WO2003048144A2 - Procede de monosulfonylation d'un compose de type aminobenzofuranne. - Google Patents

Procede de monosulfonylation d'un compose de type aminobenzofuranne. Download PDF

Info

Publication number
WO2003048144A2
WO2003048144A2 PCT/FR2002/004091 FR0204091W WO03048144A2 WO 2003048144 A2 WO2003048144 A2 WO 2003048144A2 FR 0204091 W FR0204091 W FR 0204091W WO 03048144 A2 WO03048144 A2 WO 03048144A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
compound
base
formula
Prior art date
Application number
PCT/FR2002/004091
Other languages
English (en)
Other versions
WO2003048144A3 (fr
Inventor
Philippe Karrer
Original Assignee
Rhodia Chimie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhodia Chimie filed Critical Rhodia Chimie
Priority to AU2002361357A priority Critical patent/AU2002361357A1/en
Publication of WO2003048144A2 publication Critical patent/WO2003048144A2/fr
Publication of WO2003048144A3 publication Critical patent/WO2003048144A3/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to a process for monosulfonylation of a compound of the aminobenzofuran type.
  • the invention relates more particularly to a process for the monosulfonylation of 2-n-alkyl-5-aminobenzofuran.
  • a disulfonyl compound is also formed which can be formed in a large amount of the order of 10 to 20% by weight. It therefore follows a drop in reaction yield. Furthermore, the presence in the reaction medium of a disulfonyl compound makes it more difficult to isolate the monosulfonylated compound.
  • the objective of the present invention is to provide a method making it possible to avoid this additional step.
  • the starting reagent for the process of the invention is an aminobenzofuran type compound which carries at least one amino group on the benzene ring.
  • Ri represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms, a phenyl group optionally substituted by an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms or a halogenophenyl group,
  • - R represents a hydrogen atom or a substituent
  • - n is a number equal to 0.1, 2, or 3, preferably equal to 0,
  • n is greater than 1, two R groups and the 2 successive atoms of the benzene ring can form between them a saturated, unsaturated or aromatic ring having from 5 to 7 carbon atoms.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine and the term “halogenophenyl group” means a phenyl group substituted by one to several (at most 5) halogen atoms.
  • the benzene ring can carry a substituent.
  • the invention does not exclude the presence on the benzene ring of any type of substituent insofar as it does not react under the conditions of the invention.
  • R groups As more specific examples of R groups, one can mention among others:
  • hydroxyl group a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl
  • alkylamide group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms,
  • n is greater than 1, two R groups and the 2 successive atoms of the benzene ring can form between them a saturated, unsaturated or aromatic ring having from 5 to 7 carbon atoms, preferably 6 carbon atoms.
  • two R groups advantageously form a benzene ring.
  • the preferred substrates of the process of the invention correspond to formula (I) in which R represents a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, a methoxy or ethoxy group.
  • the group R 1 is advantageously an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms.
  • the amino group is preferably in position 5.
  • the sulfonylating agent is a compound comprising at least one sulfonyl group of type -SO 2 R2 in which R 2 represents a hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms. It more particularly responds to the following formula (II):
  • R 2 represents a hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms
  • - Y represents:
  • a halogen atom preferably a chlorine or bromine atom
  • the preferred sulfonylating agents correspond to formula (II) in which Y represents a chlorine or bromine atom.
  • R 2 more particularly represents:
  • an aryl group having from 6 to 12 carbon atoms preferably a phenyl group optionally carrying an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms and more preferably a methyl or ethyl group, a halogen atom, a CF 3 group or an NO 2 group,
  • sulfonylating agents use is made more particularly of the following compounds: - triflic anhydride,
  • the ratio between the number of moles of sulfonylating agent and the number of moles of starting substrate can vary between 0.9 and 2, and is preferably between 1.0 and 1.2.
  • the base is chosen so that the pka of the acid associated with the base is greater than or equal to 5 and less than 10, preferably between 5 and 6.5.
  • PKa is defined as the ionic dissociation constant of the acid / base couple, when water is used as a solvent.
  • a base whose acid associated with a pka as defined by the invention, reference may be made, inter alia, to the HANDBOOK OF CHEMISTRY AND PHYSICS, 66 th edition, p. D-161 AND D-162.
  • bases which can be used there may be mentioned inter alia, mineral bases such as those corresponding to the formula (C0 3 H) w M in which M represents a metal preferably an alkali metal and more particularly sodium, potassium and cesium or an alkaline earth metal, preferably barium, magnesium and w represents a number ranging from 1 to 5, preferably equal to 1 or 2.
  • mineral bases mention may be made of sodium or potassium hydrogen carbonate.
  • An organic base can also be used and mention may in particular be made of pyridine and its derivatives such as 2-methylpyridine, 3-methylpyridine, 4-methylpyridine, 2-ethylpyridine, 3-ethylpyridine, 4- ethylpyridine, 2-benzylpyridine, 2-methoxypyridne, 2,3-dimethylpyridine, 2,4-dimethylpyridine, 3,5-dimethylpyridine, 2,4,6-trimethylpyridine.
  • pyridine is chosen more particularly.
  • the amount of base used is such that the molar ratio between the base and the starting substrate varies between 1 and 1.5, preferably between 1 and 1.2. It is determined so that it is at least equal to the stoichiometric amount of the sulfonylating agent.
  • a variant of the process of the invention consists in carrying out the reaction in an organic solvent.
  • solvents suitable for the present invention there may be mentioned in particular aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons, halogenated or not.
  • aliphatic hydrocarbons there may be mentioned more particularly paraffins such as in particular, hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, petroleum fractions of petroleum ether type; aromatic hydrocarbons such as, in particular, benzene, toluene, xylenes, cumene, petroleum fractions made up of a mixture of alkylbenzenes, in particular cuts of the Solvesso® type.
  • organic solvents mention may be made of "aliphatic halogenated hydrocarbons and more particularly, n-chlorobutane, dichloromethane, 1, 2-dichloroethane; aromatic halogenated hydrocarbons, and more particularly, mono- or dichlorobenzene. It is also possible to use a mixture of organic solvents.
  • the preferred solvents are: toluene, xylenes or chlorobenzene.
  • the amount of organic solvent used is such that the concentration of the substrate in the solvent is between 10% and 25%.
  • the temperature at which the sulfonylation reaction is carried out depends on the reactivity of the starting substrate and that of the sulfonylating agent.
  • reaction is between 20 ° C and 80 ° C, preferably between 30 ° C and 60 ° C.
  • the reaction is carried out at atmospheric pressure, but lower or higher pressures may also be suitable.
  • the process of the invention is carried out under a controlled atmosphere of inert gases.
  • a controlled atmosphere of inert gases One can establish an atmosphere of rare gases, preferably argon, but it is more economical to use nitrogen.
  • the process can be carried out batchwise or continuously.
  • the aminobenzofuran compound and the base are charged and then the sulfonylating agent is added, for example by casting.
  • the base and the sulfonylating agent are added in parallel on a base comprising the aminobenzofuran compound.
  • reaction mixture Before the addition of the sulfonylating agent, the reaction mixture is brought to the desired temperature.
  • the product obtained present in the organic solvent is separated in a conventional manner.
  • the process of the invention is particularly suitable for the preparation of 2-butyl-5-methanesulfonylaminobenzofuran.
  • the temperature of the medium is brought to 30 ° C.
  • the medium is still maintained for 1 hour at a temperature of 30 ° C.
  • a CCM control (thin layer chromatography) carried out at this time shows that all of the 5-amino-2-butylbenzofuran has been consumed to lead to 2-butyl-5-methanesulfonylaminobenzofuran and to 2-butyl-5- bis (methanesulfonyl) aminobenzofuran in a mass proportion of about 85/15 respectively.
  • Example 2 By carrying out the reaction under exactly the same conditions as in Example 1 but replacing the 16.0 g of triethylamine by 12.5 g of pyridine (158.2 mmol), the TLC is carried out at the same time as that of the Example 1 indicates that there is no longer any 5-amino-2-butylbenzofuran but that only 2-butyl-5-methanesulfonylaminobenzofuran has formed. The absence of a bimesylated compound is noted.
  • Example 2 is repeated, but using less methanesulfonyl chloride and pyridine. The following are introduced into a 250 ml flask:
  • the temperature of the medium is brought to 40 ° C.
  • the temperature of the medium is maintained for 2 h at 40 ° C.
  • a CCM control carried out at this time shows that all the 5-amino-2-butylbenzofuran was consumed to lead only to 2-butyl-5-methanesulfonylaminobenzofuran.
  • CCM single stain.
  • Example 4 The following are introduced into a 250 ml flask:
  • the temperature of the medium is brought to 40 ° C. Then introduced over 2 h while maintaining the medium at the same temperature, 15.9 g (138.9 mmol) of methanesulfonyl chloride.
  • the temperature of the medium is maintained for 2 h at 40 ° C.
  • a CCM control carried out at this time shows that all the 5-amino-2-butylbenzofuran was consumed to lead only to 2-butyl-5-methanesulfonylaminobenzofuran.
  • the temperature of the medium is maintained for 2 h at 40 ° C. and then for 2 h at 60 ° C.
  • a CCM control carried out at this time shows that all the 5-amino-2-butylbenzofuran was consumed to lead only to 2-butyl-5-methanesulfonylaminobenzofuran.
  • CCM single stain.
  • reaction is carried out, in the absence of a base.
  • a 250 ml flask are introduced:
  • the temperature of the medium is maintained for 3 h at 60 ° C.
  • a TLC control carried out at this time shows that only half of the 5-amino-2-butylbenzofuran has been transformed into 2-butyl-5-methanesulfonylaminobenzofuran.

Abstract

La présente invention a pour objet un procédé de monosulfonylation d'un composé de type aminobenzofuranne.L'invention vise plus particulièrement un procédé de monosulfonylation de 2-n-alkyl-5-aminobenzofuranne. Le procédé de l'invention est un procédé de monosulfonylation d'un composé de type aminobenzofuranne caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir ledit composé, avec un agent sulfonylant, en présence d'une base dont l'acide associé a un pka au moins supérieur ou égal à 5 et inférieur à 10.

Description

PROCEDE DE MONOSULFONYLATION D'UN COMPOSE DE TYPE
AMINOBENZOFURANNE.
La présente invention a pour objet un procédé de monosulfonylation d'un composé de type aminobenzofuranne.
L'invention vise plus particulièrement un procédé de monosulfonylation de 2-n-alkyl-5-aminobenzofuranne.
II est relativement difficile d'effectuer la monosulfonylation d'un groupe amino présent dans un composé de type aminobenzofuranne. Généralement, il se forme également un composé disulfonyle qui peut être formé en une quantité importante de l'ordre de 10 à 20 % en poids. Il s'en suit donc une baisse de rendement reactionnel. Par ailleurs, la présence dans le milieu reactionnel d'un composé disulfonyle rend plus difficile l'isolement du composé monosulfonylé.
Pour pallier cet inconvénient, on a proposé selon EP-A 0 471 609 d'effectuer la disulfonylation dudit groupe par action du chlorure de méthanesulfonyle, en présence de triéthylamine, puis d'enlever l'un des groupes sulfonyle à l'aide d'un traitement à la soude, dans l'éthanol.
L'objectif de la présente invention, est de fournir un procédé permettant d'éviter cette étape supplémentaire.
Il a maintenant été trouvé et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, un procédé de monosulfonylation d'un composé de type aminobenzofuranne caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir ledit composé, avec un agent sulfonylant, en présence d'une base dont l'acide associé a un pka au moins supérieur ou égal à 5 et inférieur à 10.
II a été trouvé d'une manière inattendue que le choix de la base ayant les caractéristiques telles que définies selon l'invention permettait d'obtenir essentiellement le composé monosulfonylé.
Par essentiellement, on entend moins de 0,2 % du composé disulfonyle. Conformément au procédé de l'invention, on parvient exclusivement à fixer un seul groupe sulfonyle sur le groupe amino. Le procédé selon l'invention conduit à un milieu à partir duquel il est facile d'isoler le composé monosulfonylé souhaité : ce dernier étant obtenu avec un très bon rendement reactionnel de l'ordre de 90 à 95 %. Le réactif de départ du procédé de l'invention est un composé de type aminobenzofuranne qui porte au moins un groupe amino sur le cycle benzénique.
Ainsi, le réactif de départ peut être symbolisé par la formule suivante :
Figure imgf000003_0001
dans ladite formule (I) :
- Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe halogenophenyle,
- R représente un atome d'hydrogène ou un substituant,
- n est un nombre égal à 0,1 , 2, ou 3, de préférence, égal à 0,
- lorsque n est supérieur à 1 , deux groupes R et les 2 atomes successifs du cycle benzénique peuvent former entre eux un cycle saturé, insaturé ou aromatique ayant de 5 à 7 atomes de carbone.
On entend dans le présent texte, par « halogène », le fluor, le chlore, le brome et l'iode et par « groupe halogenophenyle », un groupe phényle substitué par un à plusieurs (au plus 5) atomes d'halogène.
Dans la formule (I), le cycle benzénique peut porter un substituant. L'invention n'exclut pas la présence sur le cycle benzénique de tout type de substituant dans la mesure où il ne réagit pas dans les conditions de l'invention.
Comme exemples plus particuliers de groupes R, on peut mentionner entre autres :
- un groupe hydroxyle, - un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle,
- un groupe alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, - un groupe ester ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à
4 atomes de carbone,
- un groupe alkylamide ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe carboxamide, - un atome d'halogène,
- un groupe trifluorométhyle. Lorsque n est supérieur à 1 , deux groupes R et les 2 atomes successifs du cycle benzénique peuvent former entre eux un cycle saturé, insaturé ou aromatique ayant de 5 à 7 atomes de carbone, de préférence 6 atomes de carbone. Ainsi, deux groupes R forment avantageusement un cycle benzénique. Les substrats préférés du procédé de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, un groupe méthoxy ou éthoxy.
Le groupe R^ est avantageusement un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Dans la formule (I), le groupe amino est de préférence en position 5.
Pour ce qui est de l'agent sulfonylant, il s'agit d'un composé comprenant au moins un groupe sulfonyle de type -SO2R2 dans lequel R2 représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone. II répond plus particulièrement à la formule suivante (II) :
O n
Y — S— R2
° d» dans ladite formule (II) :
- R2 représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone, - Y représente :
. un atome d'halogène, de préférence, un atome de chlore ou de brome,
. un groupe -O-SO2-R2 1 dans lequel R ', identiques ou différents de R2, a la signification donnée pour R2.
Les agents sulfonylants préférés répondent à la formule (II) dans laquelle Y représente un atome de chlore ou de brome.
Dans la formule (II), R2 représente plus particulièrement :
- un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle, éventuellement porteur d'un atome d'halogène, d'un groupe CF3 ou d'un groupe ammonium N(R3)4, R3, identiques ou différents, représentant un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, un groupe cyclohexyle,
- un groupe aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, de préférence, un groupe phényle éventuellement porteur d'un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle, d'un atome d'halogène, d'un groupe CF3 ou d'un groupe NO2,
- un groupe CX3 dans lequel X représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, - un groupe Cp Ha Fb dans lequel p représente un nombre allant de 1 à 10, b un nombre allant de 3 à 21 et a + b = 2 p + 1. Les agents sulfonylants préférés répondent à la formule (II) dans laquelle le groupe -S02- R2 représente :
- les tosyles (p-toluènesulfonyle) -SO2-C6H4-CH3 - les brosyles (p-bromobenzènesulfonyle) -SO2-C6H4-Br
- les nosyles (p-nitrobenzènesulfonyle) -SO2-C-6H4-NO2
- les mésyles (méthanesulfonyle) -SO2-CH3
- les bétyles (ammonioalcanesulfonyle) -SO2-(CH2)nNMe3+ avec n compris entre 0 et 6, - les triflyles (trifluorométhanesulfonyle) -SO2-CF3
- les nonaflyles (nonafluorobutanesulfonyle) -SO2-C4F9
- les trésyles (2,2,2-trifluroéthanesulfonyle).-SO2-CH2-CF3
Comme exemples préférés d'agents sulfonylants, on fait appel plus particulièrement aux composés suivants : - l'anhydride triflique,
- le chlorure de méthanesulfonyle,
- le chlorure de trifluorométhanesulfonyle,
- le chlorure de benzènesulfonyle,
- le chlorure de p-toluènesulfonyle. Le rapport entre le nombre de moles d'agent de sulfonylation et le nombre de moles de substrat de départ peut varier entre 0,9 et 2, et se situe de préférence entre 1 ,0 et 1 ,2.
La base est choisie de telle sorte que le pka de l'acide associé à la base soit supérieur ou égal à 5 et inférieur à 10, de préférence compris entre 5 et 6,5. Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant.
Pour le choix d'une base dont l'acide associé a un pka tel que défini par l'invention, on peut se reporter, entre autres, au HANDBOOK OF CHEMISTRY AND PHYSICS, 66ème édition, p. D-161 ET D-162. Parmi les bases utilisables, on peut citer entre autres, les bases minérales telles que celles répondant à la formule (C03H)wM dans laquelle M représente un métal de préférence un métal alcalin et plus particulièrement le sodium, le potassium et le césium ou un métal alcalino-terreux, de préférence le baryum, le magnésium et w représente un nombre allant de 1 à 5, de préférence égal à 1 ou 2.
Comme exemples préférés de bases minérales, on peut citer l'hydrogénocarbonate de sodium ou potassium. On peut également faire appel à une base organique et l'on peut citer notamment la pyridine et ses dérivés tels que la 2-méthylpyridine, 3- méthylpyridine, la 4-méthylpyridine, la 2-éthylpyridine, la 3-éthylpyridine, la 4- éthylpyridine, la 2-benzylpyridine, la 2-méthoxypyridne, la 2,3-diméthylpyridine, la 2,4-diméthylpyridine, la 3,5-diméthylpyridine, 2,4,6-triméthylpyridine. Parmi les bases précitées, on choisit plus particulièrement la pyridine.
La quantité de base mise en œuvre est telle que le rapport molaire entre la base et le substrat de départ varie entre 1 et 1 ,5 de préférence entre 1 et 1 ,2. Elle est déterminée de telle sorte qu'elle soit au moins égale à la quantité stoechiométrique de l'agent de sulfonylation. Une variante du procédé de l'invention consiste à conduire la réaction dans un solvant organique.
Plusieurs impératifs président au choix du solvant.
Il doit être inerte dans les conditions de l'invention, et présenter un point d'ébullition supérieur à la température de la réaction. On fait appel de préférence, à un solvant organique, aprotique et peu polaire.
Comme exemples de solvants convenant à la présente invention, on peut citer en particulier les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques, halogènes ou non. A titre d'exemples d'hydrocarbures aliphatiques, on peut citer plus particulièrement les paraffines tels que notamment, l'hexane, le cyclohexane, le méthylcyclohexane, les coupes pétrolières type éther de pétrole ; les hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, le cumène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso®.
Comme exemples plus particuliers de solvants organiques, on peut citer les hydrocarbures halogènes" aliphatiques et plus particulièrement, le n- chlorobutane, le dichloromethane, le 1 ,2-dichloroéthane ; les hydrocarbures halogènes aromatiques, et plus particulièrement, le mono- ou dichlorobenzène. On peut également utiliser un mélange de solvants organiques.
Les solvants préférés sont : le toluène, les xylènes ou le chlorobenzène.
La quantité de solvant organique mis en oeuvre est telle que la concentration du substrat dans le solvant est comprise entre 10 % et 25 %. La température à laquelle est mise en oeuvre la réaction de sulfonylation dépend de la réactivité du substrat de départ et de celle de l'agent de sulfonylation.
Elle se situe entre 20°C et 80°C, de préférence entre 30°C et 60°C. Généralement, la réaction est conduite à pression atmosphérique mais des pressions plus faibles ou plus élevées peuvent également convenir. On travaille sous pression autogène lorsque la température de réaction est supérieure à la température d'ébullition des réactifs et/ou des produits.
Selon une variante préférée du procédé de l'invention, on conduit le procédé de l'invention, sous atmosphère contrôlée de gaz inertes. On peut établir une atmosphère de gaz rares, de préférence l'argon mais il est plus économique de faire appel à l'azote.
D'un point de vue pratique, le procédé peut être mis en oeuvre en discontinu ou en continu. Selon une première variante, on charge le composé aminobenzofuranne et la base puis l'on ajoute par exemple par coulée, l'agent de sulfonylation.
Selon une autre variante, on ajoute en parallèle la base et l'agent de sulfonylation sur un pied comprenant le composé aminobenzofuranne.
Avant l'addition de l'agent de sulfonylation, on porte le mélange reactionnel à la température souhaitée.
On obtient un composé sulfonyle répondant à la formule (III) :
Figure imgf000007_0001
(lll) dans ladite formule (lll), R, Ri, R2 et n, ont la signification donnée précédemment.
Le produit obtenu présent dans le solvant organique est séparé d'une manière classique.
Le procédé de l'invention est particulièrement adapté à la préparation du 2- butyl-5-méthanesulfonylaminobenzofuranne.
On donne ci-après des exemples de réalisation de l'invention. Ces exemples sont donnés à titre illustratif et sans caractère limitatif.
Exemple comparatif 1* Dans un ballon de 250 mfon introduit :
- 182,3 g de chlorobenzène, - 25,0 g (132,1 mmol) de 5-amino-2-butylbenzofuranne.
On porte la température du milieu à 30°C.
On introduit alors en 2 h et en parallèle (cocoulée) tout en maintenant le milieu à la même température : - 18,1 g (158,1 mmol) de chlorure de méthanesulfonyle et,
- 16,0 g (158,4 mmol) de triéthylamine.
Après la fin de coulée, on maintient encore pendant 1 h le milieu à une température de 30°C.
Un contrôle CCM (chromatographie sur couches minces) effectué à ce moment montre que tout le 5-amino-2-butylbenzofuranne a été consommé pour conduire au 2-butyl-5-méthanesulfonylaminobenzofuranne et au 2-butyl-5- bis(méthanesulfonyl)aminobenzofuranne dans une proportion massique d'environ 85/15 respectivement.
On effectue alors 3 lavages liquide/liquide à 60°C avec 68 g d'eau pour le 1 er lavage, puis 34 g pour les deux lavages suivants.
Sous une pression réduite de 55 mbar et en chauffant jusqu'à 51 °C dans le milieu, on distille 142 g de chlorobenzène.
On coule ensuite en 5 minutes à 45°C, 39 g de cyclohexane puis l'on refroidit le milieu jusqu'à 15°C. Le solide ayant cristallisé, est filtré, lavé une fois avec 12,5 g de cyclohexane, refroidi à 10°C, puis lavé deux fois avec à chaque fois 35 g d'eau à 20°C, puis séché.
On obtient 33,6 g d'un solide qui, par CCM, indique la présence d'environ 15 % en poids de 2-butyl-5-bis(méthanesulfonyl)aminobenzofuranne dans le 5- amino-2-butylbenzofuranne.
Exemple 2
En effectuant la réaction dans exactement les mêmes conditions que dans l'exemple 1 mais en remplaçant les 16,0 g de triéthylamine par 12,5 g de pyridine (158,2 mmol), la CCM effectuée au même moment que celle de l'exemple 1 , indique qu'il ne reste plus non plus de 5-amino-2-butylbenzofuranne mais qu'il s'est formé uniquement du 2-butyl-5- méthanesulfonylaminobenzofuranne. On note l'absence de composé bimésylé.
En traitant le milieu comme dans l'exemple 1 on obtient 33,6 g (125,7 mmol) de 2-butyl-5-méthanesulfonylaminobenzofuranne, soit un rendement de 95,1 %.
CCM : monotache,
Point de fusion = 105,2 à 105,7°C, Teneur en eau = 600 ppm,
RMN du H (250 Mhz) : conforme à la structure du produit attendu.
Exemple 3 On répète l'exemple 2 mais en mettant en œuvre une quantité moindre de chlorure de méthanesulfonyle et de pyridine. Dans un ballon de 250 ml, on introduit :
- 87,5 g de xylène (mélange d'isomères),
- 25,0 g (132,1 mmol) de 5-amino-2-butylbenzofuranne et, - 11 ,2 g (141 ,8 mmol) de pyridine.
On porte la température du milieu à 40°C.
On introduit alors en 2 h tout en maintenant le milieu à la même température 15,9 g (138,9 mmol) de chlorure de méthanesulfonyle.
Après la fin de coulée, on maintient la température du milieu pendant 2 h à 40°C.
Un contrôle CCM effectué à ce moment montre que tout le 5-amino-2- butylbenzofuranne a été consommé pour conduire uniquement au 2-butyl-5- méthanesulfonylaminobenzofuranne.
En traitant le milieu comme dans l'exemple 3, on obtient 33,0 g (123,4 mmol) de 2-butyl-5-méthanesulfonylaminobenzofuranne, soit un rendement de 93,4 %.
CCM : monotache.
Exemple 4 Dans un ballon de 250 ml on introduit :
- 87,5 g de xylène (mélange d'isomères),
- 25,0 g (132,1 mmol) de 5-amino-2-butylbenzofuranne et, - 13,25 g (142,2 mmol) de 4-picoline.
On porte la température du milieu à 40°C. On introduit alors en 2 h tout en maintenant le milieu à la même température, 15,9 g (138,9 mmol) de chlorure de méthanesulfonyle.
Après la fin de coulée on maintient la température du milieu pendant 2 h à 40°C.
Un contrôle CCM effectué à ce moment montre que tout le 5-amino-2- butylbenzofuranne a été consommé pour conduire uniquement au 2-butyl-5- méthanesulfonylaminobenzofuranne.
En traitant le milieu comme dans l'exemple 3, on obtient 33,3 g (124,5 mol) de 2-butyl-5-méthanesulfonylaminobenzofuranne, soit un rendement de 94,3 %. CCM : monotache.
Exemple 5
Dans un ballon de 250 ml on introduit : - 87,5 g de xylène (mélange d'isomères),
- 25,0 g (132,1 mmol) de 5-amino-2-butylbenzofuranne et, - 11 ,9 g (142,3 mmol) d'hydrogénocarbonate de sodium. On porte la température du milieu à 40°C.
On introduit alors en 2 h tout en maintenant le milieu à la même température, 15,9 g (138,9 mmol) de chlorure de méthanesulfonyle.
Après la fin de coulée, on maintient la température du milieu pendant 2 h à 40°C puis pendant 2 h à 60°C.
Un contrôle CCM effectué à ce moment montre que tout le 5-amino-2- butylbenzofuranne a été consommé pour conduire uniquement au 2-butyl-5- méthanesulfonylaminobenzofuranne.
En traitant le milieu comme dans l'exemple 3, on obtient 32,9 g (123,1 mol) de 2-butyl-5-méthanesulfonylaminobenzofuranne, soit un rendement de 93,2 %.
CCM : monotache.
Exemple comparatif 6*
Dans cet exemple, on conduit la réaction, en l'absence d'une base. Dans un ballon de 250 ml on introduit :
- 87,5 g de xylène (mélange d'isomères),
- 25,0 g (132,1 mmol) de 5-amino-2-butylbenzofuranne. Puis, on porte la température du milieu à 60°C et on y fait buller de l'azote par une canne plongeante arrivant au niveau de l'agitateur.
On introduit alors en 1 h 45 tout en maintenant le milieu à la même température, 15,9 g (138,9 mmol) de chlorure de méthanesulfonyle.
Après la fin de coulée on maintient la température du milieu pendant 3 h à 60°C.
Un contrôle CCM effectué à ce moment montre que seule la moitié du 5- amino-2-butylbenzofuranne a été transformée en 2-butyl-5- méthanesulfonylaminobenzofuranne.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Procédé de monosulfonylation d'un composé de type aminobenzofuranne caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir ledit composé, avec un agent sulfonylant, en présence d'une base dont l'acide associé a un pka au moins supérieur ou égal à 5 et inférieur à 10.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le composé de départ répond à
Figure imgf000011_0001
dans ladite formule (I) :
- représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe halogenophenyle,
- R représente un atome d'hydrogène ou un substituant,
- n est un nombre égal à 0,1 , 2, ou 3,
- lorsque n est supérieur à 1 , deux groupes R et les 2 atomes successifs du cycle benzénique peuvent former entre eux un cycle saturé, insaturé ou aromatique ayant de 5 à 7 atomes de carbone.
3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que R représente un atome d'hydrogène ou l'un des groupes suivants :
- un groupe hydroxyle, - un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle,
- un groupe alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, - un groupe ester ayarit de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à
4 atomes de carbone,
- un groupe alkylamide ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe carboxamide, - un atome d'halogène,
- un groupe trifluorométhyle. 4 - Procédé selon l'une des revendications 2 et 3 caractérisé par le fait que R représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, un groupe méthoxy ou éthoxy.
5 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 4 caractérisé par le fait que R représente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
6 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 5 caractérisé par le fait que n est égal à 0.
7 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 6 caractérisé par le fait que le groupe amino est de préférence en position 5.
8 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 7 caractérisé par le fait que le composé de formule (I) est un 2-n-alkylaminobenzofuranne, de préférence le 2- butyl-5-aminobenzofuranne.
9 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que l'agent sulfonylant est un composé comprenant au moins un groupe sulfonyle de type de type -SO2R2 dans lequel R2 représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone.
10 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé par le fait que l'agent sulfonylant est un composé qui répond à la formule suivante (II) :
O
II
Y — S— R2
° «D dans ladite formule (II) :
- R2 représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone, - Y représente :
. un atome d'halogène, de préférence, un atome de chlore ou de brome, . un groupe -O-Sθ2-R2 - ans lequel R2', identiques ou différents de R2, a la signification donnée pour R2. 11 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé par le fait que l'agent sulfonylant est un composé répondant à la formule (II) dans laquelle Y représente un atome de chlore ou de brome.
12 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé par le fait que l'agent sulfonylant est un composé répondant à la formule (II) dans laquelle R2 représente plus particulièrement :
- un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle, éventuellement porteur d'un atome d'halogène, d'un groupe CF3 ou d'un groupe ammonium N(R3)4, R3, identiques ou différents, représentant un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, un groupe cyclohexyle, - un groupe aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, de préférence, un groupe phényle éventuellement porteur d'un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle, d'un atome d'halogène, d'un groupe CF3 ou d'un groupe NO , - un groupe CX3 dans lequel X représente un atome de fluor, de chlore ou de brome,
- un groupe Cp Ha F dans lequel p représente un nombre allant de 1 à 10, b un nombre allant de 3 à 21 et a + b = 2 p + 1.
13 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé par le fait que l'agent sulfonylant est un composé répondant à la formule (II) dans laquelle le groupe -SO2R2 représente :
- les tosyles (p-toluènesulfonyle) -SO2-C6H4-CH3
- les brosyles (p-bromobenzènesulfonyle) -SO2-C6H4-Br - les nosyles (p-nitrobenzènesulfonyle) -SO2-C6H4-NO2
- les mésyles (méthanesulfonyle) -SO2-CH3
- les bétyles (ammonioalcanesulfonyle) -S02-(CH2)nNMe3+ avec n compris entre 0 et 6,
- les triflyles (trifluorométhanesulfonyle) -SO2-CF3 - les nonaflyles (nonafluorobutanesulfonyle) -SO2-C4F9
- les trésyles (2,2,2-trifluroéthanesulfonyle).-SO2-CH2-CF3 14 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé par le fait que l'agent sulfonylant est choisi parmi :
- l'anhydride triflique,
- le chlorure de méthanesulfonyle, - le chlorure de trifluorométhanesulfonyle,
- le chlorure de benzènesulfonyle,
- le chlorure de p-toluènesulfonyle.
15 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisé par le fait que le rapport entre le nombre de moles d'agent de sulfonylation et le nombre de moles de substrat de départ varie entre 0,9 et 2, et se situe de préférence entre 1 ,0 et 1,2.
16 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 15 caractérisé par le fait que la base est choisie de telle sorte que le pka de l'acide associé à la base soit compris entre 5 et 6,5.
17 - Procédé selon la revendication 16 caractérisé par le fait que la base est une base minérale répondant à la formule (CO3H)wM dans laquelle M représente un métal de préférence un métal alcalin, préférentiellement le sodium, le potassium et le césium ou un métal alcalino-terreux, de préférence le baryum, le magnésium et w représente un nombre allant de 1 à 5, de préférence égal à 1 ou 2.
18 - Procédé selon la revendication 16 caractérisé par le fait que la base est une base organique choisie parmi la pyridine et ses dérivés, de préférence la 2- méthylpyridine, 3-méthylpyridine, la 4-méthylpyridine, la 2-éthylpyridine, la 3- éthylpyridine, la 4-éthylpyτidine, la 2-benzylpyridine, la 2-méthoxypyridne, la 2,3- diméthylpyridine, la 2,4-diméthylpyridine, la 3,5-diméthylpyridine, 2,4,6- triméthylpyridine.
19 - Procédé selon la revendication 16 caractérisé par le fait que la base est l'hydrogénocarbonate de sodium ou potassium ou la pyridine.
20 - Procédé selon la revendication 16 caractérisé par le fait que la quantité de base mise en œuvre est telle que le rapport molaire entre la base et le substrat de départ varie entre 1 et 1 ,5, de préférence entre 1 et 1 ,2. 21 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 20 caractérisé par le fait que la réaction est conduite dans un solvant organique, de préférence un hydrocarbure aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique, halogène ou non.
22 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 21 caractérisé par le fait que la température à laquelle est mise en oeuvre la réaction de sulfonylation se situe entre 20°C et 80°C, de préférence entre 30°C et 60°C.
23 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 22 caractérisé par le fait que la réaction de sulfonylation est mise en œuvre sous pression atmosphérique mais de préférence, sous atmosphère contrôlée de gaz inertes.
24 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 23 caractérisé par le fait que l'on charge le composé aminobenzofuranne et la base puis l'on ajoute l'agent de sulfonylation.
25 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 24 caractérisé par le fait que l'on ajoute en parallèle la base et l'agent de sulfonylation sur un pied comprenant le composé aminobenzofuranne.
26 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 25 caractérisé par le fait que l'on obtient un composé le (lll) :
Figure imgf000015_0001
(III) dans ladite formule (lll), R, R1 f R et n ont la signification donnée précédemment dans l'une des revendications 2 à 7, 9 à 13.
PCT/FR2002/004091 2001-12-06 2002-11-28 Procede de monosulfonylation d'un compose de type aminobenzofuranne. WO2003048144A2 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2002361357A AU2002361357A1 (en) 2001-12-06 2002-11-28 Method for monosulphonylation of an aminobenzofuran compound

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR01/15781 2001-12-06
FR0115781A FR2833262A1 (fr) 2001-12-06 2001-12-06 Procede de monosulfonylation d'un compose de type aminobenzofuranne ou aminobenzothiophene

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2003048144A2 true WO2003048144A2 (fr) 2003-06-12
WO2003048144A3 WO2003048144A3 (fr) 2003-12-11

Family

ID=8870180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2002/004091 WO2003048144A2 (fr) 2001-12-06 2002-11-28 Procede de monosulfonylation d'un compose de type aminobenzofuranne.

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU2002361357A1 (fr)
FR (1) FR2833262A1 (fr)
WO (1) WO2003048144A2 (fr)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011153923A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 Procédé de préparation de dronédarone et de ses sels
US8501971B2 (en) 2009-12-08 2013-08-06 Sanofi Process for the preparation of dronedarone
US8658809B2 (en) 2010-01-08 2014-02-25 Sanofi Process for the preparation of dronedarone
US9174959B2 (en) 2011-03-29 2015-11-03 Sanofi Process for preparation of dronedarone by N-butylation
US9174958B2 (en) 2010-06-18 2015-11-03 Sanofi Process for the preparation of dronedarone
US9193703B2 (en) 2011-03-29 2015-11-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by mesylation
US9221777B2 (en) 2012-01-20 2015-12-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
US9221778B2 (en) 2012-02-13 2015-12-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
US9238636B2 (en) 2012-05-31 2016-01-19 Sanofi Process for preparation of dronedarone by Grignard reaction
US9249119B2 (en) 2012-02-14 2016-02-02 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
US9334254B2 (en) 2010-03-30 2016-05-10 Sanofi Process for preparing sulfonamidobenzofuran derivatives
US9382223B2 (en) 2012-02-22 2016-07-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
US9499507B2 (en) 2011-11-29 2016-11-22 Sanofi Method for preparing 5-amino-benzoyl-benzofuran derivatives

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0471609A1 (fr) * 1990-08-06 1992-02-19 Sanofi Dérivés de Benzofuranne, Benzothiophène, Indole ou Indolizine, leur procédé de préparation ainsi que les compositions les contenant

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0471609A1 (fr) * 1990-08-06 1992-02-19 Sanofi Dérivés de Benzofuranne, Benzothiophène, Indole ou Indolizine, leur procédé de préparation ainsi que les compositions les contenant

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
E. SAWICKI ET AL.: "Some Nitrogen Derivatives of Dibenzothiophene" JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 75, 1953, pages 1752-1753, XP002207949 DC US *
J. BOSCH ET AL.: "A Convergent Route to 5-(Arylsulfanyl)-6-sulfonamido-3-benzofura nones" SYNTHESIS, no. 5, 2000, pages 721-725, XP002207971 STUTTGART DE *
W.A. BOGGUST ET AL.: "Experiments in the Chemistry of Benzthiazole" JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY., 1949, pages 355-362, XP002207950 LETCHWORTH GB *

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8889734B2 (en) 2009-12-08 2014-11-18 Sanofi Process for the preparation of dronedarone
US8501971B2 (en) 2009-12-08 2013-08-06 Sanofi Process for the preparation of dronedarone
US8658809B2 (en) 2010-01-08 2014-02-25 Sanofi Process for the preparation of dronedarone
US9334254B2 (en) 2010-03-30 2016-05-10 Sanofi Process for preparing sulfonamidobenzofuran derivatives
WO2011153923A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 Procédé de préparation de dronédarone et de ses sels
US8481763B2 (en) 2010-06-09 2013-07-09 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Preparation process of dronedarone and its salts
US9174958B2 (en) 2010-06-18 2015-11-03 Sanofi Process for the preparation of dronedarone
US9174959B2 (en) 2011-03-29 2015-11-03 Sanofi Process for preparation of dronedarone by N-butylation
US9193703B2 (en) 2011-03-29 2015-11-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by mesylation
US9611242B2 (en) 2011-03-29 2017-04-04 Sanofi Process for preparation of dronedarone by N-butylation
US9499507B2 (en) 2011-11-29 2016-11-22 Sanofi Method for preparing 5-amino-benzoyl-benzofuran derivatives
US9221777B2 (en) 2012-01-20 2015-12-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
US9708281B2 (en) 2012-01-20 2017-07-18 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
US9701654B2 (en) 2012-02-13 2017-07-11 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
US9221778B2 (en) 2012-02-13 2015-12-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
US9249119B2 (en) 2012-02-14 2016-02-02 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
US9382223B2 (en) 2012-02-22 2016-07-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
US9238636B2 (en) 2012-05-31 2016-01-19 Sanofi Process for preparation of dronedarone by Grignard reaction

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003048144A3 (fr) 2003-12-11
AU2002361357A1 (en) 2003-06-17
FR2833262A1 (fr) 2003-06-13
AU2002361357A8 (en) 2003-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2003048144A2 (fr) Procede de monosulfonylation d'un compose de type aminobenzofuranne.
EP1222181B1 (fr) Procede de preparation d'un compose de type benzofurane ou benzothiophene
EP1222159B1 (fr) Intermediaires de fabrication d'un derive de type benzofurane ou benzothiophene nitre en position 5 et leurs utilisations
EP2139853A1 (fr) Procede de preparation de precurseurs de carbenes de type caac et leur utilisation pour preparer lesdits carbenes
EP0019165B1 (fr) Procédé de préparation de 1,3,7-trialkylxanthines
EP1322601B1 (fr) Procede de sulfonylation d'un compose organique hydroxyle
EP2300421B1 (fr) Procede de sulfonylation d'un compose organique hydroxyle
EP0060171B1 (fr) Procédé de N-alkylation de composés organiques azotés
EP1904425A1 (fr) Procede de preparation de composes hydrocarbones mono-ou difluores
FR2889524A1 (fr) Procede de formation d'une liaison carbone-azote
EP3092212A1 (fr) Procede de fabrication du bromo methyl cyclopropane et du bromo methyl cyclobutane
EP1468993B1 (fr) Procédé de préparation de dérivés de l'acide hexahydropyridazine-3-carboxylique
FR2793792A1 (fr) Procede d'alpha-metallation d'un derive heterocyclique, monocyclique ou polycyclique et possedant au moins un heterocycle a 5 atomes, insature ou aromatique
WO2004014836A2 (fr) Procede de preparation d'un ester d'un acide carboxylique aromatique porteur d'au moins un groupe perfluoroalkyle
WO2001002351A2 (fr) Procede de preparation d'une arylhydrazine hydroxylee, produits intermediaires et leur procede d'obtention
WO2008009816A2 (fr) Sulfinates et halogenures de sulfonyle aromatiques, et leur preparation.
WO2004069807A1 (fr) Procede de preparation d'un reactif de type acylimidazolium
WO1994001383A1 (fr) Reactif de perfluoroalcoylation et procede utilisant ce reactif
FR2616145A1 (fr) Procede de synthese d'un compose organique a - fluoro b - sulfure
FR2827858A1 (fr) Nouvelles sulfonamides, leur preparation et leur utilisation pour le dedoublement d'une amine chirale racemique
LU85214A1 (fr) Procede de preparation d'acides aryloxybenzoiques a groupe sulfonamide
WO2000018714A1 (fr) Procede d'arylation de composes de type acetophenone
WO1999032440A1 (fr) Procede de preparation de thiols aromatiques et derives, reactifs, produits intermediaires et leur procede d'obtention
FR2541273A2 (fr) Procede de preparation d'acides phenoxy- ou pyridyloxybenzoiques a groupe sulfonamide
JPH0115490B2 (fr)

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SC SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: JP