WO2011121245A1 - Procédé de préparation de dérivés d'amino-benzofurane - Google Patents

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Corinne Leroy
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Definitions

  • the present invention relates, in general, to the preparation of amino benzofuran derivatives.
  • the invention relates to a process for the preparation of 5-amino-benzofuran derivatives of general formula:
  • R 1 is hydrogen or alkyl and R 2 is alkyl or dialkylaminoalkyl.
  • R represents in particular an alkyl group
  • linear or branched dC 8 include an alkyl group, linear or branched C 1 -C 4 such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec- butyl or tert-butyl,
  • R 2 represents in particular an alkyl group
  • linear or branched dC 8 include an alkyl group, linear or branched C 1 -C 4 such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec butyl or tert-butyl or a dialkylaminoalkyl group in which each linear or branched alkyl group is in CC 8 in which each linear or branched alkyl group is in CC 4 such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • R 2 represents 3- (di-n-butylamino) -propyl.
  • R 2 represents 3- (di-n-butylamino) -propyl.
  • EP 0471609 discloses a process for the synthesis of 2-n-butyl-3- ⁇ 4- [3- (di-n-butylamino) propoxy] benzoyl ⁇ -5-amino benzofuran using 2-n-butyl-3- ⁇ 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl ⁇ -5-nitrobenzofuran which is reduced under pressure with the hydrogen in the presence of platinum oxide as a catalyst, which produces the desired compound.
  • WO 03/040120 describes a process for the preparation of Dronedarone, in 6 steps, using a Friedel-Crafts reaction.
  • this document does not describe the preparation of Dronedarone comprising a simple step of treating a 5-N-alkylamido-benzofuran derivative of formula (IIa) according to the invention with a strong acid.
  • the 5-amino-benzofuran derivatives of formula I can be prepared by treating, with a strong acid such as a hydracid, for example hydrochloric acid, a 5-N-alkylamido-benzofuran derivative of general formula:
  • R 1 and R 2 have the same meaning as above and R 3 represents a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group, for example methyl, to form an acid addition salt of the compound of formula I, which salt is itself treated, if necessary, with a basic agent such as an alkali metal hydroxide, to produce this compound of formula I in free base form.
  • a basic agent such as an alkali metal hydroxide
  • strong acid is meant any chemical compound which has a very high affinity for providing protons in the reaction medium and which is characterized, in aqueous solution, by a pKa less than or equal to 1.
  • strong acid is meant in particular any hydracid such as selected from hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydrofluoric acid.
  • basic agent any chemical compound which has a strong affinity for H + protons and which is characterized, in aqueous solution, by a pKa greater than 7.
  • base agent is meant in particular all types of bases as chosen from organic bases, weak bases and strong bases, especially chosen from tertiary amines, alkali metal carbonates and alkali metal hydroxides.
  • strong base is meant any chemical compound which has a very high affinity for H + protons and which is characterized, in aqueous solution, by a pKa greater than 14.
  • strong base is meant in particular any hydroxide of alkali metal, as selected from sodium or potassium hydroxide.
  • the acid treatment can be carried out in a polar solvent such as an alcohol, for example ethanol, by means of an acid generally in excess, for example from 1 to 6 equivalents of this acid per equivalent of compound of formula II.
  • a polar solvent such as an alcohol, for example ethanol
  • the acid addition salt of the compound of formula I can be treated with a basic agent, after isolation of the reaction medium in which it is formed or, conversely, in situ, that is to say within this same reaction medium.
  • the starting compounds of formula II may be prepared according to the following reaction scheme: ⁇
  • This amide of formula IV is then reacted with an ester of formula V in which R 1 has the same meaning as above, R 4 represents a linear or branched alkyl group at dC 4 and Hal represents a halogen, for example bromine, in the presence of a basic agent generally a weak base such as an alkali metal carbonate and by heating in a polar solvent so as to form an ester of formula VI in which R 1, R 3 and R 4 have the same meaning as above.
  • the ester of formula VI is then saponified in the presence of a strong base generally an alkali metal hydroxide, the reaction usually taking place at room temperature. and a suitable solvent, for example an ether, to give a carboxylic acid derivative salt which is treated with a strong acid, such as a hydric acid, for example hydrochloric acid, which provides a derivative of carboxylic acid of formula VII wherein R 1 and R 3 have the same meaning as above.
  • a strong base generally an alkali metal hydroxide
  • a suitable solvent for example an ether
  • the compound of formula VII thus produced is then cyclized to a benzofuran derivative of formula VIII in which R 1 and R 3 have the same meaning as above and this, in the presence of an organic base, generally a tertiary amine and a halide of benzenesulfonyl.
  • an organic base generally a tertiary amine and a halide of benzenesulfonyl.
  • the reaction is usually conducted by heating in a suitable solvent, generally an aprotic solvent such as an aromatic hydrocarbon or an ether.
  • the benzofuran derivative of formula VIII thus obtained is then coupled with an acyl halogen of formula IX in which R 5 represents an alkyl group, linear or branched, in CC 4 for example methyl and Hal has the same meaning as previously for example chlorine and this, in the presence of a Lewis acid for example ferric chloride and in a non-polar solvent for example a halogenated compound.
  • the reaction medium thus obtained is then hydrolysed in the presence of a strong acid, for example a hydric acid, to produce a ketone of formula X in which R 1, R 3 and R 5 have the same meaning as above.
  • This ketone of formula X is then dealkylated by heating in the presence of aluminum chloride and in a non-polar solvent usually a halogenated solvent such as chlorobenzene to form a 4-hydroxyphenyl derivative of formula XI in which R 1 and R 3 have the same meaning as before.
  • the compound of formula XI is reacted with an alkyl halide of formula XII in which R 2 has the same meaning as above and Hal has the same meaning as above, for example chlorine, the reaction taking place in the presence of a basic agent such as an alkali metal carbonate and by heating usually in a polar solvent such as a ketone to produce the desired compound of formula II.
  • a basic agent such as an alkali metal carbonate
  • a polar solvent such as a ketone
  • Another subject of the present invention relates to N-phenylalkylamide derivatives of general formula:
  • R 3 has the same meaning as above and Y represents hydrogen or a group of general formula:
  • R / and R 6 each represent, independently of one another, hydrogen or a linear or branched alkyl group, in CC 4
  • N-phenyl-alkylamide derivatives of general formula XIII mention may be made of those in which R 3 represents a linear or branched alkyl group at CC 4 and Y represents a group of general formula XIV:
  • R / and R 6 each independently represent hydrogen or a linear or branched alkyl group at CC 4 .
  • N-phenylalkylamide derivatives of formula XIII may be those in which: a) R 3 represents methyl and Y represents group XIV in which R represents n-butyl and R 6 represents methyl,
  • R 3 represents methyl and Y represents group XIV in which R represents n-butyl and R 6 represents hydrogen.
  • Another object of the present invention relates to 5-N-alkylamido-benzofuran derivatives of the general formula.
  • R 2 ' is hydrogen, a linear or branched alkyl group of CC 4 or a dialkylaminoalkyl group in which each linear or branched alkyl group is C 1 -C 4
  • R 2 ' is hydrogen, a linear or branched alkyl group of CC 4 or a dialkylaminoalkyl group in which each linear or branched alkyl group is C 1 -C 4 .
  • R / is n-butyl
  • R 3 is methyl
  • R 2 ' is hydrogen, methyl or 3- (di-n-butylamino) propyl.
  • subgroups of the 5-N-alkylamido-benzofuran derivatives of formula XV may be those wherein: a) R / is n-butyl, R 3 is methyl, and Z is the group XVI wherein R 2 ' represents hydrogen,
  • R / represents n-butyl
  • R 3 represents methyl
  • Z represents group XVI in which R 2 'represents methyl
  • R / represents n-butyl
  • R 3 represents methyl
  • Z represents group XVI in which R 2 'represents 3- (di-n-butylamino) -propyl.
  • a further object of the present invention is the use of compounds of formula II for the preparation of dronedarone and its pharmaceutically acceptable salts.
  • R 3 has the same meaning as above, for example methyl, with a strong acid such as a hydro acid for example hydrochloric acid, to form an addition salt (also called “acid addition salt”) ) 2-n-butyl-3- ⁇ 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl ⁇ -5-amino-benzofuran of the formula:
  • the dichloromethane layer is washed with water (3 x 10 ml) and then this phase is concentrated on a rotary evaporator to give 9 g of brown crystals. These crystals are re-empted with 20 ml of water and then crushed with a spatula to recover finely divided crystals suspended in water. It is then filtered, which gives 8.9 g of wet crystals which are taken up in 25 ml of methyl tert-butyl ether. 5 ml of methanol are added and the mixture is then refluxed for 1 hour in the presence of black (0.1 g). The hot reaction mixture is filtered through Celite and then concentrated to 50%. 4 g of a precipitate of 98% organic purity are thus recovered. The filtrate is concentrated again and then stirred at room temperature which causes the appearance of a new precipitate which is filtered and dried. In this way 1.6 g of the desired compound is recovered.
  • the reaction mixture is cooled to about 50 ° C and hydrolyzed by adding 4 ml of water.
  • the toluene phase and the aqueous phase are decanted and drawn off.
  • To this organic phase 2 ml of water and 0.2 of 36% hydrochloric acid are added. Stirring is carried out for 5 min, decanting and withdrawing the two phases.
  • the toluene phase is washed with 2 ml of water, decanted and withdrawn the two phases.
  • the organic phase is washed with a solution of 0.9 g of 23% sodium hydroxide in 1.5 ml of water.
  • the toluene phase is stirred, decanted and washed with a solution of 2 g of 10% sodium chloride.
  • the two phases are decanted, the two phases are withdrawn and the toluene phase is concentrated on a rotary evaporator to recover 1.1 g of the desired compound in the form of a brown oil.
  • reaction medium While stirring, the reaction medium is allowed to return to ambient temperature, which causes the appearance of a precipitate which is kept in contact with an ice bath (5 ° C.) for 10 min.
  • the reaction medium is filtered and pale yellow crystals are recovered. It is dried in an oven under vacuum and ⁇ ' ⁇ which provides 10.1 g of crystals. These crystals are taken up in ethyl acetate (4 volumes) and the mixture is then brought to reflux until dissolution takes place.
  • the reaction medium is allowed to return to ambient temperature and then the crystals formed are filtered on sintered glass.

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Abstract

L'invention se rapporte à un procédé de préparation de dérivés de 5-amino- benzofurane de formule générale: Formule (I), dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle. Selon l'invention, les composés de formule (I) sont préparés en traitant avec un acide fort un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale: Formule (II) dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment et R3 représente un groupe alkyle, pour former un sel d'addition d'acide du composé de formule (I), sel qui est lui-même traité, si nécessaire, avec un agent basique pour former ce composé de formule I sous forme de base libre.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES D'AMINO-BENZOFURANE
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à la préparation de dérivés d'amino-benzofurane.
Plus précisément, l'invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés de 5-amino-benzofurane de formule générale:
Figure imgf000003_0001
ainsi que de ses sels d'addition d'acide, dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle.
Dans la formule I ci-dessus:
• Ri représente, en particulier, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en d-C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1 -C4 tel que méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle,
• R2 représente, en particulier, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en d-C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1 -C4 tel que méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ou encore un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C C8 notamment dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle.
En particulier, représente n-butyle et R2 représente 3-(di-n-butylamino)-propyle. Parmi les composés de formule I ci-dessus, le 2-n-butyl-{4-[3-(di-n-butylamino)- propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane décrit dans le brevet EP 0471609 s'est révélé particulièrement utile comme produit intermédiaire pour la préparation finale de dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane en particulier pour la préparation du 2-n-butyl-3-{4-[3- (di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-méthanesulfonamido-benzofurane communément dénommé dronédarone ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Ce dérivé de méthanesulfonamido-benzofurane a été décrit dans le brevet cité précédemment de même que ses applications thérapeutiques notamment dans le domaine cardiovasculaire où il s'est révélé particulièrement intéressant par exemple comme antiarythmique.
En outre, on a rapporté dans ce même brevet EP 0471609 un procédé pour la synthèse du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane mettant en œuvre le 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-nitro- benzofurane que l'on réduit, sous pression, avec l'hydrogène en présence d'oxyde de platine comme catalyseur, ce qui produit le composé désiré.
Toutefois, ce procédé n'est pas dépourvu d'inconvénients inhérents notamment au type de réaction utilisée à savoir une hydrogénation sous pression qui comporte un risque industriel.
La recherche d'un procédé de préparation du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)- propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane capable de pallier cet inconvénient et désavantage reste donc d'un intérêt primordial.
La demande de brevet US 4 666 931 et les articles Chemistry of Heterocyclic Compounds (1975), vol. 1 1 , p. 1361 -1364, Journal of Organometallic Chemistry (1998), vol. 560, p. 163-167, Bulletin of the Chemical Society of Japan (1967), vol. 40, p. 1724-1726, décrivent des dérivés N-phényl-alkylamide et 5-N-alkylamido-benzofurane mais ne suggèrent aucunement leur utilisation dans la préparation de composés de formule (I) selon l'invention.
De plus, WO 03/040120 décrit un procédé de préparation de la Dronédarone, en 6 étapes, mettant en œuvre une réaction de Friedel et Crafts. Toutefois, ce document ne décrit pas la préparation de la Dronédarone comportant une simple étape de traitement d'un dérivé 5-N-alkylamido-benzofurane de formule (lia) selon l'invention avec un acide fort.
Selon l'invention, les dérivés de 5-amino-benzofurane de formule I peuvent être préparés en traitant, avec un acide fort tel qu'un hydracide, par exemple l'acide chlorhydrique, un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en CrC4, par exemple méthyle, pour former un sel d'addition d'acide du composé de formule I, sel qui est lui-même traité, si nécessaire, avec un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, pour produire ce composé de formule I sous forme de base libre.
Dans ce qui précède et ce qui suit, et sauf mention spécifique :
Par «acide fort», on entend tout composé chimique qui a une très forte affinité à apporter des protons dans le milieu réactionnel et qui est caractérisé, en solution aqueuse, par un pKa inférieur ou égal à 1 . Par « acide fort », on entend notamment tout hydracide tel que choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide fluorhydrique.
Par « agent basique », on entend tout composé chimique qui a une forte affinité pour les protons H+ et qui est caractérisé, en solution aqueuse, par un pKa supérieur à 7. Par « agent basique », on entend notamment tout type de bases tel que choisies parmi les bases organiques, les bases faibles et les bases fortes, notamment choisies parmi les aminés tertiaires, les carbonates de métal alcalin et les hydroxydes de métal alcalin.
Par « base forte », on entend tout composé chimique qui a une très forte affinité pour les protons H+ et qui est caractérisé, en solution aqueuse, par un pKa supérieur à 14. Par « base forte », on entend notamment tout hydroxyde de métal alcalin, tel que choisi parmi l'hydroxyde de sodium ou de potassium.
Le traitement acide peut être entrepris dans un solvant polaire tel qu'un alcool par exemple l'éthanol, au moyen d'un acide généralement en excès par exemple de 1 à 6 équivalents de cet acide par équivalent de composé de formule II.
D'autre part, le sel d'addition d'acide du composé de formule I peut être traité avec un agent basique, après isolation du milieu réactionnel dans lequel il se forme ou, au contraire, in situ c'est-à-dire au sein de ce même milieu réactionnel.
Les composés de départ de formule II peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant : 
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
c'est-à-dire au départ d'un composé de formule III, dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, composé que l'on chauffe en présence d'acide trifluoroacétique dans un solvant approprié habituellement une aminé, par exemple l'hexaméthylènetétramine pour former un dérivé de N-phényl-alkylamide de formule IV dans laquelle R3 a la même signification que précédemment.
On fait alors réagir cet amide de formule IV avec un ester de formule V dans laquelle Ri a la même signification que précédemment, R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en d-C4 et Hal représente un halogène, par exemple brome, en présence d'un agent basique généralement une base faible telle qu'un carbonate de métal alcalin et par chauffage dans un solvant polaire de manière à former un ester de formule VI dans laquelle Ri , R3 et R4 ont la même signification que précédemment.
L'ester de formule VI est alors saponifié en présence d'une base forte généralement un hydroxyde de métal alcalin, la réaction se déroulant habituellement à température ambiante et dans un solvant approprié, par exemple un éther, pour donner un sel de dérivé d'acide carboxylique que l'on traite avec un acide fort, tel qu'un hydracide par exemple l'acide chlorhydrique, ce qui fournit un dérivé d'acide carboxylique de formule VII dans laquelle Ri et R3 ont la même signification que précédemment.
Le composé de formule VII ainsi produit est alors cyclisé en un dérivé de benzofurane de formule VIII dans laquelle Ri et R3 ont la même signification que précédemment et ce, en présence d'une base organique généralement une aminé tertiaire et d'un halogénure de benzènesulfonyle. La réaction est habituellement conduite par chauffage dans un solvant approprié, en général un solvant aprotique tel qu'un hydrocarbure aromatique ou un éther.
Le dérivé de benzofurane de formule VIII ainsi obtenu est alors couplé avec un halogène d'acyle de formule IX dans laquelle R5 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 par exemple méthyle et Hal a la même signification que précédemment par exemple chlore et ce, en présence d'un acide de Lewis par exemple le chlorure ferrique et dans un solvant non polaire par exemple un composé halogéné. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est ensuite hydrolysé en présence d'un acide fort, par exemple un hydracide, pour produire une cétone de formule X dans laquelle Ri , R3 et R5 ont la même signification que précédemment.
Cette cétone de formule X est alors déalkylée par chauffage en présence de chlorure d'aluminium et dans un solvant non polaire habituellement un solvant halogéné tel que le chlorobenzène pour former un dérivé 4-hydoxy-phényle de formule XI dans laquelle Ri et R3 ont la même signification que précédemment.
Par la suite, le composé de formule XI est mis en réaction avec un halogénure d'alkyle de formule XII dans laquelle R2 a la même signification que précédemment et Hal a la même signification que précédemment par exemple chlore, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin et par chauffage habituellement dans un solvant polaire tel qu'une cétone pour produire le composé désiré de formule II.
Un autre objet de la présente invention se rapporte aux dérivés de N-phényl- alkylamide de formule générale :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment et Y représente l'hydrogène ou un groupe de formule générale :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle R/ et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4
à l'exclusion des composés pour lesquels R3 = Me, Et, isopropyle et Y= H.
Parmi les dérivés de N-phényl-alkylamide de formule générale XIII, on peut citer ceux dans lesquels R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 et Y représente un groupe de formule générale XIV :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle R/ et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4.
Parmi les composés de formule XIII, on peut citer le sous-groupe suivant dans lesquels Y représente l'hydrogène ou le groupe XIV dans lequel Ri représente n-butyle, de même que les composés de formule XIII dans lesquels R3 représente méthyle.
D'autre part, parmi les composés de formule XIII, on peut également citer les sous- groupes dans lesquels R3 représente méthyle, Y représente l'hydrogène ou le groupe XIV dans lequel Ri représente n-butyle et R6 représente l'hydrogène ou méthyle.
En conséquence, les sous-groupes des dérivés de N-phényl-alkylamide de formule XIII peuvent être ceux dans lesquels : a) R3 représente méthyle et Y représente le groupe XIV dans lequel R représente n-butyle et R6 représente méthyle,
b) R3 représente méthyle et Y représente le groupe XIV dans lequel R représente n-butyle et R6 représente l'hydrogène.
En outre, un autre objet de la présente invention concerne les dérivés de 5-N- alkylamido-benzofurane de formule générale.
Figure imgf000010_0001
dans laquelle R et R3 ont la même signification que précédemment et Z représente l'hydrogène ou un groupe de formule générale :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle R2' représente l'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4
à l'exclusion des composés pour lesquels R3 = Me, Z=H et R'1 = H, Me, Et, n-Bu.
Parmi les dérivés de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale XV, on peut citer ceux dans lesquels R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C4 et R3 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C C4 et Z un groupe de formule générale XVI :
Figure imgf000010_0003
dans laquelle R2' représente l'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1 -C4.
Parmi les composés de formule XV ci-dessus, on peut citer ceux dans lesquels R/ représente n-butyle, de même que les composés de formule XV dans laquelle R3 représente méthyle.
D'autre part, parmi les composés de formule XV, on peut citer les sous-groupes suivants, dans lesquels Z représente l'hydrogène ou un groupe XVI dans lequel R2' représente hydrogène, méthyle ou 3-(di-n-butylamino)-propyle.
Par ailleurs, parmi les composés de formule XV, on peut également citer ceux dans lesquels R/ représente n-butyle, R3 représente méthyle et R2' représente hydrogène, méthyle ou 3-(di-n-butylamino)-propyle.
En conséquence, des sous-groupes des dérivés de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule XV peuvent être ceux dans lesquels: a) R/ représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI dans lequel R2' représente l'hydrogène,
b) R/ représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI dans lequel R2' représente méthyle,
c) R/ représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI dans lequel R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle.
Un objet supplémentaire de la présente invention concerne l'utilisation de composés de formule II pour la préparation de la dronédarone et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Ainsi, selon une autre caractéristique de la présente invention, la dronédarone de formule :
Figure imgf000011_0001
et ses sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être obtenus a) en traitant un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, par exemple méthyle, avec un acide fort tel qu'un hydracide par exemple l'acide chlorhydrique, pour former un sel d'addition (aussi nommé « sel d'addition d'acide ») du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)- propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane de formule :
Figure imgf000012_0002
sel qui est lui-même traité par un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, pour produire ce composé de formule la sous forme de base libre,
b) en couplant ce dérivé de 5-amino-benzofurane de formule la avec le chlorure de méthanesulfonyle pour former le composé dronédarone sous forme de base libre qui peut être mise en réaction, si nécessaire, avec un acide pour produire un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
Les dérivés de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule lla peuvent être obtenus, quant à eux, par mise en œuvre d'une suite d'étapes selon lesquelles :
a) on fait réagir un dérivé de N-phényl-alkylamide de formule générale :
Figure imgf000012_0003
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, avec un ester de formule générale :
Figure imgf000013_0003
dans laquelle R4 et Hal ont la même signification que précédemment et ce, en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire pour former un ester de formule générale :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment,
on saponifie l'ester de formule Vla en présence d'une base forte, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant approprié pour donner un sel de dérivé d'acide carboxylique que l'on traite avec un acide fort pour former le dérivé d'acide carboxylique de formule générale:
Figure imgf000013_0002
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, c) on cyclise le dérivé d'acide carboxylique de formule VI la par chauffage dans un solvant aprotique et en présence d'une base organique et d'un halogénure de benzène sulfonyle pour former un dérivé de benzofurane de formule générale :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment,
d) on couple le dérivé de benzofurane de formule Vllla avec un halogénure d'acyle de formule générale :
Figure imgf000014_0002
dans laquelle R5 et Hal ont la même signification que précédemment et ce, en présence d'un acide de Lewis et dans un solvant non polaire, le milieu réactionnel ainsi formé étant ensuite hydrolysé en présence d'un acide fort pour former une cétone de formule générale :
Figure imgf000014_0003
dans laquelle R3 et R5 ont la même signification que précédemment, e) on déalkyle la cétone de formule Xa en présence de chlorure d'aluminium et dans un solvant non polaire pour former un dérivé 4-hydroxy-phényle de formule générale :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment,
f) on fait réagir le dérivé 4-hydroxy-phényle de formule Xla avec un halogénure d'alkyle de formule générale :
Figure imgf000015_0002
dans laquelle Hal a la même signification que précédemment, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire, pour former le composé désiré de formule lla.
L'Exemple non limitatif suivant illustre l'invention.
PREPARATIONS
A. N-(3-Formyl-4-hvdroxy-phényl)-acétamide (composé IV : R3= CH3) Dans un réacteur de 500 ml, on charge 25 g de N-(4-hydroxy-phényl)-acétamide (0,165 mole ; 1 équivalent) et 92,7 g d'acide trifluoroacétique (0,661 mole ; 4 équivalents). On agite puis on ajoute, par petites portions, 92,7 g d'hexaméthylènetétramine (0,661 mole ; 4 équivalents). La réaction est exothermique. On maintient alors une température de 70 Ό durant 18 heures tout en contrôlant l'évolution de la réaction par chromatographie sur couche mince (éluant : toluène/éthanol 8/2). On laisse revenir à température ambiante le milieu réactionnel qui s'épaissit et que l'on dilue par ajout de 200 ml d'eau pour faciliter l'agitation. On ajoute ensuite 100 ml d'acétate d'éthyle. On agite et on laisse décanter. On ajoute 300 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle, on agite puis on décante. On soutire d'abord la phase aqueuse ensuite la phase organique. On lave alors deux fois la phase organique avec 150 ml d'eau au total pour recueillir, après décantation, une nouvelle phase organique et une nouvelle phase aqueuse. On concentre alors cette nouvelle phase organique à l'évaporateur rotatif (t°= 45 °C ; 50 mm Hg). On obtient ainsi 14 g du composé désiré, sous la forme de cristaux récupérés à partir d'une solution rouge orangée.
RMN H (DMSO-d6)
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0003
RMN 13C (DMSO-d6)
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0001
Dans un erlenmeyer, on charge 5,1 g de N-(3-formyl-4-hydroxy-phényl)-acétamide
(composé IV) (0,028 mmole ; 1 équivalent) et 10 ml de N,N-diméthylformamide (2 volumes). On agite le mélange réactionnel à 50 °C ce qui fournit une première solution orange foncé.
Dans un réacteur de 50 ml, on introduit du carbonate de potassium (0,6 équivalent) et 8 ml de N,N-diméthylformamide (1 ,5 volume). On agite à δΟ 'Ό puis on ajoute la première solution. On continue à agiter durant 1 H à 50°C ce qui fournit une deuxième solution. On prépare, ensuite, une solution de 6,5 g de 2-bromo-hexanoate de méthyle (composé V) (1 ,05 équivalent) dans 5 ml de Ν,Ν-diméthylformamide que l'on ajoute à la deuxième solution puis on agite l'ensemble à 75^ pendant 5H. On reprend le mélange réactionnel avec 15 ml de dichlorométhane et 15 ml d'eau, on agite, décante et soutire les 2 phases. On lave la phase de dichlorométhane avec de l'eau (3 x 10 ml) puis on concentre cette phase à l'évaporateur rotatif pour obtenir 9 g de cristaux de couleur marron. On ré-empâte ces cristaux avec 20 ml d'eau puis on les concasse à la spatule pour récupérer des cristaux finement divisés en suspension dans l'eau. On filtre ensuite, ce qui fournit 8,9 g de cristaux humides que l'on reprend dans 25 ml de méthyl tert-butyl éther. On ajoute 5 ml de méthanol et on chauffe alors au reflux pendant 1 h en présence de noir (0,1 g). On filtre le mélange réactionnel chaud sur célite puis on le concentre à 50%. On récupère ainsi 4 g d'un précipité de 98 % de pureté organique. On concentre à nouveau le filtrat puis on agite à température ambiante ce qui provoque l'apparition d'un nouveau précipité que l'on filtre et sèche. On récupère de cette manière 1 ,6 g du composé désiré.
RMN H (CDCI3)
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0001
C. Acide 2-(2-formyl-4-N-acétamido-phénoxy)-hexanoïque
(composé VII: R1 = n-C4H9 ; R3= CH3)
Dans un ballon, on introduit 3,5 g de 2-(2-formyl-4-N-acétamido-phénoxy)-hexanoate de méthyle (composé VI) (0,01 14 mole ; 1 équivalent) puis environ 15 ml de méthyl tert- butyl éther (environ 3 volumes). On agite à température ambiante de manière à former une suspension de cet ester. On ajoute ensuite une solution d'hydroxyde de sodium (0,57 g/5 ml d'eau)et on agite durant 1 H. On ajoute alors 5 ml d'eau et on continue l'agitation jusqu'à obtention d'une solution totale du composé ester. On récupère ainsi deux phases, l'une de méthyl tert-butyl éther, l'autre aqueuse contenant un acide carboxylique. On décante ces deux phases puis, à la phase aqueuse (pH = 14), on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 36%/5 ml d'eau. On amène la phase aqueuse à pH = 1 , ce qui provoque l'apparition d'un précipité jaune, puis on agite durant 30 min à température ambiante. On filtre le précipité sur verre fritté, ce qui fournit une masse de 3,1 g de 99,7 % de pureté organique et de couleur jaune orangé. On reprend cette masse dans 20 ml d'acétone, on porte au reflux puis on filtre à chaud. On récupère ainsi 1 ,7 g de composé blanc humide que l'on sèche pour donner 1 ,5 g de composé désiré sous forme de cristaux blancs d'une pureté organique de 99,7 %.
RMN H (DMSO-d6)
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
D. 2-n-Butyl-5-N-acétamido-benzofurane (composé VIII: R1 = n-C4H9 ; R3= CH3)
Dans un ballon, on charge 1 g de chlorure de benzènesulfonyle et 1 ml de toluène. On agite, on introduit 1 ,3 g de triéthylamine (3,6 équivalents) et on agite à nouveau à 80°C pendant 20 min ce qui noircit de plus en plus le milieu réactionnel. On introduit ensuite une solution de 1 g d'acide 2-(2-formyl-4-N-acétamido-phénoxy)-hexanoïque (composé VII) (0,00355 mole ; 1 équivalent) dans 3 ml de toluène et 2 ml de méthyl tert-butyl éther. On chauffe à δΟ'Ό pendant 2H tout en contrôlant la cinétique de la réaction par chromatographie en phase gazeuse. On ramène le mélange réactionnel à environ 50 °C et on hydrolyse par ajout de 4 ml d'eau. On décante et soutire la phase toluénique et la phase aqueuse. A cette phase organique, on ajoute 2 ml d'eau et 0,2 d'acide chlorhydrique à 36 %. On agite durant 5 min, décante et soutire les deux phases. On lave la phase toluénique avec 2 ml d'eau, décante et soutire les deux phases. On lave la phase organique avec une solution de 0,9 g d'hydroxyde de sodium à 23 % dans 1 ,5 ml d'eau. On agite, décante et lave la phase toluénique avec une solution de 2 g de chlorure de sodium à 10 %. On décante, soutire les deux phases et concentre la phase toluénique à l'évaporateur rotatif pour récupérer 1 ,1 g de composé désiré sous forme d'une huile brune.
RMN H (CDC|3)
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
RMN 13C (CDCI3)
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000024_0001
E. 2-n-butyl-3-(4-méthoxy-benzoyl)-5-N-acétamido-benzofurane (composé X: Ri= n-C4H9 ; R3= CH3 ; R5=CH3) Dans un réacteur de 250 ml, on charge 10 g de 2-n-butyl-5-N-acétamido-benzofurane (composé VIII) (0,04 mole ; 1 équivalent) puis une solution de 29,4 g de chlorure de 4- méthoxy-benzoyle (composé IX) (0,054 mole ; 1 ,25 g équivalent) dans du dichloréthane. On agite l'ensemble à 40 ^ jusqu'à dissolution totale puis on ajoute par petites portions 8,8 g de chlorure ferrique (0,054 mole ; 1 ,25 équivalent). On maintient la température à 40°C pendant 1 H tout en contrôlant l'évolution de la réaction. On hydrolyse le milieu réactionnel par ajout de 100 ml d'eau et on chauffe à 50 °C. On décante ensuite les deux phases et on récupère la phase organique que l'on concentre, sous vide, à l'évaporateur rotatif. On obtient ainsi 21 g d'une huile orangée qui forme des cristaux. On reprend cette huile dans 40 ml d'acétate d'éthyle (2 volumes) et on amène au reflux dans un ballon, ce qui provoque la solubilisation des cristaux. Sous agitation, on laisse le milieu réactionnel revenir à la température ambiante, ce qui provoque l'apparition d'un précipité que l'on maintient au contact d'un bain glacé (5°C) pendant 10 min. On filtre le milieu réactionnel et on récupère des cristaux jaune pâle. On sèche à l'étuve sous vide et à δΟ'Ό ce qui fournit 10,1 g de cristaux. On reprend ces cristaux dans l'acétate d'éthyle (4 volumes) puis on porte l'ensemble au reflux jusqu'à dissolution. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante puis on filtre, sur verre fritté, les cristaux formés. On rince avec 10 ml d'acétate d'éthyle et on sèche à l'étuve à 50 °C et sous vide les cristaux obtenus ce qui fournit 8,2 g de composé désiré sous forme d'un premier jet de cristaux (pureté organique : 99,7 %) et 1 ,3 g du même composé sous forme d'un deuxième jet de cristaux (pureté organique : 99,1 %).
RMN H (CDCI3)
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
RMN 13C (CDCI3)
Figure imgf000026_0001
F. 2-n-Butyl-3-(4-hvdroxy-benzoyl)-5-N-acétamido-benzofurane (composé XI: Ri= n-C4H9 ; R3= CH3)
Dans un réacteur de 250 ml, on charge 5 g de 2-n-butyl-3-(4-méthoxy-benzoyl)-5-N- acétamido-benzofurane (composé X) (0,0137 mole ; 1 équivalent) et 15 ml de chlorobenzène (3 volumes). On agite à 60 'Ό jusqu'à dissolution partielle du dérivé méthoxy puis on ajoute, en une fois, 5,5 g de chlorure d'aluminium (0,041 1 mole ; 3 équivalents) ce qui provoque un changement du milieu réactionnel. On dissout le dérivé méthoxy et on maintient une température de 60 'Ό durant 4 heures. On hydrolyse ensuite par ajout de 15 ml d'eau (3 volumes) tout en agitant à environ 45 °C +/- 5°C. On extrait alors le milieu réactionnel avec du n-butanol et à une température d'environ 45°C. On décante à chaud et on soutire les deux phases. On récupère ainsi une phase de butanol dans laquelle on observe un précipité qui apparaît lorsque la température s'abaisse. On filtre la phase organique et on récupère ainsi 2 g d'un produit blanc. On concentre le filtrat sous vide à l'évaporateur rotatif puis on reprend dans l'acétate d'éthyle (2 volumes) les 4 g d'huile ainsi obtenue ainsi que le précipité. On chauffe alors au reflux pour dissoudre les particules tout en laissant revenir le milieu à température ambiante. On filtre les cristaux obtenus et on récupère ainsi 1 ,3 g de produit légèrement jaune (pureté organique : 97,9 %). On effectue une nouvelle recristallisation dans l'acétate d'éthyle à partir du filtrat obtenu ce qui permet de récupérer 0,8 g de composé désiré d'une pureté organique de 96,6%.
RMN 1 H (DMSO-d6)
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000028_0002
RMN 3C (DMSO-d6)
Figure imgf000028_0001
G. 2-n-Butyl-3-|4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy1-benzoyl)-5-N-acétamido-benzofurane (composé II: Ri= n-C4H9 ; R2= 3-(di-n-butylamino)-propyle ; R3= CH3) Dans un ballon tricol, on charge 4 g de 2-n-butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-5-N-acétamido- benzofurane (composé XI) (0,01 14 mole ; 1 équivalent), 2,1 g de carbonate de potassium (1 ,3 équivalent) et 15 ml de méthyl éthyl cétone. On agite le milieu réactionnel, on ajoute, à la température de δΟ 'Ό, 2,8 g de 1 -choro-3-(di-n-butylamino)-propane (composé XII) (0,0137 mole ; 1 ,2 équivalent) et on chauffe l'ensemble à la température de reflux de la méthyl éthyl cétone durant au moins 8 heures. On reprend le dépôt blanc formé autour du ballon puis on agite à nouveau en additionnant 0,1 équivalent de chloramine supplémentaire. On poursuit le chauffage durant environ 5 heures puis on concentre le milieu réactionnel sous vide à l'évaporateur rotatif. On reprend l'huile ainsi obtenue dans 15 ml d'eau et 15 ml de méthyl tert-butyl éther, on décante et on soutire les deux phases. On lave la phase organique avec 0,5 équivalent d'acide acétique dans 15 ml d'eau. On agite, décante et lave la phase organique avec 15 ml d'eau. On concentre cette phase organique et on récupère ainsi 5,2 g de composé désiré sous forme d'une huile blanchâtre.
RMN H (CDCI3)
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
EXEMPLE
Chlorhydrate du 2-n-butyl-3-|4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy1-benzoyl)-5-amino- benzofurane (composé I: Ri= n-C4H9 ; R2= 3-(di-n-butylamino)-propyle)
Dans un réacteur, on introduit 1 équivalent de 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)- propoxy]-benzoyl}-5-N-acétamido-benzofurane (composé II) et 4 volumes d'éthanol. On ajoute alors 6 équivalents d'acide chlorhydrique à 36 % et on chauffe le milieu réactionnel au reflux, ce qui forme le chlorhydrate désiré. On effectue ensuite, à température ambiante, un lavage du milieu réactionnel avec une solution aqueuse de carbonate de sodium de manière à libérer ce chlorhydrate qui passe dans la phase aqueuse où il est extrait.
De cette manière, on obtient le composé désiré avec une pureté organique de 93 % Taux de conversion du composé II: 100 %
La conversion du chlorhydrate du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]- benzoyl}-5-amino-benzofurane en chlorhydrate de dronédarone est ensuite réalisée comme décrit dans le brevet EP 0471609.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Procédé de préparation de dérivés de 5-amino-benzofurane de formule générale :
Figure imgf000031_0001
ainsi que de ses sels d'addition d'acide, dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle, caractérisé en ce que l'on traite, avec un acide fort, un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale :
Figure imgf000031_0002
dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 pour former un sel d'addition d'acide du composé de formule I, sel qui est lui-même traité, si nécessaire, avec un agent basique pour former ce composé de formule I sous forme de base libre.
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que :
• Ri représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en d-C8,
• R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C8 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Ci- Ce,
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que :
• Ri représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4, • R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C C4.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le dérivé de 5-N-acétamido-benzofurane de formule II est obtenu par réaction entre un dérivé 4-hydroxy-phényle de formule générale :
Figure imgf000032_0001
dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4, avec un halogénure d'alkyle de formule générale :
Figure imgf000032_0003
dans laquelle R2 représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle et Hal représente un halogène, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire, pour former le composé désiré.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le dérivé 4- hydroxy-phényle de formule XI est obtenu par déalkylation d'une cétone de formule générale :
Figure imgf000032_0002
dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 et R5 représentent chacun un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en d-C4 et ce, en présence de chlorure d'aluminium et dans un solvant non polaire pour former le composé désiré.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la cétone de formule X est obtenue par couplage entre, d'une part, un dérivé de benzofurane de formule générale :
Figure imgf000033_0001
dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 et, d'autre part, un halogénure d'acyle de formule générale :
Figure imgf000033_0002
dans laquelle R5 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 et Hal représente un halogène et ce, en présence d'un acide de Lewis et dans un solvant non polaire, le milieu réactionnel ainsi formé étant ensuite hydrolysé en présence d'un acide fort pour former le composé désiré.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le dérivé de benzofurane de formule VIII est obtenu par cyclisation d'un dérivé d'acide carboxylique de formule générale :
Figure imgf000033_0003
dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 et ce, par chauffage dans un solvant aprotique et en présence d'une base organique et d'un halogénure de benzènesulfonyle pour former le composé désiré.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le dérivé d'acide carboxylique de formule VII est obtenu par saponification d'un ester de formule générale :
Figure imgf000034_0001
dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et ce, en présence d'une base forte, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant approprié, pour donner un sel de dérivé d'acide carboxylique qui est ensuite traité avec un acide fort pour former le composé désiré.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'ester de formule VI est obtenu en faisant réagir un dérivé de N-phényl-alkylamide de formule générale :
Figure imgf000034_0002
dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 avec un ester de formule générale :
Figure imgf000034_0003
dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et Hal représente un halogène et ce, en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire pour former le composé désiré.
10. Procédé de préparation du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]- benzoyl}-5-méthanesulfonamido-benzofurane ou dronédarone de formule :
Figure imgf000035_0001
ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que :
a) l'on traite un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale :
Figure imgf000035_0002
dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1 -C4 avec un acide fort pour former un sel d'addition d'acide du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]- benzoyl}-5-amino-benzofurane de formule :
Figure imgf000035_0003
sel qui est lui-même traité par un agent basique pour produire ce composé de formule la sous forme de base libre,
b) l'on couple le 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-amino- benzofurane ainsi obtenu avec le chlorure de méthanesulfonyle pour former le composé dronédarone sous forme de base libre qui peut être mis en réaction, si nécessaire, avec un acide pour produire un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
1 1 . Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le dérivé de 5-N- alkylamido-benzofurane de formule lia est obtenu par mise en œuvre d'une suite d'étapes selon lesquelles:
a) on fait réagir un dérivé de N-phényl-alkylamide de formule générale :
Figure imgf000036_0001
dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 avec un ester de formule générale :
Figure imgf000036_0003
dans laquelle R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 et Hal représente un halogène et ce, en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire pour former un ester de formule générale :
Figure imgf000036_0002
dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment,
b)on saponifie l'ester de formule Via en présence d'une base forte, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant approprié pour donner un sel de dérivé d'acide carboxylique que l'on traite avec un acide fort pour former le dérivé d'acide carboxylique de formule générale:
Figure imgf000037_0001
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment,
c) on cyclise le dérivé d'acide carboxylique de formule VI la par chauffage dans solvant aprotique et en présence d'une base organique et d'un halogénure benzènesulfonyle pour former un dérivé de benzofurane de formule générale :
Figure imgf000037_0002
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment,
d) on couple le dérivé de benzofurane de formule Villa avec un halogénure d'acyle de formule générale :
Figure imgf000037_0003
dans laquelle R5 représente un groupe alkyle en C C4 et Hal représente un halogène et ce, en présence d'un acide de Lewis et dans un solvant non polaire, le milieu réactionnel ainsi formé étant ensuite hydrolysé en présence d'un acide fort pour former une cétone de formule générale :
Figure imgf000038_0001
dans laquelle R3 et R5 ont la même signification que précédemment,
e) on déalkyle la cétone de formule Xa en présence de chlorure d'aluminium et dans un solvant non polaire pour former un dérivé 4-hydroxy-phényle de formule générale :
Figure imgf000038_0002
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment,
f) on fait réagir le dérivé 4-hydroxy-phényle de formule Xla avec un halogénure d'alkyle de formule générale:
Figure imgf000038_0003
dans laquelle Hal a la même signification que précédemment, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire, pour former le composé désiré de formule lla.
12. Procédé selon la revendication 10 ou 1 1 , caractérisé en ce que R3, R4 et R5 représentent chacun méthyle et Hal représente chlore ou brome.
13. Dérivés de N-phényl-alkylamide de formule générale :
Figure imgf000039_0001
dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 et Y représente l'hydrogène ou un groupe de formule générale :
Figure imgf000039_0002
dans laquelle R et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4
à l'exclusion des composés pour lesquels R3 = Me, Et, isopropyle et Y= H.
14. Dérivé de N-phényl-alkylamide selon la revendication 13, caractérisé en ce que R3 représente méthyle et Y représente le groupe XIV dans lequel R/ représente n- butyle et R6 représente méthyle.
15. Dérivé de N-phényl-alkylamide selon la revendication 13, caractérisé en ce que R3 représente méthyle et Y représente le groupe XIV dans lequel R/ représente n- butyle et R6 représente l'hydrogène.
16. Dérivés de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale :
Figure imgf000039_0003
dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié en C C4 et R3 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C C4 et Z représente l'hydrogène ou un groupe de formule générale :
Figure imgf000040_0001
dans laquelle R2' représente l'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C C4
à l'exclusion des composés pour lesquels R3 = Me, Z=H et R'1 = H, Me, Et, n-Bu.
17. Dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane selon la revendication 16, caractérisé en ce que R représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI dans lequel R2' représente l'hydrogène.
18. Dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane selon la revendication 16, caractérise en ce que R représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI dans lequel R2' représente méthyle.
19. Dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane selon la revendication 16, caractérisé en ce que R/ représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI dans lequel R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle.
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