WO2011105253A1 - 血液分離剤及び血液採取容器 - Google Patents

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WO2011105253A1
WO2011105253A1 PCT/JP2011/053139 JP2011053139W WO2011105253A1 WO 2011105253 A1 WO2011105253 A1 WO 2011105253A1 JP 2011053139 W JP2011053139 W JP 2011053139W WO 2011105253 A1 WO2011105253 A1 WO 2011105253A1
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blood
separating agent
blood separating
meth
viscosity
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PCT/JP2011/053139
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智雅 井上
隆介 岡本
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積水メディカル株式会社
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    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/49—Blood
    • G01N33/491—Blood by separating the blood components
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
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    • Y10T436/10—Composition for standardization, calibration, simulation, stabilization, preparation or preservation; processes of use in preparation for chemical testing
    • Y10T436/107497—Preparation composition [e.g., lysing or precipitation, etc.]

Definitions

  • the present invention relates to a blood separating agent and a blood collection container used for separating serum or plasma from a blood sample. More specifically, the present invention relates to a blood separating agent and a blood collection container capable of forming a partition wall between a clot and serum or a blood cell component and plasma after centrifugation by utilizing a specific gravity difference.
  • Patent Document 1 discloses a mixture of a hydrogenated cyclopentadiene-based petroleum resin and a plasticizer that is solid at room temperature.
  • silicone polymers, ⁇ -olefin copolymers, acrylic copolymers, and the like are also used.
  • inorganic powder such as silica is used.
  • organic compounds are used as thixotropic enhancers and viscosity modifiers.
  • the organic compound include glycerin, propylene glycol, ethylene glycol, ethylenediamine, dibenzylidene sorbitol, fatty acid amide, fluorocarbon surfactant, polyester-modified alkylpolysiloxane surfactant, polyether-modified alkylpolysiloxane surfactant, Ethylene glycol / propylene glycol block copolymer surfactants have been used.
  • Patent Document 1 when using a hydrogenated cyclopentadiene petroleum resin that is solid at room temperature as exemplified in Patent Document 1, it is necessary to dissolve the hydrogenated cyclopentadiene petroleum resin in a plasticizer and make it liquid at room temperature.
  • the plasticizer include phthalic acid ester, trimellitic acid ester, sebacic acid ester, maleic acid ester and the like.
  • the resin component composed of a solid resin and a plasticizer has a large change in viscosity due to temperature due to the molecular structure of the hydrogenated cyclopentadiene petroleum resin, and the viscosity of the separating agent increases at low temperatures. Therefore, when a cooling centrifuge is used, there exists a problem that the fluidity
  • silicone polymer when used as the above resin, it may react with the surface of silica added as a specific gravity adjusting agent during storage for a long period of time, which may reduce the thixotropic property of the blood separating agent.
  • the specific gravity of the ⁇ -olefin copolymer itself is small, it is necessary to add a large amount of inorganic powder having a large specific gravity as a specific gravity adjusting agent. Therefore, at the time of centrifugal separation, the inorganic powder may be separated from the resin by centrifugal force, and a partition may not be formed between the blood clot and serum or the blood cell component and plasma. Furthermore, when the amount of the inorganic powder added is increased, there is a problem that the hydrogen bonding force during long-term storage increases, the viscosity increases, and the fluidity during centrifugation decreases.
  • the object of the present invention is that the change in viscosity due to temperature change is small, the elution of organic compounds into serum and plasma is difficult to occur, the influence on blood cell components can be reduced, and blood clot and serum or blood cell components and plasma can be reduced.
  • the blood separating agent of the present invention has a (meth) acrylic acid ester polymer having a viscosity at 25 ° C. of 10 to 200 Pa ⁇ s and a ratio of the viscosity at 15 ° C. to the viscosity at 25 ° C. of less than 4.6, Inorganic powder and polyalkylene glycol having a number average molecular weight (Mn) of 700 or more are included, and the polyalkylene glycol is blended at a concentration of 5% by weight or less of the whole.
  • Mn number average molecular weight
  • the blood separating agent of the present invention preferably contains a polymerization inhibitor having a solubility in water at 25 ° C. of 4 g / 100 mL or less.
  • the (meth) acrylic acid ester polymer is preferably a copolymer of a (meth) acrylic acid ester monomer and a monomer other than the (meth) acrylic acid ester monomer. It consists of a polymer.
  • the monomer other than the (meth) acrylic acid ester monomer an aromatic vinyl monomer, preferably styrene or ⁇ -methylstyrene is used.
  • the polyalkylene glycol is a polymer composed of one or more monomers selected from alkylene oxide monomers having 2 to 4 carbon atoms and / or 3 carbon atoms. Or it is a polymer which consists of 1 type, or 2 or more types of monomers chosen from 4 alkylene oxide monomers.
  • the inorganic powder includes an inorganic powder having a hydrophilic surface, an inorganic powder having a hydrophobic surface, or both.
  • the blood collection container of the present invention comprises a container body and a blood separating agent housed in the container body and configured according to the present invention.
  • the viscosity at 25 ° C. is 10 to 200 Pa ⁇ s, and the ratio of the viscosity at 15 ° C. to the viscosity at 25 ° C. is less than 4.6 (meth) An acrylic ester polymer is used.
  • the (meth) acrylic acid ester polymer is a main component of a blood separating agent for separating blood clot and serum or blood cell component and plasma.
  • the (meth) acrylic acid ester polymer can be obtained by polymerizing a raw material containing at least one (meth) acrylic acid ester monomer.
  • the raw material may contain a monomer other than the (meth) acrylic acid ester. That is, the (meth) acrylic acid ester-based polymer may be a homopolymer of one (meth) acrylic acid ester monomer or may be composed of two or more (meth) acrylic acid ester monomers.
  • a copolymer may be sufficient and the copolymer which consists of an at least 1 sort (s) of (meth) acrylic acid ester monomer and another monomer may be sufficient.
  • the content of the (meth) acrylate monomer in the (meth) acrylate polymer is preferably 50 to 100% by weight, more preferably 60 to 100% by weight, and further 70 to 100% by weight. preferable.
  • the content of the (meth) acrylic acid ester monomer is preferably 50% by weight or more, the balance of the specific gravity, thixotropy and fluidity of the polymer for blood separating agent can be maintained even better. In the case of the above preferable range, these balances can be improved.
  • Examples of the (meth) acrylic acid ester monomer include (meth) acrylic acid alkyl ester, (meth) acrylic acid polyalkylene glycol ester, (meth) acrylic acid alkoxy containing an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms.
  • Alkyl ester (meth) acrylic acid hydroxyalkyl ester, (meth) acrylic acid glycidyl ester, (meth) acrylic acid dialkylaminoalkyl ester, (meth) acrylic acid benzyl ester, (meth) acrylic acid phenoxyalkyl ester, (meth) Acrylic acid cyclohexyl ester, (meth) acrylic acid isobornyl ester, and (meth) acrylic acid alkoxysilylalkyl ester are mentioned.
  • a constituent material of the (meth) acrylic acid ester polymer one type of the above monomer or two or more types of the above monomers can be appropriately used.
  • the (meth) acrylic acid ester monomers are used.
  • the (meth) acrylic acid ester polymer is adjusted to a desired specific gravity and viscosity by adjusting the content ratio of the monomers having two different molecular structures. It can be adjusted easily.
  • the monomer other than the (meth) acrylic acid ester monomer is not particularly limited as long as it is a radical polymerizable monomer capable of radical copolymerization with the (meth) acrylic acid alkyl ester.
  • radical polymerizable monomers include aromatic vinyl monomers, vinyl esters, vinyl ethers, vinyl pyrrolidone, and (meth) allyl ethers.
  • Examples of the aromatic vinyl monomer include styrene, ⁇ -methylstyrene, p-methylstyrene, ⁇ -methyl-p-methylstyrene, p-methoxystyrene, o-methoxystyrene, 2,4-dimethylstyrene, Examples include chlorostyrene and bromostyrene.
  • Examples of vinyl esters include (meth) acrylic acid, maleic anhydride, fumaric acid, (meth) acrylamide, (meth) acrylic dialkylamide, and vinyl acetate.
  • One or two or more radical polymerizable monomers can be used as appropriate.
  • an aromatic vinyl monomer is preferable, and styrene and ⁇ -methylstyrene are more preferable. Since the aromatic vinyl monomer has a large specific gravity and high hydrophobicity, it is effective in suppressing the adsorption of the drug while ensuring the blood separating ability of the blood separating agent. Furthermore, the copolymer obtained by copolymerization of the aromatic vinyl monomer and (meth) acrylic acid ester is compared with the (meth) acrylic acid ester polymer not containing the aromatic vinyl monomer. Thus, the molecular weight hardly increases during the sterilization treatment by radiation, and the viscosity does not easily increase.
  • the content of the aromatic vinyl monomer in the monomer composition for obtaining the (meth) acrylic acid ester polymer is preferably 1% by weight or more and less than 50% by weight, and 5 to 30% by weight. % Is more preferable, and a range of 10 to 20% by weight is more preferable.
  • the content of the aromatic vinyl monomer is less than 1% by weight, the effect using the aromatic vinyl monomer cannot be sufficiently obtained.
  • the content of the aromatic vinyl monomer is 50% by weight or more, the viscosity of the blood separating agent polymer becomes too high, and it may be difficult to ensure appropriate fluidity.
  • the (meth) acrylic acid ester polymer can be obtained by a normal radical polymerization method.
  • the radical polymerization method include a solution polymerization method, a bulk polymerization method, a dispersion polymerization method, and a living radical polymerization method.
  • the specific gravity is preferably 1.035 to 1.060. Therefore, the specific gravity at 25 ° C. of the (meth) acrylic acid ester polymer is preferably 1.025 to 1.060, more preferably 1.030 to 1.050. When the specific gravity is less than 1.025, it is necessary to add a large amount of inorganic powder in order to adjust the specific gravity of the blood separating agent to the above range.
  • the blood separating agent absorbs moisture during separation of the inorganic powder and the polymer for blood separating agent by centrifugation, or during long-term storage. For this reason, there is a possibility that the hydrogen bonding force between the inorganic powders increases and the fluidity of the blood separating agent decreases. Therefore, there arises a problem that a partition wall cannot be formed in the intermediate layer between blood clot and serum or blood cell component and plasma.
  • the specific gravity is larger than 1.060, the specific gravity of the blood separating agent becomes too high by adding inorganic powder necessary for thixotropy of the blood separating agent polymer, and blood clot and serum or blood cell components There is a possibility that a partition wall may not be formed in the intermediate layer between blood and plasma.
  • the weight average molecular weight (Mw) of the (meth) acrylic acid ester polymer is preferably in the range of 3000 to 50000, and more preferably in the range of 4000 to 30000.
  • Mw weight average molecular weight
  • the fluidity of the blood separating agent can be improved, and the strength of the formed partition wall can be increased.
  • the weight average molecular weight is less than 3000, the partition wall strength may be insufficient. Or suspended matter may be generated in serum or plasma, which may adversely affect the test value or contaminate precision analytical instruments.
  • the weight average molecular weight exceeds 50,000, the fluidity during centrifugation is lowered, and there is a possibility that a partition wall cannot be reliably formed between blood clot and serum or blood cell component and plasma.
  • the viscosity of the (meth) acrylic acid ester polymer at 25 ° C. is 10 to 200 Pa ⁇ s, preferably 30 to 150 Pa ⁇ s.
  • the viscosity is within the above range, the fluidity of the blood separating agent is enhanced, and the strength of the partition wall can be ensured. If it is less than 10 Pa ⁇ s, there is a risk that the strength of the partition wall will be insufficient, suspended matter will be generated in the serum or plasma, adversely affecting the test value, or contaminating precision analytical instruments.
  • the viscosity at 25 ° C. exceeds 200 Pa ⁇ s, the fluidity at the time of centrifugation is lowered, and a partition wall cannot be reliably formed between blood clot and serum or blood cell component and plasma.
  • the ratio of the viscosity at 15 ° C. to the viscosity at 25 ° C. of the (meth) acrylic acid ester polymer is less than 4.6, preferably 1 or more and 4. Is less than 6.
  • the viscosity ratio is 4.6 or more, the change in the viscosity of the blood separating agent may be too large under low-temperature centrifugation conditions of 15 ° C. or less. For this reason, the fluidity is deteriorated, and it is impossible to reliably form a partition wall between the blood clot and the serum or the blood cell component and the plasma.
  • the viscosity of a liquid changes with temperature, and a viscosity becomes high, so that temperature is low. Therefore, when the viscosity ratio is 1, it means that the viscosity change depending on the temperature does not occur. Therefore, the viscosity ratio is preferably closer to 1.
  • the polymerization inhibitor is a compound having an action of reacting with an active radical species that causes radical polymerization to form an inert radical or a stable compound that does not cause radical polymerization.
  • the polymerization inhibitor that can be added to the blood separating agent polymer preferably has a solubility in water at 25 ° C. of 4 g / 100 mL or less. More preferably, it is desirable to use a polymerization inhibitor that is sparingly soluble in water.
  • solubility in water at 25 ° C. is higher than 4 g / 100 mL, the polymerization inhibitor tends to elute into serum or plasma located on the upper surface of the partition wall after centrifugation. If the polymerization inhibitor elutes in serum or plasma, it may affect the items to be measured using the measurement reagent based on the oxidation-reduction reaction.
  • polymerization inhibitors may exhibit color when they are eluted, which may affect items for measuring the degree of color development. Therefore, it is preferable not to include a polymerization inhibitor whose solubility in water at 25 ° C. exceeds 4 g / 100 mL.
  • the polymerization inhibitor is not particularly limited as long as the solubility in water at 25 ° C. is 4 g / 100 mL or less.
  • Such polymerization inhibitors include p-methoxyphenol, benzoquinone, cresol, t-butylcatechol, t-butylhydroquinone, 2,5-di-t-butylhydroquinone, p-nitrosophenol, 3,5-di-t-butyl- Examples thereof include hydroxy aromatic compounds such as 4-hydroxytoluene, hydroquinone compounds, and quinone compounds.
  • sulfur compounds such as 4,4′-thiobis (3-methyl-6-t-butylphenol) and phenothiazine
  • amine compounds such as diphenylamine and cuperone
  • copper salt compounds such as manganese salt compounds and the like
  • the addition amount of the polymerization inhibitor is not particularly limited as long as it can suppress an increase in the viscosity of the blood separating agent due to irradiation and does not affect the test value described later, but in 100% by weight of the blood separating agent. 0.001 to 5% by weight is preferable. More preferably, it is 0.005 to 3% by weight. If the amount is less than 0.001% by weight, an increase in the viscosity of the blood separating agent due to radiation irradiation cannot be sufficiently suppressed, and there is a risk of hindering the formation of a partition wall after centrifugation. On the other hand, when 5% by weight or more is added, it may not be completely dispersed in the blood separating agent polymer, and a granular lump may remain in the blood separating agent polymer.
  • the method for adding the polymerization inhibitor is not particularly limited.
  • the polymerization inhibitor powder or liquid may be added directly to the (meth) acrylate polymer, or the polymerization inhibitor may be organically added.
  • the inorganic powder is used as a specific gravity adjusting agent.
  • the inorganic powder is not particularly limited, and silicon dioxide-based inorganic powder such as silica or clay mineral made of bentonite or smectite can be used.
  • the inorganic powder may have a hydrophilic surface or a hydrophobic surface. Moreover, you may use together the inorganic powder whose surface is hydrophobic, and the inorganic powder whose surface is hydrophilic.
  • Thixotropy can be imparted by adding the above inorganic powder, preferably a silicon dioxide-based powder, to the aforementioned polymer for blood separating agent.
  • the above-mentioned silicon dioxide-based powder has a hydroxyl group on the surface and thus exhibits hydrophilicity. Further, hydrophobicity can be appropriately imparted by substituting a hydroxyl group on the surface with a methyl group or the like.
  • the inorganic powder is hydrophilic or hydrophobic is determined by the state of dispersion in a water / alcohol mixed solvent. If the surface of the inorganic powder has a hydroxyl group and can be dispersed in pure water, the hydroxyl group remains as it is and is determined to be hydrophilic.
  • the surface is a hydrophobic inorganic powder.
  • the alcohol methanol or ethanol is used.
  • the hydrophobic inorganic powder it is easy to use a hydrophobic inorganic powder having a degree of hydrophobicity that is dispersed in a water-alcohol mixed solvent having an alcohol concentration of 25% by volume or more.
  • hydrophobic inorganic powders are obtained by substituting or blocking part of hydroxyl groups on the surface of hydrophilic inorganic powders with alkylsilyl groups such as dimethylsilyl group, trimethylsilyl group, or octylsilyl group, or silicone oil. Is available.
  • silicon dioxide powder is preferably used as the inorganic powder because it does not have catalytic activity for decomposing organic substances such as liquid resin and does not adversely affect the inspection value.
  • hydrophilic silica includes Aerosil 90G, 130, 200, 300, etc. Aerosil series (manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.), Leolosil QS-10, QS-20, QS-30, etc. Gas phase method hydrophilic silica such as seal series (manufactured by Tokuyama), WACKER HDK series (manufactured by Asahi Kasei Wacker Silicone) such as WACKER HDK S13, N20, T30, etc. is available and easy to use.
  • hydrophobic silica examples include Aerosil series such as Aerosil R972, R974, R805, and R812 (manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.), Leorosil MT-10, DM-30S, HM-30S, KS-20S, PM-20 Vapor phase hydrophobic silicas such as the ROCEL series (manufactured by Tokuyama) and WACKER HDK series (manufactured by Asahi Kasei Wacker Silicone) such as WACKER HDK H15, H18, and H30 are readily available and easy to use.
  • the inorganic powder is preferably a fine powder. This is because, if the addition ratio is the same, fine powder having a larger specific surface area and a smaller average diameter can enhance the thixotropy imparting property and the viscosity adjusting action.
  • the average primary particle diameter of the fine powder is preferably 1 to 100 ⁇ m, more preferably 5 to 50 ⁇ m. When the average diameter of the primary particles is less than 1 ⁇ m or exceeds 100 ⁇ m, it is difficult to suitably adjust the thixotropic property of the blood separating agent.
  • the specific surface area of the fine powder is preferably 10 to 1000 m 2 / g, more preferably 50 to 500 m 2 / g. When the specific surface area is less than 10 m 2 / g or more than 1000 m 2 / g, it is difficult to suitably adjust the thixotropic property of the blood separating agent.
  • the blending ratio of the inorganic powder is preferably in the range of 0.5 to 5% by weight, more preferably 1 to 4% by weight in 100% by weight of the blood separating agent. If it is less than 0.5% by weight, good thixotropy may not be exhibited. If it exceeds 5% by weight, the specific gravity increases and the fluidity of the blood separating agent decreases.
  • the polyalkylene glycol is used as a thixotropic enhancer.
  • the polyalkylene glycol is a polymer composed of one or more monomers selected from alkylene oxide monomers having 2 to 4 carbon atoms, and / or a single alkylene oxide having 3 or 4 carbon atoms. It consists of a polymer composed of one or more monomers selected from the group, and has a number average molecular weight of 700 or more.
  • Thixotropy can be enhanced by adding polyalkylene glycol to the aforementioned blood separating agent polymer.
  • the specific polyalkylene glycol may be used, or two or more kinds may be blended.
  • the polymerization component of the ethylene glycol monomer having 2 carbon atoms is excessively contained in the molecule, it is not preferable because water solubility increases, and those having an HLB value of 16 or less by the Davis method are preferably used.
  • the HLB value according to the Davis method is calculated by the following formula.
  • ⁇ HLB value 7 + total number of hydrophilic groups-total number of lipophilic groups>
  • the number of bases is a unique numerical value determined for each functional group.
  • polyalkylene glycol having one or more hydroxyl groups depending on the number of hydroxyl groups derived from the number of functional groups of the starting alcohol or depending on the presence or absence of blocking treatment with an alkyl group or the like of the hydroxyl group Either of these is used.
  • the number of hydroxyl groups per molecule is more preferably 3 or less.
  • polyalkylene glycol molecule may contain a hydrophobic residue introduced for a purpose other than blocking the hydroxyl group.
  • hydrophobic residues include alkylene groups, alkene groups, alkyne groups, aromatic ring groups, and dimethylsiloxane substituents.
  • a hydrogen bonding polar group such as a carbonyl group, an amino group or a thiol group may be included. Even in this case, in order to reduce water solubility, the number of polar groups per molecule is more preferably 3 or less.
  • the number average molecular weight of the polyalkylene glycol is less than 700, cracks are formed in the partition formed after centrifugation. As a result, blood clot and serum or blood cell component and plasma are mixed and adversely affect the test value. Therefore, the number average molecular weight needs to be 700 or more.
  • the number average molecular weight is preferably 1000 or more. In that case, water solubility can be further lowered, and adverse effects on blood test values can be further reduced.
  • the upper limit of the number average molecular weight of the polyalkylene glycol is not particularly limited, but is desirably 100,000 or less. When it exceeds 100,000, the hydroxyl group density becomes small, and there is a possibility that it may not act as a thixotropic enhancer.
  • the concentration of the above polyalkylene glycol needs to be 5% by weight or less of the whole blood separating agent.
  • the viscosity can be adjusted to a preferable viscosity range, and adverse effects on the inspection value can be suppressed. More preferably, it is 3 weight% or less, More preferably, it is 2 weight% or less.
  • concentration of the said polyalkylene glycol is 0.1 weight%. By setting it to 0.1% by weight or more, it is easy to adjust the viscosity range of the blood separating agent to a preferable range.
  • Specific examples of the specific polyalkylene glycol include the following various polyalkylene glycols. However, it is not limited to the substance illustrated below.
  • polyalkylene glycol having a terminal hydroxyl group greater than 1 examples include polybutylene glycol (manufactured by NOF Corporation, PB-700, PB-1000, PB-2000, etc., Uniol PB series), polypropylene glycol (manufactured by NOF Corporation, Uniol D series such as D-700, D-1200, D-4000), polyoxypropylene glyceryl ether (manufactured by NOF Corporation, uni-ol TG series such as TG-1000, TG-3000, TG-4000), polyoxypropylene Solbit (manufactured by NOF Corporation, HS-1600D and other union HS series), polyserine (manufactured by NOF Corporation, DCB-1000, DCB-2000, DCB-4000 and other polyserine DCB series, and DC-1100, DC-1800E, DC-3000E etc.
  • polybutylene glycol manufactured by NOF Corporation, PB-700, PB-1000,
  • Polyserine DC series polyoxypropylene diglyceryl ether (uniluve series such as DGP-700 manufactured by NOF Corporation), polyoxypropylene glyceryl ether (manufactured by Asahi Glass Co., Ltd., preminol series such as S3003, S3006, S3011), polypropylene Glycol (manufactured by Asahi Glass Co., Ltd., S4001, S4006, S4011, S4015 and other preminol series), polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (manufactured by Sanyo Chemical Industries, PE-34, PE-61, PE-62, PE-64, New Paul PE series such as PE-71 and PE-74) and polyoxyethylene polyoxypropylene glyceryl ether (Adeka polyether, Adeka polyether such as AM-502).
  • Adeka polyether such as AM-502
  • polyalkylene glycols having one terminal hydroxyl group polyoxypropylene butyl ether (manufactured by NOF Corporation, MB-7, MB-14, MB-38, MB-700 and other uni-lube MB series), polyoxypropylene glycol monoether (New pole LB series such as Sanyo Kasei Co., Ltd., LB-285, LB-625, LB-3000, LB-1800X), polyoxypropylene alkyl ether (manufactured by Asahi Glass Co., Ltd., preminol series such as S1004F, S1005). It is done.
  • water In the blood separating agent according to the present invention, water may be added to enhance thixotropy. Water coordinates to the hydroxyl group on the surface of the inorganic powder and promotes the formation of a network of hydrogen bonds with the hydroxyl group of the adjacent inorganic powder. Therefore, the required amount of inorganic powder can be reduced. That is, the concentration of the inorganic powder in the blood separating agent can be lowered.
  • deionized water such as distilled water or ion exchange water can be used as appropriate.
  • water having a concentration higher than that required for one water molecule to coordinate with one hydroxyl group on the surface of the inorganic powder it is preferable to use water having a concentration higher than that required for one water molecule to coordinate with one hydroxyl group on the surface of the inorganic powder.
  • additives such as a compatibilizing agent and an antioxidant may be further blended as long as the performance as a blood separating agent can be maintained.
  • the method for producing the blood separating agent according to the present invention is not particularly limited.
  • the (meth) acrylic acid ester polymer, the inorganic powder, and the specific polyalkylene glycol may be mixed by an appropriate method.
  • the mixing method is not particularly limited, and examples thereof include a method using a known kneader such as a planetary mixer, a roll mill, or a homogenizer.
  • the blood collection container according to the present invention includes a container main body and the blood separating agent according to the present invention, which is accommodated in the container main body.
  • the container body is not particularly limited, and a bottomed cylindrical container widely used as a blood collection tube or various centrifugal cylindrical containers can be used.
  • the material of the main body is not particularly limited as long as it can withstand centrifugation, and synthetic resin, glass, or the like can be used.
  • the mode of storing the blood separating agent in the container body There is no particular limitation on the mode of storing the blood separating agent in the container body.
  • a method of accommodating the liquid blood separating agent in a bottomed cylindrical container body can be used as appropriate.
  • the specific (meth) acrylic acid ester-based polymer, the inorganic powder, and the specific polyalkylene glycol are contained, and the polyalkylene glycol is 5% by weight or less of the whole. Therefore, the fluidity of the blood separating agent is unlikely to decrease even when it is centrifuged under low temperature centrifugation conditions such as using a cooled centrifuge. Therefore, a partition wall can be reliably formed in the intermediate layer of blood clot and serum or blood cell component and plasma.
  • the blood separation agent component does not easily elute into serum or plasma and does not adversely affect blood cell components.
  • the medicinal polymer does not break, and oil droplets do not float in the blood and an oil film does not float on the blood surface. Therefore, the reaction cell of the analyzer and the surface of the electrode for electrolyte measurement are hardly contaminated, and the problem of giving an erroneous measurement value is also unlikely to occur.
  • the amount of inorganic powder added can be reduced, the fluidity is hardly lowered due to an increase in hydrogen bonds during long-term storage.
  • Example 1 to 8 and Comparative Examples 1 to 7 (Materials used in Examples 1 to 8 and Comparative Examples 1 to 7) 1) Polymer for blood separating agent The substances used as the polymer for blood separating agent are shown in Table 1 below.
  • the 15 ° C./25° C. viscosity ratio is the ratio of the viscosity at 25 ° C. to the viscosity at 15 ° C.
  • the 25 ° C. viscosity after ⁇ -ray irradiation refers to the viscosity at 25 ° C. after ⁇ -ray irradiation with an average amount of 30 kGy.
  • the viscosity was measured with a rheometer DV-III (manufactured by Brookfield).
  • hydrophilic silica (Aerosil 200 manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd., particle size: about 12 nm, specific surface area: about 200 m 2 / g) and hydrophobic silica (Aerosil R974 manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) And a specific surface area of about 170 m 2 / g, which is made hydrophobic by chemically treating the surface with CH 3 groups).
  • Polyalkylene glycols represented by thixotropic enhancers 1 to 4 shown in Table 2 below were prepared as polyalkylene glycols.
  • Enhancer 1 Polyoxypropylene glyceryl ether (Asahi Glass Co., Ltd., Preminol S3011)
  • Enhancer 2 Polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (manufactured by Sanyo Chemical Industries, New Pole PE-74)
  • Strengthening agent 3 polybutylene glycol (manufactured by NOF Corporation, Uniol PB-700)
  • Enhancer 4 Polyoxypropylene glyceryl ether (manufactured by Adeka, Adeka Polyether G300)
  • Example 1 As shown in Table 3 below, the thixotropy shown in Table 2 as 96% by weight of the polymer 1 shown in Table 1 as the polymer for blood separating agent, 3% by weight of the inorganic powder as the above mixture and polyalkylene glycol. These were blended so as to contain 1% by weight of the sex enhancer 1, and stirred and mixed with a planetary mixer at room temperature to prepare a blood separating agent.
  • Example 2 to 8 and Comparative Examples 1 to 7 A blood separating agent was prepared in the same manner as in Example 1 except that the used materials and blending ratio were changed as shown in Table 3 below.
  • Comparative Example 1 no inorganic powder was used.
  • Comparative Example 2 polyalkylene glycol was not used.
  • Comparative Example 3 a blood separating agent polymer 5 having a low viscosity was used.
  • Comparative Example 4 the polymer 5 for blood separating agent was used, and the amount of inorganic powder added was 5% by weight.
  • a mixed melt of hydrogenated cyclopentadiene-based solid resin and trimellitic acid ester was used as the blood separating agent polymer.
  • Comparative Example 6 the addition amount of the thixotropic enhancer 1 was 10% by weight.
  • Comparative Example 7 thixotropic enhancer 4 having a number average molecular weight of 350 was used.
  • test tubes (16 mm x 100 mm) made of polyethylene terephthalate with a capacity of 10 mL were prepared, and each test tube contained about 1.2 g of the blood separating agents of Examples 1 to 8 and Comparative Examples 1 to 7 to collect blood.
  • a container was prepared.
  • 20 7 mL capacity polyethylene terephthalate test tubes (diameter 13 mm ⁇ length 100 mm) are prepared, and 0.9 g of the blood separating agents of Examples 1 to 8 and Comparative Examples 1 to 7 are accommodated in each test tube.
  • a blood collection container was prepared.
  • a blood collection container prepared using a 7 mL polyethylene terephthalate test tube was subjected to various evaluations after ⁇ -ray irradiation so that the irradiation dose was 30 kGy.
  • the blood separation agent immediately after producing the blood collection container and the sample after the accelerated test corresponding to the level at which the blood collection container was stored at 25 ° C. for 1 year were evaluated in the following manner.
  • the sample after performing the acceleration test equivalent to the level stored at 25 degreeC for one year was evaluated in the following ways. This acceleration test was performed by storing for 4 weeks under conditions of temperature: 45 ° C. and relative humidity: 75%.
  • Comparative Example 1 where no inorganic powder is added
  • Comparative Example 2 where no polyalkylene glycol is added
  • Comparative Example 3 where the viscosity of the polymer for blood separating agent is low
  • the separating agent flowed out to the tube opening of the test tube.
  • oily suspended matter and oil film were formed after centrifugation.
  • Comparative Example 4 in which the thixotropy is enhanced by adding 5% by weight of the inorganic powder to the Comparative Example 3 in which the viscosity is low and the thixotropy is not sufficient, the fluidity is lowered and sufficient partition walls are obtained. could not be formed.
  • Example 9 to 27 and Comparative Examples 8 to 13 The following Examples 9 to 27 and Comparative Examples 8 to 13 to which a polymerization inhibitor is added will be described.
  • Polyalkylene glycol Polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (manufactured by Sanyo Chemical Industries, Newpol PE-71, Mn2300, HLB value: 3) was used as the polyalkylene glycol.
  • Example 9 96.399% by weight of (meth) acrylic acid ester polymer (manufactured by Toa Gosei Co., Ltd., Mw7600), 2.6% by weight of Aerosil 90G (manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) and polyalkylene glycol (New Pole PE71 (Sanyo Chemical Industries) These were blended so as to contain 1% by weight of manufactured product)) and 0.001% by weight of p-methoxyphenol as a polymerization inhibitor, and stirred and mixed with a planetary mixer at room temperature for 10 minutes to prepare a blood separating agent.
  • (meth) acrylic acid ester polymer manufactured by Toa Gosei Co., Ltd., Mw7600
  • Aerosil 90G manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.
  • polyalkylene glycol New Pole PE71 (Sanyo Chemical Industries)
  • Example 10 A blood separating agent was prepared in the same manner as in Example 9 except that the blending ratio of the polymerization inhibitor and the (meth) acrylic acid ester polymer was changed as shown in Table 6.
  • Example 15 to 20 Except that the polymerization inhibitor was changed to 2,5-di-t-butylhydroquinone and the blending ratio of the polymerization inhibitor and the (meth) acrylic acid ester polymer was changed as shown in Table 6, the examples were used. In the same manner as in 9, a blood separating agent was prepared.
  • Example 21 A blood separating agent was prepared in the same manner as in Example 9 except that the polymerization inhibitor was changed to phenothiazine and the blending ratio of the polymerization inhibitor and the (meth) acrylic acid ester polymer was changed as shown in Table 6. Produced.
  • Example 27 A blood separating agent was prepared in the same manner as in Example 9 except that the polymerization inhibitor was not added and the (meth) acrylic acid ester polymer was changed to 96.4% by weight.
  • Example 8 A blood separating agent was prepared in the same manner as in Example 9 except that the polymerization inhibitor was changed to hydroquinone and the blending ratio of the polymerization inhibitor and the (meth) acrylic acid ester polymer was changed as shown in Table 6. did.
  • Comparative Example 12 A blood separating agent was prepared in the same manner as in Comparative Example 11, except that 2,5-di-t-butylhydroquinone was used as the polymerization inhibitor.
  • Comparative Example 13 A blood separating agent was produced in the same manner as in Comparative Example 11 except that the polymerization inhibitor was changed to phenothiazine.
  • ⁇ Production of blood collection container Twenty 20-mL polyethylene terephthalate test tubes (diameter 13 mm x length 100 mm) were prepared, and 0.9 g of a blood separating agent was accommodated in each test tube to prepare a blood collection container. Various evaluations were performed after irradiating the blood collection container with ⁇ rays so that the irradiation dose was 30 kGy.
  • the human pool serum was added to the initial blood collection container prepared above, and 32 items of biochemistry were measured on the specimen after standing at 4 ° C. for 48 hours. That is, total protein, albumin, A / G ratio, total bilirubin, direct bilirubin, AST, ALT, alkaline phosphatase, leucine aminopeptidase, lactate dehydrogenase, cholinesterase, ⁇ -GTP, CK, amylase, nitrogen urate, uric acid, creatinine Phospholipid, neutral fat, total cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, ⁇ -lipoprotein, sodium, chlor, potassium, calcium, inorganic phosphorus, magnesium, iron, total iron binding capacity, unsaturated iron binding capacity It was measured.
  • Example 27 In the blood separating agents of Examples 9 to 26 using a polymerization inhibitor having a solubility at 25 ° C. of 4 g / 100 mL or less, the blood separating agent after the acceleration test was compared with Example 27 in which no polymerization inhibitor was added. Increase in viscosity was suppressed. Moreover, the influence on the test value by the elution of the polymerization inhibitor into the serum sample was not confirmed.
  • Example 28 to 42 (Materials used in Examples 28 to 42) 1) Polymer for blood separating agent As a polymer for blood separating agent, a (meth) acrylic acid ester polymer (polymer 3; manufactured by Toagosei Co., Ltd., Mw7600) was used.
  • Inorganic powder As inorganic powder, hydrophilic silica (Aerosil 200 manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd., particle size: about 12 nm, specific surface area: about 200 m 2 / g) and hydrophobic silica (Aerosil R974 manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) And a specific surface area of about 170 m 2 / g, which is made hydrophobic by chemically treating the surface with CH 3 groups).
  • hydrophilic silica Al 200 manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd., particle size: about 12 nm, specific surface area: about 200 m 2 / g
  • hydrophobic silica Alphobic silica
  • Polyalkylene glycol As polyalkylene glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (manufactured by Sanyo Chemical Industries, Newpol PE-71, Mn2300, HLB value: 3) and polyoxypropylene glyceryl ether (manufactured by Asahi Glass Company, preminol) A mixture with S3011 (Enhancer 1)) was used.
  • Polymerization inhibitor 0.1% by weight of 2,5-di-t-butylhydroquinone was used as a polymerization inhibitor.
  • Example 28 96.35% by weight of (meth) acrylic acid ester polymer (Polymer 3; manufactured by Toagosei Co., Ltd., Mw7600), 1.03% by weight of 200CF (manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.), and 1 of R974 (manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) .52% by weight, 0.1% by weight of New Pole PE-71 (manufactured by Sanyo Chemical Industries), 0.9% by weight of Preminol S3011 (manufactured by Asahi Glass Co., Ltd.), and 0 by 2,5-di-t-butylhydroquinone These were blended so as to contain 1% by weight, and stirred and mixed with a planetary mixer at room temperature for 10 minutes to prepare a blood separating agent.
  • a planetary mixer at room temperature for 10 minutes to prepare a blood separating agent.
  • Examples 29 to 34 Blood separation was carried out in the same manner as in Example 28 except that the mixing amount of New Pole PE-71 (manufactured by Sanyo Chemical Industries) and Preminol S3011 (manufactured by Asahi Glass Co., Ltd.) was changed as shown in Table 7 below. An agent was prepared.
  • Examples 35 to 42 A blood separating agent was prepared in the same manner as in Example 30 except that the amount of 200CF (manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) and R974 (manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) was changed as shown in Table 7 below.
  • ⁇ Production of blood collection container Fifty 7 mL capacity polyethylene terephthalate test tubes (diameter 13 mm ⁇ length 100 mm) were prepared, and 0.9 g of a blood separating agent was accommodated in each test tube to prepare a blood collection container. Various evaluations were performed after irradiating the blood collection container with ⁇ rays so that the irradiation dose was 30 kGy.

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Abstract

　低温遠心条件でも血餅と血清あるいは血球成分と血漿との中間層に良好な隔壁を形成することができ、隔壁における亀裂が生じ難く、検査値への影響を及ぼし難く、さらに長期間貯蔵した後でも安定な性能を発現する血液分離剤を提供する。　（メタ）アクリル酸エステル系重合体からなり、２５℃における粘度が１０～２００Ｐａ・ｓであり、２５℃における粘度に対する１５℃における粘度の比が４．６未満である血液分離剤用重合体と、無機粉末と、数平均分子量が７００以上であるポリアルキレングリコールとを含み、前記ポリアルキレングリコールが全体の５重量％以下の濃度で配合されている、血液分離剤。

Description

血液分離剤及び血液採取容器
　本発明は、血液試料から血清または血漿を分離するのに用いられる血液分離剤及び血液採取容器に関する。より詳細には、比重差を利用して、遠心分離後に血餅と血清あるいは血球成分と血漿との中間に隔壁を形成することができる血液分離剤及び血液採取容器に関する。
　従来、この種の血液分離剤として、樹脂に、比重調整剤、チクソトロピー性増強剤、または粘度調整剤を添加してなる種々の血液分離剤が知られている。上記樹脂としては、下記の特許文献１には、常温で固形の水添シクロペンタジエン系石油樹脂と可塑剤との混合物が開示されている。また、従来、シリコーンポリマー、α－オレフィン共重合体またはアクリル系共重合体なども用いられている。
　上記樹脂に添加される比重調整剤としては、シリカなどの無機粉末が用いられる。また、チクソトロピー性増強剤、粘度調整剤としては、種々の有機化合物が用いられている。この有機化合物としては、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、エチレンジアミン、ジベンジリデンソルビトール、脂肪酸アミド、フルオロカーボン系界面活性剤、ポリエステル変性アルキルポリシロキサン系界面活性剤、ポリエーテル変性アルキルポリシロキサン系界面活性剤、エチレングリコール・プロピレングリコールブロック共重合体系界面活性剤などが用いられていた。
　さらに、特許文献１に例示されている常温で固形の水添シクロペンタジエン系石油樹脂を使用する場合には、水添シクロペンタジエン系石油樹脂を可塑剤に溶解し、常温で液状にする必要がある。可塑剤としてはフタル酸エステル、トリメリット酸エステル、セバシン酸エステル、マレイン酸エステル等が例示される。しかしながら、固形の樹脂と可塑剤とからなる樹脂成分は、水添シクロペンタジエン系石油樹脂の分子構造に起因して、温度による粘度の変化が大きく、低温下で分離剤粘度が高くなる。したがって、冷却遠心分離機を用いた場合、血液分離剤の流動性が低下するという問題がある。
　また、シリコーンポリマーを上記樹脂として用いた場合、長期間貯蔵されている間に比重調整剤として添加されるシリカの表面と反応し、血液分離剤のチクソトロピー性を低下させるおそれがある。
　一方、α－オレフィン共重合体を用いた血液分離剤では、α－オレフィン共重合体自体の比重が小さいので、比重調整剤として大きな比重を有する無機粉末を大量に添加する必要がある。そのため、遠心分離時に、遠心力により無機粉末が樹脂と分離し、血餅と血清あるいは血球成分と血漿との中間に隔壁を形成することができないことがある。さらに、無機粉末の添加量を多くすると、長期間の貯蔵中における水素結合力が増大し、粘度が高くなり、遠心分離時の流動性が低下するという問題がある。
　また、アクリル系共重合体を用いた場合は、アクリル系共重合体自体の放射線の照射に対する耐性が低いため、γ線照射による滅菌の際にラジカルが発生し、重合反応の進行及び、主鎖の切断・再結合の過程で生じる架橋によってアクリル系共重合体の粘度が増加する。そのため、血餅と血清あるいは血球成分と血漿との中間に充分な隔壁を形成できないおそれがある。この粘度増加を抑制する方法の一例が下記の特許文献２に開示されている。特許文献２では、ヒドロキノン等の水溶性の高い重合禁止剤が用いられている。しかし、水溶性の高い重合禁止剤を用いた場合、血液分離剤中から血清あるいは血漿中に重合禁止剤が溶出する。そのため、該血清あるいは血漿を試料とした場合に、その検査値に影響を及ぼすという問題がある。さらに特許文献３では、連鎖移動剤であるα－メチルスチレンダイマーが添加されている。しかし、連鎖移動剤はポリマー主鎖中の重合を抑制する効果は持っているが、ラジカルが消失しないため、粘度増加の根本的な抑制には向かないといった問題がある。
　また、上記チクソトロピー性増強剤や粘度調整剤として使用されている有機化合物のほとんどは親水性である。そのため、血液中に該有機化合物が溶出し、血液細胞膜に障害を与えるという問題が起きる。その結果、ＬＤＨやＡＳＴなどの血液細胞内に多量に含まれている酵素等が血漿や血清に漏出することがある。したがって、これらの検査値に悪影響を及ぼすことがある。加えて、血液分離剤中への血液中の水分の吸収を促進し、血液分離剤を白濁させるなどの問題もある。
特開平９－１５２３８号公報 特開平４－１７５６５６号公報 特開２００７－１０１３２２号公報
　本発明の目的は、温度変化による粘度の変化が小さく、血清や血漿への有機化合物の溶出が生じ難く、血球成分への影響を低減することができ、さらに血餅と血清または血球成分と血漿との中間に隔壁を確実に形成することができ、検査値に影響を及ぼし難く、長期間貯蔵した後でも安定な性能を発現する血液分離剤及び該血液分離剤を用いた血液採取容器を提供することにある。
　本発明の血液分離剤は、２５℃における粘度が１０～２００Ｐａ・ｓであり、２５℃における粘度に対する１５℃における粘度の比が４．６未満である（メタ）アクリル酸エステル系重合体と、無機粉末と、数平均分子量（Ｍｎ）が７００以上であるポリアルキレングリコールとを含み、前記ポリアルキレングリコールが全体の５重量％以下の濃度で配合されている。
　本発明の血液分離剤は、好ましくは、２５℃における水への溶解度が４ｇ／１００ｍＬ以下である重合禁止剤を含んでいることが望ましい。
　本発明の血液分離剤では、好ましくは上記（メタ）アクリル酸エステル系重合体が、（メタ）アクリル酸エステル単量体と、（メタ）アクリル酸エステル単量体以外の単量体との共重合体からなる。上記（メタ）アクリル酸エステル単量体以外の単量体としては、好ましくは芳香族ビニル単量体、より好ましくはスチレンまたはα－メチルスチレンが用いられる。
　本発明の血液分離剤では、好ましくは、前記ポリアルキレングリコールが炭素数２～４のアルキレンオキサイド単量体から選ばれる１種あるいは２種以上の単量体からなる重合体及び／または炭素数３または４のアルキレンオキサイド単量体から選ばれる１種あるいは２種以上の単量体からなる重合体である。
　また、本発明の血液分離剤では、好ましくは、上記無機粉末は、表面が親水性の無機粉末、もしくは表面が疎水性の無機粉末、またはその双方を含む。
　本発明の血液採取容器は、容器本体と、容器本体内に収容されており、本発明に従って構成されている血液分離剤とを備える。
　以下、本発明の詳細を説明する。
（（メタ）アクリル酸エステル系重合体）
　本発明の血液分離剤では、血液分離剤用重合体として、２５℃における粘度が１０～２００Ｐａ・ｓであり、２５℃における粘度に対する１５℃における粘度の比が４．６未満である（メタ）アクリル酸エステル系重合体が用いられる。
　上記（メタ）アクリル酸エステル系重合体は、血餅と血清あるいは血球成分と血漿とを分離するための血液分離剤の主剤である。
　上記（メタ）アクリル酸エステル系重合体は、少なくとも１種の（メタ）アクリル酸エステル単量体を含む原料を重合することにより得られる。原料には、（メタ）アクリル酸エステル以外の単量体が含まれていてもよい。すなわち、（メタ）アクリル酸エステル系重合体は、１種の（メタ）アクリル酸エステル単量体の単独重合体であってもよく、２種以上の（メタ）アクリル酸エステル単量体よりなる共重合体であってもよく、少なくとも１種の（メタ）アクリル酸エステル単量体と、それ以外の単量体とからなる共重合体であってもよい。
　上記（メタ）アクリル酸エステル系重合体中における（メタ）アクリル酸エステル単量体の含有量は、５０～１００重量％が好ましく、６０～１００重量％がより好ましく、７０～１００重量％がさらに好ましい。（メタ）アクリル酸エステル単量体の含有量を５０重量％以上とすることにより、血液分離剤用重合体の比重、チクソトロピー性及び流動性のバランスをより一層良好に維持することができる。上記好ましい範囲の場合には、これらのバランスをより良好にすることができる。
　上記（メタ）アクリル酸エステル単量体としては、例えば１～２０の炭素数を有するアルキル基を含む（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸ポリアルキレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸アルコキシアルキルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステル、（メタ）アクリル酸グリシジルエステル、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルエステル、（メタ）アクリル酸ベンジルエステル、（メタ）アクリル酸フェノキシアルキルエステル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸イソボニルエステル、及び（メタ）アクリル酸アルコキシシリルアルキルエステルが挙げられる。（メタ）アクリル酸エステル系重合体の構成原料としては、１種の上記単量体または２種以上の上記単量体を適宜用いることができる。好ましくは、２種以上の上記（メタ）アクリル酸エステル単量体を用いることが望ましい。２種以上の単量体を用いた場合には、２種の異なる分子構造を有する単量体の含有比率を調整することで、（メタ）アクリル酸エステル系重合体を所望の比重及び粘度に容易に調整することができる。
　上記（メタ）アクリル酸エステル単量体以外の単量体としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルとラジカル共重合可能なラジカル重合性単量体であれば特に限定されない。このようなラジカル重合性単量体としては、例えば、芳香族系ビニル単量体、ビニルエステル類、ビニルエーテル類、ビニルピロリドン、及び（メタ）アリルエーテル類が挙げられる。芳香族系ビニル単量体としては、例えば、スチレン、α－メチルスチレン、ｐ－メチルスチレン、α－メチル－ｐ－メチルスチレン、ｐ－メトキシスチレン、ｏ－メトキシスチレン、２，４－ジメチルスチレン、クロロスチレン、及びブロモスチレンが挙げられる。ビニルエステル類としては、例えば（メタ）アクリル酸、無水マレイン酸、フマル酸、（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリルジアルキルアミド、及び酢酸ビニルが挙げられる。上記ラジカル重合性単量体は、１種または２種以上を適宜用いることができる。
　上記ラジカル重合性単量体としては、芳香族系ビニル単量体が好ましく、スチレン及びα－メチルスチレンがより好ましい。芳香族系ビニル単量体は、比重が大きくかつ高い疎水性を有するので、血液分離剤の血液分離能を確保しつつ、薬物の吸着を抑制するのに効果的である。さらに、上記芳香族ビニル単量体と（メタ）アクリル酸エステルとの共重合により得られた共重合体では、上記芳香族ビニル単量体を含まない（メタ）アクリル酸エステル系重合体と比較して、放射線による滅菌処理の際に分子量が増大し難く、粘度が高くなり難い。
　上記（メタ）アクリル酸エステル系重合体を得るための単量体組成物中における上記芳香族系ビニル単量体の含有量は、１重量％以上、５０重量％未満が好ましく、５～３０重量％の範囲がより好ましく、１０～２０重量％の範囲がさらに好ましい。芳香族系ビニル単量体の含有量が１重量％未満では、芳香族系ビニル単量体を用いた効果が充分に得られない。また、芳香族系ビニル単量体の含有量が５０重量％以上となると、血液分離剤用重合体の粘度が高くなりすぎ、適度な流動性を確保することが困難となるおそれがある。
　上記（メタ）アクリル酸エステル系重合体は、通常のラジカル重合法により得ることができる。ラジカル重合法としては、溶液重合法、塊状重合法、分散重合法、リビングラジカル重合法等が挙げられる。
　血餅（比重１．０８）と血清（比重１．０３）あるいは血球成分（比重１．０８）と血漿（比重１．０３）との中間層に隔壁を形成するためには、血液分離剤の比重は、１．０３５～１．０６０であることが好ましい。そのため前記（メタ）アクリル酸エステル系重合体の２５℃における比重は、１．０２５～１．０６０であることが好ましく、１．０３０～１．０５０がより好ましい。比重が１．０２５未満では、血液分離剤の比重を前記範囲に調整するために無機粉末を大量に添加する必要がある。その結果、遠心分離による無機粉末と血液分離剤用重合体との分離、あるいは長期間の貯蔵中に血液分離剤が吸湿する。このため、無機粉末間の水素結合力が増大し、血液分離剤の流動性が低下するおそれがある。従って、血餅と血清あるいは血球成分と血漿との中間層に隔壁を形成できなくなる問題が生じる。一方、比重が１．０６０よりも大きい場合には、血液分離剤用重合体のチクソ化に必要な無機粉末を添加することで血液分離剤の比重が高くなり過ぎ、血餅と血清あるいは血球成分と血漿との中間層に隔壁を形成できなくなるおそれがある。
　上記（メタ）アクリル酸エステル系重合体の重量平均分子量（Ｍｗ）は、３０００～５００００の範囲が好ましく、４０００～３００００の範囲がより好ましい。重量平均分子量が上記範囲内にある場合には、血液分離剤の流動性を良好とすることができ、かつ形成される隔壁の強度を高めることができる。重量平均分子量が３０００未満の場合には、隔壁の強度が不充分になることがある。または、血清もしくは血漿中に浮遊物が生じ、検査値に悪影響を及ぼしたり、精密な分析機器を汚染するおそれがある。重量平均分子量が５００００を超えると、遠心分離時の流動性が低下し、血餅と血清あるいは血球成分と血漿との間に隔壁を確実に形成することができないおそれがある。
　（メタ）アクリル酸エステル系重合体の２５℃における粘度は１０～２００Ｐａ・ｓであり、好ましくは３０～１５０Ｐａ・ｓである。粘度が上記範囲内にあることにより、血液分離剤の流動性が高められ、隔壁の強度を確保することができる。１０Ｐａ・ｓ未満の場合には、隔壁の強度が不充分となったり、血清もしくは血漿中に浮遊物が生じ、検査値に悪影響を及ぼしたり、精密な分析機器を汚染したりするおそれがある。２５℃における粘度が２００Ｐａ・ｓを超えると、遠心分離時の流動性が低下し、血餅と血清あるいは血球成分と血漿との間に隔壁を確実に形成することができなくなる。
　また、（メタ）アクリル酸エステル系重合体の２５℃における粘度に対する１５℃における粘度の比（１５℃における粘度／２５℃における粘度）は、４．６未満であり、好ましくは１以上、４．６未満である。上記粘度比が４．６以上になると、１５℃以下といった低温遠心条件において、血液分離剤の粘度の変化が大きくなりすぎるおそれがある。そのため、流動性が悪化し、血餅と血清あるいは血球成分と血漿との間に確実に隔壁を形成することができなくなる。また、一般に液体の粘度は温度によって変化し、温度が低いほど粘度は高くなる。従って、上記粘度比が１の場合には、温度に依存した粘度変化が生じないことを意味する。従って、上記粘度比は１に近いほど望ましい。
　（重合禁止剤）
　重合禁止剤とはラジカル重合を引き起こす活性なラジカル種と反応し、ラジカル重合を引き起こさない不活性なラジカルまたは安定な化合物にする作用を有する化合物である。
　本発明において、上記血液分離剤用重合体に添加され得る重合禁止剤としては、２５℃における水への溶解度が４ｇ／１００ｍＬ以下であることが好ましい。より好ましくは、水に対し難溶性の重合禁止剤を使用することが望ましい。２５℃における水への溶解度が４ｇ／１００ｍＬより高くなると、遠心分離を行った後、隔壁上面に位置する血清あるいは血漿中に重合禁止剤が溶出しやすくなる。血清あるいは血漿中に重合禁止剤が溶出すると、酸化還元反応による測定試薬を用いて測定する項目に影響するおそれがある。また、ある種の重合禁止剤は、溶出した際に発色を呈する場合があり、発色度合いを測定する項目等に影響するおそれがある。それ故、２５℃における水への溶解度が４ｇ／１００ｍＬを超える重合禁止剤は含まないのが好ましい。
　重合禁止剤としては、例えば、２５℃における水への溶解度が４ｇ／１００ｍＬ以下であれば特に限定されるものではない。このような重合禁止剤として、ｐ－メトキシフェノール、ベンゾキノン、クレゾール、ｔ－ブチルカテコール、ｔ－ブチルヒドロキノン、２，５－ジーｔ－ブチルヒドロキノン、ｐ－ニトロソフェノール、３，５－ジーｔ－ブチルー４－ヒドロキシトルエン等のヒドロキシ芳香族化合物、ハイドロキノン化合物、キノン化合物が挙げられる。また、４、４‘－チオビス（３－メチルー６－ｔ－ブチルフェノール）、フェノチアジン等の硫黄化合物、ジフェニルアミン、クペロン等のアミン化合物、銅塩化合物、マンガン塩化合物等が挙げられる。
　重合禁止剤の添加量は、放射線照射による血液分離剤の粘度増加を抑制でき、後述の検査値に影響の無い範囲であれば、特に限定されるものではないが、血液分離剤１００重量％中、０．００１～５重量％であることが好ましい。より好ましくは０．００５～３重量％である。０．００１重量％より少なくなると、放射線照射による血液分離剤の粘度増加を充分に抑制することができず、遠心分離後の隔壁形成に支障をきたすおそれがある。一方５重量％以上添加すると、上記血液分離剤用重合体に分散しきらず、粒状の塊が血液分離剤用重合体の中に残留することがある。
　重合禁止剤の添加方法としては特に限定されるものではないが、例えば、重合禁止剤の粉末あるいは液を（メタ）アクリル酸エステル系重合体に直接添加してもよいし、重合禁止剤を有機溶剤に溶解した状態で（メタ）アクリル酸エステル系重合体に添加する等の方法がある。
　（無機粉末）
　本発明において、上記無機粉末は比重調整剤として用いられている。上記無機粉末は特に限定されず、シリカ、またはベントナイトもしくはスメクタイトなどからなる粘土鉱物などの二酸化珪素系無機粉末を用いることができる。
　また、本発明においては、上記無機粉末は、表面が親水性を有していてもよく、疎水性を有していてもよい。また、表面が疎水性の無機粉末と、表面が親水性の無機粉末とを併用してもよい。
　前述した血液分離剤用重合体に、上記無機粉末、好ましくは二酸化珪素系粉末を添加することにより、チクソトロピー性を付与することができる。
　上記二酸化珪素系粉末は表面に水酸基を有するため、親水性を示す。また、表面の水酸基をメチル基等で置換することで、適宜疎水性を付与することができる。
　なお、上記無機粉末が親水性であるか、あるいは疎水性であるかは、水／アルコール混合溶媒への分散状態により決定されるのが一般的である。上記無機粉末の表面には水酸基が存在し、純粋な水に分散可能であれば、水酸基がそのまま残存しており、親水性と決定される。
　他方、水とアルコールとの混合溶媒でなければ分散できない場合、表面が疎水性の無機粉末である。上記アルコールとしては、メタノールまたはエタノールが用いられる。疎水性無機粉末としては、アルコール濃度が２５容量％以上の水－アルコール混合溶媒に分散する程度の疎水性を有するものが使用しやすい。なお、疎水性無機粉末は、親水性無機粉末の表面の水酸基の一部をジメチルシリル基、トリメチルシリル基、もしくはオクチルシリル基などのアルキルシリル基またはシリコーンオイルなどで置換もしくは封鎖処理したものが一般的に入手可能である。
　本発明では、液状樹脂などの有機物を分解する触媒活性を有しておらず、検査値に悪影響を与えることもないことから、上記無機粉末として二酸化珪素系粉末が好適に用いられる。二酸化珪素系無機粉末のうち、親水性のシリカとしては、アエロジル９０Ｇ、１３０、２００、３００等のアエロジルシリーズ（日本アエロジル社製）、レオロシールＱＳ－１０、ＱＳ－２０、ＱＳ－３０等のレオロシールシリーズ（トクヤマ社製）、ＷＡＣＫＥＲ　ＨＤＫ　Ｓ１３、Ｎ２０、Ｔ３０等のＷＡＣＫＥＲ　ＨＤＫシリーズ（旭化成ワッカーシリコーン社製）等の気相法親水性シリカが入手可能であり、使用し易い。
　また、疎水性シリカとしては、アエロジルＲ９７２、Ｒ９７４、Ｒ８０５、Ｒ８１２等のアエロジルシリーズ（日本アエロジル社製）、レオロシールＭＴ－１０、ＤＭ－３０Ｓ、ＨＭ－３０Ｓ、ＫＳ－２０Ｓ、ＰＭ－２０等のレオロシールシリーズ（トクヤマ社製）、ＷＡＣＫＥＲ　ＨＤＫ　Ｈ１５、Ｈ１８、Ｈ３０等のＷＡＣＫＥＲ　ＨＤＫシリーズ（旭化成ワッカーシリコーン社製）等の気相法疎水性シリカが、入手し易く使用し易い。
　上記無機粉末は微粉末であることが好ましい。これは、同じ添加割合であれば、比表面積の大きい、平均径の小さな微粉末の方が、チクソトロピー付与性や粘度調整作用を高めることができるからである。この場合、微粉末の一次粒子の平均径は１～１００μｍが好ましく、より好ましくは５～５０μｍである。一次粒子の平均径が１μｍ未満や１００μｍを超えた場合は、本血液分離剤のチクソトロピー性を好適に調整しにくくなる。また、微粉末の比表面積は、１０～１０００ｍ２／ｇが好ましく、より好ましくは５０～５００ｍ２／ｇである。比表面積が１０ｍ２／ｇ未満や１０００ｍ２／ｇを超えた場合には、本血液分離剤のチクソトロピー性を好適に調整しにくくなる。
　上記無機粉末の配合割合は、血液分離剤１００重量％中、０．５～５重量％の範囲が好ましく、より好ましくは１～４重量％である。０．５重量％未満では、良好なチクソトロピー性が発現しないおそれがあり、５重量％を超えると、比重が高くなり、血液分離剤の流動性が低下する。
　（ポリアルキレングリコール）
　前記ポリアルキレングリコールはチクソトロピー性増強剤として用いられている。前記ポリアルキレングリコールは炭素数が２～４のアルキレンオキサイド単量体から選ばれる１種あるいは２種以上の単量体からなる重合体、及び／または、炭素数が３または４のアルキレンオキサイド単量体から選ばれる１種あるいは２種以上の単量体からなる重合体からなり、数平均分子量は７００以上である。前述した血液分離剤用重合体に、ポリアルキレングリコールを添加することにより、チクソトロピー性を増強することができる。
　本発明に係る血液分離剤では、上記特定のポリアルキレングリコールは１種のみが用いられてもよく、２種以上配合されてもよい。
　炭素数２のエチレングリコール単量体の重合成分が分子内に過剰に含まれると、水溶性が増大するために好ましくなく、デイビス法によるＨＬＢ値が１６以下のものが好適に使用される。なお、デイビス法によるＨＬＢ値とは下記式により算出される。
　＜ＨＬＢ値＝７＋親水基の基数の総和－親油基の基数の総和＞
　なお、基数とは各官能基に定められている固有の数値である。
　また、出発物質となったアルコール類の官能基数に由来する水酸基数に応じて、あるいは該水酸基のアルキル基等による封鎖処理の有無等により、１あるいは１より大なる数の水酸基を有するポリアルキレングリコールのいずれもが用いられる。水溶性を低めるためには、１分子あたりの水酸基数が３個以下であることがより好ましい。
　また、上記ポリアルキレングリコールの分子内には、水酸基の封鎖目的以外に導入された疎水性残基が含まれていてもよい。このような疎水性残基としては、アルキレン基、アルケン基、アルキン基、芳香環基、ジメチルシロキサン系置換基などが挙げられる。
　また、上記水酸基に代えて、あるいは追加的に、カルボニル基、アミノ基またはチオール基などの水素結合性極性基を含んでいてもよい。この場合においても、水溶性を低めるには、１分子あたりの極性基の数は３個以下であることがより好ましい。
　ポリアルキレングリコールの数平均分子量が７００より小さいと、遠心分離後に形成される隔壁に亀裂が入る。その結果、血餅と血清あるいは血球成分と血漿とが混ざり合い、検査値に悪影響を及ぼす。従って、数平均分子量は７００以上であることが必要である。好ましくは、２個以上の水酸基を有するポリアルキレングリコールの場合、数平均分子量は１０００以上であることが望ましい。その場合には、水溶性をより一層低めることができ、血液検査値への悪影響をより一層軽減することができる。なお、上記ポリアルキレングリコールの数平均分子量の上限値は特に限定されないが、１００，０００以下であることが望ましい。１００，０００を超えると、水酸基密度が小さくなり、チクソトロピー性増強剤として作用しなくなるおそれがある。
　上記ポリアルキレングリコールの濃度は、血液分離剤全体の５重量％以下であることが必要である。５重量％以下とすることにより、好ましい粘度範囲に調整することができ、かつ検査値への悪影響を抑制することができる。より好ましくは３重量％以下であり、さらに好ましくは２重量％以下である。また、上記ポリアルキレングリコールの濃度の好ましい下限は０．１重量％である。０．１重量％以上にすることにより、血液分離剤の粘度範囲を好ましい範囲に調整することが容易である。
　上記特定のポリアルキレングリコールの具体例としては、以下の各種ポリアルキレングリコールを挙げることができる。ただし、下記例示する物質に限定されるものではない。
　１より大きな数の末端水酸基を有するポリアルキレングリコールとしては、ポリブチレングリコール（日油社製、ＰＢ－７００、ＰＢ－１０００、ＰＢ－２０００等のユニオール　ＰＢシリーズ）、ポリプロピレングリコール（日油社製、Ｄ－７００、Ｄ－１２００、Ｄ－４０００等のユニオール　Ｄシリーズ）、ポリオキシプロピレングリセリルエーテル（日油社製、ＴＧ－１０００、ＴＧ－３０００、ＴＧ－４０００等のユニオール　ＴＧシリーズ）、ポリオキシプロピレンソルビット（日油社製、ＨＳ－１６００Ｄ等のユニオール　ＨＳシリーズ）、ポリセリン（日油社製、ＤＣＢ－１０００、ＤＣＢ－２０００、ＤＣＢ－４０００等のポリセリン　ＤＣＢシリーズ、およびＤＣ－１１００、ＤＣ－１８００Ｅ、ＤＣ－３０００Ｅ等のポリセリン　ＤＣシリーズ）、ポリオキシプロピレンジグリセリルエーテル（日油社製、ＤＧＰ－７００等のユニルーブシリーズ）、ポリオキシプロピレングリセリルエーテル（旭硝子社製、Ｓ３００３、Ｓ３００６、Ｓ３０１１等のプレミノールシリーズ）、ポリプロピレングリコール（旭硝子社製、Ｓ４００１、Ｓ４００６、Ｓ４０１１、Ｓ４０１５等のプレミノールシリーズ）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（三洋化成工業社製、ＰＥ－３４、ＰＥ－６１、ＰＥ－６２、ＰＥ－６４、ＰＥ－７１、ＰＥ－７４等のニューポール　ＰＥシリーズ）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリセリルエーテル（ＡＤＥＫＡ社製、ＡＭ－５０２等のアデカポリエーテル）が挙げられる。
　１個の末端水酸基を有するポリアルキレングリコールとして、ポリオキシプロピレンブチルエーテル（日油社製、ＭＢ－７、ＭＢ－１４、ＭＢ－３８、ＭＢ－７００等のユニルーブ　ＭＢシリーズ）、ポリオキシプロピレングリコールモノエーテル（三洋化成社製、ＬＢ－２８５、ＬＢ－６２５、ＬＢ－３０００、ＬＢ－１８００Ｘ等のニューポール　ＬＢシリーズ）、ポリオキシプロピレンアルキルエーテル（旭硝子社製、Ｓ１００４Ｆ、Ｓ１００５等のプレミノールシリーズ）が挙げられる。
　（水）
　本発明に係る血液分離剤では、チクソトロピー性を高めるために水を添加してもよい。水は、無機粉末の表面の水酸基に配位し、隣接する無機粉末の水酸基との水素結合のネットワーク形成を促進する。従って、無機粉末の必要量を少なくすることができる。すなわち、血液分離剤中における無機粉末の濃度を低めることができる。
　水としては、蒸留水、イオン交換水などの脱イオン水を適宜用いることができる。また、無機粉末の表面の水酸基１個に水分子１個が配位するのに必要な濃度以上の水を用いることが好ましい。
　本発明に係る血液分離剤では、血液分離剤としての性能を維持できる範囲で、相溶化剤、酸化防止剤等の添加剤が更に配合されてもよい。
　（製造方法）
　本発明に係る血液分離剤の製造方法は特に限定されない。例えば、上記（メタ）アクリル酸エステル系重合体と、無機粉末と、上記特定のポリアルキレングリコールとを適宜の方法で混合すればよい。混合方法については特に限定されず、プラネタリーミキサー、ロールミル、ホモジナイザーなどの公知の混練機を用いた方法を挙げることができる。
　（血液採取容器）
　本発明に係る血液採取容器は、容器本体と、容器本体内に収容されており、かつ上記本発明に係る血液分離剤とを備える。容器本体としては、特に限定されず、採血管として広く用いられている有底円筒状の容器や、様々な遠心分離可能な筒状容器を用いることができる。また、上記本体の材質についても、遠心分離に耐え得る限り、特に限定されず、合成樹脂やガラスなどを用いることができる。
　容器本体に血液分離剤を収容する態様についても特に限定されない。例えば、有底円筒状の容器本体内に、上記液状の血液分離剤を収容する方法などを適宜用いることができる。
　本発明に係る血液分離剤によれば、上記特定の（メタ）アクリル酸エステル系重合体と、無機粉末と、上記特定のポリアルキレングリコールとを含み、該ポリアルキレングリコールが全体の５重量％以下の濃度で配合されているため、冷却遠心分離機を用いたような低温遠心分離条件によって遠心分離した場合であっても、血液分離剤の流動性が低下し難い。従って、血餅と血清あるいは血球成分と血漿との中間層に隔壁を確実に形成することができる。
　加えて、血清または血漿への血液分離剤成分の溶出が生じ難く、血球成分への悪影響を及ぼし難い上記特定のポリアルキレングリコールをチクソトロピー性増強剤として添加しているため、遠心分離中に血液分離剤用重合体が千切れることがなく、血液中に油滴が漂ったり、血液面に油膜が浮いたりすることもない。そのため、分析装置の反応セルや電解質測定用電極表面の汚染が生じ難く、誤った測定値を与えるといった問題も生じ難い。加えて、無機粉末の添加量を低めることができるので、長期間の貯蔵中における、水素結合の増加による流動性の低下も生じ難い。
　以下、本発明の具体的な実施例及び比較例を挙げることにより、本発明を明らかにする。なお、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
　［実施例１～８及び比較例１～７］
　（実施例１～８及び比較例１～７において用いた物質）
　１）血液分離剤用重合体
　血液分離剤用重合体として使用した物質を下記の表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　なお、１５℃／２５℃粘度比は、１５℃における粘度の２５℃における粘度の比である。また、γ線照射後２５℃粘度は、γ線を平均３０ｋＧｙ量照射した後の２５℃における粘度をいう。粘度の測定は、レオメーター　ＤＶ－ＩＩＩ（ブルックフィールド社製）により行った。
　２）無機粉末
　無機粉末として、親水性シリカ（日本アエロジル社製、アエロジル２００、粒径：約１２ｎｍ、比表面積：約２００ｍ２／ｇ）と、疎水性シリカ（日本アエロジル社製、アエロジルＲ９７４、粒径：約１２ｎｍ、比表面積：約１７０ｍ２／ｇ、化学的に表面をＣＨ３基で処理することにより疎水性とされている）との混合物を用いた。混合比は、親水性シリカ／疎水性シリカ＝０．６８（重量比）とした。
　３）ポリアルキレングリコール
　ポリアルキレングリコールとして、下記の表２に示すチクソトロピー性増強剤１～４で示すポリアルキレングリコールを用意した。
　増強剤１：ポリオキシプロピレングリセリルエーテル（旭硝子社製、プレミノールＳ３０１１）
　増強剤２：ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（三洋化成工業社製、ニューポールＰＥ－７４）
　増強剤３：ポリブチレングリコール（日油社製、ユニオールＰＢ－７００）
　増強剤４：ポリオキシプロピレングリセリルエーテル（アデカ社製、アデカポリエーテルＧ３００）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　（血液分離剤の作製）
　（実施例１）
　下記の表３に示すように、血液分離剤用重合体として表１に示した重合体１を９６重量％、上記混合物である無機粉末を３重量％及ポリアルキレングリコールとして表２に示したチクソトロピー性増強剤１を１重量％含むようにこれらを配合し、室温下でプラネタリーミキサーで撹拌混合し、血液分離剤を作製した。
　（実施例２～８及び比較例１～７）
　使用した材料及配合割合を下記の表３に示すように変更したことを除いては、実施例１と同様にして血液分離剤を作製した。なお、比較例１では無機粉末を用いなかった。また、比較例２では、ポリアルキレングリコールを用いなかった。比較例３では粘度の低い血液分離剤用重合体５を用いた。比較例４では血液分離剤用重合体５を用い、無機粉末の添加量を５重量％とした。比較例５では、血液分離剤用重合体として水添シクロペンタジエン系固形樹脂とトリメリット酸エステルの混合融解物を用いた。比較例６ではチクロソトロピー性増強剤１の添加量を１０重量％とした。比較例７では、数平均分子量３５０であるチクソトロピー性増強剤４を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　（血液採取容器の作製）
　１０ｍＬ容量のポリエチレンテレフタレート製試験管（１６ｍｍ×１００ｍｍ）１０本を用意し、各試験管に実施例１～８及び比較例１～７の血液分離剤を約１．２ｇずつ収容することで血液採取容器を作製した。また、７ｍＬ容量のポリエチレンテレフタレート製試験管（直径１３ｍｍ×長さ１００ｍｍ）２０本を用意し、各試験管に実施例１～８及び比較例１～７の血液分離剤を０．９ｇ収容することで血液採取容器を作製した。７ｍＬ容量のポリエチレンテレフタレート製試験管を用いて作製した血液採取容器については照射線量が３０ｋGｙとなるようにγ線照射を行った後、各種評価を行った。
　（評価）
　上記のようにして、血液採取容器を作製した直後の血液分離剤及び血液採取容器を２５℃で１年間貯蔵したレベルに相当する加速試験を行った後のサンプルについて以下の要領で評価した。また、２５℃で１年間貯蔵したレベルに相当する加速試験を行った後のサンプルについても以下の要領で評価した。この加速試験は、温度：４５℃、相対湿度：７５％の条件下で４週間貯蔵とすることにより行った。
　１）血液分離剤の流動性評価
　比重１．０８に調整した食塩水２ｍＬを７ｍＬ容量の血液検査用容器１０本に注入後、１５℃の温度に設定されている水槽に３０分間血液採取容器を浸漬した。３０分後、冷却付き遠心分離機を用い、１１００ｇ×５分及び１５℃の条件で遠心分離を行った。比重１．０８の食塩水の上部に平均厚み５ｍｍ以上の隔壁が形成されている場合には○を付し、２ｍｍ以上、５ｍｍ未満の厚みの場合には△を付し、２ｍｍ未満の厚みの場合には×とした。結果を下記の表４に示す。
　２）耐流れ性評価
　１０ｍＬ容量の血液採取容器５本を水平に、６０℃、２４時間保持し、分離剤組成物の最初の液面位置から流れた先端までの距離を測定し、平均値を求めた。本評価はサンプル作製直後についてのみ行った。
　３）隔壁形成状態評価
　ｃｉｔｒａｔｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｄｅｘｔｒｏｓｅ　ａｄｅｎｉｎｅ（ＣＰＤＡ－１）添加ヒト保存血液（Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ　Ｂｌｏｏｄ　Ｓｅｒｖｉｃｅｓ社）を用意した。各血液分離剤が収容されている７ｍＬ容量の血液採取容器各５本に、上記ヒト保存血液５ｍＬを収容し、転倒混和した後、２２００ｇ×５分及び２０℃の条件で遠心分離した。遠心分離後に形成された隔壁による血漿と血球成分との分離状態を、並びに油状浮遊物及び油膜の有無を目視により観察した。下記の表４に結果を示す。表４においては、隔壁に亀裂が生じている場合には「亀裂」、油状浮遊物や油膜が生じている場合には「油」と記載し、これらがいずれも観察されない場合には○を付した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４から明らかなように、実施例１～８では、加速試験後でも流動性、耐流れ性、隔壁形成状態のいずれにおいても良好な結果を示した。
　無機粉末が添加されていない比較例１、及びポリアルキレングリコールが添加されていない比較例２、及び血液分離剤用重合体の粘度が低い比較例３では、充分なチクソトロピー性が得られず、血液分離剤が試験管の管口まで血液分離剤が流れ出た。また、遠心分離後に油状浮遊物や油膜が生じた。
　粘度が低く、チクソトロピー性が充分でなかった比較例３に対し、無機粉末が５重量％添加されていることによりチクソトロピー性が増強されている比較例４では、流動性が低下し、充分な隔壁を形成することができなかった。
　固形の樹脂と可塑剤とからなる血液分離剤用重合体を用いた比較例５では、粘度の温度依存性が高いため、血液分離剤の流動性が低くなり、隔壁を充分に形成することができなかった。
　ポリアルキレングリコールを１０重量％添加してなる比較例６では、粘度の低いポリアルキレングリコールを過剰に添加したことで血液分離剤の粘度が低くなったためか、血液分離剤の流れ、及び遠心分離後に油状浮遊物や油膜が生じていた。
　ポリアルキレングリコールを添加しなかった比較例２、及び数平均分子量３５０のポリアルキレングリコールを用いた比較例７では、遠心分離後の隔壁に亀裂が生じていた。
　これに対して、上記実施例１～８では、いずれも、遠心分離後に、確実に充分な厚みの隔壁を形成することができた。また、２５℃での貯蔵１年間に相当する上記加速試験を行った場合でも、安定した性能を発現することが確かめられた。
　［実施例９～２７及び比較例８～１３］
　重合禁止剤を添加してなる下記の実施例９～２７及び比較例８～１３を説明する。
　＜実施例９～２７及び比較例８～１３において用いた物質＞
　１）血液分離剤用重合体
　（メタ）アクリル酸エステル重合体（重合体３；東亞合成社製、Ｍｗ７６００）
　２）無機粉末
　無機粉末として、親水性シリカ（日本アエロジル社製、アエロジル９０Ｇ、粒径：約２０ｎｍ、比表面積：約９０ｍ２／ｇ）を用いた。
　３）ポリアルキレングリコール
　ポリアルキレングリコールとして、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（三洋化成工業社製、ニューポールＰＥ－７１、Mｎ２３００、ＨＬＢ値：３）を用いた。
　４）重合禁止剤
　重合禁止剤として用いた物質を下記表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　＜血液分離剤の作製＞
　（実施例９）
　（メタ）アクリル酸エステル重合体（東亜合成社製、Ｍｗ７６００）を９６．３９９重量％、アエロジル９０Ｇ（日本アエロジル社製）を２．６重量％及びポリアルキレングリコール（ニューポールＰＥ７１（三洋化成工業社製））を１重量％、重合禁止剤としてｐ－メトキシフェノールを０．００１重量％含むようにこれらを配合し、室温下でプラネタリミキサーで１０分間撹拌混合し、血液分離剤を作製した。
　（実施例１０～１４）
　重合禁止剤及び（メタ）アクリル酸エステル系重合体の配合割合を表６に示すように変化させたことを除いては、実施例９と同様にして血液分離剤を作製した。
　（実施例１５～２０）
　重合禁止剤を２，５－ジ－ｔ－ブチルヒドロキノンにし、重合禁止剤及び（メタ）アクリル酸エステル系重合体の配合割合を表６に示すように変化させたことを除いては、実施例９と同様にして血液分離剤を作製した。
　（実施例２１～２６）
　重合禁止剤をフェノチアジンにし、重合禁止剤及び（メタ）アクリル酸エステル系重合体の配合割合を表６に示すように変化させたことを除いては、実施例９と同様にして血液分離剤を作製した。
　（実施例２７）
　重合禁止剤を添加せず、（メタ）アクリル酸エステル系重合体を９６．４重量％にしたことを除いては、実施例９と同様にして血液分離剤を作製した。
　（比較例８～１０）
　重合禁止剤をヒドロキノンにし、重合禁止剤及び（メタ）アクリル酸エステル系重合体の配合割合を表６に示すように変化させたことを除いては、実施例９と同様として血液分離剤を作製した。
　（比較例１１）
　重合禁止剤ｐ－メトキシフェノールの添加量を６．０重量％、（メタ）アクリル酸エステル系重合体を９０．４重量％、室温下でプラネタリーミキサーで３時間撹拌混合したこと以外は実施例９と同様にして血液分離剤を作製した。
　（比較例１２）
　重合禁止剤を２，５－ジ－ｔ－ブチルヒドロキノンとしたこと以外は比較例１１と同様にして血液分離剤を作製した。
　（比較例１３）
　重合禁止剤をフェノチアジンにしたこと以外は比較例１１と同様にして血液分離剤を作製した。
　＜血液採取容器の作製＞
　７ｍＬ容量のポリエチレンテレフタレート製試験管（直径１３ｍｍ×長さ１００ｍｍ）２０本を用意し、各試験管に血液分離剤を０．９ｇ収容することで血液採取容器を作製した。本血液採取容器に照射線量が３０ｋＧｙとなるようにγ線照射を行った後、各種評価を行った。
　＜評価＞
　上記のようにして、γ線照射後の血液採取容器の初期の血液分離剤及び血液採取容器を、２５℃で１年間貯蔵したレベルに相当する加速試験を行った。すなわち、４５℃、相対湿度７５％の条件で４週間保存した。この加速試験前、すなわち初期状態、及び加速試験後のサンプルについて以下の要領で評価した。
　１．２５℃粘度測定
　レオメーター　ＤＶ－ＩＩＩ（ブルックフィールド社製）を用い、初期条件及び加速試験後の血液分離剤について２５℃で粘度測定を行った。結果を加速試験後／初期状態の粘度比で示す。
　２．検査値影響
　上記作製した初期の血液採取容器にヒトプール血清を添加し、４℃で４８時間静置後の検体について生化学３２項目の測定を行った。すなわち、総蛋白、アルブミン、Ａ／Ｇ比、総ビリルビン、直接ビリルビン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、アルカリフォスファターゼ、ロイシンアミノペプチダーゼ、乳酸脱水素酵素、コリンエステラーゼ、γ－ＧＴＰ、ＣＫ、アミラーゼ、尿酸窒素、尿酸、クレアチニン、リン脂質、中性脂肪、総コレステロール、ＨＤＬ－コレステロール、ＬＤＬ－コレステロール、β－リポ蛋白、ナトリウム、クロール、カリウム、カルシウム、無機リン、マグネシウム、鉄、総鉄結合能、不飽和鉄結合能を測定した。コントロールとして、血液分離剤を添加していない血液採取容器を用いて、同様にして上記の生化学３２項目を測定した。コントロール条件下での上記の生化学３２項目の数値に対して、上記血液分離剤を用いた場合の数値の乖離が５％未満の場合には○、５％～１０％の乖離が生じた項目が１つでもあった場合には△、１０％以上の乖離が生じた項目が１つでもあった場合には×とした。結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　２５℃における溶解度が４ｇ／１００ｍＬ以下である重合禁止剤を用いた実施例９～実施例２６の血液分離剤では、重合禁止剤無添加の実施例２７に比べ、加速試験後の血液分離剤の粘度増加が抑制された。また、血清検体中への重合禁止剤の溶出による検査値への影響も確認されなかった。
　一方、２５℃における溶解度が７ｇ／１００ｍＬのヒドロキノンを用いた比較例８～１０では、粘度増加は抑制されたものの、尿酸、リン脂質、中性脂肪、ＨＤＬ－コレステロール、ＬＤＬ－コレステロールの検査値に影響が認められ、ヒドロキノンの濃度が高いほどコントロールに対する乖離が大きくなる傾向があった。これは血清検体中にヒドロキノンが溶出したためと推察された。
　また、重合禁止剤の添加量を多くした比較例１１～１３ではプラネタリーミキサーで３時間撹拌混合を行った後も粒状の塊が血液分離剤中に分散しきれずに残存していた。
　以上のことから、２５℃における溶解度が４ｇ／１００ｍＬ以下である重合禁止剤を用いることによって、検査値に影響することなく、血液分離剤の性能安定性をさらに向上することができた。
［実施例２８～４２］
（実施例２８～４２において用いた物質）
１）血液分離剤用重合体
　血液分離剤用重合体として、（メタ）アクリル酸エステル重合体（重合体３；東亞合成社製、Ｍｗ７６００）を用いた。
２）無機粉末
　無機粉末として、親水性シリカ（日本アエロジル社製、アエロジル２００、粒径：約１２ｎｍ、比表面積：約２００ｍ２／ｇ）と、疎水性シリカ（日本アエロジル社製、アエロジルＲ９７４、粒径：約１２ｎｍ、比表面積：約１７０ｍ２／ｇ、化学的に表面をＣＨ３基で処理することにより疎水性とされている）との混合物を用いた。
３）ポリアルキレングリコール
　ポリアルキレングリコールとして、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（三洋化成工業社製、ニューポールＰＥ－７１、Ｍｎ２３００、ＨＬＢ値：３）と、ポリオキシプロピレングリセリルエーテル（旭硝子社製、プレミノールＳ３０１１（増強剤１））との混合物を用いた。
４）重合禁止剤
　重合禁止剤として、２，５－ジ－ｔ－ブチルヒドロキノンを０．１重量％用いた。
＜血液分離剤の調整＞
（実施例２８）
　（メタ）アクリル酸エステル重合体（重合体３；東亞合成社製、Ｍｗ７６００）を９６．３５重量％、２００ＣＦ（日本アエロジル社製）を１．０３重量％、Ｒ９７４（日本アエロジル社製）を１．５２重量％、ニューポールＰＥ－７１（三洋化成工業社製）を０．１重量％、プレミノールＳ３０１１（旭硝子社製）を０．９重量％、２，５－ジ－ｔ－ブチルヒドロキノンを０．１重量％含むようにこれらを配合し、室温下でプラネタリミキサーで１０分間撹拌混合し、血液分離剤を作製した。
（実施例２９～３４）
　ニューポールＰＥ－７１（三洋化成工業社製）とプレミノールＳ３０１１（旭硝子社製）の混合量を下記の表７に示すように変化させたことを除いては、実施例２８と同様にして血液分離剤を作製した。
（実施例３５～４２）
　２００ＣＦ（日本アエロジル社製）とＲ９７４（日本アエロジル社製）の混合量を下記の表７に示すように変化させたことを除いては、実施例３０と同様にして血液分離剤を作製した。
＜血液採取容器の作製＞
　７ｍＬ容量のポリエチレンテレフタレート製試験管（直径１３ｍｍ×長さ１００ｍｍ）５０本を用意し、各試験管に血液分離剤を０．９ｇ収容することで血液採取容器を作製した。本血液採取容器に照射線量が３０ｋＧｙとなるようにγ線照射を行った後、各種評価を行った。
＜評価＞
　上記のようにして、γ線照射後の血液採取容器の初期の血液分離剤及び血液採取容器を、２５℃で１年間貯蔵したレベルに相当する加速試験を行った。すなわち、４５℃、相対湿度７５％の条件で４週間保存した。この加速試験前、すなわち初期状態、及び加速試験後のサンプルについて以下の要領で評価した。
１）血液分離剤の流動性評価
　実施例１～８と同様にして、血液分離剤の流動性評価を行った。結果を下記の表７に示す。
２）隔壁形成状態評価
　実施例１～８と同様にして、隔壁形成状態評価を行った。結果を下記の表７に示す。
３）検査値影響
　実施例９～２７について行った検査値影響評価と同様にして、検査値への影響を評価した。結果を下記の表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表７から明らかなように、無機微粉末、及びポリアルキレングリコールの混合量、配合比を変化させた実施例２８～４２では、加速試験後でも流動性、隔壁形成状態、検査値のいずれにおいても良好な結果を示した。

Claims (8)

  1. 　２５℃における粘度が１０～２００Ｐａ・ｓであり、２５℃における粘度に対する１５℃における粘度の比が４．６未満である（メタ）アクリル酸エステル系重合体と、
    　無機粉末と、
    　数平均分子量が７００以上であるポリアルキレングリコールとを含み、前記ポリアルキレングリコールが全体の５重量％以下の濃度で配合されている、血液分離剤。
  2. 　２５℃における水への溶解度が４ｇ／１００ｍＬ以下である重合禁止剤をさらに含む、請求項１に記載の血液分離剤。
  3. 　前記（メタ）アクリル酸エステル系重合体が、（メタ）アクリル酸エステル単量体と、（メタ）アクリル酸エステル単量体以外の単量体との共重合体である、請求項１または請求項２に記載の血液分離剤。
  4. 　前記（メタ）アクリル酸エステル単量体以外の単量体が、芳香族ビニル単量体である、請求項３に記載の血液分離剤。
  5. 　前記芳香族ビニル単量体が、スチレンまたはα－メチルスチレンである、請求項４に記載の血液分離剤。
  6. 　前記ポリアルキレングリコールが炭素数２～４のアルキレンオキサイド単量体から選ばれる１種あるいは２種以上の単量体からなる重合体及び／または炭素数３または４のアルキレンオキサイド単量体から選ばれる１種あるいは２種以上の単量体からなる重合体である、請求項１～５のいずれか１項に記載の血液分離剤。
  7. 　前記無機粉末が、表面が親水性の無機粉末、もしくは表面が疎水性の無機粉末、またはその双方を含むものである、請求項１～６のいずれか１項に記載の血液分離剤。
  8. 　容器本体と、容器本体内に収容されている、請求項１～７のいずれか１項に記載の血液分離剤とを備える、血液採取容器。
     
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