WO2012004258A1 - Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen - Google Patents

Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen Download PDF

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Jens Ackerstaff
Nils Griebenow
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    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present application relates to novel fused pyrimidines and triazines, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for treatment and / or prophylaxis of cardiovascular disease.
  • cyclic guanosine monophosphate cGMP
  • NO nitric oxide
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • the previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer that is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Also, carbon monoxide (CO) is able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being significantly less than by NO.
  • CO carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, arteriosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • WO 00/06569 discloses fused pyrazole derivatives and, in WO 03/095451, carbamate-substituted 3-pyrimidinyl-pyrazolopyridines as stimulators of soluble guanylate cyclase.
  • WO 2010/065275 discloses substituted pyrrolo and dihydropyridopyrimidines as sGC activators.
  • the object of the present invention was to provide new substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase and have a similar or improved therapeutic profile compared to the compounds known from the prior art, for example with respect to their in vivo properties and / or their pharmacokinetic behavior.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • A is nitrogen or CR, where R 3 is hydrogen, deuterium, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl,
  • L represents a group * -CR 4A R 4B - (CR 5A R 5B ) p - #, where
  • # is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • p is a number 0, 1 or 2
  • R 4A represents hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or hydroxyl
  • R 4B is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl-amino or phenyl, in which (C 1 -C 4 -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine , Trifluoromethyl, hydroxy, hydroxycarbonyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, or
  • R 4A and R 4B together with the carbon atom to which they are attached form an oxo group, a 3- to 6-membered carbocycle or a 4- to 6-membered heterocycle, wherein the 3- to 6-membered carbocycle and the 4- to 6-membered heterocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and (Ci-C 4 ) alkyl may be substituted, or
  • R 4A and R 4B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • R 5A is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4) -alkyl or hydroxyl
  • R is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or trifluoromethyl
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is benzyl, wherein benzyl is substituted by 1 to 3 substituents fluorine, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers). The present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically). Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl.
  • Carbocycle in the context of the invention is a monocyclic, saturated carbocycle having 3 to 6 ring carbon atoms. By way of example and preferably mention may be made of: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Alkenyl in the context of the invention represents a linear or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and one double bond.
  • alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and one double bond.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and an oxygen-bonded carbonyl group. Examples which may be mentioned by way of example include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • Alkoxycarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the nitrogen atom.
  • Heterocycle in the context of the invention is a saturated heterocycle having a total of 4 to 6 ring atoms, which contains one or two ring heteroatoms from the series N, O, S, SO and / or SO 2 and is linked via a ring carbon atom.
  • Preferred are azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl and tetrahydropyranyl.
  • Halogen is in the context of the invention for fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to bromine and iodine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
  • A is nitrogen or CR 3 , where
  • R 3 is hydrogen, deuterium, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl,
  • L represents a group * -CR 4A R 4B - (CR 5A R 5B ) p - #, where
  • # is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • p is a number 0, 1 or 2
  • R 4A represents hydrogen, fluorine, (C r C4) alkyl, hydroxy,
  • R 4B is hydrogen, fluorine, (Ci-C alkyl or trifluoromethyl, or
  • R 4A and R 4B together with the carbon atom to which they are attached form an oxo group, a 3- to 6-membered carbocycle or a 4- to 6-membered heterocycle, for hydrogen, fluorine, (Ci-C - Alkyl or hydroxy, R 5B is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or trifluoromethyl, R 1 is hydrogen or fluorine, R 2 is benzyl, where benzyl is substituted by 1 to 3 substituents fluorine, and their N-oxides, Salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • A is nitrogen or CR 3 , where
  • R 3 is hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl or cyclopropyl,
  • L represents a group * -CR 4A R 4B - (CR 5A R 5B ) p - #, where
  • # represents the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • p stands for a number 0 or 1
  • R 4A is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or hydroxy
  • R 4B is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxycarbonylammo or phenyl, wherein methyl and ethyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine, trifluoromethyl and hydroxy, or
  • R 4A and R 4B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • R 5A is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or hydroxy
  • R 5B is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or trifluoromethyl
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is benzyl, wherein benzyl is substituted by 1 to 3 substituents fluorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • A is nitrogen or CR 3 , where
  • R 3 is hydrogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl or cyclopropyl,
  • L represents a group * -CR 4A R 4B - (CR 5A R 5B ) p - #, where
  • # is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • p is a number 0, 1 or 2
  • R 4A is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or hydroxy
  • R 4B is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or trifluoromethyl, or R 4A and R 4B together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl or tetrahydropyranyl ring,
  • R 5A is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or hydroxy
  • R 5B is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or trifluoromethyl
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is benzyl, wherein benzyl is substituted by 1 or 2 substituents fluorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • A is CR 3 , where
  • R 3 L represents hydrogen, a group -CR * 4A R 4B - (CR 5A R 5B) p - #, where
  • # represents the point of attachment to the pyrimidine ring
  • p stands for a number
  • R 4A is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy
  • R 4B is hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl, or
  • R 4A and R 4B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is benzyl, where benzyl is substituted by 1 or 2 substituents fluorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • L represents a group * -CR 4A R 4B - (CR 5A R 5B ) p - #, where
  • # represents the point of attachment to the triazine ring
  • p stands for a number
  • R 4A is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 4B is hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl, or
  • R 4A and R 4B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is benzyl, wherein benzyl is substituted by 1 or 2 substituents fluorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • A is nitrogen or CR 3 , where
  • R 3 L represents hydrogen, a group -CR * 4A R 4B - (CR 5A R 5B) p - #, where
  • # represents the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • p stands for a number
  • R 4A is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy
  • R 4B is hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl, or
  • R 4A and R 4B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is a group of the formula
  • L represents a group * -CR 4A R 4B - (CR 5A R 5B ) p - #
  • # represents the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • p stands for a number
  • R 4A and R 4B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • * represents the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • p stands for a number
  • R 4A is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy
  • R 4B is hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • L represents a group * -CR 4A R 4B - (CR 5A R 5B ) p - #, where
  • * represents the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • p stands for a number
  • R 4A is methyl
  • R 4B is methyl
  • their salts, solvates and solvates of the salts are methyl
  • L represents a group * -CR 4A R 4B - (CR 5A R 5B ) p - #, where
  • * represents the point of attachment to the carbonyl group
  • # represents the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • p stands for a number
  • R 4A and R 4B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • R 2 is benzyl, wherein benzyl is substituted by 1 or 2 substituents fluorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 2 is a group of the formula
  • Another object of the present invention are compounds of formula (XV),
  • # is the point of attachment to the triazine ring
  • p is a number 0, 1 or 2
  • R 4A represents hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or hydroxyl
  • R 4B is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl-amino or phenyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from Group fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxycarbonyl and (C 1 -C 4) - alkoxycarbonyl may be substituted, or
  • R 4A and R 4B together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to
  • R 5B is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or trifluoromethyl,
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is benzyl, where benzyl is substituted by 1 to 3 fluorine substituents,
  • T 4 is (C r C 4 ) -alkyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another object of the present invention are compounds of formula (XIII),
  • # is the point of attachment to the triazine ring
  • p is a number 0, 1 or 2
  • R 4A represents hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or hydroxyl
  • R 4B is hydrogen, fluorine, (Ci-C) alkyl, trifluoromethyl, (C r C4) alkoxycarbonyl amino or phenyl, wherein (C 1 -C 4) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another can be substituted from the group of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxycarbonyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, or
  • R 4A and R 4B together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to
  • 6-membered carbocycle or a 4- to 6-membered heterocycle wherein the 3- to 6-membered carbocycle and the 4- to 6-membered heterocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and (Ci-C4 ) Alkyl,
  • R 5A is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or hydroxyl
  • R 5B is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or trifluoromethyl,
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is benzyl, where benzyl is substituted by 1 to 3 fluorine substituents,
  • T 4 is (C r C 4 ) -alkyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • L represents a group * -CR 4A R 4B - (CR 5A R 5B ) p - #, where
  • # is the point of attachment to the triazine ring
  • p is a number 0, 1 or 2
  • R 4A is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or hydroxy
  • R 4B is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or trifluoromethyl, or
  • R 4A and R 4B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • R 5A represents hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or hydroxy
  • R 5B is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or trifluoromethyl
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is benzyl, where benzyl is substituted by 1 or 2 substituents fluorine, T 4 is methyl or ethyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • L represents a group * -CR 4A R 4B - (CR 5A R 5B ) p - #, where
  • # represents the point of attachment to the triazine ring
  • p stands for a number
  • R 4A is methyl
  • R 4B is methyl
  • their salts, solvates and solvates of the salts are methyl
  • L represents a group * -CR 4A R 4B - (CR 5A R 5B ) p - #, in which
  • # represents the point of attachment to the triazine ring
  • p is a number 0, R 4A and R 4B together with the carbon atom to which they are attached, one
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention which comprises reacting a compound of the formula (II)
  • T 1 is (C r C 4) -alkyl, to a compound of formula (IV)
  • # is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • p is a number 1 or 2
  • R 4A represents hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or hydroxyl
  • R 4B is hydrogen, fluorine, (Ci-C) -alkyl or trifluoromethyl, or
  • R 4A and R 4B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • Oxo group form a 3- to 6-membered carbocycle or a 4- to 6-membered heterocycle
  • R 5A is hydrogen, fluorine, (C r C4) alkyl or hydroxy
  • R 5B is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or trifluoromethyl
  • T 2 is (C r C 4 ) -alkyl, to give a compound of formula (IV-B)
  • T 3 represents (C r C 4) -alkyl, to a compound of formula (VIII)
  • T is (C r C4) alkyl
  • L, R 1 and R 2 are each as defined above, cyclized, and optionally the resulting compounds of the formulas (IA), (IB), (IC) and (ID) optionally with the appropriate (i) solvents and / or (ii) converting acids or bases into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • Inert solvents for process step (II) + (III) or (VI) - > (IV) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, Dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N- Methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile, sulfolane or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents
  • Suitable bases for process step (II) + (III) or (VI) -> (IV) are alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium hydrogen carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN).
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate
  • alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium hydrogen carbonate
  • alkali metal alcoholates such as
  • the reaction (II) + (III) or (VI) -> (IV) is generally in a temperature range from + 20 ° C to + 150 ° C, preferably at + 75 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave oven.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the process step (IV) -> (V) is carried out with or without solvent.
  • Suitable solvents are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. Preferred solvent is dimethoxyethane.
  • the reaction (IV) -> (V) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 100 ° C, preferably in the range of + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the process step (IV) -> (V) is generally carried out with a molar ratio of 10 to 30 moles of isopentyl nitrite and 10 to 30 moles of the iodine equivalent based on 1 mole of the compound of formula (IV).
  • iodine source in implementing (IV) - » ⁇ (V) are suitable, for example, diiodomethane or a mixture of cesium, iodine and copper (I) iodide.
  • Inert solvents for process step (V) -> (IA) are alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1,2-ethanediol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetonitrile or even water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is DMF.
  • the reduction (V) -> (I-A) is carried out with hydrogen in conjunction with transition metal catalysts such as palladium (10% on activated carbon), Raney nickel or palladium hydroxide.
  • transition metal catalysts such as palladium (10% on activated carbon), Raney nickel or palladium hydroxide.
  • the reaction (V) -> (I-A) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 50 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal or elevated pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (II) + (VII) - > (VIII) are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane , Tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ethers, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to methanol or
  • Suitable bases for process step (II) + (VII) -> (VIII) are alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate , Alkali metal such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l , 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN). Preference is given to sodium methoxide or sodium ethoxide.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate
  • alkali metal bicarbonates
  • the reaction (II) + (VII) -> (VIII) is generally carried out in a temperature range from + 50 ° C to + 120 ° C, preferably from + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal or elevated pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the reactions (VIII) -> (IX) and (XIII) -> (XIV) can be carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions or without solvent.
  • Preferred solvent is sulfolane.
  • the reactions (VIII) - > (IX) and (XIII) - > (XIV) are generally carried out in a temperature range from + 70 ° C to + 150 ° C, preferably from + 80 ° C to + 130 ° C, if necessary in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal or elevated pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • reaction (XIII) - > (XIV) without solvent in a temperature range of 0 ° C to + 50 ° C at atmospheric pressure.
  • the process step (IX) -> (X) is carried out by reaction with sodium azide with intermediate formation of the azide derivatives, which are further reduced directly to the corresponding amines.
  • Inert solvents for the azide formation are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • DMF dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • N, N'-dimethylpropylene urea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile or sulfolane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is DMF.
  • the azide is generally formed in a temperature range from + 50 ° C to + 100 ° C, preferably from + 60 ° C to + 80 ° C, at atmospheric pressure.
  • the reduction is carried out in an inert solvent such as, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1,2-ethanediol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1,2-ethanediol
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol
  • DMF dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMPU NN'-dimethyl propyleneurea
  • ⁇ N-methylpyrrolidone
  • pyridine acetonitrile or even water.
  • DMF dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMPU NN'-dimethyl propyleneurea
  • ⁇ N-methylpyrrolidone
  • pyridine acetonitrile
  • acetonitrile even water.
  • Preferred is DMF.
  • the reduction takes place at + 10 ° C to + 30 ° C with hydrogen in conjunction with transition metal catalysts such as palladium (10% on activated carbon), platinum dioxide or palladium hydroxide, or without hydrogen with stannous chloride and hydrochloric acid.
  • transition metal catalysts such as palladium (10% on activated carbon), platinum dioxide or palladium hydroxide, or without hydrogen with stannous chloride and hydrochloric acid.
  • reaction (IX) -> (X) can also be carried out in a stage analogous to process step (XIV) -> (XV).
  • the process step (XIV) -> (XV) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • Suitable solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetonitrile or else Water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to acetonitrile.
  • the reaction (XIV) -> (XV) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 100 ° C, preferably from + 40 ° C to + 70 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal or elevated pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the cyclizations (X) -> (IC) and (XV) -> (ID) are carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, for example alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert.
  • a solvent which is inert under the reaction conditions, for example alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert.
  • Suitable bases for the process steps (X) - » ⁇ (IC) and (XV) -» ⁇ (ID) are alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal such as sodium or potassium, sodium or potassium or potassium tert-butoxide, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7 -en (DBU) or l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN).
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate
  • alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate
  • alkali metal such as sodium or potassium
  • the reactions (X) -> (IC) and (XV) -> (ID) are generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 50 ° C, preferably from + 10 ° C to + 30 ° C, optionally in one Microwave.
  • the reaction can be carried out at normal or elevated pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the reactions (XIII) - (XIV) - (XV) - (I-D) are preferably carried out simultaneously in a one-pot reaction without isolation of the intermediates.
  • Inert solvents for the process step (XI) + (XII) - > (XIII) are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, Dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethacrylate or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N -Methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given
  • the reaction (XI) + (XII) -> (XIII) is generally carried out in a temperature range from + 50 ° C to + 120 ° C, preferably from + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the implementation can be carried out at normal or elevated pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (II) -> (XI) are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, Hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine or acetonitrile.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-but
  • Suitable bases for process step (II) -> ⁇ (XI) are alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium or potassium hydrogen carbonate, alkali metal alkoxides such as Sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1.5 Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN).
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • DBN Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene
  • triethylamine Preferably triethylamine.
  • the reaction (II) -> (XI) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 60 ° C, preferably from + 10 ° C to + 30 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal or elevated pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
  • Other compounds of the invention may optionally also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular those listed under L and R 3 , starting from the compounds of the formula (I), (IX) or (XIV) obtained by the above method.
  • transformations are carried out by conventional methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, elimination, alkylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, formation of carbonamides, and introduction and removal of temporary protection groups.
  • the following synthetic schemes (Schemes 5, 6, 11, and 12) exemplify preferred transformations:
  • the compounds of the formula (II) are known from the literature (see, for example, WO 03/095451, Example 6A) or can be prepared by reacting a compound of the formula (XVI)
  • X 1 represents a suitable leaving group, such as, for example, halogen, tosylate or mesylate, in a compound of the formula (XX)
  • R 1 and R 2 each have the meanings given above, reacting and finally reacting these under acidic conditions with an ammonia equivalent.
  • Inert solvents for process step (XVI) -> (XVII) are alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1,2-ethanediol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran , Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), Pyridine, acetonitrile or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is 1, 2-ethanediol.
  • the reaction (XVI) -> (XVII) is generally carried out in a temperature range of + 60 ° C to + 200 ° C, preferably at + 120 ° C to + 180 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for the reaction (XVII) - [ (XVIII) are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol.
  • Dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine or acetonitrile.
  • DMF dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMPU NN'-dimethylpropyleneurea
  • ⁇ N-methylpyrrolidone
  • pyridine acetonitrile.
  • DMF dimethylformamide
  • Suitable Lewis acids for process step (XVII) -> (XVIII) are boron trifluoride-diethyl ether complex, cerium (IV) ammonium nitrate (CAN), tin (II) chloride, lithium perchlorate, zinc (II) chloride, indium (III) chloride or indium (III) bromide. Boron trifluoride diethyl ether complex is preferred.
  • the reaction (XVII) -> (XVIII) is generally carried out in a temperature range of -78 ° C to + 40 ° C, preferably at 0 ° C to + 20 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for the reaction (XVIII) + (XIX) - > (XX) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as Dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetonitrile. Preferred is DMF.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene
  • ethers such as diethyl ether, dioxane
  • Suitable bases for the process step (XVIII) + (XIX) -> (XX) are alkali metal hydrides such as potassium hydride or sodium hydride, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyl lithium or phenyllithium, or organic amines such as triethylamine, Diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN). Cesium carbonate is preferred.
  • the reaction (XVIII) + (XIX) -> (XX) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 60 ° C, preferably at + 10 ° C to + 25 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (XX) - > (XXI) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or others Solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is DMSO.
  • the reaction (XX) -> (XXI) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 180 ° C, preferably at + 100 ° C to + 160 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • reaction (XXI) -> (II) is carried out according to the methods known in the art in a two-step process initially to form the iminoester with sodium methoxide in methanol at 0 ° C to + 40 ° C and subsequent nucleophilic addition of an ammonia equivalent such as ammonia or ammonium chloride in a suitable acid to form the amidine (III) at +50 to + 150 ° C.
  • an ammonia equivalent such as ammonia or ammonium chloride
  • Suitable acids for the formation of the amidine (II) are inorganic acids such as hydrochloric acid / hydrochloric acid, sulfuric acid, polyphosphoric acid or phosphoric acid or organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid or formic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid / hydrochloric acid, sulfuric acid, polyphosphoric acid or phosphoric acid
  • organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid or formic acid.
  • hydrochloric acid or acetic acid are used.
  • the compounds of the invention are potent stimulators of soluble guanylate cyclase, have valuable pharmacological properties, and have an improved therapeutic profile, such as in their in vivo properties and / or their pharmacokinetic behavior. They are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by a direct stimulation of soluble guanylate cyclase and an intracellular cGMP increase.
  • the compounds according to the invention enhance the action of substances which increase the cGMP level, such as, for example, EDHF (endothelium-derived relaxing factor), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, arrhythmia of the atria and the chambers and conduction disorders such for example atrio-ventricular blockades grade I-III (AB block I-III), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsade de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, atrioventricular extrasystoles, Sick sinus syndrome, syncope, AV nodal reentrant tachycardia, Wolff-
  • cardiac failure also includes more specific or related forms of disease such as acutely decompensated heart failure, right heart failure, left ventricular failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects, valvular heart failure, cardiac valvulopathy, mitral valve stenosis, mitral valves - insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac disease, diastolic heart failure and systolic heart failure.
  • ischemic cardiomyopathy dilated cardiomyopathy
  • the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinaemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity) and combined hyperlipidemias and the metabolic syndrome.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis , rheumatic diseases and to promote wound healing.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feiine's urological syndrome ( FUS)), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), Pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostate enlargement
  • BOO bladder emptying disorder
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • FUS lower urinary tract syndromes
  • UI incontinence
  • MUI mixed, urge, stress, or overflow incontinence
  • UUI UUI
  • SUI S
  • kidney diseases in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
  • renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulo-interstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney disease such as renal transplant rejection, immune complex-induced kidney disease diseases, nephropathy induced by toxic substances, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hyperten
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke-induced Pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory tract syndrome
  • ALI acute lung injury
  • AATD alpha-1-antitrypsin deficiency
  • CF
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration, learning performance or memory performance after cognitive disorders, such as those found in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial Brain trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, general attention deficit disorder, impaired concentration in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy's disease.
  • Corpuscles dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia , HIV Dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis. They are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases of the central nervous system such as states of anxiety, tension and depression, central nervous conditional sexual dysfunctions and sleep disorders as well as for the regulation of pathological disorders of food, consumption and addiction.
  • diseases of the central nervous system such as states of anxiety, tension and depression, central nervous conditional sexual dysfunctions and sleep disorders as well as for the regulation of pathological disorders of food, consumption and addiction.
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic inflammatory bowel disease (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis , Peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases and inflammatory eye diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic inflammatory bowel disease
  • UC chronic inflammatory bowel disease
  • pancreatitis atitis
  • Peritonitis rheumatoid diseases
  • inflammatory skin diseases and inflammatory eye diseases.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical interventions), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds according to the invention are suitable for combating postoperative scar formation, for example as a consequence of glaucoma operations.
  • the compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemia, vascular disease, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and arteriosclerosis.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischemia, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention ,
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceuticals, containing at least one of the compounds according to the invention and one or more further active compounds, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the abovementioned disorders.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of thrombocyte aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor B-relaxer, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor - antagonists and diuretics; and / or ⁇ fat metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors , PPAR alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • angiotensin AII antagonists by way of
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD 31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD 31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-10
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor B-relaxer, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor Tor antagonists and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, Metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds of the present invention are used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics such as Hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.
  • a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide
  • potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics
  • Hydrochlorothiazide chlorthalidone
  • xipamide xipamide
  • indapamide indapamide
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR-alpha PPAR-alpha
  • PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • a PPAR delta agonist such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates
  • capsules e.g. Soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalant medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal are suitable applying tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered litter , Implants or stents.
  • Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral administration.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous for example, antioxidants such ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Instrament Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 ⁇ 50 x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Device Type MS Waters ZQ; Device type HPLC: Agilent 1 100 Series; UV DAD; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 3.0 min 10% A-> 4.0 min 10% A, oven: 55 ° C; Flow 2ml / min; UV detection: 210 nm.
  • the diazonium salt thus prepared was added in portions to a 0 ° C cold solution of 12.81 g (85.45 mmol) of sodium iodide in acetone (329 ml) and the mixture stirred for 30 min at RT.
  • the reaction mixture was added to ice water (1.8 L) and extracted twice with ethyl acetate (487 mL each).
  • the collected organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (244 ml), dried, filtered and concentrated. 12.1 g (86% purity, 60% of theory) of the title compound were obtained as a solid.
  • the crude product was reacted without further purification.
  • Example 13A 440 mg (11.00 mmol) of sodium hydride (60% strength in mineral oil) were initially charged in 30 ml of THF and 726 mg (11.00 mmol) of malononitrile were added in portions. Thereafter, 2.3 g (11.00 mmol) of the compound obtained in Example 69A in THF (50 ml) was added. It was stirred for 6 h at RT and then heated to 50 ° C overnight. After cooling, the batch was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with water Extracted ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution and then dried with sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue (2.66 g) was dried under high vacuum for 1 h and then reacted without further purification.
  • Example 13A 440 mg (11.00 mmol) of sodium hydride (60% strength in mineral oil) were initially charged in 30 ml of THF and 726 mg (11
  • Example 1A 5,887 g (19,256 mmol) of Example 1A were initially charged in tert-butanol (50 ml) and treated with 2,593 g (23.107 mmol) of potassium tert-butoxide. Subsequently, 3.2 g (19.256 mmol) of Example 10A in tert-butanol (25 ml) were added dropwise and the mixture was heated to reflux overnight. The next day another 0.64 g (3.851 mmol) of Example 10A was added and the mixture was heated to reflux for a further day. After cooling, a precipitate was filtered off, which was washed with diethyl ether. It was then slurried in water and filtered once more from and washed with diethyl ether. After drying under high vacuum, it was possible to obtain 6.65 g of the title compound (85% of theory).
  • Example 9A In analogy to the preparation of Example 2, 4.18 g (12.035 mmol) of Example 9A were reacted with 2.20 g (13.239 mmol) of Example 10A. 3.72 g of the title compound were obtained (73% of theory).
  • Example 13A In analogy to the preparation of Example 13A, 2,257 g (7,382 mmol) of Example 1A were reacted with 1,434 g (7,382 mmol) of Example 12A. 566 mg of the title compound were obtained (17% of theory).
  • Example 16A Ethyl ⁇ 2- [1- (2-fluorobenzyl) -1 H -pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -4-hydroxypyrimidin-5-yl ⁇ acetate
  • Example 16A 55.00 g (135 mmol) of Example 16A were initially charged in sulfolane (220 ml) and admixed with 41.40 g (270 mmol) of phosphoryl chloride. Thereafter, it was heated to 120 ° C for 1 h. After cooling, it was added to warm water (1 500 ml) and then neutralized with solid sodium bicarbonate. The precipitate which formed was filtered off with suction and washed with water. Thereafter, it was further purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 3: 2). After drying under high vacuum, 43.0 g of the title compound were obtained (73% of theory).
  • Example 17A 10.00 g (23.482 mmol) of Example 17A were initially charged in DMF (200 ml) and treated with 2.290 g (35.223 mmol) of sodium azide. Thereafter, it was heated to 60 ° C for 1 h. After cooling, the reaction mixture was added to water and extracted three times with ethyl acetate. The organic phases were combined and washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was used without further purification in the next step.
  • Example 17A 1.00 g (2.348 mmol) of Example 17A were initially charged in THF (15 ml) and DMF (15 ml) and treated with 469 mg (11.741 mmol) of sodium hydride (60%) and stirred for 15 min at RT. Thereafter, 0.607 ml (7.054 mmol) of 1,2-dibromoethane were added and the mixture was stirred at RT for a further 30 min. The mixture was combined with water and ethyl acetate, the phases were separated and the organic Phase extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated aqueous sodium chloride solution and dried with sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Example 20A 550 mg (about 0.913 mmol) of Example 20A were reacted in analogy to the procedure of Example 18A. The title compound thus obtained was used in the next step without further purification.
  • Example 21A 418 mg (0.913 mmol) of Example 21 A were hydrogenated in analogy to the procedure of Example 19A. The title binding thus obtained was used without further purification in the next step.
  • Example 25 A 600 mg (1312 mmol) of Example 25 A were reacted. There were obtained 1.7 g of the title compound (about 36% purity, contaminated with sulfolane).
  • Example 26A In analogy to 20A, 1.7 g (about 1.31 mmol) of Example 26A were reacted with methyl iodide. There were obtained 1.24 g of the title compound (about 36% purity, contaminated with sulfolane).
  • Example 27A In analogy to Example 18A, 1.24 g (about 1312 mmol) of Example 27A were reacted. There was obtained the title compound (contaminated with sulfolane), which was further reacted without determination of the yield, since the azide-containing solution was not further concentrated.
  • Example 29A In analogy to Example 8A, 76.00 g (204.78 mmol) of Example 29A were reacted. 57.00 g (94% pure, 97% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 30A In analogy to Example 9A, 56.00 g (207,221 mmol) of Example 30A were reacted. 19.00 g of the title compound were obtained (26% of theory).
  • Example 31A 15 g (43187 mmol) of Example 31A were reacted analogously to the procedure of Example 16A. 14.30 g of the title compound (75% of theory) were obtained.
  • Example 32A 14.20 g (33.380 mmol) of Example 32A were reacted analogously to the procedure of Example 17A. 13.20 g of the title compound (88% of theory) were obtained.
  • Example 7A In analogy to the synthesis of Example 7A, 54.00 g (215.98 mmol) of 3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (synthesis described in WO 2006/130673 Example 4) were mixed with 50.18 g (237,578) 2,3- Implemented difluorobenzyl bromide. The crude product was mixed with ice-water, filtered off with suction and the precipitate was washed with isopropanol and pentane and then dried under high vacuum. There were obtained 73.00 g of the title compound (85% of theory).
  • Example 34A In analogy to the synthesis of Example 8A, 72.00 g (194,002 mmol) of Example 34A were reacted. There were obtained 50.00 g (93% pure, 88% of theory) of the title compound.
  • Example 35A In analogy to the synthesis of Example 9A, 49.00 g (181.318 mmol) of Example 35A were reacted. 29.00 g of the title compound were obtained (46% of theory).
  • Example 36A 15 g (43187 mmol) of Example 36A were reacted analogously to the procedure of Example 16A. 13.20 g of the title compound (69% of theory) were obtained.
  • Example 37A 13.10 g (30.795 mmol) of Example 37A were reacted analogously to the procedure described in Example 17A. 12.10 g of the title compound (88% of theory) were obtained.
  • Example 38A 800 mg (1.802 mmol) of Example 38A were reacted with methyl iodide. There were obtained 1.00 g (purity 84%) of the title compound, which were reacted further without further purification.
  • Example 40A The solution obtained in Example 40A was hydrogenated in analogy to Example 19A.
  • the crude compound thus obtained (0.863 g, about 94% purity) was used without further purification in the next stage.
  • Example 16A In analogy to Example 16A, 3.74 g (12,234 mmol) of Example 1A and 3.21 1 g of Example 42A were reacted. After working up, 763 mg (14% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 43A 762 mg (1.817 mmol) of Example 43A were initially charged in methanol (20 ml) and treated with 3 drops of conc. Sulfuric acid added. A slurry was obtained which could be stirred again by further addition of methanol (15 ml). It was heated to reflux for 1 h. After cooling, the product was filtered off with suction and washed with methanol and dried under high vacuum. 685 mg (87% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 44A 683 mg (1.576 mmol) of Example 44A were initially charged in phosphoryl chloride (2.423 ml), treated with 470 mg (3.151 mmol) of diethylaniline and heated to 90 ° C for 2 days. After cooling, the mixture was added to warm water, the resulting precipitate was filtered off with suction and washed with water and dried under high vacuum. 724 mg (100% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 45A 712 mg (1576 mmol) of Example 45A were reacted with methyl iodide. There were 867 mg (about 75% purity) of the title compound, which were used without further purification in the next step.
  • Example 46A 867 mg (about 1.355 mmol) of Example 46A were reacted in analogy to the procedure of Example 18A.
  • the title compound thus obtained was used in the next step without further purification. A yield was not determined because the azide-containing solution was not concentrated to dryness.
  • Example 33A In analogy to Example 20A, 800 mg (1.802 mmol) of Example 33A were reacted with methyl iodide. There were obtained 1.05 g (78% purity) of the title compound, which were used without further purification in the next step.
  • Example 48A 1.05 g (about 1.736 mmol) of Example 48A were reacted in analogy to the procedure of Example 18A. The title compound thus obtained was used in the next step without further purification. A yield was not determined because the azide-containing solution was not concentrated to dryness.
  • Example 49A The solution obtained under Example 49A was hydrogenated in analogy to the procedure of Example 19A.
  • the title compound thus obtained (0.755 g, about 76% purity) was used without further purification in the next step.
  • Example 51A 2,174 g (7,112 mmol) of Example 1A and 1.3 g (7.823 mmol) of Example 51A were initially charged in 20 ml of methanol and then 423 mg (7.823 mmol) of sodium methoxide were added in portions at RT. The mixture was stirred for 10 min at RT and then heated overnight to reflux. After cooling, the reaction was treated with acetic acid (0.5 ml) and water (20 ml) and ice bath cooled. The precipitate was filtered off, washed with water and methanol and then dried under high vacuum. 2.51 g of the title compound were obtained (87% of theory).
  • Example 1A 694 mg (2.271 mmol) of Example 1A and 500 mg (2.271 mmol) of Example 14A were initially charged in 10 ml of tert-butanol and then treated at RT with 305 mg (2.725 mmol) of potassium tert-butoxide in portions. The mixture was stirred for 10 min at RT and then heated for 2 days to reflux. After cooling, the reaction mixture was treated with water and ethyl acetate. The precipitate was sucked off. The filtrate was concentrated, treated with a little ethyl acetate and diethyl ether and the resulting precipitate was filtered off with suction. The combined solids fractions were then dried under high vacuum. 588 mg of the title compound were obtained (53% of theory).
  • Example 13A 5.00 g (12.394 mmol) of Example 13A were initially charged in iso-pentyl nitrite (35.87 ml) and diiodomethane (1.16 mol, 93.71 ml) and heated to 85 ° C. for 12 h. After cooling, it was filtered off from solids, concentrated and then purified by chromatography on silica gel (mobile phase: first cyclohexane-dichloromethane gradient, then dichloromethane-methanol gradient). There were obtained 5.50 g of the title compound (67% of theory).
  • Example 14A 3,325 g (7,890 mmol) of Example 14A were reacted in analogy to Example 55A. There was obtained 3.65 g of the title compound (87% of theory, 61% purity).
  • Example 53A 530 mg (1314 mmol) of Example 53A were reacted analogously to the procedure of Example 57A. 171 mg of the title compound were obtained (25% of theory).
  • Example 54A 556 mg (1.216 mmol) of Example 54A were reacted in analogy to Example 57A. There were obtained 605 mg of the title compound (87% of theory).
  • Example 9A 23,000 g (66.22 mmol) of Example 9A were dissolved in 322 ml of ethanol and treated at 0 ° C with 26,804 g (264.88 mmol) of triethylamine and 6.027 g (66.22 mmol) of hydrazine hydrate (55% solution in water). The mixture was stirred overnight at rt and then added to 1.715 l of a 10% aqueous sodium chloride solution and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with 10% aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The residue was purified on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol, 95: 5). There were obtained 15,000 g (75% of theory) of the title compound.
  • Example 60A 1,780 g (38.97 mmol) of Example 60A were dissolved in 353 ml of ethanol and treated with 14,667 g (77.94 mmol) of dimethyl 2,2-dimethyl-3-oxobutanedioate (described in J. Am. Chem. Soc. 124 (14), 3680-3691; 2002). The mixture was heated to reflux overnight. After cooling, the solid was filtered off with suction, washed with a little ethanol and the filtrate was concentrated. The residue was purified on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone, 95: 5). There was obtained 10,000 g (58% of theory) of the title compound.
  • Example 6A 10,000 g (38.02 mmol) of Example 6A were dissolved in 270 ml of dimethylformamide, and 8,858 g (41.82 mmol) of 1- (bromomethyl) -2,3-difluorobenzene and 13,627 g (41.82 mmol) of cesium carbonate were added. It was stirred for 2 h at room temperature and then ethyl acetate and water were added. The organic phase was separated and the aqueous phase extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. There were obtained 8,460 g (56% of theory) of the target compound. The residue was used without further purification in the next step.
  • Example 65A (2,3-Difluorobenzyl) -5-fluoro-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboximidohydrazide
  • Example 6A 10,000 g (38.02 mmol) of Example 6A were dissolved in 270 ml of dimethylformamide and 8658 g (41.82 mmol) of 1- (bromomethyl) -2,4-difluorobenzene and 13,627 g (41.82 mmol) of cesium carbonate added. It was stirred for 2 h at room temperature and then ethyl acetate and water were added. The organic phase was separated and the aqueous phase extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. 8,340 g (53% of theory, purity about 93%) of the target compound were obtained. The residue was used without further purification in the next step.
  • Example 68A 0.383 g (16.68 mmol) of sodium were stirred in portions into 118 ml of methanol. After completion of gas evolution, 5,270 g (about 16.68 mmol) of Example 68A were added in portions and the mixture was stirred for 2 h at room temperature. 1.070 g (20.01 mmol) of ammonium chloride and 3.895 g (64.86 mmol) of acetic acid were added and the mixture was refluxed overnight. After cooling, the batch was concentrated on a rotary evaporator and the residue was combined with ethyl acetate and 1N sodium hydroxide solution, forming a solid. The solid was filtered off with suction, washed with ethyl acetate and dried under high vacuum. 5,640 g (93% of theory) of the target compound were obtained.
  • Example 69A 5,640 g (15.44 mmol) of Example 69A were dissolved in 76 ml of ethanol and treated at 0 ° C with 6,249 g (61.76 mmol) of triethylamine and 0.966 g (15.44 mmol) of hydrazine hydrate (80% solution in water). The mixture was stirred at RT overnight and then concentrated by rotary evaporation. There were obtained 5.30 g (100% of theory, purity 93%) of the title compound. The product was used without further purification in the next step.
  • Example 69A 5,300 g (about 15.42 mmol) of Example 69A were dissolved in 140 ml of ethanol, containing 5,805 g (30.85 mmol) of dimethyl 2,2-dimethyl-3-oxobutanedioate (described in J. Am. Chem. Soc., 124 (14). , 3680-3691, 2002) and stirred overnight. The resulting solid was filtered off with suction, washed with a little ethanol and the filtrate was concentrated. The residue was stirred with diethyl ether, filtered off, washed with a little diethyl ether and dried under high vacuum. There were obtained 2,290 g (32% of theory) of the title compound.
  • Example 4 700 mg (1,943 mmol) of Example 4 were suspended in acetic acid (14 ml) and treated with 281 mg (4.079 mmol) of sodium nitrite and a few drops of water. After 30 min at RT, water was added and a precipitate was filtered off, washed with water and then dried under high vacuum. 756 mg of the title compound (99% of theory) were obtained.
  • Example 72A 124 mg (0.319 mmol) of Example 72A were initially charged in trifluoroacetic acid (2.5 ml) and admixed with 41 mg (0.637 mmol) of zinc dust and stirred at RT overnight. It was then concentrated and the raw material (about 150 mg) used without further purification in the next stage.
  • Example 36A In analogy to Example 70A, 10.00 g (28.791 mmol) of Example 36A were reacted. 11.74 g of the title compound were obtained in about 60% purity (81% of theory). The compound was used without further purification in the next step.
  • Example 74A was dissolved in 300 ml of ethanol containing 8,037 g (42,710 mmol) of dimethyl 2,2-dimethyl-3-oxobutanedioate (described in J. Am. Chem. Soc. 124 (14), 10.67 g (about 21.355 mmol). , 3680-3691, 2002) and stirred at 50 ° C overnight. After cooling, it was filtered from a precipitate and washed with ethanol. The residue was concentrated and then taken up in methanol (50 ml) and acetonitrile (50 ml) and purified by preparative HPLC (acetonitrile-water gradient). There was obtained 0.75 g (8% of theory) of the title compound.
  • Example 31A In analogy to Example 70A, 10.00 g (28.791 mmol) of Example 31A were reacted. This gave 9.31 g of the title compound in about 82% purity (87% of theory). The compound was used without further purification in the next step.
  • Example 76A 6.80 g (about 18,446 mmol) of Example 76A were dissolved in 272 ml of ethanol, with 6,942 g (36,892 mmol) of dimethyl 2,2-dimethyl-3-oxobutanedioate (described in J. Am. Chem. Soc., 124 (14). , 3680-3691, 2002) and stirred at 50 ° C overnight. After cooling, it was filtered from a precipitate and washed with ethanol. The residue was taken up in a lot of ethanol, whereupon a solid formed again. This was filtered off and washed with ethanol and diethyl ether. The solid was dried to give the title compound 2.21 g (26% of theory).
  • Example 78A In analogy to Example 8A, 12.1 g (29.72 mmol) of Example 78A were reacted. There were obtained 9.35 g of the title compound in 79% purity (81% of theory).
  • Example 9A In analogy to Example 9A, 9.1 g of the crude compound of Example 79A were reacted. This gave 7.77 g of the title compound (86% of theory).
  • Example 80A In analogy to the synthesis of Example 70A, 7.77 g (20.271 mmol) of Example 80A were reacted. There were obtained 6.85 g of the title compound (99% of theory). The compound was used without further purification in the next step.
  • Example 9A 2.00 g (5.73 mmol) of Example 9A and 1.42 g (6.58 mmol) of diethyl 2-formylbutandioate (synthesis described in WO 2005/73234, page 43) were initially charged in 50 ml of ethanol. Subsequently, 4.27 ml of sodium ethylate solution (21% strength in ethanol, 11.5 mmol) were added dropwise. Then it was heated to reflux for 9 h. After cooling, the reaction mixture was treated with 25 ml of water and then with 1N hydrochloric acid. The resulting precipitate was filtered off with suction and washed successively with methanol (20 ml) and with diethyl ether (20 ml). After drying under high vacuum, 1.53 g of the title compound were obtained (63% of theory).
  • Example 83A 1.53 g (3.60 mmol) of Example 83A were initially charged in 3.35 ml (36.0 mmol) of phosphoryl chloride. Then, 0.684 ml (5.40 mmol) of N.N-dimethylaniline was added. Subsequently, lh was reacted in an oil bath at 150 ° C. The volatile components were separated on a rotary evaporator and then the residue was carefully stirred into 50 ml of 2M aqueous sodium carbonate solution. The mixture was stirred for 15 min and the solid filtered off. The solid was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium chloride solution and the organic phase was dried with magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure and the residue was dried overnight under high vacuum. There was thus obtained 1.44 g of the title compound (90% of theory).
  • Example 86A 1.15 g (2.41 mmol) of Example 86A were initially charged in 30 ml of DMF. Then, 500 mg (10%) of palladium on charcoal was added. Hydrogen pressure was then hydrogenated at 1 atmosphere for 3 h. The reaction mixture was filtered through Celite. It was washed with DMF and the volatile components were separated on a rotary evaporator. The crude material thus obtained was dried in a high vacuum overnight. Thus, 1.28 g of crude material was obtained, which contained the title compound in about 90% purity (LC-MS). The material thus obtained was used without further purification.
  • Example 1 Exemplary embodiments: Example 1
  • Example 55A 1.00 g (1944 mmol) of Example 55A were added in 425 mg of palladium on carbon (10%) in DMF (50 ml) and hydrogenated for 4 hours at normal hydrogen pressure. It was then filtered through Celite and concentrated to dryness. The residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient). 500 mg of the title compound were obtained (66% of theory).
  • Example 56A 1.74 g (about 1,944 mmol) of Example 56A were reacted in analogy to Example 1. 644 mg of the title compound were obtained (78% of theory).
  • Example 57A 96 mg (0.177 mmol) of Example 57A were reacted in analogy to Example 1. There was obtained 51 mg of the title compound (68% of theory).
  • Example 22A 394 mg (0.913 mmol) of Example 22A were reacted in analogy to the procedure under Example 4. There were obtained 186 mg of the title compound (53% of theory).
  • Example 28A The crude product from Example 28A (1.24 g, about 1312 mmol) was hydrogenated analogously to the procedure of Example 19A. It was then filtered through Celite and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water with 0.1% formic acid). 101 mg of the title compound were obtained (17% of theory).
  • Example 8 2 '- [1- (2,4-Difluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] spiro [cyclopropane-l, 5'-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine ] -6 '(7'H) -on
  • Example 33A 0.80 g (1.802 mmol) of Example 33A were dissolved in 15 ml of DMF under argon, combined with 360 mg (9,012 mmol) of sodium hydride (60% suspension in mineral oil) and stirred at RT for 15 min. Subsequently, 1.015 g (5.407 mmol) of 1,2-dibromoethane were added and stirred at RT for 2 h. Water and saturated aqueous sodium chloride solution were added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. 848 mg (purity 54%, 54% of theory) of the intermediate product were obtained
  • the intermediate from step a) was dissolved in 13 ml of DMF and admixed with 95 mg (1.461 mmol) of sodium azide.
  • the reaction mixture was stirred for 7 h at 60 ° C and added after cooling to water. It was extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, treated with 10 ml of DMF and the ethyl acetate removed at 80 mbar on a rotary evaporator.
  • the product-containing DMF solution was mixed with 20 ml of DMF and treated with 250 mg of palladium (10% on charcoal) and hydrogenated at atmospheric pressure overnight.
  • the reaction solution was filtered through Celite and the filter cake was washed with DMF.
  • the combined organic phases were concentrated on a rotary evaporator.
  • the intermediate from stage b) was taken up in 20 ml of THF, combined under an argon atmosphere with 109 mg (0.974 mmol) of potassium tert-butoxide and stirred for 2 h at RT.
  • the intermediate from step a) was admixed with 35 ml of phosphoryl chloride and stirred overnight.
  • the reaction mixture was dissolved in 500 ml of acetonitrile and stirred with ice cooling in 300 ml of concentrated ammonia solution. The mixture was stirred for 2 h at RT and the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator.
  • the intermediate from step a) was dissolved in 13 ml of DMF and mixed with 131 mg (2.020 mmol) of sodium azide.
  • the reaction mixture was stirred for 7 h at 60 ° C and added after cooling to water. It was extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, treated with 10 ml of DMF and the ethyl acetate removed at 80 mbar on a rotary evaporator.
  • the product-containing DMF solution was mixed with 20 ml of DMF and treated with 250 mg of palladium (10% on carbon) and hydrogenated at atmospheric pressure for 2 h.
  • the reaction solution was filtered through Celite and the filter cake was washed with DMF.
  • the combined organic phases were concentrated on a rotary evaporator.
  • Example 47A The solution obtained in Example 47A was hydrogenated in analogy to Example 19A. After purification by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water with 0.1% formic acid), 48 mg of the title compound were obtained (7% of theory).
  • Example 58A 168 mg (0.327 mmol) of Example 58A were reacted in analogy to Example 1. There were obtained 71 mg of the title compound (56% of theory).
  • Example 59A 603 mg (1.061 mmol) of the compound obtained in Example 59A were reacted in analogy to Example 1. 174 mg of the title compound were obtained (37% of theory).
  • Example 4 2.00 g (5.550 mmol) of Example 4 were initially charged in dioxane (200 ml) and treated with 3.079 g (27.751 mmol) of selenium dioxide and heated to reflux for 2 h. After cooling, it was filtered and the Filtrate was concentrated and purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 1: 1). 890 mg of the title compound were obtained (42% of theory).
  • Example 16 200 mg (0.534 mmol) of Example 16 were initially charged in THF (10 ml) at 0 ° C. and admixed with 0.356 ml (1.069 mmol) of methylmagnesium bromide (3M solution in diethyl ether). After 15 min at 0 ° C was warmed to RT for 1 h. Subsequently, the batch was added to saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted three times with ethyl acetate. The organic phases were combined, washed once with water and once with saturated aqueous sodium chloride solution. It was then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+0.05% formic acid) gradient). 55 mg of the title compound were obtained (53% of theory).
  • Example 16 150 mg (0.401 mmol) of Example 16 were initially charged in 1,2-dimethoxyethane (3 ml) at RT and admixed with 6 mg (0.04 mmol) of cesium fluoride. Subsequently, 177 ⁇ (1 .202 mmol) (trifluoromethyl) trimethylsilane were added dropwise and the mixture was stirred overnight at RT. Thereafter, the following reagents were again added: 1,2-dimethoxyethane (2 ml), cesium fluoride (20 mg) and (trifluoromethyl) trimethylsilane (177 ⁇ ).
  • Example 16 75 mg (0.200 mmol) of Example 16 were initially charged in THF (5 ml) at 0 ° C. and admixed with 0.134 ml of a 3M solution of phenylmagnesium bromide in diethyl ether (0.401 mmol). After 15 min at 0 ° C was warmed to RT for 1 h. Subsequently, the batch was added to saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted three times with ethyl acetate. The organic phases were combined, washed once with water and once with saturated aqueous sodium chloride solution. It was then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Example 17 100 mg (0.256 mmol) of Example 17 were initially charged in dichloromethane (4,795 ml) at -78 ° C., and 40.61 ⁇ l (0.307 mmol) of diethylaminosulfur trifluoride were added. The mixture was then warmed slowly to RT overnight. Thereafter, another 40.61 ⁇ (0.307 mmol) of diethylaminosulfur trifluoride was added and the mixture was stirred at RT for a further night. The reaction was then diluted with dichloromethane and extracted with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Example 24 60 mg (0.122 mmol) of Example 24 were stirred in dichloromethane (1 ml) and trifluoroacetic acid (1 ml) for 30 min at RT. It was then concentrated and the residue taken up in acetonitrile and treated with water. A precipitate was filtered off, which was washed with acetonitrile and dried under high vacuum. This gave 42 mg of the title compound (80% of theory).
  • Example 73A 150 mg (about 0.319 mmol) of Example 73A were initially charged in pyridine (2 ml) and then methyl chloroformate (24 ⁇ in 1 ml of dichloromethane) was added until complete conversion was achieved. It was then concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient). There were obtained 1 1 mg of the title compound in 90% purity (7% of theory).
  • Example 87A 1.28 g (2.84 mmol) of Example 87A were reacted in analogy to the procedure of Example 4 with 478 mg (4.26 mmol) of potassium tert-butoxide in 60 ml of THF. There was obtained 426 mg of the title compound (36% of theory).
  • Example 4 500 mg (1.388 mmol) of Example 4 were initially charged in acetone (50 ml), treated with 0.274 ml (2.775 mmol) of piperidine and heated to reflux for 1 h. After cooling, it was filtered from a precipitate, washed with acetone and the filtrate was concentrated in vacuo. This residue was then purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient). The material thus obtained was reslurried in ethyl acetate, filtered off, washed with ethyl acetate and dried under high vacuum. 101 mg of the title compound were obtained as a solid (18% of theory).
  • the force of contraction is detected with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converters (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and registered in parallel on chart recorders.
  • DAS-1802 HC A / D converters
  • phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration.
  • the substance to be examined is added in each subsequent course in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. This is used to calculate the concentration required to reduce the level of the control value by 50% (IC 5 o value).
  • the standard application volume is 5 ⁇ , the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • the cellular activity of the compounds of the invention is measured on a recombinant guanylate cyclase reporter cell line as described in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).
  • a commercially available telemetry system from DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA is used for the blood pressure measurement on awake rats described below.
  • the system consists of 3 main components:
  • Physiotel® receivers connected to a data acquisition computer via a multiplexer (DSI Data Exchange Matrix).
  • DSI Data Exchange Matrix DSI Data Exchange Matrix
  • the experimental animals are kept individually in macroion cages type 3 after transmitter implantation. You have free access to standard food and water.
  • the day - night rhythm in the experimental laboratory is changed by room lighting at 6:00 in the morning and at 19:00 in the evening.
  • the TAI 1 PA - C40 telemetry transmitters are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial.
  • the animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue annellierte Pyrimidine und Triazine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Description

ANNELLIERTE PYRIMIDINE UND TRIAZINE UND IHRE VERWENDUNG ZUR BEHANDLUNG BZW. PROPHYLAXE VON HERZ-KREISLAUF-ERKRANKUNGEN
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue annellierte Pyrimidine und Triazine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz- Kreislauf-Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen-Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO. Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter patho- physiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Arteriosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Bio- konversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'- furyl)-l-benzylindazol [YC-1 ; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyl- iodonium-hexafluorophosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], Iso- liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate (WO 98/16223).
Als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase werden in WO 00/06569 annellierte Pyrazol- Derivate und in WO 03/095451 Carbamat-substitutierte 3-Pyrimidinyl-Pyrazolopyridine offenbart. WO 2010/065275 offenbart substituierte Pyrrolo- und Dihydropyridopyrimidine als sGC Aktivatoren. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken und ein gleiches oder verbessertes therapeutisches Profil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen, wie beispielsweise hinsichtlich ihrer in-vivo Eigenschaften und/oder ihres pharmakokinetischem Verhaltens.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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in welcher
A für Stickstoff oder CR steht, wobei R3 für Wasserstoff, Deuterium, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
L für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C )-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl- amino oder Phenyl steht, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl und (Ci-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxo- Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus und der 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können, oder
R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
(C2-C4)-Alkenyl-Gruppe bilden,
R5A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C )-Alkyl oder Hydroxy steht,
R für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R2 für Benzyl steht, wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditions- salze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereo- mere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC- Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfin- dungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deu- terium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1 -Methylpropyl, tert.-Butyl. Carbocvclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Carbocyclus mit 3 b is 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en- 1 -yl.
Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxy- carbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, n- Butoxycarbonylamino, iso-Butoxycarbonylamino und tert.-Butoxycarbonylamino. Heterocvclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 6 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Mor- pholinyl, Thiomorpholinyl und Dioxidothiomorpholinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl und Tetrahydropyranyl. Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und lod. Bevorzugt sind Brom und lod.
In der Formel der Gruppe, für die L bzw. R2 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem das Zeichen *, # und ## steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das L bzw. R2 gebunden ist.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Stickstoff oder CR3 steht, wobei
R3 für Wasserstoff, Deuterium, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
L für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, (CrC4)-Alkyl, Hydroxy steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C -Alkyl oder Trifluormethyl steht, oder
R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxo- Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C -Alkyl oder Hydroxy steht, R5B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R2 für Benzyl steht, wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Stickstoff oder CR3 steht, wobei
R3 für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht,
L für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxycarbonylammo oder Phenyl steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und Hydroxy substituiert sein können, oder
R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofüranyl-, Piperidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Pyrroli- dinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Piperidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,
R5A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht,
R5B für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2 für Benzyl steht, wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Stickstoff oder CR3 steht, wobei
R3 für Wasserstoff, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht,
L für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, oder R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Piperidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden,
R5A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht,
R5B für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2 für Benzyl steht, wobei Benzyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CR3 steht, wobei
R3 für Wasserstoff steht, L für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, p für eine Zahl 0 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, oder
R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl- und der Cyclobutyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R2 für Benzyl steht, wobei Benzyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für Stickstoff steht,
L für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, oder
R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl- und der Cyclobutyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R2 für Benzyl steht, wobei Benzyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Stickstoff oder CR3 steht, wobei
R3 für Wasserstoff steht, L für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, oder
R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropylring bilden,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
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steht, wobei
## für die Anknüpfstelle an den Pyrazolopyridin-Ring steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für H steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Fluor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für N oder CH steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für N steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht,
R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Piperidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher L für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
* für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht, R4B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
* für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht,
R4A für Methyl steht, R4B für Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, # für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht,
R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl- und der Cyclobutyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für Benzyl steht, wobei Benzyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0001
steht, wobei
## für die Anknüpfstelle an den Pyrazolopyridin-Ring steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (XV),
Figure imgf000018_0001
für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Triazinring steht, p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl- amino oder Phenyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis
6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus und der 4- bis 6-gliedrig Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausg wählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können, R5A für Wasserstoff, Fluor, (CrC4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R5B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2 für Benzyl steht, wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist,
T4 für (CrC4)-Alkyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (XIII),
Figure imgf000019_0001
für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Triazinring steht, p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C )-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxycarbonyl- amino oder Phenyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl und (Ci-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis
6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus und der 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
R5A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R5B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2 für Benzyl steht, wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist,
T4 für (CrC4)-Alkyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formeln (XII) und (XV), in welchen
L für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Triazinring steht, p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, oder
R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Piperidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, R5A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht,
R5B für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2 für Benzyl steht, wobei Benzyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert ist, T4 für Methyl oder Ethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formeln (XIII) und (XV), in welchen
L für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht,
R4A für Methyl steht, R4B für Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formeln (XIII) und (XV), in welchen
L für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht, R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl- und der Cyclobutyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugs- bereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000022_0001
in welcher R1 und R2 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, [A] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000023_0001
in welcher L die oben genannte Bedeutung hat und
T1 für (CrC4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000023_0002
(IV), in welcher L, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann mit iso-Pentylnitrit und einem Iod-Äquivalent in eine Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000023_0003
in welcher L, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese im Anschluss in einen inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators zu einer Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000024_0001
in welcher L, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[B] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000024_0002
für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 1 oder 2 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht, R4B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C )-Alkyl oder Trifluormethyl steht, oder
R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
Oxo-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R5A für Wasserstoff, Fluor, (CrC4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R5B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, und
T2 für (CrC4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (IV-B)
Figure imgf000025_0001
(IV-B), in welcher L1, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese dann analog zum Verfahren [A] weiter zu einer Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000026_0001
in welcher L1, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[C] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000026_0002
(VII), in welcher L und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
T3 für (CrC4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000027_0001
in welcher L, R , R , R und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese anschliessend mit Phosphorylchlorid in eine Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000027_0002
in welcher L, R , R , R und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, diese im folgenden in einem inerten Lösungsmittel in eine entsprechende Azid- Verbindung überführt und diese direkt zu einer Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000028_0001
in welcher L, R1, R2, R3 und T3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert, und diese dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000028_0002
in welcher L, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[D] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Hydrazinhydrat zu einer Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000029_0001
(xi),
in welcher R und R jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
umsetzt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XII)
Figure imgf000029_0002
in welcher L die oben angegebene Bedeutung hat und
T für (CrC4)-Alkyl steht,
zu einer Verbindung der Formel (XIII)
Figure imgf000029_0003
in welcher L, R1, R2 und T4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, reagiert, diese anschliessend mit Phosphorylchlorid in eine Verbindung der Formel (XIV)
Figure imgf000030_0001
in welcher L, R , R und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese direkt mit Ammoniak zu einer Verbindung der Formel (XV)
Figure imgf000030_0002
in welcher L, R , R und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und schliesslich in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (I-D)
Figure imgf000031_0001
in welcher L, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B), (I-C) und (I-D) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Die Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B), (I-C) und (I-D) bilden zusammen die Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III) bzw. (VI)— »■ (IV) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril, Sulfolan oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist tert.-Butanol oder Methanol.
Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (II) + (III) bzw. (VI)—> (IV) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogen- carbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Kalium-tert.-butylat oder Natriummethanolat. Die Reaktion (II) + (III) bzw. (VI)—> (IV) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +75°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Der Verfahrensschritt (IV)—> (V) erfolgt mit oder ohne Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethoxyethan.
Die Reaktion (IV) —> (V) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C, bevorzugt im Bereich von +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (IV)—> (V) erfolgt im Allgemeinen mit einem Molverhältnis von 10 bis 30 Mol Isopentylnitrit und 10 bis 30 Mol des Iod-Äquivalents bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV). Als lod-Quelle bei der Umsetzung (IV)— »■ (V) eignen sich beispielsweise Diiodmethan oder eine Mischung aus Cäsiumiodid, lod und Kupfer-(I)-iodid.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (V)—> (I-A) sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1 ,2-Ethandiol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMF.
Die Reduktion (V)—> (I-A) erfolgt mit Wasserstoff in Verbindung mit Übergangsmetallkatalysatoren wie beispielsweise Palladium (10% auf Aktivkohle), Raney-Nickel oder Palladiumhydroxid. Die Reaktion (V) —> (I-A) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +50°C. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (VII)— »■ (VIII) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Methanol oder Ethanol.
Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (II) + (VII) —> (VIII) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogen- carbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Natriummethanolat oder Natriumethanolat.
Die Reaktion (II) + (VII)—> (VIII) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +120°C, bevorzugt von +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Umsetzungen (VIII) —> (IX) und (XIII) —> (XIV) können in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel erfolgen. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Sulfolan. Die Reaktionen (VIII) -»■ (IX) und (XIII) -»■ (XIV) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +70°C bis +150°C, bevorzugt von +80°C bis +130°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Insbesondere bevorzugt erfolgt die Umsetzung (XIII) — »■ (XIV) ohne Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 0°C bis +50°C bei Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (IX) —> (X) erfolgt durch Reaktion mit Natriumazid unter intermediärer Bildung der Azid-Derivate, die direkt weiter zu den entsprechenden Aminen reduziert werden. Inerte Lösungsmittel für die Azidbildung sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlen- Wasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylen- harnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMF.
Die Azidbildung erfolgt erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +100°C, bevorzugt von +60°C bis +80°C, bei Normaldruck. Die Reduktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Alkoholen wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1 ,2-Ethandiol, Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder anderen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMF.
Die Reduktion erfolgt bei +10°C bis +30°C mit Wasserstoff in Verbindung mit Übergangsmetallkatalysatoren wie beispielsweise Palladium (10% auf Aktivkohle), Platindioxid oder Palladiumhydroxid, oder ohne Wasserstoff mit Zinn(II)chlorid und Salzsäure.
Alternativ kann die Umsetzung (IX)—> (X) auch in einer Stufe analog zum Verfahrensschritt (XIV) — »■ (XV) durchgeführt werden.
Der Verfahrensschritt (XIV) —> (XV) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder anderen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Acetonitril.
Die Reaktion (XIV)—> (XV) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C, bevorzugt von +40°C bis +70°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Cyclisierungen (X) — »■ (I-C) und (XV) — »■ (I-D) erfolgen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran (THF), Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist THF.
Geeignete Basen für die Verfahrensschritte (X)— »■ (I-C) und (XV)— »■ (I-D) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogen- carbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Kalium-tert.-butylat. Die Reaktionen (X) —> (I-C) und (XV) —> (I-D) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +50°C, bevorzugt von +10°C bis +30°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Alternativ erfolgt die Cyclisierung zu (I-C) bzw. (I-D) direkt bei der Reduktion des Azids zum entsprechenden Amin (X) bzw. bei der Umsetzung (XIV)—> (XV) ohne Zugabe weiterer Reagentien.
In einer alternativen Durchführung der Verfahren [C] bzw. [D] werden die Umwandlungen (IX)— > (X) -> (I-C) bzw. (XI) + (XII) -> (XIII) -> (XIV) -> (XV) -> (I-D) simultan in einer Eintopfreaktion ohne Isolierung der Zwischenstufen durchgeführt.
Bevorzugt erfolgen die Umsetzungen (XIII) — »■ (XIV) — »■ (XV) — »■ (I-D) simultan in einer Eintopfreaktion ohne Isolierung der Zwischenstufen.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrens schritt (XI) + (XII)— »■ (XIII) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethy lether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl- fraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Methanol oder Ethanol.
Die Reaktion (XI) + (XII)—> (XIII) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +120°C, bevorzugt von +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II)—> (XI) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylen- harnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Ethanol. Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (II) — »■ (XI) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1 ,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt Triethylamin.
Die Reaktion (II)—> (XI) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, bevorzugt von +10°C bis +30°C. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normal- druck.
Die beschriebenen Herstellverfahren können durch die folgenden Syntheseschemata (Schema 1 bis 4) beispielhaft verdeutlicht werden:
Figure imgf000037_0001
[a): KOt-Bu, tert.-Butanol; b): Diiodmethan, iso-Pentylnitrit; c): Pd/C, Wasserstoff, DMF].
Figure imgf000038_0001
[a): NaOMe, Methanol, 65°C, b): Csl, I2, Cul2, iso-Pentylnitrit, 1 ,2-Dimethoxyethan; c): Pd/C, Wasserstoff, DMF].
Schema 3
Figure imgf000039_0001
[a): NaOMe, MeOH; b): POCl3; Sulfolan; c): NaN3, DMF; d): Pd/C, H2, DMF; e) KOt-Bu, THF]. Schema 4
Figure imgf000040_0001
[a): Hydrazinhydrat, NEt3, EtOH b): EtOH c): 1. POCl3; 2. konz. NH3, Acetonitril].
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter L und R3 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I), (IX) bzw. (XIV). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen. Anhand der folgenden Syntheseschemata (Schema 5, 6, 1 1 und 12) werden bevorzugte Umwandlungen beispielhaft verdeutlicht:
Figure imgf000041_0001
[a): Selendioxid, Dioxan; b): MeMgBr, THF c): CsF, (Trifluormethyl)-trimethylsilan, Dimethoxyethan] .
-40-
Figure imgf000042_0001
Schema 11
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
[a): Piperidin, RT; b): Trimethylsulfoxoniumiodid, NaH, DMSO, RT -> 50°C ].
Die Verbindungen der Formel (II) sind literaturbekannt (siehe z.B. WO 03/095451, Beispiel 6A) oder können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (XVI)
Figure imgf000044_0001
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazinhydrat zur Verbindung der Formel (XVII)
Figure imgf000044_0002
2 (XVII), in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, zyklisiert, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Lewis- Säure zunächst mit Isopentylnitrit zum entsprechenden Diazoniumsalz umsetzt, und dieses dann direkt mit Natriumiodid in die Verbindung der Formel (XVIII)
Figure imgf000044_0003
(XVIII), in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, überführt, diese im Folgenden in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit der Verbindung der Formel (XIX)
R2 χ1 (XIX), in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat und
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Tosylat oder Mesylat, steht, in eine Verbindung der Formel (XX)
Figure imgf000045_0001
(XX), in welcher R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel mit Kupfercyanid zu einer Verbindung der Formel (XXI)
Figure imgf000045_0002
in welcher R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, reagiert, und diese schließlich unter sauren Bedingungen mit einem Ammoniak-Äquivalent umsetzt.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XVI) —> (XVII) sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1 ,2-Ethandiol, Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylen- harnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist 1 ,2-Ethandiol.
Die Reaktion (XVI)—> (XVII) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +60°C bis +200°C, bevorzugt bei +120°C bis +180°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für die Umsetzung (XVII) — »■ (XVIII) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstofr (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin oder Acetonitril. Bevorzugt ist DMF.
Als Lewis-Säuren für den Verfahrensschritt (XVII) —> (XVIII) eignen sich Bortrifluorid- Diethylether-Komplex, Cer(IV)ammoniumnitrat (CAN), Zinn(II)chlorid, Lithiumperchlorat, Zink(II)chlorid, Indium(III)chlorid oder Indium(III)bromid. Bevorzugt ist Bortrifluorid-Diethylether- Komplex.
Die Reaktion (XVII)—> (XVIII) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +40°C, bevorzugt bei 0°C bis +20°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für die Umsetzung (XVIII) + (XIX)— »■ (XX) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril. Bevorzugt ist DMF.
Geeignete Basen für den Verfahrens schritt (XVIII) + (XIX) —> (XX) sind Alkalihydride wie Kaliumhydrid oder Natriumhydrid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec- 7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Cäsiumcarbonat.
Die Reaktion (XVIII) + (XIX)—> (XX) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, bevorzugt bei +10°C bis +25°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XX)— »■ (XXI) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylen- harnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMSO.
Die Reaktion (XX) —> (XXI) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +180°C, bevorzugt bei +100°C bis +160°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Umsetzung (XXI) —> (II) erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden in einem zweistufigen Prozess zunächst unter Bildung des Iminoesters mit Natriummethanolat in Methanol bei 0°C bis +40°C und anschliessender nucleophiler Addition eines Ammoniak-Äquivalents wie beispielsweise Ammoniak oder Ammoniumchlorid in einer geeigneten Säure unter Bildung des Amidins (III) bei +50 bis +150°C.
Geeignete Säure für die Bildung des Amidins (II) sind anorganische Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Phosphorsäure oder organische Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure. Bervorzugt werden Salzsäure oder Essigsäure verwendet.
Das beschriebene Herstellverfahren kann durch das folgende Syntheseschema (Schema 7) beispielhaft verdeutlicht werden:
Schema 7
Figure imgf000048_0001
x H3CC02H
[a): Hydrazinhydrat, 1 ,2-Ethandiol; b): iso-Pentylnitrit, Nal, THF; b) : 2-Fluorbenzylbromid, Cs2C03, DMF; d): CuCN, DMSO, e): 1. NaOMe, MeOH, 2. NH4C1, Esssigsäure]. Alternativ erfolgt die Herstellung der Verbindungen der Formel (II) wie im nachfolgenden Syntheseschema (Schema 13) beispielhaft gezeigt:
Figure imgf000049_0001
[a): TFA, Dioxan; b) NH3; c) Trifluoressigsäureanhydrid]. Die Verbindung der Formel (XVI) ist literaturbekannt [vgl. z.B. Winn M., J. Med. Chem. 1993, 36, 2676-7688 ; EP 634 413-Al ; CN 1613849-A; EP 1626045-Al ; WO 2009/018415], kann in Analogie zu literaturbekannten Verfahren oder wie im nachstehenden Syntheseschema gezeigt (Schema 8) hergestellt werden:
Schema 8
Figure imgf000049_0002
[a): Schwefelsäure; b): Zink, Methanol, Eisessig; c): Trifluoressigsäureanhydrid, Dichlormethan]. Die Verbindungen der Formeln (III) und (VI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, köännen in Analogie zu literaturbekannten Verfahren oder wie in den nachfolgenden Syntheseschemata (Schemata 9 und 10) beispielhaft gezeigt, hergestellt werden:
Schema 9
Figure imgf000050_0001
[a): 1. LiHMDS, -78°C, THF, 2. NBS; b): NaH, 50°C, THF].
Schema 10
Figure imgf000050_0002
[a): NaOMe, MeOH, 65°C].
Die Verbindungen der Formel (VII) und (XII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Vorschriften hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, und weisen ein verbessertes therapeutisches Profil auf, wie beispielsweise hinsichtlich ihrer in-vivo Eigenschaften und/oder ihres pharmakokinetischen Verhaltens. Sie eignen sich daher zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einen intrazellulären cGMP -Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispiels- weise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidon- säure oder Phenylhydrazin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad I-III (AB-Block I-III), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten-Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheits formen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappen- insuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidal- insuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speicher- erkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital- Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital- Systems . Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierener- krankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur B ehandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1 -Antitrypsin-Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF).
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrations leistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzheimer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld- Jacob-Demenz, HIV- Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankun- gen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.
Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5- Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombo- zytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin- Antagonisten, Renin- Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-B locker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder · den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idrapa- rinux, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021 , DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-B locker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60- 5521, Anacetrapib oder CETP -Vaccine (CETi-1), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D- Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS- 188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS- 201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC- 635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applika- tionsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. A. Beispiele Abkürzungen und Akronyme: aq. wässrige Lösung
ber. Berechnet
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
gef. Gefunden
h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie
konz. konzentriert
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd/C Palladium auf Aktivkohle (10%-ig)
Ph Phenyl
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
t-Bu tert.-Butyl
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
XPHOS Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)-phosphin LC/MS-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Instrament: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8μ 50 x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1 100 Series; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50 %ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -> 3.0 min 10% A— > 4.0 min 10% A, Ofen: 55°C; Fluss 2ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 0.1 min 90% A— > 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A
1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -carboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000064_0001
Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in WO 03/095451, Beispiel 6A. Beispiel 2A
2,6-Dichlor-5-fluornicotinamid
Figure imgf000064_0002
Eine Suspension aus 25 g (130.90 mmol) 2,6-Dichlor-5-fluor-3-cyanopyridin in konz. Schwefelsäure (125 ml) wurde 1 h bei 60-65°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Kolbeninhalt auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester (je 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml) und anschliessend mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und am Rotations Verdampfer eingeengt. Das erhaltene Material wurde am Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 24.5 g (90% d. Theorie)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.95 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H).
Beispiel 3A
2-Chlor-5-fluornicotinamid
Figure imgf000065_0001
Zu einer Suspension von 21.9 g (335.35 mmol) Zink in Methanol (207 ml) wurden bei RT 44 g (210.58 mmol) 2,6-Dichlor-5-fluornicotinamid gegeben. Danach wurde mit Essigsäure (18.5 ml) versetzt und unter Rühren für 24 h zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde der Kolbeninhalt vom Zink dekantiert und Essigsäureethylester (414 ml) sowie gesättigter wässriger Natrium- hydrogencarbonat-Lösung(414 ml) zugegeben und intensiv ausgerührt. Anschliessend wurde über Kieselgur abgesaugt und dreimal mit Essigsäureethylester (je 517 ml) nachgewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester (258 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (414 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit Dichlormethan (388 ml) versetzt und 20 min. ausgerührt. Es wurde erneut abgesaugt und mit Diethylether nachgewaschen und trockengesaugt.
Ausbeute: 20.2 g (53% d. Theorie)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.87 (br s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H). Beispiel 4A
2-Chlor-5-fluornicotinonitril
Figure imgf000065_0002
Eine Suspension von 46.2 g (264.66 mmol) 2-Chlor-5-fluornicotinamid in Dichlormethan (783 ml) wurde mit 81.2 ml (582.25 mmol) Triethylamin versetzt und auf 0°C gekühlt. Unter Rühren wurden dann 41.12 ml (291.13 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid langsam zugetropft und 1.5 h bei 0°C nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde danach zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (je 391 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 42.1 g (90% d. Theorie).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.66 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H). Beispiel 5A
5-Fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin
Figure imgf000066_0001
Eine Suspension aus 38.5 g (245.93 mmol) 2-Chlor-5-fluornicotinonitril wurde in 1 ,2-Ethandiol (380 ml) vorgelegt und danach mit Hydrazinhydrat (119.6 ml) versetzt. Es wurde unter Rühren für 4 h zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen fiel das Produkt aus. Die Kristalle wurden mit Wasser (380 ml) versetzt und 10 min bei RT ausgerührt. Anschliessend wurde die Suspension über eine Fritte abgesaugt, mit Wasser (200 ml) und mit -10°C-kaltem THF (200 ml) nachgewaschen. Trocknung im Hochvakuum über Phosphorpentoxid. Ausbeute: 22.8 g (61 % d. Theorie)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.54 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.38 (m, 1H), 12.07(m, 1H).
Beispiel 6A
5-Fluor-3-iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000066_0002
In THF (329 ml) wurden 10 g (65.75 mmol) 5-Fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschliessend wurden 16.65 ml (131.46 mmol) Bortrifluorid-Diethy lether- Komplex langsam zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde weiter auf -10°C abgekühlt. Danach wurde eine Lösung von 10.01 g (85.45 mmol) Isopentylnitrit in THF (24.39 ml) langsam zugefügt und weitere 30 min nachgerührt. Die Mischung wurde mit kaltem Diethylether (329 ml) verdünnt und der entstandene Feststoff abfiltriert. Das so hergestellte Diazoniumsalz wurde portionsweise in eine 0°C kalte Lösung von 12.81 g (85.45 mmol) Natriumiodid in Aceton (329 ml) gegeben und die Mischung 30 min bei RT nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser (1.8 1) gegeben und zweimal mit Essigsäureethylester (je 487 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (244 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 12.1 g (86%-ige Reinheit, 60 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.68 min
MS (ESIpos): m/z = 264 (M+H)+ Beispiel 7A
5-Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)-3 -iod- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin
Figure imgf000067_0001
In DMF (217 ml) wurden 12.1 g (ca. 39.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A vorgelegt und anschließend 8.25 g (43.62 mmol) 2-Fluorbenzylbromid sowie 14.21 g (43.62 mmol) Cäsiumcarbonat zugefügt. Die Mischung wurde zwei Stunden bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf Wasser (1.17 1) gegeben und zweimal mit Essigsäureethylester (502 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung (335 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Laufmittel: Petrolether/ Essigsäureethylester 97:3) chromatographiert und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt 9.0 g (61 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff. Der Feststoff wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit 10%-iger wässriger Natriumthiosulfatlösung und danach mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.57 min
MS (ESIpos): m/z = 372 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.73 (s, 2H), 7.13 - 7.26 (m, 3H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.69 - 8.73 (m, 1H).
Beispiel 8A
5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000068_0001
Eine Suspension aus 16.03 g (43.19 mmol) 5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-3-iod-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin (Beispiel 7A) und 4.25 g (47.51 mmol) Kupfercyanid wurden in DMSO ( 120 ml) vorgelegt und 2 h bei 150°C gerührt. Nach Abkühlen wurde der Kolbeninhalt auf ca. 40°C abgekühlt, auf eine Lösung aus konz. Ammoniakwasser (90 ml) und Wasser (500 ml) gegossen, mit Essigsäureethylester (200 ml) versetzt und kurz ausgerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und noch zweimal mit Essigsäureethylester (je 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 10%-iger wässriger Natriumchlorid-Lösung (je 100 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt. Ausbeute: 11.1 g (91 % d. Theorie)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.87 (s, 2H), 7.17 - 7.42 (m, 4H), 8.52 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H).
Beispiel 9A
5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid-Acetat
Figure imgf000068_0002
Zu 2.22 g (41.07 mmol) Natriummethanolat in Methanol (270 ml) wurden 1 1.1 g (41.07 mmol) 5- Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril (Beispiel 8A) gegeben und 2 h bei RT gerührt. Danach wurden 2.64 g (49.29 mmol) Ammoniumchlorid und Essigsäure (9.17 ml) zugegeben und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Wasser (100 ml) und Essigsäureethylester (100 ml) aufgenommen und mit 2N Natronlauge auf pH 10 gestellt. Es wurde für ca. 1 h bei RT intensiv gerührt. Die erhaltene Suspension wurde abgesaugt und mit Essigsäureethylester (100 ml), Wasser (100 ml) und nochmals Essigsäureethylester (100 ml) nachgewaschen. Der Rückstand wird über Pphosphorpentoxid im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 9.6 g (78 % d. Theorie)
MS (ESIpos): m/z = 288 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.85 (s, 3H), 5.80 (s, 2H), 7.14 - 7.25 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H). Beispiel 10A
Methyl-3,3-dicyan-2,2-dimethylpropanoat
Figure imgf000069_0001
In THF (91 ml) wurden 1.816 g (45.41 1 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) langsam mit 3 g (45.411 mmol) Malonsäuredinitril versetzt. Anschliessend wurden 5.876 ml (45.411 mmol) Methyl- 2-brom-2-methylpropanoat zugegeben und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Danach wurden nochmals 5.876 ml (45.411 mmol) Methyl-2-brom-2-methylpropanoat zugegeben und es wurde über Nacht auf 50°C erhitzt. Dann wurden abermals 1.762 ml (13.623) mmol) Methyl-2-brom-2- methylpropanoat zugegeben und es wurde weitere 4h auf 50°C erhitzt. Der Ansatz wurde dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Man erhielt 8.9 g Rohprodukt, welches per Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan- Essigsäureethylester 4:1) gereinigt wurde.
Ausbeute: 6.47 g (85% d. Th.) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.40 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 5.27 (s, 1H). Beispiel IIA
Methyl-3 -bromtetrahydrofuran-3 -carboxylat
Figure imgf000070_0001
Es wurden 5.0 g (38.419 mmol) Methyltetrahydrofuran-3-carboxylat (Journal of Organic Chemistry; 1996; 2690) in 200 ml THF gelöst und auf -78°C abgekühlt und anschliessend mit 76.83 ml (76.83 mmol) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid, (IM in THF), versetzt. Nach 30 min bei -78°C wurden 10.26 g (57.63 mmol) N-Bromsuccinimid in 50 ml THF suspendiert langsam zugegeben. Danach wurde liess man über Nacht auf RT erwärmen. Der Ansatz wurde mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschliessend mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt 491 mg (6 % d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 2.49 (ddd, 1H), 2.74 (ddd, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.03-4.10 (m, 1H), 4.11-4.17 (m, 2H), 4.31 (d, 1H).
Beispiel 12A
Methyl-3 -(dicyanmethyl)tetrahydrofuran-3 -carboxylat
Figure imgf000070_0002
440 mg (11.00 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl) wurden in 30 ml THF vorgelegt und portionsweise mit 726 mg (11.00 mmol) Malonsäuredinitril versetzt. Danach wurden 2.3 g (11.00 mmol) der unter Beispiel 69A erhaltenen Verbindung in THF (50 ml) zugegeben. Es wurde 6 h bei RT gerührt und anschliessend über Nacht auf 50°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Ansatz mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung v e rs e tzt un d dre im al mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschliessend mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (2.66 g) wurde 1 h am Hochvakuum getrocknet und anschließend ohne weitere Reinigung umgesetzt. Beispiel 13A
4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000071_0001
5.887 g (19.256 mmol) Beispiel 1A wurden in tert.-Butanol (50 ml) vorgelegt und mit 2.593 g (23.107 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Anschliessend wurden 3.2 g (19.256 mmol ) Beispiel 10A in tert.-Butanol (25 ml) zugetropft und die Mischung über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Am nächsten Tag wurden nochmal 0.64 g (3.851 mmol) Beispiel 10A zugegeben und es wurde für einen weiteren Tag zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde ein Niederschlag abfiltriert, welcher mit Diethylether nachgewaschen wurde. Anschliessend wurde in Wasser aufgeschlämmt und ein weiteres Mal ab filtriert und mit Diethylether nachgewaschen. Nach Trocknung im Hochvakuum konnten 6.65 g der Titelverbindung erhalten (85 % d. Th.) werden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 5.82 (s, 2H), 6.82 (br s, 2H), 7.14-7.25 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H), 8.63 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H), 10.98 (s br, 1H). Beispiel 14A
4-Amino-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dim
6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000072_0001
In Analogie zur Darstellung von Beispiel 2 wurden 4.18 g (12.035 mmol) Beispiel 9A mit 2.20 g (13.239 mmol) Beispiel 10A umgesetzt. Es wurden 3.72 g der Titelverbindung erhalten (73 % d. TL).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 422 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.34 (s, 6H), 5.81 (s, 2H), 6.85 (br s, 2H), 7.13-7.25 (m, 3H), 7.36 (m, IH), 8.69 (dd, IH), 8.84 (dd, IH), 10.96 (s br, IH).
Beispiel 15A
4'-Arrüno-2'-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4,5-dihydrospiro[to
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6'(7'H)-on
Figure imgf000073_0001
In Analogie zur Darstellung von Beispiel 13A wurden 2.257 g (7.382 mmol) Beispiel 1A mit 1.434 g (7.382 mmol) Beispiel 12A umgesetzt. Es wurden 566 mg der Titelverbindung erhalten (17 % d.
Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 2.20-2.37 (m, 2H), 3.71 (d, IH), 3.90 (q, IH), 4.10 (d, IH), 4.25-4.31 (m, IH), 5.82 (s, 2H), 6.57 (br s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 2H), 8.64 (dd, IH), 9.02 (dd, IH), 11.96 (s br, IH).
Beispiel 16A Ethyl- {2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -4-hydroxypyrimidin-5-yl} acetat
Figure imgf000073_0002
7.519 g (327 mmol) Natrium wurden in Ethanol (660 ml) gegeben und unter Argon vollständig umgesetzt. Danach wurden 50.00 g (163.53 mmol) Beispiel 1A und nach 5 min 40.45 g (188.01 mmol) Diethyl-2-formylbutandioat (Synthese beschrieben in WO 2005/73234, Seite 43) zugegeben. Anschliessend wurde für 12 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und danach mit IN Salzsäure versetzt. Der sich bildende Niederschlag wurde abgesaugt und nacheinander mit Wasser-Ethanol ( 1 : 1 , 200 ml), Ethanol (100 ml) und abschliessend mit Diethylether gewaschen. Nach Trocknung im Hochvakuum wurden 58.0 g der Titelverbindung erhalten (83 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 408 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ [ppm] = 1.19 (t, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 8.10 (s br, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.74 (d, 1H), 12.83 (s br, 1H).
Beispiel 17A
Ethyl- {4-chlor-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}acetat
Figure imgf000074_0001
55.00 g (135 mmol) Beispiel 16A wurden in Sulfolan (220 ml) vorgelegt und mit 41.40 g (270 mmol) Phosphorylchlorid versetzt. Danach wurde für 1 h auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde auf warmes Wasser ( 1 500 ml) gegeben und danach mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Der sich bildende Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Danach wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:2) weiter gereinigt. Nach Trocknung im Hochvakuum wurden 43.0 g der Titelverbindung erhalten (73 % d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 426 (M+H)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.21 (t, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 5.90 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.84 (dd, 1H), 8.96 (s, 1H). Beispiel 18A
Ethyl- {4-azido-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5-yl} acetat
Figure imgf000075_0001
10.00 g (23.482 mmol) Beispiel 17A wurden in DMF (200 ml) vorgelegt und mit 2.290 g (35.223 mmol) Natriumazid versetzt. Danach wurde für 1 h auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+ Beispiel 19A
Ethyl- {4-amino-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5-yl} acetat
Figure imgf000076_0001
10.15 g (23.482 mmol) Rohprodukt aus Beispiel 18A wurden in DMF (400 ml) mit Palladium auf Kohle (10 %) über Nacht bei Wasserstoff-Normaldruck hydriert. Danach wurde über Celite filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 407 (M+H)+
Beispiel 20A
Ethyl- 1 - {4-chlor-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5-yl} cyclopropan- carboxylat
Figure imgf000076_0002
1.00 g (2.348 mmol) Beispiel 17A wurden in THF (15 ml) und DMF (15 ml) vorgelegt und mit 469 mg (11.741 mmol) Natriumhydrid (60 %) versetzt und für 15 min bei RT gerührt. Danach wurden 0.607 ml (7.054 mmol) 1 ,2-Dibromethan zugegeben und für weitere 30 min bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt, die Phasen getrennt und die organische Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die so erhaltene Titelverbindung (1.38 g, 75%-ige Reinheit) wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+
Beispiel 21A
Ethyl- 1 - {4-azido-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5-yl} cyclopropan- carboxylat
Figure imgf000077_0001
550 mg (ca. 0.913 mmol) von Beispiel 20A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 18A umgesetzt. Die so erhaltene Titelverbindung wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 458 (M+H)+ Beispiel 22A Ethyl- 1 - {4-amino-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5-yl} cyclo- propancarboxylat
Figure imgf000078_0001
418 mg (0.913 mmol) von Beispiel 21 A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 19A hydriert. Die so erhaltene Titelbindung wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+ Beispiel 23A
1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -carboximidohydrazid
Figure imgf000078_0002
20.000 g (65.414 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A wurden in 320 ml Ethanol gelöst und bei 0°C mit 26.477 g (261.656 mmol) Triethylamin sowie 4.093 g (65.414 mmol) Hydrazinhydrat (80%-ige Lösung in Wasser) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 26.84 g (100 % d. Th., 69%-ige Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 285 (M+H)+ Beispiel 24A
Diethyl-2-(difluoracetyl)butandioat
Figure imgf000079_0001
0.52 g (14.296 mmol) Natriumhydrid (60 % in Mineralöl) wurden in THF (30 ml) vorgelegt und anschliessend wurde bei 0°C eine Lösung von 2.00 g (11.437 mmol) Ethyl-4,4-difluor-3-oxobutyrat in THF (20 ml) zugetropft. Nach Erwärmen auf RT und weiteren 30 min bei dieser Temperatur wurden 2.865 g ( 17.156 mmol) Bromessigsäureethylester in THF (15 ml) zugegeben und anschliessend über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Ansatz mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach 5 min am Hochvakuum wurde die so erhaltene Titelverbindung (3.00 g, ca. 50%-ige Reinheit) ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Beispiel 25A
Ethyl- {4-(difluormethyl)-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -6-hydroxypyrimidin-
5-yl}acetat
Figure imgf000079_0002
In Analogie zu Beispiel 16A wurden 1.521 g (4.973 mmol) Beispiel 1A und 2.885 g (ca. 5.719 mmol) Beispiel 24A umgesetzt. Nach Aufarbeitung erfolgte eine Reinigung mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/ Wasser, Gradient). Es wurden 600 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 458 (M+H)+ Beispiel 26A
Ethyl- {4-chlor-6-(difluormethyl)-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5- yl} acetat
Figure imgf000080_0001
In Analogie zu Beispiel 17A wurden 600 mg (1.312 mmol) Beispiel 25 A umgesetzt. Es wurden 1.7 g der Titelverbindung (ca. 36%-ige Reinheit, verunreinigt mit Sulfolan) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 476 (M+H)+
Beispiel 27A
Ethyl-2- {4-chlor-6-(difluormethyl)-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yljpyrimidin- 5-yl}-2-methylpropanoat
Figure imgf000081_0001
In Analogie zu 20A wurden 1.7 g (ca. 1.31 mmol) von Beispiel 26A mit Methyliodid umgesetzt. Es wurden 1.24 g der Titelverbindung (ca. 36%-ige Reinheit, verunreinigt mit Sulfolan) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 504 (M+H)+ Beispiel 28A
Ethyl-2- {4-azido-6-(difluormethyl)-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yljpyrimidin- 5-yl} -2-methylpropanoat
Figure imgf000081_0002
In Analogie zu Beispiel 18A wurden 1.24 g (ca. 1.312 mmol) von Beispiel 27A umgesetzt. Es wurde die Titelverbindung (verunreinigt mit Sulfolan) erhalten, die ohne Bestimmung der Ausbeute weiter umgesetzt wurde, da die Azid-enthaltende Lösung nicht weiter eingeengt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 511 (M+H)+ Beispiel 29 A l-(2,4-Difluorbenzyl)-3-iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000082_0001
In Analogie zur Synthese von Beispiel 7A wurden 54.00 g (215.98 mmol) 3-Iod-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin (Synthese beschrieben in WO 2006/130673, Beispiel 4) mit 50.18 g (237.578) 2,4- Difluorbenzylbromid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mit Eiswasser versetzt, abgesaugt und der Niederschlag mit Isopropanol und Pentan gewaschen und anschliessend im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 76.7 g der Titelverbindung erhalten (89 % d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 372 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.71 (s, 2H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.25 - 7.36 (m, 3H), 7.96 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H).
Beispiel 30A
1 -(2,4-Difluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -carbonitril
Figure imgf000082_0002
In Analogie zu Beispiel 8A wurden 76.00 g (204.78 mmol) von Beispiel 29A umgesetzt. Es wurden 57.00 g (94 %-ige Reinheit, 97 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 271 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.86 (s, 2H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 1H), 7.44- 7.50 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H).
Beispiel 31A
1 -(2,4-Difluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -carboximidamid-Acetat
Figure imgf000083_0001
In Analogie zu Beispiel 9A wurden 56.00 g (207.221 mmol) von Beispiel 30A umgesetzt. Es wurden 19.00 g der Titelverbindung erhalten (26 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 288 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.81 (s, 3H), 5.80 (s, 2H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.26 - 7.37 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H).
Beispiel 32A
Ethyl- {2- [ 1 -(2,4-difluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -4-hydroxypyrimidin-5-yl} acetat
Figure imgf000083_0002
15 g (43.187 mmol) Beispiel 31A wurden analog der Vorschrift von Beispiel 16A umgesetzt. Man erhielt 14.30 g der Titelverbindung (75 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 426 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.17 (t, 3H), 3.43 (s, 2H), 4.08 (q, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.04 (ddd, IH), 7.28 (ddd, IH), 7.40-7.46 (m, 2H), 8.00 (s, IH), 8.67 (dd, IH), 8.77 (d, IH), 12.73 (s br, IH).
Beispiel 33A
Ethyl- {4-chlor-2-[l-(2,4-difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}acetat
Figure imgf000084_0001
14.20 g (33.380 mmol) Beispiel 32A wurden analog der Vorschrift von Beispiel 17A umgesetzt. Man erhielt 13.20 g der Titelverbindung (88 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 444 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.21 (t, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.06 (ddd, IH), 7.29 (ddd, IH), 7.36 (ddd, IH), 7.48 (dd, IH), 8.71 (dd, IH), 8.83 (dd, IH), 8.96 (s, IH).
Beispiel 34A l-(2,3-Difluorbenzyl)-3-iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000085_0001
In Analogie zur Synthese von Beispiel 7A wurden 54.00 g (215.98 mmol) 3-Iod-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin (Synthese beschrieben in WO 2006/130673 Beispiel 4) mit 50.18 g (237.578) 2,3- Difluorbenzylbromid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mit Eiswasser versetzt, abgesaugt und der Niederschlag mit Isopropanol und Pentan gewaschen und anschliessend im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 73.00 g der Titelverbindung erhalten (85 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 372 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.79 (s, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H). Beispiel 35A
1 -(2,3 -Difluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carbonitril
Figure imgf000085_0002
In Analogie zur Synthese von Beispiel 8A wurden 72.00 g (194.002 mmol) Beispiel 34A umgesetzt. Es wurden 50.00 g (93 %ige Reinheit, 88 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 271 (M+H)+
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.94 (s, 2H), 7.14-7.21 (m, 2H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H). Beispiel 36A l-(2,3-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidaniid-Acetat
Figure imgf000086_0001
In Analogie zur Synthese von Beispiel 9A wurden 49.00 g (181.318 mmol) Beispiel 35A umgesetzt. Es wurden 29.00 g der Titelverbindung erhalten (46 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 288 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.81 (s, 3H), 5.88 (s, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.13 - 7.19 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 8.63 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H).
Beispiel 37A Ethyl- {2- [ 1 -(2,3 -difluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -4-hydroxypyrimidin-5-yl} acetat
Figure imgf000086_0002
15 g (43.187 mmol) Beispiel 36A wurden analog der Vorschrift von Beispiel 16A umgesetzt. Man erhielt 13.20 g der Titelverbindung (69 % d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 426 (M+H)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.19 (t, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 5.90 (s, 2H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.72-8.75 (m, 2H), 12.83 (s br, 1H). Beispiel 38A
Ethyl- {4-chlor-2- [ 1 -(2,3 -difluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5-yl} acetat
Figure imgf000087_0001
13.10 g (30.795 mmol) Beispiel 37A wurden analog der Vorschrift beschrieben unter Beispiel 17A umgesetzt. Man erhielt 12.10 g der Titelverbindung (88 % d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 444 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.21 (t, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 5.95 (s, 2H), 7.07-7.09 (t, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.84 (dd, 1H), 8.96 (s, 1H).
Beispiel 39A Ethyl-2- {4-chlor-2- [ 1 -(2,3 -difluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5-yl} -2- methylpropanoat
Figure imgf000088_0001
In Analogie zu Beispiel 20A wurden 800 mg (1.802 mmol) von Beispiel 38A mit Methyliodid umgesetzt. Es wurden 1.00 g (Reinheit 84%) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurden. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 472 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.14 (t, 3H), 1.65 (s, 6H), 4.13 (q, 2H), 5.95 (s, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 9.06 (s, 1H).
Beispiel 40A Ethyl-2- {4-azido-2-[l-(2,3-difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}-2- methylpropanoat
Figure imgf000088_0002
1.00 g (ca. 1.80 mmol, 84 % Reinheit) von Beispiel 39A wurden in Analogie zu Beispiel 18A umgesetzt. Die so erhaltene Titelverbindung wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Eine Ausbeute konnte nicht bestimmt werden, da die Azid enthaltende Lösung nicht bis zur Trockene eingeengt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 479 (M+H)+ Beispiel 41A
Ethyl-2- {4-amino-2- [ 1 -(2,3 -difluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5-yl} -2- methylpropanoat
Figure imgf000089_0001
Die unter Beispiel 40A erhaltene Lösung wurde in Analogie zu Beispiel 19A hydriert. Die so erhaltene Rohverbindung (0.863 g, ca. 94%-ige Reinheit) wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 453 (M+H)+ Beispiel 42A 4-Ethyl- 1 -methyl-2-(cyclopropylcarbonyl)butandioat
Figure imgf000089_0002
In Analogie zu Beispiel 24A wurden 2.00 g (14.069 mmol) Methyl-3-cyclopropyl-3-oxopropionat umgesetzt. Es wurden 3.62 g (ca. 80%-ige Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 229 (M+H)+ Beispiel 43A
{4-Cyclopropyl-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -6-hydroxypyrimidin-5- yl} essigsaure
Figure imgf000090_0001
In Analogie zu Beispiel 16A wurden 3.74 g (12.234 mmol) von Beispiel 1A und 3.21 1 g von Beispiel 42A umgesetzt. Nach Aufarbeitung wurden 763 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 420 (M+H)
Beispiel 44A
Methyl- {4-cyclopropyl-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -6-hydroxypyrimidin-5- yl} acetat
Figure imgf000091_0001
762 mg (1.817 mmol) von Beispiel 43A wurden in Methanol (20 ml) vorgelegt und mit 3 Tropfen konz. Schwefelsäure versetzt. Man erhielt einen Brei, welcher durch weitere Zugabe von Methanol (15 ml) wieder gerührt werden konnte. Es wurde 1 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde abgesaugt und mit Methanol nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 685 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.01-1.05 (m, 2H), 1.16-1.19 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.70 (dd, 1H), 12.57 (s br, 1H).
Beispiel 45A
Methyl- {4-chlor-6-cyclopropyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5- yl} acetat
Figure imgf000092_0001
683 mg (1.576 mmol) von Beispiel 44A wurden in Phosphorylchlorid (2.423 ml) vorgelegt, mit 470 mg (3.151 mmol) Diethylanilin versetzt und für 2 Tage auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde auf warmes Wasser gegeben, der enstandene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 724 mg (100 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+
Beispiel 46A
Methyl-2- {4-chlor-6-cyclopropyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5- yl} -2-methylpropanoat
Figure imgf000092_0002
In Analogie zu Beispiel 20A wurden 712 mg (1.576 mmol) von Beispiel 45A mit Methyliodid umgesetzt. Es wurden 867 mg (ca. 75%-ige Reinheit) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt wurden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 480 (M+H)+ Beispiel 47A
Methyl-2- {4-azido-6-cyclopropyl-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5- yl} -2-methylpropanoat
Figure imgf000093_0001
867 mg (ca. 1.355 mmol) von Beispiel 46A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 18A umgesetzt. Die so erhaltene Titelverbindung wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. Eine Ausbeute wurde nicht bestimmt, da die Azid enthaltende Lösung nicht bis zur Trockene eingeengt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 487 (M+H)
Beispiel 48A Ethyl-2- {4-chlor-2-[l-(2,4-difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}-2- methylpropanoat
Figure imgf000094_0001
In Analogie zu Beispiel 20A wurden 800 mg (1.802 mmol) von Beispiel 33A mit Methyliodid umgesetzt. Es wurden 1.05 g (78%-ige Reinheit) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt wurden. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 472 (M+H)+
Beispiel 49A
Ethyl-2- {4-azido-2-[l-(2,4-difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}-2- methylpropanoat
Figure imgf000094_0002
1.05 g (ca. 1.736 mmol) von Beispiel 48A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 18A umgesetzt. Die so erhaltene Titelverbindung wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. Eine Ausbeute wurde nicht bestimmt, da die Azid enthaltende Lösung nicht bis zur Trockene eingeengt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 479 (M+H)+ Beispiel 50A
Ethyl-2- {4-aniino-2-[l-(2,4-difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl} methylpropanoat
Figure imgf000095_0001
Die unter Beispiel 49A erhaltene Lösung wurde in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 19A hydriert. Die so erhaltene Titelverbindung (0.755 g, ca. 76%-ige Reinheit) wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 453 (M+H)+ Beispiel 51A
2-Methoxy-4-methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonitril
Figure imgf000095_0002
Die Synthese der Verbindung ist beschrieben: Heterocycles, 1985; 1135 - 1141.
Beispiel 52A 2-Methoxy-6-oxo-4-(trifluormethyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonitril
Figure imgf000096_0001
7.47 g (138.39 mmol) Natriummethanolat in Methanol (85 ml) wurden unter Eiskühlung vorgelegt und portionsweise mit 6.04 g (91.44 mmol) Malonodinitril versetzt. Anschliessend wurden unter Rühren 11.84 g (76.84 mmol) Methyl 4,4,4-trifluorocrotonat zugetropft, 30 min bei RT gerührt und danach 1 h zum Rückfluss erhitzt. Im Anschluss wurde im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und viermal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Weitere Reinigung erfolgte durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/ Essigsäureethylester 3:1). Man erhielt 1.95 g der Titelverbindung (11 % d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 221 (M+H)+
Beispiel 53A
4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-5,8-dihydropyrido[2,3- d]pyrimidin-7(6H)-on
Figure imgf000096_0002
2.174 g (7.112 mmol) Beispiel 1A und 1.3 g (7.823 mmol) Beispiel 51A wurden in 20 ml Methanol vorgelegt und anschliessend bei RT portionsweise mit 422 mg (7.823 mmol) Natriummethanolat versetzt. Man rührte für 10 min bei RT und erhitzte anschliessend über Nacht zum Rückfluss. Nach Abkühlen wurde der Ansatz mit Essigsäure (0,5 ml) und Wasser (20 ml) versetzt und im Eisbad gekühlt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser und Methanol gewaschen und anschliessend im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2.51 g der Titelverbindung erhalten (87 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.04 (d, 3H), 2.31 (d, 1H), 2.79 (dd, 1H), 3.13-3.19 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 6.93 (br s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.34-7.37 (m, 2H), 8.62 (dd, 1H), 9.14 (dd, 1H), 10.56 (s, 1H).
Beispiel 54A
4-Amino-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -5-(trifluormethyl)-5, 8- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-on
Figure imgf000097_0001
694 mg (2.271 mmol) Beispiel 1A und 500 mg (2.271 mmol) Beispiel 14A wurden in 10 ml tert.- Butanol vorgelegt und anschliessend bei RT portionsweise mit 305 mg (2.725 mmol) Kalium-tert.- butylat versetzt. Man rührte für 10 min bei RT und erhitzte anschliessend für 2 Tage zum Rückfluss. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Der Niederschlag wurde abgesaugt. Das Filtrat wurde eingeengt, mit wenig Essigsäureethylester und Diethylether versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Die vereinigten Feststofffraktionen wurden anschliessend im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 588 mg der Titelverbindung erhalten (53 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 458 (M+H) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.63 (d, 1H), 3.19 (dd, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 7.13-7.40 (m, 7H), 8.63 (dd, 1H), 9.15 (dd, 1H), 10.85 (s, 1H). Beispiel 55A
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000098_0001
5.00 g (12.394 mmol) von Beispiel 13A wurden in iso-Pentylnitrit (35.87 ml) und Diiodmethan (1.16 mol, 93.71 ml) vorgelegt und und für 12 h auf 85°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde von Feststoffen filtriert, eingeengt und anschliessend durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: erst Cyclohexan-Dichlormethan Gradient, dann Dichlormethan-Methanol Gradient). Es wurden 5.50 g der Titelverbindung erhalten (67% d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 515 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.42 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.34- 7.38 (m, IH), 7.48 (dd, IH), 8.69 (dd, IH), 8.79 (dd, IH), 11.78 (s br, IH).
Beispiel 56A
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
3.325 g (7.890 mmol) von Beispiel 14A wurden in Analogie zu Beispiel 55A umgesetzt. Es wurden 3.65 g der Titelverbindung erhalten (87 % d. Th., 61 % Reinheit).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 533 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.42 (s, 6H), 5.87 (s, 2H), 7.14-7.26 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 11.76 (s br, 1H).
Beispiel 57A
2'-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4'-iod-4,5-dihydrospiro[furan-3,5'- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6'(7'H)-on
Figure imgf000099_0002
563 mg (1.305 mmol) der unter Beispiel 15A erhaltenen Verbindung wurden in 1 ,2-Dimethoxyethan (7.5 ml) vorgelegt und anschliessend mit 339 mg (1.305 mmol) Cäsiumiodid, 165 mg (0.652 mmol) Iod und 74 mg (0.391 mmol) Kupfer-(I)-iodid versetzt. Danach wurde iso-Pentylnitrit (1.04 ml) zugegeben und für 2 Tage auf 60°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde filtriert, der Filterkuchen mit Essigsäureethylester gewaschen und das Filtrat zweimal mit 5 %iger wässriger Natriumthiosulfat- Lösung und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschliessend wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril/Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 98 mg der Titelverbindung erhalten (14% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 543 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ [ppm] = 2.23-2.29 (m, IH), 2.50 (IH, teilweise unter DMSO peak), 3.93 (d, IH), 4.04 (q, IH), 4.16 (d, IH), 4.21-4.27 (m, IH), 5.88 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, IH), 7.49 (dd, IH), 8.69 (dd, IH), 8.80 (dd, IH), 11.80 (s br, IH).
Beispiel 58A
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5-methyl-5,8-dihydropyrido[2,3- d]pyrimidin-7(6H)-on
Figure imgf000100_0001
530 mg (1.314 mmol) von Beispiel 53A wurden analog zur Vorschrift unter Beispiel 57A umgesetzt. Es wurden 171 mg der Titelverbindung erhalten (25 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 515 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ [ppm] = 1.12 (d, 3H), 2.46 (Signal teilweise unter Lösungmittel, IH), 3.01 (dd, IH), 3.16-3.19 (m, IH), 5.88 (s, 2H), 7.13-7.14 (m, 2H), 7.24 (t, IH), 7.34-7.38 (m, IH), 7.45 (dd, IH), 8.67 (dd, IH), 9.09 (dd, IH), 11.33 (s, IH). Beispiel 59A
2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -4-iod-5-(trifluormethyl)-5, 8-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-on
Figure imgf000101_0001
556 mg (1.216 mmol) von Beispiel 54A wurden in Analogie zu Beispiel 57A umgesetzt. Es wurden 605 mg der Titelverbindung erhalten (87 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 569 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 2.74 (d, 1H), 3.38 (dd, 1H), 4.17-4.24 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 9.01 (dd, 1H), 11.60 (s, 1H).
Beispiel 60A
5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidohydrazid
Figure imgf000101_0002
23.000 g (66.22 mmol) Beispiel 9A wurden in 322 ml Ethanol gelöst und bei 0°C mit 26.804 g (264.88 mmol) Triethylamin sowie 6.027 g (66.22 mmol) Hydrazinhydrat (55%-ige Lösung in Wasser) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend auf 1.715 1 einer 10%-igen wässrigen Natriumchlorid-Lösung gegeben und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10%-iger wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol, 95:5). Es wurden 15.000 g (75 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 303 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 5.38 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H).
Beispiel 61A
Methyl-2- {3-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-hydroxy-l,2,4-triazin-6- yl} -2-methylpropanoat
Figure imgf000102_0001
1 1.780 g (38.97 mmol) Beispiel 60A wurden in 353 ml Ethanol gelöst und mit 14.667 g (77.94 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl-3-oxobutandioat (beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680- 3691 ; 2002) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abgesaugt, mit wenig Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Aceton, 95:5). Es wurden 10.000 g (58 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 441 (M+H) 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.45 (s, 6H), 3.56 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.16 (dt, 1H), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 14.58 (s, 1H).
Beispiel 62A l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-3-iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000103_0001
10.000 g (38.02 mmol) Beispiel 6A wurden in 270 ml Dimethylformamid gelöst und mit 8.658 g (41.82 mmol) l-(Brommethyl)-2,3-difiuorbenzol sowie 13.627 g ( 41.82 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt. Es wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend Essigsäureethylester sowie Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 8.460 g (56 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 390 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 5.78 (s, 2H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.72 (t, 1H).
Beispiel 63A l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000104_0001
8.470 g (21.25 mmol) Beispiel 62A wurden in 59 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 2.093 g (23.37 mmol) Kupfer(I)cyanid versetzt. Es wurde 1.5 h bei 150°C gerührt, anschließend mit Methanol verdünnt und über Celite filtriert. Es wurde mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdempfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit einer Mischung aus gesättigter wässriger Ammoniomchlorid-Lösung und 25%-iger wässriger Ammoniaklösung (v/v = 3:1) sowie mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 5.750 g (89 % d. Th., Reinheit ca. 94 %) der Zielverbindung erhalten. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 5.93 (s, 2H), 7.13-7.24 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H). Beispiel 64A
1 -(2,3 -Difluorbenzyl)-5-fluor- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carboximidamid-Acetat
Figure imgf000104_0002
0.433 g (18.81 mmol) Natrium wurden portionsweise in 133 ml Methanol eingerührt. Nach beendeter Gasentwicklung wurden 5.750 g (18.81 mmol) Beispiel 63A portionsweise addiert und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 1.208 g (22.57 mmol) Ammoniumchlorid und 4.394 g (73.17 mmol) Essigsäure zugegeben und das Gemisch über Nacht unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester und IN Natronlauge versetzt, wobei sich ein Feststoff bildete. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Essigsäureethylester gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 5.860 g (83 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 306 (M-C2H302)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.83 (s, 3H), 5.85 (s, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.13 - 7.19 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.45 (s br, 2H), 8.74 (s, 1H).
Beispiel 65A l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidohydrazid
Figure imgf000105_0001
5.680 g (15.55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64A wurden in 76 ml Ethanol gelöst und bei 0°C mit 6.293 g (62.19 mmol) Triethylamin sowie 0.973 g (15.55 mmol) Hydrazinhydrat (80%-ige Lösung in Wasser) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 5.850 g (99 % d. Th., Reinheit 84%) der Titelverbindung erhalten. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 321 (M+H)+
Beispiel 66A
Methyl-2- {4- [ 1 -(2,3 -difluorbenzyl)-5-fluor- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -2-hydroxyphenyl} -2- methylpropanoat
Figure imgf000106_0001
5.850 g (15.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65A wurden in 140 ml Ethanol gelöst, mit 5.795 g (30.80 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl-3-oxobutandioat (beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691 ; 2002) versetzt und über Nacht gerührt. Der enstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrührt, abgesaugt, mit wenig Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2.060 g (29 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 459 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.45 (s, 6H), 3.56 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.42 (q, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.83 (s, 1H), 14.53 (s br, 1H).
Beispiel 67A l-(2,4-Difluorbenzyl)-5-fluor-3-iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000106_0002
10.000 g (38.02 mmol) Beispiel 6A wurden in 270 ml Dimethylformamid gelöst und mit 8.658 g (41.82 mmol) l-(Brommethyl)-2,4-difluorbenzol sowie 13.627 g ( 41.82 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt. Es wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend Essigsäureethylester sowie Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 8.340 g (53 % d. Th., Reinheit ca. 93 %) der Zielverbindung erhalten. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 390 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 5.71 (s, 2H), 7.07 (dt, 1H), 7.27 (dt, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.72 (t, 1H). Beispiel 68A
1 -(2,4-Difluorbenzyl)-5-fluor- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carbonitril
Figure imgf000107_0001
8.340 g (20.07 mmol) Beispiel 67A wurden in 56 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 1.977 g (22.07 mmol) Kupfer(I)cyanid versetzt. Es wurde 1.5 h bei 150°C gerührt, anschließend mit Methanol verdünnt und über Celite filtriert. Es wurde mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdempfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit einer Mischung aus gesättigter wässriger Ammoniomchlorid-Lösung und 25%-iger wässriger Ammoniaklösung (v/v = 3:1) sowie mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 5.270 g (83 % d. Th., Reinheit ca. 91%) der Zielverbindung erhalten. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 5.85 (s, 2H), 7.10 (dt, 1H), 7.30 (dt, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.88 (t, 1H). Beispiel 69 A l-(2,4-Difluorbenzyl)-5-fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidaniid-Acetat
Figure imgf000108_0001
0.383 g (16.68 mmol) Natrium wurden portionsweise in 118 ml Methanol eingerührt. Nach beendeter Gasentwicklung wurden 5.270 g (ca. 16.68 mmol) Beispiel 68A portionsweise addiert und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 1.070 g (20.01 mmol) Ammoniumchlorid und 3.895 g (64.86 mmol) Essigsäure zugegeben und das Gemisch über Nacht unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester und IN Natronlauge versetzt, wobei sich ein Feststoff bildete. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Essigsäureethylester gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 5.640 g (93 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 306 (M-C2H302)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.83 (s, 3H), 5.87 (s, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.26 - 7.37 (m, 2H), 8.43 (dd, 1H), 8.73 (s, 1H). Beispiel 70A
1 -(2,2-Difluorbenzyl)-5-fluor- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carboximidohydrazid
Figure imgf000108_0002
5.640 g (15.44 mmol) Beispiel 69A wurden in 76 ml Ethanol gelöst und bei 0°C mit 6.249 g (61.76 mmol) Triethylamin sowie 0.966 g (15.44 mmol) Hydrazinhydrat (80%-ige Lösung in Wasser) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 5.30 g (100 % d. Th., Reinheit 93%) der Titelverbindung erhalten. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 321 (M+H)+
Beispiel 71A
Methyl-2- {4- [ 1 -(2,4-difluorbenzyl)-5-fluor- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -2-hydroxyphenyl} -2- methylpropanoat
Figure imgf000109_0001
5.300 g (ca. 15.42 mmol) Beispiel 69A wurden in 140 ml Ethanol gelöst, mit 5.805 g (30.85 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl-3-oxobutandioat (beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691 ; 2002) versetzt und über Nacht gerührt. Der enstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrührt, abgesaugt, mit wenig Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2.290 g (32 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 459 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.44 (s, 6H), 3.55 (s, 3H), 5.86 (s, 2H), 7.07 (dt, 1H), 7.30 (dt, 1H), 7.42 (q, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.81 (s, 1H), 14.45 (s br, 1H). Beispiel 72A
5-2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5,6(7H) 5-oxim
Figure imgf000110_0001
700 mg (1.943 mmol) Beispiel 4 wurden in Essigsäure (14 ml) suspendiert und mit 281 mg (4.079 mmol) Natriumnitrit und einigen Tropfen Wasser versetzt. Nach 30min bei RT wurde Wasser zugegeben und ein Niederschlag abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und anschliessend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 756 mg der Titelverbindung (99 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 390 (M+H)+ Beispiel 73A
5-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000111_0001
124 mg (0.319 mmol) Beispiel 72A wurden in Trifluoressigsäure (2.5 ml) vorgelegt und mit 41 mg (0.637 mmol) Zinkstaub versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschliessend wurde eingeengt und das Rohmaterial (ca. 150 mg) ohne weitere Reiningung in der nächsten Stufe eingesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H)+
Beispiel 74A l-(2,3-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidohydrazid
Figure imgf000111_0002
In Analogie zu Beispiel 70A wurden 10.00 g (28.791 mmol) Beispiel 36A umgesetzt. Es wurden 11.74 g der Titelverbindung in ca. 60%iger Reinheit erhalten (81 % d. Th.). Die Verbindung wurde ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 303 (M+H) Beispiel 75A
Methyl-2- {3 - [ 1 -(2,3 -difluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -5-hydroxy- 1 ,2,4-triazin-6-yl} - 2-methylpropanoat
Figure imgf000112_0001
10.67 g (ca. 21.355 mmol) Beispiel 74A wurden in 300 ml Ethanol gelöst, mit 8.037 g (42.710 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl-3-oxobutandioat (beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680- 3691 ; 2002) versetzt und über Nacht bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen wurde von einem Niederschlag filtriert und dieser mit Ethanol gewaschen. Der Rückstand wurde eingeengt und anschliessend in Methanol (50 ml) und Acetonitril (50 ml) aufgenommen und mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser - Gradient). Es wurden 0.75 g (8 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 441 (M+H)+ Beispiel 76A
1 -(2,4-Difluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -carboximidohydrazid
Figure imgf000112_0002
In Analogie zu Beispiel 70A wurden 10.00 g (28.791 mmol) Beispiel 31A umgesetzt. Es wurden 9.31 g der Titelverbindung in ca. 82%iger Reinheit erhalten (87 % d. Th.). Die Verbindung wurde ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 303 (M+H)+ Beispiel 77 A
Methyl-2- {3 - [ 1 -(2,4-difluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -5-hydroxy- 1 ,2,4-triazin-6-yl} - 2-methylpropanoat
Figure imgf000113_0001
6.80 g (ca. 18.446 mmol) Beispiel 76A wurden in 272 ml Ethanol gelöst, mit 6.942 g (36.892 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl-3-oxobutandioat (beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680- 3691 ; 2002) versetzt und über Nacht bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen wurde von einem Niederschlag filtriert und dieser mit Ethanol gewaschen. Der Rückstand wurde in viel Ethanol aufgenommen, wonach sich erneut ein Feststoff bildete. Dieser wurde ab filtriert und mit Ethanol und Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde getrocknet und entspricht der Titelverbindung 2.21 g (26 % d. Th.). Das Filtrat wurde eingeengt und anschliessend mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser: Wasser +1%TFA - 40:55:5). Es wurden zusätzlich 0.64 g (7 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Insgesamt wurden 2.85 g (33 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 441 (M+H)+
Beispiel 78A 5-Fluor-3-iod-l-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000114_0001
In DMF (170 ml) wurden 10.0 g (38.021 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A vorgelegt und anschließend 9.41 g (41.823 mmol) 2,3,6-Trifluorbenzylbromid sowie 13.62 g (41.82 mmol) Cäsiumcarbonat zugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf Wasser (200 ml) gegeben und 15 min gerührt. Es wurde ein Niederschlag abgesaugt, welcher mit Wasser gewaschen und anschliessend im Hochvakuum getrocknet wurde. Es wurden 12.1 g der Titelverbindung erhalten (78 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.24 min
MS (ESIpos): m/z = 408 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 5.78 (s, 2H), 7.16 - 7.22 (m, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.73 (t, 1H).
Beispiel 79A
5-Fluor-l-(2,3,6 rifluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000114_0002
In Analogie zu Beispiel 8A wurden 12.1 g (29.72 mmol) Beispiel 78A umgesetzt. Es wurden 9.35 g der Titelverbindung in 79%iger Reinheit erhalten (81% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.08 min
MS (ESIpos): m/z = 307 (M+H) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.91 (s, 2H), 7.21 - 7.23 (m, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.89 (t, 1H).
Beispiel 80A
5-Fluor-l -(2,3,6 rifluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidaniid-Acetat
Figure imgf000115_0001
x CHgCOOH
In Analogie zu Beispiel 9A wurden 9.1 g der Rohverbindung von Beispiel 79A umgesetzt. Es wurden 7.77g g der Titelverbindung erhalten (86% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.61 min
MS (ESIpos): m/z = 324 (M+H)+ Beispiel 81A
5-Fluor-l -(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidohydrazid
Figure imgf000115_0002
In Analogie zur Synthese von Beispiel 70A wurden 7.77 g (20.271 mmol) Beispiel 80A umgesetzt. Es wurden 6.85 g der Titelverbindung erhalten (99 % d. Th.). Die Verbindung wurde ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 339 (M+H)
Beispiel 82A
Methyl-2- {3-[5-fluor-l-(2,3,6 rifluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-hydroxy-l,2,4- triazin-6-yl} -2-methylpropanoat
Figure imgf000116_0001
6.85 g (20.271 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A wurden in 300 ml Ethanol gelöst, mit 7.629 g (40.542 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl-3-oxobutandioat (beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691 ; 2002) versetzt und über Nacht bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen wurde von einem Niederschlag filtriert und dieser mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und anschliessend mittels präparativer HPLC gereinigt (Methanol:Wasser-75:25). Es wurden 3.30 g (33 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 477 (M+H)+ Beispiel 83A
Ethyl- {2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-hydroxypyrimidin-5- yl} acetat
Figure imgf000117_0001
2.00 g (5.73 mmol) Beispiel 9A und 1.42 g (6.58 mmol) Diethyl-2-formylbutandioat (Synthese beschrieben in WO 2005/73234, Seite 43) wurden in 50 ml Ethanol vorgelegt. Anschließend wurden 4.27 ml Natriumethylat-Lösung (21%-ig in Ethanol, 11.5 mmol) zugetropft. Dann wurde 9h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 25 ml Wasser und danach mit IN Salzsäure versetzt. Der sich bildende Niederschlag wurde abgesaugt und nacheinander mit Methanol (20 ml) und mit Diethylether (20 ml) gewaschen. Nach Trocknung im Hochvakuum wurden 1.53 g der Titelverbindung erhalten (63 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 426 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.19 (t, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 8.11 (s br, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.88 (s br, 1H).
Beispiel 84A
Ethyl- {4-chlor-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}acetat
Figure imgf000118_0001
1.53 g (3.60 mmol) Beispiel 83A wurden in 3.35 ml (36.0 mmol) Phosphorylchlorid vorgelegt. Dann wurden 0.684 ml (5.40 mmol) N.N-Dimethylanilin addiert. Anschließend wurde lh im Ölbad bei 150°C umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer abgetrennt und dann wurde der Rückstand vorsichtig in 50 ml 2M wässrige Natriumcarbonat-Lösung eingerührt. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und der Feststoff ab filtriert. Der Feststoff wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt und der Rückstand über Nacht im Hochvakuum getrocknet. So wurden 1.44 g der Titelverbindung erhalten (90 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 444 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.21 (t, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 5.90 (s, 2H), 7.17 (dt, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.96 (s, 1H).
Beispiel 85A Ethyl-l- {4-chlor-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5- yl} cyclopropancarboxylat
Figure imgf000119_0001
1.44 g (3.24 mmol) Beispiel 84A wurden in 40 ml THF/DMF (v/v = 1/1) vorgelegt. Dann wurden 410 mg (16.2 mmol, 95%-ig) Natriumhydrid portionsweise zugegeben. Die entstandene Lösung wurde ca. 30 min (bis zum Ausbleiben der Gasentwicklung) gerührt. Dann wurde 0.587 ml (6.81 mmol) 1 ,2-Dibromethan addiert und lh bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Wasser hydrolysiert und mit 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Dann wurde die organische Phase mit 50 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Essigsäureethylester (2x30 ml) extrahiert und anschließend die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocken über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhielt 1 .51 g der Titelverbindung in ca. 80%-iger Reinheit (Ausbeute 79% d.Th.). Das Rohmaterial wurde ohne weitere Aufarbeitung in der Folgestufe eingesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 470 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.10 (t, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 4.08 (q, 2H), 5.90 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.94 (s, 1H).
Beispiel 86A
Ethyl-l- {4-azido-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5- yl} cyclopropancarboxylat
Figure imgf000120_0001
1.51 g (2.57 mmol) Beispiel 85A wurden in 30 ml DMF vorgelegt. Dann wurden 217 mg (3.34 mmol,) Natriumazid zugegeben. Anschließend wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester (3x70 ml) extrahiert. Dann wurden die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocken mit Magnesiumsulfat wurde das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhielt 1.15 g der Titelverbindung in ca. 68%-iger Reinheit (93% d. Th.) enthielt. Das Rohmaterial wurde ohne weitere Aufarbeitung in der Folgestufe eingesetzt. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 477 (M+H)+ Beispiel 87A
Ethyl- 1 - {4-amino-2- [5-fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5- yl} cyclopropancarboxylat
Figure imgf000121_0001
1.15 g (2.41 mmol) Beispiel 86A wurden in 30 ml DMF vorgelegt. Dann wurden 500 mg (10%-ig) Palladium auf Aktivkohle zugegeben. Anschließend wurde für 3h bei 1 Atmosphäre Wasserstoffdruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert. Es wurde mit DMF nachgewaschen und die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das so erhaltene Rohmaterial wurde am Hochvakuum über Nacht getrocknet. So wurden 1 .28 g Rohmaterial erhalten, welches die Titelverbindung in ca. 90 %-iger Reinheit (LC-MS) enthielt. Das so erhaltene Material wurde ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 451 (M+H)+
Ausführungsbeispiele : Beispiel 1
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b^
d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000122_0001
1.00 g (1.944 mmol) von Beispiel 55A wurden in in DMF (50 ml) mit 425 mg Palladium auf Kohle (10 %) versetzt und 4 h bei Wasserstoff-Normaldruck hydriert. Anschliessend wurde über Celite filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 500 mg der Titelverbindung erhalten (66% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 389 (M+H)+
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.38 (s, 6H), 5.86 (s, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.21- 7.26 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 11.61 (s br, 1H). Beispiel 2
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000123_0001
1.74 g (ca. 1.944 mmol) von Beispiel 56A wurden in Analogie zu Beispiel 1 umgesetzt. Es wurden 644 mg der Titelverbindung erhalten (78 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 407 (M+H)+ Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.38 (s, 6H), 5.85 (s, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.21- 7.28 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.75 (dd, 1H), 11.58 (s br, 1H).
Beispiel 3
2'-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4,5-dihydrospiro[furan-3,5'-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin] -6'(7'H)-on
Figure imgf000123_0002
96 mg (0.177 mmol) von Beispiel 57A wurden in Analogie zu Beispiel 1 umgesetzt. Es wurden 51 mg der Titelverbindung erhalten (68 % d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 2.23-2.29 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 4.07-4.11 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 7.13-7.17 (t, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 11.72 (s br, 1H). Beispiel 4
2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000124_0001
9.46 g (23.276 mmol) Beispiel 19A wurden in THF (400 ml) vorgelegt und mit 2.612 g (23.726 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Es wurde für 1 h bei RT gerührt und anschliessend mit Wasser versetzt und mit Essigsäure auf pH=5 eingestellt und danach 10 min bei RT gerührt. Im Anschluss daran wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Danach wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol aufgeschlämmt und abgesaugt. Der Filterkuchen wurde mehrmals mit Methanol gewaschen und anschliessend im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 6.61 g der Titelverbindung als Feststoff (78 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 361 (M+H)+
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 3.68 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.21- 7.27 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H), 1 1.58 (s, 1H). Beispiel 5
2'-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]spiro[cyclopropan-l,5'-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin] -6'(7'H)-on
Figure imgf000125_0001
394 mg (0.913 mmol) von Beispiel 22A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 4 umgesetzt. Es wurden 186 mg der Titelverbindung erhalten (53 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 387 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.64 (ddd, 2H), 1.86 (ddd, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 11.78 (s br, 1H).
Beispiel 6
3-[l-(2-Fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazin- 6-on
Figure imgf000126_0001
Stufe (a): Methyl-{3-[ l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[ 3, 4-b] pyridin-3-yl] -5-hydroxy-l ,2, 4-triazin- 6-yl}acetat
5.950 g (14.441 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A wurden in 70 ml Ethanol gelöst und mit 3.351 g (20.929 mmol) Dimethyl-2-oxobutandioat (beschrieben in Synth. Commun. 9(7), 603-7; 1979) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abgesaugt, mit wenig Ethanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet (Reinheit nach LC/MS = 43%).
Stufe (b): Methyl-{5-amino-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH^yrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-triazin-6- yljacetat
1.100 g (1.199 mmol) des Zwischenprodukts aus Stufe a) wurden mit 14 ml Phosphorylchlorid versetzt und 1.75 h bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml konzentrierte Ammoniak-Lösung eingerührt. Es wurde 20 Min. bei RT nachgerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Stufe (c): 3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5, 7-dihydro-6H- pyrrolof 2, 3-eJf 1,2,4 Jtriazin-6-οη
Das Zwischenprodukt aus Stufe b) wurde in 350 ml Methanol gelöst und mit 20 Tropfen einer 1 N Natronlauge versetzt (pH- Wert = 6). Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol, 96:4). Es wurden 67 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (EIpos): m/z = 362 [M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 5.03 (s, IH), 5.82 (s, 2H), 7.14-7.18 (m, IH), 7.21- 7.25 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 2H), 8.65-8.67 (m, 2H), 11.53 (s br, IH), 13.55 (s br, IH).
Beispiel 7
4-(Difluormethyl)-2- [ 1 -(2-fluorbenz
6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000127_0001
Das Rohprodukt aus Beispiel 28A (1.24 g, ca. 1.312 mmol) wurde analog der Vorschrift unter Beispiel 19A hydriert. Danach wurde über Celite filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure). Es wurden 101 mg der Titelverbindung erhalten (17%> d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (EIpos): m/z = 439 [M+H]+.
H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.44 (s, 6H), 5.89 (s, 2H), 7.08-7.40 (m, 5H), 7.47 (dd, IH), 8.69 (dd, IH), 8.92 (dd, IH), 12.00 (s br, IH).
Beispiel 8 2'-[l-(2,4-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]spiro[cyclopropan-l,5'-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin] -6'(7'H)-on
Figure imgf000128_0001
Stufe (a): Ethyl-l-{4-chlor-2-[ l-(2, 4-difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[ 3, 4-b] pyridin-3-yl] pyrimidin-5- yljcyclopropancarboxylat
0.80 g (1.802 mmol) von Beispiel 33A wurden in 15 ml DMF unter Argon gelöst, mit 360 mg (9.012 mmol) Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) versetzt und bei RT 15 Min. gerührt. Anschließend wurden 1.015 g (5.407 mmol) 1 ,2-Dibromethan addiert und 2 h bei RT gerührt. Es wurde Wasser sowie gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung addiert und das Gemisch drei mal mit Essigsäureethylesster extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 848 mg (Reinheit 54%, 54% d. Th.) des Zwischenprodukts erhalten
Stufe (b): Ethyl-l-{4-amino-2-[l-(2,4-difluorbenzyl)-lH^yrazolo[3,4-bJpyridin-3-ylJpyrimidin-5- yljcyclopropancarboxylat
Das Zwischenprodukt aus Stufe a) wurde in 13 ml DMF gelöst und mit 95 mg (1.461 mmol) Natriumazid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 7 h bei 60°C gerührt und nach dem Abkühlen auf Wasser gegeben. Es wurde drei mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit 10 ml DMF versetzt und der Essigsäureethylester bei 80 mbar am Rotationsverdampfer entfernt. Die produkthaltige DMF-Lösung wurde mit 20 ml DMF versetzt und mit 250 mg Palladium (10 % auf Kohle) versetzt und bei Normaldruck über Nacht hydriert. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtiert und der Filterkuchen mit DMF gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt.
S t ufe ( c ) : 2 '-[l-(2, 4-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[ 3, 4-b]pyridin-3-yl]spiro[ cyclopropan-1, 5 '- pyrrolof 2, 3-dJpyrimidin ]-6'(7'H)-on Das Zwischenprodukt aus Stufe b) wurde in 20 ml THF aufgenommen, unter einer Argonatmosphäre mit 109 mg (0.974 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt und für 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und mit Essigsäure auf pH = 5 gestellt. Es wurde 10 Min. bei RT gerührt und das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten oranischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 50:50— »■ 70:30). Es wurden 101 mg der Titelverbindung erhalten (25% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]+.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ [ppm] = 1.62-1.65 (m, 2H), 1.85-1.88 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.07 (dt, 1H), 7.29 (dt, 1H), 7.34-7.44 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 1 1.77 (s br, 1H).
Beispiel 9
3-[l-(2-Fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- e][l,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000129_0001
Stufe (a): Methyl-2-{3-[ l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[ 3, 4-b] pyridin-3-yl] -5-hydroxy-l ,2, 4- triazin-6-yl}-2-methylpropanoat
6.00 g (14.562 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A wurden in 70 ml Ethanol gelöst und mit 2.740 g (14.562 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl-3-oxobutandioat (beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691 ; 2002) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abgesaugt, mit wenig Ethanol gewaschen, das Filtrat eingeengt und im Hochvakuum getrocknet.
Stufe (b): 3-[ l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[ 3, 4-b]pyridin-3-yl]-7, 7-dimethyl-5, 7-dihydro-6H- pyrrolof 2, 3-e] [ 1, 2, 4] triazin-6-οη Das Zwischenprodukt aus Stufe a) wurde mit 35 ml Phosphorylchlorid versetzt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Acetonitril gelöst und unter Eiskühlung in 300 ml konzentrierte Ammoniak-Lösung eingerührt. Es wurde 2 h bei RT nachgerührt und das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser sowie Essigsäureethylester verrührt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/Wasser, Gradient 30:70 ->· 90: 10). Es wurden 701 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.45 (s, 6H), 5.89 (s, 2H), 7.15 (dt, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 12.16 (s, 1H).
Beispiel 10
2'-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]spiro[cyclopropan-l,5'-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin] -6'(7'H)-on
Figure imgf000130_0001
Stufe (a): Ethyl-l-{4-chlor-2-[ l-(2, 3-difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[ 3, 4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5- yljcyclopropancarboxylat:
0.80 g (1.802 mmol) der unter Beispiel 38A erhaltenen Verbindung wurden in 15 ml DMF unter Argon gelöst, mit 360 mg (9.012 mmol) Natriumhydrid (60%ige Suspension in Öl) versetzt und bei RT 15 Min. gerührt. Anschließend wurden 1.015 g (5.407 mmol) 1 ,2-Dibromethan addiert und 2 h bei RT gerührt. Es wurde Wasser sowie gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung addiert und das Gemisch drei mal mit Essigsäureethylesster extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 902 mg (Reinheit 70%, 75% d. Th.) des Zwischenprodukts erhalten. Stufe (b): Ethyl-l-{4-amino-2-[ l-(2, 3-difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[ 3, 4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5- yljcyclopropancarboxylat:
Das Zwischenprodukt aus Stufe a) wurde in 13 ml DMF gelöst und mit 131 mg (2.020 mmol) Natriumazid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 7 h bei 60°C gerührt und nach dem Abkühlen auf Wasser gegeben. Es wurde drei mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit 10 ml DMF versetzt und der Essigsäureethylester bei 80 mbar am Rotationsverdampfer entfernt. Die produkthaltige DMF-Lösung wurde mit 20 ml DMF versetzt und mit 250 mg Palladium (10 % auf Kohle) versetzt und bei Normaldruck für 2 h hydriert. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtiert und der Filterkuchen mit DMF gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt.
S t ufe ( c ) : 2 '-[l-(2, 3-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[ 3, 4-b]pyridin-3-yl]spiro[ cyclopropan-1, 5 '- pyrrolof 2, 3-dJpyrimidin ]-6'(7'H)-on
Der Rückstand wurde in 25 ml THF aufgenommen, unter einer Argonatmosphäre mit 151 mg (1.346 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt und für 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und mit Essigsäure auf pH = 5 gestellt. Es wurde 10 min bei RT gerührt und das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten oranischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1%> Ameisensäure, Gradient 50:50— > 70:30). Es wurden 227 mg der Titelverbindung erhalten (42%> d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (EIpos): m/z = 405 [M+H] 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.62-1.65 (m, 2H), 1.85-1.88 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 7.06-7.10 (m, IH), 7.15-7.21 (m, IH), 7.37-7.46 (m, 2H), 8.39 (s, IH), 8.68 (dd, IH), 8.88 (dd, IH), 11.78 (s br, IH).
Beispiel 11 2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]py
d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000132_0001
0.86 g (ca. 1.800 mmol) der unter Beispiel 41A erhaltenen Verbindung wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 4 umgesetzt. Es wurden 331 mg der Titelverbindung erhalten (45% d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min; MS (EIpos): m/z = 407 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.38 (s, 6H), 5.91 (s, 2H), 7.05 (t, IH), 7.14-7.20 (m, IH), 7.36-7.41 (m, IH), 7.44 (dd, IH), 8.65 (s, IH), 8.68 (dd, IH), 8.88 (dd, IH), 11.59 (s br, IH).
Beispiel 12
4-Cyclopropyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000133_0001
Die unter Beispiel 47A erhaltene Lösung wurde in Analogie zu Beispiel 19A hydriert. Nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure) wurden 48 mg der Titelverbindung erhalten (7% d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (EIpos): m/z = 429 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.14-1.18 (m, 2H), 1.27-1.30 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 2.23-2.27 (m, IH), 5.84 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, IH), 7.45 (dd, IH), 8.39 (s, IH), 8.66 (dd, IH), 8.69 (dd, IH), 11.52 (s br, IH).
Beispiel 13 2-[l-(2,4-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000133_0002
0.75 g (ca. 1.269 mmol) der unter Beispiel 50A erhaltenen Verbindung wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 4 umgesetzt. Es wurden 193 mg der Titelverbindung erhalten (37% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (EIpos): m/z = 407 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.38 (s, 6H), 5.83 (s, 2H), 7.06 (ddd, 1H), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 11.59 (s br, 1H).
Beispiel 14
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrirm
7(6H)-on
Figure imgf000134_0001
168 mg (0.327 mmol) von Beispiel 58A wurden in Analogie zu Beispiel 1 umgesetzt. Es wurden 71 mg der Titelverbindung erhalten (56 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 389 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.27 (d, 3H), 2.43 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 3.21-3.27 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.33-7.43(m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H), 9.04 (dd, 1H), 11.20 (s, 1H).
Beispiel 15
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(trifluormethyl)-5,8-dihydropyrido[2,3- d]pyrimidin-7(6H)-on
Figure imgf000135_0001
603 mg (1.061 mmol) von Beispiel 59A erhaltenen Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1 umgesetzt. Es wurden 174 mg der Titelverbindung erhalten (37 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 443 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 2.75 (d, 1H), 3.29 (Signal teilweise unter Wassersignal, 1H), 4.32-4.40 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.06 (dd, 1H), 11.55 (s, 1H).
Beispiel 16
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrirmdin-5,6(7H)-dion
Figure imgf000135_0002
2.00 g (5.550 mmol) Beispiel 4 wurden in Dioxan (200 ml) vorgelegt und mit 3.079 g (27.751 mmol) Selendioxid versetzt und 2 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt und mittels Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 1 :1) gereinigt. Es wurden 890 mg der Titelverbindung erhalten (42 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 375 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.91 (s, 2H), 7.17 (ddd, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.27- 7.31 (ddd, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.89 (dd, 1H), 12.21
(s, 1H).
Beispiel 17
2-[l-(2-Fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-hydroxy-5-methyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000136_0001
200 mg (0.534 mmol) von Beispiel 16 wurden in THF (10 ml) bei 0°C vorgelegt und mit 0.356 ml (1.069 mmol) Methylmagnesiumbromid (3M-Lösung in Diethylether) versetzt. Nach 15 min bei 0°C wurde für 1 h auf RT erwärmt. Anschliessend wurde der Ansatz auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Danach wurde über Natriumsulfat getrockent, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 55 mg der Titelverbindung erhalten (53% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.50 (s, 3H), 5.86 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 7.16 (ddd, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 11.53 (s, 1H).
Beispiel 18
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]p^
pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000137_0001
150 mg (0.401 mmol) Beispiel 16 wurden in 1 ,2-Dimethoxyethan (3 ml) bei RT vorgelegt und mit 6 mg (0.04 mmol) Cäsiumfluorid versetzt. Anschliessend wurden 177 μΐ ( 1 .202 mmol) (Trifluormethyl)-trimethylsilan zugetropft und der Ansatz über Nacht bei RT gerührt. Danach wurden erneut die folgenden Reagenzien zugegeben: 1 ,2-Dimethoxyethan (2 ml), Cäsiumfluorid (20 mg) und (Trifluormethyl)-trimethylsilan ( 177 μΐ). Nach einer weiteren Nacht wurden erneut Cäsiumfluorid (20 mg) und (Trifluormethyl)-trimethylsilan (2.404 ml, 0.5M in THF) zugegeben. Der Ansatz wurde für weitere 2 Tage gerührt und stand anschliessend für 2 weitere Tage ohne Rühren bei RT. Danach wurde eingeengt und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient) . Es wurden 8 mg der Titelverbindung erhalten (4% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.88 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.35- 7.41 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.87 (dd, 1H), 12.28 (s, 1H). Beispiel 19
3 - [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -7,7-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- e] [1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000138_0001
9.700 g (22.025 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61A wurde mit 50 ml Phosphorylchlorid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 150 ml Acetonitril gelöst und unter Eiskühlung in eine Mischung aus 1337 ml konzentrierter wässriger Ammoniak-Lösung (35%-ig) und 1300 ml Acetonitril eingerührt. Es wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurden 300g Natriumchlorid zugegeben. Es bildeten sich 2 Phasen. Die organische Phase wurde abgetrennt und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (150 ml) aufgenommen. Es bildete sich ein Niederschlag, welcher über eine Fritte abgesaugt wurde. Es wurde dreimal mit Wasser und anschliessend dreimal mit Essigsäureethylester (5 ml) nachgewaschen. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 4.58 g (51% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min; MS (EIpos): m/z = 408 [M+H]
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.45 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.35- 7.41 (m, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.79 (dd, 1H), 12.18 (s br, 1H).
Beispiel 20
3-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000139_0001
2.060 g (4.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66A wurde mit 22 ml Phosphorylchlorid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Acetonitril gelöst und unter Eiskühlung in 290 ml konzentrierte wässrige Ammoniak-Lösung (35%-ig) eingerührt. Es wurde 2 h bei Raumtemperatur, dann 7 h bei 50°C gerührt und das Reaktionsgemisch anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser sowie Essigsäureethylester verrührt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrührt, abgesaugt, mit wenig Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 748 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.23 min; MS (EIpos): m/z = 426 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.45 (s, 6H), 5.94 (s, 2H), 7.09-7.21 (m, 2H), 7.41 (q, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H), 12.18 (s br, 1H).
Beispiel 21 3-[l-(2,4-Difluorbenzyl)-5-fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-e] [1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000140_0001
2.290 g (5.000 mmol) der Verbindung aus Beispiel 71 A wurde mit 25 ml Phosphorylchlorid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 120 ml Acetonitril gelöst und unter Eiskühlung in 350 ml konzentrierte wässrige Ammoniak-Lösung (35%-ig) eingerührt. Es wurde 2 h bei Raumtemperatur, dann 6 h bei 50°C gerührt und das Reaktionsgemisch anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser sowie Essigsäureethylester verrührt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrührt, abgesaugt, mit wenig Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.020 g (47% d. Th) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.06 min; MS (EIpos): m/z = 426 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.45 (s, 6H), 5.86 (s, 2H), 7.09 (dt, 1H), 7.29 (dt, 1H), 7.41 (q, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.79 (s, 1H), 12.19 (s br, 1H).
Beispiel 22
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-hydroxy-5-phenyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000141_0001
75 mg (0.200 mmol) Beispiel 16 wurden in THF (5 ml) bei 0°C vorgelegt und mit 0.134 ml einer 3M Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Diethylether (0.401 mmol) versetzt. Nach 15 min bei 0°C wurde für 1 h auf RT erwärmt. Anschliessend wurde der Ansatz auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Danach wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 38 mg der Titelverbindung erhalten (42% d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 453 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 5.87 (d, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.33-7.47 (m, 7H), 8.48 (s, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H), 11.76 (br s, 1H).
Beispiel 23
5-Fluor-2-[l-(2-fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000142_0001
100 mg (0.256 mmol) Beispiel 17 wurden in Dichlormethan (4.795 ml) bei -78°C vorgelegt und mit 40.61 μΐ (0.307 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid versetzt. Anschliessend wurde über Nacht langsam auf RT erwärmt. Danach wurde abermals 40.61 μΐ (0.307 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid zugegeben und eine weitere Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde danach mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrockent, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 42 mg der Titelverbindung erhalten (42% d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.82 (s, 3H), 5.88 (s, 2H), 7.16 (ddd, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.86-8.89 (m, 2H), 12.01 (s, 1H).
Beispiel 24 tert. -Butyl- {2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -5-hydroxy-6-oxo-6,7-dihydro- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl}acetat
Figure imgf000143_0001
100 mg (0.267 mmol) Beispiel 16 wurden in THF (5 ml) bei -45°C vorgelegt und mit 1.087 ml einer IM Lösung von Bis(trimethylsilyl)lithiumamid in THF versetzt und für 30min bei -45°C gerührt. Anschliessend wurde 126 mg (1.087 mmol) Essigsäure-tert.-butylester (in 5 ml THF gelöst) zugetropft. Es wurde auf RT erwärmt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser versetzt und mit Essigsäure auf pH=4 eingestellt. Danach wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 73 mg der Titelverbindung erhalten (55% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 491 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.17 (s, 9H), 3.05 (q, 2H), 5.87 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 11.64 (s, 1H). Beispiel 25
{2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-hydroxy-6-oxo-6,7-dihydro-5H- pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-5-yl} essigsäure
Figure imgf000144_0001
60 mg (0.122 mmol) von Beispiel 24 wurden in Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) für 30 min bei RT gerührt. Danach wurde eingeengt und der Rückstand in Acetonitril aufgenommen und mit Wasser versetzt. Es wurde ein Niederschlag abfiltriert, der mit Acetonitril gewaschen wurde und am Hochvakuum getrocknet wurde. Es wurden so 42 mg der Titelverbindung erhalten (80% d. TL).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 435 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ [ppm] = 3.02 (d, IH), 3.17 (d, IH), 5.87 (s, 2H), 6.53 (s, IH), 7.16 (t, IH), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, IH), 7.44 (dd, IH), 8.66 (s, IH), 8.68 (dd, IH), 8.88 (dd, IH), 11.56 (s, IH).
Beispiel 26
Methyl- {2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-5-yl} carbamat
Figure imgf000145_0001
150 mg (ca. 0.319 mmol) Beispiel 73A wurden in Pyridin (2 ml) vorgelegt und anschliessend mit Chlorameisensäuremethylester (24 μΐ in 1 ml Dichlormethan) versetzt bis ein vollständiger Umsatz erreicht wurde. Danach wurde eingeengt und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 1 1 mg der Titelverbindung in 90%iger Reinheit erhalten (7% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 3.55 (s, 3H), 5.10 (d, IH), 5.86 (s, 2H), 7.16 (t, IH), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, IH), 7.44 (dd, IH), 8.21 (d, IH), 8.46 (s, IH), 8.68 (dd, IH), 8.87 (dd, IH), 11.66 (s, IH).
Beispiel 27
3-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- e] [1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000146_0001
0.75 g (1.703 mmol) der Verbindung aus Beispiel 75A wurde mit 8 ml Phosphorylchlorid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 120 ml Acetonitril aufgenommen und unter Eiskühlung in 72 ml konzentrierte Ammoniak-Lösung (33 % in Wasser) eingerührt. Es wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser sowie Essigsäureethylester verrührt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril/Wasser/Wasser + 1% TFA - 40:55:5)Es wurden 134 mg der Titelverbindung in erhalten (19% d. TL).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.98 min; MS (EIpos): m/z = 408 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.46 (s, 6H), 5.94 (s, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 12.19 (s br, 1H). Beispiel 28
3 - [ 1 -(2,4-Difluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -7,7-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3 - e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000147_0001
2.74 g (6.221 mmol) der Verbindung aus Beispiel 77A wurde mit 29 ml Phosphorylchlorid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 430 ml Acetonitril aufgenommen und unter Eiskühlung in 260 ml konzentrierte Ammoniak-Lösung (33 % in Wasser) eingerührt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser sowie Essigsäureethylester verrührt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotations Verdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester und Diethylether verrührt. Es wurde ein Feststoff abgesaugt, der anschliessend mit Diethylether und Essigsäureethylester gewaschen wurde. Nach Trocknung am Hochvakuum wurden 2.13 g der Titelverbindung in 94%iger Reinheit erhalten (79% d. TL).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (EIpos): m/z = 408 [M+H] Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.45 (s, 6H), 5.86 (s, 2H), 7.05-7.10 (m, 1 H), 7.26- 7.32 (ddd, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H), 12.19 (s br, 1H).
Beispiel 29
3-[5-Fluor-l-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-e] [1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000148_0001
1.50 g (3.149 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A wurde mit 15 ml Phosphorylchlorid versetzt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 222 ml Acetonitril aufgenommen und unter Eiskühlung in 133 ml konzentrierte Ammoniak-Lösung (33 % in Wasser) eingerührt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethanol und Wasser versetzt. Es bildete sich ein Niederschlag, welcher abfiltriert wurde und anschliessend mit Diethylether gewaschen wurde. Nach Trocknung am Hochvakuum wurden 982 mg der Titelverbindung erhalten (70% d. TL). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (EIpos): m/z = 444 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.44 (s, 6H), 5.92 (s, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H), 12.19 (s br, 1H).
Beispiel 30
2'-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]spiro[cyclopropan-l,5'-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin]-6'(7'H)-on
Figure imgf000149_0001
1.28 g (2.84 mmol) von Beispiel 87A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 4 mit 478 mg (4.26 mmol) Kalium-tert.-butylat in 60 ml THF umgesetzt. Es wurden 426 mg der Titelverbindung erhalten (36 % d. Th.). LC-MS (Methode 4): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.63 (dd, 2H), 1.87 (dd, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.17 (dt, 1H), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.75 (dd, 1H), 11.77 (s br, 1H).
Beispiel 31
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(propan-2-yliden)-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000149_0002
500 mg (1.388 mmol) Beispiel 4 wurden in Aceton (50 ml) vorgelegt, mit 0.274 ml (2.775 mmol) Piperidin versetzt und lh zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde von einem Niederschlag filtriert, dieser mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Dieser Rückstand wurde anschliessend mittels Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäure- ethylester - Gradient) gereinigt. Das so erhaltene Material wurde abermals in Essigsäureethylester aufgeschlämmt, abfiltriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 101 mg der Titelverbindung als Feststoff (18 % d. Th.).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 401 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 2.41 (s, 3H), 5.86 (s, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.22- 7.28 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.90 (dd, 1H), 11.67 (s, 1H).
Beispiel 32
2'-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2,2-dimethylspiro[cyclopropan-l,5'- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6'(7'H)-on
Figure imgf000150_0001
19.97 mg (0.499 mmol) Natriumhydrid (60 % in Mineralöl) und 164 mg (0.749 mmol) Trimethylsulfoxoniumiodid wurden unter Argon vorgelegt und mit 1.9 ml DMSO versetzt. Es wurde lh bei RT gerührt und danach wurden 100 mg (0.250 mmol) Beispiel 31 in DMSO (4.6 ml) gelöst zugetropft. Nach lh bei RT wurde das Gemisch für 6h auf 50°C erhitzt. Das Rohgemisch wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+ 0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 45 mg der Titelverbindung in erhalten (42% d. Th.). LC-MS (Methode 1): R, = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 415 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.41 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.73 (d, 1H), 1.92 (d, 1H), 5.85 (s, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H), 11.69 (s, 1H).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-l . Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid- Dihydrat: 1 ; Magnesiumsulfat-Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1 . 2 ; Natriumhydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC5o-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μΐ, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.
Repräsentative IC5o- Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 1) wiedergegeben:
Tabelle 1 :
Beispiel Nr. IC50 [nM]
1 12
2 12
7 45
8 13
10 6 Beispiel Nr. IC50 [nM]
11 4
14 65
17 13
18 93
19 157
20 45
23 15
24 269
26 840
27 54
28 103
30 97
B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylat- cyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt.
Repräsentative Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 2) wiedergegeben:
Tabelle 2:
Beispiel Nr. MEC [μΜ]
1 0.01 Beispiel Nr. MEC [μΜ]
2 0.01
3 0.03
4 0.03
5 0.03
6 0.03
7 0.03
8 0.03
9 0.03
10 0.03
11 0.03
12 0.1
13 0.1
14 0.1
15 0.3
16 1.0
17 0.1
18 0.03
19 0.03
20 0.03
21 0.1 Beispiel Nr. MEC [μΜ]
22 0.03
23 0.03
24 0.3
25 1.0
26 0.3
27 0.03
28 0.3
29 0.1
30 0.03
77A 1.0
82A 0.3
B-3. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten:
- Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter)
- Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem - Datenakquisitionscomputer verbunden sind. Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.
Tiermaterial
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der Fl 3 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben.
Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.
Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.
Senderimplantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAI 1 PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.)
Substanzen und Lösungen
Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6 ) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5 %-iger Tylose suspendiert. Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt. Versuchsablauf
Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag). Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI ).
Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI ) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.
Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen:
- Systolischer Blutdruck (SBP)
- Diastolischer Blutdruck (DBP) - Arterieller Mitteldruck (MAP)
- Herzfrequenz (HR)
- Aktivität (ACT).
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.
Auswertung Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst. Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel-Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.
Literatur
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Bj örn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial ß- adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994
B-4. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe
Die pharmakokinetischen Parameter der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) werden in männlichen CD- 1 -Mäusen, männlichen Wister-Ratte und/oder weiblichen Beagle-Hunden bestimmt. Das Applikationsvolumen beträgt bei Mäusen 5 mL/kg, bei Ratten 5 mL/kg und bei Hunden 0.5 mL/kg. Die intravenöse Gabe erfolgt bei Mäusen und Ratten mittels einer speziesspezifischen Plasma/DMSO-Formulierung (99/1) und bei Hunden mittels Wasser/PEG400/Ethanol (50/40/10 bzw. 30/60/10). Den Ratten wird zur vereinfachten Blutabnahme vor der Substanzgabe ein Silikonkatheter in die rechte Vena jugularis externa gelegt. Die Operation erfolgt einen Tag vor dem Versuch unter Isofluran-Narkose und unter Gabe eines Analgetikums (Atropin/Rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c.). Die Substanzgabe wird bei Mäusen und Ratten i.v. bolus und bei Hunden mittels 15- minütiger Infusion durchgeführt. Die Blutabnahme erfolgt bei Ratten nach 0.033, 0.083, 0.17, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 7 und 24 Stunden, bei Mäusen nach 0.033, 0.083, 0.17, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 7, 24, 48 und 72 Stunden sowie bei Hunden nach 0.083, 0.25, 0.28 0.33, 0.42, 0.75, 1 , 2, 3, 4, 6, 7 und 24 Stunden. Die orale Gabe der gelösten Substanz mittels Schlundsonde wird in allen Spezies basierend auf einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung (50/40/10) durchgeführt. Die Blutabnahme in Ratten erfolgt hier nach 0.083, 0.17, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 7 und 24 Stunden und in Hunden nach 0.083, 0.17, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 7, 24, 30 und 48 Stunden. Das Blut wird bei der Entnahme in heparinisierte Röhrchen geleitet. So dann wird mittels Zentrifugation das Blutplasma gewonnen und gegebenenfalls bis zur weiteren Bearbeitung bei -20°C gelagert.
Den Proben der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), Kalibrierproben und QC's wird ein interner Standard zugesetzt (ZK 228859) und es folgt eine Proteinfällung mittels Acetonitril im Überschuss. Nach Zugabe eines Ammoniumacetat-Puffers (0.01 M, pH 6.8) und folgendem Vortexen wird bei 1000 g zentrifugiert und der Überstand mittels LC-MS/MS (API 4000, AB Sciex) vermessen. Die chromatographische Trennung wird auf einer 1100-HPLC von Agilent durchgeführt. Das Injektionsvolumen beträgt 10 μL·. Als Trennsäule wird eine auf 40°C temperierte Luna 5μ C8(2) 100A 50x2mm der Fa. Phenomenex verwendet. Es wird ein binärer Laufmittelgradient bei 500 μΕ/ητϊη gefahren (A: 0.01M Ammoniumacetat-Puffer pH 6.8, B : 0.1 % Ameisensäure in Acetonitril): 0 Min. (90 % A), 1 Min. (90 % A), 3 Min. (15 % A), 4 Min. (15 % A), 4.50 Min. (90 % A), 6 Min. (90 % A). Die Temperatur der Turbo V Ionenquelle beträgt 500°C. Folgende MS- Geräteparameter werden benutzt: Curtain Gas 15 units, Ionsprayvoltage 4.8 kV, Gas 1 45 units, Gas 2 35 units, CAD Gas 40 units. Die Quantifizierung der Substanzen erfolgt anhand der Peakhöhen oder -flächen aus extrahierten Ionenchromatogrammen spezifischer MRM-Experimente.
Aus den ermittelten Plasmakonzentration-Zeit-Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, Cmax, ti/2 (terminale Halbwertszeit), MRT (Mean Residence Time) und CL (Clearance) mittels des validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms KinEx (Vers. 2.5 und 3) berechnet.
Da die Substanzquantifizierung in Plasma durchgeführt wird, muss die Blut/Plasma- Verteilung der Substanz bestimmt werden, um die pharmakokinetischen Parameter entsprechend anpassen zu können. Dazu wird eine definierte Menge Substanz in heparinisiertem Vollblut der entsprechenden Spezies für 20 min im Taumelrollenmischer inkubiert. Nach Zentrifugation bei 1000g wird die Konzentration im Plasma gemessen (s.o.) und durch Quotientenbildung der CBiut Cpiasma-Wert ermittelt.
Nach intravenöser Gabe von 0.3 mg/kg von Beispiel 1, 18, 19 und 27 in Ratten wurden folgende Werte erhoben:
Beispiel 1 18 19 27
CL Biut [L/h/kg] 1.1 0.46 0.32 0.35 Terminale Halbwertszeit [h] 0.9 1.4 3.0 5.6
Mean Residence Time [h] 1.2 1.9 4.0 7.3
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v. -Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000163_0001
in welcher
A für Stickstoff oder CR steht, wobei
R3 für Wasserstoff, Deuterium, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)- Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
L für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxy- carbonylamino oder Phenyl steht, worin
Figure imgf000163_0002
mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgew ählt au s d er Grup p e F lu or, Tri fluo rm ethy l , Hydro xy , Hydroxycarbonyl und (Ci-C -Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
Oxo-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus und der 4- bis 6- gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C -Alkyl substituiert sein können, oder R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
(C2-C4)-Alkenyl-Gruppe bilden,
R5A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R5B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R2 für Benzyl steht, wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
A für Stickstoff oder CR3 steht, wobei
R3 für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht,
L für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht, wobei * für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, # für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxycarbonyl- amino oder Phenyl steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und Hydroxy substituiert sein können, oder R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Pyrroli- dinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Piperidinyl- oder Tetrahydropyranyl- Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Piperidinyl- und Tetrahydro- pyranyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,
R5A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht, R5B für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R2 für Benzyl steht, wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
A für CR steht, wobei
R3 für Wasserstoff steht, L für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, p für eine Zahl 0 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, oder
R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl- und der Cyclobutyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2 für Benzyl steht, wobei Benzyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
A für Stickstoff steht,
L für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht, wobei * für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, oder
R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl- und der Cyclobutyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2 für Benzyl steht, wobei Benzyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000167_0001
in welcher R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000168_0001
in welcher L die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat und
T1 für (CrC4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000168_0002
(IV), in welcher L, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann mit iso-Pentylnitrit und einem Iod-Äquivalent in eine Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000168_0003
in welcher L, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese im Anschluss in einen inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators zu einer Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000169_0001
in welcher L, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[B] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000169_0002
in welcher
L1 für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 1 oder 2 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, (CrC4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, oder
R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden s ind , e ine O x o-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R5A für Wasserstoff, Fluor, (CrC4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R5B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, und
T2 für (CrC4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (IV-B)
Figure imgf000170_0001
(IV-B), in welcher L1, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen
Bedeutungen haben, umsetzt, und diese dann analog zum Verfahren [A] weiter zu einer Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000171_0001
in welcher L1, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[C] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000171_0002
in welcher L und R jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und
T für (CrC4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000172_0001
in welcher L, R1, R2, R3 und T3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese anschliessend mit Phosphorylchlorid in eine Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000172_0002
in welcher L, R1, R2, R3 und T3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, überführt, diese im folgenden in einem inerten Lösungsmittel in eine entsprechende Azid- Verbindung überführt und diese direkt zu einer Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000173_0001
in welcher L, R1, R2, R3 und T3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, reduziert, und diese dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000173_0002
in welcher L, R1, R2 und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[D] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Hydrazinhydrat zu einer Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000174_0001
(xi), in welcher R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 genannten Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XII)
Figure imgf000174_0002
in welcher L die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat und
T für (CrC4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (XIII)
Figure imgf000174_0003
in welcher L, R1, R2 und T4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, reagiert, diese anschliessend mit Phosphorylchlorid in eine Verbindung der Formel (XIV)
Figure imgf000175_0001
(XIV), in welcher L, R1, R2 und T4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese direkt mit Ammoniak zu einer Verbindung der Formel (XV)
Figure imgf000175_0002
in welcher L, R1, R2 und T4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und schliesslich in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (I-D)
Figure imgf000176_0001
in welcher L, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B), (I-C) und (I-D) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
6. Verbindung der Formel (XV)
Figure imgf000176_0002
in welcher
L für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, # für die Anknüpfstelle an den Triazinring steht, p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxy- carbonylamino oder Phenyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgew ählt au s d er Grup p e F lu or, Tri fluo rm ethy l , Hydro xy , Hydroxycarbonyl und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus und der 4- bis 6- gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
R5A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C )-Alkyl oder Hydroxy steht,
R5B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff oder Fluor steht, für Benzyl steht, wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, für (CrC4)-Alkyl steht, ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
7. Verbindung der Formel (XIII)
Figure imgf000178_0001
für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Triazinring steht, p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxy- carbonylamino oder Phenyl steht, worin
Figure imgf000178_0002
mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgew ählt au s d er Grup p e F lu or, Tri fluo rm ethy l , Hydro xy , Hydroxycarbonyl und (Ci-C -Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus und der 4- bis 6- gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C -Alkyl substituiert sein können, für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C -Alkyl oder Hydroxy steht, für Wasserstoff, Fluor,
Figure imgf000179_0001
oder Trifluormethyl steht,
R für Wasserstoff oder Fluor steht,
R 2 für Benzyl steht, wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, T4 für (CrC4)-Alkyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
8. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verbindung der Formel (XV), wie in Anspruch 6 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verbindung der Formel (XIII), wie in Anspruch 7 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
12. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten
Hilfsstoff.
14. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
15. Arzneimittel nach Anspruch 13 oder 14 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
16. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 13 bis 15 definiert.
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