WO2011153923A1 - 决奈达隆及其盐的制备方法 - Google Patents

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WO2011153923A1
WO2011153923A1 PCT/CN2011/075255 CN2011075255W WO2011153923A1 WO 2011153923 A1 WO2011153923 A1 WO 2011153923A1 CN 2011075255 W CN2011075255 W CN 2011075255W WO 2011153923 A1 WO2011153923 A1 WO 2011153923A1
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dronedarone
dronedarone hydrochloride
solvent
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ether
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侯宪山
陈永江
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江苏恒瑞医药股份有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to 2-butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)-5-methylsulfonylamino-benzofuran (Dreondarone) and A new method of preparing salt for treating diseases of the cardiovascular system.
  • Background technique 2-butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)-5-methylsulfonylamino-benzofuran
  • Dronedarone (SR33589) is a benzofuran derivative and is a newly developed therapeutic arrhythmia drug.
  • the structure and characteristics are similar to those of the cardiovascular drug amiodarone, which is iodine-free and has low lipophilicity.
  • Dronedarone maintains the efficacy of amiodarone and has no extracardiac adverse reactions to amiodarone, so it is hopeful that it will be safer and better patient tolerant. It is one of the drugs to replace amiodarone in the treatment of arrhythmia. .
  • With the continuous acceleration of social modernization people are under increasing social pressure.
  • the number of cardiovascular diseases in China is also increasing. Cardiovascular diseases are listed as one of the top ten causes of death. Therefore, the development of Dronedarone will bring better economic and social benefits.
  • the chemical structure of dronedarone is shown in formula I:
  • compound A is acylated with methanesulfonyl chloride to easily form a bismethylsulfonyl by-product (referred to herein as a compound of formula la), which requires purification by column chromatography, which is industrialized. Production is very uneconomical.
  • the preparation of dronedarone hydrochloride requires a salt-forming process, which requires the use of more reaction equipment, while reducing the yield of the entire route and increasing the production cost.
  • US2005049302 discloses a process for the preparation of compound II from 5-amino-2-butyl-benzofuran without obtaining compound Il a .
  • the invention synthesizes dronedarone by reacting compound II with compound III under the condition of tin tetrachloride (see scheme 3).
  • the method has low yield and still undergoes complicated operation steps such as column chromatography purification, which is disadvantageous for industrial production. .
  • One aspect of the invention relates to a method for preparing dronedarone hydrochloride, the method comprising 5- Synthesis of dronedarone hydrochloride by reaction of amino-2-butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)benzofuran (Compound A) with methanesulfonyl chloride
  • the reaction is carried out without adding a catalyst; preferably, the reaction is carried out in a solvent or a mixed solvent of a plurality of solvents; preferably, after the crude dronedarone hydrochloride is obtained, a step of further purifying to obtain a pure product thereof is further included.
  • Another aspect of the invention relates to a novel process for the preparation of dronedarone and a salt thereof which is not a hydrochloride salt.
  • the method comprises: first reacting 5-amino-2-butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)benzofuran (Compound A) with methanesulfonyl chloride to form a reaction
  • Nidalon hydrochloride is then treated with an alkaline solution to prepare high purity dronedarone or converted to other pharmaceutically acceptable salts as needed. See scenario 4 for the route:
  • the process for preparing dronedarone and its salts comprises the following steps: a) 5-amino-2-butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy Benzoyl)benzofuran
  • the present inventors have unexpectedly found in the study of the acylation reaction that the compound A and the methanesulfonyl chloride can be smoothly subjected to the acylation reaction without adding any catalyst, and the bismethylsulfonyl by-product (compound la) is greatly inhibited.
  • the formation of high-purity dronedarone hydrochloride can be directly obtained, thereby obtaining a new synthesis method for preparing dronedarone and its salt.
  • the present inventors have found that in a solvent of a nitrile, a ketone, a halogenated hydrocarbon, an ether or an aromatic hydrocarbon or a mixed solvent composed of two or more of the above solvents, Compound A and A are added without adding a catalyst.
  • the sulfonyl chloride can be smoothly subjected to the acylation reaction, and the high-purity dronedarone hydrochloride can be directly obtained without the cumbersome purification step and the salt-forming step of column chromatography, or Nidalon can be determined as needed.
  • the hydrochloride salt is converted to other pharmaceutically acceptable salts.
  • the catalyst referred to in the present invention means 5-amino-2-butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)) Catalysts for the reaction of propoxy]benzoyl)benzofuran with methanesulfonyl chloride, such as acid adsorbents, including organic bases such as mercaptoamines such as triethylamine, dipropylamine, etc.; inorganic bases such as alkali metals and Its alkaline earth metal salt, such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide and the like.
  • organic bases such as mercaptoamines such as triethylamine, dipropylamine, etc.
  • inorganic bases such as alkali metals and Its alkaline earth metal salt, such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide and the like.
  • the nitrile solvent used in the present invention is selected from the group consisting of C 2 to C 6 fatty nitriles such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, etc., preferably acetonitrile.
  • the ketone solvent used in the present invention is selected from the group consisting of C 3 to C 6 aliphatic ketones, preferably acetone.
  • the 5-amino-2-butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxyl of the present invention is in the range of 0 to 15 times, preferably 4 to 10 times, more preferably 5 to 8 times the amount of acetone.
  • the benzoyl)benzofuran is reacted with 1 to 5 equivalents, preferably 1.5 to 3.5 equivalents, more preferably 2 to 2.5 equivalents of methanesulfonyl chloride at room temperature to reflux temperature, preferably reflux temperature.
  • the halogenated hydrocarbon solvent used in the present invention is selected from the group consisting of aliphatic halogenated hydrocarbons of the formula, and is usually chloroform, chloroform, carbon tetrachloride or the like, preferably dichloromethane.
  • the obtained dronedarone is salted and crystallized with hydrochloric acid in acetone to obtain crude dronedarone hydrochloride, and then purified or treated with an aqueous alkali solution to prepare high-purity dronedarone or its hydrochloride, or according to Need to be converted to other pharmaceutically acceptable salts.
  • the linear ether is selected from the group consisting of (e.g., a fatty ether, preferably ethylene glycol dimethyl ether; and the cyclic ether is selected from the group consisting of an aliphatic ring ether of c 2 to c 4 , preferably tetrahydrofuran. .
  • the aromatic hydrocarbon solvent employed in the present invention is selected from substituted or unsubstituted C 6 -C 1Q aromatic hydrocarbons commonly used in the art, such as toluene, ethylbenzene, cumene, preferably toluene.
  • the mixed solvent selected in the present invention is a mixed solvent of two or more solvents of the same or different kinds of solvents in a nitrile, a ketone, a halogenated hydrocarbon, an ether or an aromatic hydrocarbon solvent, preferably an acetone-acetonitrile mixed solvent.
  • the ratio of acetone/acetonitrile of the present invention is 0 to 5:1, preferably 0.2 to 3:1, more preferably 0.5 to 1:1, 5-amino-2-butyl-3-(4-[3- (Dibutylamino)propoxy]benzoyl)benzofuran with 1 to 5 equivalents, preferably 1.5 to 4 equivalents, more preferably 2 to 3 equivalents of methanesulfonyl chloride at room temperature to reflux temperature, preferably reflux temperature .
  • the mixture is crystallized at -40 to 50 ° C, preferably -15 to 40 ° C, more preferably at -10 to 35 ° C to obtain crude dronedarone hydrochloride.
  • High purity dronedarone or its hydrochloride salt can then be prepared by treatment with a purified or aqueous alkali solution, or converted to other pharmaceutically acceptable salts as needed.
  • the solvent used for the purification of dronedarone hydrochloride of the present invention is acetone-water, preferably 30 to 5:1 (V/V) o
  • the selected alkaline solution is prepared by subjecting the dronedarone hydrochloride to a purified or alkaline solution to prepare a pure product of dronedarone or a hydrochloride thereof, or converted into a pharmaceutically acceptable other salt.
  • the base in the base is an inorganic base such as sodium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydrogencarbonate, preferably sodium hydrogencarbonate.
  • the present invention is in a single solvent or a mixed solvent such as a nitrile solvent of acetonitrile, such as a ketone solvent of acetone, such as a halogenated hydrocarbon of methylene chloride, without adding any catalyst, Compound A and A Sulfonyl chloride undergoes acylation without column chromatography and salt formation
  • a mixed solvent such as a nitrile solvent of acetonitrile, such as a ketone solvent of acetone, such as a halogenated hydrocarbon of methylene chloride
  • the method of the invention has the advantages of less steps, high yield, simple operation, low cost, and is suitable for industrial production, and has significant social and economic benefits. detailed description
  • the method was the same as in the first step 1), the reaction temperature was 55 to 60 ° C, the reaction was carried out for 15 hours, the yield was 85.3%, and the HPLC purity was 99.0%.
  • the method was the same as in the first step 1), the reaction temperature was 40 to 45 ° C, the reaction was carried out for 41 hours, the yield was 82.1%, and the HPLC purity was 98.3%.
  • the method is the same as step 1 in the first step, the reaction temperature is 40 to 45 ° C, the reaction rate is 86.1% in 36 hours, and the HPLC purity is 98.8%.
  • the oil obtained in the step 1) was dissolved in 12 mL of acetone, 2 mL of water was added, and 1 mL of a solution of 1 mL of concentrated sulfuric acid in 3 mL of acetone was slowly added dropwise at 10 to 15 ° C for about 20 minutes, and the mixture was stirred at 52 ° C for 1 hour. The mixture was stirred and crystallized for 3.5 hours under ice-water bath, filtered, and dried under vacuum at 50 ° C to give 5.5 g of product (yield: 84%). The HPLC purity was 99.85%.
  • the method is the same as the step 10 in the implementation of 10).
  • Step 2) Preparation of dronedarone mesylate
  • the procedure was the same as in the step 2) of the example except that 1.5 g of methanesulfonic acid (99%) was used, the yield was 76%, and the HPLC purity was 99.83%.
  • Example 12
  • the method was the same as the step 2) in Example 1, the yield was 78.5%, the melting point was 140.5 to 142.5 ° C, and the HPLC purity was 98.9%.

Description

决奈达隆及其盐的制备方法
技术领域
本发明涉及 2-丁基 -3-(4-[3- (二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基) -5-甲基 磺酰胺基-苯并呋喃 (决奈达隆）及其盐的新的制备方法， 其用于治疗心 血管系统的疾病。 背景技术
决奈达隆（SR33589)为苯并呋喃类衍生物， 是最新开发的治疗心 律失常药物。 结构和特征与心血管药胺碘酮类似， 该药物不含碘， 亲 脂性较低。 决奈达隆既保持了胺碘酮的疗效， 又没有胺碘酮的心外不 良反应， 因此有希望成为更安全， 病人耐受性更好， 作为治疗心律失 常替代胺碘酮的药物之一。 随着社会现代化进程的不断加快， 人们承 受的社会压力越来越大， 我国心血管疾病患者的数量也在不断的增加， 心血管疾病被列为十大死亡原因之一。 因此开发决奈达隆将会带来较 好的经济效益和社会效益。 决奈达隆的化学结构如式 I所示：
Figure imgf000002_0001
如方案 1所述， 文献 US 5,223,510 A以 2-丁基 -5-硝基苯并呋喃为 起始原料， 经过酰化、 水解、 0-烃化、 还原制得了 5-氨基 -2-丁基 -3-(4-[3- (二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃（文中称为化合物 A) , 化合物 A在三乙胺催化下与甲磺酰氯进行酰化反应， 经过柱层析纯化 得到了决奈达隆。 然后在乙酸乙酯中， 与氯化氢-乙醚成盐得到了决奈 达隆盐酸盐。
方案 1 :
Figure imgf000003_0001
在该方法中， 化合物 A与甲磺酰氯进行酰化反应， 易于生成双甲 磺酰副产物 （文中称为式 l a化合物）， 其需要经过柱层析这一复杂的 操作来纯化， 这对于工业化生产是很不经济的。 另外， 决奈达隆盐酸 盐的制备需要成盐工序， 需要使用更多的反应设备， 同时降低了整个 路线的收率， 提高了生产成本。
Figure imgf000003_0002
对于胺的酰化方法研究较多， US 5,223,510 A中还报道了在三乙胺 催化下， 5-氨基 -2-丁基 -苯并呋喃在四氯化碳中与甲磺酰氯反应生成双 甲磺酰化物， 即化合物 II a， 而不是得到单甲磺酰化物， 即化合物 II， 化合物 Il a经过脱酰可以重新转化为化合物 II， 但增加脱酰工序， 同样 对提高生产成本， 亦不利于工业化生产。 如方案 2所示：
Figure imgf000004_0001
II II a
文献 WO 03/048144 A2报道了 2-丁基 -5-苯并呋喃胺在不同催化剂 下化合物 II a与化合物 II的比例， 得出 5<Pka<10之间制备化合物 II的 方法。
随后 US2005049302公开了由 5-氨基 -2-丁基-苯并呋喃制备化合物 II， 而不得到化合物 Il a的方法。该发明以化合物 II在四氯化锡条件下 与化合物 III反应合成决奈达隆 （见方案 3)， 该方法收率低， 且仍然经 过柱层析纯化等复杂的操作步骤， 不利于工业化生产。
Figure imgf000004_0002
因此， 研究操作简单， 收率高， 成本低， 适于工业化生产的决奈 达隆及其盐的合成方法， 无疑是十分有意义的。 发明内容
为了克服现有技术的不足， 本发明的目的在于提供一种步骤少， 收率高， 操作简单， 适合决奈达隆及其盐的工业化生产的新的合成方 法。
本发明一方面涉及一种决奈达隆盐酸盐的制备方法， 该方法包括 5- 氨基 -2-丁基 -3-(4-[3- (二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃 （化合物 A)与甲磺酰氯反应直接合成决奈达隆盐酸盐的步骤， 所述反应不加入 催化剂； 优选该反应在一种溶剂或多种溶剂的混合溶剂中进行； 优选 得到决奈达隆盐酸盐粗品后还包括进一步精制得到其纯品的步骤。
本发明另一方面涉及决奈达隆及其盐的新的制备方法， 所述的盐 不是盐酸盐。 该方法包括： 首先 5-氨基 -2-丁基 -3-(4-[3- (二丁基氨基)丙 氧基]苯甲酰基)苯并呋喃（化合物 A)与甲磺酰氯反应合成决奈达隆盐 酸盐， 然后经过碱性溶液的处理制备高纯度的决奈达隆或根据需要转 化为药学上可接受的其他盐。 路线见方案 4:
4:
Figure imgf000005_0001
A I- HCI 更具体的说， 制备决奈达隆及其盐的方法包括以下步骤： a) 5-氨基 -2-丁基 -3-(4-[3- (二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃
(化合物 A) 与甲磺酰氯进行酰化反应合成决奈达隆盐酸盐粗品， 该 反应不加入任何催化剂； 优选该反应在一种溶剂或多种溶剂的混合溶 剂中进行。
b) 所述决奈达隆盐酸盐粗品经过精制或碱性溶液的处理制备高纯 度的决奈达隆或其盐酸盐， 或转化为药学上可接受的其他盐。
本发明人在酰化反应的研究中意外发现， 在不需添加任何催化剂 的条件下， 化合物 A与甲磺酰氯可以顺利进行酰化反应， 而且大大抑 制了双甲磺酰副产物 （化合物 l a) 的生成， 可以直接得到高纯度的决 奈达隆盐酸盐， 从而得到了制备决奈达隆及其盐的新的合成方法。
本发明人发现在腈、 酮、 卤代烃、 醚或芳香烃类的溶剂或由其两 种或更多种上述溶剂组成的混合溶剂中， 在不需添加催化剂的条件下， 化合物 A与甲磺酰氯均可以顺利进行酰化反应， 且不需经过柱层析这 一繁琐的纯化步骤以及成盐工序， 直接制得高纯度的决奈达隆盐酸盐， 或根据需要决将奈达隆盐酸盐转化为药学上可以接受的其他盐。
本发明所提及的催化剂是指对 5-氨基 -2-丁基 -3-(4-[3- (二丁基氨基) 丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃与甲磺酰氯反应有催化作用的催化剂，例如 酸吸附剂， 包括有机碱如垸基胺， 如三乙胺， 二丙胺等； 无机碱如碱 金属及其碱土金属盐， 如碳酸钠， 碳酸钾， 碳酸氢钠， 氢氧化钠， 氢 氧化钙， 氢氧化钡等。
本发明所采用的腈类溶剂选自 C2〜C6的脂肪腈， 如乙腈、 丙腈、 丁腈等， 优选为乙腈。
在 0〜10倍， 优选 1〜8倍， 更优选 3〜6倍量乙腈中， 本发明的 5-氨基 -2-丁基 -3- (4-[3- (二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基）苯并呋喃与 1〜 5当量， 优选 1.1〜3当量， 更优选 1.2〜2.5当量的甲磺酰氯在室温至 回流温度， 优选回流温度下反应。 反应完毕， 于 -30〜50°C， 优选 -20〜 35 °C， 更优选为 -15〜25°C析晶， 得到决奈达隆盐酸盐粗品， 然后经过 精制或碱水溶液的处理制备高纯度的决奈达隆或其盐酸盐， 或根据需 要转化为药学上可接受的其他盐。
本发明所采用的酮类溶剂选自 C3〜C6的脂肪酮， 优选为丙酮。 在 0〜15倍， 优选 4〜10倍， 更优选 5〜8倍量丙酮中， 本发明的 5-氨基 -2-丁基 -3-(4-[3- (二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃与 1〜5 当量， 优选 1.5〜3.5当量， 更优选 2〜2.5当量的甲磺酰氯在室温至回 流温度，优选回流温度下反应。反应完毕，于 -30〜55°C，优选 -15〜40°C， 更优选在 -10〜25°C析晶， 得到决奈达隆盐酸盐粗品， 然后经过精制或 碱水溶液的处理制备高纯度的决奈达隆或其盐酸盐， 或根据需要转化 为药学上可接受的其他盐。
本发明所采用的卤代烃类溶剂选自 ^〜^的脂肪卤代烃， 常用的 为二氯甲垸、 氯仿、 四氯化碳等， 优选为二氯甲垸。
在 0〜30倍， 优选 10〜25倍， 更优选 15〜20倍量二氯甲垸中， 5-氨基 -2-丁基 -3-(4-[3- (二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃与 1〜 15当量， 优选 5〜10当量， 更优选 6〜9当量的甲磺酰氯在室温至回流 温度， 优选回流温度下反应。 反应完毕， 用碱性试剂进行处理得到决 奈达隆， 所述碱性试剂例如碱金属氢氧化物 （如氢氧化钠） 、 碱金属 碳酸盐或碱金属碳酸氢盐， 例如碳酸氢钠， 优选为碳酸氢钠。 所得决 奈达隆在丙酮中用盐酸成盐、 析晶得到决奈达隆盐酸盐粗品， 然后经 过精制或碱水溶液的处理制备高纯度的决奈达隆或其盐酸盐， 或根据 需要转化为药学上可接受的其他盐。
本发明所采用的醚类溶剂中， 直链醚选自（^〜(^的脂肪醚， 优选 为乙二醇二甲醚； 环醚选自 c2〜c4的脂肪环醚， 优选为四氢呋喃。
在 0〜15倍， 优选 3〜12倍， 更优选 5〜10倍量四氢呋喃中， 本 发明的 5-氨基 -2-丁基 -3-(4-[3- (二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃 与 1〜8当量， 优选 1.5〜5当量， 更优选 2〜3当量的甲磺酰氯在室温 至回流温度，优选回流温度下反应。反应完毕，于 -25〜50°C，优选 -15〜 40°C， 更优选在 -10〜35°C析晶， 得到决奈达隆盐酸盐粗品。 然后经过 精制或碱水溶液的处理制备高纯度的决奈达隆或其盐酸盐， 或根据需 要转化为药学上可接受的其他盐。
本发明所采用的芳香烃类溶剂选自本领域常用的取代的或未取代 的 C6〜C1Q的芳烃， 如甲苯、 乙苯、 异丙苯， 优选为甲苯。
本发明所选的混合溶剂为腈、 酮、 卤代烃、 醚或芳香烃类溶剂中 同类或不同类溶剂的两种或更多种溶剂的混合溶剂， 优选为丙酮 -乙腈 混合溶剂。
本发明丙酮 /乙腈的比例为 0〜5:1，优选 0.2〜3:1，更优选 0.5〜1:1 的混合溶剂中， 5-氨基 -2-丁基 -3-(4-[3- (二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基) 苯并呋喃与 1〜5当量， 优选 1.5〜4当量， 更优选 2〜3当量的甲磺酰 氯在室温至回流温度， 优选回流温度下反应。反应完毕， 于 -40〜50°C， 优选 -15〜40°C， 更优选在 -10〜35°C析晶， 得到决奈达隆盐酸盐粗品。 然后经过精制或碱水溶液的处理可以制备高纯度的决奈达隆或其盐酸 盐， 或根据需要转化为药学上可接受的其他盐。
本发明的决奈达隆盐酸盐的精制采用的溶剂为丙酮 -水， 优选为 30〜5:1 (V/V) o
在将所述决奈达隆盐酸盐经过精制或碱性溶液的处理制备决奈达 隆或其盐酸盐纯品， 或转化为药学上可接受的其他盐中， 所选用的碱 性溶液中的碱为无机碱， 如氢氧化钠、 碳酸钠以及碳酸氢钠， 优选为 碳酸氢钠。
总之， 本发明在如乙腈的腈类溶剂， 如丙酮的酮类溶剂， 如二氯 甲垸的卤代烃的单一溶剂或混合溶剂中， 在不需添加任何催化剂的条 件下， 化合物 A与甲磺酰氯进行酰化反应， 不需经过柱层析及其成盐 等复杂操作下， 经过精制或碱性溶液的处理可以制备高纯度的决奈达 隆或其盐酸盐， 或转化为药学上可接受的其他盐。
本发明方法具有步骤少， 收率高， 操作简单， 成本低， 适合工业 化生产等特点， 具有显著的社会效益和经济效益。 具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明， 使得本专业技术人员更 全面地理解本发明， 具体实例仅用于说明本发明的技术方案， 并不以 任何方式限定本发明。
除非有相反陈述， 在这些实施例中， 所使用的英文缩写具有下述 含义：
HPLC: 高压液相色谱
^-NMR: 氢核磁共振光谱
MS: 质谱 本发明起始原料化合物 A的合成
5-氨基 -2-丁基 -3-(4-[3- (二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃（化 合物 A) 的合成参照文献 US 5,223,510 A所述的方法制备。 实施例 1
步骤 1 ) 决奈达隆盐酸盐粗品的制备
在 5L反应瓶中， 加入 480g ( lmol) 化合物 A， 1.7L乙腈， 加热 回流， 滴加 lOOmL ( 1.29mol) 甲磺酰氯 /800mL乙腈溶液， 约 25〜30 分钟滴毕， 回流 8小时， 自然降温， 次日析出固体， 过滤得到 530g决 奈达隆盐酸盐粗品。 收率 89.2%, HPLC纯度为 99.5%。
步骤 2) 决奈达隆盐酸盐的制备
在 5L反应瓶中， 加入 530g 决奈达隆盐酸盐粗品， 3.0L丙酮和 lOOmL水， 加热回流溶解， 机械搅拌， 水浴降温析晶， 约 30分钟， 析 出固体， 过滤， 丙酮洗涤， 干燥得到 440g标题产物， 收率 83%, 熔点 141.5〜143°C， HPLC纯度为 99.8% ， MS: [M+H]+ m/e 557.50。
Figure imgf000009_0001
表 l.决奈达隆盐酸盐的氢核磁共振光谱数据及归属
Figure imgf000009_0002
实施例 2 步骤 1 ) 决奈达隆盐酸盐粗品的制备
方法同实施 1中步骤 1 )， 反应温度为 55〜60°C， 反应 15小时， 收率 85.3% , HPLC纯度为 99.0%。
步骤 2) 决奈达隆盐酸盐的制备
方法同实施 1中步骤 2)， 收率 81% , 熔点 141〜143°C， HPLC纯 度为 99.5%。 实施例 3
步骤 1 ) 决奈达隆盐酸盐粗品的制备
方法同实施 1中步骤 1 )， 反应温度为 40〜45 °C， 反应 41小时， 收率 82.1% , HPLC纯度为 98.3%。
步骤 2) 决奈达隆盐酸盐的制备
方法同实施 1中步骤 2)， 收率 80%, 熔点 141〜143°C， HPLC纯 度为 99.1%。 实施例 4
步骤 1 ) 决奈达隆盐酸盐粗品的制备
在 5L反应瓶中， 加入 530g ( l.lmol) 化合物 A和 3L丙酮， 回流 滴加 200mL (2.58mol) 甲磺酰氯 /1L丙酮溶液， 20分钟滴毕， 回流 6 小时，搅拌过夜，析出白色固体。干燥得到 473g决奈达隆盐酸盐粗品， 收率 72%。 HPLC纯度为 99.3%。
步骤 2) 决奈达隆盐酸盐的制备
在 5L反应瓶中， 加入 470g决奈达隆盐酸盐粗品， 1550mL丙酮和 310mL水， 加热回流溶解， 机械搅拌， 冰水浴析晶约 1.5小时， 析出 固体， 过滤， 丙酮洗涤， 干燥得到标题产物 399.5g， 收率 84% , 熔点 141.5〜 143.5 °C， HPLC纯度为 99.5%。 实施例 5
步骤 1 ) 决奈达隆盐酸盐粗品的制备
方法同实施例 4中步骤 1 )， 反应温度为 40〜45 °C， 反应 48小时， 收率 69% , HPLC纯度为 98.8%。 步骤 2) 决奈达隆盐酸盐的制备
方法同实施 1中步骤 2)， 收率 83%, 熔点 141〜143°C， HPLC纯 度为 99.0%。 实施例 6
步骤 1 ) 决奈达隆盐酸盐粗品的制备
将 2.4g (5mmol)化合物 A加入至 30mL二氯甲垸中， 加热回流， 滴加 3mL (38.8mmol) 甲磺酰氯 /10mL二氯甲垸溶液， 20分钟滴毕， 回流 26小时，检测纯度 95%。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性，干燥， 过滤， 减压至干， 加入 6mL丙酮， lmL盐酸搅拌析晶， 过滤， 干燥得 到 2.1g决奈达隆盐酸盐粗品， 收率 70.8% , HPLC纯度为 99%。
步骤 2) 决奈达隆盐酸盐的制备
方法同实施 1中步骤 2)， 收率 81% , 熔点 141.5〜143.5°C， HPLC 纯度为 99.5%。 实施例 7
步骤 1 ) 决奈达隆盐酸盐粗品的制备
在 500mL反应瓶中， 加入 53g (O.llmol) 化合物 A和 350mL四 氢呋喃， 回流滴加 20mL (0.26mol)甲磺酰氯 /40mL四氢呋喃溶液， 20 分钟滴毕， 回流 9 小时， 搅拌过夜， 析出白色固体。 干燥得到 56.4g 决奈达隆盐酸盐粗品， 收率 86% , HPLC纯度为 98.8%。
步骤 2) 决奈达隆盐酸盐的制备
在 500 mL反应瓶中， 加入 55g决奈达隆盐酸盐粗品， 225mL丙酮 和 22.5mL水， 加热回流溶解， 机械搅拌， 冰水浴析晶约 1小时， 析出 固体， 过滤， 丙酮洗涤， 干燥得到 45.1g标题产物， 收率 82%, 熔点 141.5〜143.5°C， HPLC纯度为 99.1%。 实施例 8
步骤 1 ) 决奈达隆盐酸盐粗品的制备
在 5L反应瓶中， 加入 64g (0.13mol) 化合物 A， 1L丙酮和 1L 乙腈， 加热回流， 滴加 26mL (0.34mol) 甲磺酰氯 /104mL乙腈溶液， 约 25〜30分钟滴毕， 回流 16小时， 自然降温， 次日析出固体， 过滤 得到 68g决奈达隆盐酸盐粗品。 收率 88.3%, HPLC纯度为 99.1%。
步骤 2) 决奈达隆盐酸盐的制备
方法同实施 1中步骤 2)， 收率 82.5% , 熔点 141.5〜143°C， HPLC 纯度为 99.4%。 实施例 9
步骤 1 ) 决奈达隆盐酸盐粗品的制备
方法同实施 7中步骤 1 )， 反应温度为 40〜45 °C， 反应 36小时收 率 86.1% , HPLC纯度为 98.8%。
步骤 2) 决奈达隆盐酸盐的制备
方法同实施 1中步骤 2)， 收率 82.5% , 熔点 141.5〜143°C， HPLC 纯度为 99.2%。 实施例 10
步骤 1 ) 决奈达隆的制备
将实施例 1中所得的 5.93g (O.Olmol) 决奈达隆盐酸盐溶于 40mL 二氯甲垸中， 加入饱和碳酸氢钠溶液调节 pH至中性， 分出有机相， 用 饱和碳酸氢钠溶液 10mLx2洗涤， 加入无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压 蒸干， 得到 5.61g油状物。
步骤 2)、 决奈达隆硫酸盐的制备
将步骤 1 ) 所得油状物加入 12mL丙酮中溶解， 加入 2mL水， 于 10〜15°C缓慢滴加 l.lmL浓硫酸的 3mL丙酮溶液， 约 20分钟滴毕， 升至 52°C搅拌 1小时， 冰水浴下搅拌析晶 3.5小时， 过滤， 于 50°C真 空干燥得到 5.5g产物， 收率 84% (以决奈达隆盐酸盐计）。 HPLC纯度 为 99.85%。 实施例 11
步骤 1 )、 决奈达隆的制备
方法同实施 10中步骤 1 )。
步骤 2)、 决奈达隆甲磺酸盐的制备 方法同实施例中步骤 2)， 不同之处在于使用 1.5g甲磺酸 （99% ) , 收率 76% , HPLC纯度为 99.83%。 实施例 12
步骤 1 ) 决奈达隆盐酸盐粗品的制备
在 100 mL反应瓶中，加入 15g(0.03mol)化合物 A，15mL(0.19mol) 甲磺酰氯， 升温至 80°C， 保温反应 5.5小时， 减压蒸除未反应的甲磺 酰氯，加入乙腈 lOOmL溶解， 自然降温，次日析出固体，过滤得到 13.5g 决奈达隆盐酸盐粗品。 收率 72.5%, HPLC纯度为 97.5%。
步骤 2) 决奈达隆盐酸盐的制备
方法同实施例 1 中步骤 2)， 收率 78.5%, 熔点 140.5〜142.5°C， HPLC纯度为 98.9%。

Claims

权利要求书
1、 一种制备决奈达隆盐酸盐的方法， 其特征在于， 该方法包括如下步 骤：
5-氨基 -2-丁基 -3-(4-[3- (二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃与 甲磺酰氯反应得到决奈达隆盐酸盐， 所述反应不加入催化剂。
2、 根据权利要求 1所述的制备决奈达隆盐酸盐的方法， 其特征在于， 所述 5-氨基 -2-丁基 -3-(4-[3- (二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃与 甲磺酰氯的反应在一种溶剂或多种溶剂的混合溶剂中进行。
3、 根据权利要求 2所述的制备决奈达隆盐酸盐的方法， 其特征在于， 所述的溶剂选自腈、 酮、 卤代烃、 醚或芳香烃类溶剂。
4、 根据权利要求 2所述的制备决奈达隆盐酸盐的方法， 其特征在于， 所述的混合溶剂由腈、 酮、 卤代烃、 醚或芳香烃类溶剂中同类或不同 类溶剂的两种或更多种溶剂组成。
5、 根据权利要求 3或 4所述的制备决奈达隆盐酸盐的方法， 其特征在 于， 所述的腈类溶剂选自 C2〜C6的脂肪腈， 优选为乙腈。
6、 根据权利要求 3或 4所述的制备决奈达隆盐酸盐的方法， 其特征在 于， 所述的酮类溶剂选自 C3〜C6的脂肪酮， 优选为丙酮。
7、 根据权利要求 3或 4所述的制备决奈达隆盐酸盐的方法， 其特征在 于， 所述的卤代烃溶剂选自 〜 的脂肪卤代烃， 优选为二氯甲垸。
8、 根据权利要求 3或 4所述的制备决奈达隆盐酸盐的方法， 其特征在 于， 所述的醚类选自直链醚或环醚。
9、 根据权利要求 8所述的制备决奈达隆盐酸盐的方法， 其特征在于， 所述直链醚选自（^〜(^的脂肪醚， 优选为乙二醇二甲醚； 所述环醚选 自 C2〜C4的脂肪环醚， 优选为四氢呋喃。
10、 根据权利要求 3或 4所述的制备决奈达隆盐酸盐的方法， 其特征 在于， 所述的芳香烃类溶剂选自取代的或未取代的 C6〜C1Q的芳烃， 优 选为甲苯。
11、 根据权利要求 1-10任意一项所述的制备决奈达隆盐酸盐的方法， 其特征在于， 该方法进一步包括将所述决奈达隆盐酸盐精制的步骤。
12、根据权利要求 11所述的制备决奈达隆盐酸盐的方法，其特征在于， 决奈达隆盐酸盐的精制采用的溶剂为丙酮 -水，优选为 30:1〜5:1(V/V)。
13、一种制备决奈达隆及其盐的方法，其特征在于，包括权利要求 1-12 任意一项所述的制备决奈达隆盐酸盐的步骤。
14、 根据权利要求 13所述的制备决奈达隆及其盐的方法， 其特征在于 还包括将决奈达隆盐酸盐经碱性溶液的处理制备决奈达隆或进一步转 化为药学上可接受的其它盐的步骤。
15、根据权利要求 14所述的制备决奈达隆及其盐的方法，其特征在于， 所述碱性溶液中的碱为无机碱。
16、根据权利要求 15所述的制备决奈达隆及其盐的方法，其特征在于， 所述无机碱选自氢氧化钠、 碳酸钠或碳酸氢钠， 优选为碳酸氢钠。
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