WO2004014836A2 - Procede de preparation d'un ester d'un acide carboxylique aromatique porteur d'au moins un groupe perfluoroalkyle - Google Patents

Procede de preparation d'un ester d'un acide carboxylique aromatique porteur d'au moins un groupe perfluoroalkyle Download PDF

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WO2004014836A2
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Alain Chenede
Laurent Saint-Jalmes
Philippe-Jean Tirel
Alain Roustan
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Rhodia Chimie
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/18—Preparation of carboxylic acid esters by conversion of a group containing nitrogen into an ester group
    • C07C67/22—Preparation of carboxylic acid esters by conversion of a group containing nitrogen into an ester group from nitriles

Definitions

  • the subject of the present invention is a process for preparing an ester of an aromatic carboxylic acid carrying at least one perfluoroalkyl group on the aromatic ring and more particularly a trifluoromethyl group.
  • the invention relates in particular to alkyl esters with low carbon condensation.
  • the present invention aims to provide a method which overcomes the aforementioned drawbacks and allows access to esters according to a completely different route.
  • aromatic carrying at least one perfluoroalkyl group on the aromatic ring is characterized in that it consists in reacting an aromatic compound carrying at least one perfluoroalkyl group and at least one nitrile group on the aromatic cycle, an alkanol and a strong protonic acid, at a temperature of at least 45 ° C, then recovering the ester obtained.
  • the aromatic compound involved in the process of the invention contains at least one nitrile group and at least one perfluoroalkyl group corresponding to the general formula:
  • R f represents a perfluoroalkyl chain of formula - [CF 2 ] P - CF 3 in which p represents a number ranging from 0 to 10,
  • - n is a number at least equal to 1, preferably between 1 and 3.
  • the substrates preferably used in the process of the invention correspond to formula (I) in which R f represents a group - CF 3 or - CF 2 - CF 3 , preferably a trifluoromethyl group and n is a number equal to 1 or 2.
  • the invention relates more particularly to an aromatic compound carrying at least one nitrile group and at least one trifluoromethyl group corresponding to the general formula:
  • - n is a number at least equal to 1, preferably between 1 and 3.
  • the ester is obtained directly starting from a nitrile type compound as soon as the reaction is carried out at a temperature of at least 45 ° C.
  • An aromatic compound carrying at least one nitrile group and at least one perfluoroalkyl group, preferably trifluoromethyl, corresponding to the general formula (I), is involved in the process.
  • the substrates preferably used in the process of the invention correspond to the formula (lai) in which:
  • - n is a number at least equal to 1, preferably between 1 and 3,
  • - at least one trifluoromethyl group is in position 3, 4 or 5.
  • the invention does not exclude the presence of other substituents on the aromatic cycle insofar as they do not interfere with the reaction. Mention may in particular be made of alkyl or aikoxy groups, nitro groups or halogen, chlorine or bromine atoms.
  • a starting substrate having good purity.
  • a compound comprising less than 10% of water because the presence of water in the medium slows down the reaction kinetics.
  • the nitrile type compound is reacted with an alkanol which can be symbolized by the following formula:
  • R1 represents an alkyl, cycloalkyl or arylalkyl group.
  • alkyl means a linear or branched hydrocarbon chain having from 1 to 15 carbon atoms and preferably from 1 to 4 carbon atoms.
  • cycloalkyl is meant a cyclic hydrocarbon group, comprising from 3 to 8 carbon atoms, preferably a cyclopentyl or cyclohexyl group.
  • arylalkyl is meant a hydrocarbon group, linear or branched carrying a monocyclic aromatic ring and comprising from 7 to 12 carbon atoms, preferably benzyl.
  • alkanol will be used generically to denote all the alkanols corresponding to formula (II).
  • the process is more particularly implemented for a lower aliphatic alcohol having from 1 to 4 carbon atoms, such as for example, methanol, ethanol, trifluoroethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, isobutyl alcohol, sec-butyl alcohol, tert-butyl alcohol; a cycloaliphatic alcohol having from 3 to about 8 carbon atoms, such as, for example, cyclopentanol, cyclohexanol; an aliphatic alcohol carrying an aromatic group having from 7 to about 20 carbon atoms such as for example benzyl alcohol, phenethyl alcohol.
  • a lower aliphatic alcohol having from 1 to 4 carbon atoms such as for example, methanol, ethanol, trifluoroethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, isobutyl alcohol, sec-butyl alcohol, tert-butyl alcohol
  • methanol or ethanol is preferably used in the process of the invention.
  • the amount of alkanol used is at least equal to the stoichiometric amount of the reaction.
  • the alkanol is used in an amount such that the ratio between the number of moles of alkanol and the number of moles of compound of nitrile type (I) varies between approximately 1 and approximately 20, preferably between 2 and 6.
  • the concentration of the nitrile type compound in the medium can be at least 50% by weight, preferably between 70 and 85% by weight. It should be noted that the process of the invention does not exclude the use of an organic solvent.
  • a condition which governs the choice of the solvent is that it must not react under the conditions of the reaction.
  • a second requirement is that it must meet certain basic characteristics. Indeed, said solvent should not be too basic. To determine whether a solvent meets this requirement, its basicity is assessed by reference to the "donor number".
  • a polar organic solvent is chosen having a donor number less than or equal to 10. The lower bound has no critical character.
  • An organic solvent preferably having a donor number between 2 and 10 is chosen.
  • organic solvents which meet the aforementioned basicity characteristics, which can be used in the process of the invention, mention may more particularly be made of aromatic ether oxides and, more particularly, diphenyl oxide. Mention may also be made of aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, halogenated or not.
  • aliphatic hydrocarbons there may be mentioned more particularly paraffins such as in particular, hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, petroleum ether type petroleum fractions. Mention may more particularly be made of aromatic hydrocarbons such as, in particular, benzene, toluene, xylenes, cumene, petroleum fractions consisting of a mixture of alkylbenzenes, in particular solvesso type fractions.
  • organic solvents there may be mentioned aliphatic halogenated hydrocarbons and more particularly, n-chlorobutane, dichloromethane, 1, 2-dichloroethane; halogenated aromatic hydrocarbons, and more particularly, mono- or dichlorobenzene.
  • the amount of organic solvent to be used can be variable. It can be as important as that of the reagents. Thus, the solvent can represent from 10 to 50% of the weight of the reaction medium.
  • the compound of nitrile and Palcanol type is reacted in the presence of a strong protonic acid.
  • strong acid is meant in the present invention, a protonic acid having a pKa in water lower than that of the starting nitrile type compound.
  • PKa is defined as the ionic dissociation constant of the acid / base couple, when water is used as a solvent.
  • hydracids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid; halogenated or non-halogenated oxyacids such as sulfuric acid, perchloric acid; halogenated or non-halogenated sulfonic acids such as fluorosulfonic acid, chlorosulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, benzenesulfonic acid, benzenedisulfonic acids, toluenesulfonic acids, xylenesulfonic acids, naphthalene sulfonic acids and naphthalenedisulfonic acids; halocarboxylic acids such as in particular trichloroacetic acid.
  • Use is preferably made of concentrated acid solutions because the presence of water in the medium slows down the reaction kinetics.
  • a hydrochloric acid solution at 37% by weight, a sulfuric acid solution of at least 95%, preferably greater than 98%.
  • hydrochloric acid is used in gaseous form.
  • the amount of acid expressed by the ratio of the number of proton equivalents to the number of moles of nitrile-type compound can vary between approximately 1 and approximately 10, and preferably between 2 and 4.
  • the process of the invention is generally carried out under atmospheric pressure but preferably under a controlled atmosphere of inert gases.
  • An atmosphere of rare gases, preferably argon, can be established, but it is more economical to use nitrogen.
  • the invention can be implemented according to several embodiments.
  • a first variant consists in charging the nitrile type compound and the alkanol, optionally an organic solvent, then in introducing the acid, preferably a bubbling of hydrochloric acid.
  • One of the characteristics of the process of the invention is the choice of the reaction temperature.
  • the upper limit of the temperature is preferably lower than the boiling temperature of the alkanol.
  • lower is generally meant two or three degrees less.
  • the temperature is advantageously chosen between 45 ° C and 60 ° C, preferably between 50 ° C and 60 ° C.
  • the lower critical limit is greater than 45 ° C but preferably corresponds to the temperature at which the alkyl halide appears, for example in the case of the use of hydrochloric acid. It should be noted that the yield is higher the higher the temperature chosen.
  • the addition of the acid is carried out gradually, continuously or in fractions over a period preferably varying between 3 and 8 hours.
  • the ester is obtained in the reaction medium which can be recovered in a conventional manner. Water can be added so that the salts formed are dissolved and the acid obtained remains in the organic phase.
  • reaction medium is left to settle then the organic and aqueous phases are separated.
  • the product obtained is in the organic phase and can optionally be extracted with an immiscible organic solvent and mention may in particular be made of toluene or monochlorobenzene.
  • the compound of the nitrile type and the alkanol is reacted as previously described, optionally in the presence of an organic solvent, then the acid is preferably introduced. bubbling of hydrochloric acid.
  • the addition of the acid is gradual and can be done between 3 and 8 hours.
  • the water formed during the reaction is removed by distillation. Water may be accompanied by excess alcohol depending on its boiling point.
  • the distillation is carried out at a temperature between 40 ° C and 120 ° C, at atmospheric pressure or under reduced pressure ranging from 10 mm of mercury to atmospheric pressure, preferably between 10 and 200 mm mercury.
  • the alkanol is used in an amount such that the ratio between the number of moles of alkanol and the number of moles of compound of nitrile type (I) varies between approximately 1 and approximately 3.
  • the amount of acid expressed by the ratio of the number of proton equivalents to the number of moles of nitrile-type compound varies between approximately 1 and approximately 2.
  • the ester corresponding to the formula is obtained (III).
  • the ester obtained can be separated in a conventional manner and in particular as previously described, that is to say addition of water, separation of the organic and aqueous phases and optionally extraction in an appropriate organic solvent.
  • the process of the invention provides access to the esters with high reaction kinetics, a high conversion rate and a good reaction yield.
  • the conversion rate (TT) corresponds to the ratio between the number of substrates transformed and the number of moles of substrate engaged.
  • the yield (RR) corresponds to the ratio between the number of moles of product formed and the number of moles of substrate used.
  • the temperature is always maintained at 60 ° C during this introduction and then maintained for 1 hour.
  • the reactor is placed under reduced pressure of 100 mm of mercury to distill the methanol and the water at a temperature of 70 - 75 ° C.
  • the volume of the distillate is 350 ml.
  • gaseous hydrochloric acid is introduced with the same protocol, ie 219 g of gaseous hydrochloric acid in 2 hours, allowing the temperature to rise to 60 ° C and maintaining this value.
  • the reaction requires 3 hours of maintenance at 60 ° C.
  • reaction mass is cooled to 40 ° C. and then water (1000 g) is added to dissolve the ammonium chloride, the aqueous and organic layers are separated by decantation. The organic layer is washed with bicarbonate water (1%) to neutralize it.
  • Example 1 is repeated, but maintaining a temperature of 40 ° C for 6 hours.
  • the product formed mainly at a rate of 90% is the iminoester hydrochloride of formula:
  • the latter precipitates in the medium and can therefore be separated by filtration.

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Abstract

La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un ester d'un acide carboxylique aromatique porteur d'au moins un groupe perfluoroalkyle sur le cycle aromatique et plus particulièrement les esters d'alkyle à faible condensation en carbone. Le procédé de préparation d'un ester d'un acide carboxylique aromatique porteur d'au moins un groupe perfluoroalkyle sur le cycle aromatique selon l'invention est caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé aromatique porteur d'au moins un groupe perfluoroalkyle et d'au moins un groupe nitrile sur le cycle aromatique, un alcanol et un acide protonique fort, à une température d'au moins 45°C, puis à récupérer l'ester obtenu.

Description

PROCEDE DE PREPARATION D'UN ESTER D'UN ACIDE CARBOXYLIQUE AROMATIQUE PORTEUR D'AU MOINS UN GROUPE PERFLUOROALKYLE.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un ester d'un acide carboxylique aromatique porteur d'au moins un groupe perfluoroalkyle sur le cycle aromatique et plus particulièrement un groupe trifluorométhyle.
L'invention vise notamment les esters d'alkyle à faible condensation en carbone.
Elle concerne tout particulièrement la préparation des (trifluorométhyl)benzoates de méthyle.
Il existe plusieurs voies de synthèse des esters d'acide (trifluorométhyl)benzoïque au départ de matières premières différentes.
Ainsi, il est décrit dans J. Org. Chem. (1989), 54(13), 3062 - 3068, un procédé de préparation qui réside dans une première étape de préparation d'un magnésien à partir du 3-bromotrifluorométhylbenzène et ensuite sa condensation avec du dioxyde de carbone, suivie d'une acidification pour obtenir l'acide 3-(trifluorométhyl)benzoïque et estérification directe par le méthanol, en présence d'un catalyseur acide. Le rendement obtenu est de 70 %.
Toutefois, ledit procédé présente l'inconvénient de faire intervenir le magnésien du 3-bromo(trifluorométhyl)benzène qui est instable et peut conduire à des explosions (voir Chemistry and Industry du 23 janvier 1971 p. 120). II est également connu de préparer l'ester méthylique de l'acide
(trifluorométhyl)benzoïque par réaction du monoxyde de carbone et du méthanol avec un bromo(trifluorométhyl)benzène) mais ce procédé nécessite soit de l'électrochimie [J. Electroanal. Chem (1994), 379(1-2), 111-120], soit une catalyse métallique de type palladium [Synth. Comm. (1993), 23(10), 1361- 1370], donc particulièrement chère.
Le problème qui se pose est que la fabrication de l'acide carboxylique aromatique, précurseur de l'ester, est difficile à faire.
La présente invention a pour objectif de fournir un procédé palliant les inconvénients précités et permettant l'accès à des esters selon une toute autre voie.
Il a maintenant été trouvé et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, un procédé de préparation d'un ester d'un acide carboxylique aromatique porteur d'au moins un groupe perfluoroalkyle sur le cycle aromatique selon l'invention est caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé aromatique porteur d'au moins un groupe perfluoroalkyle et d'au moins un groupe nitrile sur le cycle aromatique, un alcanol et un acide protonique fort, à une température d'au moins 45°C, puis à récupérer l'ester obtenu.
Intervient dans le procédé de l'invention, un composé aromatique porteur d'au moins un groupe nitrile et d'au moins un groupe perfluoroalkyle répondant à la formule générale :
dans ladite formule (I) : <Rf)? CN
- A représente le reste d'un cycle benzénique ou naphtalénique,
- Rf représente une chaîne perfluoroalkyle de formule -[CF2]P - CF3 dans laquelle p représente un nombre allant de 0 à 10,
- n est un nombre au moins égal à 1 , de préférence compris entre 1 et 3. Les substrats mis en œuvre préférentiellement dans le procédé de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle Rf représente un groupe - CF3 ou - CF2 - CF3 , de préférence, un groupe trifluorométhyle et n est un nombre égal à 1 ou 2.
L'invention vise plus particulièrement un composé aromatique porteur d'au moins un groupe nitrile et d'au moins un groupe trifluorométhyle répondant à la formule générale :
Figure imgf000003_0001
dans ladite formule (la) :
- A représente le reste d'un cycle benzénique ou naphtalénique,
- n est un nombre au moins égal à 1 , de préférence compris entre 1 et 3.
Conformément au procédé de l'invention, on obtient l'ester directement en partant d'un composé de type nitrile dès lors que l'on conduit la réaction à une température d'au moins 45°C.
Comme il est mis en évidence dans les exemples, il n'y a pas formation d'ester mais du chlorhydrate d'iminoester lorsque la température est inférieure à 45°C ce qui implique nécessairement une étape d'hydrolyse supplémentaire afin d'obtenir l'ester.
Intervient dans le procédé de l'invention, un composé aromatique porteur d'au moins un groupe nitrile et d'au moins un groupe perfluoroalkyle, de préférence trifluorométhyle répondant à la formule générale (I).
Dans la suite du texte, ledit composé est désigné par l'expression « composé de type nitrile ».
Les substrats mis en œuvre préférentiellement dans le procédé de l'invention répondent à la formule (lai) dans laquelle :
Figure imgf000004_0001
dans ladite formule (lai) :
- n est un nombre au moins égal à 1 , de préférence compris entre 1 et 3,
- au moins un groupe trifluorométhyle est en position 3, 4 ou 5.
Si le composé de formule (lai) comprend un seul groupe trifluorométhyle (n = 1), celui-ci est avantageusement en position 3 ou 4.
Si le composé de formule (la-i) comprend deux groupes trifluorométhyle (n = 2), ceux-ci se situent de préférence, en position 3 et 4 ou 3 et 5.
L'invention n'exclut pas la présence d'autres substituants sur le cycle aromatique dans la mesure où ils ne gênent pas la réaction. On peut citer notamment des groupes alkyle ou aikoxy, groupes nitro ou atomes d'halogène, chlore ou brome.
D'une manière préférée, on fait appel à un substrat de départ présentant une bonne pureté. Ainsi, on préfère mettre en œuvre un composé comprenant moins de 10 % d'eau car la présence d'eau dans le milieu ralentit la cinétique réactionnelle.
Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir le composé de type nitrile avec un alcanol que l'on peut symboliser par la formule suivante :
R-i - OH (II) dans ladit formule (II), Ri représente un groupe alkyle, cycloalkyle ou arylalkyle. Dans le cadre de l'invention, on entend par « alkyle », une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 15 atomes de carbone et de préférence de 1 ou 4 atomes de carbone.
Par « cycloalkyle », on entend un groupe hydrocarboné cyclique, comprenant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle. Par « arylalkyle », on entend un groupe hydrocarboné, linéaire ou ramifié porteur d'un cycle aromatique monocyclique et comprenant de 7 à 12 atomes de carbone, de préférence, benzyle.
On utilisera ci-après le terme "alcanol" de manière générique pour désigner tous les alcanols répondant à la formule (II).
Le procédé est plus particulièrement mis en œuvre pour un alcool aliphatique inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que par exemple, le méthanol, l'éthanol, le trifluoroéthanol, le propanol, l'alcool isopropylique, le butanol, l'alcool isobutylique, l'alcool sec-butylique, l'alcool tert-butylique ; un alcool cycloaliphatique ayant de 3 à environ 8 atomes de carbone, tel que, par exemple, le cyclopentanol, le cyclohexanol ; un alcool aliphatique porteur d'un groupement aromatique ayant de 7 à environ 20 atomes de carbone tel que par exemple l'alcool benzylique, l'alcool phénéthylique.
Parmi les alcools précités, on met en oeuvre de préférence dans le procédé de l'invention, le méthanol ou l'éthanol.
La quantité d'alcanol utilisée est au moins égale à la quantité stoechiométrique de la réaction.
Généralement, l'alcanol est mis en oeuvre en une quantité telle que le rapport entre le nombre de moles d'alcanol et le nombre de moles de composé de type nitrile (I) varie entre environ 1 et environ 20, de préférence entre 2 et 6.
Un des avantages du procédé de l'invention est de pouvoir accéder à l'ester en milieu concentré. En effet, la concentration du composé de type nitrile dans le milieu peut être d'au moins 50 % en poids, de préférence comprise entre 70 et 85 % en poids. II est à noter que le procédé de l'invention n'exclut pas la mise en œuvre d'un solvant organique.
Une condition qui préside au choix du solvant, est qu'il ne doit pas réagir dans les conditions de la réaction.
Une deuxième exigence est qu'il doit répondre à certaines caractéristiques de basicité. En effet, ledit solvant ne doit pas être trop basique. Pour déterminer si un solvant satisfait à cette exigence, on apprécie sa basicité en se référant au "nombre donneur". On choisit un solvant organique polaire présentant un nombre donneur inférieur ou égal à 10. La borne inférieure ne présente aucun caractère critique. On choisit, de préférence, un solvant organique ayant un nombre donneur compris entre 2 et 10.
On rappellera que le "nombre donneur" ou "donor number" désigné de manière abrégée DN, donne une indication sur le caractère nucléophile du solvant et révèle son aptitude à donner son doublet. Dans l'ouvrage de Christian REICHARDT, [Solvents and Solvent Effects in
Organic Chemistry - VCH p.19 (1988)], on trouve la définition du "donor number" qui est défini comme le négatif (-ΔH) de l'enthalpie (Kcal/mol) de l'interaction entre le solvant et le pentachlorure d'antimoine, dans une solution diluée de dichloroéthane.
Comme exemples de solvants organiques répondant aux caractéristiques de basicité précitées, susceptibles d'être mis en oeuvre dans le procédé de l'invention, on peut citer plus particulièrement les éther-oxydes aromatiques et, plus particulièrement, l'oxyde de diphényle. On peut également mentionner les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, halogènes ou non.
A titre d'exemples d'hydrocarbures aliphatiques, on peut citer plus particulièrement les paraffines tels que notamment, l'hexane, le cyclohexane, le méthylcyclohexane, les coupes pétrolières type éther de pétrole. On peut citer plus particulièrement les hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, le cumène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso.
Comme exemples plus particuliers de solvants organiques, on peut citer les hydrocarbures halogènes aliphatiques et plus particulièrement, le n-chloro- butane, le dichloromethane, le 1 ,2-dichloroéthane ; les hydrocarbures halogènes aromatiques, et plus particulièrement, le mono- ou dichlorobenzène.
On peut également utiliser un mélange de solvants.
La quantité de solvant organique à mettre en oeuvre peut être variable. Elle peut être aussi importante que celle des réactifs. Ainsi, le solvant peut représenter de 10 à 50 % du poids du milieu réactionnel.
Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir le composé de type nitrile et Palcanol, en présence d'un acide protonique fort.
Intervient dans le procédé de l'invention, un acide protonique fort.
Par acide fort, on désigne dans la présente invention, un acide protonique ayant un pKa dans l'eau inférieur à celui du composé de type nitrile de départ.
Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant.
Comme exemples non limitatifs d'acides protoniques forts, on peut citer plus particulièrement les hydracides tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ; les oxyacides halogènes ou non tels que l'acide sulfurique, l'acide perchlorique ; les acides sulfoniques halogènes ou non tels que l'acide fluorosulfonique, l'acide chlorosulfonique ou l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide éthanedisulfonique, l'acide benzènesulfonique, les acides benzènedisulfoniques, les acides toluènesulfoniques, les acides xylènesulfonique, les acides naphtalènesulfoniques et les acides naphtalènedisulfoniques ; les acides halogénocarboxyliques tels que notamment l'acide trichloroacétique. Parmi ces acides, on utilise de préférence l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide méthanesulfonique.
On fait appel de préférence à des solutions concentrées d'acide car la présence d'eau dans le milieu ralentit la cinétique réactionnelle.
Par exemple, on fait appel à une solution d'acide chlorhydrique à 37 % en poids, à une solution d'acide sulfurique d'au moins 95 %, de préférence supérieure à 98 %.
Avantageusement, on utilise l'acide chlorhydrique sous forme gazeuse.
La quantité d'acide exprimée par le rapport du nombre d'équivalents de protons au nombre de moles de composé de type nitrile peut varier entre environ 1 et environ 10, et de préférence entre 2 et 4.
Le procédé de l'invention est généralement mise en œuvre sous pression atmosphérique mais de préférence, sous atmosphère contrôlée de gaz inertes. On peut établir une atmosphère de gaz rares, de préférence l'argon mais il est plus économique de faire appel à l'azote. L'invention peut être mise en œuvre selon plusieurs modes d'exécution.
Une première variante consiste à charger le composé de type nitrile et l'alcanol, éventuellement un solvant organique, puis à introduire l'acide de préférence un bullage d'acide chlorhydrique.
Une des caractéristiques du procédé de l'invention est le choix de la température réactionnelle.
Celle-ci est d'au moins 45°C. La borne supérieure de la température est de préférence inférieure à la température d'ébullition de l'alcanol.
Par « inférieur », on entend généralement deux ou trois degrés en moins.
Dans le cas d'un alcool inférieur comme le méthanol ou l'éthanol, la température est choisie avantageusement entre 45°C et 60°C, de préférence entre 50°C et 60°C.
Pour un alcool plus lourd, la borne inférieure critique est supérieure à 45°C mais de préférence correspond à la température à laquelle apparaît l'halogénure d'alkyle par exemple dans le cas de la mise en œuvre de l'acide chlorhydrique. II est à noter que le rendement est d'autant plus élevé que la température choisie est plus haute.
L'addition de l'acide se fait d'une manière progressive, en continu ou par fractions pendant une durée variant de préférence entre 3 et 8 heures. En fin de réaction, on obtient l'ester dans le milieu réactionnel qui peut être récupéré d'une manière classique. On peut ajouter de l'eau de telle sorte que l'on solubilise les sels formés et l'acide obtenu reste en phase organique.
On laisse décanter le milieu réactionnel puis l'on sépare les phases organique et aqueuse.
Le produit obtenu se trouve en phase organique et l'on peut éventuellement l'extraire avec un solvant organique non miscible et l'on peut citer notamment le toluène ou le monochlorobenzène.
Il peut être représenté par la formule (III) :
Figure imgf000008_0001
dans ladite formule (III) :
- A, Rf, R-i et n ont la signification donnée précédemment. Selon une autre variante du procédé de l'invention et qui est préférée, on fait réagir comme précédemment décrit le composé de type nitrile et l'alcanol, éventuellement en présence d'un solvant organique, puis l'on introduit l'acide de préférence un bullage d'acide chlorhydrique.
Comme mentionnée précédemment, l'addition de l'acide est progressive et peut être faite entre 3 et 8 heures.
Dans une étape suivante, on élimine l'eau formée au cours de la réaction par distillation. Il est possible que l'eau soit accompagnée de l'alcool en excès selon son point d'ébullition.
A cet effet, on conduit la distillation à une température comprise entre 40°C et 120°C, à pression atmosphérique ou sous pression réduite allant de 10 mm de mercure jusqu'à la pression atmosphérique, de préférence comprise entre 10 et 200 mm de mercure.
Afin d'améliorer le rendement, on ajoute à nouveau l'alcanol et l'acide mais en quantités moindres.
Ainsi, l'alcanol est mis en oeuvre en une quantité telle que le rapport entre le nombre de moles d'alcanol et le nombre de moles de composé de type nitrile (I) varie entre environ 1 et environ 3.
Pour ce qui est de l'acide, la quantité d'acide exprimée par le rapport du nombre d'équivalents de protons au nombre de moles de composé de type nitrile varie entre environ 1 et environ 2.
Après maintien à une température choisie entre 45°C et une température inférieure à la température d'ébullition de l'alcanol, de préférence environ 60°C , pendant une durée de 3 à 8 heures, on obtient l'ester répondant à la formule (III). L'ester obtenu peut être séparé d'une manière classique et notamment comme précédemment décrit c'est-à-dire ajout d'eau, séparation des phases organique et aqueuse et éventuellement extraction dans un solvant organique approprié. Le procédé de l'invention permet d'accéder aux esters avec une cinétique réactionnelle élevée, un taux de conversion élevé et un bon rendement réactionnel.
Le présent procédé se prête tout particulièrement bien à une mise en oeuvre continue. On donne ci-après un exemple de réalisation de l'invention donné à titre illustratif et sans caractère limitatif.
Dans les exemples, on définit les abréviations utilisées ainsi : Le taux de conversion (TT) correspond au rapport entre le nombre de substrat transformées et le nombre de moles de substrat engagées.
Le rendement (RR) correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées.
Exemple 1 Dans un réacteur en verre de 3 litres muni d'une agitation centrale, d'un réfrigérant, d'un dispositif d'introduction d'un gaz et d'un thermomètre, on charge :
- 1027 g ( 6,00 mol) de m-trifluorométhylbenzonitrile, - et 576 g (18,0 mol) de méthanol sec. On agite, puis l'on introduit, dès la température ambiante, par un tube plongeant, à partir d'une bouteille sur balance, de l'acide chlorhydrique gazeux à un débit de 110 g/h (3 m/h) pendant 2 heures, soit 219 g (6,0 mol). On chauffe le milieu réactionnel jusqu'à 60°C.
Après avoir introduit l'acide chlorhydrique gazeux pendant 2 h, on poursuit encore son introduction, en réduisant le débit par 2 : soit 219 g (6,0 mol) en 4 heures.
La température est toujours maintenue à 60°C pendant cette introduction puis maintien durant 1 heure.
L'analyse du brut réactionnel par chromatographie en phase gazeuse indique TT(m-trifluorométhylbenzonitrile) de l'ordre de 85 %, RR(3- (trifluorométhyl)benzoate de méthyle) de l'ordre de 75 %.
Après ce maintien, le réacteur est mis sous pression réduite de 100 mm de mercure pour distiller le méthanol et l'eau à une température de 70 - 75°C. Le volume du distillât est de 350 ml.
Au concentrât obtenu après distillation, on ajoute 576 g de méthanol sec puis l'on introduit de l'acide chlorhydrique gazeux avec le même protocole soit 219 g d'acide chlorhydrique gazeux sec en 2 heures en laissant monter la température jusqu'à 60°C et en maintenant cette valeur.
La réaction nécessite 3 heures de maintien à 60°C.
La réaction terminée, la masse réactionnelle est refroidie à 40°C puis de l'eau (1000 g) est ajoutée pour solubiliser le chlorure d'ammonium, les couches aqueuse et organique sont séparées par décantation. La couche organique est lavée à l'eau bicarbonatée (1 %) pour la neutraliser.
L'analyse par CPG indique alors un TT(m-trifluorométhylbenzonitrile) > 98 %, un RR(3-(trifluorométhyl)benzoate de méthyle) > 95 %.
Exemple 2
Dans un réacteur, on charge : - 1027 g (6,00 mol) de m-trifluorométhylbenzonitrile, - et 576 g (18,0 mol) de méthanol sec.
On agite, puis l'on introduit, dès la température ambiante, par un tube plongeant, à partir d'une bouteille sur balance, de l'acide chlorhydrique gazeux à un débit de 110 g/h pendant 3 heures, soit 219 g (6,0 mol), tout en maintenant la température à 20 - 25°C.
Après 5 heures de maintien à 20 - 25°C suivie d'une hydrolyse du milieu réactionnel, on effectue une analyse par chromatographie en phase gazeuse qui montre un taux de transformation du m-trifluorométhylbenzonitrile de 70 % et un rendement en 3-(trifluorométhyl)benzoate de méthyle de 42 %.
Exemple comparatif 3
On reproduit l'exemple 1 mais en maintenant une température de 40°C pendant 6 heures.
Il n'y a formation que de traces de 3-(trifluorométhyl)benzoate de méthyle.
Le produit formé majoritairement à raison de 90 % est le chlorhydrate d'iminoester de formule :
Figure imgf000011_0001
Ce dernier précipite dans le milieu et peut donc être séparé par filtration.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Procédé de préparation d'un ester d'un acide carboxylique aromatique porteur d'au moins un groupe perfluoroalkyle sur le cycle aromatique caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé aromatique porteur d'au moins un groupe perfluoroalkyle et d'au moins un groupe nitrile sur le cycle aromatique, un alcanol et un acide protonique fort, à une température d'au moins 45°C, puis à récupérer l'ester obtenu.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le composé aromatique porteur d'au moins un groupe nitrile et d'au moins un groupe perfluoroalkyle répond à la formule générale :
Figure imgf000012_0001
dans ladite formule (I) : - A représente le reste d'un cycle benzénique ou naphtalénique,
- Rf représente une chaîne perfluoroalkyle de formule -[CF2]P - CF3 dans laquelle p représente un nombre allant de 0 à 10,
- n est un nombre au moins égal à 1 , de préférence compris entre 1 et 3.
3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le composé aromatique porteur d'au moins un groupe nitrile et d'au moins un groupe perfluoroalkyle répond à la formule générale :
Figure imgf000012_0002
dans ladite formule (la-i) : - n est un nombre au moins égal à 1 , de préférence compris entre 1 et 3,
- au moins un groupe trifluorométhyle est en position 3, 4 ou 5.
4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé par le fait que le composé de type nitrile répond à la formule (la*-) dans laquelle n est un nombre égal à 1 et le groupe trifluorométhyle est en position 3 ou 4 ou dans laquelle n est un nombre égal à 2 et les deux groupes trifluorométhyle se situent en position 3 et 4 ou 3 et 5. 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait que le composé de type nitrile est substitué, de préférence par des groupes alkyle ou aikoxy, groupes nitro ou atomes d'halogène, chlore ou brome.
6 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le composé aromatique porteur d'au moins un groupe nitrile et d'au moins un groupe perfluoroalkyle est le m-trifluorométhylbenzonitrile.
7 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que l'alcanol répond à la formule suivante :
Ri - OH (II) dans ladit formule (II), R-i représente un groupe alkyle, cycloalkyle ou arylalkyle.
8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé par le fait que l'alcanol est le méthanol ou l'éthanol.
9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé par le fait que l'alcanol est mis en oeuvre en une quantité telle que le rapport entre le nombre de moles d'alcanol et le nombre de moles de composé de type nitrile (I) varie entre environ 1 et environ 20, de préférence entre 2 et 6.
10 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé par le fait que la concentration du composé de type nitrile dans le milieu est d'au moins 50 % en poids, de préférence comprise entre 70 et 85 % en poids.
11 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisé par le fait que l'on met en œuvre un solvant organique.
12 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que l'on met en œuvre un acide protonique ayant un pKa dans l'eau inférieur à celui du composé de type nitrile de départ.
13 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé par le fait que l'acide protonique fort est choisi parmi les hydracides tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ; les oxyacides halogènes ou non tels que l'acide sulfurique, l'acide perchlorique ; les acides sulfoniques halogènes ou non tels que l'acide fluorosulfonique, l'acide chlorosulfonique ou l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide éthanedisulfonique, l'acide benzènesulfonique, les acides benzènedisulfoniques, les acides toluènesulfoniques, les acides xylènesulfonique, les acides naphtalènesulfoniques et les acides naphtalènedisulfoniques ; les acides halogénocarboxyliques tels que notamment l'acide trichloroacétique.
14 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé par le fait que l'acide protonique fort est choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide méthanesulfonique.
15 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé par le fait que l'acide chlorhydrique est mis en œuvre sous forme gazeuse.
16 - Procédé selon l'une des revendications 12 à 15 caractérisé par le fait que la quantité d'acide exprimée par le rapport du nombre d'équivalents de protons au nombre de moles de composé de type nitrile peut varier entre environ 1 et environ 10, et de préférence entre 2 et 4.
17 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 16 caractérisé par le fait que le procédé est mis en œuvre sous pression atmosphérique mais de préférence, sous atmosphère contrôlée de gaz inertes, de préférence l'azote.
18 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 17 par le fait que l'on charge le composé de type nitrile et l'alcanol, éventuellement un solvant organique, puis l'on introduit l'acide de préférence un bullage d'acide chlorhydrique.
19 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 18 caractérisé par le fait que la température de la réaction se situe entre 45°C et une température inférieure à la température d'ébullition de l'alcanol.
20 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 19 caractérisé par le fait que la température de la réaction se situe entre 50°C et 60°C dans le cas du méthanol ou de l'éthanol.
21 - Procédé selon la revendication 20 caractérisé par le fait que l'addition de l'acide se fait d'une manière progressive, en continu ou par fractions. 22 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé par le fait que l'on ajoute de l'eau, on laisse décanter le milieu réactionnel puis l'on sépare les phases organique et aqueuse.
23 - Procédé selon la revendication 22 caractérisé par le fait que l'on extrait l'ester obtenu à l'aide d'un solvant organique à partir de la phase organique.
24 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé par le fait que l'on élimine l'eau formée au cours de la réaction par distillation.
25 - Procédé selon la revendication 24 caractérisé par le fait que l'eau est éliminée par distillation à une température comprise entre 40°C et 120°C, à pression atmosphérique ou sous pression réduite allant de 10 mm de mercure jusqu'à la pression atmosphérique, de préférence comprise entre 10 et 200 mm de mercure.
26 - Procédé selon la revendication 24 caractérisé par le fait que l'on ajoute à nouveau l'alcanol et l'acide.
27 - Procédé selon la revendication 26 caractérisé par le fait l'alcanol est mis en oeuvre en une quantité telle que le rapport entre le nombre de moles d'alcanol et le nombre de moles de composé de type nitrile (I) varie entre environ 1 et environ 3.
28 - Procédé selon la revendication 26 caractérisé par le fait que l'acide est mis en œuvre en une quantité telle que le rapport du nombre d'équivalents de protons au nombre de moles de composé de type nitrile varie entre environ 1 et environ 2.
29 - Procédé selon la revendication 26 caractérisé par le fait que après maintien à une température choisie entre 45°C et une température inférieure à la température d'ébullition de l'alcanol, on récupère l'ester obtenu.
30 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 29 caractérisé par le fait que l'ester obtenu est un (trifluorométhyl)benzoate de méthyle.
31 - Procédé selon la revendication 30 caractérisé par le fait que l'ester obtenu est le 3-(trifluorométhyl)benzoate de méthyle.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103145611B (zh) * 2013-03-19 2015-04-29 山东省食品药品检验研究院 1,6-二氢-2-甲基-6-氧-(3,4’-双吡啶）-5-甲酸甲酯及制备方法
CN103641686B (zh) * 2013-12-09 2015-07-01 连云港市华通化学有限公司 2,3,5,6-四氟-1,4-对苯二甲醇的合成方法
CN104529932A (zh) * 2014-12-24 2015-04-22 大连百傲化学股份有限公司 一种2-丁基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的合成方法
CN107417587A (zh) * 2017-03-22 2017-12-01 京博农化科技股份有限公司 一种1‑环丙基‑3‑（2‑甲硫基‑4‑三氟甲基苯基）丙‑1,3‑二酮的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3915975A (en) * 1971-04-20 1975-10-28 Pfizer Substituted alkyl esters of quinoxaline-di-N-oxide-2-carboxylic acid

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4307113A (en) * 1978-04-20 1981-12-22 Sandoz, Inc. Anthranilic acid derivatives
US4868333A (en) * 1987-11-16 1989-09-19 Ici Americas Inc. Production of 2-nitro-4-trifluoromethylbenzoic acid

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3915975A (en) * 1971-04-20 1975-10-28 Pfizer Substituted alkyl esters of quinoxaline-di-N-oxide-2-carboxylic acid

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
P. CAUBÈRE ET AL.: "AN EFFICIENT COBALT CATALYZED ALKOXYCARBONYLATION OF ARYL AND HETEROARYL HALIDES" SYNTHETIC COMMUNICATIONS., vol. 23, no. 10, 1993, pages 1361-1370, XP008011905 MARCEL DEKKER, NEW YORK, NY., US ISSN: 0039-7911 cité dans la demande *
PFEIFFER P ET AL: "ZUR VERESTERUNG AROMATISCHER UND OLEFINISCHER NITRILE" JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE, VERLAG CHEMIE, WEINHEIM,, DE, 1928, pages 158-190, XP008015982 ISSN: 0075-4617 *
S. DE BROUWER: "SUR L'ACIDE ORTHOTRIFLUORTOLUIQUE ET LE NITROTRIFLUORCRESOL 1-3-6" BULLETIN DES SOCIETES CHIMIQUES BELGES., vol. 39, 1930, pages 298-308, XP001149847 ISSN: 0037-9646 *

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