JP7309108B2 - 血液分離用組成物、血液採取容器及び白血球の分離方法 - Google Patents

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Description

本発明は、血液分離用組成物に関する。また、本発明は、血液採取容器本体内に上記血液分離用組成物が収容されている血液採取容器に関する。さらに、本発明は、上記血液採取容器を用いた白血球の分離方法に関する。
臨床検査において、血液分離用組成物が収容された血液採取容器が広く用いられている。血液が採取された血液採取容器を遠心分離することにより、血液に含まれる成分を比重に応じて分離することができる。例えば、血液を、血清と血餅とに分離したり、血漿と血球成分とに分離したりすることができる。このとき、血液分離用組成物は、血清と血餅との間又は血漿と血球成分との間に位置し、これらの成分の混合を防止するための隔壁として機能する。
また、下記の特許文献１，２に示すように、血液から特定の血球成分を分離することができる血液分離用組成物も知られている。
下記の特許文献１には、ゲル状物質（血液分離用組成物）を用いて、血液から血漿、血小板及び白血球を分離する方法が記載されている。特許文献１では、ゲル状物質により形成される隔壁よりも上部に、血漿、血小板及び白血球が分離される。また、特許文献１では、上記ゲル状物質として、シリカ粉末を含むゲル状物質が用いられている。
下記の特許文献２には、ゲル状物質と、該ゲル状物質よりも比重の大きい水溶性密度勾配物質とが収容された容器を用いて、血液から特定の血球成分を分離する方法が記載されている。また、特許文献２では、ゲル状物質により形成される隔壁よりも上部に、血漿、血小板及び白血球を分離することができる旨が記載されている。
ＵＳ４１９０５３５Ａ 特開昭６１－８４５５７号公報
従来、血液分離用組成物として、微粉末シリカを含む血液分離用組成物が広く用いられている。また、血液分離用組成物を用いて血液採取容器を製造した後、血液採取容器は使用されるまでに一定期間保存される。微粉末シリカを含む従来の血液分離用組成物が収容された血液採取容器では、保存中に、血液分離用組成物のチクソ指数が徐々に高くなることがある。血液分離用組成物のチクソ指数が過度に大きくなった場合には、隔壁の形成性が低下することがある。血液分離用組成物による隔壁が良好に形成されない場合には、血液成分を良好に分離することができない。
本発明の目的は、長期間保存された場合であっても、隔壁を良好に形成させることができる血液分離用組成物を提供することである。また、本発明は、上記血液分離用組成物を収容した血液採取容器を提供することも目的とする。さらに、本発明は、上記血液採取容器を用いた白血球の分離方法を提供することも目的とする。
本発明の広い局面によれば、２５℃で流動性を有する有機成分と、微粉末シリカとを含み、前記微粉末シリカが、メタノールウェッタビリティ法により測定される疎水化度が６０％以上である疎水性シリカを含む、血液分離用組成物が提供される。
本発明に係る血液分離用組成物のある特定の局面では、２５℃での比重が、１．０３８以上１．０９５以下である。
本発明に係る血液分離用組成物のある特定の局面では、２５℃での比重が、１．０６０以上１．０９０以下である。
本発明に係る血液分離用組成物のある特定の局面では、前記２５℃で流動性を有する有機成分が、樹脂を含む。
本発明に係る血液分離用組成物のある特定の局面では、前記樹脂が、（メタ）アクリル系樹脂である。
本発明に係る血液分離用組成物のある特定の局面では、前記微粉末シリカが、親水性シリカを含む。
本発明に係る血液分離用組成物のある特定の局面では、前記血液分離用組成物は、シリコーンオイルを含む。
本発明の広い局面によれば、血液採取容器本体と、上述した血液分離用組成物とを備え、前記血液採取容器本体内に、前記血液分離用組成物が収容されている、血液採取容器が提供される。
本発明に係る血液採取容器のある特定の局面では、前記血液採取容器は、水溶性密度勾配物質を備え、前記血液採取容器本体内に、前記水溶性密度勾配物質が収容されており、前記水溶性密度勾配物質が、前記血液採取容器本体内において、前記血液分離用組成物よりも前記血液採取容器本体の底部側に収容されている。
本発明に係る血液採取容器のある特定の局面では、前記水溶性密度勾配物質が、フィコールである。
本発明に係る血液採取容器のある特定の局面では、前記水溶性密度勾配物質の２０℃での密度が、１．０８３ｇ／ｍＬ以上１．０８５ｇ／ｍＬ以下である。
本発明の広い局面によれば、上述した血液採取容器を用いた白血球の分離方法であって、血液が採取された前記血液採取容器を遠心分離する遠心分離工程を備える、白血球の分離方法が提供される。
本発明に係る血液分離用組成物は、２５℃で流動性を有する有機成分と、微粉末シリカとを含み、上記微粉末シリカが、メタノールウェッタビリティ法により測定される疎水化度が６０％以上である疎水性シリカを含む。本発明に係る血液分離用組成物では、上記の構成が備えられているので、長期間保存された場合であっても、隔壁を良好に形成させることができる。
図１は、本発明の第１の実施形態に係る血液採取容器を模式的に示す正面断面図である。 図２は、本発明の第２の実施形態に係る血液採取容器を模式的に示す正面断面図である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に係る血液分離用組成物は、２５℃で流動性を有する有機成分と、微粉末シリカとを含み、上記微粉末シリカが、メタノールウェッタビリティ法により測定される疎水化度が６０％以上である疎水性シリカを含む。
本発明に係る血液分離用組成物では、上記の構成が備えられているので、長期間保存された場合であっても、隔壁を良好に形成させることができる。
血液分離用組成物を用いて血液採取容器を製造した後、血液採取容器は使用されるまでに一定期間保存される。微粉末シリカを含む従来の血液分離用組成物が収容された血液採取容器では、保存中に、血液分離用組成物のチクソ指数が徐々に高くなることがある。血液分離用組成物のチクソ指数が過度に大きくなった場合には、隔壁の形成性が低下することがある。このため、長期間保存された血液採取容器を用いて血液を分離した場合に、血液分離用組成物の隔壁によって、血液成分を良好に分離することができないことがある。
本発明者らは、疎水化度が６０％以上である疎水性シリカを用いることにより、長期間保存された場合であっても、隔壁の形成性を良好にすることができることを見出した。疎水化度が６０％以上である疎水性シリカを用いることにより上記の効果が得られる理由は、微粉末シリカの凝集が効果的に抑えられ、その結果、保存中の血液分離用組成物のチクソ指数の上昇が抑えられるためであると推定されるが、これに限定されない。
本発明に係る血液分離用組成物では、該血液分離用組成物の比重を調整することにより、血液から特定の成分を分離することができる。本発明に係る血液分離用組成物では、血液を、血清と血餅とに分離したり、血漿と血球成分とに分離したりすることができる。また、本発明に係る血液分離用組成物では、血液から白血球を分離することができる。本発明に係る血液分離用組成物は、血液から血清又は血漿を分離するために用いられてもよく、血液から白血球を分離するために用いられてもよい。
以下、本発明に係る血液分離用組成物に含まれる成分の詳細などを説明する。なお、本明細書において、「（メタ）アクリル」は「アクリル」と「メタクリル」との一方又は双方を意味する。
（２５℃で流動性を有する有機成分）
上記血液分離用組成物は、２５℃で流動性を有する有機成分（以下、「有機成分」と略記することがある）を含む。上記有機成分は、１種のみが用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
本明細書において、上記「２５℃で流動性を有する」とは、２５℃での粘度が５００Ｐａ・ｓ以下であることを意味する。
上記有機成分の２５℃での粘度は、好ましくは３０Ｐａ・ｓ以上、より好ましくは５０Ｐａ・ｓ以上、好ましくは２００Ｐａ・ｓ以下、より好ましくは１００Ｐａ・ｓ以下である。上記粘度が上記下限以上及び上記上限以下であると、血液分離用組成物の流動性が高められ、隔壁の強度を高めることができる。
上記有機成分の２５℃での粘度は、Ｅ型粘度計（例えば、東機産業社製「ＴＶＥ－３５」）を用いて、２５℃及びせん断速度１．０秒－１の条件で測定される。
上記有機成分としては、樹脂、及び樹脂と可塑剤等の有機化合物との混合物等が挙げられる。上記有機成分は、樹脂を含むことが好ましく、樹脂と有機化合物とを含むことがより好ましい。上記有機成分は、樹脂（２５℃で流動性を有する樹脂）であってもよい。上記有機成分が、樹脂と有機化合物との混合物である場合に、該混合物（有機成分）として流動性を有していればよく、該樹脂又は該有機化合物が流動性を有していなくてもよい。上記有機成分が、樹脂と有機化合物との混合物である場合に、該樹脂は、例えば、２５℃で固体の樹脂であってもよい。上記樹脂及び上記有機化合物はそれぞれ１種のみが用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
本発明の効果をより一層効果的に発揮する観点からは、上記有機成分は、樹脂を含むことが好ましく、樹脂と有機化合物との混合物であることがより好ましい。上記有機成分が２種以上の成分を含む場合に（上記有機成分が固形状の成分と液状の成分とを含む場合も含む）、これらの成分は、血液分離用組成物の製造工程において、別々に混合されてもよい。
上記樹脂としては、石油樹脂、シクロペンタジエン系樹脂、ポリエステル樹脂、ポリウレタン樹脂、（メタ）アクリル系樹脂、シリコーン樹脂、α－オレフィン－フマル酸エステル共重合体、セバシン酸と２，２－ジメチル－１，３－プロパンジオールと１，２－プロパンジオールとの共重合体、ポリエーテルポリウレタン系樹脂、及びポリエーテルポリエステル系樹脂等が挙げられる。上記樹脂は、１種のみが用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
上記石油樹脂としては、石油類のスチームクラッキングにより得られる樹脂が挙げられる。上記石油樹脂としては、Ｃ５留分に含まれる化合物（シクロペンタジエン、イソプレン、ピペリレン及び２－メチルブテン－１，２－メチルブテン－２等）の単独重合体又は共重合体；Ｃ９留分に含まれる化合物（スチレン、ビニルトルエン、α－メチルスチレン、インデン及びクマロン等）の単独重合体又は共重合体；Ｃ５留分に含まれる化合物とＣ９留分に含まれる化合物との共重合体等が挙げられる。上記石油樹脂は、未水添の樹脂であってもよく、部分水添の樹脂であってもよく、完全水添物の樹脂であってもよい。
上記石油樹脂の市販品としては、イーストマンケミカル社製「リガライトＳ５０９０」等が挙げられる。
上記シクロペンタジエン系樹脂としては、シクロペンタジエン系モノマーの重合体、シクロペンタジエン系モノマーと芳香族系モノマーとの共重合体、及びジシクロペンタジエン樹脂等が挙げられる。上記シクロペンタジエン系樹脂は、水素添加されていてもよく、水素添加されていなくてもよい。上記シクロペンタジエン系モノマーの重合体及び上記シクロペンタジエン系モノマーと芳香族系モノマーとの共重合体は、オリゴマーであってもよい。
上記シクロペンタジエン系モノマーとしては、シクロペンタジエン、ジシクロペンタジエン、及びシクロペンタジエンのアルキル置換誘導体等が挙げられる。
上記芳香族系モノマーとしては、スチレン、メチルスチレン、インデン、及びメチルインデン等が挙げられる。
上記シクロペンタジエン系モノマーの重合体の市販品としては、エクソンモービル社製「ＥＳＣＯＲＥＺ５３８０」、「ＥＳＣＯＲＥＺ５３００」、「ＥＳＣＯＲＥＺ５３２０」、「ＥＳＣＯＲＥＺ５３４０」、「ＥＳＣＯＲＥＺ５４００」、及び「ＥＳＣＯＲＥＺ ＥＣＲ２５１」等が挙げられる。
上記シクロペンタジエン系モノマーと芳香族系モノマーとの共重合体の市販品としては、エクソンモービル社製「ＥＳＣＯＲＥＺ ＥＣＲ２２７Ｅ」、「ＥＳＣＯＲＥＺ ＥＣＲ２３５Ｅ」、「ＥＳＣＯＲＥＺ ＥＣＲ２３１Ｃ」、「ＥＳＣＯＲＥＺ５６９０」、及び「ＥＳＣＯＲＥＺ５６００」等が挙げられる。
上記ジシクロペンタジエン樹脂の市販品としては、コロン社製「スコレッツＳＵ５００」及び「スコレッツＳＵ９０」等が挙げられる。
上記ポリエステル樹脂としては、ポリアルキレンテレフタレート樹脂、及びポリアルキレンナフタレート樹脂等が挙げられる。上記ポリアルキレンテレフタレート樹脂としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート及びポリ－１，４－シクロヘキサンジメチレンテレフタレート等が挙げられる。
上記ポリウレタン樹脂としては、ポリオール化合物とイソシアネート化合物との反応物等が挙げられる。
上記（メタ）アクリル系樹脂としては、少なくとも１種の（メタ）アクリル酸エステル単量体を重合することにより得られる樹脂、及び少なくとも１種の（メタ）アクリル酸エステル単量体と少なくとも１種の（メタ）アクリル酸エステル単量体以外の単量体とを重合することにより得られる樹脂が挙げられる。すなわち、上記（メタ）アクリル系樹脂としては、（メタ）アクリル酸エステル単量体の重合体、及び（メタ）アクリル酸エステル単量体と（メタ）アクリル酸エステル単量体以外の単量体との重合体等が挙げられる。
上記（メタ）アクリル酸エステル単量体としては、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸ポリアルキレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸アルコキシアルキルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステル、（メタ）アクリル酸グリシジルエステル、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルエステル、（メタ）アクリル酸ベンジルエステル、（メタ）アクリル酸フェノキシアルキルエステル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸イソボルニルエステル、及び（メタ）アクリル酸アルコキシシリルアルキルエステル等が挙げられる。上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルにおける上記アルキル基の炭素数は、好ましくは１以上、好ましくは２０以下である。上記（メタ）アクリル酸エステル単量体は、１種のみが用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
上記（メタ）アクリル酸エステル単量体は、２種以上を用いることが好ましい。２種以上の（メタ）アクリル酸エステル単量体を用いた場合には、異なる分子構造を有する（メタ）アクリル酸エステル単量体の含有比率を調整することができるので、得られる（メタ）アクリル酸エステル系重合体の比重及び粘度を調整しやすい。
上記（メタ）アクリル酸エステル系重合体１００重量％中、（メタ）アクリル酸エステル単量体の含有率は、好ましくは５０重量％以上、より好ましくは６０重量％以上、より一層好ましくは７０重量％以上、更に好ましくは８０重量％以上、特に好ましくは９０重量％以上である。上記（メタ）アクリル酸エステル系重合体１００重量％中、（メタ）アクリル酸エステル単量体の含有率の上限は特に限定されない。上記（メタ）アクリル酸エステル系重合体１００重量％中、上記（メタ）アクリル酸エステル単量体の含有率は、１００重量％（全量）であってもよく、１００重量％未満であってもよく、９０重量％以下であってもよく、８０重量％以下であってもよい。上記（メタ）アクリル酸エステル単量体の含有率が上記下限以上であると、血液分離用組成物の粘度をより一層良好にすることができ、隔壁の強度をより一層高めることができる。
上記（メタ）アクリル酸エステル単量体以外の単量体としては、（メタ）アクリル酸エステル単量体とラジカル共重合可能なラジカル重合性単量体等が挙げられる。
上記ラジカル重合性単量体としては、例えば、芳香族系ビニル単量体、ビニルエステル類、ビニルエーテル類、ビニルピロリドン、及び（メタ）アリルエーテル類等が挙げられる。上記ラジカル重合性単量体は、１種のみが用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
上記芳香族系ビニル単量体としては、例えば、スチレン、α－メチルスチレン、ｐ－メチルスチレン、α－メチル－ｐ－メチルスチレン、ｐ－メトキシスチレン、ｏ－メトキシスチレン、２，４－ジメチルスチレン、クロロスチレン、及びブロモスチレン等が挙げられる。
上記ビニルエステル類としては、例えば（メタ）アクリル酸、無水マレイン酸、フマル酸、（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリルジアルキルアミド、及び酢酸ビニル等が挙げられる。
上記（メタ）アクリル系樹脂の重量平均分子量（Ｍｗ）は、好ましくは１９０００以上、より好ましくは２００００以上、好ましくは４００００以下、より好ましくは３００００以下である。上記重量平均分子量が上記下限以上であると、血液採取容器の滅菌時における血液分離用組成物の発泡を効果的に抑えることができる。上記重量平均分子量が上記上限以下であると、血液分離用組成物の粘度をより一層良好にすることができ、隔壁をより一層良好に形成することができる。
上記重量平均分子量（Ｍｗ）は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定されるポリスチレン換算での重量平均分子量を示す。
本発明の効果をより一層効果的に発揮する観点からは、上記樹脂は、石油樹脂、シクロペンタジエン系樹脂、ポリエステル樹脂、又は（メタ）アクリル系樹脂を含むことが好ましく、（メタ）アクリル系樹脂を含むことがより好ましく、（メタ）アクリル系樹脂であることが更に好ましい。
上記有機化合物としては、ベンゼンポリカルボン酸アルキルエステル誘導体等が挙げられる。上記有機化合物は、ベンゼンポリカルボン酸アルキルエステル誘導体であることが好ましい。したがって、上記有機成分は、上記樹脂と、上記ベンゼンポリカルボン酸アルキルエステル誘導体との混合物であることが好ましい。
上記ベンゼンポリカルボン酸アルキルエステル誘導体としては、フタル酸エステル、トリメリット酸エステル、及びピロメリット酸エステル等が挙げられる。上記ベンゼンポリカルボン酸アルキルエステル誘導体は、１種のみが用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
上記トリメリット酸エステルとしては、トリメリット酸トリｎ－オクチル、トリメリット酸トリイソオクチル、及びトリメリット酸トリイソデシル等が挙げられる。
上記ピロメリット酸エステルとしては、ピロメリット酸テトライソオクチル等が挙げられる。
上記トリメリット酸エステルの市販品としては、ＤＩＣ社製「モノサイザーＷ７００」及び「モノサイザーＷ－７５０」、新日本理化社製「サンソサイザーＴＯＴＭ」及び「サンソサイザーＴＩＴＭ」等が挙げられる。
上記ピロメリット酸エステルの市販品としては、ＤＩＣ社製「モノサイザーＷ－７０１０」等が挙げられる。
上記ベンゼンポリカルボン酸アルキルエステル誘導体は、フタル酸エステル、トリメリット酸エステル、又はピロメリット酸エステルであることが好ましく、トリメリット酸エステルであることがより好ましい。
また、上記有機成分としては、ポリ－α－ピネンポリマーと塩素化炭化水素との液状混合物、塩素化ポリブテンとエポキシ化動植物油等との液状混合物、三弗化塩化エチレン又はベンゼンポリカルボン酸アルキルエステル誘導体等とポリオキシアルキレングリコール等との液状混合物、石油樹脂又はジシクロペンタジエン樹脂等とベンゼンポリカルボン酸アルキルエステル誘導体等との液体／液体あるいは固体／液体の組み合わせからなる混合物も挙げられる。
上記有機成分の２５℃での比重は、好ましくは１．０２０以上、より好ましくは１．０３０以上、好ましくは１．０８０以下、より好ましくは１．０６０以下、更に好ましくは１．０５０以下である。上記比重が上記上限以下であると、血液分離用組成物の比重が高くなりすぎず、隔壁を良好に形成できる。上記比重が上記下限以上であると、無機微粉末を大量に添加することなく、血液分離用組成物の比重を良好に調整することができる。
上記有機成分の２５℃での比重は、該有機成分１滴を、比重を０．００２の間隔で段階的に調整した２５℃の食塩水中に順次滴下し、食塩水中における浮沈により測定される。
上記血液分離用組成物１００重量％中、上記有機成分の含有量は、好ましくは８０重量％以上、より好ましくは８５重量％以上、更に好ましくは９０重量％以上、好ましくは９７重量％以下である。
（微粉末シリカ）
上記血液分離用組成物は、微粉末シリカを含む。上記微粉末シリカとしては、天然シリカ及び合成シリカが挙げられる。上記合成シリカとしては、親水性シリカ及び疎水性シリカが挙げられる。品質が安定していることから、上記微粉末シリカは、合成シリカであることが好ましく、気相法により作製された合成シリカであることがより好ましい。
上記微粉末シリカは、メタノールウェッタビリティ法により測定される疎水化度が６０％以上である疎水性シリカ（以下、「疎水性シリカ（Ｘ）」と記載することがある）を含む。したがって、上記微粉末シリカは、疎水性シリカ（Ｘ）を含む。上記微粉末シリカは、疎水性シリカ（Ｘ）のみを含んでいてもよく、疎水性シリカ（Ｘ）と疎水性シリカ（Ｘ）以外の微粉末シリカとを含んでいてもよい。上記微粉末シリカは、疎水性シリカ（Ｘ）と親水性シリカとを含むことが好ましい。上記微粉末シリカは、本発明の効果を阻害しない限り、メタノールウェッタビリティ法により測定される疎水化度が６０％未満である疎水性シリカを含んでいてもよい。ただし、上記微粉末シリカは、メタノールウェッタビリティ法により測定される疎水化度が６０％未満である疎水性シリカを含まないことが最も好ましい。
上記微粉末シリカの平均粒子径は、特に限定されない。上記微粉末シリカの平均粒子径は、１ｎｍ以上であってもよく、１０ｎｍ以上であってもよく、５００ｎｍ以下であってもよく、１００ｎｍ以下であってもよい。
上記微粉末シリカ、並びに、後述の疎水性シリカ（Ｘ）及び後述の親水性シリカの平均粒子径は、体積基準で測定される平均径であり、５０％となるメディアン径（Ｄ５０）の値である。上記体積平均粒子径（Ｄ５０）は、レーザー回折・散乱法、画像解析法、コールター法、及び遠心沈降法等により測定可能である。上記体積平均粒子径（Ｄ５０）は、レーザー回折・散乱法又は画像解析法による測定により求めることが好ましい。
上記微粉末シリカの比表面積は、特に限定されない。上記微粉末シリカの比表面積は、２０ｍ２／ｇ以上であってもよく、１００ｍ２／ｇ以上であってもよく、５００ｍ２／ｇ以下であってもよく、３００ｍ２／ｇ以下であってもよい。
上記微粉末シリカ、並びに、後述の疎水性シリカ（Ｘ）及び後述の親水性シリカの比表面積は、ＢＥＴ法により測定される。
＜疎水化度が６０％以上である疎水性シリカ（疎水性シリカ（Ｘ））＞
上記血液分離用組成物は、疎水性シリカ（Ｘ）を含む。疎水性シリカ（Ｘ）は、１種のみが用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
本発明の効果を発揮する観点から、疎水性シリカ（Ｘ）のメタノールウェッタビリティ法により測定される疎水化度は６０％以上である。
疎水性シリカ（Ｘ）のメタノールウェッタビリティ法により測定される疎水化度は、好ましくは６５％以上、より好ましくは７０％以上である。上記疎水化度が上記下限以上であると、本発明の効果をより一層効果的に発揮することができる。疎水性シリカ（Ｘ）のメタノールウェッタビリティ法により測定される疎水化度は大きいほど好ましい。疎水性シリカ（Ｘ）のメタノールウェッタビリティ法により測定される疎水化度は、９５％以下であってもよく、９０％以下であってもよい。
疎水性シリカのメタノールウェッタビリティ法により測定される疎水化度は、以下のようにして測定される。メタノールと水とを混合して、メタノール溶液を調製する。なお、メタノールと水との混合比を変化させて、メタノール濃度が５体積％の間隔で調整されたメタノール溶液を調製する。調製したそれぞれの濃度のメタノール溶液を用いて以下の操作を行う。１００ｍＬビーカー内に、メタノール溶液５０ｍＬを入れて、疎水性シリカ０．２ｇを添加する。マグネティックスターラーを用いて、疎水性シリカが添加されたメタノール溶液を撹拌する。撹拌停止後、疎水性シリカの全量がビーカーの底まで沈降するか否かを確認する。疎水性シリカの全量がビーカーの底まで沈降したときのメタノール溶液の濃度（体積％）のうち、最も濃度の低いメタノール溶液の濃度（体積％）を、該疎水性シリカのメタノールウェッタビリティ法により測定される疎水化度（％）とする。
疎水性シリカ（Ｘ）の平均粒子径は、特に限定されない。疎水性シリカ（Ｘ）の平均粒子径は、１ｎｍ以上であってもよく、１０ｎｍ以上であってもよく、５００ｎｍ以下であってもよく、１００ｎｍ以下であってもよい。
疎水性シリカ（Ｘ）の比表面積は、特に限定されない。疎水性シリカ（Ｘ）の比表面積は、２０ｍ２／ｇ以上であってもよく、１００ｍ２／ｇ以上であってもよく、５００ｍ２／ｇ以下であってもよく、３００ｍ２／ｇ以下であってもよい。
疎水性シリカ（Ｘ）の市販品としては、ＲＸ２００、Ｒ８１２Ｓ（日本アエロジル社製）等が挙げられる。
上記微粉末シリカ１００重量％中、疎水性シリカ（Ｘ）の含有量は、好ましくは２０重量％以上、より好ましくは５０重量％以上、好ましくは９７重量％以下、より好ましくは９５重量％以下である。疎水性シリカ（Ｘ）の含有量が上記下限以上及び上記上限以下であると、本発明の効果をより一層効果的に発揮することができる。
上記血液分離用組成物１００重量％中、疎水性シリカ（Ｘ）の含有量は、好ましくは１重量％以上、より好ましくは２重量％以上、好ましくは１５重量％以下、より好ましくは１０重量％以下である。疎水性シリカ（Ｘ）の含有量が上記下限以上及び上記上限以下であると、本発明の効果をより一層効果的に発揮することができる。
＜親水性シリカ＞
上記血液分離用組成物は、親水性シリカを含むことが好ましい。上記微粉末シリカは親水性シリカを含むことが好ましい。親水性シリカは、通常、粒子表面に水酸基を有する。上記親水性シリカは、粒子表面の水酸基同士が水素結合することにより、血液分離用組成物にチクソトロピー性を付与すると共に、比重を調整する作用を有する。したがって、親水性シリカを用いることにより、血液分離用組成物の比重とチクソトロピー性との双方を共に好適な範囲に維持することが容易になる。
上記親水性シリカの平均粒子径は、特に限定されない。上記親水性シリカの平均粒子径は、１ｎｍ以上であってもよく、１０ｎｍ以上であってもよく、５００ｎｍ以下であってもよく、１００ｎｍ以下であってもよい。
上記親水性シリカの比表面積は、特に限定されない。上記親水性シリカの比表面積は、２０ｍ２／ｇ以上であってもよく、１００ｍ２／ｇ以上であってもよく、５００ｍ２／ｇ以下であってもよく、３００ｍ２／ｇ以下であってもよい。
上記親水性シリカの市販品としては、例えば、アエロジル（登録商標）９０Ｇ、１３０、２００、３００、２００ＣＦ、３００ＣＦ等のアエロジルシリーズ（日本アエロジル社製）、レオロシール（登録商標）ＱＳ－１０、ＱＳ－２０、ＱＳ－３０等のレオロシールシリーズ（トクヤマ社製）、ＷＡＣＫＥＲ ＨＤＫ Ｓ１３、Ｎ２０、Ｔ３０等のＷＡＣＫＥＲ ＨＤＫシリーズ（旭化成ワッカーシリコーン社製）等が挙げられる。上記親水性シリカの市販品は、気相法により作製された親水性シリカであり、使用し易い。
上記微粉末シリカ１００重量％中、上記親水性シリカの含有量は、好ましくは１重量％以上、より好ましくは５重量％以上、好ましくは５０重量％以下、より好ましくは２０重量％以下である。上記親水性シリカの含有量が上記下限以上及び上記上限以下であると、血液分離用組成物の比重とチクソトロピー性との双方をより一層好適な範囲に維持することができる。
上記血液分離用組成物１００重量％中、上記親水性シリカの含有量は、好ましくは０．２重量％以上、より好ましくは０．４重量％以上、好ましくは５重量％以下、より好ましくは２重量％以下である。上記親水性シリカの含有量が上記下限以上及び上記上限以下であると、血液分離用組成物の比重とチクソトロピー性との双方をより一層好適な範囲に維持することができる。
上記血液分離用組成物１００重量％中、上記微粉末シリカの含有量は、好ましくは１重量％以上、より好ましくは２重量％以上、好ましくは１５重量％以下、より好ましくは１０重量％以下である。上記微粉末シリカの含有量が上記下限以上及び上記上限以下であると、血液分離用組成物の比重とチクソトロピー性との双方をより一層好適な範囲に維持することができる。
（微粉末シリカとは異なる無機微粉末）
上記血液分離用組成物は、微粉末シリカとは異なる無機微粉末（以下、「無機微粉末」と略記することがある）を含んでいてもよく、含んでいなくてもよい。上記無機微粉末は、比重調整成分として用いられる。微粉末シリカのみを用いて血液分離用組成物の２５℃での比重を１．０６０以上に調製する場合、血液分離用組成物の粘度及びチクソ指数が高くなりすぎることがある。この場合、遠心分離時に血液分離用組成物が十分な流動性を発揮することができず、隔壁を良好に形成させることができないことがある。したがって、２５℃での比重が１．０６０以上である血液分離用組成物を調製する場合には、上記血液分離用組成物は、上記無機微粉末を含むことが好ましい。ただし、２５℃での比重が１．０６０以上である血液分離用組成物を調製する場合であっても、上記血液分離用組成物は、上記無機微粉末を含んでいなくてもよい。また、２５℃での比重が１．０６０未満である血液分離用組成物を調製する場合であっても、上記血液分離用組成物は、上記無機微粉末を含んでいてもよい。上記無機微粉末は、１種のみが用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
上記無機微粉末としては、酸化チタン粉末、炭酸カルシウム粉末、酸化亜鉛粉末、アルミナ粉末、ガラス微粉末、タルク粉末、カオリン粉末、ベントナイト粉末、チタニア粉末、及びジルコニウム粉末等が挙げられる。
血液分離用組成物の比重とチクソトロピー性とを好適な範囲に維持する観点からは、上記無機微粉末は、炭酸カルシウム粉末、酸化チタン粉末、又は酸化亜鉛粉末であることが好ましい。
上記無機微粉末の比重は、好ましくは３以上、より好ましくは３．５以上、更に好ましくは４以上である。上記無機微粉末の比重は大きいほどよい。上記比重が上記下限以上であると、血液分離用組成物の比重を効果的に大きくすることができる。
上記無機微粉末の平均粒子径は、特に限定されない。上記無機微粉末の平均粒子径は、１０ｎｍ以上であってもよく、１００ｎｍ以上であってもよく、１０μｍ以下であってもよく、１μｍ以下であってもよい。
上記無機微粉末の平均粒子径は、体積基準で測定される平均径であり、５０％となるメディアン径（Ｄ５０）の値である。上記体積平均粒子径（Ｄ５０）は、レーザー回折・散乱法、画像解析法、コールター法、及び遠心沈降法等により測定可能である。上記無機微粉末の体積平均粒子径（Ｄ５０）は、レーザー回折・散乱法又は画像解析法による測定により求めることが好ましい。
上記血液分離用組成物が上記無機微粉末を含む場合に、上記血液分離用組成物１００重量％中、上記無機微粉末の含有量は、好ましくは０．１重量％以上、より好ましくは０．３重量％以上、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは７重量％以下である。上記無機微粉末の含有量が上記下限以上及び上記上限以下であると、本発明の効果をより一層効果的に発揮することができる。また、上記無機微粉末の含有量が上記下限以上及び上記上限以下であると、血液分離用組成物の比重を効果的に大きくすることができる。
（シリコーンオイル）
上記血液分離用組成物は、シリコーンオイルを含むことが好ましい。上記血液分離用組成物がシリコーンオイルを含むことにより、チクソトロピー性及び微粉末シリカの分散性を良好にすることができ、また、相分離の発生を抑制できる。シリコーンオイルは、１種のみが用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
上記シリコーンオイルとしては、例えば、ジメチルシリコーンオイル、メチルフェニルシリコーンオイル、メチルハイドロジェンシリコーンオイル、アルキル変性シリコーンオイル、アラルキル変性シリコーンオイル、フッ素変性シリコーンオイル、ポリエーテル変性シリコーンオイル、アミノ変性シリコーンオイル、エポキシ変性シリコーンオイル、フェノール変性シリコーンオイル、カルボキシ変性シリコーンオイル、メタクリレート変性シリコーンオイル、及びアルコキシ変性シリコーンオイル等が挙げられる。
上記ジメチルシリコーンオイルの市販品としては、例えば、ＢＹ１６－８７３、及びＰＲＸ４１３（東レ・ダウコーニング社製）等が挙げられる。
上記メチルフェニルシリコーンオイルの市販品としては、例えば、ＳＨ５１０－１００ＣＳ、ＳＨ５１０－５００ＣＳ、ＳＨ５５０、及びＳＨ７１０（東レ・ダウコーニング社製）等が挙げられる。
上記メチルハイドロジェンシリコーンオイルの市販品としては、例えば、ＳＨ１１０７等（東レ・ダウコーニング社製）等が挙げられる。
上記アルキル変性シリコーンオイルの市販品としては、例えば、ＳＨ２０３、ＳＨ２３０、ＳＦ８４１６、及びＢＹ１６－８４６（東レ・ダウコーニング社製）等が挙げられる。
上記フッ素変性シリコーンオイルの市販品としては、例えば、ＦＳ１２６５－３００ＣＳ、ＦＳ１２６５－１，０００ＣＳ、及びＦＳ１２６５－１０，０００ＣＳ（東レ・ダウコーニング社製）等が挙げられる。
上記ポリエーテル変性シリコーンオイルとしては、ポリエーテル変性ポリアルキルシロキサン等が挙げられる。上記ポリエーテル変性シリコーンオイルの市販品として、例えば、ＢＹ１６－２０１、ＳＦ８４１０、ＳＦ８４２７、ＳＦ８４２８、ＦＺ－２１６２、ＳＨ３７４６、ＳＨ３７４９、ＦＺ－７７、Ｌ－７００１、Ｙ７００６、ＦＺ－２１０４、ＦＺ－２１１０、ＳＨ８４００、ＳＨ８４１０、ＳＨ３７７３Ｍ、ＦＺ－２２０７、ＦＺ－２２０３、ＦＺ－２２２２、及びＦＺ－２２０８（東レ・ダウコーニング社製）等が挙げられる。
上記アミノ変性シリコーンオイルの市販品としては、例えば、ＢＹ１６－８７１、ＢＹ１６－８５３Ｕ、ＦＺ－３７０５、ＳＦ８４１７、ＢＹ１６－８４９、ＦＺ－３７８５、ＢＹ１６－８９０、ＢＹ１６－２０８、ＢＹ１６－８９３、ＦＺ－３７８９、ＢＹ１６－８７８、及びＢＹ１６－８９１（東レ・ダウコーニング社製）等が挙げられる。
上記エポキシ変性シリコーンオイルの市販品としては、例えば、ＢＹ１６－８５５、ＳＦ８４１１、ＳＦ８４１３、ＢＹ１６－８３９、ＳＦ８４２１（東レ・ダウコーニング社製）等が挙げられる。
上記カルボキシ変性シリコーンオイルの市販品としては、例えば、ＢＹ１６－８８０（東レ・ダウコーニング社製）等が挙げられる。
上記シリコーンオイルは、アルキル変性シリコーンオイル、アラルキル変性シリコーンオイル、フロロ変性シリコーンオイル、又はポリエーテル変性シリコーンオイルであることが好ましく、ポリエーテル変性ポリアルキルシロキサンであることがより好ましい。この場合には、チクソトロピー性及び微粉末シリカの分散性をより一層良好にすることができ、また相分離の発生をより一層抑制することができる。
上記シリコーンオイルのＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ Ｂａｌａｎｃｅ）値は、好ましくは１以上、より好ましくは２以上、更に好ましくは４以上、特に好ましくは５．５以上、最も好ましくは６以上、好ましくは１０以下、より好ましくは８以下、更に好ましくは７．５以下、特に好ましくは７以下である。上記ＨＬＢ値が上記下限以上であると、チクソトロピー性を良好にすることができ、血液採取容器の保存時に血液分離用組成物が流れにくい。上記ＨＬＢ値が上記上限以下であると、相分離の発生をより一層抑制できる。
上記ＨＬＢ値は、デイビス法によるＨＬＢ値を表す。ＨＬＢ値は、０以上２０以下の値をとり、ＨＬＢ値が小さいほど疎水性（親油性）が強く、ＨＬＢ値が大きいほど親水性が強い。デイビス法によるＨＬＢ値は、下記式により算出される。
＜ＨＬＢ値＝７＋親水基の基数の総和－親油基の基数の総和＞
なお、基数とは各官能基に定められている固有の数値である。
上記血液分離用組成物１００重量％中、上記シリコーンオイルの含有量は、好ましくは０．０１重量％以上、より好ましくは０．０５重量％以上、好ましくは２．００重量％以下、より好ましくは０．５０重量％以下である。上記シリコーンオイルの含有量が上記下限以上及び上記上限以下であると、相分離の発生をより一層抑制できる。
（他の成分）
上記血液分離用組成物は、本発明の効果を損なわない限り、上述した成分以外の他の成分を含んでいてもよい。上記他の成分としては、有機ゲル化剤、熱可塑性エラストマー、ポリアルキレングリコール、補助溶媒、酸化防止剤、着色剤及び水等が挙げられる。上記他の成分はそれぞれ、１種のみが用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
上記有機ゲル化剤としては、ジベンジリデンソルビトール、ジベンジリデンソルビトール誘導体、及び脂肪酸アミド等が挙げられる。上記有機ゲル化剤を含むことにより、チクソトロピー性をより一層良好にすることができる。
上記ジベンジリデンソルビトール及びジベンジリデンソルビトール誘導体の市販品としては、新日本理化社製「ゲルオールＭＤ」及び「ゲルオールＤ」等が挙げられる。
上記熱可塑性エラストマーとしては、例えば、スチレン－ブタジエン－スチレン共重合体（ＳＢＳ）、スチレン－イソプレン－スチレン共重合体（ＳＩＳ）、スチレン－エチレン－ブチレン－スチレン共重合体（ＳＥＢＳ）、スチレン－ブタジエン－ブチレン－スチレン共重合体（ＳＢＢＳ）、スチレン－エチレン－プロピレン－スチレン共重合体（ＳＥＰＳ）、スチレン－ブタジエン共重合体（ＳＢ）、スチレン－イソプレン共重合体（ＳＩ）、スチレン－エチレン－ブチレン共重合体（ＳＥＢ）、スチレン－ブタジエン－ブチレン共重合体（ＳＢＢ）、及びスチレン－エチレン－プロピレン共重合体（ＳＥＰ）並びにこれらの変性体等が挙げられる。
上記ポリアルキレングリコールとしては、ポリブチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシプロピレングリセリルエーテル、ポリオキシプロピレンソルビット、ポリセリン、ポリオキシプロピレンジグリセリルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリセリルエーテル、ポリオキシプロピレンブチルエーテル、ポリオキシプロピレングリコールモノエーテル、ポリオキシプロピレンアルキルエーテル並びにこれらの変性体等が挙げられる。
上記補助溶媒としては、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１－メチル－２－ピロリドン、及びジメチルスルホキシド等が挙げられる。上記補助溶媒を用いることにより、例えば、有機ゲル化剤及び熱可塑性エラストマー等を容易に配合することができる。
上記血液分離用組成物は水を含んでいてもよく、含んでいてなくてもよい。上記水は精製水であることが好ましい。上記水の含有量は少ないほどよい。
（血液分離用組成物の他の詳細）
上記血液分離用組成物の比重を調整することにより、血液から特定の成分を分離することができる。例えば、上記血液分離用組成物を用いることにより、血液を、血清と血餅とに分離したり、血漿と血球成分とに分離したりすることができる。また、例えば、上記血液分離用組成物を用いることにより、血液から白血球（又は白血球を含む血漿）を分離することができる。
上記血液分離用組成物の２５℃での比重は、１．０３８以上であってもよく、１．０４０以上であってもよく、１．０６０以上であってもよく、１．０６５以上であってもよく、１．０６６以上であってもよく、１．０７０以上であってもよい。上記血液分離用組成物の２５℃での比重は、１．０９５以下であってもよく、１．０９０以下であってもよく、１．０８５以下であってもよく、１．０８０以下であってもよく、１．０６０以下であってもよく、１．０５５以下であってもよく、１．０５０以下であってもよく、１．０４５以下であってもよい。
血液を血清と血餅とに分離する観点からは、上記血液分離用組成物の２５℃での比重は、好ましくは１．０３８以上、より好ましくは１．０４０以上、好ましくは１．０９５以下、より好ましくは１．０８５以下、より一層好ましくは１．０６０以下、更に好ましくは１．０５５以下、特に好ましくは１．０５０以下である。上記比重が上記下限以上及び上記上限以下であると、低温下や、遠心力が低い場合でも、良好な強度を有する隔壁を形成することができる。また、上記比重が上記下限以上及び上記上限以下であると、血液から血球成分の混入量の少ない血清を良好に分離することができる。
血液を血漿と血球成分とに分離する観点からは、上記血液分離用組成物の２５℃での比重は、好ましくは１．０３８以上、より好ましくは１．０４０以上、好ましくは１．０６０以下、より好ましくは１．０５５以下、特に好ましくは１．０５０以下である。上記比重が上記下限以上及び上記上限以下であると、低温下や、遠心力が低い場合でも、良好な強度を有する隔壁を形成することができる。また、上記比重が上記下限以上及び上記上限以下であると、血液から血球成分の混入量の少ない血漿を良好に分離することができる。
血液から白血球（又は白血球を含む血漿）を分離する観点からは、上記血液分離用組成物の２５℃での比重は、好ましくは１．０６０以上、より好ましくは１．０６５以上、更に好ましくは１．０６６以上、特に好ましくは１．０７０以上、好ましくは１．０９０以下、好ましくは１．０８５以下、より好ましくは１．０８０以下である。上記比重が上記下限以上及び上記上限以下であると、赤血球の混入量が少なくかつ白血球の含有量が多い血漿を良好に得ることができる。また、上記比重が上記下限以上及び上記上限以下であると、低温下や、遠心力が低い場合でも、良好な強度を有する隔壁を形成することができる。
上記血液分離用組成物の２５℃での比重は、血液分離用組成物１滴を、比重を０．００２の間隔で段階的に調整した２５℃の食塩水中に順次滴下し、食塩水中における浮沈により測定される。
上記血液分離用組成物の２５℃での粘度は、好ましくは１００Ｐａ・ｓ以上、より好ましくは１５０Ｐａ・ｓ以上、好ましくは５００Ｐａ・ｓ以下、より好ましくは４００Ｐａ・ｓ以下、更に好ましくは３５０Ｐａ・ｓ以下である。上記粘度が上記下限以上及び上記上限以下であると、本発明の効果をより一層効果的に発揮させることができる。
上記血液分離用組成物の２５℃での粘度は、Ｅ型粘度計（例えば、東機産業社製「ＴＶＥ－３５」）を用いて、２５℃及び０．５ｒｐｍの条件で測定される。
上記血液分離用組成物の２５℃でのチクソ指数は、好ましくは１．１０以上、より好ましくは１．１５以上、好ましくは１．５０以下、より好ましくは１．３０以下、更に好ましくは１．２５以下、特に好ましくは１．２０以下である。上記チクソ指数が上記下限以上及び上記上限以下であると、本発明の効果をより一層効果的に発揮することができる。また、上記チクソ指数が上記下限以上及び上記上限以下であると、血液分離用組成物を例えば血液採取本体の底部に収容した場合であっても、遠心分離時に血液分離用組成物が良好な流動性を発揮して隔壁をより一層良好に形成させることができる。
上記血液分離用組成物の２５℃でのチクソ指数は、以下のようにして求められる。Ｅ型粘度計を用いて、２５℃及び０．５ｒｐｍの条件で測定した血液分離用組成物の粘度値を第１の粘度値とする。Ｅ型粘度計を用いて、２５℃及び１．０ｒｐｍの条件で測定した血液分離用組成物の粘度値を第２の粘度値とする。第１の粘度値の第２の粘度値に対する比（第１の粘度値／第２の粘度値）を上記血液分離用組成物の２５℃でのチクソ指数とする。
上記血液分離用組成物の製造方法は特に限定されない。上記血液分離用組成物は、例えば、上記２５℃で流動性を有する有機成分と、上記微粉末シリカと、必要に応じて配合される他の成分とを混合することにより製造することができる。混合方法については特に限定されない。上記の成分は、プラネタリミキサー、ボールミル、ディスパーなどの公知の混練機により混合されてよい。
（血液採取容器）
本発明に係る血液採取容器は、血液採取容器本体と、上述した血液分離用組成物とを備える。本発明に係る血液採取容器では、上記血液採取容器本体内に、上記血液分離用組成物が収容されている。
上記血液採取容器本体は、一端に開口端を有し、他端に閉じられた底部を有することが好ましい。
上記血液採取容器本体の素材としては、特に限定されないが、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、アクリロニトリル－スチレン共重合体、エチレン－ビニルアルコール共重合体等の熱可塑性樹脂；不飽和ポリエステル樹脂、エポキシ樹脂、エポキシ－アクリレート樹脂等の熱硬化性樹脂；酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、エチルセルロース、エチルキチン等の変性天然樹脂；ソーダ石灰ガラス、リンケイ酸ガラス、ホウケイ酸ガラス等のケイ酸塩、石英ガラス等のガラスや、これらを組み合わせたもの、あるいはこれらを主成分とするもの等の公知の素材が挙げられる。
上記血液採取容器は、水溶性密度勾配物質を備えることが好ましい。上記血液採取容器では、上記血液採取容器本体内に、上記水溶性密度勾配物質が収容されていることが好ましい。上記血液採取容器が血液から白血球を分離するために用いられる場合に、上記血液採取容器は、水溶性密度勾配物質を備えることが好ましい。この場合には、例えば、遠心分離後に水溶性密度勾配物質層中において、白血球を浮遊させることができる。また、水溶性密度勾配物質を用いることにより、水溶性密度勾配物質層中及び血漿中への赤血球の混入を効果的に抑えることができる。上記水溶性密度勾配物質は、１種のみが用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
上記水溶性密度勾配物質としては、フィコール及びパーコール等が挙げられる。
水溶性密度勾配物質層中及び血漿中への赤血球の混入をより一層効果的に抑える観点からは、上記水溶性密度勾配物質は、フィコールであることが好ましい。
上記水溶性密度勾配物質の２０℃での密度は、好ましくは１．０７５ｇ／ｍＬ以上、より好ましくは１．０８３ｇ／ｍＬ以上、好ましくは１．０９５ｇ／ｍＬ以下、より好ましくは１．０８５ｇ／ｍＬ以下である。上記密度が上記下限以上及び上記上限以下であると、水溶性密度勾配物質層中及び血漿中への赤血球の混入をより一層効果的に抑えることができる。
上記水溶性密度勾配物質は、２５℃で固体であってもよく、２５℃で液体であってもよい。上記水溶性密度勾配物質は、上記血液採取容器本体内において、液体の状態で収容されていることが好ましい。上記水溶性密度勾配物質は、上記血液採取容器本体内において、溶媒に溶解した状態で収容されていてもよい。
上記水溶性密度勾配物質は、上記血液採取容器本体内において、上記血液分離用組成物よりも上記血液採取容器本体の底部側に収容されていることが好ましい。上記血液採取容器において、上記血液分離用組成物が上記血液採取容器本体の開口端側に位置しており、上記水溶性密度勾配物質が上記血液採取容器本体の底部側に位置していることが好ましい。
上記血液採取容器は、血餅付着防止、又は血液凝固促進等の目的に応じて、血餅付着防止成分、及び血液凝固促進剤等の公知の薬剤を備えていてもよい。例えば、上記血液採取容器本体の内壁には、血餅付着防止成分、又は血液凝固促進剤が付着していてもよい。
血液から血漿又は白血球を分離するために上記血液採取容器を用いる場合には、上記血液採取容器本体内には、抗凝固剤が収容されていることが好ましい。なお、上記抗凝固剤は、採取した血液に添加されていてもよい。上記抗凝固剤としては、ヘパリン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びクエン酸等が挙げられる。
上記血液採取容器は、栓体及びアルミシール等の密閉部材を備えることが好ましい。上記密閉部材は、上記血液採取容器本体の開口端に備えられていることが好ましい。
上記血液採取容器の内圧は特に限定されない。上記血液採取容器は、内部が排気された上で、上記密閉部材によって密閉された真空採血管として用いることもできる。真空採血管である場合、採血者の技術差によらず一定量の血液採取を簡便に行うことができる。
細菌感染を防止する観点から、血液採取容器の内部はＩＳＯ又はＪＩＳの基準に則って滅菌されていることが好ましい。血液採取容器を滅菌する方法として、従来公知の方法を使用できる。血液採取容器は、ガンマ線滅菌、電子線滅菌、又は高圧蒸気滅菌等によって滅菌されていることが好ましい。
以下、図面を参照しつつ、本発明の具体的な実施形態を説明する。なお、以下の図面において、大きさ、厚み及び形状等は、図示の便宜上、実際の大きさ、厚み及び形状等と異なる場合がある。
図１は、本発明の第１の実施形態に係る血液採取容器を模式的に示す正面断面図である。
図１に示す血液採取容器１は、血液採取容器本体２と、血液分離用組成物３と、栓体４とを備える。血液採取容器本体２は、一端に開口端２ａを有し、他端に底部２ｂを有する。血液分離用組成物３は、血液採取容器本体２の底部２ｂに収容されている。栓体４は、血液採取容器本体２の開口端２ａに取り付けられている。
図２は、本発明の第２の実施形態に係る血液採取容器を模式的に示す正面断面図である。
図２に示す血液採取容器１Ａは、血液採取容器本体２と、血液分離用組成物３Ａと、水溶性密度勾配物質５と、栓体４とを備える。図１に示す血液採取容器１と異なり、図２に示す血液採取容器１Ａは、水溶性密度勾配物質５を備える。血液分離用組成物３Ａは、血液採取容器本体２内において、水溶性密度勾配物質５よりも血液採取容器本体２の開口端２ａ側に収容されている。水溶性密度勾配物質５は、血液採取容器本体２内において、血液分離用組成物３Ａよりも血液採取容器本体２の底部２ｂ側に収容されている。
（血液成分の分離方法）
上記血液採取容器を用いて、血液から特定の血液成分を分離することができる。
上記血液成分の分離方法は、血液から血清を分離する方法（血清の分離方法）であってもよく、血液から血漿を分離する方法（血漿の分離方法）であってもよく、血液から白血球を分離する方法（白血球の分離方法）であってもよい。上記血液分離用組成物の比重を調整することにより、目的とする血液成分を分離することができる。
上記血液成分の分離方法（血清の分離方法、血漿の分離方法又は白血球の分離方法）は、血液が採取された上記血液採取容器を遠心分離する遠心分離工程を備えることが好ましい。上記血液成分の分離方法（血清の分離方法、血漿の分離方法又は白血球の分離方法）は、上記血液採取容器本体内に血液を採取する血液採取工程と、上記血液が採取された上記血液採取容器を遠心分離する遠心分離工程とを備えることがより好ましい。
上記血漿の分離方法では、上記血液採取工程において、上記血液採取容器本体内に上記抗凝固剤が収容されているか、又は、上記血液採取容器本体内に上記抗凝固剤が添加された血液が採取されることが好ましい。
上記白血球の分離方法では、上記血液採取工程において、上記血液採取容器本体内に上記抗凝固剤が収容されているか、又は、上記血液採取容器本体内に上記抗凝固剤が添加された血液が採取されることが好ましい。
上記血清の分離方法では、上記血液分離用組成物により形成された隔壁よりも下方に血餅が位置し、上方に血清が位置する。上記血漿の分離方法では、上記血液分離用組成物により形成された隔壁よりも下方に血球成分が位置し、上方に血漿が位置する。
上記白血球の分離方法では、上記血液分離用組成物により形成された隔壁よりも下方に赤血球成分が位置し、上方に白血球が位置する。水溶性密度勾配物質を用いない場合に、上記白血球の分離方法では、例えば、上記血液分離用組成物により形成された隔壁上に白血球を堆積させることができる。水溶性密度勾配物質を用いる場合に、上記白血球の分離方法では、例えば、上記血液分離用組成物により形成された隔壁上に、白血球を含む水溶性密度勾配物質層が位置し、白血球を含む水溶性密度勾配物質層よりも上方に血漿が位置する。
上記血液成分の分離方法において、上記遠心分離工程における遠心分離条件は、特に限定されない。上記遠心分離条件としては、例えば、４００Ｇ以上４０００Ｇ以下で１０分間以上１２０分間以下で遠心分離する条件等が挙げられる。
以下、実施例及び比較例を挙げることにより、本発明を具体的に説明する。本発明は、以下の実施例に限定されない。
血液分離用組成物の材料として、以下を用意した。
（２５℃で流動性を有する有機成分）
（メタ）アクリル系樹脂（２５℃での粘度：７５Ｐａ・ｓ、２５℃での比重：１．０３３、重量平均分子量：２００００、以下の合成例１により合成）
＜合成例１＞
アクリル酸－２－エチルヘキシルとアクリル酸ブチルとをアゾ系重合開始剤の存在下で溶液重合法によりラジカル重合させ、２５℃で流動性を有する（メタ）アクリル系樹脂を得た。なお、得られた（メタ）アクリル系樹脂の２５℃での粘度、２５℃での比重及び重量平均分子量は、上述した方法により測定した。
（２５℃で流動性を有する有機成分の材料）
樹脂：
石油樹脂（イーストマンケミカル社製「リガライトＳ５０９０」）
ジシクロペンタジエン樹脂１（コロン社製「スコレッツＳＵ５００」）
ジシクロペンタジエン樹脂２（コロン社製「スコレッツＳＵ９０」）
有機化合物：
トリメリット酸エステル（ベンゼンポリカルボン酸アルキルエステル誘導体、ＤＩＣ社製「モノサイザーＷ７００」）
（微粉末シリカ）
疎水性シリカ（Ｘ）：
疎水性シリカ１（日本アエロジル社製「ＲＸ２００」、メタノールウェッタビリティ法により測定される疎水化度：７０％、比表面積：１４０ｍ２／ｇ）
疎水性シリカ２（日本アエロジル社製「Ｒ８１２Ｓ」、メタノールウェッタビリティ法により測定される疎水化度：６０％、比表面積：２２０ｍ２／ｇ）
疎水性シリカ（Ｘ）に相当しない疎水性シリカ：
疎水性シリカ３（日本アエロジル社製「Ｒ８０５」、メタノールウェッタビリティ法により測定される疎水化度：５５％、比表面積：１５０ｍ２／ｇ）
疎水性シリカ４（日本アエロジル社製「Ｒ８１２」、メタノールウェッタビリティ法により測定される疎水化度：５０％、比表面積：２６０ｍ２／ｇ）
疎水性シリカ５（日本アエロジル社製「Ｒ９７４」、メタノールウェッタビリティ法により測定される疎水化度：４０％、比表面積：１７０ｍ２／ｇ）
親水性シリカ（日本アエロジル社製「２００ＣＦ」、比表面積：２００ｍ２／ｇ）
疎水性シリカ１～５のメタノールウェッタビリティ法により測定される疎水化度は、上述した方法により測定した。
（微粉末シリカ以外の無機微粉末）
炭酸カルシウム粉末（イメリス社製「ＳｏｃａｌＵＰ」、比重：２．７、平均粒子径：５０ｎｍ）
酸化チタン粉末（石原産業社製「Ａ－１００」、比重：４、平均粒子径：１５０ｎｍ）
（他の成分）
有機ゲル化剤（新日本理化社製「ゲルオールＤ」）
１－メチル－２－ピロリドン（補助溶媒）
シリコーンオイル（ポリエーテル変性シリコーンオイル、東レ・ダウコーニング社製「ＳＦ８４１０」、ＨＬＢ値６、ポリエーテル変性ポリアルキルシロキサン）
（実施例１）
血液分離用組成物の作製：
表１に示す成分を、表１に記載の配合割合で配合して混合することにより、血液分離用組成物を得た。
血液採取容器（１）の作製：
血液採取容器本体として、長さ１００ｍｍ、開口端の内径１４ｍｍのポリエチレンテレフタレート管（ＰＥＴ有底管）を用意した。得られた血液分離用組成物１ｇを、血液採取容器本体内に収容した。血液採取容器内部を３０ｋＰａに減圧し、ブチルゴム栓により密封した。このようにして、血液採取容器本体内に血液分離用組成物が収容されている血液採取容器（１）を作製した。
血液採取容器（２）の作製：
血液採取容器本体として、長さ１２５ｍｍ、開口端の内径１４ｍｍのガラス管（ガラス有底管）を用意した。また、水溶性密度勾配物質として、フィコール（Ｃｙｔｉｖａ社製「Ｆｉｃｏｌｌ Ｐａｑｕｅ ｐｒｅｍｉｕｍ １．０８４」、２０℃での密度１．０８４ｇ／ｍＬ）を用意した。フィコール２ｍＬを血液採取容器本体内に収容し、次いで、得られた血液分離用組成物３ｇを、上記血液採取容器本体内に収容した。次いで、抗凝固剤としてクエン酸ナトリウム水溶液１ｍＬを、上記血液採取容器本体内に収容した。血液採取容器内部を３０ｋＰａに減圧し、ブチルゴム栓により密封した。このようにして、血液採取容器本体内にフィコール及び血液分離用組成物が収容されている血液採取容器（２）を作製した。得られた血液採取容器（２）では、血液分離用組成物が、フィコールよりも血液採取容器本体の開口端側に収容されており、フィコールが、血液分離用組成物よりも血液採取容器本体の底部側に収容されている。
保存試験（４５℃、７５％ＲＨ及び４週間）：
得られた血液採取容器（１），（２）を、４５℃及び７５％ＲＨに設定された恒温恒湿装置内で４週間保存した。上記の温湿度条件は、長期保存安定性のための加速試験条件である。
（実施例２～４及び比較例１～３）
配合成分の種類及び配合量を表１，２のように変更したこと以外は、実施例１と同様にして、血液分離用組成物、血液採取容器（１）及び血液採取容器（２）を作製した。また、実施例１と同様にして、保存試験（４５℃、７５％ＲＨ及び４週間）を実施した。
（実施例５）
血液分離用組成物の作製：
表１に記載の２５℃で流動性を有する有機成分の材料を配合し、１３０℃で加熱溶解し、混合して、２５℃で流動性を有する有機成分を作製した。次いで、表１に記載の配合割合で、２５℃で流動性を有する有機成分と微粉末シリカと無機微粉末と他の成分とを混合し、血液分離用組成物を作製した。
血液採取容器（１），（２）の作製：
得られた血液分離用組成物を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、血液採取容器（１）及び血液採取容器（２）を作製した。また、実施例１と同様にして、保存試験（４５℃、７５％ＲＨ及び４週間）を実施した。
（実施例６及び比較例４）
配合成分の種類及び配合量を表１，２のように変更したこと以外は、実施例１と同様にして、血液分離用組成物、及び血液採取容器（１）を作製した。また、実施例１と同様にして、保存試験（４５℃、７５％ＲＨ及び４週間）を実施した。なお、実施例６及び比較例４では、血液採取容器（２）は作製しなかった。
（評価）
（１）血液分離用組成物の２５℃での比重
得られた血液分離用組成物１滴を、比重を０．００２の間隔で段階的に調整した２５℃の食塩水中に順次滴下し、食塩水中における浮沈により比重を測定した。
（２）血液分離用組成物の粘度及びチクソ指数
作製直後の血液分離用組成物（保存試験前の血液分離用組成物）の粘度を、Ｅ型粘度計（東機産業社製「ＴＶＥ－３５」）を用いて、２５℃及び０．５ｒｐｍの条件で測定し、保存前の血液分離用組成物の粘度（第１の粘度値）とした。作製直後の血液分離用組成物（保存試験前の血液分離用組成物）の粘度を、Ｅ型粘度計（東機産業社製「ＴＶＥ－３５」）を用いて、２５℃及び１．０ｒｐｍの条件で測定し、第２の粘度値とした。第１の粘度値の第２の粘度値に対する比（第１の粘度値／第２の粘度値）を算出し、保存前の血液分離用組成物の２５℃でのチクソ指数とした。
また、保存試験（４５℃、７５％ＲＨ及び４週間）後の血液採取容器（１）から、血液分離用組成物を採取した。採取した血液分離用組成物を用いて、上記の方法と同様にして、２５℃及び０．５ｒｐｍの条件で測定し、保存後の血液分離用組成物の粘度（第１の粘度値）とした。また、採取した血液分離用組成物を用いて、上記の方法と同様にして、２５℃及び１．０ｒｐｍの条件で測定し、保存後の血液分離用組成物の粘度（第２の粘度値）とした。第１の粘度値の第２の粘度値に対する比（第１の粘度値／第２の粘度値）を算出し、保存後の血液分離用組成物の２５℃でのチクソ指数とした。
（３）隔壁の形成性（Ａ）
保存試験前の血液採取容器（１）及び保存試験後の血液採取容器（１）をそれぞれ用いて、以下の試験を行った。ＥＤＴＡが添加された血液４ｍＬを、血液採取容器（１）に採取した。次いで、血液採取容器（１）を１５００Ｇで３０分間遠心分離した。以下の試験（１Ａ）及び試験（２Ａ）を行い、以下の基準で隔壁の形成性を判定した。なお、実施例１～５では、隔壁よりも上方に白血球を含む血漿が分離されており、また、隔壁上に白血球が堆積していた。実施例６では、隔壁よりも上方に血漿が分離されていた。
試験（１Ａ）：遠心分離後の血液採取容器（１）を目視にて観察した。血液分離用組成物が赤血球層と血漿層の間に位置している場合に良好と判定した。一方、血液分離用組成物の全量が赤血球層よりも血液採取容器（１）の閉口端側に位置し、隔壁を形成していない場合に、不良と判定した。
試験（２Ａ）：血液分離用組成物により形成された隔壁の厚みをノギスにより計測した。
＜隔壁の形成性（Ａ）の判定基準＞
〇〇：血液採取容器（１）２０本中、試験（１Ａ）の判定結果が良好である血液採取容器（１）の本数が２０本であり、かつ、試験（２Ａ）で計測した隔壁の最小厚みが５ｍｍ以上である血液採取容器（１）の本数が１０本以上２０本以下である
○：血液採取容器（１）２０本中、試験（１Ａ）の判定結果が良好である血液採取容器（１）の本数が２０本であり、かつ、試験（２Ａ）で計測した隔壁の最小厚みが５ｍｍ以上である血液採取容器（１）の本数が０本以上９本以下である
×：血液採取容器（１）２０本中、試験（１Ａ）の判定結果が良好である血液採取容器（１）の本数が１９本以下である
（４）隔壁の形成性（Ｂ）
保存試験前の血液採取容器（２）及び保存試験後の血液採取容器（２）をそれぞれ用いて、以下の試験を行った。血液８ｍＬを、血液採取容器（２）に採取した。次いで、血液採取容器（２）を１８００Ｇで３０分間遠心分離した。以下の試験（１Ｂ）及び試験（２Ｂ）を行い、以下の基準で隔壁の形成性を判定した。なお、実施例１～５では、隔壁よりも上方にフィコール層が形成されており、フィコール層の上方に血漿が分離されており、フィコール層中に白血球が浮遊していた。
試験（１Ｂ）：遠心分離後の血液採取容器（２）を目視にて観察した。血液分離用組成物が赤血球層よりも血液採取容器（２）の開口端側に位置している場合に良好と判定した。一方、血液分離用組成物の全量が赤血球層よりも血液採取容器（２）の閉口端側に位置し、隔壁を形成していない場合に、不良と判定した。
試験（２Ｂ）：血液分離用組成物により形成された隔壁の厚みをノギスにより計測した。
＜隔壁の形成性（Ｂ）の判定基準＞
〇〇：血液採取容器（２）２０本中、試験（１Ｂ）の判定結果が良好である血液採取容器（２）の本数が２０本であり、かつ、試験（２Ｂ）で計測した隔壁の最小厚みが５ｍｍ以上である血液採取容器（２）の本数が１０本以上２０本以下である
○：血液採取容器（２）２０本中、試験（１Ｂ）の判定結果が良好である血液採取容器（２）の本数が２０本であり、かつ、試験（２Ｂ）で計測した隔壁の最小厚みが５ｍｍ以上である血液採取容器（２）の本数が０本以上９本以下である
×：血液採取容器（２）２０本中、試験（１Ｂ）の判定結果が良好である血液採取容器（２）の本数が１９本以下である
構成及び結果を下記の表１，２に示す。なお、実施例１～５において、上記血液分離用組成物により形成された隔壁よりも上方に位置する血球成分を、該血球成分よりも上方に位置する血漿で懸濁し、血球成分を含む血漿を回収し、白血球の回収率を算出した。その結果、フィコールが収容されている血液採取容器（２）を用いた場合の方が、フィコールが収容されていない血液採取容器（１）を用いた場合よりも、白血球の回収率が高かった。
Figure 0007309108000001
Figure 0007309108000002
１，１Ａ…血液採取容器
２…血液採取容器本体
２ａ…開口端
２ｂ…底部
３，３Ａ…血液分離用組成物
４…栓体
５…水溶性密度勾配物質

Claims (13)

  1. ２５℃で流動性を有する有機成分と、微粉末シリカとを含み、
    前記微粉末シリカが、下記のメタノールウェッタビリティ法により測定される疎水化度が６０％以上である疎水性シリカを含む、血液分離用組成物。
    メタノールウェッタビリティ法により測定される疎水化度：メタノールと水とを混合して、メタノール濃度が５体積％の間隔で調整されたメタノール溶液を調製する。調製したそれぞれの濃度のメタノール溶液を用いて以下の操作を行う。１００ｍＬビーカー内に、メタノール溶液５０ｍＬを入れて、疎水性シリカ０．２ｇを添加する。マグネティックスターラーを用いて、疎水性シリカが添加されたメタノール溶液を撹拌する。撹拌停止後、疎水性シリカの全量がビーカーの底まで沈降するか否かを確認する。疎水性シリカの全量がビーカーの底まで沈降したときのメタノール溶液の濃度（体積％）のうち、最も濃度の低いメタノール溶液の濃度（体積％）を、該疎水性シリカのメタノールウェッタビリティ法により測定される疎水化度（％）とする。
  2. 前記疎水性シリカの前記メタノールウェッタビリティ法により測定される疎水化度が９５％以下である、請求項１に記載の血液分離用組成物。
  3. ２５℃での比重が、１．０３８以上１．０９５以下である、請求項１又は２に記載の血液分離用組成物。
  4. ２５℃での比重が、１．０６０以上１．０９０以下である、請求項１～３のいずれか１項に記載の血液分離用組成物。
  5. 前記２５℃で流動性を有する有機成分が、樹脂を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の血液分離用組成物。
  6. 前記樹脂が、（メタ）アクリル系樹脂である、請求項５に記載の血液分離用組成物。
  7. 前記微粉末シリカが、親水性シリカを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の血液分離用組成物。
  8. シリコーンオイルを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の血液分離用組成物。
  9. 血液採取容器本体と、
    請求項１～８のいずれか１項に記載の血液分離用組成物とを備え、
    前記血液採取容器本体内に、前記血液分離用組成物が収容されている、血液採取容器。
  10. 水溶性密度勾配物質を備え、
    前記血液採取容器本体内に、前記水溶性密度勾配物質が収容されており、
    前記水溶性密度勾配物質が、前記血液採取容器本体内において、前記血液分離用組成物よりも前記血液採取容器本体の底部側に収容されている、請求項９に記載の血液採取容器。
  11. 前記水溶性密度勾配物質が、フィコールである、請求項１０に記載の血液採取容器。
  12. 前記水溶性密度勾配物質の２０℃での密度が、１．０８３ｇ／ｍＬ以上１．０８５ｇ／ｍＬ以下である、請求項１０又は１１に記載の血液採取容器。
  13. 請求項９～１２のいずれか１項に記載の血液採取容器を用いた白血球の分離方法であって、
    血液が採取された前記血液採取容器を遠心分離する遠心分離工程を備える、白血球の分離方法。
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