WO2011124050A1 - 瑞舒伐他汀钙中间体及制备方法 - Google Patents

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郑宏杰
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Definitions

  • the invention relates to a novel pharmaceutical intermediate and a preparation method thereof, in particular to a novel preparation method of an important intermediate of rosuvastatin calcium.
  • Rosuvastatin calcium chemical name (+)-(3W,5 -7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N -Methanesulfonylamino)pyrimidine-5-yl]- 3,5-dihydroxy-6CE)-heptenoic acid calcium (2:1) for primary hypercholesterolemia (Ill a, including heterozygotes) Patients with familial hypercholesterolemia or mixed lipodystrophy (li b) are adjuvanted when diet or exercise therapy is not ideal. It can lower elevated LDL-cholesterol, total cholesterol, triglycerides and ApoB, and increase HDL-cholesterol.
  • the carboxy protecting group oxime must be a larger group to increase the stability of the ester group it protects and to increase the selectivity of hydrolysis of the monomethyl ester in the first step reaction. If the carboxy protecting group ⁇ is a smaller group such as a fluorenyl group, the difficulty of hydrolysis of the monomethyl ester is greatly increased, and the yield of the monomethyl ester hydrolyzate is low or even impossible. Therefore, the method The reserve cost is high and it is not suitable for industrialized mass production.
  • the raw material anhydride compound used in the method is expensive, and the yield of the first-step reaction product is low, and there is also a problem of high production cost, which is not suitable for industrial mass production.
  • a rosuvastatin calcium intermediate which is a compound represented by the formula I, which is suitable for industrial production.
  • the method is simple and easy to control, has high yield, good purity and low relative cost.
  • the method comprises the steps of: preparing a Wittig reaction from a compound of the formula V and triphenylphosphine under basic conditions; wherein R is an alkyl group, Y is a hydroxy protecting group, and X is a halogen atom.
  • R is a C1 to C3 alkyl group
  • Y is a tert-butyldimethylsilyl group, a benzyl group or a benzoyl group
  • X is chlorine, bromine or iodine.
  • the alkaline condition is that an alkali metal oxide, an alkaline earth metal oxide, a hydroxide, a carbonate, a hydrogencarbonate or a mixture thereof is added to the reaction liquid.
  • an alkali metal oxide, an alkaline earth metal oxide, a hydroxide, a carbonate, a hydrogencarbonate or a mixture thereof is added to the reaction liquid.
  • potassium carbonate, carbonic acid, potassium hydrogencarbonate, calcium hydrogencarbonate or a mixture thereof is added to the reaction liquid.
  • the compound of the formula V is obtained by the following method:
  • the compound of the formula IV is obtained by selectively oxidizing a hydroxyl group in a solvent A in the presence of a nitroxide radical, a selective oxidizing agent and a phase transfer catalyst.
  • the solvent A is dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl acetate, butyl acetate, toluene, benzene, acetonitrile, acetone, butanone, n-hexane, cyclohexane, n-heptane, DMF, DMA, At least one or at least one mixture of DMSO and water.
  • the nitroxide is a 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine-N-oxygen compound.
  • the selective oxidizing agent is sodium hypochlorite or sodium chlorite.
  • the phase transfer catalyst is benzyltriethylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, trioctylmethylammonium chloride or cetyltrimethyl Methyl ammonium chloride.
  • the compound of the formula IV is obtained by the following method: A compound represented by the formula III is produced by halogenation reaction with a reagent in a solvent B.
  • the solvent B is dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl acetate, butyl acetate, toluene, benzene, acetonitrile, acetone, butanone, methanol, ethanol, isopropanol, n-hexane, cyclohexane, A mixture of at least one or at least one of n-heptane, DMF, DMA, DMSO and water.
  • the temperature of the halogenation reaction is -10 to 50 °C.
  • the preparation of the compound of formula III includes the following steps:
  • the (2W)-1-cyano-2-hydroxy-4-pentene compound and an alcohol are subjected to alcoholysis reaction by acid catalysis to obtain a compound of the formula II; d.
  • the compound of the formula II is protected with an alkali to give a compound of the formula III.
  • the catalyst in the step a is cuprous chloride, cuprous iodide, cuprous cyanide, and the molar ratio of the catalyst to the epichlorohydrin pit is 0.10 0.15:1.
  • the alkaline solvent in the step d is a mixture of imidazole and an organic solvent.
  • the molar ratio of the imidazole to the compound of the formula II is from 1.5 to 2.5:1.
  • X represents a halogen atom
  • Y represents a hydroxy protecting group
  • R represents an alkyl group.
  • X is Br
  • Y is a TBS protecting group
  • R is a methyl group, that is, a compound represented by the formula ⁇ .
  • X represents a halogen atom
  • Y represents a hydroxy protecting group
  • R represents an alkyl group.
  • X is Br
  • Y is a TBS protecting group
  • R is a fluorenyl group, ie, a compound of formula VI:
  • the beneficial effects of the present invention are as follows:
  • the preparation of the rosuvastatin calcium intermediate of the present invention, that is, the compound of the formula I, is prepared by a synthesis method completely different from the prior art, and the method has simple conditions and no high temperature and high pressure reaction.
  • the raw materials, catalysts and oxidants used are easy to purchase, and the process is stable, the product yield is high, no large amount of three wastes are produced, and environmental pollution is small, which is suitable for industrial large-scale production.
  • reaction solution was further cooled to -35 ⁇ -25 °C, 30g of cuprous chloride was added, and 280g of epichlorohydrin was slowly added dropwise (the molar ratio of cuprous chloride to epichlorohydrin was 0.10-0.15: 1 Between;), keep the temperature at -35 ⁇ -25 °C during the dropwise addition, after 1-2 hours, transfer the reaction solution to 200ml of saturated ammonium chloride solution pre-cooled to 5 ⁇ 10 °C.
  • the pH was adjusted to 3 to 4 with a hydrochloric acid solution having a concentration of 3 mol/L, and extracted with 150 ml of methyl tertiary ether in three portions, and the organic phases were combined, washed successively with 50 ml of a saturated sodium hydrogencarbonate solution and 50 ml of a saturated sodium chloride solution, and then at a temperature of The solvent was distilled off at 25 ⁇ 30 ° C under a vacuum of 250-350 Pa to obtain 306.9 g of a yellow-brown viscous liquid, ie (2W)-1-chloro-2-hydroxy-4-pentene, by high performance liquid chromatography. The purity of the method was 97.4%, and the yield was 81.9%.
  • reaction solution was evaporated to a portion of methanol at a temperature of 35 ° C and a vacuum of 250 to 350 Pa, added to 400 ml of water and mixed uniformly, and extracted with 600 g of chloroform in three portions, and the organic phases were combined and washed with 200 ml of saturated sodium hydrogencarbonate solution, 100 g. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under a temperature of 45 ° C to give 70.9 g of a brown liquid, Compound 11-1, HPLC: 91.0%, yield: 80.5%.
  • the mixture of petroleum ether and ethyl acetate was monitored to complete the reaction of the compound II-1, the reaction solution was transferred to 100 ml of water, extracted three times with 150 g of dichloromethane, and the organic phases were combined, followed by 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution and After washing with 100 ml of saturated sodium chloride solution, the solvent was distilled off at a temperature of 30-35 ° C and a vacuum of 250-350 Pa to obtain 63.1 g of a pale yellow liquid, that is, the compound ⁇ -1, which was purified by gas chromatography. It was 88.1% and the yield was 92.1%.
  • the solvent was distilled off under the conditions of a temperature of 30 to 35 ° C and a vacuum of 250 to 350 Pa to obtain a pale yellow liquid, that is, a crude product of compound IV-1 (21.3 g), a gas chromatographic purity (GC) of 86.6%, a yield of 98.9%. .
  • the reaction is quenched by the addition of saturated sodium thiosulfate, and the aqueous phase is separated by washing with water.
  • the organic phase is washed with an appropriate amount of water and saturated brine, then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and then at a temperature of 30-35
  • the solution was concentrated under a vacuum of 250 to 350 Pa to obtain 20.5 g of a pale yellow liquid compound V1.
  • the gas chromatographic purity (GC) was 70.0%, and the yield was 78.3%.
  • Steps a and b are the same as a and b in the embodiment 1.
  • reaction solution was evaporated to about 2/3 of isopropanol at a temperature of 35 ° C and a vacuum of 250 to 350 Pa, added to 400 ml of water and mixed uniformly, and extracted with 600 g of chloroform in three portions, and the organic phase was combined, and 200 ml was used. Wash with saturated sodium bicarbonate solution, dry with 100 g of anhydrous sodium carbonate, and then distill off the solvent at a temperature of 30-40 ° C and a vacuum of 250-350 Pa to obtain 84.7 g of brown liquid, ie, compound ⁇ -2, HPLC. The yield was 91.6% and the yield was 81.3%.
  • reaction solution was transferred to 100 ml of water, extracted three times with 150 g of dichloromethane, and the organic phases were combined, washed successively with 100 ml of saturated sodium hydrogencarbonate solution and 100 ml of saturated sodium chloride solution, and then at a temperature of 30 to 35 ° C, vacuum degree.
  • the solvent was distilled off under the conditions of 250 to 350 Pa to obtain 52.3 g of a pale yellow liquid, i.e., compound ⁇ -2, with a GC of 86.5% and a yield of 92.6%.
  • the reaction is quenched by the addition of saturated sodium thiosulfate, and the aqueous phase is separated by washing with water.
  • the organic phase is washed with an appropriate amount of water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and then the temperature is 30-35
  • the concentration was 16.8 g of a pale yellow liquid compound IV-2 at a vacuum of 250 to 350 Pa, and the gas chromatographic purity (GC) was 72.2%, and the yield was 78.0 ⁇ 3 ⁇ 4.
  • the oil was concentrated to a temperature of 30 to 35 ° C, and the degree of vacuum was 250 to 350 Pa to obtain an oily compound 1-2, and 40 g of ethyl acetate/petroleum ether (2:1) was added to crystallize, filtered, and dried to obtain 7.44 g of compound 1. -2, HPLC purity: 97.1%, ee value: 99.8%, yield 32.3%.
  • Steps a and b are the same as a and b in the first embodiment, and step c is the same as c in the second embodiment.
  • reaction solution is transferred to 100 ml of water, extracted three times with 150 g of dichloromethane, and the organic phase is combined, washed successively with 100 ml of saturated sodium hydrogencarbonate solution and 100 ml of saturated sodium chloride solution, and then at a temperature of 30-35.
  • the solvent was distilled off under a vacuum of 250 to 350 Pa to obtain 56.7 g of a pale yellow liquid, i.e., the compound ⁇ -3, which was found to have a purity of 89.5% and a yield of 91.7% by gas phase color spectrometry.
  • the oil was concentrated to a temperature of 30 to 35 ° C and a vacuum of 250 to 350 Pa to obtain an oily compound I -3 , which was crystallized by adding 60 g of ethyl acetate/petroleum ether (2:1), filtered, and dried to give 7.5 g of compound 1 -3, HPLC purity: 97.6%, ee value: 99.8%, yield 31.4%.
  • Steps a and b are the same as a and b in the embodiment 1.
  • the mixture was uniformly mixed with 400 ml of water, extracted three times with 600 g of chloroform, and the organic phases were combined and washed with 200 ml of saturated sodium hydrogencarbonate solution, 100 g. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under a temperature of 45 ° C and a vacuum of 250 to 350 s to obtain 68.7 g of a brown liquid, i.e., compound 11 -3, HPLC: 93.5%, yield: 73.1 %.
  • reaction solution was transferred to 100 ml of water, extracted three times with 150 g of dichloromethane, and the organic phases were combined, washed successively with 100 ml of saturated sodium hydrogencarbonate solution and 100 ml of saturated sodium chloride solution, and then at a temperature of 30 to 35 ° C, vacuum degree.
  • the solvent was distilled off under the conditions of 250 to 350 Pa to obtain 55.3 g of a pale yellow liquid, i.e., compound oxime-3, which was determined by gas chromatography to have a purity of 89.9% and a yield of 91.6%.
  • Steps a, b, c, and d are the same as a, b, c, and d in the embodiment 1.
  • Steps a, b, c, and d are the same as a, b, c, and d in the embodiment 1.
  • the organic phase is washed with an appropriate amount of water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and then the temperature is 30-35
  • the concentration was 20.7 g of a pale yellow liquid compound V -6 at a vacuum of 250 to 350 Pa, and the gas chromatographic purity (GC) was 72.7%, and the yield was 75.6%.
  • the compound 1-1 is concentrated, and 60 g of ethyl acetate/petroleum ether (2:1) is added to crystallize, filtered, and dried to obtain 5.0 g of compound 1. -1 , 1 ⁇ 1 ⁇ Purity: 97.4%, ee value: 96.8%, yield 23.7%.
  • Steps a, b, c, and d are the same as a, b, c, and d in Example 1.
  • Steps a and b are the same as a and b in the embodiment 1.
  • the reaction solution was evaporated to a portion of ethanol at a temperature of 35 ° C and a vacuum of 250 to 350 Pa.
  • the mixture was uniformly mixed with 285 ml of water, extracted three times with 430 g of chloroform, and the organic phases were combined and washed with 145 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution, 70 g
  • the aqueous solution was dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated to dryness at 45 ° C to give 54.2 g of a brown liquid, Compound II -3, HPLC was 93.2%, yield: 79.5%.
  • reaction solution was transferred to 100 ml of water, extracted three times with 150 g of dichloromethane, and the organic phase was combined, washed successively with 100 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and 100 ml of saturated sodium chloride solution, and then at a temperature of 30-35 ° C, vacuum
  • the solvent was distilled off under the conditions of 250 to 350 Pa to obtain 56.4 g of a pale yellow liquid, that is, the compound ⁇ -4, which was found to have a purity of 90.6% by gas chromatography, and the yield was 93.2%.
  • the reaction is quenched by the addition of saturated sodium thiosulfate, and the aqueous phase is separated by washing with water.
  • the organic phase is washed with an appropriate amount of water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and then the temperature is 30-35
  • the mixture was concentrated under a vacuum of 250 to 350 Pa to obtain 19.0 g of a pale yellow liquid compound V - 4 .
  • the gas chromatographic purity (GC ) was 72.6%, and the yield was 78.0%.
  • Steps a, b, and c are the same as a, b, and c in the embodiment 1.
  • reaction solution is transferred to 155 ml of water, extracted three times with 240 g of dichloromethane, and the organic phase is combined, washed successively with 155 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and 155 ml of saturated sodium chloride solution, and then at a temperature of 30 to 35 ° C.
  • the solvent was distilled off under the condition of a vacuum of 250 to 350 Pa to obtain 97.0 g of a pale yellow liquid, that is, compound 111-1.
  • the purity was determined by a gas chromatography method to be 90.7%, and the yield was 92.2%.
  • the solvent was distilled off under the conditions of a temperature of 30 to 35 ° C and a vacuum of 250 to 350 Pa to obtain a pale yellow liquid, that is, a crude compound IV-7 (30.2 g), a gas chromatographic purity (GC) of 89.3%, a yield of 96.4%. .
  • the phase is separated, and the organic phase is washed with an appropriate amount of water and saturated brine, then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and then the temperature is 30-35 ° (, vacuum concentration of 250 ⁇ 350Pa conditions to obtain 19.1g of light yellow liquid compound V-7, gas phase color purity (GC) 77.4%, yield 75.9%.
  • GC gas phase color purity
  • the oil is obtained by concentrating the compound 1-5 at a temperature of 30-35 ° C and a vacuum of 250-350 Pa, adding 50 g of ethyl acetate/petroleum ether (2:1), filtering, and drying to obtain 5.9 g of the compound. 1-5, HPLC purity: 98.3%, ee value: 98.8%, yield 29.5%.
  • Steps a and b are the same as a and b in the embodiment 1, and step c is the same as c in the embodiment 4.
  • reaction solution was transferred to 130 ml of water, extracted three times with 190 g of dichloromethane, and the organic phase was combined, followed by 130 ml of saturated sodium hydrogencarbonate solution and After washing with 130 ml of saturated sodium chloride solution, the solvent is distilled off at a temperature of 30-35 ° C and a vacuum of 250-350 Pa to obtain 75.5 g of a pale yellow liquid, that is, compound III-5, by gas chromatography. The purity was 89.6%, and the yield was 91.7%.
  • reaction is quenched by the addition of saturated sodium thiosulfate, and the aqueous phase is separated by washing with water.
  • the organic phase is washed with an appropriate amount of water and saturated brine, then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and then at a temperature of 30-35 Concentrated under a condition of a vacuum of 250 to 350 Pa to obtain 17. lg of pale yellow liquid compound V-8, gas chromatography purity (GC) 71.8%, yield 79.5%.
  • GC gas chromatography purity
  • the compound 1-6 is obtained by concentrating at 30-35 ° C and a vacuum of 250-350 Pa, and adding 55 g of ethyl acetate/petroleum ether (2:1) to crystallize, filtering and drying to obtain 5.0 g of compound 1- 6, HPLC purity: 98.3%, ee value: 96.7%, yield 26.4%.
  • Steps a, b are the same as a, b in Example 1
  • steps c, d are the same as c, d in Example 4, and preparation of compound IV-9;
  • the solvent was distilled off under the conditions of a temperature of 30 to 35 ° C and a vacuum of 250 to 350 Pa to obtain a pale yellow liquid, that is, a crude compound IV-9 (28.9 g), a gas chromatographic purity (GC) of 87.3%, a yield of 95.8%. .
  • the reaction is quenched by the addition of saturated sodium thiosulfate, and the aqueous phase is separated by washing with water.
  • the organic phase is washed with an appropriate amount of water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and then the temperature is 30-35
  • the concentration was 19.6 g of a pale yellow liquid compound V -9 under a vacuum of 250 to 350 Pa, and the gas chromatographic purity (GC) was 73.9%, and the yield was 76.4%.
  • the compound 1-4 is obtained by concentrating at 30-35 ° C and a vacuum of 250-350 Pa, and adding 50 g of ethyl acetate/petroleum ether (2:1) to crystallize, filtering and drying to obtain 4.5 g of compound 1- 4, HPLC purity: 97.4%, ee value: 95.8%, yield 23.2%.

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Description

瑞舒伐他汀钙中间体及制备方法
技术领域
本发明涉及一种新的药物中间体及其制备方法，特别涉及瑞舒伐他汀钙一个重要中 间体的新的制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙（ Rosuvastatin calcium )， 化学名为（+)-(3W,5 -7-[4-(4-氟苯基 )-6-异丙 基 -2-(N-甲基 -N-甲磺酰基氨基)嘧啶- 5-基]- 3,5-二羟基 -6CE)-庚烯酸钙 (2: 1) ,适用于原发性 高胆固醇血症（ Il a型， 包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合性脂血障碍（ li b型） 患者在节食或锻炼疗法不理想时的辅助治疗。 可降低升高的 LDL-胆固醇、 总胆固醇、 甘油三酸酯和 ApoB , 增加 HDL-胆固醇。也适用于纯合子家族性高胆固醇血症患者， 可 单独使用或配合节食或其他降脂手段（如 LDL去除法）使用。 由于其具有高效、 低毒、 副作用小等优点， 结构式如下：
Figure imgf000003_0001
本专利中所描述的 (3R)-叔丁基二甲硅氧基 -5-氧代 -6-三苯基膦烯己酸酯是制备瑞舒 伐他汀钙的重要中间体。
PCT专利申请 WO2006091771 中公开了以（3i?)-3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸单甲酯 为原料制备 (3 -叔丁基二甲硅氧基 -5-氧代 -6-三笨基膦烯己酸酯的方法， 其主要路线如 下 （ Y为羧基保护基团， TBS为叔丁基二曱基硅基， Ph为笨基 ):
0 ?TBS 碱 ?TBS 氯甲酸甲酯
Figure imgf000003_0002
但是,该方法要求羧基保护基团 Υ必须是较大的基团，以增加其所保护的酯基的稳定性, 提高第一步反应中单甲酯水解的选择性。如果羧基保护基团 Υ为曱基等较小的基团，将 极大地增加单甲酯水解的难度， 单甲酯水解产物收率低甚至不能得到。 因此， 该方法制 备成本较高， 不适于工业化大规模生产。
文献（ J. Org. Chem. Vol.59, No.25, 7849-7854, 1994 )公开了以酸酐化合物为原料制 备 (3R)-叔丁基二曱硅氧基 -5-氧代 -6-三苯基膦烯己酸酯的方法， 其主要路线如下（Me为 甲基， Et为乙基）： OTBS O
H02C^A^J 八
C(¾C Ph
Figure imgf000004_0001
NaOMe, MeOH OTBS ClC02Me, NEt3
H02C、人 C02Me —— >-
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
但是， 该方法使用的原料酸酐化合物价格昂贵， 且第一步反应产物收率低， 同样存在制 备成本较高的问题， 不适于工业化大规模生产。
发明内容
本发明的 II的在于提供一种适合工业化生产的瑞舒伐他汀钙中间体即通式 I所示 化合物的制备方法， 该方法简单易控， 收率高， 纯度好， 相对成本低。
瑞舒伐他汀钙中间体即通式 I所示化合物的制备方法，
Figure imgf000004_0004
I v
包括如下步驟： 由通式 V所示化合物与三苯基磷在碱性条件下发生 Wittig反应制得； 其 中 R为烷基， Y为羟基保护基， X为卤素原子。
优选： R为 C1~C3烷基， Y为叔丁基二甲基硅基、 苄基或苯甲酰基， X为氯、 溴或 碘。
所述碱性条件为反应液中加入有碱金属氧化物、碱土金属氧化物、 氢氧化物、碳酸 盐、 碳酸氢盐或其混合物。 优选： 碳酸钾、 碳酸 、 碳酸氢钾、 碳酸氢钙或其混合物。
所述通式 V所示化合物釆用如下方法制得： 由通式 IV所示化合物在氮氧自由基、 选择性氧化剂以及相转移催化剂存在条件下， 于溶剂 A中选择性氧化羟基得到。
Figure imgf000004_0005
IV 所述溶剂 A为二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 乙酸乙酯、 乙酸丁酯、 甲苯、 苯、 乙腈、 丙酮、 丁酮、 正己烷、 环己烷、 正庚烷、 DMF、 DMA, DMSO 中的至少一种或至少一 种与水形成的混合液。
所述氮氧自由基为 2， 2, 6， 6-四甲基哌啶 -N-氧化合物。
所述选择性氧化剂为次氯酸钠或亚氯酸钠。
所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基氯化铵、 四丁基硫 酸氢铵、 三辛基甲基氯化铵或十六烷基三甲基氯化铵。
所述通式 IV所示化合物釆用如下方法制得： 将通式 III所示化合物与 代试剂在溶 剂 B中发生卤代反应而制得。
Figure imgf000005_0001
所述溶剂 B为二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 乙酸乙酯、 乙酸丁酯、 甲苯、 苯、 乙 腈、 丙酮、 丁酮、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正己烷、 环己烷、 正庚烷、 DMF、 DMA, DMSO 中的至少一种或至少一种与水形成的混合液。
所述卤代反应的温度为 -10~50 °C。
所述通式 III所示化合物的制备包括以下步骤：
a、 将 l¾代乙烯与金属镁反应制得! ¾代乙烯格氏试剂， 再与 ?-环氧氯丙烷在催化剂 作用下进行格氏反应， 得 (2 小卤代 -2-羟基 -4-戊烯化合物；
b、 将 (2 -1-卤代 -2-羟基 -4-戊烯化合物与氰化钠进行亲核取代反应， 得 (2 ?)-1-氰基 -2-羟基 -4-戊烯化合物；
c、 将 (2W)-1-氰基 -2-羟基 -4-戊烯化合物与醇通过酸催化作用进行醇解反应， 得通式 II所示化合物；
Figure imgf000005_0002
d、 将通式 II所示化合物在碱 护， 得通式 III所示化合物。
Figure imgf000005_0003
步骤 a中所述催化剂为氯化亚铜， 碘化亚铜， 氰化亚铜， 所述催化剂与 环氧氯 丙坑的摩尔比为 0.10 0.15:1。 步骤 d中所述碱性溶剂为咪唑和有机溶剂的混合液。
所述咪唑与通式 II所示化合物的摩尔比为 1.5~2.5:1。
通式 V化合物， 式 V为
0 OY
X^ ^CO。R 其中：
X代表卤素原子;
Y代表羟基保护基；
R代表烷基。
优选： 其中 X为 Br, Y为 TBS保护基团， R为甲基， 即式 ΥΠ所示化合物。
0 OTBS
通式 IV化合物， 式 IV为
Figure imgf000006_0001
式中
X代表卤素原子;
Y代表羟基保护基；
R代表烷基。
优选： 其中 X为 Br, Y为 TBS保护基团， R为曱基， 即式 VI所示化合物:
Figure imgf000006_0002
本发明的有益效果在于： 本发明的瑞舒伐他汀钙中间体即通式 I所示化合物的制备 采用了完全不同于现有技术的合成方法制得， 该方法条件简单， 无高温高压反应， 所用 原料、催化剂、 氧化剂均容易购买， 且工艺稳定， 产物收率较高， 没有产生大量的三废， 对环境污染小， 很适合工业化大规模生产。
在制备过程中， 还得到两种新的化合物， 通式 IV和通式 V， 该两个新的化合物是 实现本发明制备方法过程中重要的中间体。 具体实施例
为了使本发明的目的、 技术方案和优点更加清楚， 下面对本发明的优选实施例 进行详细的描述。
实施例 1 : 化合物 1-1 (通式 I中 R为 Me, Y为 TBS ) 的制备
Figure imgf000007_0001
1-1
a、 将氯乙烯与金属镁反应制得氯乙烯格氏试剂， 再与 环氧氯丙烷在氯化亚铜催 化下进行 -1-氯 -2-羟基 -4-戊烯；
Figure imgf000007_0002
在反应瓶中加入 2700ml经无水处理的四氢呋喃和 216g镁粉， 搅拌均句， 再加入 4.5g碘， 100g 1,2-二溴乙烷， 加毕， 緩慢升温至 60~64°C , 保温搅拌 3~4小时后通入氯 乙烯气体进行反应， 在温度为 60~64°C、 持续通入氯乙烯气体条件下反应 10~11小时后 停止反应， 降温至 25~35 °C , 测定所得氯乙烯格氏试剂的浓度为 3.34mol/L;
将反应液继续降温至 -35~-25 °C， 加入 30g氯化亚铜， 再緩慢滴加 280g 环氧氯丙 烷（氯化亚铜与 环氧氯丙烷的摩尔比可在 0.10-0.15: 1之间；)， 在滴加过程中保持温度 为 -35~-25 °C , 1-2小时滴毕， 将反应液转移至 200ml预冷至 5~10°C的饱和氯化铵溶液 中， 用浓度为 3mol/L的盐酸溶液调节 pH至 3~4, 用 150ml甲叔醚分三次萃取， 合并有 机相，依次用 50ml饱和碳酸氢钠溶液和 50ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为 25~30°C、 真空度为 250~350Pa条件下蒸去溶剂，得 306.9g黄褐色粘稠液体，即 (2W)-1-氯 -2-羟基 -4- 戊烯， 经高效液相色谱法检测其纯度为 97.4% , 收率为 81.9%。
b、 将 (2W)-1-氯 -2-羟基 -4-戊烯与氰化钠进行亲核取代反应， 制备 (2R)-1-氰基 -2-羟基 -4-戊烯；
Figure imgf000007_0003
在反应瓶中加入 440ml纯净水和 50g氰化钠， 搅拌使溶解， 再在温度为 30~35 °C条 件下滴加 82g (2W)-1-氯 -2-羟基 -4-戊烯， 滴毕， 升温至 40~45 °C反应， 用薄层色谱法（展 开剂为体积比为 5:1的石油醚与乙酸乙酯的混合液）监测反应进程至 (2W)-1-氰基 -2-氯 -4- 戊烯反应完全， 将反应液降温至 30~35°C， 用 600ml氯仿分三次萃取， 合并有机相， 用 饱和氯化钠溶液洗涤， 30g无水硫酸納千燥，再在温度为 30~40°C、真空度为 250~350Pa 条件下蒸去溶剂， 得 66.6g褐色液体， 即 (2W)-1-氰基 -2-羟基 -4-戊烯， 经气相色谱法检测 其纯度为 99.7%, 收率为 90.2%。
c、 将 (2W)-1-氰基 -2-羟基 -4-戊烯与曱醇在干燥的氯化氢气体作用下进行醇解反应， 制备化合物 II -1;
9H CH3OH I HCI(g) 9H
II -1
在反应瓶中加入 300ml无水甲醇和 62g (2W)-l-氰基 -2-羟基 -4-戊烯（ GC: 99.7% ), 搅拌均匀， 通入干燥的氯化氢气体， 室温下搅拌反应， 用薄层色谱法（展开剂为体积比 为 1:1的石油醚与乙酸乙酯的混合液）监测反应进程至 (2Λ)-1-氰基 -2-羟基 -4-戊烯反应完 全， 将反应液在温度为 35°C、 真空度为 250~350Pa条件下蒸去部分甲醇， 加入 400ml 水混合均匀， 用 600g氯仿分三次萃取， 合并有机相， 用 200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 100g无水硫酸钠干燥，再在温度为 45°C条件下蒸去溶剂， 得 70.9g褐色液体， 即化合物 11 -1， HPLC为 91.0% , 收率为 80.5%。
d、 化合物 III-1的制备；
Figure imgf000008_0001
II -1 III-1
在反应瓶中加入 33.4g咪唑和 50ml二氯曱烷， 以及 37g化合物 Π -1 ( HPLC:91.0% , 咪唑与化合物 II -1的摩尔比可在 1.5-2.5:1之间；)， 搅拌至澄清， 再滴加 46.4g TBSC1和 70ml二氯甲烷的混合液， 滴毕， 在温度为 25~30°C条件下搅拌反应， 用薄层色谘法（展 开剂为体积比为 3:1的石油醚与乙酸乙酯的混合液）监测反应进程至化合物 II -1反应完 全，将反应液转移至 100ml水中，用 150g二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用 100ml 饱和碳酸氢钠溶液和 100ml饱和氯化钠溶液洗涤， 再在温度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下蒸去溶剂， 得 63.1g淡黄色液体， 即化合物 ΠΙ-1 , 经气相色谱法检测 其纯度为 88.1%, 收率为 92.1%。
e、 化合物 IV-1的制备
Figure imgf000008_0002
III-l IV-1
向 1L反应瓶中加入 17.6g ( GC: 88.1% )化合物 III-l和 250ml丙酮， 完全溶解后 将体系降温至 0~15°C , 再分批加入 10.9gN-氯代丁二酰亚胺， 加毕， 体系于 40~50°C保 温反应， 取样点板跟踪至反应结束（TLC监控原料消失）。 再在温度为 30~35°C、 真空 度为 250~350Pa条件下蒸去溶剂， 得淡黄色液体， 即化合物 IV-1粗品 21.3g, 气相色谱 纯度（GC) 为 86.6%, 收率 98.9%。
1H NMR(300MHz, CDC13): S4.31~4.35(m, 1H), 53.90~4.10(m, 1H), 63.66(s, 3H), 53.36~3.46(m, 2H), 82.54~2.59(m, 2H), 81.75~1.81(m, 2H), 50.86(s, 9H), 80.09(s, 3H), 50.07(s, 3H)
f、 化合物 V-l的制备
OH OTBS 〇 OTBS
IV-1 V-l
向 500ml反应瓶中加入 21.3g (GC: 86.6% )化合物 IV- 1， 0·¾四丁基溴化銨， 0.4g 溴化钾和 0.2gTEMPO,再加入 150ml正己烷， 将体系冷却至 -10~10°C后加入 35ml碳酸 氢钠溶液， 搅拌下緩慢滴入 120g次氯酸钠， 滴加时保持温度在 -10~20°C, 滴加毕， 体 系于 -10~10°C保温反应。 反应结束， 加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应， 加水洗涤后分出水 相， 有机相用适量的水、 饱和食盐水依次洗涤后再用无水硫酸纳干燥， 过滤， 再在温度 为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下浓縮得 20.5g浅黄色液体化合物 V-l， 气相色 谱纯度 (GC) 为 70.0%, 收率 78.3%。
1H NMR(300MHz, CDC13): 54.52~4.60(m, 1H)， 64.12(s, 2H), 53.65(s, 3H), 52.72~2.89(m, 2H), 62.44~2.58(m, 2H), 50.82(s, 9H), 50.06(s, 3H), 60.04(s, 3H)
g、 化合物 I -1的制备
Figure imgf000009_0001
V-l I -1
向 500ml反应瓶中加入 20.5g (GC:70.0%)化合物 V-l， 26.0g三苯基膦， 18.2g碳 酸钾和 61.5ml DMF, 体系在 20~30°C反应。 GC中控， 待反应完毕（化合物 V-l反应完 全）， 向体系加入 100ml水将固体溶解， 再用 100mlx3甲基叔丁基醚萃取三次， 有机相 用无水硫酸钠干燥后过滤， 再在温度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下浓缩得油 状物化合物 I -1, 加入 50g 乙酸乙酯 /石油醚（2: 1 )析晶， 过滤， 烘干得 7.9g化合物 1 -1, HPLC纯度: 96.5%, ee值: 99.7%, 收率 30.6%。
1H NMR(300MHz, CDC13): 87.46~7.70(m, 15H), S4,54~4.59(m， 1H), S3,67(s， 3H), 52.73-2.77 (m,lH), 52.59- 2.63 (m, 1H), 52.45~2.55(m, 2H), S0.83(s, 9H), 50.03~0.06(m, 6H)。
MS: mJz= 535.5[M+H] + 实施例 2: 化合物 1-2 (通式 I中 R为异丙基， Y为 Bn ) 的制备
0 OBn 0
Ph3P^ ^A^X。人
I -2
步骤 a、 b与实施例 1中的 a、 b相同。
c、将 (2W)-1-氰基 -2-羟基 -4-戊烯与异丙醇在千燥的氯化氢气体作用下进行醇解反应, 制备化合物 II -2;
Figure imgf000010_0001
在反应瓶中加入 300ml无水异丙醇和 62g (2 ?)-1-氰基 -2-羟基 -4-戊烯（ GC:99.4% ), 搅拌均匀， 通入干燥的氯化氢气体， 室温下搅拌反应， 用薄层色谱法（展开剂为体积比 为 1:1的石油醚与乙酸乙酯的混合液）监测反应进程至 (2Λ)-1-氰基 -2-羟基 -4-戊烯反应完 全， 将反应液在温度为 35°C、 真空度为 250~350Pa条件下蒸去约 2/3的异丙醇， 加入 400ml水混合均匀， 用 600g氯仿分三次萃取， 合并有机相， 用 200ml饱和碳酸氢钠溶 液洗涤， 100g无水石充酸钠干燥， 再在温度为 30~40°C、真空度为 250~350Pa条件下蒸去 溶剂， 得 84.7g褐色液体， 即化合物 Π -2, HPLC为 91.6% , 收率为 81.3%。
d、 化合物 ΠΙ-2的制备；
Figure imgf000010_0002
在反应瓶中加入 26.3g咪唑和 40ml二氯甲烷，以及 35g化合物 II -2( HPLC: 91.6% ), 搅拌至澄清， 再滴加 31g苄基氯和 70ml二氯曱烷的混合液， 滴毕， 在温度为 25~30°C 条件下搅拌反应，用薄层色谱法（展开剂为体积比为 3:1的石油醚与乙酸乙酯的混合液） 监测反应进程至化合物 II -2反应完全， 将反应液转移至 100ml水中， 用 150g二氯甲烷 萃取三次，合并有机相，依次用 100ml饱和碳酸氢钠溶液和 100ml饱和氯化钠溶液洗涤， 再在温度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下蒸去溶剂， 得 52.3g淡黄色液体， 即 化合物 ΠΙ-2, GC为 86.5% , 收率为 92.6%。
e、 化合物 -2的制备
Figure imgf000010_0003
向 1L反应瓶中加入 15g ( GC: 86.5% )化合物 ΠΙ-2和 200ml丙酮， 完全溶解后将 体系降温至 0~15°C , 再分批加入 lOgN-氯代丁二酰亚胺， 加毕， 体系于 25~35°C保温反 应， 取样点板跟踪至反应结束（TLC监控原料消失）。 再在温度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下蒸去溶剂， 得淡黄色液体， 即化合物 IV-2粗品 17.6g, 气相色谱纯度 ( GC ) 为 87.1% , 收率 98.2%。
f、 化合物 V -2的制备
OH OBn 0 〇 OBn 0
CI
IV-2
向 500ml反应瓶中加入 18g ( GC: 87.1% )化合物 IV -2, 0.2g四丁基氯化铵， 0.4g 溴化钾和 0.2gTEMPO, 再加入 150ml正己烷， 将体系冷却至 -10~10°C后加入 35ml碳酸 氢钠溶液， 搅拌下緩慢滴入 100g次氯酸钠， 滴加时保持温度在 -10~20°C， 滴加毕， 体 系于 -10~10°C保温反应。 反应结束， 加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应， 加水洗涤后分出水 相， 有机相用适量的水、 饱和食盐水依次洗涤后再用无水硫酸钠干燥， 过滤， 再在温度 为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下浓縮得 16.8g浅黄色液体化合物 IV- 2, 气相色 谱纯度 ( GC ) 为 72.2%， 收率 78.0<¾。
g、 化合 I -2的制备
Figure imgf000011_0001
向 500ml反应瓶中加入 18g ( GC:72.2 )化合物 V - 2, 26.0g三苯基膦， 18.2g碳 酸钾和 61.5ml曱醇， 体系在 -10~10°C反应。 GC中控， 待反应完毕（化合物 V -2反应完 全）， 向体系加入 100ml水将固体溶解， 再用 100mlx3甲基叔丁基醚萃取三次， 有机相 用无水硫酸納干燥后过滤， 再在温度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下浓缩得油 状物化合物 1 -2, 加入 40g乙酸乙酯 /石油醚（2: 1 )析晶， 过滤， 烘干得 7.44g化合物 1 -2， HPLC纯度: 97.1% , ee值: 99.8% , 收率 32.3%。
MS: m/z= 539.7[M+H] + 实施例 3: 化合物 1-3 (通式 I中 R为异丙基， Y为 Bz ) 的制备
00 〇〇BBzz 0O I
Ph3P^\/k 。人
1-3 步骤 a、 b与实施例 1中的 a、 b相同， 步骤 c与实施例 2中的 c相同。
d、 化合物 ΠΙ-3的制备；
QH P 1 苯甲酰氯 0Bz 0
\/ \/、〇， \ *· \^\^、。'
II -2 III-3 在反应瓶中加入 34g咪唑和 50ml二氯甲烷， 以及 37g化合物 Π -2 ( HPLC: 93.1% ), 搅拌至澄清，再滴加 39.0g苯甲酰氯和 70ml二氯甲烷的混合液，滴毕，在温度为 25~30°C 条件下搅拌反应，用薄层色谱法（展开剂为体积比为 3:1的石油醚与乙酸乙酯的混合液） 监测反应进程至化合物 II -3反应完全， 将反应液转移至 100ml水中， 用 150g二氯甲烷 萃取三次，合并有机相，依次用 100ml饱和碳酸氢钠溶液和 100ml饱和氯化钠溶液洗涤， 再在温度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下蒸去溶剂， 得 56.7g淡黄色液体， 即 化合物 ΠΙ-3, 经气相色 i普法检测其纯度为 89.5% , 收率为 91.7%。
e、 化合物 IV-3的制备；
OBz O OH OBz O
^^^^o^^ Br
、cr
III-3 IV-3
向 1L反应瓶中加入 17.2g ( GC: 89.5% )化合物 ΙΠ-3和 200ml丙酮， 完全溶解后 将体系降温至 0~15°C , 再分批加入 lOgN-溴代丁二酰亚胺， 加毕， 体系于 30~40°C保温 反应， 取样点板跟踪至反应结束（TLC监控原料消失）。 再在温度为 30~35°C、 真空度 为 250~350Pa条件下蒸去溶剂， 得淡黄色液体， 即化合物 IV- 3粗品 23.2g, 气相色谱纯 度（ GC )为 87.6%， 收率 97.6%。
f、 化合物 V -3的制备
OH OBz 0 O OBz P
Br
IV-3 V-3
向 500ml反应瓶中加入 21.3g ( GC: 87.6% )化合物 IV-3, 0.4g苄基三乙基氯化铵， 0.3gTEMPO, 0.4g溴化钾， 再加入 150ml正己烷， 将体系冷却至 -10~10°C后加入 35ml 碳酸氢钠溶液， 搅拌下緩慢滴入 130g次氯酸钠， 滴加时保持温度在 -10~20°C , 滴加毕， 体系于 -10~10°C保温反应。 反应结束， 加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应， 加水洗涤后分出 相， 有机相用适量的水、 饱和食盐水依次洗涤后再用无水硫酸钠干燥， 过滤， 再在温 度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下浓缩得 19.7g浅黄色液体化合物 V-3, 气相 色谱纯度（GC )为 72.8%, 收率 77.2%。 g、 化合物 I -3的制备
O OBz O O OBz 0 I
V -3 1 -3
向 500ml反应瓶中加入 21.5g ( GC:72.8% )化合物 V - 3， 26.0g三苯基膦， 18.2g碳 酸钾和 61.5mlDMF， 体系在 -10~20 °C反应。 GC中控， 待反应完毕（化合物 V -3反应完 全）， 向体系加入 100ml水将固体溶解， 再用 100mlx3甲基叔丁基醚萃取三次， 有机相 用无水硫酸纳干燥后过滤， 再在温度为 30~35 °C、 真空度为 250~350Pa条件下浓缩得油 状物化合物 I -3 , 加入 60g乙酸乙酯 /石油醚（2: 1 )析晶， 过滤， 烘干得 7.5g化合物 1 -3， HPLC纯度: 97.6% , ee值: 99.8% , 收率 31.4%。
MS:m/z= 553.5[M+H] + 实施例 4: 化合物 1-4 (通式 I中 R为乙基， Y为 Bz )的制备
Figure imgf000013_0001
1-4
步驟 a、 b与实施例 1中的 a、 b相同。
c、 将 (2W)-1-氰基 -2-羟基 -4-戊烯与乙醇在千燥的氯化氢气体作用下进行醇解反应， 制得化合物 II -3;
Figure imgf000013_0002
II -3
在反应瓶中加入 350ml无水乙醇和 62g (2R)- 1-氰基 -2-羟基 -4-戊烯（ GC:99.6% ), 搅 拌均匀， 通入干燥的氯化氢气体， 室温下搅拌反应， 用薄层色谱法（展开剂为体积比为 1： 1的石油醚与乙酸乙酯的混合液 )监测反应进程至 (2W)- 1-氰基 -2-羟基 -4-戊烯反应完全， 将反应液在温度为 35 °C、 真空度为 250~350Pa条件下蒸去部分乙醇， 加入 400ml水混 合均匀，用 600g氯仿分三次萃取，合并有机相，用 200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 100g 无水硫酸钠干燥， 再在温度为 45 °C、 真空度为 250~350Pa条件下蒸去溶剂， 得 68.7g褐 色液体， 即化合物 11 -3， HPLC为 93.5% , 收率为 73.1 %。
d、 化合物 ΠΙ-4的制备；
QH COOBt 甲薩 ，
Figure imgf000013_0003
II -3 ΠΙ-4 在反应瓶中加入 12.7g咪唑和 50ml二氯甲烷，以及 35g化合物 II -3( HPLC: 93.5% ), 搅拌至澄清，再滴加 39.0g苯曱酰氯和 70ml二氯甲烷的混合液，滴毕，在温度为 25~30°C 条件下搅拌反应， 用薄层色谱法（展开剂为体积比为 3:1的石油醚与乙酸乙酯的混合液） 监测反应进程至化合物 II -3反应完全， 将反应液转移至 100ml水中， 用 150g二氯甲烷 萃取三次，合并有机相，依次用 100ml饱和碳酸氢钠溶液和 100ml饱和氯化钠溶液洗涤， 再在温度为 30~35°C、 真空度为 250〜350Pa条件下蒸去溶剂， 得 55.3g淡黄色液体， 即 化合物 ΠΙ-3, 经气相色谱法检测其纯度为 89.9% , 收率为 91.6%。
e、 化合物 IV -4的制备；
〇Bz OH 〇Bz
COOEt ► Br、人人 COOEt
III-4 IV -4
向 1L反应瓶中加入 16g ( GC: 89.9% )化合物 ΠΙ-4和 200ml丙酮， 完全溶解后将 体系降温至 0~10°C , 再分批加入 9gN-溴代丁二酰亚胺， 加毕， 体系于 20~30°C保温反 应， 取样点板跟踪至反应结束（TLC监控原料消失）。 再在温度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下蒸去溶剂， 得淡黄色液体， 即化合物 IV-4粗品 22.0g, 气相色语纯度 ( GC ) 为 88.1% , 收率 98.2%。
f、 化合物 V -4的制备
OH OBz 〇 OBz
Br JL X .COOEt Br ^ ^^C00Et
IV- 4 V -4
向 500ml反应瓶中加入 20g ( GC: 88.1% )化合物 IV-4, 0.3g四丁基硫酸氢铵， 0.4g 溴化钾， 再加入 150ml正己烷， 将体系冷却至 -10~10°C后加入 35ml碳酸氢钠溶液， 搅 拌下緩慢滴入 115g 次氯酸納， 滴加时保持温度在 -10~20°C， 滴加毕， 体系于 -10~10°C 保温反应。 反应结束， 加入饱和石克代石克酸钠淬灭反应， 加水洗涤后分出水相， 有机相用 适量的水、 饱和食盐水依次洗涤后再用无水硫酸钠干燥， 过滤， 再在温度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下浓缩得 18.6g浅黄色液体化合物 V -4, 气相色谱纯度（ GC ) 为 72.4%， 收率 77.0%。
g、 化合物 I -4的制备
Figure imgf000014_0001
V -4 1 -4
向 500ml反应瓶中加入 21g ( GC:72.4% )化合物 IV -4, 26.0g三笨基膦， 18.2g碳 酸钾和 61.5ml二氯曱烷， 体系在 15~30°C反应。 GC中控， 待反应完毕（化合物 IV-4反 应完全）， 向体系加入 100ml水将固体溶解， 再用 100mlx3甲基叔丁基醚萃取三次， 有 机相用无水硫酸钠干燥后过滤， 再在温度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下浓缩 得油状物化合物 1 -4， 加入 60g 乙酸乙酯 /石油醚（2: 1 )析晶， 过滤， 烘干得 7.2g化 合物 1 -4， HPLC纯度: 97.5% , ee值: 99.8% , 收率 30.7%。
MS: m/z= 539.4[M+H]+ 实施例 5: 化合物 1-1的制备
0 OTBS 1-1
步驟 a、 b、 c、 d与实施例 1中的 a、 b、 c、 d相同。
e、 化合物 IV-5的制备；
Figure imgf000015_0001
III-l VI
在反应瓶中加入 22.1g ( GC: 90.5% )化合物 III- 1和 280ml丙酮， 完全溶解后将体 系降温至 0~15 °C , 再分批加入 20.6g N-溴代丁二酰亚胺， 加毕， 体系于 -10~0°C保温反 应， 取样点板跟踪至反应结束（TLC监控原料消失）。 再在温度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下蒸去溶剂， 得淡黄色液体， 即化合物 IV-5粗品 30.1g , 气相色语纯度 ( GC ) 为 86.8% , 收率 95.4%。
1H NMR(300MHz, CDC13): 64.31~4.35(m, 1H), 63.95~4.05(m, 1H), 63.66(s, 3H), 3.36~3.46(m, 2H), 63.22 and 2.95(2xd, 1H), 62.54~2.59(m, 2H), S1.75~1.81(m, 2H), 50.86, (s, 9H), S0.09(m， 6H)
f、 化合物 V -5的制备
Figure imgf000015_0002
IV-5 Vii
向 500ml反应瓶中加入 34.6g ( GC: 86.8% )化合物 IV-5 , 0.3g三辛基甲基氯化铵，
0.4gTEMPO, 0.5g溴化钟和，再加入 250ml二氯甲烷，将体系冷却至 -10~10°C后加入 57ml 碳酸氢钠溶液， 搅拌下緩慢滴入 100g次氯酸钠， 滴加时保持温度在 -10~20°C , 滴加毕， 体系于 -10~10°C保温反应。 反应结束， 加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应， 加水洗涤后分出 水相， 有机相用适量的水、 饱和食盐水依次洗涤后再用无水硫酸钠干燥， 过滤， 再在温 度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下浓缩得 28.5g浅黄色液体化合物 V -5 , 气相 色谱纯度（GC )为 75.0% , 收率 72.1%。
1H NMR(600MHz, CDC13): 64.50~4.53(m, 1H), 63.87(s, 2H), 63.62(s, 3H), 52.80~2.89(m, 2H), 82.43-2.5 l(m, 2H), 80.79(s, 9H)， 80.017(d, J=5,5， 6H)
[a]D20 = -4.6(c=1.0, C2H5OH);
g、 化合物 I -1的制备
Figure imgf000016_0001
V -5 1-1
向 500ml反应瓶中加入 30g ( GC: 75.0% )化合物 V - 5 , 26.9 三苯基膦， 18.6g碳酸 钾和 75ml二氯甲烷， 体系在 -10~10 °C反应。 GC中控， 待反应完毕（化合物 V -5反应完 全）， 向体系加入 150ml水将固体溶解， 再用 150mlx3曱基叔丁基醚萃取三次， 有机相 用无水硫酸钠干燥后过滤， 再在温度为 30~35 °C：、 真空度为 250~350Pa条件下浓缩得油 状物化合物 1-1 ,加入 50g乙酸乙酯 /石油醚（2: 1 )析晶，过滤，烘干得 9.0g化合物 1-1 , HPLC纯度： 98.2% , ee值： 97.9% , 收率 25.4%。
1H NMR(300MHz, CDC13): 87.46~7.70(m, 15H), 64.54~4.59(m, 1H), S3.67(s, 3H), 52.73~2.77 (m,lH), 62.59- 2.63 (m, 1H), 62.45~2.55(m, 2H), 60.83(s, 9H), 60.03~0.06(m, 6H)。
MS: m/z= 535.5[M+H] + 实施例 6: 化合物 1-1 (通式 I中 R为甲基， Y为 TBS )的制备
Figure imgf000016_0002
I- 1
步骤 a、 b、 c、 d与实施例 1中的 a、 b、 c、 d相同。
e、 化合物 IV-6的制备；
°TBS OH OTBS
III-l IV-6
在反应瓶中加入 15.6g ( GC: 89.6% )化合物 III- 1和 220ml丙酮， 完全溶解后将体 系降温至 0~15 °C ,再分批加入 14.0g N-碘代丁二酰亚胺，加毕，体系于 -5~5 °C保温反应， 取样点板跟踪至反应结束（TLC监控原料消失）。 再在温度为 30~35 °C、 真空度为 250~350Pa条件下蒸去溶剂， 得淡黄色液体， 即化合物 IV-6粗品 22.6g , 气相色谱纯度 ( GC ) 为 87.2% , 收率 90.9%。
f、 化合物 V -6的制备
OH OTBS O OTBS
IV-6 V-6
向 500ml反应瓶中加入 22.9g ( GC: 87.2% )化合物 IV-6 , 0.2g 四丁基溴化銨， 0.35gTEMPO， 0.3g溴化钾和， 再加入 160ml二氯甲烷， 将体系冷却至 -10~10°C后加入 38ml碳酸氢钠溶液， 搅拌下緩慢滴入 110g次氯酸钠， 滴加时保持温度在 -20~20°C , 滴 加毕， 体系于 -10~10°C保温反应。 反应结束， 加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应， 加水洗涤 后分出水相， 有机相用适量的水、 饱和食盐水依次洗涤后再用无水硫酸钠干燥， 过滤， 再在温度为 30~35°C、真空度为 250~350Pa条件下浓缩得 20.7g浅黄色液体化合物 V -6, 气相色谱纯度（GC ) 为 72.7% , 收率 75.6%。
1H NMR(300MHz, CDC13): 54.50~4.58(m, 1H), 63.82(s, 2H), 53.65(s, 3H), 52.92~2.95(m, 2H), 82.43~2.57(m, 2H), 80.82(s, 9H), 80.038~0.075(m, 6H)。
g、 化合物 I -1的制备
Figure imgf000017_0001
V-6 1-1
向 500ml反应瓶中加入 20.6g ( GC: 72.7% )化合物 V-6， 15.7g三苯基膦， 10.4g碳 酸钾和 50ml二氯甲烷， 体系在 10~27°C反应。 GC中控， 待反应完毕（化合物 V - 6反应 完全）， 向体系加入 100ml水将固体溶解， 再用 100mlx3甲基叔丁基醚萃取三次， 有机 相用无水硫酸钠干燥后过滤， 再在温度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下浓缩得 油状物化合物 1-1 , 加入 60g乙酸乙酯 /石油醚（2: 1 )析晶， 过滤， 烘干得 5.0g化合物 1-1 , 1^1^纯度:97.4%， ee值： 96.8%, 收率 23.7%。
1H NMR(300MHz, CDC13): 57.46~7.70(m, 15H), 84.54~4.59(m, 1H), 53.67(s, 3H), 52.73~2.77 (m，lH)， 62.59- 2.63 (m， 1H)， 62.45~2.55(m, 2H), 50.83(s, 9H)， 60.03~0.06(m, 6H)。
MS: m/z= 535.5[M+H] + 实施例 7: 化合物 1-1 (通式 I中 R为甲基， Y为 TBS ) 的制备
Figure imgf000017_0002
1-1 步骤 a、 b、 c、 d与实施例 1中的 a、 b、 c、 d相同。
e、 化合物 IV-6的制备；
？ TBS OH OTBS
III-l IV-6
在反应瓶中加入 18.3g ( GC: 87.4% )化合物 ΙΠ-l和 250ml丙酮， 完全溶解后将体 系降温至 0~15°C , 再分批加入 16.0g N-碘代丁二酰亚胺， 加毕， 体系于 15~25°C保温反 应， 取样点板跟踪至反应结束（TLC监控原料消失）。 再在温度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下蒸去溶剂， 得淡黄色液体， 即化合物 IV-6粗品 26.1g, 气相色 i普纯度 ( GC ) 为 88.4%, 收率 92.6%。
f、 化合物 V -6的制备
OH OTBS 0 OTBS
IV-6 V-6
向 500ml反应瓶中加入 19.2g ( GC: 88.4% )化合物 IV-6, 0.14g四丁基氯化铵， 0.4gTEMPO , 0.25g溴化钾，再加入 160ml二氯甲烷，将体系冷却至 -10~10°C后加入 38ml 碳酸氢钠溶液， 搅拌下緩慢滴入 120g NaC102， 滴加时保持温度在 -10~20°C， 滴加毕， 体系于 -10~10°C保温反应。 反应结束， 加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应， 加水洗涤后分出 相， 有机相用适量的水、 饱和食盐水依次洗涤后再用无水硫酸钠干燥， 过滤， 再在温 度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下浓缩得 17.5g浅黄色液体化合物 V-6, 气相 色谱纯度（GC ) 为 73.2%, 收率 76.4%。
1H NMR(300MHz, CDC13): 54.50~4.58(m, 1H), 63.82(s, 2H), 53.65(s, 3H), 52.92~2.95(m, 2H), 82.43~2.57(m, 2H), 80.82(s, 9H), 80.038~0.075(m, 6H)。
g、 化合物 I -1的制备
O OTBS O OTBS
V-6 1-1
向 500ml反应瓶中加入 16.6g ( GC: 73.2% )化合物 V-6， 12.8g三苯基麟， 8.4g碳 酸钾和 57.5ml二氯曱烷， 体系在 - 10~10°C反应。 GC中控， 待反应完毕（化合物 V- 6反 应完全）， 向体系加入 95ml水将固体溶解， 再用 95mlx3甲基叔丁基醚萃取三次， 有机 相用无水硫酸钠干燥后过滤， 再在温度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下浓缩得 油状物化合物 1-4, 加入 50g乙酸乙酯 /石油醚（2: 1 )析晶， 过滤， 烘干得 4.9g化合物 1-4, HPLC纯度： 97.6%, ee值： 98.5%, 收率 28.7%。 1H NMR(300MHz, CDC13): 87.46~7.70(m, 15H), 84.54~4.59(m, 1H), 53.67(s, 3H)， 52.73~2.77 (m,lH), 62.59- 2.63 (m, 1H), 82.45~2.55(m, 2H), 80.83(s, 9H), S0.03~0.06(m， 6H)。
MS: m/z= 535.5[M+H]+ 实施例 8: 化合物 1-4 (通式 I中 R为乙基， Y为 Bz )的制备
0 〇Bz
1-4
步骤 a、 b与实施例 1中的 a、 b相同。
c、 将 (2W)-1-氰基 -2-羟基 -4-戊烯与乙醇在浓硫酸作用下进行醇解反应， 制得化合物 II -3;
Figure imgf000019_0001
在反应瓶中加入 250ml无水乙醇和 45.0g (2 -1-氰基 -2-羟基 -4-戊烯 GC:98.7% ), 搅拌均匀， 加入 60.0g浓硫酸， 室温下搅拌反应， 用薄层色 i普法（展开剂为体积比为 1:1 的石油醚与乙酸乙酯的混合液）监测反应进程至 (2Λ)-1-氰基- 2-羟基- 4-戊烯反应完全，将 反应液在温度为 35°C、 真空度为 250~350Pa条件下蒸去部分乙醇， 加入 285ml水混合 均匀， 用 430g氯仿分三次萃取， 合并有机相， 用 145ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 70g 无水硫酸钠干燥，再在温度为 45°C条件下蒸去溶剂，得 54.2g褐色液体， 即化合物 II -3, HPLC为 93.2% , 收率为 79.5%。
d、 化合物 ΠΙ-4
Figure imgf000019_0002
在反应瓶中加入 33.0g 咪唑和 50ml 乙酸乙酯， 以及 35.8g化合物 Π -3 ( HPLC: 93.2% ), 搅拌至澄清， 再滴加 37.9g苯甲酰氯和 70ml二氯甲烷的混合液， 滴毕， 在温 度为 25~30°C条件下搅拌反应， 用薄层色谱法（展开剂为体积比为 3:1的石油醚与乙酸 乙酯的混合液）监测反应进程至化合物 II -3反应完全， 将反应液转移至 100ml水中， 用 150g二氯甲烷萃取三次， 合并有机相， 依次用 100ml饱和碳酸氢钠溶液和 100ml饱和 氯化钠溶液洗涤，再在温度为 30~35°C、真空度为 250~350Pa条件下蒸去溶剂，得 56.4g 淡黄色液体， 即化合物 ΙΠ-4, 经气相色谱法检测其纯度为 90.6%, 收率为 93.2%。 e、 化合物 IV -4的制备；
OH 〇Bz
Figure imgf000020_0001
III- 4 IV-4
在反应瓶中加入 16.0g ( GC: 90.6% )化合物 ΙΠ-4和 200ml丙酮， 完全溶解后将体 系降温至 0~15°C , 再分批加入 11.3g N-溴代丁二酰亚胺， 加毕， 体系于 0~10°C保温反 应， 取样点板跟踪至反应结束（TLC监控原料消失）。 再在温度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下蒸去溶剂， 得淡黄色液体， 即化合物 IV-4粗品 21.4g, 气相色谱纯度 ( GC ) 为 86.9% , 收率 93.5%。
f、 化合物 V -4
Figure imgf000020_0002
IV- 4 V -4
向 500ml反应瓶中加入 20.5g ( GC: 86.9% )化合物 IV-4, 0.16g四丁基溴化铵， 0.5gTEMPO , 0.29g 溴化钾， 再加入 150ml 二氯甲烷， 将体系冷却至 -10~10°C后加入 33.4ml碳酸氢钠溶液， 搅拌下緩慢滴入 110g NaClO2, 滴加时保持温度在 -10~20°C , 滴 加毕， 体系于 10~10°C保温反应。 反应结束， 加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应， 加水洗涤 后分出水相， 有机相用适量的水、 饱和食盐水依次洗涤后再用无水硫酸钠干燥， 过滤， 再在温度为 30~35°C、真空度为 250~350Pa条件下浓缩得 19.0g浅黄色液体化合物 V -4, 气相色谱纯度（GC ) 为 72.6% , 收率 78.0%。
g、 化合物 I -4的制备
Br
Figure imgf000020_0003
V -4 1-4
向 500ml反应瓶中加入 17.9g ( GC: 72.6% )化合物 V-4， 15.3g三苯基膦， lO.lg碳 酸钾和 50mlDMF，体系在 35~50°C反应。 GC中控，待反应完毕（化合物 V- 4反应完全）， 向体系加入 85ml水将固体溶解， 再用 85mlx3甲基叔丁基醚萃取三次， 有机相用无水硫 酸纳干燥后过滤， 再在温度为 30~35°C：、 真空度为 250~350Pa条件下浓缩得油状物化合 物 1-4, 加入 55g乙酸乙酯 /石油醚（2: 1 )析晶， 过滤， 烘干得 6.2g化合物 1-4, HPLC 纯度: 97.8% , ee值: 98.2% , 收率 30.4%。
MS: m/z= 539.4[M+H] + 实施例 9: 化合物 1-5 (通式 I中 R为 ] Vie, Y为 Bz ) 的制备
Figure imgf000021_0001
1-5
步骤 a、 b、 c与实施例 1中的 a、 b、 c相同。
d、 化合物 III-l的制备；
OH 〇Bz
,COOMe COOMe
II -1 III- 在反应瓶中加入 55.3g咪唑和 80ml丙酮， 以及 58.0g化合物 II -1 ( HPLC: 91.8% ), 搅拌至澄清，再滴加 60.2g苯甲酰氯和 110ml二氯甲烷的混合液，滴毕，在温度为 25~30°C 条件下搅拌反应， 用薄层色谱法（展开剂为体积比为 3:1的石油醚与乙酸乙酯的混合液） 监测反应进程至化合物 II -1反应完全， 将反应液转移至 155ml水中， 用 240g二氯甲烷 萃取三次，合并有机相，依次用 155ml饱和碳酸氢钠溶液和 155ml饱和氯化钠溶液洗涤， 再在温度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下蒸去溶剂， 得 97.0g淡黄色液体， 即 化合物 111-1， 经气相色谙法检测其纯度为 90.7% , 收率为 92.2%。
e、 化合物 IV-7的制备；
〇Bz 〇 )H 〇Bz 0
^ 、〇' ■ -Q
III-7 IV-7
在反应瓶中加入 19.5g ( GC: 90.7% )化合物 III- 1和 230ml正己烷， 完全溶解后将 体系降温至 0~15°C， 再分批加入 18.4g N-碘代丁二酰亚胺， 加毕， 体系于 10~20°C保温 反应， 取样点板跟踪至反应结束（TLC监控原料消失）。 再在温度为 30~35°C、 真空度 为 250~350Pa条件下蒸去溶剂， 得淡黄色液体， 即化合物 IV-7粗品 30.2g, 气相色谱纯 度（ GC ) 为 89.3% , 收率 96.4%。
f、 化合物 V -7的制备
Figure imgf000021_0002
IV- V-7
向 500ml反应瓶中加入 22.0g ( GC: 89.4% )化合物 IV-7 , 0.16g四丁基溴化铵， 0.4gTEMPO , 0.30g溴化钾， 再加入 160ml正己烷， 将体系冷却至 -10~10°C后加入 37ml 碳酸氢钠溶液， 搅拌下緩慢滴入 100g NaClO2, 滴加时保持温度在 10〜20°C , 滴加毕， 体系于 -10~10°C保温反应。 反应结束， 加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应， 加水洗涤后分出 相， 有机相用适量的水、 饱和食盐水依次洗涤后再用无水硫酸钠干燥， 过滤， 再在温 度为 30~35° ( 、 真空度为 250~350Pa条件下浓缩得 19.1g浅黄色液体化合物 V-7, 气相 色 i普纯度 ( GC ) 77.4%, 收率 75.9%。
g、 化合物 I -5的制备
0 〇Bz 〇
Figure imgf000022_0001
V-7 1-5
向 500ml反应瓶中加入 18.6g ( GC: 77.4% )化合物 V-7， 15.5g三苯基膦， 10.2g碳 酸钾和 56.6ml正己烷， 体系在 30~45°C反应。 GC中控， 待反应完毕 （化合物 V -7反应 完全）， 向体系加入 95ml水将固体溶解， 再用 95mlx3甲基叔丁基醚萃取三次， 有机相 用无水克酸钠干燥后过滤， 再在温度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下浓缩得油 状物化合物 1-5, 加入 50g乙酸乙酯 /石油醚（2: 1 )析晶， 过滤， 烘千得 5.9g化合物 1-5, HPLC纯度： 98.3%, ee值： 98.8% , 收率 29.5%。
MS: m/z= 524.1[M+H]+ 实施例 10: 化合物 1-6 (通式 I中 R为乙基， Y为 TBS ) 的制备
〇 OTBS
1-6
步骤 a、 b与实施例 1中的 a、 b相同， 步骤 c与实施例 4中的 c相同。
d、 化合物 ΠΙ-4的制备； OOEt
Figure imgf000022_0002
II -3 III-5
在反应瓶中加入 42.3g咪唑和 65ml乙酸乙酯，以及 45.5g化合物 II -3( HPLC: 94.1%, 咪唑与化合物 Π -3的摩尔比为 2.3:1 ), 搅拌至澄清， 再滴加 59.0g叔丁基二甲基氯硅烷 和 90ml二氯甲烷的混合液， 滴毕， 在温度为 25~30°C条件下搅拌反应， 用薄层色谱法 (展开剂为体积比为 3:1的石油醚与乙酸乙酯的混合液）监测反应进程至化合物 II -3反 应完全， 将反应液转移至 130ml水中， 用 190g二氯甲烷萃取三次， 合并有机相， 依次 用 130ml饱和碳酸氢钠溶液和 130ml饱和氯化钠溶液洗涤， 再在温度为 30~35°C、 真空 度为 250~350Pa条件下蒸去溶剂， 得 75.5g淡黄色液体， 即化合物 III- 5, 经气相色谱法 检测其纯度为 89.6%, 收率为 91.7%。
e、 化合物 IV-8的制备；
Figure imgf000023_0001
ΠΙ-5 IV-8
在反应瓶中加入 13.4g ( GC: 89.6% )化合物 ΙΠ-5和 195ml丙酮， 完全溶解后将体 系降温至 0~15°C , 再分批加入 9.0g N-溴代丁二酰亚胺， 加毕， 体系于 25~35°C保温反 应， 取样点板跟踪至反应结束（TLC监控原料消失）。 再在温度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下蒸去溶剂， 得淡黄色液体， 即化合物 IV-8粗品 17.7g, 气相色 i普纯度 ( GC ) 为 88.4% , 收率 96.2%。
f、 化合物 V -8的制备
Figure imgf000023_0002
IV-8 V -8
向 500ml反应瓶中加入 17.6g ( GC: 88.4% )化合物 IV-8 , 0.14g四丁基溴化铵， 0.4gTEMPO , 0.25g溴化钾， 再加入 130mlDMF, 将体系冷却至 -10~10°C后加入 30ml碳 酸氢钠溶液， 搅拌下緩慢滴入 110g NaC102， 滴加时保持温度在 -10~20°C， 滴加毕， 体 系于 -10~10°C保温反应。 反应结束， 加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应， 加水洗涤后分出水 相， 有机相用适量的水、 饱和食盐水依次洗涤后再用无水硫酸纳干燥， 过滤， 再在温度 为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下浓缩得 17. lg浅黄色液体化合物 V-8, 气相色 谱纯度 ( GC ) 71.8% , 收率 79.5%。
g、 化合物 I -6的制备
Figure imgf000023_0003
V-8 1-6
向 500ml反应瓶中加入 16.7g ( GC: 71.8% )化合物 V-8 , 13.7g三苯基膦， 9.0g碳 酸钾和 45ml氯仿，体系在 -10~10°C反应。 GC中控，待反应完毕（化合物 V-8反应完全）， 向体系加入 85ml水将固体溶解， 再用 85mlx3甲基叔丁基醚萃取三次， 有机相用无水硫 酸 干燥后过滤， 再在温度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下浓缩得油状物化合 物 1-6， 加入 55g乙酸乙酯 /石油醚（2: 1 )析晶， 过滤， 烘干得 5.0g化合物 1-6, HPLC 纯度： 98.3% , ee值： 96.7% , 收率 26.4%。
1H NMR(300MHz, CDC13): 57.45~7.69(m, 15H), 64.52~4.59(m, 1H), 54.11~4.14(m, 2H), δ2.70~2.76 (m, 1H)， δ2.60~ 2.63(m, 1H), 62.45~2.55(m, 2H), δ1.20(ί, 3H), 60.84(s, 9H), 50.03~0.07(m, 6H)0
MS: m/z= 549.3[M+H] + 实施例 11 : 化合物 1-4 (通式 I中 R为乙基， Y为 Bz ) 的制备
Figure imgf000024_0001
1-4
步骤 a、 b与实施例 1中的 a、 b相同， 步骤 c、 d与实施例 4中的 c、 d相同 e、 化合物 IV-9的制备；
Figure imgf000024_0002
ΙΠ-4 IV-9
在反应瓶中加入 18.9g ( GC: 90.1% )化合物 ΙΠ-4和 280ml丙酮， 完全溶解后将体 系降温至 0~15°C , 再分批加入 16.8g N-碘代丁二酰亚胺， 加毕， 体系于 15~25°C保温反 应， 取样点板跟踪至反应结束（TLC监控原料消失）。 再在温度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下蒸去溶剂， 得淡黄色液体， 即化合物 IV-9粗品 28.9g, 气相色谱纯度 ( GC ) 为 87.3% , 收率 95.8%。
f、 化合物 V -9的制备
Figure imgf000024_0003
IV-9 V-9
向 500ml反应瓶中加入 21.8g ( GC: 87.3% )化合物 IV-9, 0.15g四丁基溴化铵， 0.4gTEMPO, 0.28g溴化钾和 0.07g NaC102, 再加入 155ml二氯曱烷， 将体系冷却至 -10〜10°C后加入 36.5ml碳酸氢钠溶液（ 3% ), 搅拌下緩慢滴入 10g双氧水， 滴加时保持 温度在 -10~20°C , 滴加毕， 体系于 -10~10°C保温反应。 反应结束， 加入饱和硫代硫酸钠 淬灭反应， 加水洗涤后分出水相， 有机相用适量的水、 饱和食盐水依次洗涤后再用无水 硫酸钠干燥， 过滤， 再在温度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下浓缩得 19.6g浅 黄色液体化合物 V -9, 气相色谱纯度（GC ) 为 73.9% , 收率 76.4%。
g、 化合物 I -4的制备
Figure imgf000024_0004
V -9 1-4
向 500ml反应瓶中加入 18.5g ( GC: 73.9% )化合物 V-9, 14.2g三苯基膦， 9.3g碳 酸钾和 60ml乙腈，体系在 30~45°C反应。 GC中控，待反应完毕（化合物 V-9反应完全）， 向体系加入 95ml水将固体溶解，再用 95mlx3甲基叔丁基醚萃取三次，有机相用无水硫 酸 干燥后过滤， 再在温度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa条件下浓缩得油状物化合 物 1-4， 加入 50g乙酸乙酯 /石油醚（2: 1 )析晶， 过滤， 烘干得 4.5g化合物 1-4, HPLC 纯度: 97.4% , ee值： 95.8% , 收率 23.2%。
MS: m/z= 539.4[M+H]+ 最后说明的是， 以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制， 尽管通过参 照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述， 但本领域的普通技术人员应当理解， 可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变， 而不偏离所附权利要求书所限定的本 发明的精神和范围。

Claims

权 利 要 求
1、 瑞舒伐他汀钙中间体即通式 I所示化合物的制备方法，
Figure imgf000026_0001
V 包括如下步骤： 由通式 V所示化合物与三苯基磷在碱性条件下发生 Wittig反应制得；其中 R 为烷基， Y为羟基保护基， X为卤素原子。
2、 根据权利要求 1所述的制备方法， 所述 R为 C1~C3烷基， Y为叔丁基二甲基硅基、 苄 基或笨甲酰基， X为氯、 溴或碘。
3、 根据权利要求 1或 2所述的制备方法， 所述碱性条件为反应液中加入有碱金属氧化物、 碱土金属氧化物、 氢氧化物、 碳酸盐、 碳酸氢盐或其混合物。
4、 根据权利要求 3所述的制备方法， 所述碱为碳酸钟、 碳酸钙、 碳酸氢钾、 碳酸氢钙或其 混合物。
5、 根据权利要求 1或 2所述的制备方法， 所述通式 V所示化合物釆用如下方法制得： 由通 式 IV所示化合物在氮氧自由基、选择性氧化剂以及相转移催化剂存在条件下， 于溶剂 A中 选择性氧化羟基得到。
OH OY
IV
6、根据权利要求 5所述的制备方法， 所述溶剂 A为二氯甲烷、氯仿、 四氯化碳、 乙酸乙酯、 乙酸丁酯、 甲苯、 苯、 乙腈、 丙酮、 丁酮、 正己烷、 环己烷、 正庚烷、 DMF、 DMA, DMSO 中的至少一种或至少一种与水形成的混合液。
7、 根据权利要求 5所述的制备方法， 所述氮氧自由基为 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶 -N-氧化合 物。
8、 根据权利要求 5所述的制备方法， 所述选择性氧化剂为次氯酸钠或亚氯酸納。
9、 根据权利要求 5所述的制备方法， 所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、 四丁基溴化 铵、 四丁基氯化铵、 四丁基硫酸氢铵、 三辛基甲基氯化铵或十六烷基三甲基氯化铵。
10、 根据权利要求 5所述的制备方法， 所述通式 IV所示化合物采用如下方法制得： 将通式 III所示化合物与卤代试剂在溶剂 B中发生卤代反应而制得。 COOR
11、 根据权利要求 10所述的制备方法， 所述溶剂 B为二氯曱烷、 氯仿、 四氯化碳、 乙酸乙 酯、 乙酸丁酯、 曱苯、 苯、 乙腈、 丙酮、 丁酮、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正己烷、 环己烷、 正庚烷、 DMF、 DMA、 DMSO中的至少一种或至少一种与水形成的混合液。
12、 根据权利要求 10所述的制备方法， 所述! ¾代反应的温度为 -10~50°C。
13、 根据权利要求 10所述的制备方法， 所述通式 III所示化合物的制备包括以下步骤： a、将 (¾代乙烯与金属 4美反应制得! ¾代乙烯格氏试剂， 再与 环氧氯丙烷在催化剂作用 下进行格氏反应， 得 (2R)-1-卤代 -2-羟基 -4-戊烯化合物；
b、 将 (2R)-1-卤代 -2-羟基 -4-戊烯化合物与氰化钠进行亲核取代反应， 得 (2W)-1-氰基 -2- 羟基 -4-戊烯化合物；
c、将 (2R)-1-氰基 -2-羟基 -4-戊烯化合物与醇通过酸催化作用进行醇解反应，得通式 II所 示化合物;
Figure imgf000027_0001
d、 将通式 II所示化合物在碱性溶剂中进行羟基保护， 得通式 III所示化合物。
Figure imgf000027_0002
14、 根据权利要求 13所述的制备方法， 其特征在于： 步骤 a中所述催化剂为氯化亚铜， 碘 化亚铜， 氰化亚铜， 所述催化剂与 环氧氯丙烷的摩尔比为 0.10 0.15:1。
15、 根据权利要求 13所述的制备方法， 其特征在于： 步骤 d中所述碱性溶剂为咪唑和有机 溶剂的混合液。
16、 根据权利要求 13所述的制备方法， 其特征在于： 所述咪唑与通式 II所示化合物的摩尔 比为 1.5~2.5: 1„
17、 通式 V化合物， 式 V为
Figure imgf000028_0001
V
其中：
X代表卤素原子;
Y代表羟基保护基；
R代表烷基。
18、 根据权利要求 17所述的通式 V化合物， 其中 X为 Br, Y为 TBS保护基团， R为甲基， 即式 VD所示化合物。
Figure imgf000028_0002
ΥΠ
19、 权利要求 17或 18所述的通式 V化合物的制备方法， 由通式 IV化合物在氮氧自由基、 选择性氧化剂以及相转移催化剂存在条件下， 于溶剂 Α中选择性氧化羟基得到。
Figure imgf000028_0003
IV
20、 根据权利要求 19所述的通式 V化合物的制备方法， 所述溶剂为二氯甲烷、 氯仿、 四氯 化碳、 乙酸乙酯、 乙酸丁酯、 曱笨、 笨、 乙腈、 丙酮、 丁酮、 正己烷、 环己烷、 正庚烷、 DMF、 DMA、 DMSO、 水及其任意混合液。
21、 根据权利要求 19所述的通式 V化合物的制备方法， 所述氮氧自由基为 2, 2, 6, 6-四 甲基哌啶 -N-氧化合物。
22、根据权利要求 19所述的通式 V化合物的制备方法， 所述选择性氧化剂为次氯酸納或亚 氯酸钠。
23、根据权利要求 19所述的通式 V化合物的制备方法， 所述相转移催化剂为苄基三乙基氯 化铵、 四丁基溴化按、 四丁基氯化铵、 四丁基硫酸氢铵、 三辛基曱基氯化铵或十六烷基三 甲基氯化銨。
24、 通式 IV化合物， 式 IV为：
OH OY
IV
式中 X代表 素原子；
Y代表羟基保护基；
R代表烷基。
25、 根据权利要求 24所述通式 IV化合物， 其中 X为 Br, Y为 TBS保护基团， R为甲基, 即式 VI所示化合物：
Figure imgf000029_0001
26、 权利要求 24或 25所述的通式 IV化合物的制备方法， 将通式 III化合物与 代试剂在溶 剂 B中发生卤代反应而制得。
Figure imgf000029_0002
27、 根据权利要求 26所述的制备方法， 所述的溶剂 B为二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 乙酸 乙酯、 乙酸丁酯、 甲苯、 苯、 乙腈、 丙酮、 丁酮、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正己烷、 环己烷、 正庚烷、 DMF、 DMA、 DMSO、 水及其任意混合液。
28、 根据权利要求 26所述的制备方法， 所述! ¾代反应的温度为 -10~50°C。
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