0001
In Dimethylformamid (1.5 mL) wurden 100 mg (0.396 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A vorgelegt, danach 51.9 mg (0.436 mmol) 2-Amino-3-cyanopyridin sowie 44.5 mg (0.396 mmol) Kalium-tert.-butylat addiert und die Reaktionsmischung 1 h bei 200°C in der Mikrowelle verrührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) aufgetrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt 36.2 mg (25 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.79 min
MS (ESIpos): m/z = 372 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.87 (s, 2H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 1H), 8.29 (br. s, 2H), 8.65 - 8.71 (m, 2H), 9.00 - 9.04 (m, 1H), 9.13 - 9.18 (m, 1H).
Beispiel 88
6-Amino-7-ethyl-2-[3-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl]-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000248_0001
In Tetrahydrofüran (11.1 mL) wurden 200 mg (0.392 mmol) 2-[3-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[4,3- b]pyridin-l-yl]pyrimidin-4,5,6-triamin (Beispiel 2A) vorgelegt und die Suspension auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 0.43 mL (0.43 mmol) Bis-(trimethylsilyl)natriumamid-Lösung (1.0 M in Tetrahydrofüran) zugegeben und die Mischung weitere 30 min bei 0°C gerührt. Danach wurden 31.3 (0.392 mmol) Iodethan zugetropft und die Reaktionsmischung bei RT über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde erneut auf 0°C abgekühlt und weitere 0.47 mL (0.47 mmol) Bis-(Trimethylsilyl)natriumamid-Lösung zugefügt. Danach wurde über Nacht bei RT gerührt und die Reaktionsmischung weitere 2 Tage zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) aufgetrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Das Rohprodukt wurde in Methyl-tert.-Butylether ausgerührt, der Feststoff abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4.6 mg (2.9 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.85 min MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (t, 3H), 3.98 (q, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.09 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.51 - 7.58 (m, 1H), 8.60 - 8.66 (m, 1H), 9.10 - 9.16 (m, 1H), 11.70 (s, 1H).
Beispiel 89
6-Amino-2-[3-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl]-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000249_0001
In Tetrahydrofuran (11.1 mL) wurden 200 mg (0.392 mmol) 2-[3-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[4,3- b]pyridin-l-yl]pyrimidin-4,5,6-triamin (Beispiel 2A) vorgelegt und die Suspension auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 0.43 mL einer IM Lösung von Bis-(Trimethylsilyl)natriumamid in Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung weitere 30 min bei 0°C gerührt. Danach wurden 24.4 (0.392 mmol) lodmethan zugetropft und die Reaktionsmischung bei RT über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde erneut auf 0°C abgekühlt und weitere 12.2 (0.196 mmol) lodmethan (gelöst in 1.0 mL Tetrahydrofuran) zugefügt. Danach wurde lh bei 0°C gerührt und anschließend über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (Laufinittel: Dichlormethan-Methanol 40: 1) und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt 15.6 mg (10 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.81 min MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.46 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.08 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.32 (m, 1H), 7.34 - 7.43 (m, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 1H), 8.59 - 8.68 (m, 1H), 9.08 - 9.16 (m, 1H), 11.69 (s, 1H).
Beispiel 90 6-Amino-2-[3-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl]-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000250_0001
In Tetrahydrofuran (4.7 mL) wurden 235 mg (0.540 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A vorgelegt, 23.8 mg (0.594 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) zugefügt und die Mischung 15 min bei 65 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) getrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt 11.3 mg (5 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.66 min MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.43 (s, 2H), 6.79 (br. s, 1H), 7.09 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 1H), 8.59 - 8.64 (m, 1H), 9.02 - 9.08 (m, 1H).
Beispiel 91 6-Amino-7-(4-fluorbenzyl)-2-[3-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl]-7,9-dihydro-8H- purin-8-οη
Figure imgf000251_0001
In Tetrahydrofüran (1.0 mL) wurden 21 mg (0.04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A vorgelegt, 1.8 mg (0.04 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) zugefügt und die Mischung 30 min bei 65°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril-Wasser mit 0. 1 % Ameisensäure Gradient) getrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt 8.5 mg (44 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff. LC-MS (Methode 2): R, = 1.00 min
MS (ESIpos): m/z = 485 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.43 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.08 - 7.22 (m, 4H), 7.24 - 7.32 (m, 3H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 8.60 - 8.65 (m, 1H), 9.07 - 9.13 (m, 1H), 11.90 (s, 1H). Beispiel 92
6-Amino-2-[3-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl]-7-(2-hydroxyethyl)-7,9-dihydro-8H- purin-8-οη
Figure imgf000252_0001
In Methanol (5.0 mL) wurden 120 mg (0.263 mmol) des Carbamats aus Beispiel 51A vorgelegt, 100 (0.525 mmol) Natriummethylatlösung (25%ig w/w in Methanol) zugefügt und die Mischung 30 min bei 65 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde am im Vakuum entfernt, der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt 53.1 mg (48 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.80 min
MS (ESIpos): m/z = 421 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.59 - 3.66 (m, 2H), 3.93 - 3.99 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 5.32 - 5.36 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.09 - 7.15 (m, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 1H), 8.62 - 8.65 (m, 1H), 9.09 - 9.14 (m, 1H), 11.74 (s, 1H).
Beispiel 93
4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-propylpteridin-7(8H)-on
Figure imgf000253_0001
In Ethanol (3.0 mL) wurden 250 mg (0.714 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A vorgelegt, danach 113 mg (0.785 mmol) Ethyl-2-oxopentanoat zugefügt und die Reaktionsmischung zwei Tage zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT gebracht und filtriert. Der Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen, anschließend in Dimethylformamid suspendiert und die Mischung über Nacht stehen gelassen. Danach wurde die überstehende Lösung dekantiert und verworfen. Der verbliebene Rückstand wurde mehrfach mit Methanol verrührt und die überstehende Lösung jeweils verworfen. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet und man erhielt nach Lyophilisation 69 mg (22 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff. LC-MS (Methode 2) : R, = 1.02 min
MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97 (t, 3H), 1.70 - 1.81 (m, 2H), 2.69 - 2.76 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 7.11 - 7.27 (m, 3H), 7.33 - 7.45 (m, 3H), 7.88 (br. s, 1H), 8.63 - 8.68 (m, 1H), 9.14 - 9.20 (m, 1H), 12.73 (s, 1H). Beispiel 94
4-Amino-6-ethyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pteridin-7(8H)-on
Figure imgf000254_0001
In Ethanol (3.8 mL) wurden 250 mg (0.714 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A vorgelegt, danach 102 mg (0.785 mmol) Methyl-3-oxopentanoat zugefügt und die Reaktionsmischung zwei Tage zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT gebracht und filtriert. Der Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen, anschließend in Dimethylformamid suspendiert und die Mischung über Nacht stehen gelassen. Danach wurde die überstehende Lösung dekantiert und verworfen. Der verbliebene Rückstand wurde mehrfach mit Methanol verrührt und die überstehende Lösung jeweils verworfen. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet und man erhielt nach Lyophilisation 77 mg (25 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff. LC-MS (Methode 2): R, = 0.96 min
MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.76 (q, 2H), 5.84 (s, 2H), 7.12 - 7.28 (m, 3H), 7.32 - 7.47 (m, 3H), 7.89 (br. s, 1H), 8.63 - 8.68 (m, 1H), 9.14 - 9.20 (m, 1H), 12.72 (s, 1H).
Beispiel 95 2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000255_0001
In Analogie zur Vorschrift beschrieben unter Beispiel 1 wurden 417 mg (0.686 mmol, ca. 70%-ige Reinheit) Beispiel 75 A umgesetzt. Man erhielt 213 mg (79 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 394 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.37 (s, 3H), 5.83 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.34- 7.40 (m, IH), 8.51 (s, IH), 8.58 (dd, IH), 8.72 (dd, IH), 12.16 (s br, IH).
Beispiel 96
5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-on
Figure imgf000255_0002
In Pyridin (5.0 mL) wurden 40 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A vorgelegt, anschließend 39 mg (0.13 mmol) Bis(trichlormethyl)carbonat zugefügt und die Mischung 1 h bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, mit ge sättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril-Wasser mit 0. 1 % Ameisensäure Gradient) getrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt 9 mg (20 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.87 min
MS (ESIpos): m/z = 362 (M+H)+
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.82 (s, 2H), 7.11 - 7.17 (m, 1H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.32 - 7.42 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.64 - 8.67 (m, 1H), 8.74 - 8.78 (m, 1H), 11.89 (br. s, 1H). Beispiel 97
5 -Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)-3 -(7H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-2-yl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin
Figure imgf000256_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 2.000 g (5.389 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A in 200 ml 1,4-Dioxan gelöst und mit 9.378 g (16.167 mmol) Hexabutyldistannan versetzt. Zum Gemisch wurden 2.000 g (1.731 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) sowie 0.910 g (5.928 mmol) 2-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (beschrieben in Bioorg. Med. Chem. 17(19), 6926-6936; 2009) addiert. Es wurde 60 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde nacheinander mit Essigsäureethylester, Acetonitril und Dimethylsulfoxid verrührt. Anschließend wurde der Rückstand in Trifluoressigsäure gelöst und mit Acetonitril und Wasser bis zu einer leichten Trübung versetzt. Es wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 161 mg (8% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): R, = 1.20 min; MS (EIpos): m/z = 362 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.88 (s, 2H), 6.74-6.75 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.23- 7.27 (m, 1H), 7.31 (dt, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.77-8.78 (m, 1H), 9.21 (s, 1H), 12.51 (s br, 1H). Beispiel 98
Methyl-4-amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-oxo-7,8-dihydropteridin- 5 (6H)-carboxylat
Figure imgf000257_0001
3.5 g (7.285 mmol) der Rohverbindung aus Beispiel 55A wurden in Ethanol (25 ml) und Wasser (25 ml) gelöst und mit 174 mg (7.285 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Nach 30 min Rühren bei RT wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH=6 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach
Trennung der Phasen wurde die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschliessend mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt.
Der Rückstand wurde in Acetonitril und Essigsäureethylester aufgeschlämmt und unlösliche Bestandteilen abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde mittels präparativer
HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 38 mg der
Titelverbindung erhalten (1 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 449 (M+H)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.30 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 5.82 (s, 2H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 8.63 (dd, 1H), 9.10 (dd, 1H), 11.17 (s, 1H). Beispiel 99
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)-7,9- dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000258_0001
In Analogie zur Synthese von Beispiel 3 wurde Beispiel 99 aus 597 mg (1.261 mmol) Beispiel 77A hergestellt. Es wurden 42 mg der Titelverbindung erhalten (7 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.96 min; MS (EIpos): m/z = 474 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.04-4.16 (m, 2H), 4.42-4.46 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.34-7.44 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 12.34 (s, 1H).
Beispiel 100
7-(2,2-Difluorethyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-iod-7,9-dihydro-8H- purin-8-οη
Figure imgf000259_0001
603 mg (1.369 mmol) Beispiel 4 wurden in Isopentylnitrit (3.96 ml) und Diiodmethan (10.53 ml) vorgelegt und anschliessend unter Rühren für lh auf 85°C erhitzt. Danach wurde bis zur Trockene eingeengt und mit Acetonitril versetzt. Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert, mit Acetonitril nachgewaschen und getrocknet. Es wurden 227 mg der Titelverbindung erhalten (30 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 552 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.55 (m, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.29-6.57 (m, 1H), 7.13- 7.39 (m, 4H), 7.45-7.49 (m, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H), 12.67 (s, 1H).
Beispiel 101 4-Amino-6-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-ol
Figure imgf000259_0002
150 mg (0.357 mmol) Beispiel 21 wurden mit einem Überschuss Pyridinhydrochlorid (ca. lg) versetzt und bei 155°C in der Schmelze über Nacht gerührt. Nach Abkühlung wurde der Rückstand mit Wasser und Acetonitril versetzt, kurz im Ultraschallbad behandelt und anschliessend abfiltriert. Der Rückstand wurde mit Wasser und Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 136 mg der Titelverbindung erhalten (91 % d. Th., 90 %ige Reinheit).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.90 (s, 2H), 7.14-7.27 (m, 3H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.91 (dd, 1H).
Beispiel 102 7-(2,2-Difluorethyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,9-dihydro-8H-purin-8- on
Figure imgf000260_0001
100 mg (0.181 mmol) Beispiel 100 wurden in Dimethylformamid (10 ml) mit 40 mg Palladium auf Kohle (10 %) versetzt und 4 h bei Wasserstoff-Normaldruck hydriert. Anschliessend wurde filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 47 mg der Titelverbindung erhalten (68 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 426 (M+H)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.39 (m, 2H), 5.84 (s, 2H), 6.26-6.56 (m, 1H), 7.14- 7.44 (m, 5H), 8.57 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 12.47 (s br, 1H). Beispiel 103
7-(2,2-Difluorethyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-(methylamino)-7,9- dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000261_0001
166 mg (0.301 mmol) Beispiel 100 in DMSO ( 13 ml) wurden mit 2.5 ml einer 2M Lösung von Methylamin in Methanol versetzt und in einem mikrowellengeeigneten Kolben mit Septum für 2.5 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Anschliessend wurde mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester zweimal extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 33 mg der Titelverbindung erhalten (22 % d. Th.) werden.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.10 (d, 3H), 4.50 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 6.09-6.38 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.31-7.42 (m, 2H), 8.64 (dd, 1H), 8.90 (dd, 1H), 11.85 (s br, 1H).
Beispiel 104
7-(l-Cyclopropylpiperidin-4-yl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,9-dihydro- 8H-purin-8-on
Figure imgf000262_0001
55 mg (0.12 mmol) Beispiel 34A und 27 mg (0.092 mmol) Bis(trichlormethyl)carbonat wurden in Dichlormethan (1.5 ml) vorgelegt und bei 0°C mit Pyridin (1.5 ml) versetzt. Nach 30 min Rühren bei 0°C wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, kurz kräftig gerührt und anschliessend dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und danach mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 22 mg der Titelverbindung erhalten (37 % d. TL).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.76 min; MS (EIpos): m/z = 485 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.86 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.59-2.89 (m, 5H covered by solvent), 3.65 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.80-8.87 (m, 2H), 12.31 (s br, 1H).
Beispiel 105
Methyl-8-amino-6-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-3-oxo-3,4- dihydropyrimido[4,5-e] [ 1 ,2,4]triazin- 1 (2H)-carboxylat
Figure imgf000263_0001
56 mg (0.132 mmol) der unter Beispiel 56A erhaltenen Verbindung wurde n in 3 m l Dimethylformamid vorgelegt und mit 27.6 μΐ (0.159 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 25.7 mg (0.159 mmol) Carbonyldiimidazol versetzt. Nach 5 h bei RT wurden nochmals 27.6 μΐ (0.159 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 25.7 mg (0.159 mmol) Carbonyldiimidazol zugegeben und es wurde auf 60° C erhitzt . Am nächsten Tag wurden nochmal s 27.6 μΐ (0. 1 59 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 25.7 mg (0.159 mmol) Carbonyldiimidazol zugegeben und für 2 weitere Tage auf 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitriLWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 25 mg der Titelverbindung erhalten (42 % d. TL).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 450 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.72 (s, 3H), 5.82 (s, 2H), 7.1 1-7.25 (m, 5H), 7.33- 7.40 (m, 2H), 8.63 (dd, 1H), 9.07 (dd, 1H), 10.01 (s br, 1H), 10.36 (s br, 1H).
Beispiel 106 7-Amino-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl][l,3]oxazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)- on
Figure imgf000264_0001
159 mg (0.453 mmol) der unter Beispiel 58A hergestellten Verbindung wurden in Dimethylformamid (10 ml) mit 94 μΐ (0.543 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 88 mg (0.543 mmol) Carbonyldiimidazol versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 90 mg der Titelverbindung erhalten (52 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.81 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 4H), 8.64 (dd, 1H), 8.97 (dd, 1H), 12.38 (s br, 1H). Beispiel 107
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-iod-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000265_0001
7.634 g (19.554 mmol) der unter Beispiel 41 erhaltenen Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 100 umgesetzt. Es wurden 5.63 g der Titelverbindung erhalten (57% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.08 min; MS (EIpos): m/z = 502 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.54 (s, 3H), 5.85 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.34- 7.39 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.79 (dd, 1H), 12.41 (s, 1H).
Beispiel 108
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-[(2-hydroxyethyl)amino]-7-methyl-7,9- dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000265_0002
200 mg (0.399 mmol) der unter Beispiel 107 erhaltenen Verbindung wurden in N-Methylpyrrolidon (4 m l ) g e l ö st und m it 2-Aminoethanol ( 1.5 ml) versetzt und anschliessend in einem mikrowellengeeigneten Kolben mit Septum für 5 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 31 mg der Titelverbindung erhalten (18 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.83 min; MS (EIpos): m/z = 435 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.51 (s, 3H), 3.69 (m, 4H), 4.87 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 6.61 (m, 1H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H), 8.63 (dd, 1H), 8.84 (dd, 1H), 11.53 (br s, 1H).
Beispiel 109
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-isopropoxy-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin- 8-on
Figure imgf000266_0001
200 mg (0.399 mmol) der unter Beispiel 107 erhaltenen Verbindung wurden in einem mikrowellengeeigneten Kolben mit Isopropanol (3 ml), 260 mg (0.798 mmol) Cäsiumcarbonat, 8 mg (0.04 mmol) Kupfer-(I)-iodid und 19 mg (0.08 mmol) 3,4,7,8-Tetramethyl-l, 10-Phenanthrolin versetzt. Es wurde unter Ultraschallbehandlung für 5 min mit Argon gespült und anschliessend mit einem entsprechenden Septum verschlossen. Danach wurde für 2 h bei 140°C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Reaktionskontrolle zeigte sich geringer Umsatz . Es wurde daher mit N- methylpyrrolidon (1 ml) versetzt und nochmal für 2 h bei 140°C und anschliessend für 8 h bei 180 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, eingeengt und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 21 mg der Titelverbindung erhalten (12 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.13 min; MS (EIpos): m/z = 434 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.47 (d, 6H), 3.44 (s, 3H), 5.59 (sep, 1H), 5.84 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.80 (dd, 1H), 11.98 (s br, 1H).
Beispiel 110 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-6- carbonitril
Figure imgf000267_0001
200 mg (0.399 mmol) der unter Beispiel 107 erhaltenen Verbindung in Pyridin (3 ml) wurden mit 37 mg (0.419 mmol) Kupfer-(I)-cyanid versetzt und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, eingeengt und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 31 mg der Titelverbindung erhalten (18 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.99 min; MS (EIpos): m/z = 401 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.55 (s, 3H), 5.85 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 12.88 (s br, 1H).
Beispiel 111
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-methoxy-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8- on
Figure imgf000268_0001
200 mg (0.399 mmol) der unter Beispiel 107 erhaltenen Verbindung wurden in einem mikrowellengeeigneten Kolben mit Methanol (3 ml), N-Methylpyrrolidon (1 ml), 260 mg (0.798 mmol) Cäsiumcarbonat, 8 mg (0.04 mmol) Kupfer-(I)-iodid und 19 mg (0.08 mmol) 3,4,7,8- Tetramethyl- 1, 10-Phenanthrolin versetzt. Es wurde unter Ultraschallbehandlung für 5 min mit Argon gespült und anschliessend mit einem entsprechenden Septum verschlossen. Danach wurde für 8 h bei 180 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, eingeengt und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 17 mg der Titelverbindung erhalten (10 % d. Th.). LC-MS (Methode 2): R, = 0.98 min; MS (EIpos): m/z = 406 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.44 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 5.84 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.90 (dd, 1H), 12.02 (s br, 1H).
Beispiel 112
6-(Azetidin-l-yl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-methyl-7,9-dihydro-8H- purin-8-οη
Figure imgf000269_0001
200 mg (0.399 mmol) der unter Beispiel 107 erhaltenen Verbindung wurden in N-Methylpyrrolidon (3 ml) gelöst und mit 1.00 g ( 17.5 14 mmol) Azetidin versetzt und anschliessend in einem mikrowellengeeigneten Kolben mit Septum für 5 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Der Ansatz wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 9 mg der Titelverbindung erhalten (5 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.00 min; MS (EIpos): m/z = 431 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.42 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 4.37 (t, 4H), 5.81 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H), 8.63 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 11.66 (br s, 1H). Beispiel 113
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-(2-hydroxyethyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8- on
Figure imgf000270_0001
232 mg (0.359 mmol) der unter Beispiel 60A erhaltenen Verbindung wurden analog zu Beispiel 102 hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 14 mg der Titelverbindung erhalten (9 % d. Th.). LC-MS (Methode 2): R, = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 406 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.69 (br signal, 2H), 3.92 (t, 2H), 4.96 (br signal, 1H), 5.83 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.34-7.43 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H).
Beispiel 114 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-(hydroxymethyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8- on
Figure imgf000270_0002
Unter einer Argon- Atmosphäre wurden 76 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 18 in Tetrahydrofuran (1.8 inL) vorgelegt. Bei 0°C wurden anschließend 0.26 mL einer IM Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zugetropft und die Mischung weitere 30 min bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde tropfenweise mit Wasser und schließlich mit Natronlauge (1.0 M) versetzt. Danach wurde auf RT erwärmt und weitere 30 min nachgerührt. Anschließend wurde gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung zugefügt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Weitere Trocknung am Hochvakuum lieferte 51 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 3): R, = 0.90 min MS (ESIpos): m/z = 392 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4.60 (s, 2H), 5.21 (br. s, 1H), 5.80 (s, 2H), 7.08 - 7.18 (m, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 2H), 8.54 - 8.63 (m, 1H), 8.96 - 9.06 (m, 1H).
Beispiel 115
6-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-isopropyl-7,9-dihydro-8H-purin-8- on
Figure imgf000271_0001
In Dimethylformamid (5 mL) wurden 520 mg (1.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61A vorgelegt, anschließend 1.07 g (6.63 mmol) Ν,Ν-Carbonyldiimidazol sowie 2.31 mL (1.68 mmol) Triethylamin zugefügt und die Mischung über Nacht bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit Wasser sowie Essigsäureethylester verdünnt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt . Das Rohprodukt (540 mg, 84%-ige Reinheit) wurde nicht weiter aufgereinigt.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.90 min
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+ Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.48 (d, 6H), 4.55 - 4.65 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.66 - 6.71 (m, 2H), 7.11 - 7.27 (m, 3H), 7.34 - 7.39 (m, 2H), 8.61 - 8.65 (m, 1H), 9.05 - 9.09 (m, 1H), 11.51 - 11.57 (m, 1H).
Beispiel 116
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-iod-7-isopropyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000272_0001
Zu einer Mischung aus 2.59 mL (32.20 mmol) Diiodmethan und 2.78 mL (20.61 mmol) Isoamylnitrit wurden 539 mg (ca. 1.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 15 addiert und die Reaktionsmischung über Nacht bei 85°C gerührt. Die Mischung wurde eingeengt, der Rückstand mit Dichlormethan verrührt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Dichlormethan gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 330 mg der Titelverbindung erhalten (92%-ige Reinheit, 53% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.21 min
MS (ESIpos): m/z = 530 (M+H) Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.55 (d, 6H), 5.22 - 5.32 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 7.11 - 7.28 (m, 3H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 7.43 - 7.51 (m, 1H), 8.65 - 8.71 (m, 1H), 8.77 - 8.83 (m, 1H), 12.29 - 12.35 (m, 1H).
Beispiel 117 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-isopropyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000273_0001
In Dimethylformamid (10.0 mL) wurden 330 mg (0.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 16 vorgelegt, anschließend 66 mg Palladium (10% w/w auf Kohle) zugefügt und die Mischung zwei Tage bei Wasserstoff-Normaldruck hydriert. Anschließend wurde erneut 66 mg Palladium (10% w/w auf Kohle) zugefügt und weiter über Nacht hydriert. Danach wurde die Mischung über Celite filtriert, mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Präparative HPLC (Laufinittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) des Rückstands lieferte 23 mg (90%-ige Reinheit, 9% d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.00 min MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.48 (d, 6H), 4.57 - 4.65 (m, 1H), 5.82 - 5.86 (m, 2H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.33 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 8.65 - 8.67 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.85 - 8.89 (m, 1H), 12.16 - 12.20 (m, 1H). Beispiel 118
Ethyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-6- carboxylat
Figure imgf000274_0001
In Dimethylformamid (2.5 mL) wurden 225 mg (0.55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 63 A vorgelegt, anschließend 448 mg (2.76 mmol) Ν,Ν-Carbonyldiimidazol sowie 0.96 mL (6.90 mmol) Triethylamin zugefügt und die Mischung über Nacht bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit Wasser sowie Essigsäureethylester verdünnt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und lieferte nach Trocknung am Hochvakuum 1 12 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung .
LC-MS (Methode 2): R, = 0.95 min
MS (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.40 (t, 3H), 4.48 (q, 2H), 5.82 - 5.88 (m, 2H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.33 - 7.40 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.65 - 8.69 (m, 1H), 8.99 - 9.03 (m, 1H), 11.54 (br. s, 1H), 12.32 (br. s, 1H).
Beispiel 119
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000275_0001
Unter einer Argon- Atmosphäre wurden 245 mg (0.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 69A in Tetrahydrofuran (2.6 mL) vorgelegt, auf 0°C gekühlt und mit 0.90 mL (0.90 mmol) Bis- (trimethylsilyl)natriumamid (1.0 M in Tetrahydrofuran) tropfenweise versetzt. Es wurde für 1 h bei 0°C und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde 8 h bei 60°C gerührt. Danach wurde Wasser zugefügt und die Reaktionsmischung eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die gesammelten organischen Phasen mit Wasser sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 110 mg (85%-ige Reinheit, 41% d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff. Aus der wässrigen Phase fiel ebenfalls ein Feststoff aus, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet wurde. Dies lieferte weitere 100 mg (44 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.87 min; MS (EIpos): m/z = 376 [M+H]+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.48 (s, 3H), 5.81 (s, 2H), 7.10 - 7.27 (m, 3H), 7.32 - 7.41 (m, 2H), 8.60 - 8.64 (m, 1H), 8.90 - 8.96 (m, 1H), 11.25 (br. s, 2H). Beispiel 120
6-Amino-7-(2,2-dimethylpropyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,9-dihydro- 8H-purin-8-on
Figure imgf000276_0001
In Dimethylformamid (5 mL) wurden 447 mg (0.94 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64A vorgelegt, anschließend 758 mg (4.68 mmol) Ν,Ν-Carbonyldiimidazol sowie 1.57 mL (11.23 mmol) Triethylamin zugefügt und die Mischung über Nacht bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Methanol-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) gereinigt. Man erhielt 163 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.99 min
MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.94 (s, 9H), 3.83 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.11 - 7.26 (m, 3H), 7.32 - 7.41 (m, 2H), 8.61 - 8.65 (m, 1H), 9.04 - 9.08 (m, 1H), 11.65 (s, 1H).
Beispiel 121
6-Amino-7-cyclobutyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,9-dihydro-8H-purin- 8-on
Figure imgf000277_0001
In Dimethylformamid (1.4 mL) wurden 133 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65A vorgelegt, anschließend 213 mg (1.32 mmol) Ν,Ν-Carbonyldiimidazol sowie 0.44 mL (3.16 mmol) Triethylamin zugefügt und die Mischung über Nacht bei 100°C gerührt. Danach wurden 200 mg (1.23 mmol) Ν,Ν-Carbonyldiimidazol nachgegeben und erneut über Nacht bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) gereinigt. Man erhielt 79 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.94 min MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 - 1.81 (m, 2H), 2.20 - 2.30 (m, 2H), 2.92 - 3.04 (m, 2H), 4.78 - 4.88 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.74 (s, 2H), 7.11 - 7.26 (m, 3H), 7.32 - 7.39 (m, 2H), 8.61 - 8.64 (m, 1H), 9.03 - 9.08 (m, 1H), 11.58 (s, 1H).
Beispiel 122 7-(2,2-Dimethylpropyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,9-dihydro-8H-purin- 8-on
Figure imgf000278_0001
In Tetrahydrofuran ( 10 mL) wurden 100 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 120 vorgelegt, anschließend 0.21 mL (1.57 mmol) Isoamylnitrit sowie 6.0 mg (0.05 mmol) Kupfer(II)chlorid zugefügt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) gereinigt. Man erhielt 34 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff. LC-MS (Methode 2): R, = 1.12 min
MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 9H), 3.66 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.64 - 8.67 (m, 1H), 8.86 - 8.90 (m, 1H), 12.21 (br. s, 1H). Beispiel 123
6-Amino-7-(2-fluorbenzyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,9-dihydro-8H- purin-8-οη
Figure imgf000279_0001
In Dimethylformamid (2.6 mL) wurden 268 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66A vorgelegt, anschließend 389 mg (2.40 mmol) Ν,Ν-Carbonyldiimidazol sowie 0.80 mL (5.75 mmol) Triethylamin zugefügt und die Mischung über Nacht bei 100°C gerührt. Anschließend wurden 380 mg (2.34 mmol) Ν,Ν-Carbonyldiimidazol zugefügt und erneut bei 100°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) gereinigt. Man erhielt 130 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.05 min; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+.
Beispiel 124 7-(2-Fluorbenzyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000280_0001
In Tetrahydrofüran (7 inL) wurden 80 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 124 vorgelegt, anschließend 0.16 mL (1.16 mmol) Isoamylnitrit sowie 4 mg (0.03 mmol) Kupfer(II)chlorid zugefügt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) gereinigt. Man erhielt 15 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff. LC-MS (Methode 2): R, = 1.10 min MS (ESIpos): m/z = 470 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 5.16 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.19 - 7.28 (m, 4H), 7.32 - 7.42 (m, 4H), 8.40 (s, 1H), 8.64 - 8.67 (m, 1H), 8.84 - 8.88 (m, 1H), 12.35 (br. s, 1H). Beispiel 125
7-Cyclobutyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000281_0001
In Tetrahydrofüran (5 inL) wurden 50 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 121 vorgelegt, anschließend 0.1 1 mL (0.81 mmol) Isoamylnitrit sowie 3 mg (0.02 mmol) Kupfer(II)chlorid zugefügt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) gereinigt. Man erhielt 7 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff. LC-MS (Methode 2): R, = 1.05 min
MS (ESIpos): m/z = 416 (M+H)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.74 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.97 (m, 1H), 2.28 - 2.38 (m, 2H), 2.69 - 2.82 (m, 2H), 4.79 - 4.90 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 2H), 7.33 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 8.65 - 8.68 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.86 - 8.90 (m, 1H), 12.20 (br. s, 1H).
Beispiel 126
6-Chlor-7-ethyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000282_0001
In Tetrahydrofuran (20 mL) wurden 428 mg (1.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42 vorgelegt, anschließend 1.0 mL (7.41 mmol) Isoamylnitrit sowie 28 mg (0.21 mmol) Kupfer(II)chlorid zugefügt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurden erneut 1.0 mL (7.41 mmol) Isoamylnitrit sowie 28 mg (0.21 mmol) Kupfer(II)chlorid zugefügt und die Mischung weiter über Nacht be i RT ge rührt . Die Re aktion smi schung wurde mit ge sättigter wäs sriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 40: 1, 20: 1) chromatographiert und mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) weiter gereinigt. Man erhielt 195 mg (57%-ige Reinheit, 25% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.23 min
MS (ESIpos): m/z = 424 (M+H)+ Beispiel 127
7-Ethyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000283_0001
In Pyridin (2.4 mL) wurden 195 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 126 vorgelegt, anschließend 24 mg (0.02 mmol) Palladium (10%ig auf Kohle) zugefügt und die Mischung über Nacht bei RT unter Wasserstoff-Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert, der Filterkuchen mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde erneut in Pyridin (5.0 mL) aufgenommen, mit 59 mg (0.06 mmol) Palladium (10%ig auf Kohle) versetzt und über Nacht bei RT unter Wasserstoff-Normaldruck hydriert. Danach wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert, der Filterrückstand mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril-Wasser mit 0.1% Ameisensäure Gradient) getrennt und die Produktfraktionen eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit Dichlormethan verrührt, der Feststoff abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 18 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.95 min
MS (ESIpos): m/z = 390 (M+H)+ Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.28 (t, 3H), 3.90 (q, 2H), 5.83 (s, 2H), 7.12 - 7.29 (m, 3H), 7.32 - 7.46 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.63 - 8.69 (m, 1H), 8.88 (d, 1H), 12.11 (br. s, 1H).
Beispiel 128
6-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-3-ol
Figure imgf000284_0001
Es wurden 500 mg (1.291 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68A mit 7 ml Essigsäure und 273 mg (1.291 mmol) 3,4-Diamino-lH-pyrazol-5-ol-Sulfat versetzt. Es wurde für 16 h bei RT gerührt und anschleißend das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurde Wasser und Essigsäureethylester addiert und verrührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und einmal mit einer IN Natronlauge extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit p räp arative r HP L C g e re inigt (Eluent : Wasser/Acetonitril/Wasser mit 1% Trifluoressigsäure, Verhältnis 80: 15:5). Es wurden 142 mg der Titelverbindung erhalten (29 % d. Th.). LC-MS (Methode 3): R, = 1.03 min; MS (EIpos): m/z = 362 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.86 (s, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.70 (dd, 1H), 9.04 (dd, 1H), 9.20 (s, 1H), 1 1.39 (s br, 1H), 12.83 (s, 1H).
Beispiel 129 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-iod-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000285_0001
Es wurden 1.725 g (3.358 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41 in 7 ml Diiodmethan gelöst und mit 7.19 ml (53.732 mmol) Isopentylnitrit versetzt. Es wurde für 16 h auf 85°C erhitzt und nach dem Abkühlen das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Wasser/Acetonitril/Wasser mit 1% Trifluoressigsäure, Gradient 55:40:5 — » 0:95:5). Es wurden 64 mg der Titelverbindung erhalten (4% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.22 min; MS (EIpos): m/z = 502 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.54 (s, 3H), 5.85 (s, 2H) 7.13-7.17 (m, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.80 (dd, 1H), 12.41 (s, 1H). Beispiel 130
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000286_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 225 mg (ca. 0.112 mmol) der Verbindung aus Beispiel 107 in 15 ml Dimethylformamid gelöst, mit 150 mg 10% Palladium auf Kohle versetzt und unter Wasserstoff-Normaldruck über Nacht hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert, eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Wasser/Acetonitril/Wasser mit 1% Trifluoressigsäure, Gradient 60:35:5— » 35 :60:5) gereinigt. Es wurden 33 mg der Titelverbindung erhalten (76% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.88 min; MS (EIpos): m/z = 376 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.38 (s, 3H), 5.84 (s, 2H) 7.13-7.17 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H), 12.21 (s, 1H).
Beispiel 131
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-iod-7-(2,2,2-trifluorethyl)-7,9- dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000287_0001
Es wurden 4.650 g (5.954 mmol) der Verbindung aus Beispiel 62 in 12 ml Diiodmethan gelöst und mit 12.76 ml (95.270 mmol) Isopentylnitrit versetzt. Es wurde für 16 h auf 85°C erhitzt und nach dem Abkühlen das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 5 g des Rohprodukts (Reinheit 54%) erhalten. 1.2 g des Rückstands wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.05% Ameisensäure, Gradient 40:60— » 95 :5). Es wurden 128 mg der Titelverbindung erhalten (15% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.23 min; MS (EIpos): m/z = 588 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.95 (q, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.21- 7.27 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.76 (dd, 1H), 12.79 (s, 1H).
Beispiel 132
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-(2,2,2-trifluorethyl)-7,9-dihydro- 8H-purin-8-on
Figure imgf000288_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 161 mg (0.275 mmol) der Verbindung aus Beispiel 131 in 15 ml Dimethylformamid gelöst, mit 100 mg 10% Palladium auf Kohle versetzt und unter Wasserstoff- Normaldruck über Nacht hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert, eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Wasser/Acetonitril/Wasser mit 1 % Trifluoressigsäure, Gradient 65:30:5 — » 0:95:5) gereinigt. Es wurden 41 mg der Titelverbindung erhalten (33% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.08 min; MS (EIpos): m/z = 462 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.87 (q, 2H), 5.84 (s, 2H) 7.15-7.19 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.74 (dd, 1H), 12.53 (s, 1H).
Beispiel 133
5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin
Figure imgf000289_0001
Es wurden 570 mg (5.535 mmol) tert. -Butylnitrit in 20 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und bei 65 °C 1000 mg (2.767 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53 suspendiert in 15 ml Dimethylformamid mittels einer Spritzenpumpe innerhalb 1 h addiert. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei 65°C wurden 100 ml Wasser addiert, wobei sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Wasser/Acetonitril/Wasser mit 1% Trifluoressigsäure, Gradient 64:20: 16— » 0: 100:0). Es wurden 10 mg der Titelverbindung erhalten (1 % d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.02 min; MS (EIpos): m/z = 347 [M+H]+. Beispiel 134
6-Acetyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000289_0002
1.20 g (1.798 mmol, 60 % Reinheit) der unter Beispiel 1 10 erhaltenen Verbindung in Tetrahydrofuran (70 ml) wurden mit 2.997 ml (8.992 mmol) Methylmagnesiumbromid (3.0 M in Diethylether) versetzt und für 7 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde erst Eis und dann 4N Salzsäure (20 ml) zugegeben und kräftig gerührt. Der Ansatz wurde anschliessend dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde der Ansatz filtriert, eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 236 mg der Titelverbindung erhalten (31 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.05 min; MS (EIpos): m/z = 418 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.84 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 5.86 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.91 (dd, 1H), 12.62 (s br, 1H).
Beispiel 135
2-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -6-(3 -hydroxy-3 -methylbut- 1 -in- 1 -yl)-7- methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000290_0001
0.5 g (0.997 mmol) der unter Beispiel 107 erhaltenen Verbindung wurden in Tetrahydrofuran (10 ml) unter Argon mit 25 1 mg (2.992 mmol) 2-Methyl-3-butin-2-ol, 0.419 ml (2.992 mmol) Diisopropylamin, 57 mg (0.299 mmol) Kupfer-(I)-i o d i d und 140 mg (0 . 1 99 mmol) Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) versetzt. Es wurde anschliessend über Nacht bei RT gerührt und danach für 10 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Ansatz filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, in Acetonitril, Wasser sowie einer geringen Menge Dimethylformamid aufgeschlämmt und abermals filtriert. Das so erhaltene Filtrat wurde mit Essigsäureethylester und Cyclohexan versetzt, kurz verrührt, vom ausgefallenen Rückstand filtriert, eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser + 5 % Trifluoressigsäure) - Gradient. Es wurden 110 mg der Titelverbindung erhalten (23 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.94 min; MS (EIpos): m/z = 458 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.55 (s, 6H), 3.56 (s, 3H), 5.80 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 12.36 (s br, 1H).
Beispiel 136
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-7-methyl-7,9- dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000291_0001
237 mg (0.568 mmol) der unter Beispiel 134 erhaltenen Verbindung in Tetrahydrofuran wurden auf 0°C abgekühlt und mit 0.568 ml einer 3M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether versetzt und für lh bei dieser Temperatur und anschliessend über Nacht bei RT gerührt. Dann wurde in 2 Portionen jeweils 0.379 ml einer 3M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether zugegeben und eine weitere Nacht bei RT gerührt. Nach Abkühlen wurde erst Eis und dann 4N Salzsäure (20 ml) zugegeben und kräftig gerührt. Der Ansatz wurde anschliessend dreimal mit Essigsäureethylesterester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde der Ansatz filtriert, eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 29 mg der Titelverbindung erhalten (10 % d. Th.). LC-MS (Methode 3): R, = 1.09 min; MS (EIpos): m/z = 434 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.70 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 5.78 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 12.26 (s br, 1H).
Beispiel 137 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-(2-methoxyethyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8- on
Figure imgf000292_0001
317 mg (0.501 mmol) der Verbindung aus Beispiel 83A wurden in 15 ml Trifluoressigsäure gelöst, mit 582 mg (5.009 mmol) Triethylsilan versetzt und 18h zum Rückfluss erhitzt. Es wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet, und mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/Wasser mit 0. 1 % Trifluoressigsäure, Gradient 30:70 -^· 90: 10). Es wurden 167 mg der Titelverbindung erhalten (79 % d. TL).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 420 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.26 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 5.84 (s, 2H), 7.15 (dt, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H), 12.25 (s br, 1H). Beispiel 138
6-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin
Figure imgf000293_0001
In Methanol (4 mL) wurden 80 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68 vorgelegt, anschließend 12 mg (0.045 mmol) Platin(IV)oxid zugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und der Filterkuchen mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und man erhielt 79 mg (92%-ige Reinheit, 90 % d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.79 min MS (ESIpos): m/z = 361 (M+H)+.
Beispiel 139
7- (Cyclopropylmethyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,9-dihydro-8H-purin-
8- on
Figure imgf000294_0001
482 mg (0.70 mmol) der Verbindung aus Beispiel 84A wurden in 21 ml Trifluoressigsäure gelöst, mit 8 17 mg (7.02 mmol) Triethylsilan versetzt und 18h zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet, und mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/Wasser mit 0. 1 % Trifluoressigsäure, Gradient 30:70— » 90: 10). Es wurden 156 mg der Titelverbindung erhalten (53 % d. TL).
LC-MS (Methode2): R, = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 416 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.40-0.44 (m, 2H), 0.50-0.55 (m, 2H), 1.20-1.27 (m, 1H), 3.76 (d, 2H), 5.84 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H), 12.24 (s br, 1H).
Beispiel 140 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-(2,2,3,3,3-pentafluo ropyl)-7,9-dihydro- 8H-purin-8-on
Figure imgf000295_0001
471 mg (0.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 85A wurden in 15 ml Trifluoressigsäure gelöst, mit 698 mg (6.01 mmol) Triethylsilan versetzt und 18h zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet, und mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/Wasser mit 0. 1 % Trifluoressigsäure, Gradient 30:70— » 90: 10). Es wurden 252 mg der Titelverbindung erhalten (85 % d. TL). LC-MS (Methode 3): R, = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 494 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.92 (t, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.16 (dt, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H), 12.60 (s br, 1H).
Beispiel 141
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-(oxetan-2-ylmethyl)-7,9-dihydro-8H-purin- 8-on
Figure imgf000296_0001
476 mg (0.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A wurden in 15 ml Trifluoressigsäure gelöst, mit 953 mg (8.20 mmol) Triethylsilan versetzt und 18h zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet, und mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/Wasser mit 0. 1 % Trifluoressigsäure, Gradient 30:70— » 90: 10). Es wurden 173 mg der Titelverbindung erhalten (49 % d. TL). LC-MS (Methode 2): R, = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.09-2.18 (m, 1H), 2.37-4.46 (m, 1H), 3.71 (q, 1H), 3.85 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 5.09-5.15 (m, 1H), 5.84 (dt, 1H), 5.84 (s, 2H), 7.15 (dt, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.89 (dd, 1H), 12.27 (s br, 1H). Beispiel 142
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-[2-(moφholin-4-yl)ethyl]-7,9-dihydro-8H- purin-8-οη
Figure imgf000297_0001
101 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87A wurden in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst, mit 188 mg ( 1 .62 mmol) Triethylsilan versetzt und 18h zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet, und mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/Wasser mit 0. 1 % Trifluoressigsäure, Gradient 30:70— » 90: 10). Es wurden 53 mg der Titelverbindung erhalten (69 % d. TL).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 475 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.19-4.30 (m, 12H), 5.85 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.22- 7.28 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H), 12.40 (s br, 1H).
Beispiel 143 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-[l-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-4-yl]-7,9- dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000298_0001
30 mg (0.06 mmol) Beispiel 88A wurden in Acetonitril (5 ml) vorgelegt und mit 12.6 mg (0.078 mmol) Ν,Ν' -Carbonyldiimidazol versetzt und anschliessend 4h zum Rückfluss erhitzt. Parallel dazu wurden 70 mg (0.14 mmol) Beispiel 88A in Acetonitril (10 ml) vorgelegt und mit 29.5 mg (0.182 mmol) Ν,Ν' -Carbonyldiimidazol versetzt und anschliessend 4h zum Rückfluss erhitzt. Beide Ansätze wurden danach vereinigt, vom Lösungsmittel befreit und anschliessend mit wenig Acetonitril behandelt. Es schied sich ein Feststoff ab, welcher abfiltriert wurde und mit wenig Acetonitril nachgewaschen wurde. Es wurden nach Trocknen im Hochvakuum 17 mg der Titelverbindung erhalten (23 % d. Th.). LC-MS (Methode 2): R, = 1.04 min; MS (EIpos): m/z = 527 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.76-1.79 (m, 2H), 2.24-2.33 (m, 2H), 3.06 (d, 2H), 4.19-4.25 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.65-8.67 (m, 2H), 8.87 (d, 1H), 12.24 (s br, 1H), 4H unter Lösungsmittelpeak.
Beispiel 144 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-[l-(2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin-3-yl]-7,9- dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000299_0001
240 mg (0.493 mmol) Beispiel 89A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 143 umgesetzt. Man erhielt nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient) 73 mg der Titelverbindung (29 % d. Th.). LC-MS (Methode 2): R, = 1.11 min; MS (EIpos): m/z = 513 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.00-2.08 (m, 1H), 2.30-2.35 (m, 1H), 2.87 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 5.03-5.09 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.86 (dd, 1H), 12.22 (s br, 1H), 4H unter Lösungsmittelpeak. Beispiel 145
7-[ 1 -(2,2-Difluorethyl)piperidin-4-yl] -2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- IH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -7,9- dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000300_0001
110 mg (0.228 mmol) Beispiel 90A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 143 umgesetzt. Man erhielt nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient) 18 mg der Titelverbindung (15 % d. Th., 94%ige Reinheit). LC-MS (Methode 2): R, = 0.81 min; MS (EIpos): m/z = 509 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.01 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 6.30-6.70 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.67 (m, 2H), 8.86 (d, 1H), 12.32 (s br, 1H), 8H unter Lösungsmittelpeak.
Beispiel 146 2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-7,9- dihydro-8H-purin-8-on
Figure imgf000301_0001
490 mg (0.567 mmol, 73 %ige Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 94A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 142 umgesetzt. Es wurden 89 mg (30 % d. Th., 95 %ige Reinheit) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R, = 0.86 min; MS (EIpos): m/z = 486 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.09 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 4.33 (t, 2H), 5.84 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.74 (dd, 1H), 12.30 (s br, 1H).
Beispiel 147 7-(Azetidin-3-yl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,9-dihydro-8H-purin-8-on- Hydrochlorid
Figure imgf000302_0001
579 mg (ca. 0.887 mmol, 79 %ige Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 98A wurden 10 ml Dioxan gelöst und anschliessend mit 4 ml einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 0.5 h bei RT gerührt. Danach wurde bis zur Trockene eingeengt. Man erhielt nach Reinigung mittels präparativer HPLC (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient) 168 mg (41 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.66 min; MS (EIpos): m/z = 417 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.03 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 5.21-5.29 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H), 8.90 (s, 1H).
Beispiel 148
5 -[5 -Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - 1 -methyl- 1 ,3 -dihydro
[l,2,5]thiadiazolo[3,4-d]pyrimidin-2,2-dioxid
Figure imgf000303_0001
28 mg (0.050 mmol) der Verbindung aus Beispiel 100A wurden in 1.5 ml Trifluoressigsäure gelöst und anschliessend mit 79 μΐ (0.495 mmol) Triethylsilan versetzt und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde bis zur Trockene eingeengt. Man erhielt nach Reinigung mittels präparativer HPLC (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient) 10.4 mg (48 % d. Th.,) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.92 min; MS (EIpos): m/z = 430 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.24 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 13.80 (s br, 1H). Beispiel 149
7-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- IH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -3 -(2,2,2-trifluorethyl)pyrimido [4,5 - d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion
Figure imgf000304_0001
50 mg (0.11 mmol) 4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-N-(2,2,2- trifluorethyl)pyrimidin-5-carboxamid (Beispiel 103A) wurden in 5 ml THF vorgelegt und unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 5 min mit 18.0 mg (0.45 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl) versetzt. Es wurde 25 min gerührt, dann wurden 27.3 mg (0.17 mmol) 1. Γ- Carbonyldiimidazol über 5 min bei Eiskühlung addiert. Es wurde 1 h bei Raumtemperatur und 90 min bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Der Ansatz wurde nach dem Abkühlen hydrolysiert und die organische Phase dann mit 10 ml THF verdünnt. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wurden die flüchtigen Komponenten mittels eines Rotationsverdampfers abgetrennt. Dann wurde das Rohmaterial mittels präparativer HPLC aufgereinigt [Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 250*30mm; Fluss: 40 ml/min; Eluent: Methanol/0.05 %-ige Ameisensäure; Gradient: 50% Methanol—► 95% Methanol)] . Die flüchtigen Komponenten der Produktfraktionen wurden am Rotationsverdampfer abgetrennt. So wurden 26 mg (48% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 472 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.72 (q, 2H), 5.91 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.73 (dd, 1H), 9.07 (dd, 1H), 9.28 (s, 1H), 12.86 (s, 1H).
Beispiel 150
7-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion
Figure imgf000305_0001
70 mg (0.19 mmol) 4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5- carboxamid (Beispiel 104A) wurden in 7 ml THF vorgelegt und unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 5 min mit 30.8 mg (0.77 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl) versetzt. Es wurde 25 min gerührt, dann wurden 46.9 mg (0.29 mmol) Ι . Γ-Carbonyldiimidazol über 5 min bei Eiskühlung addiert. Es wurde 1 h bei Raumtemperatur und 90 min bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Der Ansatz wurde nach dem Abkühlen mit 2 ml Wasser hydrolysiert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und dann in 7 ml Methanol/Wasser (5/2) verrührt. Der verbliebene Niederschlag wurde abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. So wurden 26 mg (35% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 390 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.85 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.41 (dd, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 10. 10 (s br, 1H), lxNH nicht zugeordnet. Beispiel 151
7-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimido [4,5 -d]pyrimidin-4( lH)-on
Figure imgf000306_0001
150 mg (0.38 mmol) Methyl-4-chlor-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin- 5-carboxylat (Beispiel 106A) und 78.5 mg (0.75 mmol) Formamidin-Hydrochlorid wurden in 1.5 ml DMF vorgelegt. Anschließend wurden 260 μΐ (1.89 mmol) Triethylamin addiert und über Nacht bei 80°C umgesetzt. Der ausgefallene Niederschlag wurde nach dem Abkühlen abfiltriert und die Mutterlauge anschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt [Säule: Reprosil C 18, 10 μιη, 250*40mm; Eluent: Acetonitril/0.05 %-ige Ameisensäure; Gradient: 10% Acetonitril — >■ 90% Acetonitril)] . So wurden 65 mg (46% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 374 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.92 (s, 2H), 7.17 (dt, 1H), 7.21-7.32 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.98 (dd, 1H), 9.56 (s, 1H), 12.94 (s br, 1H).
Beispiel 152
7-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-4(lH)-on
Figure imgf000307_0001
In Analogie zum Herstellungsverfahren von 7-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-4(lH)-on (Beispiel 152) wurden ausgehend von 100 mg (0.25 mmol) Methyl-4-chlor-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-carboxylat (Beispiel 106A), 47.5 mg (0.50 mmol) Acetamidin-Hydrochlorid und 175 μΐ ( 1 .26 mmol) Triethylamin 32 mg (31% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 388 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.30 (dt, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.98 (dd, 1H), 9.49 (s, 1H), 12.85 (s br, 1H).
Beispiel 153
2-Ethyl-7-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-4(lH)-on
Figure imgf000307_0002
In Analogie zum Herstellungsverfahren von 7-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-4(lH)-on (Beispiel 152) wurden ausgehend von 150 mg (0.38 mmol) Methyl-4-chlor-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-carboxylat (Beispiel 106A), 81.9 mg (0.75 mmol) Propionamidin-Hydrochlorid und 260 μΐ ( 1.89 mmol) Triethylamin 42 mg (25% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 402 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.29 (t, 3H), 2.70 (q, 2H), 5.90 (s, 2H), 7.17 (t, IH), 7.21-7.33 (m, 2H), 7.38 (m, IH), 7.50 (dd, IH), 8.72 (dd, IH), 8.99 (dd, IH), 9.45 (s, IH), 12.81 (s br, IH).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-l . Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid- Dihydrat: 1; Magnesiumsulfat-Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1 . 2 ; Natriumhydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC50-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μΐ, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.
Repräsentative IC50-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 1) wiedergegeben:
Tabelle 1 :
Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM]
2 49 85 164
7 1090 89 146
12 284 90 5980
13 246 91 475
15 730 92 535
21 233 95 44
23 197 97 464
28 800 98 71 Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM]
29 31 103 658
44 83 104 40
45 41 105 402
50 1390 112 1350
52 126 119 735
53 424 122 42
57 39 124 87
60 199 135 264
61 759 136 114
62 114 142 98
63 139 145 171
71 86 146 421
74 713 147 580
76 23 149 462
83 27 150 479
84 155 153 1300
B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylat- cyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339. 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt.
Repräsentative Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 2) wiedergegeben:
Tabelle 2:
Beispiel Nr. IC50 [μΜ] Beispiel Nr. IC50 [μΜ] Beispiel Nr. IC50 [μΜ]
1 0.003 49 0.01 97 0.1
2 0.01 50 0.001 98 0.1
3 0.01 51 0.3 99 0.03 Beispiel Nr. IC50 [μΜ] Beispiel Nr. IC50 [μΜ] Beispiel Nr. IC50 [μΜ]
4 0.03 52 0.03 100 0.3
5 1.0 53 0.03 101 0.3
6 10.0 54 0.3 103 0.1
7 3.0 55 0.3 105 0.1
8 10.0 56 0.3 106 0.3
9 10.0 57 10.0 108 0.3
10 0.3 58 0.003 109 0.3
11 3.0 59 1.0 110 0.1
12 0.3 60 0.3 111 3.0
13 0.3 61 0.3 112 0.3
14 0.3 62 0.003 113 0.1
15 0.1 63 0.1 114 0.3
16 0.03 64 0.3 117 0.01
17 1.0 65 1.0 118 0.3
18 0.03 66 3.0 119 0.1
19 0.01 67 1.0 120 0.01
20 0.01 68 3.0 121 0.003
21 0.1 69 0.03 122 0.03
22 0.01 70 1.0 124 0.03
23 0.1 71 0.01 125 0.1
24 0.1 72 0.3 127 0.01
25 0.03 73 1.0 128 0.3
26 0.1 74 1.0 129 0.1
27 0.1 75 0.03 130 0.1
28 0.03 76 0.03 131 0.3
29 0.01 77 0.03 132 0.03
30 1.0 78 1.0 133 0.3
31 0.003 79 0.1 134 1.0
32 0.003 80 0.03 136 0.03
33 0.03 81 0.3 137 0.03 Beispiel Nr. IC50 [μΜ] Beispiel Nr. IC50 [μΜ] Beispiel Nr. IC50 [μΜ]
34 10.0 82 1.0 139 0.03
35 1.0 83 0.01 140 0.03
36 0.1 84 0.3 141 0.1
37 0.1 85 0.3 142 0.3
38 0.3 86 0.1 143 0.1
39 1.0 87 0.3 144 0.1
40 10.0 88 0.03 145 0.03
41 0.03 89 0.1 146 0.3
42 0.01 90 0.1 147 3.0
43 0.01 91 0.03 148 1.0
44 0.0003 92 0.03 149 0.1
45 0.003 93 0.03 150 0.3
46 0.3 94 0.01 151 1.0
47 0.003 95 0.1 152 3.0
48 0.03 96 0.01 153 3.0
B-3. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten:
Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter)
Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem Datenakquisitionscomputer verbunden sind. Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.
Tiermaterial
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der F 13 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben.
Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.
Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.
Senderimplantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAI 1 PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.)
Substanzen und Lösungen
Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6 ) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5%-iger Tylose suspendiert. Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt. Versuchsablauf
Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag). Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI ).
Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI ) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.
Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen: Systolischer Blutdruck (SBP) Diastolischer Blutdruck (DBP) Arterieller Mitteldruck (MAP) Herzfrequenz (HR) Aktivität (ACT).
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell geme ssenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.
Auswertung Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst. Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel-Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierfbrm nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.
Literatur
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Bj örn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial ß- adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung :
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung :
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung :
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000318_0001
in welcher
der Ring P für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000318_0002
steht, wobei
für die Anknüpfstelle an R2 steht,
# für die Anknüpfstelle an R3 steht,
#i für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom steht,
Y für CH oder N steht,
für Wasserstoff oder Fluor steht,
für (Ci-C6)-Alkyl oder Benzyl steht,
wobei (Ci-C6)-Alkyl mit einem Substituenten Trifluormethyl substituiert ist, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und
wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, eine Gruppe der Formel
Figure imgf000319_0001
steht, wobei
## für die Anknüpfstelle an den Ring P steht, L für CH oder N steht M für CR4 oder N steht, worin
R4 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (Ci-C )-Alkoxy- carbonyl, Amino, Mono-(Ci-C )-alkylamino, Di-(Ci-C )- Alkylamino oder Azetidinyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Mono- (Ci-C )-alkylamino und Di-(Ci-C )-Alkylamino ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Amino substituiert sein können, der Ring Q1 für 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges
Heteroaryl steht, worin 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trideuteromethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Oxo, Hydroxy, (Ci-C )-Alkoxy, (Ci-C )- Alkoxycarbonyl, (C3-C7)-Cycloalkoxycarbonyl, Amino, Mono- (Ci-C )-alkylamino, Di-(Ci-C )-Alkylamino, Thiooxo, (Ci-C )- Alkylthio, Aminosulfonyl, Mono-(Ci-C )-alkylaminosulfonyl, Di- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, worin (Ci-C6)-Alkyl, ( C3-C7)-Cycloalkyl, (d-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl und (Ci-C4)-Alkylthio ihrerseits 5 mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (C3- C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C )-Alkoxy, (Ci-C )- Alkylsulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können,
10 worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl wiederum seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C )-Alkyl und (C3-C7)- Cycloalkyl substituiert sein kann,
15 worin (Ci-C )-Alkyl weiterhin seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C )-Alkoxy substituiert
20 sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C )-Alkyl und (C3- C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
25 worin (Ci-C )-Alkyl wiederum seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C )-Alkoxy substituiert sein kann,
30 und worin Phenyl und Benzyl ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, ( Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können, der Ring Q2 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, worin 5-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trideuteromethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C )- Alkoxycarbonyl, (C3-C7)-Cycloalkoxycarbonyl, Amino, Mono- (Ci-C )-alkylamino, Di-(Ci-C )-Alkylamino, (Ci-C )-Alkylthio,
Aminosulfonyl, Mono-(Ci-C )-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C )- alkylaminosulfonyl, Phenyl oder Benzyl substituiert sein kann, worin (Ci-C6)-Alkyl, ( C3-C7)-Cycloalkyl, (Ci-C )-Alkoxy, (Ci-C )-Alkoxycarbonyl und (Ci-C )-Alkylthio ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (C3- C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C )-Alkoxy, (Ci-C )- Alkylsulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und worin Phenyl und B enzyl ihre rse its mit 1 bi s 3 Substituenten Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C )-Alkyl und (Ci-C )-Alkoxy substituiert sein können, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze, mit Ausnahme der Verbindungen:
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-8-methyl-9H-purin,
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-8-methyl-9H-purin-6-amin,
N-Butyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-8-methyl-9H-purin-6-amin.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher der Ring P für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000322_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an R2 steht,
# für die Anknüpfstelle an R3 steht,
#i für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, #2 für die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom steht, Y für CH steht,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2 für 2,2,3,3,3-Pentafluorprop-l-yl oder Benzyl steht,
wobei Benzyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert ist, R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000322_0002
Figure imgf000323_0002
steht, wobei
## für die Anknüpfstelle an den Ring P steht, L für CH oder N steht für CR4 oder N steht, worin für Wasserstoff, Chlor Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino oder Azetidinyl steht, w o r i n ( d-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl , Ethyl am ino und Diethylamino ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unanhangig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Amino substituiert sein können,
A1 für O, S oder NR5 steht, worin R5 für Wasserstoff, Trifluormethyl oder (d-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, A2 für N steht,
A3 für N oder CR7 steht, worin
R7 für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino oder Diethylamino steht, worin (Ci-C )-Alkyl und (Ci-C )-Alkoxy ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, A4 und A6 unabhängig voneinander jeweils für N oder CR8 stehen, worin
R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (Ci-C )-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C )-Alkoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino oder Diethylamino steht, worin (Ci-C )-Alkyl und (Ci-C )-Alkoxy ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, A5 für NR9 steht, worin
R9 für Wasserstoff oder (d-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
D1, D2, D3 und D4 unabhängig voneinander jeweils für N oder CR10 stehen, worin
R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen D1, D2, D3 und D4 für Stickstoff stehen, und mit der Maßgabe, dass mindestens eine der Gruppen D1, D2, D3 und D4 für CH steht,
E für C=0, C=S oder S02 steht, G für O oder NR12 steht, worin
R12 für Wasserstoff, Trideuteromethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Morpholinyl substituiert sein kann, worin Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Morpholinyl wiederum ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Methyl und Ethyl substituiert sein können, worin Azetidinyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein können, worin Methyl und Ethyl wiederum ihrerseits mit 1 oder 2
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und worin Benzyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten Fluor, Chlor,
Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl substituiert sein kann,
K für N oder CR14 steht, worin R14 für Wasserstoff oder Oxo steht,
R11 für Wasserstoff, Trideuteromethyl, (Ci-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, R für Wasserstoff oder Oxo steht,
R für Wasserstoff, (Ci-C3)-Alkoxycarbonyl oder Aminosulfonyl steht, worin (Ci-C3)-Alkoxycarbonyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,
R16 für Wasserstoff, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und Phenyl steht, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
R17 für Wasserstoff, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl und Phenyl steht, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
R18 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
R19 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher der Ring P eine Gruppe der Formel
Figure imgf000327_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an R2 steht,
# für die Anknüpfstelle an R3 steht,
#1 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, #2 für die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom steht, für CH steht,
für Wasserstoff oder Fluor steht,
für 2-Fluorbenzyl steht,
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000328_0001
steht, wobei
## für die Anknüpfstelle an den Ring P steht,
L für N oder CH steht,
M für N oder CR4 steht,
worin
R4 für Wasserstoff oder Amino steht,
mit der Maßgabe, dass nur eine der Gmppen L und M für N steht, A1 für NR5 steht,
worin R5 für Wasserstoff steht, für N steht, für N oder CR7 steht, worin
R7 für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino oder Diethylamino steht, worin (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, für C=0 steht, für NR12 steht, worin
R12 für Trideuteromethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Azetidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl oder Piperidin-4-yl steht, wori n ( Ci-C6)-Alkyl seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Oxetanyl und Morpholin-l-yl substituiert sein kann, und worin Azetidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl und Piperidin-4-yl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Grupp e Fluor, Trifluo rmethyl , 2 , 2-Difluorethyl, 2,2,2- Trifluorethyl, Methyl und Ethyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sind, für Wasserstoff steht für Wasserstoff oder (d-C3)-Alkoxycarbonyl steht, worin (Ci-C3)-Alkoxycarbonyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in der Ring P für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000330_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an R2 steht,
# für die Anknüpfstelle an R3 steht,
#i für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, #2 für die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom steht, für CH steht, für Wasserstoff oder Fluor steht, für 2-Fluorbenzyl steht, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000331_0001
steht, wobei
## für die Anknüpfstelle an den Ring P steht, L für CH oder N steht, M für N oder CR4 steht, wobei
R4 für Wasserstoff oder Amino steht, mit der Maßgabe, dass nur eine der Gruppen L und M für N steht, R11 für Wasserstoff steht,
R12 für Trideuteromethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Azetidin-3- yl, Pyrrolidin-3-yl oder Piperidin-4-yl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Oxetanyl und Morpholin-l-yl substituiert sein kann, und worin Azetidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl und Piperidin-4-yl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Methyl und Ethyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sind, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II- 1 ) bzw. (Π-2)
Figure imgf000332_0001
(II-l) (II-2) in welchen Y, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetall- Katalysators mit einer Verbindung der Formel (III)
R3— X1
(ΠΙ), in welcher R3 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat und
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, zu einer Verbindung der Formel (I-A-l) bzw. (I-A-2)
Figure imgf000332_0002
(I-A-l) (I-A-2) in welchen Y, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000333_0001
(IV), in welcher L, M, P, Y, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und T1 för (Ci-C4)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000333_0002
in welcher L, M, P, Y, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[C] eine Verbindung der Formel (IV) zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (V) p12A γ2
R x (V), in welcher
R12A für Trideuteromethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Morpholinyl substituiert sein kann, worin Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und
Morpholinyl wiederum ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Methyl und Ethyl substituiert sein können, worin Azetidinyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ihrerseits mit 1 oder 2
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein können, worin Methyl und Ethyl wiederum ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe
Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und worin Benzyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl substituiert sein kann, und
X2 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Meyslat oder Tosylat steht - :>:>4 - zu einer Verbindung der Fonnel (VI)
Figure imgf000335_0001
in welcher L, M, P, Y, R R2, R12A und T1 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000335_0002
in welcher L, M, P, Y, R1, R2 und R12A jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben. cyclisiert, oder
[D] eine Verbindung der Formel (VII) R
H2N
N H2
(VII), in welcher L, M, P, Y, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000336_0001
in welcher für Trifluormethyl, (d-C5)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, Cyclopropyl,
Cyclobutyl oder Phenyl steht, worin (Ci-C5)-Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl substituiert sein kann, für Wasserstoff oder (d-C5)-Alkyl steht, worin (Ci-C5)-Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus de r Gruppe Fluor, Trifluormethyl , Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, oder worin zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind einen Cyclobutyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinyl-Ring bilden, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- und Piperidinyl-Ring ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinande r ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein können, worin Methyl und Ethyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, reduktiv zu einer Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000337_0001
in welcher L, M, P, Y, R1, R2, R12B und R12C jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, aminiert, und diese in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Phosgen, einem Phosgen-Derivat oder einem Phosgen-Äquivalent zu einer Verbindung der Formel (I-D)
Figure imgf000338_0001
in welcher L, M, P, Y, R1, R2, R12B und R12C jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder
[E] eine Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000338_0002
in welcher L, M, P, Y, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Phosgen, einem Phosgen-Derivat oder einem Phosgen-Äquivalent zu einer Verbindung der Formel (I-E)
Figure imgf000339_0001
in welcher L, M, P, Y, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder
[F] eine Verbindung der Formel (VII) in einem inerten Lösungsmittel unter sauren Bedingungen mit einem geeigneten Nitrit zu einer Verbindung der Formel (I-F)
Figure imgf000339_0002
in welcher L, M, P, Y, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[G] eine Verbindung der Formel (VII) in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XI) x (xi), in welcher
R5C für Trifluormethyl oder (d-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, und
X3 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Meyslat oder Tosylat steht, zu einer Verbindung der Formel (XII)
Figure imgf000340_0001
in welcher L, M, P, Y, R1, R2 und R5C jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XIII)
Figure imgf000340_0002
in welcher R6 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat und
X4 für Chlor, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel 0(C=0)R6 steht, zu einer Verbindung der Formel (I-G)
Figure imgf000341_0001
in welcher L, M, P, Y, R1, R2, R5C und R6 jeweils die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder
[H] eine Verbindung der Formel (XIV)
Figure imgf000341_0002
(XIV), in welcher Y, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (XV-1) bzw. (XV-2)
Figure imgf000341_0003
(XV-1) (XV-2) in welcher D1, D2, D3, D4, A1, A2 und A3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben. zu einer Verbindung der Fonnel (I-H-1) bzw- (I-H-2)
Figure imgf000342_0001
(I-H-1) (I-H-2) in welcher Y, R1, R2, D1, D2, D3, D4, A1, A2 und A3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt. oder
[I] eine Verbindung der Formel (I-I-l) oder (I-I-2)
Figure imgf000342_0002
(I-I-l) (I-I-2) in welcher M, P, Y, R1, R2, Q1 und Q2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Nitrit zu einer Verbindung Formel (I-I-3) oder (1-1-4)
Figure imgf000343_0001
(1-1-3) (I-I-4) in welcher M, P. Y. R1. R2, Q1 und Q2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 34angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[J] eine Verbindung der Formel (I-I-l) oder (I-I-2) in einem inerten Lösungsmittel mit Isopentylnitrit und Diiodmethan zu einer Verbindung der Formel (I-J-1) oder (I-J-2)
Figure imgf000343_0002
(I-J-1) (I-J-2) in welcher M. P, Y, R1, R2, Q1 und Q2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 34angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Verbindung der Formel (I-J-1) oder (I-J-2) in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XVI) p4A γ5
κ Λ (XVI), in welcher
R4A für Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (Ci-C )-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C )- alkylamino, Di-(Ci-C )-Alkylamino oder Azetidinyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Mono- (Ci-C )-alkylamino und Di-(Ci-C )-Alkylamino ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unanhangig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Amino substituiert sein können, und
X5 für Wasserstoff, Halogen, Tosylat, Mesylat, oder ein geeignetes Kation steht, zu einer Verbindung der Formel (I-K-l) oder (I-K-2)
Figure imgf000344_0001
(I-K-l) (I-K-2) in welcher M, P, Y, R1, R2, R4A, Q1 und Q2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen nach den dem Fachmann bekannten Methoden abspaltet, und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. 6. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und
Arteriosklerose.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäß- erkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen
Erkrankungen und Arteriosklerose.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff. 10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln. 11. Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
12. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 definiert.
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Cited By (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013030288A1 (de) 2011-09-02 2013-03-07 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
WO2013076168A1 (de) * 2011-11-25 2013-05-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von substituierten 5-fluor-1h-pyrazolopyridinen
JP2013527196A (ja) * 2010-05-27 2013-06-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 可溶性グアニル酸シクラーゼアクチベーター
WO2013104703A1 (de) 2012-01-11 2013-07-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung
WO2013104598A2 (de) 2012-01-11 2013-07-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte imidazole und pyrazole und ihre verwendung
WO2013131923A1 (de) * 2012-03-06 2013-09-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte azabicyclen und ihre verwendung
WO2014012935A1 (de) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung
WO2014012934A1 (de) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 5-aminotetrahydrochinolin-2-carbonsäuren und ihre verwendung
JP2014513112A (ja) * 2011-05-06 2014-05-29 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換イミダゾピリジンおよびイミダゾピリダジンならびにそれらの使用
WO2014084312A1 (ja) 2012-11-30 2014-06-05 アステラス製薬株式会社 イミダゾピリジン化合物
WO2014128109A1 (en) * 2013-02-21 2014-08-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate
WO2014131741A1 (de) 2013-03-01 2014-09-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
WO2014131760A1 (de) 2013-03-01 2014-09-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Trifluormethyl-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
WO2015004105A1 (de) 2013-07-10 2015-01-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine und ihre verwendung
WO2015036563A1 (de) 2013-09-16 2015-03-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten
WO2015052065A1 (de) 2013-10-07 2015-04-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyclische thienouracil-carboxamide und ihre verwendung
WO2015106268A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
WO2015150362A2 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Chirale 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäure-derivate und ihre verwendung
WO2015150350A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren zur behandlung von atemwegserkrankungen
WO2015150363A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
CN105237531A (zh) * 2015-10-15 2016-01-13 湖南华腾制药有限公司 一种利奥西呱中间体的制备方法及其中间体化合物
WO2016030354A1 (de) 2014-08-29 2016-03-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
WO2016030362A1 (de) 2014-08-29 2016-03-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
WO2016037954A1 (de) 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
CN105683187A (zh) * 2013-10-17 2016-06-15 广东东阳光药业有限公司 吡唑并吡啶类化合物的固体形态
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
WO2016150901A1 (de) 2015-03-26 2016-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclylmethyl-thienouracile als antagonisten des adenosin-a2b-rezeptors
WO2016177660A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
WO2017013010A1 (de) 2015-07-23 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
US9637550B2 (en) 2008-12-18 2017-05-02 Oregon Health & Science University Anti-fXI antibodies and methods of use
US9636399B2 (en) 2007-11-21 2017-05-02 Oregon Health & Science University Anti-factor XI monoclonal antibodies and methods of use thereof
WO2017097671A1 (de) 2015-12-10 2017-06-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung
WO2017106175A2 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL SPHINCTER DYSFUNCTION
WO2017103760A1 (en) * 2015-12-15 2017-06-22 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorph of riociguat and its process for the preparation
WO2017121700A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1,3-disubstituierte 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin- derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
WO2017121693A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte thiazol- und thiadiazolamide und ihre verwendung
WO2017121692A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte sulfamide und ihre verwendung
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
US9771352B2 (en) 2014-11-03 2017-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US9783614B2 (en) 2012-05-10 2017-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation Factor XI and/or its activated form factor Xia and uses thereof
WO2017191115A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191102A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191114A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191107A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
WO2017191105A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2018011017A1 (de) 2016-07-11 2018-01-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018015196A1 (de) 2016-07-20 2018-01-25 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte diazaheterobicyclische verbindungen und ihre verwendung
WO2018041771A1 (de) 2016-09-02 2018-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018050510A1 (de) 2016-09-14 2018-03-22 Bayer Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018054846A1 (de) 2016-09-23 2018-03-29 Bayer Aktiengesellschaft N3-cyclisch substituierte thienouracile und ihre verwendung
WO2018069222A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 6-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
WO2018069126A1 (de) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc stimulatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2018073144A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
CN107964018A (zh) * 2016-10-19 2018-04-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代嘌呤酮类衍生物及其医药用途
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
EP3338764A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
EP3338803A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018114503A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018114501A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018189011A1 (de) 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte n-arylethyl-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2018189012A1 (de) 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte n-arylethyl-2-aminochinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
US10138236B2 (en) 2014-09-24 2018-11-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives
WO2018228907A1 (de) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Diazabicyclisch substituierte imidazopyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von atemstörungen
WO2018228909A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof as task-1 and task-3 inhibitors
WO2019081302A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081306A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081299A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft AMINE SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081292A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081307A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081303A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019091847A1 (de) 2017-11-07 2019-05-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one und ihre verwendung
WO2019105881A1 (de) 2017-12-01 2019-06-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropansäure und dessen kristalline form für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
EP3553079A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Mit natriuretischem peptid vom c-typ gepfropfte antikörper
EP3553082A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Natriuretische peptidgepfropfte antikörper im gehirn
EP3553081A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Natriuretische peptidgepfropfte antikörper im vorhof
WO2019219672A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
WO2019219517A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives
US10525041B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2020014504A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONRIAL DISORDERS
WO2020020790A1 (de) 2018-07-24 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung
WO2020020789A1 (de) 2018-07-24 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung
WO2020109109A1 (de) 2018-11-27 2020-06-04 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
US10722501B2 (en) 2016-05-09 2020-07-28 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-A]pyridine-3(2H)-ones and 2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-C][1,2,4]triazol-3-ones, and use thereof
WO2020165010A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
US10759794B2 (en) 2015-12-10 2020-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-A]pyridine derivatives as blockers of task-1 and task-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders
WO2020225095A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
WO2020245342A1 (en) 2019-06-07 2020-12-10 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
US10941146B2 (en) 2012-08-22 2021-03-09 Novita Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting fascin
US10941141B2 (en) * 2014-02-20 2021-03-09 Novita Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting fascin
WO2021089683A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of adrenoreceptor adrac2
EP3822268A1 (de) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte hydantoinamide als adamts7 antagonisten
EP3822265A1 (de) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituierte hydantoinamide als adamts7 antagonisten
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
WO2021167458A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Universiteit Maastricht Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme
WO2021172982A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
WO2022096394A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
US11331308B2 (en) 2016-10-11 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sGC activators and mineralocorticoid receptor antagonists
WO2022112213A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide
EP4011904A1 (de) 2020-12-14 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Masp-hemmende verbindungen und deren verwendungen
EP4011873A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
EP4011874A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
WO2022122916A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids
WO2022122917A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
WO2022122914A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
US11377417B2 (en) 2011-04-13 2022-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Branched 3-phenylpropionic acid derivatives and their use
CN115697978A (zh) * 2020-06-16 2023-02-03 阿德弗里奥药品有限责任公司 制备甲基{4,6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸酯的方法
WO2023126437A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Treatment of cardiopulmonary disorders
WO2023126438A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dry powder inhalation formulation
WO2023126436A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Process for preparing (5s)-{[2-(4-carboxyphenyl)ethyl] |2-(2-{|3-chloro-4'-(trifluoromethyl)biphenyl-4- yl]methoxy}phenyl)ethyl]aminol-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid and its crystalline forms for use as pharmaceutically active compound
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3415515B1 (de) 2009-11-27 2019-12-25 Adverio Pharma GmbH Verfahren zur herstellung von methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
CN103180327B (zh) 2010-07-09 2016-08-10 拜耳知识产权有限责任公司 稠环的4-氨基嘧啶及其作为可溶性鸟甘酸环化酶的刺激物的用途
EP2708539A1 (de) 2010-07-09 2014-03-19 Bayer Intellectual Property GmbH Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
ES2691745T3 (es) 2011-04-08 2018-11-28 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas
EA033830B1 (ru) 2011-11-09 2019-11-29 Janssen Sciences Ireland Uc Производные аденина в качестве активаторов толл-подобных рецепторов tlr7
DE102012200360A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
SI2872515T1 (sl) 2012-07-13 2016-10-28 Janssen Sciences Ireland Uc Makrociklični purini za zdravljanje virusnih infekcij
EP3444238B1 (de) * 2012-07-27 2021-12-08 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Verfahren zur herstellung von difluormethylenverbindung
CN104837840B (zh) 2012-10-10 2017-08-08 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染及其他疾病的吡咯并[3，2‑d]嘧啶衍生物
MY171115A (en) 2012-11-16 2019-09-26 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
JP6404835B2 (ja) 2013-02-21 2018-10-17 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染の治療のための２−アミノピリミジン誘導体
CA2902837C (en) 2013-03-29 2021-09-07 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections
AU2014270418B2 (en) 2013-05-24 2017-11-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
KR102311234B1 (ko) 2013-06-27 2021-10-12 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 기타 질환의 치료를 위한 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체
CN108912137B (zh) 2013-07-30 2021-04-09 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒性感染的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物
WO2016044446A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
MX2018005925A (es) 2015-11-20 2019-03-28 Forma Therapeutics Inc Purinonas como inhibidores de proteasa específica de ubiquitina 1.
CN106831760B (zh) * 2015-12-04 2020-05-05 正大天晴药业集团股份有限公司 一种利奥西呱的制备方法
EP3478688A1 (de) 2016-07-01 2019-05-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dihydropyranopyrimidine zur behandlung von virusinfektionen
CA3037989A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pyrimidine prodrugs for the treatment of viral infections and further diseases
CN108069960A (zh) * 2016-11-15 2018-05-25 江苏豪森药业集团有限公司 利奥西呱中间体的制备方法
WO2018188590A1 (en) 2017-04-11 2018-10-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
JOP20180094A1 (ar) 2017-10-18 2019-04-18 Hk Inno N Corp مركب حلقي غير متجانس كمثبط بروتين كيناز
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
CN112794848B (zh) * 2019-11-13 2024-01-16 广东东阳光药业股份有限公司 N-环-氨基嘧啶衍生物及其用途

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998016223A1 (de) 1996-10-14 1998-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von 1-benzyl-3-(substituiertes-hetaryl)-kondensierten pyrazol-derivaten zur belandlung von speziellen erkrankungen des herz-kreislaufsystems und des zentralnervensystems
WO2000006569A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
US6313312B1 (en) 1998-12-23 2001-11-06 Pfizer Inc 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
WO2001083490A1 (de) 2000-04-28 2001-11-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituiertes pyrazolderivat
WO2002042302A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue sulfonamid-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2003095451A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
WO2006130673A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
WO2008031513A1 (de) 2006-09-15 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyridin, indazol, imidazopyridin, imidazopyrimidin, pyrazolopyrazin und pyrazolopyridin derivate als stimulatoren der guanylatcyclase zur herz-kreislauferkrankungen
US20100004235A1 (en) 2006-04-27 2010-01-07 Bayer Healthcare Ag Heterocyclic Substituted, Anellated Pyrazole Derivative and its uses
WO2010065275A1 (en) 2008-11-25 2010-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9314412D0 (en) 1993-07-13 1993-08-25 Rhone Poulenc Agriculture New compositions of matter
EP0743066A3 (de) 1995-05-16 1998-09-30 Mitsui Pharmaceuticals, Inc. Wundheilmittel
CZ130999A3 (cs) 1996-10-14 1999-07-14 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyklylmethyl-substituované deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv
US6451805B1 (en) 1997-11-14 2002-09-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases
CA2429308C (en) 2000-11-22 2010-09-21 Bayer Aktiengesellschaft Novel lactam-substituted pyrazolopyridine derivatives
DE10132416A1 (de) 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
DE10232571A1 (de) 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag 4-Aminosubstituierte Pyrimidinderivate
AU2004236085B2 (en) 2003-05-09 2010-03-25 Asahi Glass Company, Limited Processes for producing 3-substituted 2-chloro-5-fluoropyridine or salt thereof
CN100355732C (zh) 2003-11-03 2007-12-19 上海药明康德新药开发有限公司 2－氯－5－氟－烟酸酯及酸的制备方法
EP2176261B1 (de) 2007-07-31 2012-12-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Verfahren für die zubereitung von 5-fluor-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amin und derivaten davon
JP2011513483A (ja) 2008-03-10 2011-04-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピリミジンおよびピリジン
WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EA023254B1 (ru) 2010-05-27 2016-05-31 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Активаторы растворимой гуанилатциклазы
CN103180327B (zh) 2010-07-09 2016-08-10 拜耳知识产权有限责任公司 稠环的4-氨基嘧啶及其作为可溶性鸟甘酸环化酶的刺激物的用途
EP2708539A1 (de) 2010-07-09 2014-03-19 Bayer Intellectual Property GmbH Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen
WO2012152629A1 (de) 2011-05-06 2012-11-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte imidazopyridine und imidazopyridazine und ihre verwendung
CA2833698A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoroalkyl-substituted pyrazolopyridines and use thereof

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998016223A1 (de) 1996-10-14 1998-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von 1-benzyl-3-(substituiertes-hetaryl)-kondensierten pyrazol-derivaten zur belandlung von speziellen erkrankungen des herz-kreislaufsystems und des zentralnervensystems
WO2000006569A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
US6313312B1 (en) 1998-12-23 2001-11-06 Pfizer Inc 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
WO2001083490A1 (de) 2000-04-28 2001-11-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituiertes pyrazolderivat
WO2002042302A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue sulfonamid-substituierte pyrazolopyridinderivate
US20040067937A1 (en) 2000-11-22 2004-04-08 Johannes-Peter Stasch Novel sulfonamide-substituted pyrazolopyridine derivatives
WO2003095451A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
WO2006130673A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
US20100004235A1 (en) 2006-04-27 2010-01-07 Bayer Healthcare Ag Heterocyclic Substituted, Anellated Pyrazole Derivative and its uses
WO2008031513A1 (de) 2006-09-15 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyridin, indazol, imidazopyridin, imidazopyrimidin, pyrazolopyrazin und pyrazolopyridin derivate als stimulatoren der guanylatcyclase zur herz-kreislauferkrankungen
WO2010065275A1 (en) 2008-11-25 2010-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators

Non-Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. STRAUB ET AL., BIOORG. MED. CHEM., vol. 10, 2002, pages 1711 - 1717
BIOORG. MED. CHEM., vol. 17, no. 19, 2009, pages 6926 - 6936
CHEMMEDCHEM, vol. 4, no. 5, 2009, pages 853 - 865
GOLDBERG ET AL., J BIOL. CHEM., vol. 252, 1977, pages 1279
HASSAN J. ET AL., CHEM. REV., vol. 102, 2002, pages 1359 - 1469
J. CHEM. RES., 1989, pages 2086 - 2097
J. ORG. CHEM., vol. 46, no. 21, 1981, pages 4179 - 4182
JOURNAL OFORGANIC CHEMISTRY, vol. 55, 1990, pages 4515 - 4516
JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE, 1970, pages 99 - 107
MÜLSCH ET AL., BRIT. J PHARMACOL., vol. 120, 1997, pages 681
PETTIBONE ET AL., EUR. J PHARMACOL., vol. 116, 1985, pages 307
RUSS. J. ORG. CHEM., vol. 39, 2003, pages 273
SYNTHESE BESCHRIEBEN IN CHEMISCHE BERICHTE, vol. 101, no. 8, 1968, pages 2925 - 2930
WU ET AL., BLOOD, vol. 84, 1994, pages 4226
YU ET AL., BRIT. J PHARMACOL., vol. 114, 1995, pages 1587

Cited By (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10577428B2 (en) 2007-11-21 2020-03-03 Oregon Health & Science University Anti-factor XI monoclonal antibodies and methods of use thereof
US9636399B2 (en) 2007-11-21 2017-05-02 Oregon Health & Science University Anti-factor XI monoclonal antibodies and methods of use thereof
US9637550B2 (en) 2008-12-18 2017-05-02 Oregon Health & Science University Anti-fXI antibodies and methods of use
JP2013527196A (ja) * 2010-05-27 2013-06-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 可溶性グアニル酸シクラーゼアクチベーター
US11377417B2 (en) 2011-04-13 2022-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Branched 3-phenylpropionic acid derivatives and their use
JP2014513112A (ja) * 2011-05-06 2014-05-29 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換イミダゾピリジンおよびイミダゾピリダジンならびにそれらの使用
WO2013030288A1 (de) 2011-09-02 2013-03-07 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
AU2012342547B2 (en) * 2011-11-25 2017-08-17 Adverio Pharma Gmbh Method for producing substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines
AU2012342547C1 (en) * 2011-11-25 2019-02-21 Adverio Pharma Gmbh Method for producing substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines
WO2013076168A1 (de) * 2011-11-25 2013-05-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von substituierten 5-fluor-1h-pyrazolopyridinen
EA033455B1 (ru) * 2011-11-25 2019-10-31 Adverio Pharma Gmbh Кристаллические формы замещенных 5-фтор-1h-пиразолопиридинов, способы их получения, их применение для получения лекарственного средства, лекарственное средство и способ лечения на их основе
EA030018B1 (ru) * 2011-11-25 2018-06-29 Адверио Фарма Гмбх Способ получения замещенного 5-фтор-1h-пиразолопиридина
KR102026059B1 (ko) 2011-11-25 2019-09-26 아드베리오 파마 게엠베하 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법
EP3421470A1 (de) * 2011-11-25 2019-01-02 Adverio Pharma GmbH Substituierte 5-fluor-1h-pyrazolopyridine in kristalliner form
KR20190018021A (ko) * 2011-11-25 2019-02-20 아드베리오 파마 게엠베하 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법
WO2013104703A1 (de) 2012-01-11 2013-07-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung
WO2013104598A2 (de) 2012-01-11 2013-07-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte imidazole und pyrazole und ihre verwendung
US9505786B2 (en) 2012-01-11 2016-11-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted annulated triazines and use thereof
WO2013131923A1 (de) * 2012-03-06 2013-09-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte azabicyclen und ihre verwendung
US9498480B2 (en) 2012-03-06 2016-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted azabicycles and use thereof
US10221247B2 (en) 2012-05-10 2019-03-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor XIa and uses thereof
US11046783B2 (en) 2012-05-10 2021-06-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor XIa and uses thereof
US10040866B2 (en) 2012-05-10 2018-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Nucleic acids and host cells expressing antibodies capable of binding to the coagulation factor XIa and uses thereof
US9783614B2 (en) 2012-05-10 2017-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation Factor XI and/or its activated form factor Xia and uses thereof
US10053428B2 (en) 2012-07-20 2018-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and their use
US9688636B2 (en) 2012-07-20 2017-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and their use
US9387203B2 (en) 2012-07-20 2016-07-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoindane- and aminotetralinecarboxylic acids and the use thereof
WO2014012934A1 (de) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 5-aminotetrahydrochinolin-2-carbonsäuren und ihre verwendung
WO2014012935A1 (de) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung
US11866440B2 (en) 2012-08-22 2024-01-09 Cornell University Methods for inhibiting fascin
US10941146B2 (en) 2012-08-22 2021-03-09 Novita Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting fascin
WO2014084312A1 (ja) 2012-11-30 2014-06-05 アステラス製薬株式会社 イミダゾピリジン化合物
JP2016509039A (ja) * 2013-02-21 2016-03-24 アドヴェリオ・ファーマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング メチル｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジノ−３−イル］ピリミジノ−５−イル｝メチルカルバメートの形態
US10662188B2 (en) 2013-02-21 2020-05-26 Adverio Pharma Gmbh Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1 (2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3-4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl} methyl carbamate
US11203593B2 (en) 2013-02-21 2021-12-21 Adverio Pharma Gmbh Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3-4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate
US10087183B2 (en) 2013-02-21 2018-10-02 Adverio Pharma Gmbh Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1 (2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3-4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate
WO2014128109A1 (en) * 2013-02-21 2014-08-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate
WO2014131741A1 (de) 2013-03-01 2014-09-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
WO2014131760A1 (de) 2013-03-01 2014-09-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Trifluormethyl-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
US9605008B2 (en) 2013-07-10 2017-03-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines and use thereof
WO2015004105A1 (de) 2013-07-10 2015-01-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine und ihre verwendung
WO2015036563A1 (de) 2013-09-16 2015-03-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten
WO2015052065A1 (de) 2013-10-07 2015-04-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyclische thienouracil-carboxamide und ihre verwendung
CN105683187A (zh) * 2013-10-17 2016-06-15 广东东阳光药业有限公司 吡唑并吡啶类化合物的固体形态
WO2015106268A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
US10941141B2 (en) * 2014-02-20 2021-03-09 Novita Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting fascin
US11858929B2 (en) 2014-02-20 2024-01-02 Cornell University Compounds and methods for inhibiting fascin
WO2015150362A2 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Chirale 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäure-derivate und ihre verwendung
WO2015150350A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren zur behandlung von atemwegserkrankungen
WO2015150363A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
WO2016030362A1 (de) 2014-08-29 2016-03-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
WO2016030354A1 (de) 2014-08-29 2016-03-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
US10479765B2 (en) 2014-09-09 2019-11-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted N,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
WO2016037954A1 (de) 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
US10189788B2 (en) 2014-09-09 2019-01-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted N,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
US10138236B2 (en) 2014-09-24 2018-11-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives
US9771352B2 (en) 2014-11-03 2017-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
WO2016150901A1 (de) 2015-03-26 2016-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclylmethyl-thienouracile als antagonisten des adenosin-a2b-rezeptors
US10428083B2 (en) 2015-03-26 2019-10-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclylmethyl-thienouracile as antagonists of the adenosine-A2B-receptor
WO2016177660A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
US11166932B2 (en) 2015-07-23 2021-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulators and/or activators of soluble guanylate cyclase (sGC) in combination with an inhibitor of neutral endopeptidase (NEP inhibitor) and/or an angiotensin AII antagonist and the use thereof
WO2017013010A1 (de) 2015-07-23 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
CN105237531A (zh) * 2015-10-15 2016-01-13 湖南华腾制药有限公司 一种利奥西呱中间体的制备方法及其中间体化合物
US10759794B2 (en) 2015-12-10 2020-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-A]pyridine derivatives as blockers of task-1 and task-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders
US10414765B2 (en) 2015-12-10 2019-09-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and the use of same
WO2017097671A1 (de) 2015-12-10 2017-06-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung
WO2017106175A2 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL SPHINCTER DYSFUNCTION
WO2017103760A1 (en) * 2015-12-15 2017-06-22 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorph of riociguat and its process for the preparation
WO2017121693A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte thiazol- und thiadiazolamide und ihre verwendung
WO2017121692A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte sulfamide und ihre verwendung
WO2017121700A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1,3-disubstituierte 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin- derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017191115A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
US10800746B2 (en) 2016-05-03 2020-10-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US10815205B2 (en) 2016-05-03 2020-10-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191114A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191102A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
US10525041B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
US10526314B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
US11091463B2 (en) 2016-05-03 2021-08-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191105A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
US10472348B2 (en) 2016-05-03 2019-11-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191107A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US10722501B2 (en) 2016-05-09 2020-07-28 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-A]pyridine-3(2H)-ones and 2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-C][1,2,4]triazol-3-ones, and use thereof
WO2018011017A1 (de) 2016-07-11 2018-01-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018015196A1 (de) 2016-07-20 2018-01-25 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte diazaheterobicyclische verbindungen und ihre verwendung
WO2018041771A1 (de) 2016-09-02 2018-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018050510A1 (de) 2016-09-14 2018-03-22 Bayer Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018054846A1 (de) 2016-09-23 2018-03-29 Bayer Aktiengesellschaft N3-cyclisch substituierte thienouracile und ihre verwendung
US11331308B2 (en) 2016-10-11 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sGC activators and mineralocorticoid receptor antagonists
US11684621B2 (en) 2016-10-11 2023-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sGC stimulators and mineralocorticoid receptor antagonists
US10918639B2 (en) 2016-10-11 2021-02-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing SGC stimulators and mineralocorticoid receptor antagonists
WO2018069126A1 (de) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc stimulatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
US11208400B2 (en) 2016-10-14 2021-12-28 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 6-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
WO2018069222A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 6-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
CN107964018A (zh) * 2016-10-19 2018-04-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代嘌呤酮类衍生物及其医药用途
WO2018073144A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
US10927098B2 (en) 2016-10-20 2021-02-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
WO2018114501A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018114503A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
EP3338803A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
EP3338764A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018189012A1 (de) 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte n-arylethyl-2-aminochinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2018189011A1 (de) 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte n-arylethyl-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2018228909A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof as task-1 and task-3 inhibitors
US11098063B2 (en) 2017-06-14 2021-08-24 Bayer Aktiengesellschaft Diazabicyclic substituted imidazopyrimidines and their use for the treatment of breathing disorders
WO2018228907A1 (de) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Diazabicyclisch substituierte imidazopyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von atemstörungen
WO2019081303A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
US11230540B2 (en) 2017-10-24 2022-01-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081307A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081292A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081306A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
US11173151B2 (en) 2017-10-24 2021-11-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
US11298367B2 (en) 2017-10-24 2022-04-12 Bayer Aktiengesellschaft Prodrugs of substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081302A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
US11149023B2 (en) 2017-10-24 2021-10-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
US11331314B2 (en) 2017-10-24 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amine substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081299A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft AMINE SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019091847A1 (de) 2017-11-07 2019-05-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one und ihre verwendung
WO2019105881A1 (de) 2017-12-01 2019-06-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropansäure und dessen kristalline form für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
US11332435B2 (en) 2017-12-01 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for producing (3S)-3-(4-chloro-3-{[(2S,3R)-2-(4- chlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo-propylpropanoic acid and the crystalline form thereof for use as a pharmaceutical ingredient
EP3553079A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Mit natriuretischem peptid vom c-typ gepfropfte antikörper
EP3553082A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Natriuretische peptidgepfropfte antikörper im gehirn
EP3553081A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Natriuretische peptidgepfropfte antikörper im vorhof
WO2019197477A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft C-type natriuretic peptide engrafted antibodies
WO2019197475A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft Brain natriuretic peptide engrafted antibodies
WO2019197470A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies
WO2019219672A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
WO2019219517A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives
WO2020014504A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONRIAL DISORDERS
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
US11344519B2 (en) 2018-07-24 2022-05-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
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WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094436A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
WO2021094434A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP3822265A1 (de) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituierte hydantoinamide als adamts7 antagonisten
EP3822268A1 (de) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte hydantoinamide als adamts7 antagonisten
WO2021167458A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Universiteit Maastricht Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme
WO2021172982A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
CN115697978A (zh) * 2020-06-16 2023-02-03 阿德弗里奥药品有限责任公司 制备甲基{4,6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸酯的方法
WO2022096394A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
WO2022112213A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide
WO2022122910A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
WO2022122914A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
WO2022122913A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
EP4011873A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
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WO2023126437A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Treatment of cardiopulmonary disorders
WO2023126438A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dry powder inhalation formulation
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