FR2889524A1 - Procede de formation d'une liaison carbone-azote - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objet un procédé de création d'une liaison carbone-azote par réaction d'un composé aromatique porteur d'au moins un groupe électro-attracteur et d'un composé nucléophile de type hétérocycle azoté.L'invention vise plus particulièrement une réaction de couplage entre un composé aromatique porteur d'au moins un groupe électro-attracteur et un hétérocycle de type imidazole.Le procédé de l'invention qui comprend la réaction d'un composé aromatique porteur d'un groupe partant et d'au moins un groupe électro-attracteur et d'un composé nucléophile de type hétérocycle azoté comprenant un motif N-H susceptible de se substituer au groupe partant, créant ainsi une liaison carbone-azote, en présence d'un catalyseur au cuivre, d'une base, dans un solvant organique est caractérisé par le fait que l'on fait réagir ledit hétérocycle azoté avec un composé électrophile de type aromatique porteur d'un groupe partant (Y) choisi parmi le brome, le chlore ou un ester sulfonique et d'au moins un groupe électro-attracteur (Z1), en présence d'un catalyseur au cuivre, d'une base minérale ou organique, d'un agent extractant choisi parmi les diamines aliphatiques, les aminoalcools aliphatiques et les diols et dans un solvant organique aprotique polaire présentant une constante diélectrique inférieure à environ 20 et une basicité telle qu'il possède un "nombre donneur" inférieur à environ 25.
Description
PROCEDE DE FORMATION D'UNE LIAISON CARBONE-AZOTE.
La présente invention a pour objet un procédé de création d'une liaison carbone-azote par réaction d'un composé aromatique porteur d'au moins un groupe électro-attracteur et d'un composé nucléophile de type hétérocycle azoté.
L'invention vise plus particulièrement une réaction de couplage entre un composé aromatique porteur d'au moins un groupe électro-attracteur et un hétérocycle de type imidazole.
Des structures comprenant un enchaînement d'un cycle aromatique tel qu'un benzène et un cycle hétérocycle azoté comme par exemple un imidazole se rencontrent dans de nombreuses molécules utilisées dans le domaine pharmaceutique.
La N-arylation d'un hétérocycle azoté est décrite dans la littérature.
Ainsi, J.C. Antilla et al (J. Org. Chem 69, 5578-5587 (2004) ont décrit la réaction d'un halogénobenzène et d'un hétérocycle tel que pyrrole, pyrazole, indazole, imidazole et triazole, en présence d'iodure cuivreux, d'une base (phosphate de potassium, carbonate de potassium ou de césium) et dans un solvant organique (toluène, dioxane, DMF).
Toutefois, il s'avère que ladite réaction de couplage est difficile lorsque l'électrophile, à savoir l'halogénobenzène porte sur le noyau aromatique, un groupe électro-attracteur qui peut défavoriser une des étapes cinétiques du cycle catalytique ce qui rend la réaction de couplage plus difficile.
Pour pallier cet inconvénient, il est proposé notamment dans la publication précitée de mettre en oeuvre un iodobenzène qui est beaucoup plus réactif qu'un bromobenzène.
Ainsi, sont décrits des réactions de couplage entre un iodobenzène porteur d'un groupe électro-attracteur et un hétérocycle azoté.
Cependant, d'un point de vue industriel, il n'est pas possible de faire appel à un halogénobenzène de type iodé car ce produit est certes réactif, mais instable thermiquement et sensible aux U.V.
L'objectif de la présente invention est de fournir un procédé permettant d'effectuer le couplage dans de meilleures conditions.
Il a maintenant été trouvé et c'est ce qui constitue l'objet de la présente invention, un procédé de création d'une liaison carbone-azote par réaction d'un composé aromatique porteur d'un groupe partant et d'au moins un groupe électro-attracteur et d'un composé nucléophile de type hétérocycle azoté comprenant un motif N-H susceptible de se substituer au groupe partant, créant ainsi une liaison carbone-azote, en présence d'un catalyseur au cuivre, d'une base, dans un solvant organique caractérisé par le fait que l'on fait réagir ledit hétérocycle azoté avec un composé électrophile de type aromatique porteur d'un groupe partant (Y) choisi parmi le brome, le chlore ou un ester sulfonique et d'au moins un groupe électro-attracteur (Z1), en présence d'un catalyseur au cuivre, d'une base minérale ou organique, d'un agent extractant choisi parmi les diamines aliphatiques, les aminoalcools aliphatiques et les diols et dans un solvant organique aprotique polaire présentant une constante diélectrique inférieure à environ 20 et une basicité telle qu'il possède un "nombre donneur" inférieur à environ 25.
La Demanderesse a trouvé qu'il était possible d'effectuer le couplage faisant intervenir un composé électrophile aromatique comprenant un ou des groupes électro-attracteurs avec un hétérocycle azoté dès lors que l'on effectuait la réaction en présence d'un catalyseur au cuivre et d'un agent extractant du cation de la base tel que précédemment défini et dans un solvant organique aprotique, présentant certaines caractéristiques de polarité et de basicité.
Composé nucléophile.
Par composé nucléophile de type hétérocycle azoté , on entend un hétérocycle monocyclique ou polycyclique dont au moins l'un des atomes de carbone du cycle est remplacé par un motif N-H.
Plus précisément, il répond à la formule générale: R)n (I) dans ladite formule (I) : - le cycle symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, - R, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un substituant, - n représente le nombre de substituants sur le cycle.
L'invention s'applique notamment aux composés hétérocycliques monocycliques répondant à la formule (I) dans laquelle le cycle représente un hétérocycle, saturé ou non, ou aromatique comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle pouvant comprendre 1, 2 ou 3 atomes d'azote dont moins l'un d'entre eux est un motif nucléophile tel que NH.
Le cycle peut également représenter un composé hétérocyclique polycyclique défini comme étant constitué par au moins 2 hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un atome d'azote dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés ou soit un groupe constitué par au moins un carbocycle aromatique ou non et au moins un hétérocycle azoté aromatique ou non formant entre eux des systèmes orthoou ortho- et péri-condensés.
Il est également possible de partir d'un substrat résultant de l'enchaînement d'un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique tel que précité et d'un carbocycle saturé, insaturé ou aromatique. Par carbocycle, on entend de préférence un cycle de type cycloaliphatique ou aromatique ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence 6.
Il est à noter que les atomes de carbone de l'hétérocycle peuvent éventuellement être substitués, dans leur totalité ou pour une partie d'entre eux seulement par des groupes R. Le nombre de substituants présents sur le cycle dépend du nombre d'atomes dans le cycle et de la présence ou non d'insaturations sur le cycle.
Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle, est aisément déterminé par l'Homme du Métier.
Généralement, le nombre de substituants est au plus égal au nombre d'atomes de carbone présents dans l'hétérocycle.
Dans la formule (I), n est un nombre de préférence, égal à 0 ou 1.
Des exemples de substituants sont donnés ci-dessous mais cette liste ne présente pas de caractère limitatif.
Le ou les groupes R, identiques ou différents, représentent préférentiellement l'un des groupes suivants: - un groupe alkyle, cycloalkyle, phényle, - un groupe alkoxy, - un groupe ou fonction tel que ester, nitrile, nitro, trifluorométhyle.
Dans le présent texte, on entend par alkyle , une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée en C1_12 et de préférence en C1.4. Des exemples de groupes alkyle préférés sont notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle.
Par cycloalkyle , on entend un groupe hydrocarboné cyclique, monocyclique en C5_$, de préférence, un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle.
Par alkoxy , on entend un groupe alkyl-oxy comprenant de 1 à 6 atomes dans la chaîne alkyle.
Par ester , on entend un ester d'alkyle ou de cycloalkyle tel que précédemment défini.
La présente invention s'applique tout particulièrement aux composés répondant à la formule (I) dans laquelle le ou les groupes R représentent plus particulièrement un groupe alkyle ou alkoxy, de préférence un groupe méthyle.
Plus particulièrement, dans la formule (I), le cycle éventuellement substitué représente, l'un des cycles suivants: - un hétérocycle monocyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes: CH3 CH3 CF3
N N N
H H HN N 9N/ N N,
H H H
r NN / N-N
N NN, N
H H H
- un bicycle comprenant un carbocycle et un hétérocycle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes:
ON
N N 1 1 H
H
- un tricycle comprenant au moins un carbocycle ou un hétérocycle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes:
H
N H
Comme exemples de composés hétérocycliques, on préfère mettre en 20 oeuvre ceux qui répondent à la formule (I) dans laquelle le cycle représente un cycle tel que: pyrazole, pyrazolidine, imidazole, imidazolidine, indole, pyrrolidine, pyrrole, triazole.
Parmi les composés répondant à la formule (I), on met en oeuvre plus particulièrement ceux de type imidazole et qui répondent à la formule suivante: (R) N \ H (la) dans ladite formule, R et n ont la signification donnée précédemment. n est de préférence égal à 1.
R représente préférentiellement un groupe alkyle C1-C4, de préférence un groupe méthyle.
Composé électrophile aromatique.
Pour ce qui est du composé électrophile, il s'agit d'un composé aromatique répondant à la formule: dans ladite formule, - Z1, Z2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un substituant, - au moins l'un des groupes Z1, Z2 est un groupe électro- attracteur, - Y représente un groupe partant choisi parmi le brome, le chlore ou un groupe ester sulfonique de formule - OSO2 - RI, dans lequel RI est un groupe hydrocarboné.
Dans la formule du groupe ester sulfonique, RI est un groupe hydrocarboné d'une nature quelconque. Toutefois, étant donné que Y est un groupe partant, il est intéressant d'un point de vue économique que RI soit d'une nature simple, et représente plus particulièrement un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle mais il peut également représenter par exemple un groupe phényle ou tolyle ou un groupe trifluorométhyle. Parmi les groupes Y, le groupe préféré est un groupe triflate ce qui correspond à un groupe RI représentant un groupe trifluorométhyle.
Comme groupes partants préférés, on choisit de préférence, un atome de brome.
Dans la formule (II), Z1 représente au moins un groupe électro-attracteur.
On entend par groupe électro-attracteur , des groupes tels que définis par H.C. BROWN dans l'ouvrage de Jerry MARCH - Advanced Organic Chemistry, 4eme édition, John Wiley and Sons, 1992, chapitre 9, pp. 273 -292.
Comme exemples de groupes électro-attracteurs, on peut mentionner notamment un groupe ester, nitrile, nitro, trifluorométhyle et préférentiellement, nitro, trifluorométhyle.
L'autre groupe Z2 peut être un atome d'hydrogène, un autre groupe électroattracteur ou bien un groupe électro-donneur.
On peut se référer à l'ouvrage précité pour la définition de groupe électrodonneur .
Comme exemples plus particuliers de groupes électro-donneurs, on peut citer notamment les groupes alkyle, cycloalkyle, alkoxy, amino ou amido substitué par des groupes alkyle ou cycloalkyle, identiques ou différents.
Dans la formule (II), les groupes Zl et Z2 sont préférentiellement en position méta par rapport au groupe partant Y. Intervient de préférence dans le procédé de l'invention, un composé aromatique répondant à la formule (Il) comprenant au moins un groupe électroattracteur.
Intervient également dans le procédé de l'invention, un composé aromatique répondant à la formule (II) comprenant deux groupes électro- attracteurs.
Parmi les composés aromatiques électrophiles répondant à la formule (II), on met en oeuvre plus particulièrement ceux qui répondent à la formule suivante: (Ila) dans ladite formule, Zl et Z2 ont la signification donnée précédemment et au moins l'un des deux groupes Zl et Z2 est un groupe électro-attracteur.
Dans la formule (lia), Z, et Z2 peuvent être tous deux, des groupes électroattracteurs.
On donne, ci-après, des exemples de composés aromatiques électrophiles mis en oeuvre: le 4-bromotoluène, le 4-bromotrifluorométhylbenzène, le 4bromonitrobenzène, le 4-bromoanisole, la 4-bromoaniline, le 4bromofluorobenzène, le 3-bromotrifluorométhylbenzène, le 3-bromoanisole, le 3- bromonitrobenzène, la 3-bromoaniline, le 2-bromoanisole, le 2bromonitrobenzène, le 2-bromotrifluorométhylbenzène, le 1-bromo-3,5difluorobenzène, le 3,5-bis(trifluorométhyl)bromo-benzène, le 1-bromo-3,5diméthoxybenzène, le 1-bromo-3,5-di-tert-butylbenzène, le 3-amino-5bromotrifluorométhylbenzène, le 1-bromo-3,5-diméthylbenzène.
Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir le composé 35 nucléophile azoté répondant de préférence à la formule (I) et plus préférentiellement à la formule (la), avec un composé électrophile aromatique répondant à la formule (Il), de préférence à la formule (Ila) en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur à base de cuivre, d'une base, d'un agent extractant et en milieu solvant.
La quantité du composé électrophile aromatique mise en oeuvre exprimée par rapport à la quantité du composé nucléophile est généralement voisine de la stoechiométrie. Ainsi, le rapport entre le nombre de moles du composé électrophile aromatique et le nombre de moles du composé nucléophile varie le plus souvent entre 0,9 et 1,5, de préférence entre 1 et 1,2.
Catalyseur.
Les catalyseurs mis en oeuvre dans le procédé de l'invention sont des produits connus.
Comme exemples de catalyseurs susceptibles d'être mis en oeuvre, on peut citer le cuivre métal (0) ou les composés organiques ou inorganiques du cuivre (I) ou du cuivre (Il).
A titre d'exemples de catalyseurs de l'invention, on peut citer notamment comme composés du cuivre, le bromure cuivreux, le bromure cuivrique, l'iodure cuivreux, le chlorure cuivreux, le chlorure cuivrique, le carbonate de cuivre (II) basique, le nitrate cuivreux, le nitrate cuivrique, le sulfate cuivreux, le sulfate cuivrique, le sulfite cuivreux, l'oxyde cuivreux, l'oxyde cuivrique, l'acétate cuivreux, l'acétate cuivrique, le trifluorométhylsulfonate cuivrique, l'hydroxyde cuivrique, le méthylate de cuivre (I), le méthylate de cuivre (Il), le méthylate chlorocuivrique de formule CICuOCH3.
On choisit préférentiellement un catalyseur à base de cuivre (I), de préférence l'iodure, bromure ou chlorure cuivreux et encore plus préférentiellement l'iodure cuivreux.
La quantité de catalyseur mise en oeuvre exprimée par le rapport molaire entre le nombre de moles de catalyseur au cuivre exprimé en cuivre et le nombre de moles de composé électrophile aromatique varie généralement entre 0,01 et 0,2, de préférence entre 0,01 et 0,1. Base.
Intervient également dans le procédé de l'invention, une base dont la fonction est de piéger l'hydracide formé au cours de la réaction.
La caractéristique de la base est qu'elle a un pka au moins supérieur ou égal à 8, de préférence compris entre 8 et 11, de préférence entre 8 et 9.
Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant.
Pour le choix d'une base ayant un pKa tel que défini par l'invention, on peut se reporter, entre autres, au Handbook of Chemistry and Physics, 66eme édition, p. D-161 ET D-162.
Parmi les bases utilisables, on peut citer entre autres, les bases minérales telles que les carbonates, hydrogénocarbonates, les phosphates et polyphosphates, les borates, les silicates de métaux alcalins, de préférence le sodium ou le potassium; de métaux alcalino-terreux, de préférence le calcium, le baryum ou le magnésium; de métaux de transition, de préférence le zinc et le cuivre.
Comme exemples préférés, on peut citer le carbonate de sodium et de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium et de potassium, le phosphate de potassium, la carbonate de zinc ou de cuivre.
Conviennent également des bases organiques comme les amines tertiaires et les picolines et l'on peut citer plus particulièrement la triéthylamine, la tri-n- propylamine, la tri-n-butylamine, la méthyldibutylamine, la méthyldicyclohexylamine, l'éthyldiisopropylamine, la N,Ndiéthylcyclohexylamine, la pyridine, la diméthylamino-4-pyridine, la Nméthylpipéridine, la N- éthylpipéridine, la N-n-butylpipéridine, la 1,2diméthylpipéridine, la 2-picoline, la 4-picoline.
Parmi les bases, on choisit préférentiellement le carbonate de potassium. La base est avantageusement mise en oeuvre sous forme solide afin de ne pas introduire trop d'eau dans le milieu réactionnel.
L'eau ne doit pas dépasser 10 % en volume du mélange réactionnel mais avantageusement elle se situe entre 2 et 3 %.
La quantité de base mise en oeuvre est au moins égale à la quantité correspondant au nombre de moles de NH du composé nucléophile azoté. II est également possible de mettre en oeuvre un excès correspondant par exemple à 4 fois la quantité stoechiométrique. Avantageusement, la quantité de base va donc de la quantité stoechiométrique jusqu'à 4 fois la quantité stoechiométrique. Si la base mise en oeuvre présente deux sites basiques comme par exemple le carbonate de potassium, le rapport entre le nombre de moles de base et le nombre de moles de composé nucléophile azoté varie avantageusement entre 0,5 et 2 et se situe de préférence aux environs de 0,5.
Solvant.
Plusieurs impératifs président au choix du solvant organique.
Une première caractéristique du solvant organique est qu'il soit aprotique et stable dans le milieu réactionnel.
On entend par solvant aprotique, un solvant qui, dans la théorie de Lewis n'a pas de protons à libérer.
Sont exclus de la présente invention, les solvants qui ne sont pas stables dans le milieu réactionnel et qui se dégradent soit par oxydation, soit par hydrolyse. A titre d'exemples de solvants réactionnels ne convenant pas à l'invention, on peut citer les solvants de type ester, aldéhyde, amine primaire et secondaire et alcool.
Les solvants organiques convenant pour la mise en oeuvre du procédé de l'invention, doivent répondre à certaines exigences au niveau de leur polarité et de leur basicité caractérisée par le nombre donneur.
Une classe de solvants organiques convenant tout à fait bien à la mise en oeuvre du procédé de l'invention, sont les solvants organiques peu polaires et basiques.
On choisit, conformément à l'invention, un solvant organique qui présente une constante diélectrique inférieure à environ 20. La borne inférieure ne présente aucun caractère critique. On préfère faire appel à un solvant organique ayant une constante diélectrique faible, de préférence comprise entre 2 et 15.
Le solvant organique présentant les caractéristiques de polarité précitées doit également satisfaire à certaines conditions de basicité. En effet, ledit solvant ne doit pas être trop basique. Pour déterminer si un solvant satisfait à cette exigence, on apprécie sa basicité en se référant au "nombre donneur".
On choisit un solvant organique présentant un nombre donneur compris entre 4 et 25. On choisit, de préférence, un solvant organique ayant un nombre donneur compris entre 7 et 20.
Afin de déterminer si le solvant organique répond aux conditions de constante diélectrique énoncées ci-dessus, on peut se reporter, entre autres, aux tables de l'ouvrage: Techniques of Chemistry, Il - Organic solvents - p. 536 et suivantes, 3ème édition (1970).
Pour ce qui des exigences concernant la basicité du solvant organique à mettre en oeuvre, on rappelera que le "nombre donneur" ou "donor number" désigné de manière abrégée DN, donne une indication sur le caractère nucléophile du solvant et révèle son aptitude à donner son doublet.
Dans l'ouvrage de Christian REINHARDT, [Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry - VCH p.19 (1988)], on trouve la définition du "donor number" qui est défini comme le négatif (-AH) de l'enthalpie (Kcal/mol) de l'interaction entre le solvant et le pentachlorure d'antimoine, dans une solution diluée de dichloroéthane.
Comme exemples de solvants organiques aprotiques, polaires répondant aux caractéristiques de basicité précitées, susceptibles d'être mis en oeuvre dans le procédé de l'invention, on peut citer plus particulièrement les éther-oxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques et, plus particulièrement, l'oxyde de diéthyle, l'oxyde de dipropyle, l'oxyde de diisopropyle, l'oxyde de dibutyle, l'oxyde de méthyle et de tertiobutyle, l'oxyde de dipentyle, l'oxyde de diisopentyle, le diméthyléther de l'éthylèneglycol (ou 1,2-diméthoxyéthane), le diméthyléther du diéthylèneglycol (ou 1,5-diméthoxy-3-oxapentane), l'anisole, le 1,2diméthoxybenzène, le 1,3-diméthoxybenzène, le 1,4-diméthoxybenzène, l'oxyde de biphényle et/ou l'oxyde de benzyle, le 1,2-diphénoxyéthane, le dioxane, le tétrahydrofurane.
Le solvant préféré est l'anisole.
On peut également utiliser un mélange de solvants.
La quantité de solvant organique mise en oeuvre est déterminée de telle sorte que la concentration molaire en électrophile dans le solvant organique est de préférence comprise entre 1 et 5 M, et plus préférentiellement entre 1 et 2 M. Agent extractant L'agent extractant intervenant dans le procédé de l'invention doit être capable de complexer le cation de la base.
Conformément au procédé de l'invention, on fait appel aux différents extractants suivants: les diamines aliphatiques, les aminoalcools aliphatiques et les diols aliphatiques.
Par diamine aliphatique , on entend dans le présent texte, des groupes amino éventuellement substitués qui sont liés à une chaîne aliphatique comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
Les agents extractants préférés comprennent une chaîne aliphatique 30 porteuse de deux groupes amino.
Ils peuvent être représentés par la formule suivante:
W R Rb d
Rf (Illa) dans ladite formule: Re R,, N ( C) N - Ra, Rb, R,, Rd, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, - Re, Rf, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe phényle, - w est compris entre 0 et 6.
Les agents extractants préférés sont ceux de formule (Illa) dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et encore plus préférentiellement Ra, Rb, Rc, Rd, représentent un atome d'hydrogène.
Les agents extractants préférés sont ceux de formule (Illa) dans laquelle Re et Rf, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et encore plus préférentiellement Re et Rf, représentent un atome d'hydrogène.
Pour ce qui est de w, w est compris de préférence entre 2 et 4 et est égal préférentiellement à 2.
Comme exemples d'agents extractants convenant bien à la mise en oeuvre du procédé de l'invention, on peut citer notamment le 1,2-diaminoéthane, le 1,3-diaminopropane, le 2,3-diaminobutane, le N,N,N',N'-tétraméthyl-1,2diaminoéthane, le N,N'-diisopropyl-1,2-diaminoéthane, le N, N'-diméthyl-1, 2- diaminoéthane, le 2,3-diamino-2,3-diméthylbutane, le 2,3-diamino-2,3diphénylbutane Conformément au procédé de l'invention, on peut faire également appel à titre d'agents extractants, à un diol ou un aminoalcool aliphatique, répondant préférentiellement à la formule suivante: HO- y - G (Illb) dans ladite formule: - 11J représente une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 20 atomes de carbone, - G représente l'un des groupes fonctionnels suivants: 30. OH NH2 NHRa NRaRb dans lesdits groupes Ra, Rb, identiques ou différents représentent un groupe alkyle.
Plus précisément, dans la formule (IIIb), y représentent un groupe aliphatique divalent, linéaire ou ramifié, ayant de préférence de 2 à 20 atomes de carbone.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome ou groupe fonctionnel, de préférence oxygène, NH ou NHRa.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse de un ou plusieurs substituants, par exemple un autre groupe OH. Il peut y avoir également d'autres substituants dans la mesure où ils ne réagissent pas dans les conditions réactionnelles.
Ainsi, le groupe y représente un groupe éthylène, propylène, isopropylène, butylène, isobutylène, pentylène, propanetri-1,2,3-yle, 3-oxypentylène, 3-iminopentylène.
Pour ce qui est du groupe fonctionnel G, il peut être un groupe hydroxyle, un groupe amino ou un groupe amino substitué dans lequel les groupes Ra, Rb, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et encore plus préférentiellement Ra, Rb, représentent un groupe méthyle ou éthyle.
Dans la formule (Illb), G représente préférentiellement un groupe hydroxyle ou un groupe amino.
Comme exemples d'agents extractants convenant bien à la mise en oeuvre du procédé de l'invention, on peut citer notamment: - les agents extractants de type diol tels que: 20. éthylèneglycol, 1,3-propanediol, 1,2propanediol, 1,2-butanediol, 1,4-butanediol, 25. 1,3 butanediol, diéthylèneglycol, glycérol, - les agents extractants de type aminoalcool tels que: éthanolamine, 30. N,N-diméthyléthanolamine, 1-amino-2-propanol, 3-amino-1-propanol, 2-amino-1-propanol, 2-amino-1-butanol, 35. 4-amino-1butanol, 4-amino-2-butanol, 2-(éthylamino)éthanol, 2-amino-1,3propanediol, 3-amino-1,2-propanediol, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, diéthanolamine, N-méthyldiéthanolamine, 5. 3-méthylamino-1,2-propanediol, 2-amino-1,3-butanediol.
La quantité d'agent extractant, exprimée par le rapport entre le nombre de moles d'agent extractant et le nombre de moles de base varie entre 0,1 et 1,0 de préférence entre 0,1 et 0,5.
Pour ce qui est de la température de réaction entre le composé nucléophile et le composé électrophile, elle est choisie avantageusement de telle sorte que les réactifs se trouvent à l'état liquide.
La réaction de couplage a lieu à une température qui est située entre 80 C et 170 C, de préférence, entre 120 C et 160 C, et encore plus préférentiellement aux environs de 140 C.
La réaction de couplage est généralement mise en oeuvre sous pression atmosphérique mais des pressions plus élevées pouvant atteindre par exemple 10 Bar peuvent être également utilisées.
Selon une variante préférée du procédé de l'invention, on conduit le procédé de l'invention, sous atmosphère contrôlée de gaz inertes. On peut établir une atmosphère de gaz rares, de préférence l'argon mais il est plus économique de faire appel à l'azote.
D'un point de vue pratique, la réaction est simple à mettre en oeuvre.
Un premier mode de mise en oeuvre des réactifs consiste à charger tous les réactifs y compris le solvant, dans un ordre quelconque.
Un autre mode de réalisation et qui est préféré est de préformer au préalable le catalyseur et de l'ajouter sur les réactifs déjà chargés.
Un mode de réalisation consiste à préformer le catalyseur ce qui signifie que l'élément métallique Cu peut être apporté soit déjà sous la forme d'un complexe comprenant l'un des agents extractants préalablement cités ou bien l'élément métallique Cu et l'agent extractant sont introduits séparément dans le milieu.
Le complexe métallique peut être préparé en début de réaction à partir de l'hétérocycle azoté qui joue le rôle de ligand et du composé apportant l'élément métallique Cu.
Le complexe catalytique peut être obtenu par exemple par chauffage entre 20 C et 100 C préférentiellement à 20 C, du composé apportant l'élément Cu et du agent extractant dans le ou les solvants utilisés pour conduire la réaction.
Après mis en contact du catalyseur et des réactifs, on porte le milieu réactionnel à la température de réaction choisie.
On contrôle l'avancement de la réaction en suivant la disparition du composé porteur du groupe partant.
En fin de réaction, on obtient un produit de couplage qui peut êtresymbolisé par la formule suivante: (IV) dans ladite formule, R, Z1, Z2 et n ont la signification donnée précédemment.
On élimine le catalyseur au cuivre en effectuant un lavage avec une solution aqueuse d'ammoniaque (environ 20 % en poids) On sépare les phases aqueuse et organique.
Le produit obtenu se retrouve en phase organique.
On acidifie la phase organique à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique ou sulfurique en une quantité telle que le rapport entre le nombre d'atomes d'azote (1 ou 2) du produit obtenu et le nombre de protons apportés par l'acide soit égal à environ 1.
On sépare les phases aqueuse et organique.
Le produit désiré est en phase aqueuse.
On ajoute une base, de préférence la soude de telle sorte que le rapport entre le nombre d'atomes d'azote et le nombre de OH- apportée par la base soit égal à environ 1.
Le produit obtenu précipite en phase aqueuse et on le sépare selon les techniques classiques de séparation solide/liquide, de préférence par filtration.
On peut éventuellement purifier le produit obtenu par recristallisation par exemple dans un hydrocarbure aliphatique (hexane, heptane), cycloaliphatique (cyclohexane, méthylcyclohexane) ou éther aliphatique (diisopropyléther).
Le procédé de l'invention permet d'effectuer un couplage avec un 30 électrophile porteur de deux groupes électro-attracteurs, avec de très bons rendements.
On donne ci-après des exemples de réalisation de l'invention. Ces exemples sont donnés à titre indicatif, sans caractère limitatif.
Dans les exemples, le taux de transformation correspond au rapport entre le nombre de moles de composé électrophile transformées et le nombre de 5 moles de composé électrophile engagées.
Le rendement donné dans les exemples, correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de composé électrophile engagées.
Avant de détailler les différents exemples, on donne au préalable, le protocole opératoire qui sera toujours suivi: Protocole opératoire.
Dans un réacteur en verre de 100 I équipé d'une agitation magnétique, sont introduits sous courant d'argon, la totalité des réactifs: le dérivé aromatique 15 bromé (1 éq), la 4-méthylimidazole (1,22 éq), l'éthylène glycol (0,05 éq), le carbonate de potassium (0,6 éq) et l'iodure de cuivre I) (0,02 éq).
Le réacteur est alors purgé sous argon puis sous pression réduite (environ 30 mm de mercure) plusieurs fois.
Le solvant, de l'anisole (1,76 éq) est ajouté.
Le mélange est chauffé aux environs de 140-145 C, pendant 22 h, sous courant d'argon, en présence d'une agitation vigoureuse.
Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à température ambiante puis filtré. De l'eau est ajoutée et le milieu est acidifié prudemment à l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH =1.
Les différentes phases sont séparées et la phase aqueuse est conservée.
De l'ammoniaque en solution aqueuse (28 %) est alors ajoutée jusqu'à pH = 10 sous agitation ce qui entraîne la précipitation des produits sous la forme d'un solide blanc pris dans une phase huileuse.
La phase aqueuse est extraite au toluène et la phase organique récupérée 30 est séchée sur sulfate de magnésium.
Les produits bruts sont obtenus par évaporation sous vide à 65 C sous 40 mbars et se présentent comme des huiles ou des solides de couleur jaune pâle à marron foncé.
Exemples 1 à 13
Dans cette série d'essais, on fait réagir la 4-méthylimidazole avec les différents composés électrophiles monsubstitués, à savoir les composés bromoaromatiques tels que précisés dans le tableau (I).
Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau suivant: Tableau (I) Ref. Composé électrophile Produit obtenu Taux de Rende- Ex. trans- ment brut formation du global composé isolé électrophile (%) (%) 1 4bromotoluène N-(4-méthyl-phényl)- 92 65 4-méthylimidazole 2 4bromotrifluorométhyl- N-(4-trifluorométhyl- 100 65 benzène phényl)-4méthylimidazole 3 4-bromonitrobenzène N-(4-nitro-phényl)-4- 100 65 méthylimidazole 4 4-bromoanisole N-(4-méthoxy- 84 62 phényl)-4méthylimidazole 4-bromoaniline N-(4-amino-phényl)- 93 55 4méthylimidazole 6 4-bromofluorobenzène N-(4-fluoro-phényl)- 99 70 4méthylimidazole 7 3-bromotrifluorométhyl- N-(3-triflurométhyl- 94 65 benzène phényl)-4-méthylimidazole 8 3-bromoanisole N-(3-méthoxy- 95 65 phényl)-4-méthylimidazole 9 3-bromonitrobenzène N-(3-nitro-phényl)-455 méthylimidazole 3-bromoaniline N-(3-amino-phényl)- 55 50 4méthylimidazole 11 2-bromoanisole N-(2-méthoxy- 76 60 phényl)-4méthylimidazole 12 2-bromonitrobenzène N-(2-nitro-phényl)-4- 82 50 méthylimidazole 13 2-bromotrifluorométhyl- N-(2-trifluorométhyl- 55 20 benzène phényl)-4-méthylimidazole
Exemples 14 à 19
Dans cette série d'essais, on fait réagir la 4-méthylimidazole avec les différents composés électrophiles disubstitués, à savoir les composés bromoaromatiques tels que précisés dans le tableau (II).
Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau suivant: Tableau (Il) Ref. Composé électrophile Produit obtenu Taux de Rende- ex. trans- ment brut formation global du isolé composé électrophil e (%) (%) 14 1-bromo-3, 5-difluorobenzène N-(3,5-difluoro- 100 70 phényl)-4-méthylimidazole 3,5bis(trifluorométhyl)bromo- N-(3,5- 100 60 benzène bis(trifluorométhyl) phényl)-4- méthylimidazole 16 1-bromo-3,5-N-(3,5-diméthoxy- 85 70 diméthoxybenzène phényl)-4- méthylimidazole 17 1-bromo-3,5-di-tert- N-(3, 5-di-tert-butyl- 54 20 butylbenzène phényl)-4-méthylimidazole 18 3-amino5- N-(3-amino-5- 78 60 bromotrifluorométhylbenzène trifluorométhylphényl)-4- méthylimidazole 19 1-bromo-3,5-diméthylbenzène N-(3,5-diméthyl96 70 phényl)-4-méthylimidazole
Claims (40)
1 - Procédé de création d'une liaison carbone-azote par réaction d'un composé aromatique porteur d'un groupe partant et d'au moins un groupe électro- attracteur et d'un composé nucléophile de type hétérocycle azoté comprenant un motif N-H susceptible de se substituer au groupe partant, créant ainsi une liaison carbone-azote, en présence d'un catalyseur au cuivre, d'une base, dans un solvant organique caractérisé par le fait que l'on fait réagir ledit hétérocycle azoté avec un composé électrophile de type aromatique porteur d'un groupe partant (Y) choisi parmi le brome, le chlore ou un ester sulfonique et d'au moins un groupe électro-attracteur (Z1), en présence d'un catalyseur au cuivre, d'une base minérale ou organique, d'un agent extractant choisi parmi les diamines aliphatiques, les aminoalcools aliphatiques et les diols et dans un solvant organique aprotique polaire présentant une constante diélectrique inférieure à environ 20 et une basicité telle qu'il possède un "nombre donneur" inférieur à environ 25.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le composé nucléophile de type hétérocycle azoté répond à la formule générale: R)n H (I) dans ladite formule: - le cycle représente tout ou partie d'un système hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, - R, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un 25 substituant, - n représente le nombre de substituants sur le cycle.
3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé par le fait que le composé nucléophile de type hétérocycle azoté répond à la formule (I) dans 30 laquelle le cycle représente: - un hétérocycle, saturé ou non, ou aromatique comportant de préférence ou 6 atomes dans le cycle pouvant comprendre 1, 2 ou 3 atomes d'azote dont moins l'un d'entre eux est un motif nucléophile tel que NH, - un composé hétérocyclique polycyclique constitué soit par au moins 2 hétérocycles aromatiques ou non, contenant au moins un atome d'azote dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou orthoet péri-condensés ou soit un groupe constitué par au moins un carbocycle aromatique ou non et au moins un hétérocycle azoté aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho-ou ortho- et péricondensés, - un enchaînement d'un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique tel que précité et d'un carbocycle saturé, insaturé ou aromatique.
4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé par le fait que le composé nucléophile de type hétérocycle azoté répond à la formule (I) dans laquelle le cycle représente un hétérocycle choisi parmi les hétérocycles suivants: pyrazole, pyrazolidine, imidazole, imidazolidine, indole, pyrrolidine, pyrrole, triazole.
5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait que le composé nucléophile de type hétérocycle azoté répond à la formule (I) dans laquelle le ou les groupes R, identiques ou différents, représentent: - un groupe alkyle, cycloalkyle, phényle, - un groupe alkoxy, - un groupe ou fonction tel que ester, nitrile, nitro, trifluorométhyle.
6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé par le fait que le composé nucléophile de type hétérocycle azoté répond à la formule (I) dans laquelle n est un nombre égal à 0 ou 1.
7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé par le fait que le composé nucléophile de type hétérocycle azoté répond à la formule suivante: (R) H (la) dans ladite formule, R et n ont la signification donnée précédemment dans l'une 30 des revendications 2, 5 et 6.
8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé par le fait que n est égal à 1 et R représente un groupe alkyle C1-C4, de préférence un groupe méthyle.
9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé par le fait que le composé électrophile aromatique répondant à la formule: Y dans ladite formule, - Z1, Z2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un substituant, - au moins l'un des groupes Z1, Z2 est un groupe électro-attracteur, - Y représente un groupe partant choisi parmi le brome le chlore ou un groupe ester sulfonique de formule - OSO2 -RI, dans lequel RI est un groupe hydrocarboné.
- Procédé selon la revendication 9 caractérisé par le fait que le composé électrophile aromatique répondant à la formule (II) dans laquelle Y est un groupe ester sulfonique de formule - OSO2 - RI dans lequel RI est un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle, un groupe phényle ou tolyle ou un groupe trifluorométhyle.
11 - Procédé selon l'une des revendications 9 et 10 caractérisé par le fait que le composé électrophile aromatique répondant à la formule (Il) dans laquelle Z1 représente un groupe ester, nitrile, nitro, trifluorométhyle.
12 - Procédé selon l'une des revendications 9 à 11 caractérisé par le fait que le composé électrophile aromatique répondant à la formule (II) dans laquelle Z2 est un atome d'hydrogène, un autre groupe électro- attracteur ou bien un groupe électro-donneur.
13 - Procédé selon l'une des revendications 9 à 11 caractérisé par le fait que le composé électrophile aromatique répondant à la formule (Il) dans laquelle Z2 est un groupe électro-attracteur ayant la signification donnée pour Z1 dans la revendication 11.
14 - Procédé selon l'une des revendications 9 à 11 caractérisé par le fait que le composé électrophile aromatique répondant à la formule (Il) dans laquelle Z2 est un groupe électro-donneur tel qu'un groupe alkyle, cycloalkyle, alkoxy, amino ou amido substitué par des groupes alkyle ou cycloalkyle, identiques ou différents.
- Procédé selon l'une des revendications 9 à 14 caractérisé par le fait que le composé électrophile aromatique répond à la formule suivante: Br (Ila) dans ladite formule, Z1 et Z2 ont la signification donnée précédemment dans l'une des revendications 11 à 14 et au moins l'un des deux groupes Z1 et Z2 est un groupe électro-attracteur.
16 - Procédé selon l'une des revendications 9 à 15 caractérisé par le fait que le composé électrophile aromatique répond à la formule (Il) ou (Ila) dans laquelle les groupes Z1 et Z2 sont en position méta par rapport au groupe partant.
17 - Procédé selon l'une des revendications 9 à 16 caractérisé par le fait que le composé électrophile aromatique répond à la formule (II) ou (Ila) dans laquelle les groupes Zi et Z2 sont tous deux des groupes électro-attracteurs.
18 - Procédé selon l'une des revendications 9 à 17 caractérisé par le fait que le composé électrophile aromatique est choisi parmi: le 4bromotoluène, le 4-bromotrifluorométhylbenzène, le 4-bromonitrobenzène, le 4-bromoanisole, la 4-bromoaniline, le 4-bromofluorobenzène, le 3bromotrifluorométhylbenzène, le 3-bromoanisole, le 3-bromonitrobenzène, la 3-bromoaniline, le 2-bromoanisole, le bromotrifluorométhylbenzène, le 1-bromo-3,5-diméthylbenzène.
19 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 18 caractérisé par le fait que le 30 composé nucléophile de type hétérocycle azoté est le 4méthylimidazole.
- Procédé selon l'une des revendications 1 à 19 caractérisé par le fait que le catalyseur à base de cuivre est le cuivre métal (0) ou un composé organique ou inorganique du cuivre (I) ou du cuivre (II).
2-bromonitrobenzène, le 2-bromotrifluorométhylbenzène, le 1-bromo-3,5difluorobenzène, le 3,5-bis(trifluorométhyl)bromo-benzène, le 1-bromo-3,5diméthoxybenzène, le 1-bromo-3,5-di-tert-butylbenzène, le 3-amino-5- 21 Procédé selon la revendication 20 caractérisé par le fait que le catalyseur à base de cuivre est le bromure cuivreux, le bromure cuivrique, l'iodure cuivreux, le chlorure cuivreux, le chlorure cuivrique, le carbonate de cuivre (II) basique, le nitrate cuivreux, le nitrate cuivrique, le sulfate cuivreux, le sulfate cuivrique, le sulfite cuivreux, l'oxyde cuivreux, l'oxyde cuivrique, l'acétate cuivreux, l'acétate cuivrique, le trifluorométhylsulfonate cuivrique, l'hydroxyde cuivrique, le méthylate de cuivre (I), le méthylate de cuivre (Il), le méthylate chlorocuivrique de formule CICuOCH3.
22 - Procédé selon la revendication 20 caractérisé par le fait que le catalyseur à base de cuivre est un catalyseur à base de cuivre (I), de préférence l'iodure, bromure ou chlorure cuivreux et encore plus préférentiellement l'iodure cuivreux.
23 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 22 caractérisé par le fait que la 15 base a un pka au moins supérieur ou égal à 4, de préférence compris entre 4 et 14, et plus préférentiellement compris entre 4 et 10.
24 - Procédé selon la revendication 23 caractérisé par le fait que la base est une base minérale de préférence un carbonate, un hydrogénocarbonate, un phosphate, un polyphosphate, un borate ou un silicate d'un métal alcalin, de préférence de sodium, de potassium; ou d'un métal alcalino-terreux, de préférence de calcium, baryum ou magnésium; ou d'un métal de transition, de préférence le zinc et le cuivre.
25 - Procédé selon la revendication 23 caractérisé par le fait que la base est une base organique de préférence la triéthylamine, la tri-npropylamine, la tri-n- butylamine, la méthyldibutylamine, la méthyldicyclohexylamine, l'éthyldiisopropylamine, la N,Ndiéthylcyclohexylamine, la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine, la Nméthylpipéridine, la N-éthylpipéridine, la N-n- butylpipéridine, la 1,2diméthylpipéridine.
26 - Procédé selon la revendication 23 caractérisé par le fait que la base est le carbonate de potassium.
27 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 26 caractérisé par le fait que le solvant organique a une constante diélectrique comprise entre 2 et 15.
28 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 27 caractérisé par le fait que le solvant organique a un nombre donneur compris entre 4 et à 25, de préférence, compris entre 7 et 20.
29 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 28 caractérisé par le fait que le solvant organique est un éther-oxyde aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique.
- Procédé selon la revendication 29 caractérisé par le fait que le solvant organique est l'oxyde de diéthyle, l'oxyde de dipropyle, l'oxyde de diisopropyle, l'oxyde de dibutyle, l'oxyde de méthyle et de tertiobutyle, l'oxyde de dipentyle, l'oxyde de diisopentyle, le diméthyléther de l'éthylèneglycol (ou 1,2-diméthoxyéthane), le diméthyléther du diéthylèneglycol (ou 1,5-diméthoxy-3-oxapentane), l'anisole, le 1,2-diméthoxybenzène, le 1,3-diméthoxybenzène, le 1,4- diméthoxybenzène, le dioxane, le tétrahydrofurane.
31 - Procédé selon la revendication 30 caractérisé par le fait que le solvant organique est l'anisole.
32 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 31 caractérisé par le fait que l'agent extractant répond à la formule suivante: Re R dans ladite formule: - Ra, Rb, Rc, Rd, identiques ou différents représentent un atome 25 d'hydrogène ou un groupe alkyle, - Rei Rf, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe phényle, - w est compris entre 0 et 6.
33 - Procédé selon la revendication 32 caractérisé par le fait que l'agent extractant répond à la formule (Illa) dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes d'hydrogène et encore plus préférentiellement Ra, Rb, Rc, Rd, représentent un atome d'hydrogène.
W
Rb R Ra f /N ( C) N (Illa) 34 - Procédé selon la revendication 32 caractérisé par le fait que l'agent extractant répond à la formule (Iila) dans laquelle Re et Rf, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes d'hydrogène et encore plus préférentiellement Re et Rf, représentent un atome d'hydrogène.
- Procédé selon la revendication 32 caractérisé par le fait que l'agent extractant répond à la formule (Illa) dans laquelle w est compris entre 2 et 4 et est égal de préférence à 2.
36 - Procédé selon la revendication 32 caractérisé par le fait que l'agent extractant est le 1,2-diaminoéthane, le 1,3-diaminopropane, le 2, 3-diaminobutane, le N,N,N',N'-tétraméthyl-1,2-diaminoéthane, le N,N'diisopropyl-1,2-diaminoéthane, le N,N'-diméthyl-1,2-diaminoéthane, le 2,3diamino-2,3- diméthylbutane, le 2,3-diamino-2,3-diphénylbutane.
37 - Procédé selon la revendication 36 caractérisé par le fait que l'agent extractant est le 1,2-diaminoéthane.
38 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 31 caractérisé par le fait que l'agent répond à la formule suivante: HO- y-G (111b) dans ladite formule: - 14J représente une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 20 25 atomes de carbone, - G représente l'un des groupes fonctionnels suivants:
OH NH2 NHRa
30. NRaRb dans lesdits groupes Ra, Rb, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle.
39 - Procédé selon la revendication 38 caractérisé par le fait que l'agent répond 35 à la formule (Illb) dans laquelle y représente un groupe aliphatique divalent, linéaire ou ramifié, ayant de préférence de 2 à 20 atomes de carbone.
- Procédé selon la revendication 38 caractérisé par le fait que l'agent répond à la formule (IIIb) dans laquelle 14f représente une chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome ou groupe fonctionnel, de préférence, oxygène ou NH ou NHRa (avec Ra tel que précédemment défini).
41 - Procédé selon l'une des revendications 38 et 39 caractérisé par le fait que la chaîne hydrocarbonée peut être porteuse de un ou plusieurs substituants, de préférence un autre groupe OH.
42 - Procédé selon la revendication 38 caractérisé par le fait que l'agent répond à la formule (IIIb) dans laquelle 14J représente un groupe éthylène, propylène, isopropylène, butylène, isobutylène, pentylène, propanetri-1,2,3-yle, 3-oxypentylène, 3-iminopentylène.
43 - Procédé selon l'une des revendications 38 à 42 caractérisé par le fait que l'agent répond à la formule (IIIb) dans laquelle le groupe fonctionnel G est un groupe NHRa ou NRaRb dans lequel les groupes Ra, Rb, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et encore plus préférentiellement, Ra, Rb, représentent un groupe méthyle ou éthyle.
44 - Procédé selon l'une des revendications 38 à 43 caractérisé par le fait que l'agent répond à la formule (IIIb) dans laquelle le groupe fonctionnel G est un groupe hydroxyle ou un groupe amino.
45 - Procédé selon la revendication 38 caractérisé par le fait que l'agent est choisi parmi: - les agents de type diol tels que: éthylèneglycol, 1,3-propanediol, 30. 1,2-propanediol, . 1,2-butanediol, . 1,4-butanediol, . 1,3 butanediol, diéthylèneglycol, 35. glycérol, - les agents de type aminoalcool tels que: éthanolamine, N,N- diméthyléthanolamine, 1-amino-2-propanol, . 3-amino-1-propanol, . 2-amino- 1-propanol, . 2-amino-1-butanol, 5. 4-amino-1-butanol, . 4-amino-2- butanol, 2-(éthylamino)éthanol, 2-amino-1,3-propanediol, . 3-amino-1,2propanediol, 10. 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, diéthanolamine, Nméthyldiéthanolamine, 3-méthylamino-1,2-propaned iol, 2-amino-1,3butanediol. 15 46 - Procédé selon la revendication 45 caractérisé par le fait que l'agent est l'éthylèneglycol ou l'éthanolamine.
47 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 46 caractérisé par le fait que la réaction de couplage a lieu à une température qui est située entre 80 C et 170 C, de préférence, entre 120 C et 160 C, et encore plus préférentiellement aux environs de 140 C.
48 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 47 caractérisé par le fait que la 25 réaction de couplage a lieu sous pression atmosphérique mais de préférence, sous atmosphère contrôlée de gaz inertes, de préférence l'azote.
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| Title |
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| AD BORTHWICK ET AL.: "Design and Syntehsis of Pyrrolidine-5,5'-trans-Lactams (5-Oxo-hexahydropyrrolo[3,2-b]pyrroles) as Novel Mechanism-Based Inhibitors of Human Cytomegalovirus Protease. 4. Antiviral Actitivty and Plasma Stability", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 46, 2003, pages 4428 - 4449, XP002336910 * |
| ANTILLA JC ET AL.: "Copper-Diamine-Catalysed N-Arylation of Pyrroles, Pyrazoles, Indazoles, Imidazoles, and Triazoles", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 69, 17 August 2004 (2004-08-17), pages 5578 - 5587, XP002336907 * |
| ARTIS KLAPARS ET AL: "A General and Efficient Copper Catalyst for the Amidation of Aryl Halides and the N-Arylation of Nitrogen Heterocycles", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC, US, vol. 123, 7 December 2001 (2001-12-07), pages 7727 - 7729, XP002211988, ISSN: 0002-7863 * |
| CRISTAU HJ ET AL.: "Highly Efficient and Mild Copper-Catalyzed N- and C-Arylations with Aryl Bromides and Iodides", CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL, vol. 10, 19 November 2004 (2004-11-19), pages 5607 - 5622, XP002336909 * |
| CRISTAU HJ ET AL.: "Mild Conditions for Copper-Catalysed N-Arylation of Pyrazoles", EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, February 2004 (2004-02-01), pages 695 - 709, XP002336908 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2617520A1 (fr) | 2007-02-15 |
| EP1910306A1 (fr) | 2008-04-16 |
| US20100113800A1 (en) | 2010-05-06 |
| WO2007017734A1 (fr) | 2007-02-15 |
| FR2889524B1 (fr) | 2008-08-29 |
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