EP1663914A2 - Procede de formation d une liaison carbone-carbone ou carbon e-heteroatome. - Google Patents

Procede de formation d une liaison carbone-carbone ou carbon e-heteroatome.

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Publication number
EP1663914A2
EP1663914A2 EP04767803A EP04767803A EP1663914A2 EP 1663914 A2 EP1663914 A2 EP 1663914A2 EP 04767803 A EP04767803 A EP 04767803A EP 04767803 A EP04767803 A EP 04767803A EP 1663914 A2 EP1663914 A2 EP 1663914A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
formula
compound
aromatic
leaving group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04767803A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean-Francis Spindler
Marc Taillefer
Henri-Jean Cristau
Pascal Philippe Cellier
Armelle Ouali
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhodia Chimie SAS
Original Assignee
Rhodia Chimie SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhodia Chimie SAS filed Critical Rhodia Chimie SAS
Publication of EP1663914A2 publication Critical patent/EP1663914A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
    • C07B37/04—Substitution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
    • C07B41/04—Formation or introduction of functional groups containing oxygen of ether, acetal or ketal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for creating a carbon-carbon or carbon-heteroatom bond by reaction of an unsaturated compound carrying a leaving group and a nucleophilic compound, in the absence of ligand.
  • the invention relates in particular to the creation of carbon-nitrogen bond according to a process for arylating organic nitrogen derivatives.
  • arylhydrazines which result from the arylation of a nucleophilic compound by creating a carbon - nitrogen bond.
  • a classical method of arylation consists in implementing the Ullmann reaction (Ullmann F. and Kipper H., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1905, 38, 2120-
  • the subject of the present invention is a process for creating a carbon-carbon or carbon-heteroatom bond by reaction of an unsaturated compound carrying a leaving group and of a nucleophilic compound providing a carbon atom or a heteroatom (HE) capable of replacing the leaving group, thus creating a CC or C-HE bond, in the presence of a copper-based catalyst and of a base characterized in that the reaction takes place in the absence of a ligand and in a solvent of nitrile type.
  • HE heteroatom
  • an arylation reaction is carried out by reacting an aromatic compound carrying a leaving group and a nucleophilic compound.
  • a vinylation reaction is carried out by reacting respectively a compound having a double bond in the ⁇ position of a leaving group and a nucleophilic compound.
  • nucleophilic compound an organic hydrocarbon compound, both acyclic and cyclic and the characteristic of which is to comprise at least one atom carrying a free doublet which may or may not comprise a charge, and preferably a nitrogen atom , oxygen or phosphorus or carbon.
  • nucleophilic compound comprises at least one atom carrying a free doublet which can be provided by a functional group and / or a carbanion.
  • functional groups comprising said atoms and / or carbanions, mention may be made in particular of the following atoms and groups:
  • NC- C— CN OOC - C - CN - N C : - N ⁇ C " N 3 " N (CN) 2 " P (CN) 2 "
  • the nucleophilic compound comprises at least one nitrogen atom carrying a free doublet included in a saturated, unsaturated or aromatic cycle: the cycle generally comprising from 3 to 8 atoms.
  • the counterion is generally a metal cation such as an alkali metal, preferably sodium, lithium, an alkaline earth metal, preferably calcium or the remainder of an organometallic compound such as in particular magnesium or zinc.
  • Nucleophilic compounds The process of the invention concerns a large number of nucleophilic compounds and examples are given below, by way of illustration and without any limiting character.
  • a first category of substrates to which the process of the invention applies are primary or secondary amines and imines.
  • the primary or secondary amines can be represented by a general formula: RLNH * (la) in said formula (la) - Ri and R 2 independently of one another represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms which can be a saturated or unsaturated, linear or branched acyclic aliphatic group; a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic group; a chain of the aforementioned groups, - at most one of the groups R 1 and R 2 represents a hydrogen atom.
  • the different symbols can take more particularly the meaning given below.
  • Ri and R 2 can represent, independently of one another, an acyclic aliphatic group, saturated or unsaturated, linear or branched. More precisely, Ri and R 2 preferably represent a linear or branched saturated acyclic aliphatic group, preferably in Ci to C ⁇ 2 , and even more preferably in C ⁇ to C 4 .
  • the invention does not exclude the presence of an unsaturation on the hydrocarbon chain such as one or more double bonds which can be conjugated or not.
  • the hydrocarbon chain can optionally be interrupted by a heteroatom (for example, oxygen, sulfur, nitrogen or phosphorus) or by a functional group insofar as the latter does not react and mention may in particular be made of a group such as in particular -CO-.
  • the hydrocarbon chain may optionally carry one or more substituents (for example, halogen, ester, amino or alkyl and / or arylphosphine) insofar as they do not interfere.
  • the acyclic, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic group may optionally carry a cyclic substituent.
  • cycle is meant a carbocyclic or heterocyclic, saturated, unsaturated or aromatic cycle.
  • the acyclic aliphatic group can be linked to the ring by a valential bond, a heteroatom or a functional group such as oxy, carbonyl, carboxyl, sulfonyl, etc.
  • cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic substituents can be envisaged, in particular cycloaliphatics comprising 6 carbon atoms in the ring or benzene, these cyclic substituents themselves being optionally carriers of any substituent insofar as they do not interfere with the reactions involved in the process of the invention. Mention may in particular be made of alkyl and C1 to C alkoxy groups.
  • the groups R 1 and R 2 can also represent, independently of one another, a carbocyclic group saturated or comprising 1 or 2 unsaturations in the ring, generally at C 3 to C 8 , preferably at 6 carbon atoms in the ring; said cycle can be substituted.
  • the groups Ri and R 2 can represent, independently of one another, an aromatic hydrocarbon group, and in particular benzene group corresponding to the general formula (Fi):
  • - q represents an integer from 0 to 5
  • - Q represents a group chosen from a linear or branched alkyl group, in Ci to C 6 , a linear or branched alkoxy group, in Ci to Ce, a linear alkylthio group or branched in Ci to C 6 , a group -NO 2 , a group -CN, a halogen atom, a group CF 3 .
  • R 1 and R 2 can also represent, independently of one another, a polycyclic aromatic hydrocarbon group with the rings capable of forming between them ortho-condensed, ortho- and pericondensed systems. Mention may more particularly be made of a naphthyl group; said cycle can be substituted.
  • Ri and R 2 can also represent, independently of one another, a polycyclic hydrocarbon group consisting of at least 2 saturated and / or unsaturated carbocycles or by at least 2 carbocycles, only one of which is aromatic and forms between them ortho- or ortho- and pericondensed systems.
  • the cycles are in C 3 to C 8 , preferably in C 6 .
  • Ri and R 2 can also represent, independently of one another, a heterocyclic group, saturated, unsaturated or aromatic, comprising in particular 5 or 6 atoms in the ring including one or two heteroatoms such as nitrogen atoms (not substituted by a hydrogen atom), sulfur and oxygen; the carbon atoms of this heterocycle can also be substituted.
  • Ri and R 2 can also represent a polycyclic heterocyclic group defined as being either a group consisting of at least two aromatic or non-aromatic heterocycles containing at least one heteroatom in each cycle and forming between them ortho- or ortho- and peri-condensed systems , or either a group consisting of at least one aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring and at least one aromatic or non-aromatic heterocycle forming between them ortho- or ortho- and peri- condensed systems; the carbon atoms of said rings possibly being substituted.
  • groups R 1 and R 2 of heterocyclic type there may be mentioned, among others, the furyl, thienyl, isoxazolyl, furazanyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrannyl, phosphino and quinolyl, naphthyridinyl, benzopyrannyl groups. , benzofurannyl.
  • the number of substituents present on each cycle depends on the carbon condensation of the cycle and on the presence or not of unsaturation on the cycle. The maximum number of substituents capable of being carried by a cycle is easily determined by a person skilled in the art.
  • the amines preferably used correspond to the formula (la) in which Ri, R 2 , which are identical or different, represent an alkyl group of C 1 to C 15 , preferably C 1 to C 6, a cycloalkyl group of C 3 to C 5 , preferably in C 5 or Ce, an aryl or arylalkyl group from C & to C- ⁇ 2 .
  • groups R 1 and R 2 mention may be made of C 1 to C 4 alkyl, phenyl, benzyl or naphthyl groups.
  • amines corresponding to formula (la) there may be mentioned aniline, N-methylaniline, diphenylamine, benzylamine, dibenzylamine.
  • R 3 and R 4 in said formula: - R 3 and R 4 , identical or different, have the meaning given for Rt and R 2 in formula (la), - at most one of the groups R 3 and R represents an atom hydrogen.
  • the imines preferably used correspond to the formula (Ib) in which R 3 , R, which are identical or different, represent an alkyl group from C 1 to C 15, preferably from C 1 to C 10 , a cycloalkyl group from C 3 to C 8 , preferably C 5 or C 6 , an aryl or arylalkyl group from C 6 to C 12 .
  • oximes As more specific examples of groups R 3 and R, mention may be made of C 1 to C 4 alkyl, phenyl, benzyl or naphthyl groups.
  • Other nucleophiles capable of being used in the process of the invention are oximes and hydroxylamines.
  • the oximes can be represented by the following formula:
  • R 5 and R 6 identical or different, have the meaning given for Ri and R 2 in formula (la), - at most one of the groups R 5 and R ⁇ represents a hydrogen atom.
  • the hydroxylamines can be represented by the following formula: R, NH - OR 8 7 (Id) in said formula: - R has the meaning given for Ri and R 2 in formula (la) with the exception of an atom d hydrogen, R 8 represents a hydrogen atom, an acyclic saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic group; a saturated or unsaturated, monocyclic or polycyclic carbocyclic group; a chain of the aforementioned groups,
  • the oximes or hydroxylamines preferably used correspond to the formulas (le) or (Id) in which R 5 , R ⁇ , R, represent more particularly an alkyl group of C 1 to C 15 , preferably of Ci to C 10 , a C 3 to C 8 cycl
  • R 5 RQ, R
  • R 8 it is preferably a C1 to C alkyl group or a benzyl group.
  • the invention relates more particularly to nucleophilic compounds of hydrazine type. They can be symbolized by the following formula: R c N NH R 11 R 10 (le) in said formula: - R 9 , Rio, R 1 1, identical or different, have the meaning given for Ri and R 2 in formula (la).
  • - Ru represents a hydrogen atom or a protective group G, - at least one of the groups Rg, Rio or Ru is not a hydrogen atom.
  • Rg and Rio can be linked so as to constitute with the carbon atoms which carry them a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 20 atoms, saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic.
  • the hydrazines preferably used correspond to the formula
  • Rg, Rio which are identical or different, represent an alkyl group of C to C 5 , preferably of C 1 to C 10 , a cycloalkyl group of C 3 to C 8 , preferably of C 5 or Ce, a group aryl or arylalkyl from Ce to C ⁇ 2 .
  • groups R 8 and R 10 mention may be made of C 1 to C alkyl, phenyl, benzyl or naphthyl groups.
  • Rg and R 10 can be linked so as to constitute, with the carbon atoms carrying them, a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 20 atoms, saturated, unsaturated, or aromatic, monocyclic or polycyclic comprising two or three ortho-condensed rings. which means that at least two rings have two carbon atoms in common.
  • the number of atoms in each cycle preferably varies between 3 and 6.
  • R 9 and R 10 preferably form a cyclohexane or fluorenone type cycle.
  • Ru more particularly represents a hydrogen atom, an alkyl group preferably C 1 to C 12 ; an alkenyl or alkynyl group, preferably C 2 to C 2 ; a cycloalkyl group, preferably C 3 to C 2 ; an aryl or arylalkyl group, preferably C 6 to C 2 .
  • R 11 preferably represents a hydrogen atom or an alkyl group Ci
  • the nucleophilic substrate comprises an NH 2 group in which the two hydrogen atoms are capable of reacting
  • Protective groups commonly used for its purposes are used and there may be mentioned in particular groups of the acyl (acetyl, benzoyl), BOC (butyloxycarbonyl), CBZ (carbobenzoxy), FMOC type.
  • R ⁇ 2 , R 13 , R ⁇ identical or different, have the meaning given for Ri and R 2 in formula (la).
  • R 1 2 and R 13 represents a hydrogen atom.
  • R ⁇ 2 and R ⁇ 3 can be linked so as to constitute with the carbon atoms which carry them a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 20 atoms, saturated, unsaturated, aromatic, monocyclic or polycyclic.
  • the hydrazones preferably used correspond to the formula
  • R ⁇ 2 , R ⁇ 3 identical or different, represent an alkyl group of Ci to C 15 , preferably of Ci to C 10 , a cycloalkyl group of C 3 to C 8 , preferably of C 5 or C 6 , an aryl or arylalkyl group from C 6 to C ⁇ 2 . More particular examples of R ⁇ groups 2 and 3, there may be mentioned alkyl groups of C, to C 4 alkyl, phenyl, benzyl or naphthyl.
  • R 12 and R ⁇ 3 can be linked so as to constitute, with the carbon atoms carrying them, a carbocyclic or heterocyclic group having 3 to 20 atoms, saturated, unsaturated, or aromatic, monocyclic or polycyclic comprising two or three ortho-condensed rings .
  • the number of atoms in each cycle preferably varies between 3 and 6.
  • R ⁇ 2 and R ⁇ 3 preferably form a cyclohexane or fluorenone type cycle.
  • R 14 represents more particularly a hydrogen atom, an alkyl group preferably Ci to C ⁇ 2 ; an alkenyl or alkynyl group, preferably C 2 to C 12 ; a cycloalkyl group, preferably C 3 to C 2 ; an aryl or arylalkyl group, preferably C 6 to C 2 .
  • R preferably represents a hydrogen atom or a C -C 4 alkyl group.
  • the invention also relates to the amide type compounds corresponding more particularly to the formula (Ig): Ri 5 - NH - CO - R ⁇ 6 (Ig) in said formula (Ig), R 15 and R ⁇ 6 have the meaning given for Ri and R 2 in formula (la).
  • compounds of formula (Ig) there may be mentioned: oxazolidine-2-one, benzamide, acetamide.
  • the invention also applies to compounds of the sulfonamide type. They can respond to the following formula: Ri 7 - SO 2 - NH - R 18 (Ih) in said formula (Ih), R 17 and R ⁇ 8 have the meaning given for Ri and R 2 in formula (la).
  • tosylhydrazide As examples of compounds of formula (Ih), mention may be made of tosylhydrazide. As other types of nucleophilic substrates, mention may be made of urea derivatives such as guanidines and which can be represented by the formula (li):
  • the Rig groups identical or different, have the meaning given for Ri and R 2 in formula (la).
  • examples of compounds of formula (li) mention may be made of N, N, N ', N'-tetramethylguanidine.
  • Another category of nucleophiles capable of being used in the process of the invention are amino acids and their derivatives:
  • - RAA represents the remainder of an amino acid, preferably a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group Ci to C ⁇ 2 optionally carrying a functional group, an aryl or arylalkyl group Ce to C 12 or a functional group , preferably a hydroxyl group
  • - R 20 and R 2 ⁇ have the meaning given for Ri and R 2 in the formula (la)
  • - R h represents a hydrogen atom, a metal cation, preferably a metal cation alkaline or a hydrocarbon group having from 1 to 12 carbon atoms, preferably a Ci to C ⁇ 2 alkyl group.
  • RAA represents an alkyl group capable of carrying a functional group and mention may be made, inter alia, of a group -OH, -NH 2) -CO-NH 2 , -NH-CNH -, -HN -C (O) -NH 2 -, -COOH, -SH, -S-CH3 or an imidazole, pyrole or pyrazole group.
  • amino acids that may be mentioned include glycine, cysteine, aspartic acid, glutamic acid, histidine.
  • Nucleophilic subtrates quite well suited to the implementation of the method of the invention are heterocyclic derivatives comprising at least one nucleophilic atom such as a nitrogen, sulfur or phosphorus atom. More precisely, they correspond to the general formula (Ik): in said formula (Ik): - A symbolizes the remainder of a cycle forming all or part of a heterocyclic system, aromatic or not, monocyclic or polycyclic in which one of the carbon atoms is replaced by at least one nucleophilic atom such that a nitrogen, sulfur or phosphorus atom, - R 22 , identical or different, represent substituents on the cycle, - n represents the number of substituents on the cycle.
  • the invention applies in particular to monocyclic heterocyclic compounds corresponding to the formula (Ik) in which A symbolizes a heterocycle, saturated or unsaturated, or aromatic comprising in particular 5 or 6 atoms in the ring which may comprise 1 or 3 heteroatoms preferably nitrogen, sulfur and oxygen atoms, of which at least one is a nucleophilic atom such as NH or S.
  • A can also represent a heterocyclic polycyclic compound defined as consisting of at least 2 aromatic heterocycles or not containing at least one heteroatom in each cycle and forming between them ortho- or ortho- and peri-condensed systems or either a group consisting of at least one aromatic or non-aromatic carbocycle and at least one aromatic or non-aromatic heterocycle forming between them ortho- or ortho- and per-condensed systems. It is also possible to start from a substrate resulting from the chain of a saturated, unsaturated or aromatic heterocycle as mentioned above and a saturated, unsaturated or aromatic carbocycle.
  • the term “carbocycle” preferably means a ring of cycloaliphatic or aromatic type having from 3 to 8 carbon atoms, preferably 6.
  • the carbon atoms of the heterocycle can optionally be substituted, in their entirety or for some of them only by R 22 groups.
  • the number of substituents present on the cycle depends on the number of atoms in the cycle and on the presence or not of unsaturations on the cycle. The maximum number of substituents likely to be carried by a cycle, is easily determined by a person skilled in the art.
  • n is a number less than or equal to 4, preferably equal to 0 or 1. Examples of substituents are given below, but this list does not have any limiting character.
  • the group or groups R 22 which may be identical or different, preferably represent one of the following groups:.
  • a linear or branched alkoxy or thioether group from C1 to Ce, preferably from C1 to C 4 such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy groups, an alkenyloxy group, preferably an allyloxy group or a phenoxy group, . a cyclohexyl, phenyl or benzyl group,.
  • a group or function such as: hydroxyl, thiol, carboxylic, ester, amide, formyl, acyl, aroyl, amide, urea, isocyanate, thioisocyanate, nitrile, azide, nitro, sulfone, sulfonic, halogen, pseudohalogen, trifluoromethyl.
  • the present invention applies very particularly to the compounds corresponding to formula (Ik) in which the group or groups R 22 more particularly represent an alkyl or alkoxy group. More particularly, the optionally substituted residue A represents one of the following cycles: a monocyclic heterocycle comprising one or more heteroatoms:
  • heterocyclic compounds it is preferred to use those which correspond to formula (Ik) in which A represents a ring such as: imidazole, pyrazole, triazole, pyrazine, oxadiazole, oxazole, tetrazole, indole, pyrole, phthalazine, pyridazine, oxazolidine .
  • nucleophilic compounds which can also be used in the process of the invention, mention may also be made of compounds of alcohol type or of thiol type which can be represented by the following formula: R 23 - Z ( Im) in said formula (Im): - R 23 represents a hydrocarbon group having from 1 to 20 atoms and has the meaning given for R ⁇ or R 2 in formula (la), - Z represents a group of OMi or SMi type in which M ⁇ represents a hydrogen atom or a metal cation, preferably an alkali metal cation.
  • R 23 represents a hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms which may be a saturated or unsaturated, linear or branched acyclic aliphatic group; a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic group; a chain of the aforementioned groups. More precisely, R 23 preferably represents a linear or branched saturated acyclic aliphatic group preferably having from 1 to 12 carbon atoms, and even more preferably from 1 to 4 carbon atoms. The invention does not exclude the presence of an unsaturation on the hydrocarbon chain such as one or more double bonds which can be conjugated or not, or a triple bond.
  • R2 3 can also represent a carbocyclic group, saturated or unsaturated, preferably having 5 or 6 carbon atoms in the ring; a heterocyclic group, saturated or unsaturated, comprising in particular 5 or 6 atoms in the ring including 1 or 2 heteroatoms such as nitrogen, sulfur, oxygen or phosphorus atoms; an aromatic, monocyclic, preferably aromatic, heterocyclic carbocyclic or heterocyclic group, preferably phenyl, pyridyl, furyl, pyrannyl, thiofenyl, thienyl, phospholyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrolyl or polycyclic, condensed or not, preferably naphthyl.
  • R 23 comprises a cycle
  • the nature of the substituent can be arbitrary as long as it does not interfere with the main reaction.
  • the number of substituents is generally at most 4 per cycle but most often equal to 1 or 2.
  • R 22 in the formula (Ik).
  • the invention also relates to the case where R 23 comprises a chain of aliphatic and / or cyclic, carbocyclic and / or heterocyclic groups.
  • An acyclic aliphatic group can be linked to a ring by a valential bond, a heteroatom or a functional group such as oxy, carbonyl, carboxy, sulfonyl, etc.
  • the cycloalkylalkyl groups are more particularly targeted. from 7 to 12 carbon atoms, in particular benzyl or phenylethyl.
  • the invention also envisages a chain of carbocyclic and / or heterocyclic groups and more particularly a chain of phenyl groups separated by a valential bond or an atom or functional group such as: oxygen, sulfur, sulfo, sulfonyl, carbonyl, carbonyloxy, imino, carbonylimino, hydrazo, alkylene (C ⁇ -C ⁇ 0 , preferably C ⁇ ) -diimino.
  • acyclic, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic group may optionally carry a cyclic substituent.
  • cycle is meant a carbocyclic or heterocyclic, saturated, unsaturated or aromatic cycle.
  • the preferred compounds of formula (Im) correspond more particularly to the general formula (lir ⁇ ):
  • - B symbolizes the remainder of an aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic group or a divalent group constituted by a chain of two or more monocyclic aromatic carbocyclic groups
  • - R 24 represents one or more substituents, identical or different
  • - Z represents a group of OMi or SMi type in which M represents a hydrogen atom or a metal cation, preferably an alkali metal cation.
  • - n ' is a number less than or equal to 5.
  • substituents R 2 reference may be made to those of formula R 22 defined in formula (Ik).
  • the rest (B) represents: - a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group with rings which can form between them an orthocondensed system corresponding to the formula (Fn): in said formula (Fn), m represents a number equal to 0, 1 or 2 and the symbols R 2 and n 'identical or different having the meaning given above, - a group consisting of a chain of two or more monocyclic aromatic carbocyclic groups corresponding to the formula (F ⁇ 2 ):
  • the compounds of formula (Im) preferably used correspond to formulas (Fn) and (F 12 ) in which: - R 24 represents an atom of hydrogen, a hydroxyl group, a _CHO group, a -NO 2 group, a linear or branched alkyl or alkoxy group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms, and more preferably methyl , ethyl, methoxy or ethoxy, - w symbolizes a valence bond, an alkylene or alkylidene group having from 1 to 4 carbon atoms or an oxygen atom, - m is equal to 0 or 1, - n 'is equal to 0 , 1 or 2, - p is equal to 0 or 1.
  • nucleophilic compounds of any other nature mention may also be made of phosphorus or phosphorus and nitrogen compounds and more particularly those corresponding to the following formulas: - phosphides of formula (R 2 s) 2 - P (In) - phosphines of formula ( R 2 s) 3 - P (lo) + 2- - phosphonium azayldiides of formula (R 2 s) 3 - P - N (Ip) - phosphonium azayliides of formula (R 2 ⁇ ) 3 - P - N - R 26 (Iq) in formulas (In) to (Iq), the groups R 25 , identical or different and the group R 2 6 represent:.
  • an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms having from 1 to 12 carbon atoms,. a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms,. a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms, substituted by one or more alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 or 4 carbon atoms,. a phenylalkyl group of which the aliphatic part contains from 1 to 6 carbon atoms,. a phenyl group, . a phenyl group substituted by one or more alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or by one or more halogen atoms.
  • nucleophilic compounds which can be used in the process of the invention are hydrocarbon derivatives comprising a nucleophilic carbon.
  • Mention may more particularly malonate type anions comprising a group - OOC - HC _ - COO -. Mention may be made of the alkyl malonate anions corresponding respectively to the formulas (Ir): R 27 - OOC - C " (R 28 ) - COO - R 27 ' (In) R 27 - OOC - C " (R 28 ) - CN (lr 2 ) in said formulas (Iri) and (lr 2 ): - R 27 and R 27 , identical or different, represent an alkyl group having from 1 to 12 atoms in the alkyl group, preferably from 1 to 4 atoms, - R 28 represents:. a hydrogen atom,.
  • an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms having from 1 to 12 carbon atoms,. a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms,. a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms, substituted by one or more alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 or 4 carbon atoms,. a phenyl group,. a phenyl group substituted by one or more alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or by one or more halogen atoms,. a phenylalkyl group, the aliphatic part of which contains from 1 to 6 carbon atoms.
  • acetylenide type compounds are also capable of being used in the process of the invention.
  • R 2 g is of any kind and the counterion is a metal cation, preferably a sodium or potassium atom.
  • R 2 g one can refer to the meanings of Ri.
  • nucleophilic compounds which can be used in the process of the invention, mention may be made of compounds of the profene type and derivatives which can be represented by the following formula: R 30 - HC " - COO - R 31 (It) in said formula: - R 3 o has the meaning given for Ri, - R31 represents an alkyl group having from 1 to 12 atoms in the alkyl group, preferably from 1 to 4 atoms.
  • the preferred compounds are those which correspond to the formula (It) in which R 30 represents an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms and an aryl group having 6 or 12 carbon atoms, or a nitrogen heterocycle having 5 or 6 atoms. Mention may also be made, as nucleophilic compounds, of those comprising a carbanion and the counterion of which is a metal and corresponding to the following formulas:
  • the R 32 group represents:. an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms,. a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms,. a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms, substituted by one or more alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 or 4 carbon atoms,. a phenylalkyl group of which the aliphatic part contains from 1 to 6 carbon atoms,. a phenyl group,. a phenyl group substituted by one or more alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or by one or more halogen atoms. .
  • - M 2 represents a metallic element of the group (IA) of the periodic table of the elements
  • - M 3 represents a metallic element from the groups (IIA), (MB) of the periodic table of the elements
  • - X represents a chlorine or bromine atom
  • - v is the valence of the metal M 3)
  • - w is equal to 0 or 1.
  • R 32 , R 32 ′ and R 32 are advantageously a C r C 4 alkyl group, a cyclohexyl or phenyl group; or said groups can form a benzene, cyclopentadienic, pyridine or thiofenic ring.
  • nucleophilic compounds are given which are in no way limiting and any type of nucleophilic compound can be envisaged
  • the preferred nucleophiles used in the process of the invention are the following: diphenylamine, N-methyl N- phenylamine, benzophenone imine, benzophenone hydrazone, benzophenone oxime.
  • Aromatic compound In accordance with the process of the invention, the creation of a - C - C - or - C - HE - (O, P, N.) bond is carried out by reacting a nucleophilic compound with a compound comprising an unsaturation in the ⁇ position. of a leaving group.
  • R e is a hydrocarbon group of any kind.
  • Y is a leaving group, it is advantageous from an economic point of view for R e to be of a simple nature, and more particularly represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl or ethyl group, but it can also represent, for example, a phenyl or tolyl group or a trifluoromethyl group.
  • the preferred group is a triflate group which corresponds to a group R e representing a trifluoromethyl group.
  • a bromine atom is preferably chosen.
  • R 33 - C C - Y (lia) II in said formula (Ha):
  • R 33 , R 34 and R 35 identical or different, represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms which can be a saturated or unsaturated aliphatic group, linear or branched; a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic group; a series of aliphatic and / or carbocyclic and / or heterocyclic groups as mentioned above, - Y symbolizes the leaving group as previously defined,
  • - D symbolizes the remainder of a cycle forming all or part of a carbocyclic and / or heterocyclic, aromatic, monocyclic or polycyclic system
  • - R 36 identical or different, represent substituents on the cycle
  • - Y represents a leaving group as defined above
  • - n represents the number of substituents on the cycle.
  • R 33 preferably represents a linear or branched acyclic aliphatic aliphatic group preferably having from 1 to 12 carbon atoms, saturated
  • the invention does not exclude the presence of another unsaturation on the hydrocarbon chain such as another triple bond or one or more double bonds which may or may not be conjugated.
  • the hydrocarbon chain may possibly be interrupted by a heteroatom (for example, oxygen or sulfur) or by a functional group insofar as this does not react and there may be mentioned in particular a group such as in particular -CO-.
  • the hydrocarbon chain may optionally carry one or more sub stituants insofar as they do not react under the reaction conditions and there may be mentioned in particular a halogen atom, a nitrile group or a trifluoromethyl group.
  • the acyclic, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic group may optionally carry a cyclic substituent.
  • cycle is meant a carbocyclic or heterocyclic, saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic cycle.
  • the acyclic aliphatic group can be linked to the ring by a valential bond, a heteroatom or a functional group such as oxy, carbonyl, carboxy, sulfonyl etc.
  • cyclic substituents cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic substituents can be envisaged, in particular cycloaliphatics comprising 6 carbon atoms in the ring or benzene, these cyclic substituents themselves being optionally carriers of any substituent insofar as they do not interfere with the reactions involved in the process of the invention. Mention may in particular be made of alkyl or alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms.
  • aliphatic groups carrying a cyclic substituent more particularly is intended the aralkyl groups having from 7 to 12 carbon atoms, in particular benzyl or phenylethyl.
  • formula (Ha) may also represent a carbocyclic group, saturated or unsaturated, preferably having 5 or 6 carbon atoms in the ring, preferably cyclohexyl; a heterocyclic group, saturated or not, comprising in particular 5 or 6 atoms in the ring including 1 or 2 heteroatoms such as nitrogen, sulfur and oxygen atoms; an aromatic, monocyclic, preferably phenyl or polycyclic carbocylic group, condensed or not, preferably naphthyl.
  • R 34 and R 35 they preferably represent a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms, a phenyl group or an aralkyl group having from 7 to 12 carbon atoms, preferably a group benzyl.
  • R 33 , R 34 and R 35 more particularly represent a hydrogen atom or R 33 represents a phenyl group and R 3 , R 35 represent a hydrogen atom.
  • the groups R 33 , R 34 may also represent a functional group insofar as that group does not interfere with the coupling reaction.
  • the functions such as amido, ester, ether, cyano can be cited.
  • an aromatic, monocyclic or polycyclic carbocycle that is to say a compound constituted by at least 2 aromatic carbocycles and forming between them ortho- or ortho- and pericondensed systems or a compound constituted by at least 2 carbocycles of which only one of them is aromatic and forms between them ortho- or ortho- and pericondensed systems.
  • an aromatic, monocyclic heterocycle comprising at least one of the heteroatoms P, O, N and S or a polycyclic aromatic heterocycle, that is to say a compound consisting of at least 2 heterocycles containing at least one heteroatom in each cycle of which at least l one of the two rings is aromatic and forming between them ortho- or ortho- and pericondensed systems or a compound consisting of at least one carbocycle and at least one heterocycle of which at least one of the rings is aromatic and forming between them systems ortho- or ortho- and pericondensed.
  • the optionally substituted residue D preferably represents the residue of an aromatic carbocycle such as benzene, of a aromatic bicycle comprising two aromatic carbocycles such as naphthalene; a partially aromatic bicycle comprising two carbocycles, one of which is aromatic, such as tetrahydro-1, 2,3,4-naphthalene.
  • the invention also contemplates the fact that D can represent the remainder of a heterocycle insofar as it is more electrophilic than the compound corresponding to formula (Ik).
  • an aromatic heterocycle such as furan, pyridine
  • an aromatic bicycle comprising an aromatic carbocycle and an aromatic heterocycle such as benzofuran, benzopyridine, a partially aromatic bicycle comprising an aromatic carbocycle and a heterocycle such as methylenedioxybenzene
  • an aromatic bicycle comprising two aromatic heterocycles such as 1, 8-naphthypyridine
  • a partially aromatic bicycle comprising a carbocycle and an aromatic heterocycle such as tetrahydro-5,6,7,8-quinoline
  • a haloaromatic compound of formula (llb) is preferably used in which D represents an aromatic ring, preferably a benzene or naphthalene ring.
  • the aromatic compound of formula (IIb) can carry one or more substituents.
  • the term “several” is generally understood to mean less than 4 R3 6 substituents on an aromatic ring.
  • R 3 ⁇ also represents a saturated, unsaturated or aromatic heterocycle, comprising 5 or 6 atoms and comprising as heteroatom, sulfur, oxygen or nitrogen. Mention may in particular be made of pyrazolyl or imidazolyl groups.
  • n is a number less than or equal to 4, preferably equal to 1 or 2.
  • the amount of the unsaturated compound carrying a leaving group of formula (II), preferably of formula (Ha) or (llb) or used is generally expressed relative to the amount of the nucleophilic compound close to the stoichiometry.
  • the ratio between the number of moles of the unsaturated compound carrying the leaving group and the number of moles of the nucleophilic compound varies most often between 0.1 and 2.0, preferably between 0.5 and 1.5. Catalyst.
  • the nucleophilic compound preferably corresponding to formulas (la) to (lu 3 ) is reacted with a compound carrying a leaving group corresponding to formula (II), preferably of formula
  • catalysts capable of being used mention may be made of copper metal or the organic or inorganic compounds of copper (I) or copper (H).
  • the catalysts used in the process of the invention are known products.
  • catalysts of the invention there may be mentioned in particular as copper compounds, cuprous bromide, cupric bromide, cuprous iodide, cuprous chloride, cupric chloride, basic copper (II) carbonate , cuprous nitrate, cupric nitrate, cuprous sulfate, cupric sulfate, cuprous sulfite, cuprous oxide, cupric oxide, cupric acetate, cupric acetate, cupric trifluoromethylsulfonate, cupric hydroxide, copper methylate (I), copper methylate (II), chloro-copper methylate of formula CICuOCHg.
  • copper iodide is chosen.
  • the quantity of catalyst used expressed by the molar ratio between the number of moles of copper catalyst expressed in copper and the number of moles of compound carrying the leaving group generally varies between 0.001 and 0.2, preferably between 0.01 and 0.1.
  • Base also intervenes in the process of the invention, a base whose function is to trap the leaving group.
  • the characteristic of the base is that it is a pka at least greater than or equal to 4, preferably between 6 and 30.
  • the pKa is defined as the ionic dissociation constant of the acid / base couple, when water is used as a solvent.
  • a base having a pKa as defined by the invention reference may be made, inter alia, to the Handbook of Chemistry and Physics, 66 th edition, p. D-161 AND D-162.
  • mineral bases such as carbonates, hydrogen carbonates, phosphates or hydroxides of alkali metals, preferably sodium, potassium, cesium or alkaline earth metals, preferably calcium, barium or magnesium. It is also possible to use alkali metal hydrides, preferably sodium hydride or alkali metal alcoholates, preferably sodium or potassium, and more preferably sodium methylate, ethylate or tert-butylate.
  • Organic bases such as tertiary amines are also suitable, and there may be mentioned more particularly triethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, methyldibutylamine, methyldicyclohexylamine, ethyldiisopropylamine, N, N-diethylcyclohexylamine , pyridine, 4-dimethylamino pyridine, N-methylpiperidine, N-ethylpiperidine, Nn-butylpiperidine, 1,2-dimethylpiperidine, N-methylpyrrolidine, 1, 2-dimethylpyrrolidine.
  • the carbonates of alkali metals are preferably chosen.
  • the amount of base used is such that the ratio between the number of moles of base and the number of moles of the aromatic compound carrying the leaving group preferably varies between 1 and 4, preferably around 2.
  • Nitrile type solvent According to the process of the invention, the arylation or vinylation reaction carried out according to the invention is carried out in a nitrile type solvent which can be symbolized by the following formula: R h - CN (III) in said formula (III): - R h represents a hydrocarbon group comprising at least one nitrile group, having from 1 to 24 carbon atoms optionally substituted, which can be a saturated or unsaturated, linear or branched acyclic aliphatic group; a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic cycloaliphatic group; a saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic group, carrying a cyclic substituent.
  • the solvent preferably chosen corresponds to formula (III) in which
  • R h represents an acyclic aliphatic group, saturated or unsaturated, linear or branched.
  • R h preferably represents a linear or branched acyclic aliphatic group preferably having from 1 to 12 carbon atoms, saturated
  • the invention does not exclude the presence of an unsaturation on the hydrocarbon chain such as a double or triple bond or one or more double bonds which may or may not be conjugated.
  • the hydrocarbon chain can optionally be interrupted by a heteroatom (for example, oxygen or sulfur) or by a functional group insofar as the latter does not react and mention may in particular be made of a group such as in particular -CO-.
  • the hydrocarbon chain can optionally carry one of the following substituents: -OR ,, -NR, Rj in these formulas, the groups Rj, which are identical or different, represent hydrogen or a linear or branched alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl or ethyl group or a phenyl group.
  • the acyclic, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic group may optionally carry a cyclic substituent.
  • cycle is meant a carbocyclic or heterocyclic, saturated, unsaturated or aromatic cycle.
  • the acyclic aliphatic group can be linked to the ring by a valential bond, a heteroatom or a functional group such as oxy, carbonyl, carboxy, sulfonyl, etc.
  • the acyclic aliphatic residue, saturated or unsaturated, linear or branched can optionally carry a cyclic substituent.
  • cycle is meant a carbocyclic or heterocyclic, saturated, unsaturated or aromatic cycle.
  • the acyclic aliphatic residue can be linked to the cycle by a valential bond or by an atom or a functional group for example, -O-.
  • cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic in particular cycloaliphatic substituents comprising 6 carbon atoms in the ring or benzene or heterocyclic 5 or 6 atoms in the ring including one or two heteroatoms such as the nitrogen atoms (not substituted by a hydrogen atom), sulfur and oxygen It is possible that there is a substituent insofar as they do not interfere in the coupling reaction. Mention may in particular be made of alkyl or alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms.
  • R h may also represent a carbocyclic group saturated or comprising 1 or 2 unsaturations in the ring, generally having from 3 to 7 carbon atoms, preferably 6 carbon atoms in the ring; said cycle being able to be substituted by 1 to 5 groups R 5 preferably 1 to 3, R ⁇ having the meanings previously stated.
  • groups R h mention may be made of cyclohexyl or cyclohexenyl groups, optionally substituted by linear or branched alkyl groups, having from 1 to 4 carbon atoms.
  • R can also represent an aromatic group, preferably a group having 6 carbon atoms.
  • the solvents used can be of the mono- or polynitrile type.
  • solvents use is made of alphatic or aromatic nitriles, preferably acetonitrile, propionitrile, butanenitrile, isobutanenitrile, pentanenitrile, 2-methylglutaronitrile, adiponitrile, benzonitrile, tolunitrile, malonitrile, 1,4-benzonitrile.
  • the amount of organic solvent to be used is determined according to the nature of the organic solvent chosen. It is determined so that the concentration of the compound carrying the leaving group in the organic solvent is preferably between 0.5 and 2 mol / liter of organic solvent.
  • the arylation or vinylation reaction of the nucleophilic compound takes place at a temperature which is advantageously between 0 ° C and 120 ° C, preferably between 20 ° C and 100 ° C, and even more preferably between 25 ° C and 80 ° C.
  • the arylation or vinylation reaction is generally carried out at atmospheric pressure, but higher pressures of up to, for example, 10 Bar can also be used. From a practical point of view, the reaction is simple to implement.
  • the order of implementation of the reagents is not critical.
  • the catalyst is loaded in preference to copper, the nucleophilic compound of formula (I), the base, the compound carrying the leaving group of formula (II) and the organic solvent.
  • the reaction medium is brought to the desired temperature.
  • R representing the remainder of the nucleophilic compound, and more particularly an arylated product comprising the remainder of the nucleophilic compound and the remainder of the electrophilic compound which preferentially corresponds to the formula (IV) following:
  • D, R, R 36 and n “have the meaning given above and Nu represents an oxygen or nitrogen atom.
  • the compound obtained is recovered according to the conventional techniques used, in particular by crystallization in a Organic solvent
  • organic solvents it is possible to mention in particular aliphatic or aromatic hydrocarbons, halogenated or not, carboxamides, nitriles, mention may in particular be made of cyclohexane, toluene, dimethylformamide, acetonitrile or Dichloromethane
  • the product can also be recovered on a chromatographic column on silica. Examples of embodiment of the invention are given below. These examples are given by way of illustration, without limitation. Before detailing the examples, a protocol is given.
  • the conversion rate (TT) corresponds to the ratio in the number of transformed substrates and the number of moles of substrate used.
  • the yield (RR) corresponds to the ratio between the number of moles of product formed and the number of moles of substrate used.
  • Operating protocol B case of a nucleophilic compound and a liguid arylating agent
  • a nucleophilic compound and a liguid arylating agent In a 35 ml Schlenk tube, previously dried in an oven at 100 ° C, fitted with a magnetic bar (12 x 4, 5 mm) and placed under a nitrogen atmosphere are successively introduced cuprous oxide or cuprous iodide and cesium carbonate.
  • the Schlenk tube is purged under vacuum and then refilled with nitrogen.
  • the nucleophilic compound, the arylating agent and 1.2 ml of anhydrous acetonitrile are then added thereto by means of syringes.
  • the subsequent steps are strictly identical to those of general procedure A.
  • Example 1 Arylation of nitrogenous nucleophilic compounds.
  • Example 1.1 Synthesis of 1-phenyl-1H-pyrazole: General procedure A (Cul, 82 ° C., 24 hours) was followed using, 211 ⁇ L of bromobenzene (2 mmol), 204 mg of pyrazole (3 mmol) and 1.2 mL acetonitrile. The residue obtained was purified by chromatography on a silica column (eluent: hexane / dichloromethane 90/10 to 70/30). Yield: 65% (colorless oil). The compound obtained corresponds to the following formula: The characteristics are as follows: - Teb: 58 ° C under 0.2 mm Hg.
  • - RM 13 C / CDCI 3 ⁇ 141, 08 (C 3 ), 140.23 (C 7 ), 129.43 (C 2 , 8 ), 126.75 (C 5 ), 126.44 (Ci), 119 , 21 (C 6 , 9 ), 107.61 (C 4 ).
  • v (cm "1 ) 3142, 3121 and 3150 (ff, aromatic), 1601, 1521 and 1501 (FF), 1464 (f), 1393 and 1332 (FF), 1253 (f), 1198 and 1120 (F), 1074 (f), 1046 (FF), 1036 (F), 936 (FF), 915 and 905 (f), 756 (FF).
  • Example 2.1 Synthesis of 3,5-dimethylphenyl ether and ohenyl ether.
  • General procedure A (Cu 2 O, 82 ° C, 29 hours) was followed using 336 ⁇ L of iodobenzene (3 mmol), 244 mg of 3,5-dimethylphenol (2 mmol), 600 mg of molecular sieve 3 ⁇ ground and activated and 1.2 mL acetonitrile.
  • the brown oil obtained at the end of the treatment was purified by chromatography on a silica column (eluent: hexane). The yield obtained is 71% (colorless oil).
  • the compound obtained corresponds to the following formula:
  • Example 3.1 Synthesis of diethyl 2-phenylmalonate
  • General procedure B 70 ° C., 24 hours was followed using 38 mg of cuprous iodide (0.2 mmol), 224 ⁇ L of iodobenzene (2 mmol) , 607 ⁇ L of diethyl malonate (4 mmol), 600 mg of crushed and activated 3 ⁇ molecular sieve, 977 mg of cesium carbonate (3 mmol) and 1.2 ml of acetonitrile.
  • the reaction mixture is neutralized with 6 ml of a 1N aqueous hydrochloric acid solution before being filtered through celite. The filtrate is extracted with dichloromethane and then concentrated under reduced pressure.

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Abstract

La présente invention a pour objet un procédé de création d'une liaison carbone-carbone ou carbone-hétéroatome par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile, en l'absence de ligand. L'invention vise notamment la création de liaison carbone-azote selon un procédé d'arylation de dérivés organiques azotés. Le procédé, selon l'invention, de création d'une liaison carbone-carbone ou carbone-hétéroatome par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile apportant un atome de carbone ou un hétéroatome (HE) susceptible de se substituer au groupe partant, créant ainsi une liaison C-C ou C-HE, en présence d'un catalyseur ô base de cuivre et d'une base est caractérisé par le fait que la réaction a lieu en l'absence d'un ligand et dans un solvant de type nitrile.

Description

PROCEDE DE FORMATION D'UNE LIAISON CARBONE-CARBONE OU CARBONE-HETEROATOME.
La présente invention a pour objet un procédé de création d'une liaison carbone-carbone ou carbone-hétéroatome par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile, en l'absence de ligand. L'invention vise notamment la création de liaison carbone-azote selon un procédé d'arylation de dérivés organiques azotés.
Il existe de nombreux composés importants utilisés dans le domaine agrochimique et pharmaceutique, par exemple, les arylhydrazines qui résultent de l'arylation d'un composé nucléophile par création d'une liaison carbone - azote. Une méthode classique d'arylation consiste à mettre en œuvre la réaction d'Ullmann (Ullmann F. et Kipper H., Ber. dtsch. Chem. Ges. 1905, 38, 2120-
2126), par chauffage prolongé des réactifs à haute température, en présence de cuivre catalytique ou stœchiométrique. Les réactions sont souvent limitées à l'utilisation d'iodures d'aryle et leurs rendements sont diminués par la formation compétitive des produits d'homocouplage biarylique. Les réactions d'arylation font intervenir un catalyseur et plusieurs types de catalyseurs ont été décrits. Le palladium a été utilisé par Buchwald et al, pour conduire notamment la réaction d'arylation d'indoles (Org. Lett. 2000, 2, 1403-1406), en présence d'une base, dans le toluène à 80°C - 100°C. Généralement, les rendements sont satisfaisants mais la température réactionnelle reste cependant élevée pour ce type de catalyseur à base de palladium. Le cuivre a également été utilisé (Chiriac et al, Rev. Roum. Chim. 1969, 14,
1263-1267) pour effectuer l'arylation de sels sodiques de pyrazoles par l'iodobenzène en présence d'une quantité catalytique de cuivre, sous reflux de
DMF. Les conditions décrites sont très dures, la température est de 153°C et la durée de la réaction est très longue de 30 à 40 heures. Belets aya et al (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5617-5622) ont proposé. d'associer le palladium au cuivre dans le cas de la N-arylation du benzotriazole. La présence du cuivre est indispensable pour contrôler la sélectivité de la réaction. La catalyse est une catalyse de transfert de phase qui n'est pas aisée à mettre en œuvre à l'échelle industrielle. Par ailleurs, on a proposé selon WO 98/00399, de faire appel à un catalyseur au nickel mais celui-ci s'avère peu efficace pour effectuer l'arylation d'hétérocycles tels que l'imidazole. Chen et al ont également décrit (J. Chem. RES. (S) 2000, 367 - 369), l'arylation d'azoles à partir de sels de diaryliodonium, en présence d'un catalyseur au cobalt, dans des conditions de transfert de phase. Buchwald et al (J. Am. Chem. Soc. 2001, 23, 7727-7729) ont récemment mis au point une méthode d'arylation de composé nucléophiles azotés catalysée par le cuivre. Son système catalytique, composé d'un catalyseur insensible à l'air, l'iodure cuivreux et du ligand fraπs-1 ,2-diaminocyclohexane, permet l'arylation dans le dioxane à 110°C d'hétérocycles tels que les pyrazoles, indoles, le carbazole, le pyrrole, l'indazole, l'imidazole, la phtalazinone et le 7- azaindole. Il ressort de l'examen de l'état de la technique que jusqu'à présent, le cuivre a toujours été associé à un ligand. L'objectif de la présente invention est de fournir un procédé palliant aux inconvénients précités et permettant de s'adresser à un très grand nombre de composé nucléophiles. Plus précisément, la présente invention a pour objet un procédé de création d'une liaison carbone-carbone ou carbone-hétéroatome par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile apportant un atome de carbone ou un hétéroatome (HE) susceptible de se substituer au groupe partant, créant ainsi une liaison C-C ou C-HE, en présence d'un catalyseur à base de cuivre et d'une base caractérisé par le fait que la réaction a lieu en l'absence d'un ligand et dans un solvant de type nitrile.
Il a maintenant été trouvé qu'il était possible d'effectuer le couplage entre un substrat insaturé et un composé nucléophile en l'absence d'un ligand dès lors que l'on conduisait la réaction dans un solvant de type nitrile, de préférence l'acétonitrile. Selon une première variante du procédé de l'invention, on effectue une réaction d'arylation en faisant réagir un composé aromatique porteur d'un groupe partant et un composé nucléophile. Selon une autre variante du procédé de l'invention, on effectue une réaction de vinylation en faisant réagir respectivement un composé présentant une double liaison en position α d'un groupe partant et un composé nucléophile. Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on utilise le terme « arylation » avec une signification extensive puisque l'on envisage la mise en œuvre d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant qui est soit de type aliphatique insaturé, soit de type aromatique carbocyclique ou hétérocyclique. Par « composé nucléophile », on entend un composé organique hydrocarboné aussi bien acyclique que cyclique et dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome porteur d'un doublet libre qui peut comprendre ou non une charge, et de préférence un atome d'azote, d'oxygène ou de phosphore ou de carbone. Comme mentionné précédemment, le composé nucléophile comprend au moins un atome porteur d'un doublet libre qui peut être apporté par un groupe fonctionnel et/ou un carbanion. A titre de groupes fonctionnels comprenant lesdits atomes et/ou de carbanions, on peut mentionner notamment les atomes et groupes suivants :
-O — H -O
C — COO OOC — C — COO
NC- C— CN OOC — C — CN — N = C : — N≡ C " N3 " N(CN)2 " P(CN)2 "
C(CN3) C(CN2)NO NCO NCS CNO
Selon une autre variante de l'invention, le composé nucléophile comprend au moins un atome d'azote porteur d'un doublet libre inclus dans un cycle saturé, insaturé ou aromatique : le cycle comprenant généralement de 3 à 8 atomes. Il est à noter que lorsque le composé nucléophile comprend un groupe fonctionnel dont des exemples sont donnés ci-dessus qui porte une ou deux charges négatives, ledit composé se trouve alors sous une forme salifiée. Le contre-ion est généralement un cation métallique tel qu'un métal alcalin, de préférence le sodium, le lithium, un métal alcalino-terreux, de préférence le calcium ou le reste d'un composé organométallique tel que notamment magnésien ou zincique.
Composés nucléophiles. Le procédé de l'invention intéresse un nombre important de composés nucléophiles et des exemples sont donnés ci-après, à titre illustratif et sans aucun caractère limitatif. Une première catégorie de substrats auxquels s'applique le procédé de l'invention sont les aminés primaires ou secondaires et les imines. Plus précisément, les aminés primaires ou secondaires peuvent être représentées par une formule générale : R L N H * (la) dans ladite formule (la) - Ri et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités, - au plus l'un des groupes Ri et R2 représente un atome d'hydrogène. Dans la formule (la), les différents symboles peuvent prendre plus particulièrement la signification donnée ci-après. Ainsi, Ri et R2 peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié. Plus précisément, Ri et R2 représentent préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié, de préférence en Ci à Cι2, et encore plus préférentiellement en C^ à C4. L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène, soufre, azote ou phosphore) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants (par exemple, halogène, ester, amino ou alkyl et/ou arylphosphine) dans la mesure où ils n'interfèrent pas. Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique. Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxyle, sulfonyle etc.. Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle, alkoxy en Ci à C . Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou les groupes arylkyle de préférence en C7 à C-ι2, notamment benzyle ou phényléthyle. Dans la formule générale (la), les groupes Ri et R2 peuvent représenter également indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, généralement en C3 à C8, de préférence à 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué. Comme exemples préférés de ce type de groupes, on peut citer les groupes cyclohexyle éventuellement substitués par des groupes alkyles linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Les groupes Ri et R2 peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre, un groupe hydrocarboné aromatique, et notamment benzénique répondant à la formule générale (Fi) :
dans laquelle : - q représente un nombre entier de 0 à 5, - Q représente un groupe choisi parmi un groupe alkyle linéaire ou ramifié, en Ci à C6, un groupe alkoxy linéaire ou ramifié, en Ci à Ce, un groupe alkylthio linéaire ou ramifié en Ci à C6, un groupe -NO2,un groupe -CN, un atome d'halogène, un groupe CF3. Ri et R2 peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné aromatique polycyclique avec les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho- condensés, ortho- et péricondensés. On peut citer plus particulièrement un groupe naphtyle ; ledit cycle pouvant être substitué. Ri et R2 peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné polycyclique constitué par au moins 2 carbocycles saturés et/ou insaturés ou par au moins 2 carbocycles dont l'un seul d'entre eux est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés. Généralement, les cycles sont en C3 à C8, de préférence en C6. Comme exemples plus particuliers, on peut citer le groupe bornyle ou le groupe tétrahydronaphtalène. Ri et R2 peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'azote (non substitué par un atome d'hydrogène), de soufre et d'oxygène ; les atomes de carbone de cet hétérocycle pouvant également être substitués. Ri et R2 peuvent aussi représenter un groupe hétérocyclique polycyclique défini comme étant soit un groupe constitué d'au moins deux hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés, ou soit un groupe constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri- condensés ; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués. A titre d'exemples de groupements Ri et R2 de type hétérocyclique, on peut citer entre autres, les groupes furyle, thiényle, isoxazolyle, furazanyle, isothiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrannyle, phosphino et les groupes quinolyle, naphtyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle. Le nombre de substituants présents sur chaque cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturation sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle est aisément déterminé par l'homme du métier. Les aminés mises en œuvre préférentiellement répondent à la formule (la) dans laquelle R-i, R2, identiques ou différents représentent un groupe alkyle de Ci à C-I5, de préférence de Ci à do, un groupe cycloalkyle de C3 à Cs, de préférence en C5 ou Ce, un groupe aryle ou arylalkyle de C& à C-ι2. Comme exemples plus particuliers de groupes Ri et R2, on peut mentionner les groupes alkyle de Ci à C4, phényle, benzyle ou naphtyle. Comme exemples plus spécifiques d'aminés répondant à la formule (la), on peut mentionner l'aniline, la N-méthylaniline, la diphénylamine, la benzylamine, la dibenzylamine. Pour ce qui est des imines, elles peuvent être représentées par la formule suivante : R 3 \ C =N— H
4 (lb) dans ladite formule : - R3 et R4, identiques ou différents, ont la signification donnée pour R-t et R2 dans la formule (la), - au plus l'un des groupes R3 et R représente un atome d'hydrogène. Les imines mises en œuvre préférentiellement répondent à la formule (Ib) dans laquelle R3, R , identiques ou différents représentent un groupe alkyle de Ci à Ci5, de préférence de Ci à C10, un groupe cycloalkyle de C3 à C8, de préférence en C5 ou Ce, un groupe aryle ou arylalkyle de C6 à C12. Comme exemples plus particuliers de groupes R3 et R , on peut mentionner les groupes alkyle de Ci à C4, phényle, benzyle ou naphtyle. D'autres nucléophiles susceptibles d'être mis en œuvre dans le procédé de l'invention sont les oximes et les hydroxylamines. Les oximes peuvent être représentées par la formule suivante :
C =N— OH Kf3 (le) dans ladite formule : - R5 et R6, identiques ou différents, ont la signification donnée pour R-i et R2 dans la formule (la), - au plus l'un des groupes R5 et Rβ représente un atome d'hydrogène. Les hydroxylamines peuvent être représentées par la formule suivante : R, NH — OR8 7 (Id) dans ladite formule : - R a la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (la) à l'exception d'un atome d'hydrogène, - R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique saturé ou insaturé, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités, Les oximes ou hydroxylamines mises en œuvre préférentiellement répondent aux formules (le) ou (Id) dans lesquelles R5, Rβ, R , représentent plus particulièrement un groupe alkyle de Ç1 à C15, de préférence de Ci à C10, un groupe cycloalkyle de C3 à C8, de préférence en C5 ou C6, un groupe aryle ou arylalkyle de C6 à C12. Comme exemples plus particuliers de groupes R5, RQ, R , on peut mentionner les groupes alkyle de C-i à C4, phényle, benzyle ou naphtyle. Pour ce qui est de R8, il s'agit préférentiellement d'un groupe alkyle de Ci à C ou d'un groupe benzyle. L'invention vise plus particulièrement les composés nucléophiles de type hydrazine. Ils peuvent être symbolisés par la formule suivante : Rc N NH R 11 R 10 (le) dans ladite formule : - R9, Rio, R11, identiques ou différents, ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (la). - Ru représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur G, - au moins l'un des groupes Rg , Rio ou Ru n'est pas un atome d'hydrogène. - ou encore, Rg et Rio peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique. Les hydrazines mises en œuvre préférentiellement répondent à la formule
(le) dans laquelle Rg, Rio, identiques ou différents représentent un groupe alkyle de C à Ci5, de préférence de Ci à C10, un groupe cycloalkyle de C3 à C8, de préférence en C5 ou Ce, un groupe aryle ou arylalkyle de Ce à Cι2. Comme exemples plus particuliers de groupes Rg et R10, on peut mentionner les groupes alkyle de Ci à C , phényle, benzyle ou naphtyle. Rg et R10 peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, ou aromatique, monocyclique ou polycyclique comprenant deux ou trois cycles ortho-condensés ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes dans chaque cycle varie de préférence entre 3 et 6. R9 et R10 forment préférentiellement un cycle de type cyclohexane ou fluorénone. Dans la formule (le), Ru représente plus particulièrement un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de préférence en C1 à C12 ; un groupe alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à Cι2 ; un groupe cycloalkyle de préférence en C3 à Cι2 ; un groupe aryle ou arylalkyle de préférence en C6 à Cι2. R11 représente de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle Ci
-C4. Il est à noter que lorsque le substrat nucléophile comprend un groupe NH2 dont les deux atomes d'hydrogène sont susceptibles de réagir, il est possible afin d'améliorer la sélectivité de la réaction, de bloquer l'un deux, à l'aide d'un groupe protecteur. On fait appel aux groupes protecteurs couramment utilisés à ses fins et l'on peut mentionner notamment les groupes de type acyle (acétyle, benzoyle), BOC (butyloxycarbonyl), CBZ (carbobenzoxy), FMOC
(trifluorométhyloxycarbonyl) ou MSOC (méthanesulfényl-2 éthoxycarbonyl). On peut se référer à l'ouvrage de Theodora W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, (2eme édition) John Wiley & Sons, Inc pour conduire la protection du groupe amino ainsi que sa déprotection. Comme autres types de substrats nucléophiles, on peut mentionner les hydrazones. Elles peuve le suivante :
(If) dans ladite formule : - Rι2 , R13, Rι , identiques ou différents, ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (la). - au plus l'un des groupes R12 et R13 représente un atome d'hydrogène. - ou encore, Rι2 et Rι3 peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique. Les hydrazones mises en œuvre préférentiellement répondent à la formule
(If) dans laquelle Rι2, Rι3, identiques ou différents représentent un groupe alkyle de Ci à C15, de préférence de Ci à C10, un groupe cycloalkyle de C3 à C8, de préférence en C5 ou C6, un groupe aryle ou arylalkyle de C6 à Cι2. Comme exemples plus particuliers de groupes Rι2 et 3, on peut mentionner les groupes alkyle de Ci à C4, phényle, benzyle ou naphtyle. R12 et Rι3 peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, ou aromatique, monocyclique ou polycyclique comprenant deux ou trois cycles ortho-condensés. Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes dans chaque cycle varie de préférence entre 3 et 6. Rι2 et Rι3 forment préférentiellement un cycle de type cyclohexane ou fluorénone. Dans la formule (If), R14 représente plus particulièrement un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de préférence en Ci à Cι2 ; un groupe alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à C12 ; un groupe cycloalkyle de préférence en C3 à Cι2 ; un groupe aryle ou arylalkyle de préférence en C6 à C 2. R représente de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle C -C4.
L'invention vise également les composés de type amide répondant plus particulièrement à la formule (Ig) : Ri5 - NH - CO - Rι6 (Ig) dans ladite formule (Ig), R15 et Rι6 ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (la). Comme exemples de composés de formule (Ig), on peut citer : l'oxazolidine-2-one, le benzamide, l'acétamide. L'invention s'applique également à des composés de type sulfonamide. Ils peuvent répondre à la formule suivante : Ri7 - SO2 - NH - R18 (Ih) dans ladite formule (Ih), R17 et Rι8 ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (la). Comme exemples de composés de formule (Ih), on peut citer le tosylhydrazide. Comme autres types de substrats nucléophiles, on peut mentionner les dérivés de l'urée tels que les guanidines et qui peuvent être représentés par la formule (li) :
dans ladite formule (li), les groupes Rig, identiques ou différents, ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (la). Comme exemples de composés de formule (li), on peut citer la N,N,N',N'-tétraméthylguanidine. Une autre catégorie de nucléophiles susceptibles d'être mis en œuvre dans le procédé de l'invention sont les amino-acides et leurs dérivés :
dans cette formule : - RAA représente le reste d'un acide aminé, de préférence un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Ci à Cι2 éventuellement porteur d'un groupe fonctionnel, un groupe aryle ou arylalkyle Ce à C12 ou un groupe fonctionnel, de préférence un groupe hydroxyle, - R20 et R2ι ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (la), - Rh représente un atome d'hydrogène, un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence un groupe alkyle Ci à Cι2. Dans la formule (Ij), RAA représente un groupe alkyle susceptible de porter un groupe fonctionnel et l'on peut citer entre autres, un groupe -OH, -NH2) -CO-NH2, -NH-CNH -, -HN-C(O)-NH2-, -COOH, -SH, -S-CH3 ou un groupe imidazole, pyrole ou pyrazole. On peut citer comme exemples d'acides aminés, la glycine, la cystéine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'histidine.
Des subtrats nucléophiles tout à fait bien adaptés à la mise en œuvre du procédé de l'invention sont les dérivés hétérocycliques comprenant au moins un atome nucléophile tel qu'un atome d'azote, de soufre ou de phosphore. Plus précisément, ils répondent à la formule générale (Ik) : dans ladite formule (Ik) : - A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système hétérocyclique, aromatique ou non, monocyclique ou polycyclique dont l'un des atomes de carbone est remplacé par au moins un atome nucléophile tel qu'un atome d'azote, de soufre ou de phosphore, - R22, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle, - n représente le nombre de substituants sur le cycle. L'invention s'applique notamment aux composés hétérocycliques monocycliques répondant à la formule (Ik) dans laquelle A symbolise un hétérocycle, saturé ou non, ou aromatique comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle pouvant comprendre de 1 ou 3 hétéroatomes de préférence les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène et dont au moins l'un d'entre eux est un atome nucléophile tel que NH ou S. A peut également réprésenter un composé hétérocyclique polycyclique défini comme étant constitué par au moins 2 hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés ou soit un groupe constitué par au moins un carbocycle aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri- condensés. II est également possible de partir d'un substrat résultant de l'enchaînement d'un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique tel que précité et d'un carbocycle saturé, insaturé ou aromatique. Par carbocycle, on entend de préférence un cycle de type cycloaliphatique ou aromatique ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence 6. II est à noter que les atomes de carbone de l'hétérocycle peuvent éventuellement être substitués, dans leur totalité ou pour une partie d'entre eux seulement par des groupes R22. Le nombre de substituants présents sur le cycle dépend du nombre d'atomes dans le cycle et de la présence ou non d'insaturations sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle, est aisément déterminé par l'Homme du Métier. Dans la formule (Ik), n est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à 0 ou 1. Des exemples de substituants sont donnés ci-dessous mais cette liste ne présente pas de caractère limitatif. Le ou les groupes R22, identiques ou différents, représentent préférentiellement l'un des groupes suivants : . un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, de Ci à Ce, de préférence de Ci à C atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, . un groupe alcényle ou alcynyle, linéaire ou ramifié, de C2 à Ce, de préférence, de C2 à C4, tel que vinyle, allyle, . un groupe alkoxy ou thioéther linéaire ou ramifié, de Ci à Ce, de préférence de Ci à C4 tel que les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, un groupe alkényloxy, de préférence, un groupe allyloxy ou un groupe phénoxy, . un groupe cyclohexyle, phényle ou benzyle, . un groupe ou fonction tel que : hydroxyle, thiol, carboxylique, ester, amide, formyle, acyle, aroyle, amide, urée, isocyanate, thioisocyanate, nitrile, azoture, nitro, sulfone, sulfonique, halogène, pseudohalogène, trifluorométhyle. La présente invention s'applique tout particulièrement aux composés répondant à la formule (Ik) dans laquelle le ou les groupes R22 représentent plus particulièrement un groupe alkyle ou alkoxy. Plus particulièrement, le reste A éventuellement substitué représente, l'un des cycles suivants : - un hétérocycle monocyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes :
- un bicycle comprenant un carbocycle et un hétérocycle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes :
- un tricycle comprenant au moins un carbocycle ou un hétérocycle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes :
Comme exemples de composés hétérocycliques, on préfère utiliser ceux qui répondent à la formule (Ik) dans laquelle A représente un cycle tel que : imidazole, pyrazole, triazole, pyrazine, oxadiazole, oxazole, tetrazole, indole, pyrole, phtalazine, pyridazine, oxazolidine. Pour ce qui est des composés nucléophiles susceptibles d'être également mis en œuvre dans le procédé de l'invention, on peut citer également les composés de type alcool ou de type thiol qui peuvent être représentés par la formule suivante : R23 - Z (Im) dans ladite formule (Im) : - R23 représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes et a la signification donnée pour R^ ou R2 dans la formule (la), - Z représente un groupe de type OMi ou SMi dans lequel M^ représente un atome d'hydrogène ou un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin. Les composés préférés répondent à la formule (Im) dans laquelle R23 représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités. Plus précisément, R23 représente préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone. L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non, ou une triple liaison. Comme mentionné pour Ri défini dans la formule (la), la chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome, un groupe fonctionnel ou porteuse d'un ou plusieurs substituants. Dans la formule (Im), R23 peut également représenter un groupe carbocyclique, saturé ou non ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle ; un groupe hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre, d'oxygène ou de phosphore ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique aromatique, monocyclique, de préférence, phényle, pyridyle, furyle, pyrannyle, thiofényle, thiényle, phospholyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyrolyle ou polycyclique condensé ou non, de préférence, naphtyle. Dès lors que R23 comprend un cycle, celui-ci peut être également substitué. La nature du substituant peut être quelconque dans la mesure où il n'interfère pas avec la réaction principale. Le nombre de substituants est généralement au plus de 4 par cycle mais le plus souvent égal à 1 ou 2. On peut se référer à la définition de R22 dans la formule (Ik). L'invention vise également le cas où R23 comprend un enchaînement de groupes aliphatiques et/ou cycliques, carbocycliques et/ou hétérocycliques. Un groupe aliphatique acyclique peut être relié à un cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle etc.. On vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou les groupes aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, notamment benzyle ou phényléthyle. L'invention envisage également un enchaînement de groupes carbocycliques et/ou hétérocycliques et plus particulièrement un enchaînement de groupes phényle séparés par un lien valentiel ou un atome ou groupe fonctionnel tel que : oxygène, soufre, sulfo, sulfonyle, carbonyle, carbonyloxy, imino, carbonylimino, hydrazo, alkylène(Cι-Cι0, de préférence en Cι)-diimino. Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique. Les composés préférés de formule (Im) répondent plus particulièrement à la formule générale (lirπ) :
dans laquelle : - B symbolise le reste d'un groupe carbocyclique aromatique, monocyclique ou polycyclique ou un groupe divalent constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs groupes carbocycliques aromatiques monocycliques, - R24 représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, - Z représente un groupe de type OMi ou SMi dans lequel M représente un atome d'hydrogène ou un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin. - n' est un nombre inférieur ou égal à 5. Comme exemples de substituants R2 , on peut se référer à ceux de formule R22 définis dans la formule (Ik). Parmi les composés de formule (Imi), on met en oeuvre plus particulièrement ceux dont le reste (B) représente : - un groupe carbocyclique aromatique monocyclique ou polycyclique avec des cycles pouvant former entre eux un système orthocondensé répondant à la formule (Fn) : dans ladite formule (Fn), m représente un nombre égal à 0, 1 ou 2 et les symboles R2 et n' identiques ou différents ayant la signification donnée précédemment, - un groupe constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs groupes carbocycliques aromatiques monocycliques répondant à la formule (Fι2) :
dans ladite formule (F12), les symboles R24 et n' identiques ou différents ont la signification donnée précédemment, p est un nombre égal à 0, 1 , 2 ou 3 et w représente un lien valentiel, un groupe alkylène ou alkylidène de Ci à C de préférence, un groupe méthylène ou isopropylidène ou un groupe fonctionnel tel que G. Les composés de formule (Im) mis en oeuvre préférentiellement répondent aux formules (Fn) et (F12) dans lesquelles : - R24 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe _CHO, un groupe -NO2, un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone, et plus préférentiellement méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy, - w symbolise un lien valentiel, un groupe alkylène ou alkylidène ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'oxygène, - m est égal à 0 ou 1 , - n' est égal à 0, 1 ou 2, - p est égal à 0 ou 1. A titre illustratif de composés répondant à la formule (Im), on peut mentionner plus particulièrement : - ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (Fn) dans laquelle m et n' sont égaux à 0, tels que le phénol, le thiophénol, - ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (Fn) dans laquelle m est égal à 0 et n' est égal à 1 , tels que l'hydroquinone, la pyrocatéchine, la résorcine, les alkylphénols, les alkylthiophénols, les alkoxyphénols, l'aldéhyde salicylique, le p-hydroxybenzaldéhyde, le salicylate de méthyle, l'ester méthylique de l'acide p-hydroxybenzoique, les chlorophénols, les nitrophénols, le p-acétamidophénol, - ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (Fn) dans laquelle m est égal à O et n' est égal à 2, tels que les dialkylphénols, la vanilline, l'isovanilline, l'hydroxy-2 acétamido-5 benzaldéhyde, l'hydroxy-2 propionamido-5 benzaldéhyde, l'allyloxy-4 benzaldéhyde, les dichlorophénols, la méthylhydroquinone, la chlorohydroquinone, - ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (Fn) dans laquelle m est égal à 0 et n' est égal à 3, tels que la bromo-4 vanilline, l'hydroxy-4 vanilline, les trialkylphénols, le trinitro-2,4,6 phénol, le dichloro-2,6 nitro-4 phénol, les trichlorophénols, les dichlorohydroquinones, le diméthoxy-3,5 hydroxy-4 benzaldéhyde, - ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (Fn) dans laquelle m est égal à 1 et n' est supérieur ou égal à 1 , tels que les dihydroxynaphtalène, le méthoxy-4 naphtol-1 , le bromo-6 naphtol-2, - ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (Fι2) dans laquelle p est égal à 1 et n' est supérieur ou égal à 1 , tels que le phénoxy-2 phénol, le phénoxy-3 phénol, la phénylhydroquinone, le dihydroxy-4,4' biphényl, l'isopropylidène diphénol-4,4' (bis phénol-A), le bis(hydroxy-4 phényl)méthane, le bis(hydroxy-4 phényl)sulfone, le bis(hydroxy-4 phényl)sulfoxyde, le tétrabromo bis-phénol A.
Comme composés nucléophiles de toute autre nature, on peut également mentionner les composés phosphores ou phosphores et azotés et plus particulièrement ceux répondant aux formules suivantes : - les phosphures de formule (R2s)2 - P (In) - les phosphines de formule (R2s)3 - P (lo) + 2- - les azayldiures de phosphonium de formule (R2s)3 - P - N (Ip) - les azayliures de phosphonium de formule (R2δ)3 - P - N - R26 (Iq) dans les formules (In) à (Iq), les groupes R25, identiques ou différents et le groupe R26 représentent : . un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 ou 4 atomes de carbone, . un groupe phénylalkyle dont la partie aliphatique comporte de 1 à 6 atomes de carbone, . un groupe phényle, . un groupe phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes d'halogène. Comme exemples plus particuliers de composés phosphores, on peut citer notamment la tricyclohexylphosphine, la triméthylphosphine, la triéthylphosphine, la tri-t7-butylphosphine, la triisobutylphosphine, la tri-terf-butylphosphine, la tribenzylphosphine, la dicyclohexylphénylphosphine, la triphénylphosphine, la diméthylphénylphosphine, la diéthylphénylphosphine, la d\-tert- butylphénylphosphine. D'autres composés nucléophiles susceptibles d'être mis en œuvre dans le procédé de l'invention sont les dérivés hydrocarbonés comprenant un carbone nucléophile. On peut citer plus particulièrement les anions de type malonate comprenant un groupe - OOC - HC_- COO -. On peut mentionner les anions malonates d'alkyle répondant respectivement aux formules (Ir) : R27 - OOC - C" (R28) - COO - R27 ' (In) R27 - OOC - C" (R28) - CN (lr2) dans lesdites formules (Iri) et (lr2) : - R27 et R27 , identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes dans le groupe alkyle, de préférence de 1 à 4 atomes, - R28 représente : . un atome d'hydrogène, . un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 ou 4 atomes de carbone, . un groupe phényle, . un groupe phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes d'halogène, . un groupe phénylalkyle dont la partie aliphatique comporte de 1 à 6 atomes de carbone. Comme exemples, on peut citer notamment, le malonate de diméthyle ou de diéthyle. On peut citer également les anions de type malodinitrile comprenant un groupe NC - C (R28) - CN dans lequel R28 a la signification donnée précédemment. Conviennent également comme composés nucléophiles, les composés comprenant un anion CN" comme par exemple le cycanure de sodium ou de potassium ou bien un générateur dudit anion comme par exemple la cyanhydrine d'éthanal CH3CH(OH)CN ou CH3C(CH3)(OH)CN. Sont également susceptibles d'être mis en œuvre dans le procédé de l'invention, les composés de type acétylénure. Ils peuvent être schématisés par la formule (Is) : R C =" — (Is) dans ladite formule, R2g est de nature quelconque et le contre-ion est un cation métallique de préférence un atome de sodium ou de potassium. Pour la signification de R2g, on peut se référer aux significations de Ri. Comme exemples plus particuliers, on peut citer l'acétylure ou le diacétylure de sodium ou de potassium. Comme autres classes de composés nucléophiles pouvant être mis en œuvre dans le procédé de l'invention, on peut citer les composés de type profène et dérivés que l'on peut représenter par la formule suivante : R30 - HC"- COO - R31 (It) dans ladite formule : - R3o a la signification donnée pour Ri, - R31 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes dans le groupe alkyle. de préférence de 1 à 4 atomes. Les composés préférés sont ceux qui répondent à la formule (It) dans laquelle R30 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant 5 ou 6 atomes de carbone et un groupe aryle ayant 6 ou 12 atomes de carbone, ou un hétérocycle azoté ayant 5 ou 6 atomes. On peut également mentionner à titre de composés nucléophiles, ceux comprenant un carbanion et dont le contre-ion est un métal et répondant aux formules suivantes :
dans lesquelles : - le groupe R32 représente : . un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 ou 4 atomes de carbone, . un groupe phénylalkyle dont la partie aliphatique comporte de 1 à 6 atomes de carbone, . un groupe phényle, . un groupe phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes d'halogène. . un groupe hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, comprenant de préférence 5 ou 6 atomes et comprenant comme hétéroatome, le soufre, l'oxygène ou l'azote, - les groupes R321 et R32" représentent un atome d'hydrogène ou un groupe - deux des groupes R32, R32' et R32" peuvent être reliés ensemble pour former un carbocycle ou un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone, - M2 représente un élément métallique du groupe (IA) de la classification périodique des éléments, - M3 représente un élément métallique des groupes (IIA), (MB) de la classification périodique des éléments, - X représente un atome de chlore ou de brome, - v est la valence du métal M3) - w est égal à 0 ou 1. Dans le présent texte, on se réfère ci-après à la Classification périodique des éléments publiée dans le Bulletin de la Société Chimique de France, n°1 (1966). Parmi les composés de formule (lui) à (lu3), ceux qui sont préférés font intervenir comme métaux, le lithium, le sodium, le magnésium ou le zinc et X<\ représente un atome de chlore. Les groupes R32, R32' et R32" sont avantageusement un groupe alkyle Cr C4, un groupe cyclohexyle ou phényle ; ou lesdits groupes peuvent former un cycle benzénique, cyclopentadiénique, pyridinique ou thiofénique. Comme exemples, on peut citer le n-butyllithium, le t-butyllithium, le phényllithium, le bromure ou le chlorure de méthyl- ou éthyl- ou phénylmagnésium, le diphénylmagnésium, le diméthyl- ou diéthylzincique, le cyclopentadiènezincique, le chlorure ou le bromure d'éthylzinc Dans le présent texte, sont donnés des listes de composés nucléophiles qui ne sont en aucun cas limitatives et tout type de composé nucléophile peut être envisagé. Les nucléophiles préférés mis en œuvre dans le procédé de l'invention sont les suivants : la diphénylamine, la N-méthyl N-phénylamine, la benzophénone imine, la benzophénone hydrazone, la benzophénone oxime.
Composé aromatique. Conformément au procédé de l'invention, on effectue la création d'une liaison - C - C - ou - C - HE - (O, P, N.) en faisant réagir un composé nucléophile avec un composé comprenant une insaturation en position α d'un groupe partant. Plus précisément, il s'agit d'un composé comprenant un groupe partant Y symbolisé par la formule (II) : Ro- Y (II) dans ladite formule (II) : - R0 représente un groupe hydrocarboné comprenant de 2 à 20 atomes de carbone et possède une double liaison située en position α d'un groupe partant Y ou un groupe carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique porteur sur un cycle d'un groupe partant Y. Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle : - R0 représente un groupe hydrocarboné aliphatique comprenant une double liaison en position α du groupe partant ou un groupe hydrocarboné cyclique insaturé dont une insaturation porte le groupe partant, - Ro représente un groupe carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique, - Y représente un groupe partant, de préférence, un atome d'halogène ou un groupe ester sulfonique de formule - OSO2 - Re, dans lequel Re est un groupe hydrocarboné. Le composé de formule (II) sera désigné par la suite par "composé porteur d'un groupe partant". Dans la formule du groupe ester sulfonique, Re est un groupe hydrocarboné d'une nature quelconque. Toutefois, étant donné que Y est un groupe partant, il est intéressant d'un point de vue économique que Re soit d'une nature simple, et représente plus particulièrement un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle mais il peut également représenter par exemple un groupe phényle ou tolyle ou un groupe trifluorométhyle. Parmi les groupes Y, le groupe préféré est un groupe triflate ce qui correspond à un groupe Re représentant un groupe trifluorométhyle. Comme groupes partants préférés, on choisit de préférence, un atome de brome. Les composés de formule (II) visés tout particulièrement selon le procédé de l'invention peuvent être classés en trois groupes :
- (1) ceux de type aliphatique portant une double liaison que l'on peut représenter par la formule (Ha) : R33 - C = C - Y (lia) I I dans ladite formule (Ha) : - R33, R34 et R35, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement de groupes aliphatiques et/ou carbocycliques et/ou hétérocycliques tels que précités, - Y symbolise le groupe partant tel que précédemment défini,
- (2) ceux de type aromatique que l'on désigne par la suite par "composé halogénoaromatique" et que l'on peut représenter par la formule (llb) :
dans laquelle : - D symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique, - R36, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle, - Y représente un groupe partant tel que précédemment défini, - n" représente le nombre de substituants sur le cycle. L'invention s'applique aux composés insaturés répondant aux formules (lia) dans lesquelles R33 représente préférentiellement un groupe aliphatique acyclique linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé L'invention n'exclut pas la présence d'une autre insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une autre triple liaison ou bien une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants dans la mesure où ils ne réagissent pas dans les conditions réactionnelles et l'on peut mentionner notamment un atome d'halogène, un groupe nitrile ou un groupe trifluorométhyle. Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique. Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle etc.. Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, notamment benzyle ou phényléthyle. Dans la formule (Ha) peut également représenter un groupe carbocyclique, saturé ou non ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle, de préférence cyclohexyle ; un groupe hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène ; un groupe carbocylique aromatique, monocyclique, de préférence, phényle ou polycyclique condensé ou non, de préférence, naphtyle. Quant à R34 et R35, ils représentent préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, de préférence, un groupe benzyle. Dans la formule (lia), R33, R34 et R35 représentent plus particulièrement un atome d'hydrogène ou R33, représente un groupe phényle et R3 , R35 représentent un atome d'hydrogène. Il est à noter également que les groupes R33, R34 peuvent également représenter un groupe fonctionnel dans la mesure où celui n'interfère pas au niveau de la réaction de couplage. On peut citer comme exemples, les fonctions telles que amido, ester, éther, cyano. Comme exemples de composés répondant aux formules (lia), on peut citer notamment le chlorure ou le bromure de vinyle ou le β-bromo- ou β- chlorostyrène. L'invention s'applique notamment aux composés halogénoaromatiques répondant à la formule (llb) dans laquelle D est le reste d'un composé cyclique, ayant de préférence, au moins 4 atomes dans le cycle, de préférence, 5 ou 6, éventuellement substitué, et représentant au moins l'un des cycles suivants : . un carbocycle aromatique, monocyclique ou polycyclique c'est-à-dire un composé constitué par au moins 2 carbocycles aromatiques et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés ou un composé constitué par au moins 2 carbocycles dont l'un seul d'entre eux est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés. . un hétérocycle aromatique, monocyclique comportant au moins un des hétéroatomes P, O, N et S ou un hétérocycle aromatique polycyclique c'est-à-dire un composé constitué par au moins 2 hétérocycles contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle dont au moins l'un des deux cycles est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés ou un composé constitué par au moins un carbocycle et au moins un hétérocycle dont au moins l'un des cycles est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés. Plus particulièrement, le reste D éventuellement substitué représente préférentiellement le reste d'un carbocycle aromatique tel que le benzène, d'un bicycle aromatique comprenant deux carbocycles aromatiques tel que le naphtalène ; un bicycle partiellement aromatique comprenant deux carbocycles dont l'un deux est aromatique tel que le tétrahydro-1 ,2,3,4-naphtalène. L'invention envisage également le fait que D peut représenter le reste d'un hétérocycle dans la mesure où il est plus électrophile que le composé répondant à la formule (Ik). Comme exemples particuliers, on peut citer un hétérocycle aromatique tel que le furane, la pyridine ; un bicycle aromatique comprenant un carbocycle aromatique et un hétérocycle aromatique tel que le benzofurane, la benzopyridine , un bicycle partiellement aromatique comprenant un carbocycle aromatique et un hétérocycle tel que le méthylènedioxybenzène ; un bicycle aromatique comprenant deux hétérocycles aromatiques tel que la 1 ,8- naphtypyridine ; un bicycle partiellement aromatique comprenant un carbocycle et un hétérocycle aromatique tel que la tétrahydro-5,6,7,8-quinoléïne Dans le procédé de l'invention, on met en oeuvre préférentiellement un composé halogénoaromatique de formule (llb) dans laquelle D représente un noyau aromatique, de préférence un noyau benzénique ou naphtalénique. Le composé aromatique de formule (llb) peut être porteur d'un ou plusieurs substituants. Dans le présent texte, on entend par "plusieurs", généralement, moins de 4 substituants R36 sur un noyau aromatique. Pour des exemples de substituants, on peut se référer à la signification donnée pour R22 dans la formule (Ik). R3β représente également un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique, comprenant 5 ou 6 atomes et comprenant comme hétéroatome, le soufre, l'oxygène ou l'azote. On peut citer notamment les groupes pyrazolyle ou imidazolyle. Dans la formule (llb), n" est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à 1 ou 2. Comme exemples de composés répondant à la formule (llb), on peut citer notamment le bromobenzène, l'iodobenzène, le p-chlorotoluène, le p- bromoanisole, le p-bromotrifluorobenzène. La quantité du composé insaturé porteur d'un groupe partant de formule (II), de préférence de formule (Ha) ou (llb) ou mise en œuvre est généralement exprimée par rapport à la quantité du composé nucléophile voisine de la stoechiométrie. Ainsi, le rapport entre le nombre de moles du composé insaturé porteur du groupe partant et le nombre de moles du composé nucléophile varie le plus souvent entre 0,1 et 2,0, de préférence entre 0,5 et 1 ,5. Catalyseur. Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir le composé nucléophile répondant de préférence aux formules (la) à (lu3), avec un composé porteur d'un groupe partant répondant à la formule (II), de préférence de formule
(lia) ou (llb) en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur à base de cuivre et d'une base. Comme exemples de catalyseurs susceptibles d'être mis en oeuvre, on peut citer le cuivre métal ou les composés organiques ou inorganiques du cuivre (I) ou du cuivre (H). Les catalyseurs mis en œuvre dans le procédé de l'invention sont des produits connus. A titre d'exemples de catalyseurs de l'invention, on peut citer notamment comme composés du cuivre, le bromure cuivreux, le bromure cuivrique, l'iodure cuivreux, le chlorure cuivreux, le chlorure cuivrique, le carbonate de cuivre (II) basique, le nitrate cuivreux, le nitrate cuivrique, le sulfate cuivreux, le sulfate cuivrique, le sulfite cuivreux, l'oxyde cuivreux, l'oxyde cuivrique, l'acétate cuivreux, l'acétate cuivrique, le trifluorométhylsulfonate cuivrique, l'hydroxyde cuivrique, le méthylate de cuivre (I), le méthylate de cuivre (II), le méthylate chlorocuivrique de formule CICuOCHg. On choisit préférentiellement l'iodure cuivreux. La quantité de catalyseur mise en oeuvre exprimée par le rapport molaire entre le nombre de moles de catalyseur au cuivre exprimé en cuivre et le nombre de moles de composé porteur du groupe partant varie généralement entre 0,001 et 0,2, de préférence entre 0,01 et 0,1.
Base Intervient également dans le procédé de l'invention, une base dont la fonction est de piéger le groupe partant. La caractéristique de la base est qu'elle est un pka au moins supérieur ou égal à 4, de préférence compris entre 6 et 30. Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant. Pour le choix d'une base ayant un pKa tel que défini par l'invention, on peut se reporter, entre autres, au Handbook of Chemistry and Physics, 66eme édition, p. D-161 ET D-162. Parmi les bases utilisables, on peut citer entre autres, les bases minérales telles que les carbonates, hydrogénocarbonates, phosphates ou hydroxydes de métaux alcalins, de préférence de sodium, de potassium, de césium ou de métaux alcalino-terreux, de préférence de calcium, baryum ou magnésium. On peut également faire appel aux hydrures de métaux alcalins, de préférence l'hydrure de sodium ou aux alcoolates de métaux alcalins, de préférence de sodium ou de potassium, et plus préférentiellement au méthylate, éthylate ou tertiobutylate de sodium. Conviennent également des bases organiques comme les aminés tertiaires et l'on peut citer plus particulièrement la triéthylamine, la tri-n-propylamine, la tri- n-butylamine, la méthyldibutylamine, la méthyldicyclohexylamine, l'éthyldiisopropylamine, la N,N-diéthylcyclohexylamine, la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine, la N-méthylpipéridine, la N-éthylpipéridine, la N-n- butylpipéridine, la 1,2-diméthylpipéridine, la N-méthylpyrrolidine, la 1 ,2- diméthylpyrrolidine. Parmi les bases, on choisit préférentiellement les carbonates de métaux alcalins. La quantité de base mise en œuvre est telle que le rapport entre le nombre de moles de base et le nombre de moles du composé aromatique portant le groupe partant varie préférentiellement entre 1 et 4, de préférence aux environs de 2.
Solvant de type nitrile Conformément au procédé de l'invention, la réaction d'arylation ou de vinylation conduite selon l'invention est conduite dans un solvant de type nitrile qui peut être symbolisé par la formule suivante : Rh - CN (III) dans ladite formule (III) : - Rh représente un groupe hydrocarboné comprenant au moins un groupe nitrile, ayant de 1 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué, qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique. Le solvant choisi préférentiellement répond à la formule (III) dans laquelle
Rh représente un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié. Rh représente préférentiellement un groupe aliphatique acyclique linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une double ou triple liaison ou bien une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse de l'un des substituants suivants : -OR,, -NR,Rj dans ces formules, les groupes Rj identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle ou un groupe phényle. Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique. Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle etc.. Le reste aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique. Le reste aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel ou par un atome ou un groupe fonctionnel par exemple , -O-. Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques ou hétérocycliques 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'azote (non substitué par un atome d'hydrogène), de soufre et d'oxygène II est possible qu'il y ait un substituant dans la mesure où ils n'interfèrent pas dans la réaction de couplage. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Dans la formule générale (III), Rh peut représenter également un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant généralement de 3 à 7 atomes de carbone, de préférence, 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué par 1 à 5 groupes R5 de préférence 1 à 3, Rς ayant les significations énoncées précédemment. Comme exemples préférés de groupes Rh, on peut citer les groupes cyclohexyle ou cyclohexènyle, éventuellement substitués par des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Dans la formule générale (III), R peut représenter également un groupe aromatique, de préférence un groupe ayant 6 atomes de carbone. Les solvants mis en œuvre peuvent être du type mono- ou polynitrile. On peut également utiliser un mélange de solvants. Comme exemples de solvants mis en oeuvre, on fait appel les nitriles alphatiques ou aromatiques de préférence l'acétonitrile, le propionitrile, le butanenitrile, l'isobutanenitrile, le pentanenitrile, le 2-méthylglutaronitrile, l'adiponitrile, le benzonitrile, les tolunitrile, le malonitrile, le 1,4-benzonitrile. La quantité de solvant organique à mettre en œuvre est déterminée en fonction de la nature du solvant organique choisi. Elle est déterminée de telle sorte que la concentration du composé porteur du groupe partant dans le solvant organique soit de préférence comprise entre 0,5 et 2 mol/litre de solvant organique. La réaction d'arylation ou de vinylation du composé nucléophile a lieu à une température qui est avantageusement située entre 0°C et 120°C, de préférence, entre 20°C et 100°C, et encore plus préférentiellement entre 25°C et 80°C. La réaction d'arylation ou de vinylation est généralement mise en œuvre sous pression atmosphérique mais des pressions plus élevées pouvant atteindre par exemple 10 Bar peuvent être également utilisées. D'un point de vue pratique, la réaction est simple à mettre en œuvre. L'ordre de mise en œuvre des réactifs n'est pas critique. De préférence, on charge le catalyseur de préférence au cuivre, le composé nucléophile de formule (I), la base, le composé porteur du groupe partant de formule (II) et le solvant organique. On porte le milieu réactionnel à la température désirée. On contrôle l'avancement de la réaction en suivant la disparition du composé porteur du groupe partant. En fin de réaction, on obtient un produit du type R - Nu - R0, R représentant le reste du composé nucléophile, et plus particulièrement un produit arylé comprenant le reste du composé nucléophile et le reste du composé électrophile qui répond préférentiellement à la formule (IV) suivante :
dans ladite formule (IV), D, R, R36 et n" ont la signification donnée précédemment et Nu représente un atome d'oxygène ou d'azote. On récupère le composé obtenu selon les techniques classiques utilisées, notamment par cristallisation dans un solvant organique. Comme exemples plus spécifiques de solvants organiques, on peut mentionner notamment les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, halogènes ou non, les carboxamides, les nitriles. On peut citer notamment le le cyclohexane, le toluène, le diméthylformamide, l'acétonitrile ou le dichlorométhane. On peut également récupérer le produit sur colonne chromatographique sur silice. On donne ci-après des exemples de réalisation de l'invention. Ces exemples sont donnés à titre indicatif, sans caractère limitatif. Avant de détailler les exemples, on donne un protocole opératoire qui est repris dans tous les exemples, sauf mention contraire. Dans les exemples, le taux de transformation (TT) correspond au rapport entre le nombre de substrat transformées et le nombre de moles de substrat engagées. Le rendement (RR) correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées.
Exemples
On donne deux modes opératoires différents selon la forme physique solide ou liquide du composé nucléophile et de l'agent d'arylation.
Protocole opératoire A : cas d'un composé nucléophile solide et d'un agent d'arylation liquide Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à 100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement l'oxyde cuivreux (14,4 mg ; 0,1 mmol) ou l'iodure cuivreux (19.04 mg ; 0,1 mmol), 2 ou 3 mmol de composé composé nucléophile (1 ou 1.5 équivalents) et 1,303 g de carbonate de césium (4 mmol). Le tube de Schlenk est purgé sous vide puis rempli à nouveau avec de l'azote. 2 ou 3 mmol d'agent d'arylation (1 ou 1.5 équivalents) puis 1 ,2 mL d'acétonitrile anhydre y sont alors ajoutés au moyen de seringues. Le réacteur est placé dans un bain d'huile à la température de 82 °C et agité pendant une durée variant de un à cinq jours. Au terme de cette durée, le mélange réactionnel est dilué par 25 mL de dichlorométhane, filtré sur célite, concentré totalement sous pression réduite puis repris par 50 mL de dichlorométhane. Cette phase organique est extraite à l'eau distillée (2 x 20 mL). La phase aqueuse est réextraite par 20 mL de dichlorométhane. La phase organique globale est lavée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (2 x 20 mL), séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (35-70 μm).
Protocole opératoire B : cas d'un composé nucléophile et d'un agent d'arylation liguides Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à 100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement l'oxyde cuivreux ou l'iodure cuivreux et le carbonate de césium. Le tube de Schlenk est purgé sous vide puis rempli à nouveau avec de l'azote. Le composé nucléophile, l'agent d'arylation et 1 ,2 mL d'acétonitrile anhydre y sont alors ajoutés au moyen de seringues. Les étapes ultérieures sont rigoureusement identiques à celles du mode opératoire général A.
Exemple 1 : Arylation de composé nucléophiles azotés.
Exemple 1.1 : Synthèse du 1-phényl-1 H-pyrazole : Le mode opératoire général A (Cul, 82 °C, 24 heures) a été suivi en utilisant, 211 μL de bromobenzène (2 mmol), 204 mg de pyrazole (3 mmol) et 1 ,2 mL d'acétonitrile. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : hexane / dichlorométhane 90/10 à 70/30). Rendement : 65 % (huile incolore). Le composé obtenu répond à la formule suivante : Les caractéristiques sont les suivantes : - Teb : 58 °C sous 0,2 mm Hg. - RMN 1H / CDCI3 (250 MHz) : δ 7,92 (dd, 1H, 3JHH = 2,4 Hz, 4JHH = 0,5 Hz, H5), 7,70 (m, 3H, H3.6,9), 7,45 (m, 2H, H2,s), 7,29 (m, 1 H, Hi), 6,46 (dd, 1 H, 3JHH = 2,4 Hz, JHH = 1 ,8 Hz, H4). - RM 13C / CDCI3 : δ141 ,08 (C3), 140,23 (C7), 129,43 (C2,8), 126,75 (C5), 126,44 (Ci), 119,21 (C6,9), 107,61 (C4). - GC/MS : tr = 13,15 min, M/Z = 144, pureté = 100 %. - IR (KBr) : v (cm"1) = 3142, 3121 et 3150 (ff, aromatique), 1601, 1521 et 1501 (FF), 1464 (f), 1393 et 1332 (FF), 1253 (f), 1198 et 1120 (F), 1074 (f), 1046 (FF), 1036 (F), 936 (FF), 915 et 905 (f), 756 (FF). Rf = 0,40 (éluant : dichlorométhane / éther de pétrole 60/40). Exemples 1.2 à 1.4 : Dans cette série d'essais, on reproduit le protocole opératoire A, dans les conditions suivantes : 0,5 mmol d'iodure de phényle (1 ,67 M), 1 ,5 équivalents du composé nucléophile azoté, 10 % de Cul et 2 équivalents de CSCO3 dans le solvant acétonitrile. La température de la réaction est de 82°C et la durée de la réaction de 24 heures. Les résultats sont consignés dans le tableau suivant : Tableau (I)
Exemple 2 : Arylation de composés nucléophiles oxygénés :
Exemple 2.1 : Synthèse de l'éther de 3,5-diméthylphényle et de ohényle. Le mode opératoire général A (Cu2O, 82 °C, 29 heures) a été suivi en utilisant 336 μL d'iodobenzène (3 mmol), 244 mg de 3,5-diméthylphénol (2 mmol), 600 mg de tamis moléculaire 3 Â broyé et activé et 1 ,2 mL d'acétonitrile. L'huile marron obtenue à l'issue du traitement a été purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluant : hexane). Le rendement obtenu est de 71 % (huile incolore). Le composé obtenu répond à la formule suivante :
Les caractéristiques sont les suivantes :
- RMN 1H / CDCI3 : δ 7,28-7,42 (m, 2H, H2,4), 7,12-7,17 (m, 1 H, H3), 7,03-7,14 (m, 2H, Hι,5), 6,79 (m, 1H, H10), 6,69 (m, 2H, H8,ι2), 2,33 (s, 6H, Hι3,14).
- RMN 13C / CDCI3 : δ 157,50 (C6), 157,22 (C7), 139,61 (C9,n), 129,70 (C2,4), 125,04 (C10), 123,02 (C3), 118,89 (Cι,5), 116,67 (C8,12), 21 ,35 (C13).
- GC/MS : tr = 16,87 min, M/Z = 198, pureté = 98 %.
- Rf = 0,19 (éluant : hexane).
Exemple 3 : Arylation de composés nucléophiles carbonés :
Exemple 3.1 : Synthèse du 2-phénylmalonate de diéthyle Le mode opératoire général B (70 °C, 24 heures) a été suivi en utilisant 38 mg d'iodure cuivreux (0,2 mmol), 224 μL d'iodobenzène (2 mmol), 607 μL de malonate de diéthyle (4 mmol), 600 mg de tamis moléculaire 3 Â broyé et activé, 977 mg de carbonate de césium (3 mmol) et 1 ,2 mL d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est neutralisé par 6 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N avant d'être filtré sur célite. Le filtrat est extrait au dichlorométhane puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été directement purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : hexane / dichlorométhane 100/0 à 80/20). Le rendement obtenu est de 53 % (huile incolore). Le composé obtenu répond à la formule suivante :
Les caractéristiques sont les suivantes :
- RMN 1H / CDCl3 : δ 7,32-7,42 (m, 5H, Hι_5), 4,62 (s, 1H, H7), 4,22 (m, 4H, Hιo,n), 1 ,26 (t, 6H, 3J H = 7,1 Hz, Hι2,ι3). Les protons de chaque fragment méthylène de la fonction ester sont diastereotopiques et conduisent à l'obtention d'un massif du second ordre, qui n'a pas été analysé.
- RMN 13C / CDCI3 : δ 168,15 (C8,9), 132,86 (C6), 129,27 (C2,3), 128,58 (C4,5), 128,18 (Ci), 61 ,77 (Cn,ι2), 58,00 (C7), 14,00 (C12,ι3).
- GC/MS : tr = 16,77 min, M/Z = 236, pureté = 99 %.
- Rf = 0,27 (éluant : hexane / dichlorométhane 70/30).

Claims

REVENDICATIONS
1 - Procédé de création d'une liaison carbone-carbone ou carbone- hétéroatome par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile apportant un atome de carbone ou un hétéroatome (HE) susceptible de se substituer au groupe partant, créant ainsi une liaison C-C ou C-HE, en présence d'un catalyseur à base de cuivre et d'une base caractérisé par le fait que la réaction a lieu en l'absence d'un ligand et dans un solvant de type nitrile.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile est un composé organique hydrocarboné aussi bien acyclique que cyclique et dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome porteur d'un doublet libre qui peut comprendre ou non une charge, et de préférence un atome d'azote, d'oxygène, de soufre, de phosphore ou de carbone.
3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile comprend au moins un atome ou groupe suivant :
O — H -O
C — COO OOC — C — COO NC- C— CN OOC — C — CN
— N ^= C N≡ C N, N(CN)2 P(CN)5
C(CN3) C(CN?)NO NCO NCS CNO
4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile comprend au moins un atome d'azote porteur d'un doublet libre inclus dans un cycle saturé, insaturé ou aromatique : le cycle comprenant généralement de 3 à 8 atomes.
5 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile est une aminé primaire ou secondaire ; une imine ; une oxime ; une hydroxylamine ; une hydrazine ; une hydrazone ; un amide ; un sulfoamide ; un dérivé de l'urée ; un amino-acide ; un dérivé hétérocyclique de préférence azoté et/ou soufré et/ou de phosphore.
6 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile répond à la formule suivante : dans ladite formule (Ik) : - A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système hétérocyclique, aromatique ou non, monocyclique ou polycyclique dont l'un des atomes de carbone est remplacé par au moins un atome nucléophile tel qu'un atome d'azote, de soufre ou de phosphore, - R22, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle, - n représente le nombre de substituants sur le cycle. 7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile répond à la formule (Ik) dans laquelle A représente un cycle tel que : imidazole, pyrazole, triazole, pyrazine, oxadiazole, oxazole, tetrazole, indole, pyrole, phtalazine, pyridazine, oxazolidine.
8 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile est un composé de type alcool ou thiol, de préférence un composé de type hydroxy- ou thioaromatique.
9 - Procédé selon la revendication 8 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile répond à la formule suivante :
dans laquelle : - B symbolise le reste d'un groupe carbocyclique aromatique, monocyclique ou polycyclique ou un groupe divalent constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs groupes carbocycliques aromatiques monocycliques, - R24 représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, - Z représente un groupe de type OMi ou SMi dans lequel Mi représente un atome d'hydrogène ou un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin. - n' est un nombre inférieur ou égal à 5.
10 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile est un composé hydrocarboné comprenant un carbone nucléophile de préférence un malonate, un cyanomalonate, un malodinitrile, un composé comprenant un anion cyanure ou son générateur, un acétylénure, un composé de type profène, un composé nucléophile comprenant un carbanion et dont le contre-ion est un métal, de préférence, le lithium, le sodium, le magnésium ou le zinc.
11 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le susbtrat nucléophile est un phosphure, une phosphine, un azayldiure de phosphonium, un azayliure de phosphonium. 12 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé par le fait que le composé nucléophile est choisi parmi : le pyrazole, l'oxazolidin-2-one, le phénylsulfonamide, le 3,5-diméthylphénol, le malonate de diméthyle ou de diéthyle.
13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisé par le fait que le composé porteur d'un groupe partant Y est symbolisé par la formule (II) : Ro- Y (II) dans ladite formule (II) : - Ro représente un groupe hydrocarboné comprenant de 2 à 20 atomes de carbone et possède une double liaison située en position α d'un groupe partant Y ou un groupe carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique porteur sur un cycle d'un groupe partant Y.
14 - Procédé selon la revendication 13 caractérisé par le fait que le composé comprenant un groupe partant répond à la formule (II) dans laquelle : - Ro représente un groupe hydrocarboné aliphatique comprenant une double liaison en position α du groupe partant ou un groupe hydrocarboné cyclique insaturé dont une insaturation porte le groupe partant, - Ro représente un groupe carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique, - Y représente un groupe partant, de préférence, un atome d'halogène ou un groupe ester sulfonique de formule - OSO2 - Re, dans lequel Re est un groupe hydrocarboné.
15 - Procédé selon l'une des revendications 13 et 14 caractérisé par le fait que le composé comprenant un groupe partant répond à la formule (II) dans laquelle Y représente un atome de brome ou de chlore ou un ester sulfonique de formule - OSO2 - Re, dans laquelle Re est un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle, un groupe phényle ou tolyle ou un groupe trifluorométhyle.
16 - Procédé selon l'une des revendications 13 à 15 caractérisé par le fait que le composé comprenant un groupe partant répond à la formule (II) et est choisi parmi les composés suivants : - (1) ceux de type aliphatique portant une double liaison que l'on peut représenter par la formule (Ha) : R33 - C = C - Y (lia) I I dans ladite formule (lia) : - R33, R3 et R35, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement de groupes aliphatiques et/ou carbocycliques et/ou hétérocycliques tels que précités, - Y symbolise le groupe partant tel que précédemment défini,
- (2) ceux de type aromatique que l'on désigne par la suite par "composé halogénoaromatique" et que la formule (llb) :
dans laquelle : - D symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique, - R36, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle, - Y représente un groupe partant tel que précédemment défini, - n" représente le nombre de substituants sur le cycle.
17 - Procédé selon l'une des revendications 13 à 16 caractérisé par le fait que le composé porteur d'un groupe partant répondant à la formule (II) est choisi parmi : le chlorure de vinyle, le bromure de vinyle, le β-bromostyrène, le β- chlorostyrène, le bromobenzène, l'iodobenzène, le p-chlorotoluène, le p- bromoanisole, le p-bromotrifluorobenzène.
18 - Procédé selon l'une des revendications 13 à 17 caractérisé par le fait que le composé porteur d'un groupe partant répondant à la formule (II) est choisi parmi : le bromobenzène et l'iodobenzène.
19 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 18 caractérisé par le fait que la réaction a lieu en présence d'une base. 20 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé par le fait que la base est choisie parmi : les carbonates, hydrogénocarbonates ou hydroxydes de métaux alcalins, de préférence de sodium, de potassium, de césium ou de métaux alcalino-terreux, de préférence de calcium, baryum ou magnésium ; les hydrures de métaux alcalins, de préférence l'hydrure de sodium ; les alcoolates de métaux alcalins, de préférence de sodium ou de potassium et plus préférentiellement au méthylate, éthylate ou tertiobutylate de sodium ; les aminés tertiaires.
21 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 20 caractérisé par le fait que la réaction a lieu en présence d'un solvant de type nitrile qui répond à la formule suivante : Rh - CN (III) dans ladite formule (III) : - Rh représente un groupe hydrocarboné comprenant au moins un groupe nitrile, ayant de 1 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué, qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique.
22 - Procédé selon la revendication 21 caractérisé par le fait que le solvant de type nitrile est choisi parmi : les nitriles alphatiques ou aromatiques de préférence l'acétonitrile, le propionitrile, le butanenitrile, l'isobutanenitrile, le pentanenitrile, le 2-méthylglutaronitrile, l'adiponitrile, le benzonitrile, les tolunitrile, le malonitrile, le 1 ,4-benzonitrile.
23 - Procédé selon la revendication 22 caractérisé par le fait que le solvant de type nitrile est l'acétonitrile.
24 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 23 caractérisé par le fait que la température de la réaction d'arylation ou de vinylation est située entre 0°C et 120°C, de préférence, entre 20°C et 100°C, et encore plus préférentiellement entre 25°C et 85°C.
25 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 24 caractérisé par le fait que le catalyseur au cuivre est choisi parmi : le bromure cuivreux, le bromure cuivrique, l'iodure cuivreux, le chlorure cuivreux, le chlorure cuivrique, le carbonate de cuivre (II) basique, le nitrate cuivreux, le nitrate cuivrique, le sulfate cuivreux, le sulfate cuivrique, le sulfite cuivreux, l'oxyde cuivrique, l'oxyde cuivreux, l'acétate cuivreux, l'acétate cuivrique, le trifluorométhylsulfonate cuivrique, l'hydroxyde cuivrique, le méthylate de cuivre (I), le méthylate de cuivre (II), le méthylate chlorocuivrique de formule CICuOCHg.
26 - Procédé selon la revendication 25 caractérisé par le fait que le -catalyseur au cuivre est choisi parmi le chlorure ou le bromure ou iodure cuivreux ou cuivrique et l'oxyde cuivreux ou cuivrique.
27 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 26 caractérisé par le fait que le catalyseur est l'iodure cuivreux.
28 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que la quantité de catalyseur mise en oeuvre exprimée par le rapport molaire entre le nombre de moles de catalyseur au cuivre exprimé en cuivre et le nombre de moles de composé porteur du groupe partant varie entre 0,001 et 0,2, de préférence entre 0,01 et 0,1.
29 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que la quantité de solvant de type nitrile à mettre en œuvre est déterminée de telle sorte que la concentration du composé porteur du groupe partant dans le solvant organique est comprise entre 0,5 et 2 mol/litre de solvant organique.
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