CN113195074A - 含单个核细胞血浆分离用组合物和血液采集容器 - Google Patents

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CN113195074A CN202080007051.0A CN202080007051A CN113195074A CN 113195074 A CN113195074 A CN 113195074A CN 202080007051 A CN202080007051 A CN 202080007051A CN 113195074 A CN113195074 A CN 113195074A
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Abstract

本发明提供：能够抑制保存中的含单个核细胞血浆分离用组合物的流动，在离心分离时能够良好地形成隔壁，并且能够得到单个核细胞以外的血细胞成分的混入量较少的含单个核细胞血浆的含单个核细胞血浆分离用组合物。本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物包含：在25℃下具有流动性的有机成分和2种以上的无机微粉，所述组合物在25℃下的比重为1.060以上1.080以下。

Description

含单个核细胞血浆分离用组合物和血液采集容器
技术领域
本发明涉及用于从血液中分离包含单个核细胞的血浆的含单个核细胞血浆分离用组合物。此外，本发明涉及在血液采集容器主体内容纳有所述含单个核细胞血浆分离用组合物的血液采集容器。
背景技术
临床检查中，为了采集血液样品，广泛使用了血液采集容器。在内部容纳有血清或血浆分离用组合物的血液采集容器中，通过适当调整该分离用组合物的比重，而能够利用比重差进行离心分离从而从全血分离血清或血浆。
下述的专利文献1公开了一种血清或血浆分离用组合物，其包含液态有机化合物、触变性赋予成分、以及热塑性弹性体。此外，专利文献1的全部的实施例中，制备了25℃下的比重为1.043～1.045的血清或血浆分离用组合物。专利文献1的血清或血浆分离用组合物具有触变性，因此，例如，能够使容纳在血液采集容器主体的底部的该血清或血浆分离用组合物不易流至血液采集容器主体的开口端侧。
此外，已知有能够从血液分离特定的血细胞成分的分离用组合物。
下述的专利文献2公开了具备下述的(a)、(b)、(c)的步骤的，从进行了抗凝固处理的血液分离血小板、淋巴细胞和单核大白细胞(单核细胞)的方法。(a)将相对于血液成分为无化学活性，并且具有1.065～1.077g/cc的比重的水不溶性触变性凝胶状物质(分离用组合物)投入进行了抗凝固处理的血液样品中。(b)将所述凝胶状物质和所述血液样品以至少1200G的力并且以使得所述凝胶状物质在血浆、血小板、淋巴细胞以及单核大白细胞(单核细胞)和更重的血细胞之间形成屏障的充分时间进行离心分离。(c)从所述屏障上回收所述血浆、所述血小板、所述淋巴细胞和所述单核大白细胞。此外，专利文献2中，作为所述水不溶性触变性凝胶状物质(分离用组合物)中包含的无机微粉，使用了二氧化硅粉末。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2016/199851A1
专利文献2：日本特开平02-111374号公报
发明内容
发明所解决的技术问题
临床检查中，进行着使用了单个核细胞(淋巴细胞和单核细胞)的检查。然而，当使用包含单个核细胞以外的血细胞成分(例如，红细胞和粒细胞等)的样品溶液而进行使用了单个核细胞的检查时，有时会对检查结果造成影响。
在如专利文献1所述的以往的血浆分离用组合物中，未旨在将单个核细胞和单个核细胞以外的血细胞成分进行分离。因此，在使用以往的血浆分离用组合物来分离血浆的情况下，得到的血浆中包含的单个核细胞数极少，难以作为使用了单个核细胞的检查的样品溶液而使用该血浆。
另一方面，在专利文献2所述的水不溶性触变性凝胶状物质(分离用组合物)的情况下，能够从血液分离血小板、淋巴细胞和单核大白细胞(单核细胞)。然而，在如专利文献2所述的仅使用二氧化硅粉末作为无机微粉提高分离用组合物的比重的情况下，该分离用组合物的粘度和触变指数变得过高，在离心分离时该分离用组合物无法发挥充分的流动性，难以良好地形成隔壁。需要说明的是，专利文献2中，通过在血液采集后在采集得到的血液的液面上配置水不溶性触变性凝胶状物质(分离用组合物)，而能够一定程度地提高隔壁的形成性，但是在血液采集后打开血液采集容器，并将分离用组合物配置在血液的液面上的操作，在临床检查中并不实用。
此外，以往的分离用组合物中，保存中分离用组合物有时会发生流动。例如，以往的分离用组合物中，容纳在血液采集容器主体的底部的该分离用组合物有时会流至血液采集容器主体的开口端侧。分离用组合物发生流动时，血液采集时采血针有时会被分离用组合物堵塞，造成采血不良。
本发明的目的在于，提供能够抑制保存中的含单个核细胞血浆分离用组合物的流动，在离心分离时能够良好地形成隔壁，并且能够得到单个核细胞以外的血细胞成分的混入量较少的含单个核细胞血浆的含单个核细胞血浆分离用组合物。此外，本发明的目的还在于，提供容纳有所述含单个核细胞血浆分离用组合物的血液采集容器。
解决问题的技术手段
通过本发明的广泛方案，提供一种含单个核细胞血浆分离用组合物，其包含：在25℃下具有流动性的有机成分和2种以上的无机微粉，所述组合物在25℃下的比重为1.060以上1.080以下。
本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物的一个特定方案中，所述在25℃下具有流动性的有机成分包含树脂。
本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物的另一特定方案中，所述在25℃下具有流动性的有机成分为所述树脂与苯多羧酸烷基酯衍生物的混合物。
本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物的另一特定方案中，所述树脂包含石油树脂、环戊二烯类树脂或聚酯树脂。
本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物的另一特定方案中，所述树脂包含石油树脂或环戊二烯类树脂。
本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物的另一特定方案中，所述无机微粉包含二氧化硅微粉。
本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物的另一特定方案中，所述无机微粉包含二氧化硅微粉和比重为3以上的无机微粉。
本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物的另一特定方案中，所述二氧化硅微粉包含亲水性二氧化硅。
本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物的另一特定方案中，所述二氧化硅微粉包含亲水性二氧化硅和疏水性二氧化硅。
本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物的另一特定方案中，所述含单个核细胞血浆分离用组合物包含有机凝胶化剂。
根据本发明的广泛方案，提供一种血液采集容器，其具备血液采集容器主体、所述含单个核细胞血浆分离用组合物，在所述血液采集容器主体内容纳有所述含单个核细胞血浆分离用组合物。
发明的效果
本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物包含：在25℃下具有流动性的有机成分和2种以上的无机微粉，所述组合物在25℃下的比重为1.060以上1.080以下。本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物，由于具备所述构成，因此能够抑制保存中的含单个核细胞血浆分离用组合物的流动，在离心分离时能够良好地形成隔壁，并且能够得到单个核细胞以外的血细胞成分的混入量较少的含单个核细胞血浆。
本发明的具体实施方式
以下，对于本发明的详细进行说明。
本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物包含在25℃下具有流动性的有机成分、2种以上的无机微粉。本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物在25℃下的比重为1.060以上1.080以下。
本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物的情况下，由于具备所述构成，因此能够抑制保存中含单个核细胞血浆分离用组合物的流动，在离心分离时能够良好地形成隔壁，并且能够得到单个核细胞以外的血细胞成分的混入量较少的含单个核细胞血浆。
本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物的情况下，通过将血液采集至容纳有该含单个核细胞血浆分离用组合物的血液采集容器中并进行离心分离，而能够通过所述含单个核细胞血浆分离用组合物形成隔壁，并将含单个核细胞血浆分离至该隔壁的上方。本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物，可简便并且迅速地从血液得到包含单个核细胞(淋巴细胞和单核细胞)的血浆。本发明中，能够通过简单的离心分离而从血液分离单个核细胞，因此能够抑制单个核细胞的损伤。
本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物的情况下，25℃下的比重在1.060以上1.080以下的范围内，能够改善该含单个核细胞血浆分离用组合物的粘度和触变指数。因此，能够抑制保存中的所述含单个核细胞血浆分离用组合物的流动，此外，即使在例如，将所述含单个核细胞血浆分离用组合物容纳于血液采集主体的底部的情况下，所述含单个核细胞血浆分离用组合物也能够在离心分离时发挥良好的流动性并良好地形成隔壁。
本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物的情况下，使用得到的含单个核细胞血浆，能够精度良好地分析单个核细胞。
所述含单个核细胞血浆分离用组合物的25℃下的比重为1.060以上1.080以下。所述比重不足1.060或超过1.080时，可能无法从血液良好地分离含单个核细胞血浆，或者单个核细胞以外的血细胞成分的混入量变多，或者单个核细胞的回收率降低。
所述含单个核细胞血浆分离用组合物的25℃下的比重优选超过1.060，更优选为1.065以上，优选不足1.080，更优选为1.077以下，进一步优选为1.070以下。所述比重满足所述的优选的范围时，能够从血液良好地分离含单个核细胞血浆，能够得到单个核细胞以外的血细胞成分的混入量较少并且单个核细胞的含量较多的血浆。特别是，所述比重为1.065以上时，能够使单个核细胞的回收率达到70％以上。此外，特别是，所述比重为1.070以下时，能够适宜地得到粒细胞的混入量极少的含单个核细胞血浆。例如，所述比重为1.070以下时，能够使粒细胞的除去率达到90％以上。此外，所述比重满足所述的优选的范围时，即使在低温下或离心力较低的情况下，也能够形成具有良好的强度的隔壁。此外，所述比重为所述下限以上时，能够提高单个核细胞的回收率。
所述含单个核细胞血浆分离用组合物的25℃下的比重，通过将1滴含单个核细胞血浆分离用组合物依次滴加至将比重以0.002的间隔进行了梯度调整的25℃的食盐水中，并根据在食盐水中的浮沉来进行测定。
所述含单个核细胞血浆分离用组合物的25℃下的粘度，优选为100Pa·以上，更优选为150Pa·s以上，优选为400Pa·s以下，更优选为300Pa·s以下。所述粘度为所述下限以上和所述上限以下时，能够进一步有效地发挥本发明的效果。
所述含单个核细胞血浆分离用组合物的25℃下的粘度，使用E型粘度计(例如，东机产业公司制“TVE-35”)在25℃和剪切速率1.0秒-1的条件下进行测定。
所述含单个核细胞血浆分离用组合物的25℃下的触变指数，优选为1.1以上，更优选为1.2以上，优选为1.5以下，更优选为1.3以下。所述触变指数为所述下限以上和所述上限以下时，能够进一步有效地抑制保存中的所述含单个核细胞血浆分离用组合物的流动。此外，即使在例如，将所述含单个核细胞血浆分离用组合物容纳于血液采集主体的底部的情况下，所述含单个核细胞血浆分离用组合物也能够在离心分离时发挥良好的流动性并进一步良好地形成隔壁。
所述含单个核细胞血浆分离用组合物的25℃下的触变指数通过以下方式而求得。将使用E型粘度计在25℃和剪切速率1.0秒-1的条件下测定得到的所述含单个核细胞血浆分离用组合物的粘度值设为第1粘度值。将使用E型粘度计在25℃和剪切速率2.0秒-1的条件下测定得到的所述含单个核细胞血浆分离用组合物的粘度值设为第2粘度值。将第1粘度值相对于第2粘度值的比(第1粘度值/第2粘度值)设为所述含单个核细胞血浆分离用组合物的25℃下的触变指数。需要说明的是，作为E型粘度计，例如，可举出东机产业公司制“TVE-35”。
使用所述含单个核细胞血浆分离用组合物从血液分离含单个核细胞血浆时，将分离得到的含单个核细胞血浆中包含的红细胞数相对于分离前的血液中包含的红细胞数的比例(分离得到的含单个核细胞血浆中包含的红细胞数/分离前的血液中包含的红细胞数×100)设为比例(1)。比例(1)，优选为10％以下，更优选为5％以下，进一步优选为1％以下。
使用所述含单个核细胞血浆分离用组合物从血液分离含单个核细胞血浆时，将分离得到的含单个核细胞血浆中包含的粒细胞数相对于分离前的血液中包含的粒细胞数的比例(分离得到的含单个核细胞血浆中包含的粒细胞数/分离前的血液中包含的粒细胞数×100)设为比例(2)。比例(2)，优选为30％以下，更优选为20％以下，进一步优选为10％以下。
将使用所述含单个核细胞血浆分离用组合物从血液分离含单个核细胞血浆时，分离得到的含单个核细胞血浆中包含的单个核细胞数相对于分离前的血液中包含的单个核细胞数的比例(分离得到的含单个核细胞血浆中包含的单个核细胞数/分离前的血液中包含的单个核细胞数×100)设为比例(3)。比例(3)，优选为50％以上，更优选为60％以上，进一步优选为70％以上。
以下，对于本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物中包含的成分的详细等进行说明。
<在25℃下具有流动性的有机成分>
本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物包含在25℃下具有流动性的有机成分(以下，有时简称为“有机成分”)。所述有机成分，可以仅使用一种，或组合使用两种以上。
所述“在25℃下具有流动性的”是指，25℃下的粘度为500Pa·s以下。
所述有机成分的25℃下的粘度优选为30Pa·s以上，更优选为50Pa·s以上，优选为200Pa·s以下，更优选为100Pa·s以下。所述粘度为所述下限以上和所述上限以下时，能够改善所述有机成分的流动性，提高含单个核细胞血浆分离用组合物的流动性，提高隔壁的强度。
所述有机成分的25℃下的粘度，使用E型粘度计(例如，东机产业公司制“TVE-35”)以25℃和剪切速率1.0秒-1的条件进行测定。
作为所述有机成分，可举出树脂、以及树脂与增塑剂等的有机化合物的混合物等。所述有机成分为所述树脂和所述有机化合物的混合物的情况下，该混合物(所述有机成分)具有流动性即可，该树脂或该有机化合物可不具有流动性。所述有机成分为所述树脂和所述有机化合物的混合物的情况下，该树脂例如在25℃下可以为固体的树脂。所述树脂和所述有机化合物分别可以仅使用一种，或组合使用两种以上。
从进一步有效地发挥本发明的效果的观点出发，所述有机成分优选包含所述树脂，更优选为所述树脂和所述有机化合物的混合物。在所述有机成分包含2种以上的成分的情况下(也包括所述有机成分包含固态的成分和液态的成分的情况)，这些成分可以在含单个核细胞血浆分离用组合物的制造步骤中分别混合。
作为所述树脂，可举出石油树脂、环戊二烯类树脂、聚酯树脂、聚氨酯树脂、(甲基)丙烯酸类树脂、有机硅树脂、α-烯烃-富马酸酯共聚物、癸二酸、2,2-二甲基-1,3-丙二醇以及1,2-丙二醇的共聚物、聚醚聚氨酯类树脂和聚醚聚酯类树脂等。所述树脂，可以仅使用一种，或组合使用两种以上。
作为所述石油树脂，可举出通过石油类的蒸汽裂解而得到的树脂。作为所述石油树脂，可举出C5馏分中包含的化合物(环戊二烯、异戊二烯、间戊二烯和2-甲基丁烯-1,2-甲基丁烯-2等)的均聚物或共聚物；C9馏分中包含的化合物(苯乙烯、乙烯基甲苯、α-甲基苯乙烯、茚和香豆酮等)的均聚物或共聚物；C5馏分中包含的化合物和C9馏分中包含的化合物形成的共聚物等。所述石油树脂可以为未氢化的树脂、部分氢化的树脂、或完全氢化的树脂。
作为所述石油树脂的市售品，可举出EASTMAN CHEMICALS公司制“RIGARAITOS5090”等。
作为所述环戊二烯类树脂，可举出环戊二烯类单体的聚合物、环戊二烯类单体和芳香族类单体的共聚物以及二环戊二烯树脂等。所述环戊二烯类树脂可以氢化或不氢化。所述环戊二烯类单体的聚合物和所述环戊二烯类单体和芳香族类单体的共聚物可以为低聚物。
作为所述环戊二烯类单体，可举出环戊二烯、二环戊二烯和环戊二烯的烷基取代衍生物等。
作为所述芳香族类单体，可举出苯乙烯、甲基苯乙烯、茚和甲基茚等。
作为所述环戊二烯类单体的聚合物的市售品，可举出EXXON MOBIL公司制“ESCOREZ5380”、“ESCOREZ5300”、“ESCOREZ5320”、“ESCOREZ5 340”、“ESCOREZ5400”和“ESCOREZ ECR251”等。
作为所述环戊二烯类单体和芳香族类单体的共聚物的市售品，可举出EX XONMOBIL公司制“ESCOREZ ECR227E”、“ESCOREZ ECR235E”、“ES COREZ ECR231C”、“ESCOREZ5690”和“ESCOREZ5600”等。
作为所述二环戊二烯树脂的市售品，可举出COLON公司制“SUKORET TSU(スコレッツ)SU500”和“SUKORETTSU SU90”等。
作为所述聚酯树脂，可举出聚对苯二甲酸亚烷基酯树脂和聚萘二甲酸亚烷基酯树脂等。作为所述聚对苯二甲酸亚烷基酯树脂，可举出聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚-1,4-环己烷二亚甲基对苯二甲酸酯等。
作为所述聚氨酯树脂，可举出多元醇化合物和异氰酸酯化合物的反应物等。
作为所述(甲基)丙烯酸类树脂，可举出：至少1种(甲基)丙烯酸酯单体聚合而得到的树脂、以及至少1种(甲基)丙烯酸酯单体与至少1种该(甲基)丙烯酸酯单体以外的单体聚合而得到的树脂。
作为所述(甲基)丙烯酸酯单体，例如，可举出具有碳原子数为1以上20以下的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸聚亚烷基二醇酯、(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯、(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯、(甲基)丙烯酸苄酯、(甲基)丙烯酸苯氧基烷基酯、(甲基)丙烯酸环己酯、(甲基)丙烯酸异冰片酯和(甲基)丙烯酸烷氧基甲硅烷基烷基酯等。所述(甲基)丙烯酸酯单体，可以仅使用一种，或组合使用两种以上。
从进一步有效地发挥本发明的效果的观点出发，所述树脂优选包含石油树脂、环戊二烯类树脂、聚酯树脂或聚氨酯树脂，更优选包含石油树脂、环戊二烯类树脂或聚酯树脂，进一步优选包含石油树脂或环戊二烯类树脂。
从进一步有效地发挥本发明的效果的观点出发，所述有机化合物优选为苯多羧酸烷基酯衍生物。因此，所述有机成分优选为所述树脂和所述苯多羧酸烷基酯衍生物的混合物。
作为所述苯多羧酸烷基酯衍生物，可举出邻苯二甲酸酯、偏苯三酸酯和均苯四酸酯等。所述苯多羧酸烷基酯衍生物，可以仅使用一种，或组合使用两种以上。
作为所述偏苯三酸酯，可举出偏苯三酸三正辛酯、偏苯三酸三异辛酯和偏苯三酸三异癸酯等。
作为所述均苯四酸酯，可举出均苯四酸四异辛酯等。
作为所述偏苯三酸酯的市售品，可举出DIC公司制“MONOSIZER W700”和“MONOSIZER W-750”、新日本理化公司制“SANSOSIZER(サンソサイザー)TOTM”和“SANSOSIZER TITM”等。
作为所述均苯四酸酯的市售品，可举出DIC公司制“MONOSIZER W-7010”等。
所述苯多羧酸烷基酯衍生物优选为邻苯二甲酸酯、偏苯三酸酯或均苯四酸酯，更优选为偏苯三酸酯。
此外，作为所述有机成分，可举出聚-α-蒎烯聚合物和氯化烃的液态混合物、氯化聚丁烯和环氧化动植物油等的液态混合物、三氟化氯化乙烯或苯多羧酸烷基酯衍生物等和聚氧基亚烷基二醇等的液态混合物、包含石油树脂或二环戊二烯树脂等和苯多羧酸烷基酯衍生物等的液体/液体或固体/液体的组合的混合物。
所述有机成分的25℃下的比重，优选为1.020以上，更优选为1.030以上，优选为1.080以下，更优选为1.060以下，进一步优选为1.050以下。所述比重为所述上限以下时，能够使得含单个核细胞血浆分离用组合物的比重不会过高，能够良好地形成隔壁。所述比重为所述下限以上时，能够在不大量添加无机微粉的情况下良好地调整含单个核细胞血浆分离用组合物的比重。如果大量添加无机微粉，含单个核细胞血浆分离用组合物的流动性降低，有时无法良好地形成隔壁。
所述有机成分的25℃下的比重，通过将1滴该有机成分依次滴加至将比重以0.002的间隔进行了梯度调整的25℃的食盐水中，并根据食盐水中的浮沉来进行测定
<无机微粉>
本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物包含2种以上的无机微粉。所述无机微粉，可以仅使用2种或使用3种以上。
作为所述无机微粉，可举出二氧化硅微粉、氧化钛粉末、氧化锌粉末、氧化铝粉末、玻璃微粉、滑石粉粉末、高岭土粉末、膨润土粉末、二氧化钛粉末和锆粉末等。
从进一步有效地发挥本发明的效果的观点出发，所述无机微粉优选包含二氧化硅微粉。即，优选所述2种以上的无机微粉中的1种为二氧化硅微粉。从更进一步有效地发挥本发明的效果的观点出发，所述无机微粉更优选包含二氧化硅微粉和不同于该二氧化硅微粉的无机微粉。所述不同于该二氧化硅微粉的无机微粉，优选为比重为3以上的无机微粉。在仅使用二氧化硅微粉作为无机微粉，将含单个核细胞血浆分离用组合物的比重调制为1.060以上1.080以下的情况下，需要大量混合二氧化硅微粉，因此可能使得该含单个核细胞血浆分离用组合物的粘度、触变指数过度升高。通过组合使用二氧化硅微粉和不同于二氧化硅微粉并且比重为3以上的无机微粉作为无机微粉，能够在适宜保持含单个核细胞血浆分离用组合物的粘度、触变指数的同时，容易地控制含单个核细胞血浆分离用组合物的比重。
作为所述二氧化硅微粉，可举出天然二氧化硅和合成二氧化硅。作为合成二氧化硅，可举出亲水性二氧化硅和疏水性二氧化硅。从品质稳定的观点出发，二氧化硅微粉优选为合成二氧化硅，更优选为通过气相法而制备得到的合成二氧化硅。本发明中，将二氧化硅微粉计为1种无机微粉。
亲水性二氧化硅，具有通过粒子表面的羟基彼此形成氢键而赋予含单个核细胞血浆分离用组合物以触变性，同时调整比重的作用。另一方面，疏水性二氧化硅，相比于亲水性二氧化硅，其触变性赋予效果较小。
从将含单个核细胞血浆分离用组合物的比重和触变性这两者一同保持在适宜范围内的观点出发，所述二氧化硅微粉优选包含亲水性二氧化硅，更优选包含亲水性二氧化硅和疏水性二氧化硅。所述二氧化硅微粉优选至少包含亲水性二氧化硅。
含单个核细胞血浆分离用组合物100重量％中，亲水性二氧化硅的含量优选为0.01重量％以上，更优选为0.1重量％以上，进一步优选为0.3重量％以上，优选为2.50重量％以下，更优选为2.00重量％以下。所述亲水性二氧化硅的含量为所述下限以上和所述上限以下时，能够进一步将含单个核细胞血浆分离用组合物的比重和触变性这两者保持在适宜范围内。所述亲水性二氧化硅的含量超过2.50重量％时，相比于2.50重量％以下的情况，含单个核细胞血浆分离用组合物的粘度和触变指数可能过度升高，离心分离时可能无法良好地形成隔壁。
所述二氧化硅微粉的平均粒径，没有特别限定。所述二氧化硅微粉的平均粒径可以为1nm以上，可以为10nm以上，可以为500nm以下，可以为100nm以下。
所述二氧化硅微粉和后述的不同于二氧化硅微粉的无机微粉的平均粒径为基于体积基准而测定的平均粒径，其为50％的中值粒径(D50)的值。所述体积平均粒径(D50)，可通过激光衍射·散射法、图像解析法、COULTER法和离心沉降法等进行测定。所述体积平均粒径(D50)，优选通过激光衍射·散射法或图像解析法进行测定。
作为所述亲水性二氧化硅的市售品，例如，可举出AEROSIL(注册商标)90G、130、200、300、200CF、300CF等的AEROSIL系列(日本AEROSIL公司制)、REOLOSIL(注册商标)QS-10、QS-20、QS-30等的REOLOSIL系列(TOKUYAMA公司制)、WACKER HDK S13、N20、T30等的WACKER HDK系列(WACKER ASAHIKASEI SILICONE公司制)等。所述亲水性二氧化硅的市售品为通过气相法制备得到的亲水性二氧化硅，易于使用。
作为所述疏水性二氧化硅的市售品，例如，可举出AEROSILR972、R974、R805、R812等的AEROSIL系列(日本AEROSIL公司制)、REOLOSILMT-10、DM-30S、HM-30S、KS-20S、PM-20等的REOLOSIL系列(TOKUYAM A公司制)、WACKER HDK H15、H18、H30等的WACKER HDK系列(WACKER ASAHIKASEI SILICONE公司制)等。所述疏水性二氧化硅的市售品我通过气相法而制备得到的疏水性二氧化硅，易于使用。
作为所述不同于二氧化硅微粉并且比重为3以上的无机微粉，可举出氧化钛粉末、氧化锌粉末和氧化铝粉末等。
从将触变性和比重保持在适宜范围内的观点出发，所述比重为3以上的无机微粉优选为氧化钛粉末或氧化锌粉末。
所述比重为3以上的无机微粉的比重，优选为3.5以上，更优选为4以上。所述比重为3以上的无机微粉的比重越大越好。所述比重为所述下限以上时，能够有效地增大所述含单个核细胞血浆分离用组合物的比重。
所述比重为3以上的无机微粉的平均粒径，没有特别限定。所述比重为3以上的无机微粉的平均粒径可以为10nm以上，可以为100nm以上，可以为10μm以下，可以为1μm以下。
所述含单个核细胞血浆分离用组合物100重量％中，所述比重为3以上的无机微粉的含量优选为0.01重量％以上，更优选为0.1重量％以上，进一步优选为1重量％以上，优选为10重量％以下，更优选为5重量％以下。所述比重为3以上的无机微粉的含量为所述下限以上和所述上限以下时，能够进一步有效地发挥本发明的效果。此外，所述比重为3以上的无机微粉的含量为所述下限以上和所述上限以下时，能够有效地增大所述含单个核细胞血浆分离用组合物的比重。
<其他成分>
本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物，在不损害本发明的效果的范围内，可包含所述成分以外的其他成分。本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物，例如，作为所述其他成分，可包含有机凝胶化剂、热塑性弹性体、聚亚烷基二醇、硅油、辅助溶剂、抗氧化剂、着色剂和水等。所述其他成分分别可以仅使用一种，或组合使用两种以上。
作为所述有机凝胶化剂，可举出二亚苄基山梨糖醇、二亚苄基山梨糖醇衍生物和脂肪酸酰胺等。通过包含所述有机凝胶化剂，能够进一步改善触变性。
作为所述二亚苄基山梨糖醇和二亚苄基山梨糖醇衍生物的市售品，可举出新日本理化公司制“GELOL MD”和“GELOL D”等。
作为所述热塑性弹性体，例如，可举出苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(SB S)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物(SIS)、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯共聚物(SEBS)、苯乙烯-丁二烯-丁烯-苯乙烯共聚物(SBBS)、苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物(SEPS)、苯乙烯-丁二烯共聚物(SB)、苯乙烯-异戊二烯共聚物(SI)、苯乙烯-乙烯-丁烯共聚物(SEB)、苯乙烯-丁二烯-丁烯共聚物(SBB)和苯乙烯-乙烯-丙烯共聚物(SEP)以及这些改性体等。
作为所述聚亚烷基二醇，可举出聚丁二醇、聚丙二醇、聚氧丙烯甘油基醚、聚氧丙烯山梨糖醇、聚甘油、聚氧丙烯二甘油基醚、聚氧乙烯聚氧丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯甘油基醚、聚氧丙烯丁基醚、聚氧丙二醇单醚、聚氧丙烯烷基醚以及这些改性体等。
作为所述硅油，可举出二甲基硅油、甲基苯基硅油、甲基氢硅油、烷基改性硅油、芳烷基改性硅油、氟改性硅油、聚醚改性硅油、氨基改性硅油、环氧改性硅油、苯酚改性硅油、羧基改性硅油、甲基丙烯酸酯改性硅油和烷氧基改性硅油等。
作为所述辅助溶剂，可举出甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜等。通过使用所述辅助溶剂，例如，能够容易地混合有机凝胶化剂和热塑性弹性体等。
所述含单个核细胞血浆分离用组合物可包含或不包含水。所述水优选为纯化水。所述水的含量越少越好。
<含单个核细胞血浆分离用组合物的制造方法>
所述含单个核细胞血浆分离用组合物的制造方法没有特别限定。所述含单个核细胞血浆分离用组合物，例如，可通过将所述在25℃下具有流动性的有机成分、所述无机微粉、根据需要而混合的其他成分进行混合来进行制造。对于混合方法没有特别限定，可通过行星式混合机、球磨机、分散机等的公知的混炼机进行混合。
<血液采集容器>
本发明的血液采集容器具备血液采集容器主体、所述含单个核细胞血浆分离用组合物，在所述血液采集容器主体内容纳有所述含单个核细胞血浆分离用组合物。
所述含单个核细胞血浆分离用组合物优选容纳在所述血液采集容器主体的底部。本发明中，即使在将所述含单个核细胞血浆分离用组合物容纳于血液采集主体的底部的情况下，也能够在离心分离时良好地形成隔壁。
作为所述血液采集容器主体的原材料，没有特别限定，例如，可举出聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈、聚酰胺、丙烯腈-苯乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物等的热塑性树脂；不饱和聚酯树脂、环氧树脂、环氧-丙烯酸酯树脂等的热固化性树脂；乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙基纤维素、乙基几丁质等的改性天然树脂；钠钙玻璃、磷硅酸盐玻璃、硼硅酸盐玻璃等的硅酸盐、石英玻璃等的玻璃、这些的组合、或以这些为主要成分的物质等的公知的原材料。
血液采集容器主体可通过栓体或铝密封等的密封部件进行密封。
所述血液采集容器的内压没有特别限定。所述血液采集容器，可作为在将内部进行了排气的基础上，通过所述密封部件进行了密封的真空采血管而使用。在为真空采血管的情况下，能够不取决于采血者的技术差而简便地进行定量的血液采集。
从防止细菌感染的观点出发，血液采集容器的内部优选参照ISO和JIS的基准进行了灭菌。
所述血液采集容器主体的内壁上，可根据防止血液附着等目的而附着有血液附着防止剂等的公知的试剂。
所述血液采集容器主体内优选容纳有抗凝剂。在这种情况下，所述抗凝剂可附着在所述血液采集容器主体的内壁上。需要说明的是，所述抗凝剂可添加至采集得到的血液中。作为所述抗凝剂，可举出肝素、乙二胺四乙酸(EDTA)和柠檬酸等。
<含单个核细胞血浆的分离方法>
可使用本发明的含单个核细胞血浆分离用组合物，从血液分离含单个核细胞血浆。所述含单个核细胞血浆的分离方法，优选具备：将血液采集至所述血液采集容器主体内的步骤(血液采集步骤)；对采集有所述血液的所述血液采集容器进行离心分离的步骤(离心分离步骤)。
所述血液采集步骤中，优选在所述血液采集容器主体内容纳有所述抗凝剂，或者将添加有所述抗凝剂的血液采集至所述血液采集容器主体内。
所述离心分离步骤中的离心分离条件，只要能够通过所述含单个核细胞血浆分离用组合物形成隔壁，并将单个核细胞与单个核细胞以外的血细胞成分分离，就没有特别限定。作为所述离心分离条件，例如，可举出以400G以上4000G以下进行10分钟以上120分钟以下的离心分离的条件等。所述离心分离步骤中，红细胞、粒细胞位于由所述含单个核细胞血浆分离用组合物形成的隔壁的下方，含单个核细胞血浆位于上方。
以下，举出实施例来对本发明进行更详细说明。本发明不限于以下的实施例。
作为含单个核细胞血浆分离用组合物的材料，准备以下材料。
(在25℃下具有流动性的有机成分的材料)
树脂：
石油树脂(EASTMAN CHEMICALS公司制“RIGARAITO S5090”)
二环戊二烯树脂1(COLON公司制“SUKORETTSU SU500”)
二环戊二烯树脂2(COLON公司制“SUKORETTSU SU90”)
有机化合物：
偏苯三酸酯(苯多羧酸烷基酯衍生物，DIC公司制“MONOSIZER W700”)
(无机微粉)
亲水性二氧化硅(二氧化硅微粉，日本AEROSIL公司制“200CF”，比重2.2)
疏水性二氧化硅(二氧化硅微粉，日本AEROSIL公司制“R974”，比重2.2)
氧化钛粉末(石原产业公司制“A-100”，比重4)
氧化锌粉末(HAKUSUI TECH公司制“Zncox Super F-2”，比重5.6)
(其它成分)
有机凝胶化剂(新日本理化公司制“GELOL D”)
1-甲基-2-吡咯烷酮(辅助溶剂)
热塑性弹性体(日本ZEON公司制“3421C”)
(实施例1)
在25℃下具有流动性的有机成分的制备：
将表1所述的在25℃下具有流动性的有机成分的材料进行混合，在130℃下加热溶解，混合，制备在25℃下具有流动性的有机成分。
含单个核细胞血浆分离用组合物的制备：
以表1所述的混合比例，将在25℃下具有流动性的有机成分、无机微粉以及其它成分进行混合，制备含单个核细胞血浆分离用组合物。
(实施例2～5和比较例1～3)
将混合成分的种类和混合量以表1所示的进行变更，除此之外，以与实施例1同样的方式制备含单个核细胞血浆分离用组合物。
(评价)
(1)比重
通过将1滴得到的在25℃下具有流动性的有机成分或得到的含单个核细胞血浆分离用组合物依次滴加至将比重以0.002的间隔进行了梯度调整的25℃的食盐水中，并根据食盐水中的浮沉来进行测定
(2)粘度
对于得到的含单个核细胞血浆分离用组合物的25℃下的粘度，使用E型粘度计(东机产业公司制“TVE-35”)以25℃和剪切速率1.0秒-1的条件进行测定。
(3)触变指数
使用E型粘度计(东机产业公司制“TVE-35”)，对于得到的含单个核细胞血浆分离用组合物以25℃和剪切速率1.0秒-1的条件进行测定，求得第1粘度值。同样，使用E型粘度计(东机产业公司制“TVE-35”)，对于得到的含单个核细胞血浆分离用组合物以25℃和剪切速率2.0秒-1的条件进行测定，求得第2粘度值。计算第1粘度值相对于第2粘度值的比(第1粘度值/第2粘度值)，设为含单个核细胞血浆分离用组合物的25℃下的触变指数。
(4)流动
将得到的含单个核细胞血浆分离用组合物1.0g容纳在内径14mm，长度100mm的透明PET有底管(血液采集容器主体)的底部，用丁基橡胶栓塞住而制备血液采集容器。接着，以使得血液采集容器主体的开口端侧以45°倾斜朝下并且底部侧以45°倾斜朝上的方式倾斜血液采集容器，在该状态下静置于保温为55℃的烘箱中1日。使用游标卡尺测定静置前后含单个核细胞血浆分离用组合物沿血液采集容器的内壁向下方流动的距离。
(5)隔壁的形成性
血液采集容器的制备：
准备长度100mm，开口部的内径14mm的PET有底管(血液采集容器主体)。将得到的含单个核细胞血浆分离用组合物1.0g容纳在所述血液采集容器主体的底部。此外，使乙二胺四乙酸(EDTA)附着在所述血液采集容器主体的内壁上，将血液采集容器内部减压至50kPa，用丁基橡胶栓进行密封。由此，制备了在血液采集容器主体内容纳有含单个核细胞血浆分离用组合物的血液采集容器。
准备3份的血液，依次进行以下的步骤。
血液采集步骤：
采集血液4mL至得到的血液采集容器的所述血液采集容器主体内。
离心分离步骤：
对于血液采集容器以1500G进行30分钟离心分离。
目视观察：
通过肉眼观察确认：离心分离前容纳在血液采集容器主体的底部的含单个核细胞血浆分离用组合物是否在离心分离后移动至红细胞层和血浆层之间并良好地形成隔壁。具体而言，通过以下的方法评价隔壁的形成性。
试验(1)：通过肉眼观察离心分离后的血液采集容器。将含单个核细胞血浆分离用组合物位于红细胞层和血浆层之间的情况判定为良好。另一方面，将含单个核细胞血浆分离用组合物全部位于红细胞层的下方的情况判定为不良。
试验(2)：以使得血液采集容器的底部以90°朝上的方式静置离心分离后的血液采集容器。此时，通过肉眼观察确认：相比于含单个核细胞血浆分离用组合物更位于血液采集容器的底部侧的血细胞成分是否移动至相比于含单个核细胞血浆分离用组合物更位于血液采集容器的开口端侧，该血细胞成分是否与血浆混合。在该血细胞成分不与血浆混合的情况下，判定为良好。另一方面，在该血细胞成分与血浆混合的情况下，判定为不良。
[隔壁的形成性的判定基准]
○：试验(1)和试验(2)的判定结果均为良好
×：试验(1)或试验(2)的判定结果为不良
(6)含单个核细胞血浆的回收
在“(5)隔壁的形成性”中的离心分离步骤之后，使位于由所述含单个核细胞血浆分离用组合物形成的隔壁上的血细胞成分悬浮于位于该血细胞成分的上方的血浆中，回收包含血细胞成分的血浆。需要说明的是，比较例3中，未形成隔壁，因此未进行该评价。
使用多项目自动血细胞分析装置(SYSMEX公司制“XE5000”)，分析回收液，从而对分离得到的血浆中的血细胞成分(红细胞、粒细胞(嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)、单个核细胞(淋巴细胞和单核细胞))的细胞数进行测定。此外，对于准备的血液(全血样品)，同样地，对全血样品中的血细胞成分(红细胞、粒细胞(嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)、单个核细胞(淋巴细胞和单核细胞))的细胞数进行了测定。需要说明的是，所述血细胞成分的浓度是以分别准备的3个人的血液进行评价而得到的结果的平均值。
通过下述式，分别计算红细胞的除去率、粒细胞的除去率和单个核细胞的回收率。
红细胞的除去率(％)＝100-[(分离得到的血浆中包含的红细胞数(个))/(全血样品中包含的红细胞数(个))×100]
粒细胞的除去率(％)＝100-[(分离得到的血浆中包含的粒细胞数(个))/(全血样品中包含的粒细胞数(个))×100]
单个核细胞的回收率(％)＝(分离得到的血浆中包含的单个核细胞数(个))/(全血样品中包含的单个核细胞数(个))×100
组成和结果如下述的表1表示。
Figure BDA0003117797990000181
在实施例1～5中得到的比重为1.060以上1.080以下的含单个核细胞血浆分离用组合物的情况下，可认为单个核细胞的回收率较高，并且红细胞和粒细胞的除去率较高。与之相对，在比较例1中得到的比重不足1.060的含单个核细胞血浆分离用组合物的情况下，虽然能够提高红细胞和粒细胞的除去率，但是单个核细胞的回收率较低。此外，在比较例2中得到的比重超过1.080的含单个核细胞血浆分离用组合物的情况下，虽然可提高单个核细胞的回收率，但是红细胞和粒细胞的除去率较低。
特别是，在实施例1～3中得到的比重为1.060以上1.070以下的含单个核细胞血浆分离用组合物的情况下，可认为是特别能够提高粒细胞的除去率。
此外，在实施例1～5中得到的包含2种以上的无机微粉(二氧化硅微粉和比重为3以上的无机微粉)的含单个核细胞血浆分离用组合物的情况下，能够改善该含单个核细胞血浆分离用组合物的粘度和触变指数，能够抑制保存中含单个核细胞血浆分离用组合物的流动，在离心分离时能够良好地形成隔壁。与之相对，在仅使用了二氧化硅微粉(1种无机微粉)作为无机微粉的比较例3中得到的含单个核细胞血浆分离用组合物的情况下，虽然能够有效抑制保存中的含单个核细胞血浆分离用组合物的流动，但是在离心分离时无法充分流动而无法形成隔壁。

Claims (11)

1.一种含单个核细胞血浆分离用组合物，其包含：
在25℃下具有流动性的有机成分、和
2种以上的无机微粉，
所述组合物在25℃下的比重为1.060以上1.080以下。
2.根据权利要求1所述的含单个核细胞血浆分离用组合物，其中，
所述在25℃下具有流动性的有机成分包含树脂。
3.根据权利要求2所述的含单个核细胞血浆分离用组合物，其中，
所述在25℃下具有流动性的有机成分为所述树脂与苯多羧酸烷基酯衍生物的混合物。
4.根据权利要求2或3所述的含单个核细胞血浆分离用组合物，其中，
所述树脂包含石油树脂、环戊二烯类树脂或聚酯树脂。
5.根据权利要求2～4中任一项所述的含单个核细胞血浆分离用组合物，其中，
所述树脂包含石油树脂或环戊二烯类树脂。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的含单个核细胞血浆分离用组合物，其中，
所述无机微粉包含二氧化硅微粉。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的含单个核细胞血浆分离用组合物，其中，
所述无机微粉包含二氧化硅微粉和比重为3以上的无机微粉。
8.根据权利要求6或7所述的含单个核细胞血浆分离用组合物，其中，
所述二氧化硅微粉包含亲水性二氧化硅。
9.根据权利要求6～8中任一项所述的含单个核细胞血浆分离用组合物，其中，
所述二氧化硅微粉包含亲水性二氧化硅和疏水性二氧化硅。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的含单个核细胞血浆分离用组合物，其包含有机凝胶化剂。
11.一种血液采集容器，其具备：
血液采集容器主体、和
权利要求1～10中任一项所述的含单个核细胞血浆分离用组合物，
在所述血液采集容器主体内容纳有所述含单个核细胞血浆分离用组合物。
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