WO2011029265A1 - 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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enantiomer
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邓炳初
李心
王斌
王俊
陈丽君
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江苏恒瑞医药股份有限公司
上海恒瑞医药有限公司
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    • C07F9/65128—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel 6-aminoquinazoline or 3-cyanoquinoline derivative, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition containing the same and its use as a therapeutic agent, in particular as a protein kinase inhibitor .
  • signal transduction transmits various extracellular signals to the interior of cells, allowing cells to respond to biological processes such as proliferation, differentiation, and apoptosis. Most of the signal transduction is achieved by the reversible acidification process of proteins involving specific protein kinases and phosphatases.
  • Protein kinases can be divided into two classes: protein tyrosine kinases (PTKs) and serine-threonine kinases (STKs). PTKs phosphorylate tyrosine residues on proteins, and STKs phosphorylate serine and threonine residues.
  • Tyrosine kinases can be further divided into receptor tyrosine kinases (RTKs) and non-receptor tyrosine kinases.
  • RTKs receptor tyrosine kinases
  • RTKs receptor tyrosine kinases
  • 90 tyrosine kinase coding genes have been identified in human genes, of which about 60 are receptor types and about 30 are non-receptor types.
  • the RTKs family can be divided into a number of subfamilies: such as (1) the epidermal growth factor receptor family, members including EGFR, HER-2, HER-3, HER-4; (2) the insulin receptor family, including the insulin receptor IR, Insulin-like growth factor I receptor (IGF-IR) and insulin receptor-associated receptor (IRR); (3) family 111, such as platelet-derived growth factor receptor PDGFR, stem cell factor SCF (c-Kit), fins - related tyrosine kinase 3 (Flt3) receptor and colony stimulating factor 1 receptor (CSF-1R) and the like. In addition, such as hepatocyte growth factor receptor c-Met, vascular endothelial growth factor receptor VEGFR, etc.
  • RTKs are also members of the RTKs family. They play a key role in regulating cell cycle and differentiation of apoptosis, and are also key signal transduction pathways in signaling pathways that induce cytokine production such as growth factors, see Schlessinger and Ullrich, Neuron 1992, 9, 383.
  • the EGFR (ErbB, HER) subfamily plays an important role in many processes that regulate cell proliferation and survival.
  • the family receptor consists of three parts: an extracellular ligand binding region, a transmembrane region, and an intracellular catalytic domain. Its tyrosine kinase activity is activated by ligand-mediated inter-receptor homotypic or heterodimerization. Dimerization phosphorylates tyrosine residues in the catalytic region of the receptor and acts as a binding molecule for subsequent signals.
  • MAP kinase mitogen-activated protein kinase
  • PIP-3 kinase phosphatidylinositol kinase
  • PDGFR Platelet-derived growth factor receptor
  • RTKs Class III a member of the RTKs Class III, c-Kit and fins-associated tyrosine kinase 3 (FLT-3), whose structure and activation process are similar to those of the EGFR family, through the dimerization process Activation transmits signals that regulate cell proliferation, differentiation and migration, and angiogenesis.
  • FLT-3 fins-associated tyrosine kinase 3
  • the family members also have a close relationship with the occurrence and development of tumors. For example, the expression of c-Kit in different solid tumors is studied, and high expression of c-Kit is found in small cell bronchial carcinoma, testicular tumor, melanoma, breast cancer, and neuroblastoma, especially the gastrointestinal tract.
  • GIST Glioma
  • VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
  • VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
  • VEGF vascular endothelial growth factor receptor
  • VEGF can induce endothelial cell proliferation and migration to promote capillary formation, thereby forming a super-osmotic, immature vascular network that provides nutrients to help tumor growth.
  • VEGFR and VEGF also promote tumor growth directly in tumor cells through pro-survival properties.
  • VEGFR is strongly expressed in various malignant solid tumors, such as lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer and melanoma. Therefore, inhibition of tumor growth by inhibiting VEGFR activity is very important for tumor treatment. Application value.
  • HGFR hepatocyte growth factor receptor c-Met
  • non-receptor tyrosine kinases are protein tyrosine kinases in the cytoplasm that lack extracellular domains compared to RTKs and - Transmembrane domain structure.
  • CTKs cytoplasmic tyrosine kinases
  • the tyrosine activity of CTKs is also closely related to tumors. For a more detailed description of CTKs, see iBolen, 1993, Oncogen 8: 2025-2031.
  • PKs including the receptor RTKs and cytoplasmic PTKs (CTKs) discussed above, are closely related to tumor development and progression, and thus become important targets for the treatment of neoplastic diseases.
  • a compound having an activity of inhibiting tumor cell proliferation can be synthesized, and it is desired to effectively treat and improve RTKs, CTKs or STKs and angiogenesis under abnormal conditions by inhibiting one or more of RTKs, CTKs or STKs.
  • A is selected from a carbon atom or a nitrogen atom
  • R 1 is selected from a hydrogen atom or an alkoxy group, wherein the alkoxy group is further substituted by one or more substituents selected from a halogen or an alkoxy group, and R 2 is selected.
  • Self-cyano When A is a carbon atom, R 1 is selected from a hydrogen atom or an alkoxy group, wherein the alkoxy group is further substituted by one or more substituents selected from a halogen or an alkoxy group, and R 2 is selected. Self-cyano;
  • R 1 is selected from a hydrogen atom or an alkoxy group, wherein the oxime oxygen group is optionally further substituted by one or more substituents selected from a halogen or an alkoxy group, and R 2 is not Slave generation
  • R 3 has the following structure: or - D ;
  • D is selected from aryl or heteroaryl, wherein each of said aryl or heteroaryl is independently, optionally, substituted one or more substituents selected from halogen, decyl or trifluoromethyl;
  • ⁇ selected from -(CH 2 )r-, -0(C3 ⁇ 4)r -, -NH(CH 2 )r- or -S(CH 2 )r;
  • L is selected from aryl or heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl is each independently optionally substituted in two steps with one or more halogen or fluorenyl;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxymethyl group, a halogen, a carbonyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • B is selected from a carbon atom, an oxygen atom or a S(0)r group
  • each of R 6 and R 7 is independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxymethyl group, a halogen, a carbonyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, a carboxylic acid or a carboxylic acid.
  • Acid ester is independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxymethyl group, a halogen, a carbonyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, a carboxylic acid or a carboxylic acid.
  • R 8 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 9 is selected from a hydrogen atom, a hospital group, a cycloalkyl group, an aryl group, a carboxyl group or a carboxylic acid ester;
  • the compound of the formula (I) or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt wherein A is a carbon atom, R 1 is selected from a decyloxy group, and R 2 is selected from a cyano group.
  • the compound of the formula (I) or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt wherein A is a nitrogen atom, R 1 is selected from a hydrogen atom, and R 2 is unsubstituted.
  • the compound of the formula (I) or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt include a compound of the formula (II) or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt:
  • A is selected from a carbon atom or a nitrogen atom
  • R 1 is selected from a hydrogen atom or a decyloxy group, wherein the alkoxy group is optionally further substituted by one or more substituents selected from a halogen or an alkoxy group
  • R 2 is selected from the group consisting of Cyano group
  • R 1 is selected from a hydrogen atom or a decyloxy group, wherein the alkoxy group is optionally further substituted by one or more substituents selected from a halogen or an alkoxy group, and R 2 is not substituted. ;
  • R 3 has the following structure: T or a D;
  • D is selected from aryl or heteroaryl, wherein each of said aryl or heteroaryl is independently, optionally, further substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl or trifluoromethyl;
  • T is selected from -(CH 2 )r-, -0(CH 2 )r-, -NH(CH 2 )r- or -S(0)r(C3 ⁇ 4)r-;
  • L is selected from aryl or heteroaryl, wherein each of said aryl or heteroaryl is independently, optionally, further substituted with one or more halogen or fluorenyl;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from a hydrogen atom, a decyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a halogen, a carbonyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 8 is selected from a hydrogen atom or a fluorenyl group
  • R 9 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, a carboxyl group or a carboxylic acid ester;
  • a compound of the formula (II) or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable compound a salt wherein A is a carbon atom, R 1 is selected from a decyloxy group, and R 2 is selected from a cyano group.
  • Preferred compounds of the invention include, but are not limited to:
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (IA) which is an intermediate for the synthesis of a compound of the formula (I):
  • A is selected from a carbon atom or a nitrogen atom
  • R 1 is selected from a hydrogen atom or an alkoxy group, wherein the alkoxy group is optionally further substituted by one or more substituents selected from a halogen or an alkoxy group
  • R 2 is selected from the group consisting of Cyano group
  • R 1 is selected from a hydrogen atom or an alkoxy group, wherein the alkoxy group is optionally further substituted by one or more substituents selected from a halogen or an alkoxy group, and R 2 is not substituted. ;
  • R 3 has the following structure: T or a D;
  • D is selected from aryl or heteroaryl, wherein each of said aryl or heteroaryl is independently, optionally, further substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl or trifluoromethyl;
  • T is selected from -(CH 2 )r- , -0(CH 2 )r-, -NH(CH 2 )r- or -S(0)r(CH 2 )r-;
  • L is selected from aryl or heteroaryl, wherein each of said aryl or heteroaryl is independently, optionally, further substituted with one or more halogen or alkyl;
  • r 0, 1, or 2.
  • Another aspect of the invention is a process for the preparation of a compound of formula (IA), the process comprising the steps
  • the compound of the formula (IA-1) is converted to the compound of the formula (IA).
  • Another aspect of the invention provides a process for the preparation of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the process comprising the steps of -
  • Another aspect of the present invention provides a process for the preparation of a compound of the formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a compound of the formula (IA) is reacted with a compound of the formula (IB) to give a compound of the formula (II;);
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) of the present invention as a medicament for inhibiting a kinase of VEGFR, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, c-Met, Jak3 receptor tyrosine kinase or a combination thereof Its tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts.
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) of the present invention or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a therapeutic Use of a drug for a protein kinase-related disease selected from the group consisting of a receptor tyrosine kinase, a non-receptor tyrosine kinase or a serine-threonine kinase, wherein said receptor tyrosine kinase is selected From VEGFR, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, c-Met, Jak3 receptor tyrosine kinases or combinations thereof.
  • a drug for a protein kinase-related disease selected from the group consisting of a receptor tyrosine kinase, a non-receptor tyrosine kinase or a serine-
  • the invention also relates to a compound of formula (I), or a tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer, and mixtures thereof, of a medicament for the treatment of a disease associated with a protein kinase And a pharmaceutically acceptable salt, the protein kinase being selected from the group consisting of a receptor tyrosine kinase, a non-receptor tyrosine kinase or a serine-threonine kinase, wherein the receptor tyrosine kinase is selected from the group consisting of VEGFR, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, c-Met, Jak3 receptor tyrosine kinase or a combination thereof.
  • the protein kinase being selected from the group consisting of a receptor tyrosine kinase, a non-receptor tyrosine kinase or a serine-
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) of the present invention or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a medicament for treating cancer wherein the cancer is lung cancer, breast cancer, epidermal squamous cell carcinoma or gastric cancer.
  • the present invention also relates to the compound of the formula (I:) of the present invention or a tautomer thereof as a medicament for treating cancer, Racemates, enantiomers, diastereomers, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts.
  • One aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula (I:) or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, And mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof, and pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • Use of the pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for treating cancer wherein the cancer is lung cancer, breast cancer, epidermal squamous cell carcinoma or gastric cancer.
  • One aspect of the invention relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of formula (I) or a tautomer thereof, a racemate, an enantiomer, a non-pair
  • the conjugates, and mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof, are combined with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • Another aspect of the invention provides a method for modulating the catalytic activity of a protein kinase comprising the step of providing a protein kinase with a compound of formula (I) or a tautomer thereof, a racemate, an enantiomer, a non- Contacted with an enantiomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt selected from the group consisting of VEGFR, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, c-Met, Jak3 receptor cheese Acid kinases or their combination kinases.
  • a pharmaceutically acceptable salt selected from the group consisting of VEGFR, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, c-Met, Jak3 receptor cheese Acid kinases or their combination kinases.
  • the present invention relates to a method for treating a tumor comprising the compound of the formula (I) or a tautomer thereof, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, and a mixture thereof And pharmaceutically acceptable salts are administered alone or in combination with other drugs.
  • the drug to be administered in combination includes an antitumor drug, wherein the antitumor drug includes trastuzumab (Herceptum), Cetuximab, Lapatinib, and natenat. Neratinib, letrozole, capecitabine
  • Mercapto means a saturated aliphatic hydrocarbon group comprising straight and branched chain groups of 1 to 20 carbon atoms.
  • 'A preferred fluorenyl group having 1 to 12 carbon atoms non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, positive Butyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl,
  • lower alkyl groups having from 1 to 6 carbon atoms are more preferred, non-limiting examples including methyl, ethyl, and n-propyl Base, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2- Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethyl Propyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl Base, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, and the like.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups, independently selected from alkyl, alkenyl, Alkynyl, alkoxy, sulfonylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cyclodecyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cyclodecyloxy, hetero Cyclodecyloxy, cyclodecylthio, heterocycloalkylthio, carbonyl, carboxylic acid or carboxylic acid ester.
  • Cycloalkyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably the cycloalkyl ring comprises from 3 to 10 One carbon atom.
  • monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene Alkenyl, cyclooctyl and the like.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused, and bridged cycloalkyl groups.
  • “Spirocycloalkyl” means a polycyclic group of 5 to 20 members which shares a carbon atom (referred to as a spiro atom) between the monocyclic rings. These may contain one or more double bonds, but none of the rings are fully conjugated. ⁇ electronic system. It is preferably from 6 to 14 members, more preferably from 7 to 10 members.
  • the spirocyclic fluorenyl group is classified into a monospirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a monospirocyclic fluorenyl group and a bispirocyclic fluorenyl group, depending on the number of common snail atoms between the ring and the ring. . More preferably, it is 4 yuan / 4 yuan, 4 yuan / 5 yuan, 4 yuan / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan or 5 yuan / 6 yuan single spiro fluorenyl group.
  • “Fused cycloalkyl” means 5 to 20 members, each ring of the system sharing an adjacent carbon atom of an all-carbon polycyclic group with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or more Two double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the number of the constituent rings may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused ring alkyl group, preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring, and more preferably 5
  • Bridge cycloalkyl means 5 to 20 members, any two rings sharing two carbon-free all-carbon polycyclic groups, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a total The ⁇ -electron system of the yoke. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl group, preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, and more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring. Bridged naphthe Unrestricted
  • the cyclononyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocyclic indenyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydrogen Naphthyl, benzocycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of an anthracenyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, a sulfonium group.
  • Aryl means a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms), a polycyclic ring having a conjugated ⁇ -electron system (ie, having adjacent pairs)
  • the ring of a carbon atom is preferably 6 to 10 members such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, the ring of which together is an aryl ring, non-limiting examples comprising:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of a fluorenyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, a thiol group, and an anthracene group.
  • Amino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cyclodecyloxy, heterocycloalkoxy, cyclodecylthio, heterocycle An alkylthio group, a carbonyl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester.
  • Heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms include oxygen, sulfur and nitrogen. It is preferably 6 to 10 yuan.
  • the heteroaryl group is preferably a 5- or 6-membered compound such as a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group, a pyrrolyl group, a fluorenyl-fluorenyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, an imidazolyl group, a tetrazolyl group and the like.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cyclodecyl ring, wherein the parent structure is attached
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, decyloxy, alkanethio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocyclic thiol, carbonyl, ⁇ 3 ⁇ 4 acid or carboxylic acid ester.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, decyloxy, alkanethio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl
  • Heterocyclyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 ring atoms wherein one or more of the ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0)n (wherein n is an integer of 0 to 2), but does not include a ring moiety of -0-0-, -0-S- or -SS-, wherein the anthracene ring atom is carbon. It preferably comprises from 3 to 12 ring atoms, wherein from 1 to 4 are heteroatoms, more preferably the cycloalkyl ring contains from 3 to 10 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • spiroheterocyclyl means a polycyclic heterocyclic group of 5 to 20 members in which one atom (referred to as a spiro atom) is shared between monocyclic rings, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) p The hetero atom (where p is an integer from 0 to 2) and the remaining ring atoms are carbon.
  • the spirocyclic fluorenyl group is classified into a monospiroheterocyclic group, a dispiroheterocyclic group or a polyspirocyclic group according to the number of common snail atoms between the ring and the ring, and is preferably a monospirocycloalkyl group and a bisspirocycloalkyl group.
  • a non-limiting embodiment of a spirocyclic thiol group comprises
  • “Fused heterocyclic group” means 5 to 20 members, each ring in the system shares an adjacent pair of atomic polycyclic heterocyclic groups with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more a bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) p (where ⁇ is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic fluorenyl group preferably a bicyclic or tricyclic ring, more preferably a 5/5/5 member or a 5 member/6 membered bicyclic fused heterocyclic group.
  • fused heterocyclic groups include '
  • “Bridge heterocyclyl” refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 14 members, any two rings sharing two atoms which are not directly bonded, these may contain one or more double bonds, but none of the rings have a complete conjugation
  • the ⁇ -electron system wherein one or more ring atoms are selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or S(0) p (wherein integers 0 to 2) heteroatoms, the anthracene ring atoms being carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. 7 to 10 yuan.
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring attached to the parent structure is a heterocyclic group,
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkanethio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cyclodecyloxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , a heterocycloalkylthio group, a carbonyl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkanethio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano
  • Alkoxy means -0-(fluorenyl) and -0-(unsubstituted cycloalkyl), wherein the fluorenyl group is as defined above.
  • Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • the oximeoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, decyloxy, alkane Sulfur, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, yl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cyclodecylthio , heterocyclic thiol, carbonyl, carboxylic acid or carboxylic acid ester.
  • “Hydroxy” refers to a hydrazine group.
  • Alkyl means -alkyl-hydrazine wherein alkyl is as defined above.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo, preferably fluoro or chloro.
  • Neitro means -N0 2 .
  • Amino means -NH 2 .
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that a fluorenyl group may be, but not necessarily, present, including the case where the heterocyclic group is substituted by a thiol group and the case where the heterocyclic group is not substituted by a thiol group.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture comprising one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as a physiological/pharmaceutically acceptable carrier. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote administration to an organism, to facilitate absorption of the active ingredient and to exert biological activity. R ⁇ R 5 in 90 % Method In order to accomplish the object of the present invention, the present invention adopts the following technical solutions:
  • the preparation method of the compound of the formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention comprises the following steps:
  • a compound of the formula (IA) by reacting a compound of the formula (IA-1:) with diethyl phosphate in the presence of a condensation reagent; a compound of the formula (IA) and a ditrimethyl group under cooling in a dry ice bath Reaction of lithium silylamine, the reaction solution is raised to room temperature and Wittig reaction with a compound of the formula (IB:) to obtain a compound of the formula (I);
  • a method for preparing a pharmaceutically acceptable salt comprising the steps of:
  • the invention is further described in the following examples, but these examples are not intended to limit the scope of the invention.
  • the structure of the example compounds was determined by nuclear magnetic resonance (1H NMR) and/or mass spectrometry (MS).
  • the iHNMR shift ( ⁇ ) is given in parts per million (ppm).
  • the 1H NMR measurement was carried out using a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated methanol (CD 3 OD), deuterated chloroform (CDC1 3 ), hexamethyl dimethyl sulfoxide (OMSO-dg), and the internal standard was Tetramethylsilane (TMS)
  • the MS was assayed using a FINNIGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
  • ESI FINNIGAN LCQAd
  • the HPLC was measured using an Agilent 1200 DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 ⁇ 4.6 ⁇ column) and a Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 x 4.6 mm column).
  • the IC 5 o value was determined using a NovoStar plate reader (BMG, Germany).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) has a specification of 0.15 mn 0.2 mm.
  • the thin layer chromatography separation and purification product adopts the specification of 0.4 mm 0.5
  • the silica gel column generally uses Yantai Huanghai silica gel 200 ⁇ 300 mesh silica gel as the carrier.
  • the basic alumina column is generally prepared by using FCP200 ⁇ 300 mesh basic alumina as a carrier.
  • the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be used by ABCR GmbH & Co. KG Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc and Dari Companies such as chemicals buy.
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the pressurized hydrogenation reaction was carried out using a Parr Model 3916EK hydrogenation apparatus and a clear blue QL-500 hydrogen generator or a HC2-SS type hydrogenation apparatus.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the systems used for the reaction were: dichloromethane and methanol systems, n-hexane and ethyl acetate systems, petroleum ether and ethyl acetate systems, The volume ratio of acetone to solvent is adjusted depending on the polarity of the compound.
  • Purification compounds using a column chromatography eluent system and a thin layer chromatography developer system include - A: dichloromethane and methanol systems, B: n-hexane and ethyl acetate systems, C: dichloromethane and In the acetone system, the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound, and a small amount of an alkaline reagent such as triethylamine or an acidic reagent such as acetic acid may be added for adjustment.
  • an alkaline reagent such as triethylamine or an acidic reagent such as acetic acid
  • Oxalyl chloride (1.1 mL, 13.02 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (1.9 mL, 26.04 mmol) in a dry ice bath, and reacted for 30 minutes, and 25 mL [(25 1-methylpyrrolidin-2-yl] was added dropwise.
  • Methanol la (1 g, 8.68 mmol) in dichloromethane, stirring at -30 ° C for 45 minutes, triethylamine (6.15 g, 60.77 mmol) was added dropwise, and reacted at room temperature for 12 hours. Add 250 mL to the reaction solution.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure ethyl acetate (50 ml 3), and the organic phase was combined and washed with saturated sodium chloride solution (30 mL ⁇ 2)
  • saturated sodium chloride solution (30 mL ⁇ 2)
  • the aqueous sodium sulfate was dried, filtered, and the filtrate was evaporated to dryness crystalljjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • Oxalyl chloride (3.2 mL, 0.04 mol) and dimethyl sulfoxide (4.3 mL, 0.06 mol) were dissolved in 100 mL of dichloromethane under dry ice bath, reacted for 30 minutes, and 20 mL (2 -2- (hydroxyl) was added dropwise.
  • 6-Nitro-3H-quinazolin-4-one 4a (18.88 g, 99.40 mmol) was added to phosphorus pentachloride (31.03 g, 149 mmol), and the mixture was heated to 160 ° Q for 3 hours. .
  • the reaction solution was added to 250 mL of n-hexane while stirring. A large amount of solid was precipitated and filtered. The filter cake was washed with n-hexane and dried under vacuum to give crude 4-chloro-6-nitro-quinazoline 4b (18.14 g , yellow solid), Yield: 87.2%.
  • N4-[3-Chloro-4-(2-pyridylmethoxy)phenyl]quinazoline-4,6-diamine 4e (1 g, 2.65 mmol) was dissolved in hydrazine, ⁇ -II
  • the above-mentioned standby solution was added dropwise to isopropylethylamine (1.03 g, 7.94 mmol), and allowed to react at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • EtOAc EtOAc m.
  • N-[ 4 _[( 3 -Chloro- 4 -fluoro-phenyl)amino- 7- ethoxylated 3 ⁇ 4-quinazoline- 6 -yl] -2- diphosphate-acetamide will be ⁇ , ⁇ '-
  • the carbonyl diimidazole (292 mg, 1.80 mmol) was dissolved in 4 mL of tetrahydrofuran, and the oil was heated to 50 ° C, and 3 mL of a solution of diethyl phosphate phosphate (353 mg, 1.8 mmol) in tetrahydrofuran was added dropwise to the reaction mixture. The reaction was allowed to stand for 1.5 hours.
  • N4-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-7-ethoxy-quinazoline-4,6-diamine 7a (200 mg, 0.60 mmol, obtained by the known method "WO2005028443”)
  • the mixture was dissolved in 10 mL of tetrahydrofuran, and the above-mentioned alternate reaction solution was added dropwise at 50 ° C, and reacted at 40 Torr for 3 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • EtOAc EtOAc m.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • EtOAcjjjjjjjjjjjj - quinazolin-6-yl] diethyl 2-acetate-acetamide 7b (100 mg, pale yellow solid), yield: 33.3.
  • N-[4-[(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)amino-7-ethoxy-quinazolin-6-yl]-2-carboxylic acid diethyl ester-acetamide 7b (100 mg , 0.20 mmol) dissolved in 10 mL of tetrahydrofuran, cooled to -78 °C in a dry ice bath, and added 1 M solution of ditrimethylsilylamine lithium in toluene (400 ⁇ M, 0.40 mmol), and stirred for 45 minutes.
  • N-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)-7-(2-methoxyethoxyxo)-6-nitro-quinazolin-4-amine methoxyethanol 152 mg, 2 Methyl
  • 60% sodium hydride 80 mg, 2 mmol
  • 'N-(3-chlorofluoro) -Phenyl)-7-fluoro-6-nitro-quinazolin-4-amine 8a (336 mg, 1 mmol), stirred at 40 ° C for 4 hours and at 50 ° C for 12 hours.
  • the hydrazine, ⁇ '-carbonyldiimidazole (292 mg, 1.80 mmol) was dissolved in 4 mL of tetrahydrofuran, the oil bath was heated to 50 Torr, and 3 mL of diethyl phosphate phosphate (353 mg, 1.8 mmol) was added dropwise to the reaction mixture. The tetrahydrofuran solution was reacted for 1.5 hours for use.
  • N4-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-7-(2-methoxyethoxy)quinazoline-4,6-diamine 8c (200 mg, 0.55 mmol) was dissolved in 10 mL of tetrahydrofuran The above-mentioned alternate reaction solution was added dropwise at 50 ° C, and the reaction was stirred at 40 ° C for 3 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure.
  • N-[4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino-7-ethoxy-quinazolin-6-yl]-2-phosphate diethyl ester-acetamide 7b (300 mg, 0.59 mmol) dissolved in 10 mL of tetrahydrofuran, cooled to -78 °C in a dry ice bath, and added 1 M solution of ditrimethylsilylamine lithium in toluene (1.2 mL, under argon).
  • the crude pyrrolidine-2-carboxylate 10b (5 g) was dissolved in 100 mL of methanol, and the reaction solution was cooled to 0 to 5 ° C in an ice bath, and 13 mL of 40% formaldehyde solution was added thereto, and the reaction liquid was raised to After stirring at room temperature for 2 hours, the ice bath was further cooled to 0 to 5 ° C, and sodium cyanoborohydride (5.45 g, 87.20 mmol) was added portionwise and stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. EtOAc (EtOAc m. Methyl-pyrrolidine-2-carboxylate 10c (4.7 g, brown liquid), Yield: 70.1%.
  • the following in vitro assay was used to determine the proliferation inhibitory activity of the compounds of the present invention against human epidermal squamous cell carcinoma A431, a cell line highly expressed by EGFR.
  • the in vitro cell assay described below can determine the proliferative activity of a test compound against tumor cells that highly express EGFR, and the activity can be expressed by an IC 5D value.
  • the general protocol for such an assay is as follows: First, human tumor cell A431 (acquired in Institute of biochemistry and cell biology) with high expression of EGFR was selected and seeded on a 96-well culture plate at a suitable cell concentration (eg 5000 cells/mL medium). Then, the cells were cultured in a carbon dioxide incubator, and when they grew to 85% confluence, the medium was changed to a medium supplemented with a series of concentration (usually 6 or 7 concentrations) of the test compound solution. After 72 hours, the test compound was tested for inhibition of cell proliferation activity by the sulforhodamine B (SRB) method. The IC 5Q value can be calculated from the inhibition values of the test compound for the cells at a range of different concentrations.
  • SRB sulforhodamine B
  • the biochemical activity of the compound of the present invention was measured by the above test, and the measured IC 5Q value is shown in the following table.
  • the compounds of the present invention have significant inhibitory activity against A431 cells.
  • Example 2 Determination of EGFR kinase activity
  • the methods described below are used to determine the inhibition of EGFR kinase activity by the compounds of the invention.
  • the half-inhibitory concentration IC 50 of the compound (the concentration of the compound required to inhibit the enzymatic activity to 50%) is determined by mixing a specific substrate with a fixed enzyme and different concentrations of the test compound.
  • the EGFR kinase used in this experiment was a human recombinant protein (purchased from Cell signaling technology #7908) containing 60 mM HEPES (pH 7.5), 5 mM MgCl 2 , 5 mM MnCl 2 , 3 ⁇ Na 3 VQ 4 , 1.25 DTT (lOOOOx) and 20 ⁇ ATP buffer solution
  • the protein was reacted with the polypeptide substrate and various concentrations of the test compound (25 ° C, 45 minutes), and the protein kinase activity was quantitatively determined by time-resolved fluorescence.
  • the biochemical activity of the compound of the present invention was measured by the above test, and the measured IC 5Q value is shown in the following table.
  • the compounds of the present invention have significant inhibitory activity against EGFR kinase. Pharmacokinetic evaluation
  • Rats were used as test animals, and the concentration of the drug in plasma at different times after the administration of the compound of Example 1 and the compound of Example 5 by intragastric administration was determined by LC/MS/MS.
  • the pharmacokinetic behavior of the compounds of the invention in rats was investigated and their pharmacokinetic characteristics were evaluated.
  • the appropriate amount of the drug was weighed, and the sample was added to the grinding chamber of 0.5% sodium carboxymethylcellulose.
  • the final concentration of Tween 80 was 1%, and the sample concentration was 2.5 mg/mL.
  • the pharmacokinetic parameters of the present invention are as follows :
  • Example 1 The efficacy of Example 1 on human lung cancer Calu-3 nude mice xenografts was evaluated and compared.
  • Example 1 Significantly inhibited the growth of human lung cancer Calu-3, which was well tolerated by mice.
  • Example 1 The efficacy of the compounds of Example 1 and Example 5 on human lung cancer Calu-3 nude mice xenografts was evaluated and compared.
  • Formulation method The compounds of Example 1 and Example 5 were formulated to a desired concentration with distilled water containing 0.1% Tween-80.
  • mice were subcutaneously inoculated with human lung Calu-3 cells, and after the tumors were grown to 150 ⁇ 250 mm, the animals were randomly grouped (d0).
  • the tumor volume was measured 2-3 times a week, the rats were weighed, and the data were recorded.
  • Example 1 significantly inhibited the growth of human lung cancer Calu-3.
  • the low dose (100 mg/kg) of the compound of Example 1 resulted in 2/6 tumor shrinkage
  • the high dose (200 mg/kg) resulted in 1/6 tumor shrinkage
  • the low dose of the compound of Example 5 100 mg/kg
  • high dose (200 mg/kg) resulted in 4/6 tumor shrinkage.

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Abstract

本发明涉及6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式( I )所示新的6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药，以及它们作为治疗剂特别是作为蛋白激酶抑制剂的用途，其中通式( I )中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

6-氨基喹唑啉或 3-氰基喹啉类衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一种新的 6-氨基喹唑啉或 3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及含有 该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为蛋白质激酶抑制剂的用途。 背景技术
信号传导作为细胞的一种基础调节机制， 将胞外的各种信号传递到细胞内部， 使细胞做出相应的生物应答， 实现诸如增殖、 分化、 凋亡等过程。 大多数的信号 传导是利用蛋白质可逆的磯酸化过程实现的， 其中涉及到特定蛋白激酶和磷酸酶。
蛋白激酶 (PKs)可以分成两类： 蛋白酪氨酸激酶 (PTKs)和丝氨酸一苏氨酸激酶 (STKs)。 PTKs可使蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化， STKs可以磷酸化丝氨酸、 苏 氨酸残基。酪氨酸激酶又可以分为受体型（receptor tyrosine kinase, RTKs)和非受 体型（non-receptor tyrosine kinase)。 目前， 在人类基因中已有 90种酪氨酸激酶编 码基因被识别， 其中约 60种是受体型， 约 30种是非受体型。
RTKs家族可划分为许多亚族： 诸如 （1)表皮生长因子受体家族， 成员包括 EGFR, HER-2, HER-3 , HER-4; (2)胰岛素受体家族， 包括胰岛素受体 IR、 胰岛 素样生长因子 I受体 (IGF-IR)和胰岛素受体相关性受体 (IRR); (3)111型家族，如血 小板衍生生长因子受体 PDGFR, 干细胞因子 SCF(c-Kit)， fins-相关酪氨酸激酶 3 (Flt3)受体和集落剌激因子 1受体 (CSF-1R)等等。 此外， 如肝细胞生长因子受体 c-Met, 血管内皮生长因子受体 VEGFR等也属于 RTKs家族成员。 它们在调节细 胞周期和分化凋亡方面均起着关键作用， 也是诱导生长因子等细胞因子生成的信 号通路上的关键信号传递者， 参见 Schlessinger and Ullrich, Neuron 1992, 9, 383。
EGFR(ErbB, HER)亚族在调控细胞增殖和存活的诸多过程中都扮演着非常重 要的角色。 结构上， 该家族受体由胞外的配体结合区域、 跨膜区域及胞内催化区 域三部分组成。其酪氨酸激酶活性通过配体介导的受体间同型或异型二聚化过程 被激活， 二聚化使受体催化区内的酪氨酸残基磷酸化， 并作为后续信号分子的结 合位点， 从而激活下一级信号级联， 诸如丝裂原徼活蛋白激酶 (MAP激酶)和磷脂 酰肌醇激酶 (PIP-3激酶)，这些信号级联的激活能够调节细胞周期和细胞调亡。在 大部分人类实体肿瘤中， 如乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、 胃肠癌、食管癌、 卵巢癌、 胰腺癌等， 都有 EGFR、 HER-2发生突变异常活化或过度表达的情况， 从而使其与肿瘤发生发展的关联性得到了进一步确认。
作为 RTKs Class III成员的血小板衍生生长因子受体 (PDGFR), c-Kit和 fins- 相关酪氨酸激酶 3(FLT-3)， 其结构和活化过程均与 EGFR家族类似， 通过二聚化 过程活化传递信号， 从而调节细胞的增殖， 分化和迁移， 以及血管生成过程。 因 而该家族成员与肿瘤的发生发展也有着密切的关系。例如对不同实体瘤中的 c-Kit 表达情况进行研究， 在小细胞支气管癌、 睾丸瘤、 黑素瘤、 乳房癌、 成神经细胞 瘤中都发现 c-Kit的高度表达，尤其是胃肠道胶质瘤 (GIST),参见 Weber等， J. Clin. Oncol. 22(14S), 9642 (2004)。大多数的 (50〜80 %)GIST均是由于 c-Kit基因发生突 变而产生。 突变能够使 c-Kit具有持续活化的酪氨酸激酶活性， 从而使细胞分裂 率增加， 导致基因组的不稳定， 从而诱发癌变。
受体酪氨酸激酶家族的另外一个重要成员是血管内皮生长因子受体 (VEGFR)o VEGFR与血管生成密切相关， VEGF与其结合后可激活相关信号通路促 进血管生成。最近的证据表明， VEGF能够诱导内皮细胞增殖和迁移促进毛细血管 生成， 从而形成超渗透、 不成熟的血管网络， 提供营养帮助肿瘤生长。 除了其促 血管生成活性， VEGFR及 VEGF也可以在肿瘤细胞内直接通过 pro-survival性质促进 肿瘤生长。研究发现， VEGFR在各种恶性实体肿瘤中， 如肺癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 胰腺癌和黑素瘤中均有强烈表达，因此通过抑制 VEGFR活性而实现抑制肿瘤生长， 对于肿瘤治疗有很大的应用价值。
此外， 作为 RTKs成员的肝细胞生长因子受体 c-Met (HGFR), 经大量文献证 实其与肿瘤生成、 侵袭和转移， 细胞运动性增强等也密切相关 (参见 Ma, P.C等 (2003b). Cancer Metastasis Rev., 22, 309-25; Maulik, G.等（2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13, 41-59)。
作为 PTKs的另一成员， 非受体型酪氨酸激酶 [缩写为 NRTKs或 CTKs (细胞 质酪氨酸激酶）]，是细胞质中的蛋白酪氨酸激酶，与 RTKs相比缺少胞外功能域和 —跨膜域结构。 CTKs的酪氨酸活性与肿瘤也有密切关系， 关于 CTKs更为详尽的描 述， 可参见 iBolen, 1993, Oncogen 8: 2025-2031。
癌症的两个最主要特征是肿瘤细胞基因组不稳定和调节细胞周期和增殖分裂 相关的信号通路的失控。 基因组不稳定导致部分信号传导的关键调节蛋白的生物 功能发生改变或丧失， 使信号传导过程遭到干扰或破坏， 异常的信号通路无法正 常调节控制细胞周期进程和细胞凋亡， 使得肿瘤细胞能够在基因损伤的状态下持 续存活和增殖。 作为实现这些调节过程的根本， PKs， 包括上面讨论的受体 RTKs 和细胞质 PTKs(CTKs)与肿瘤的发生发展过程息息相关， 从而成为治疗肿瘤疾病的 重要靶点。
人们期待着能够合成具有抑制肿瘤细胞增殖活性的化合物， 希望能够通过抑 制 RTKs、 CTKs或者 STKs中的一种或者多种， 从而有效地治疗和改善非正常条 件下由 RTKs、 CTKs或者 STKs以及血管生成作用介导的细胞非正常增殖造成的 生理紊乱。
目前已公开一系列的蛋白激酶抑制剂的文献， 如 WO00/18761A1、 WO2003089439AK WO2005028443A1和 WO2007055514A1等公开了喹啉或喹唑 啉衍生物的药物， 其用途及制备方法。 Hwei-Ru Tsou 等， 在 丄 Med.Chem. 48,1107-1131 (2005)中也公开了喹啉类衍生物作为蛋白激酶抑制剂。
尽管目前已公开了一系列的治疗肿瘤的蛋白激酶抑制剂， 但仍需要开发新的 具有更好的药效、 药代结果的化合物，.经过不断努力， 本发明设计具有 ¾式（1 )所 示的化合物， 并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。: 发明内容
为了克服现有技术的不足之处， 本发明的目的在于提供一种通式（ I.)所示的新 的 6-氨基喹唑啉或 3-氰基喹啉类衍生物， 以及它们的互变异构体、 '对映体、 非对 映体、 消旋体和可药用的盐， 前药，
Figure imgf000004_0001
( I )
其中-
A选自碳原子或氮原子；
当 A为碳原子时， R1选自氢原子或烷氧基， 其中所述的烷氧基任 i£进一步被 一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基所取代， R2选自氰基;.
当 A为氮原子时， R1选自氢原子或烷氧基， 其中所述的垸氧基任 ·选进一步被 一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基所取代， R2无奴代；
/D、 /L
R3具有下列结构： 或— D ;
其中：
D选自芳基或杂芳基， 其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选迸一步被一 个或多个选自卤素、 垸基或三氟甲基的取代基所取代；
Τ选自 -(CH2)r-， -0(C¾)r -， -NH(CH2)r-或 -S(CH2)r;
L选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳棊各自独立地任选进二步被一个 或多个卤素或垸基所取代；
R4和 R5各自独立地选自氢原子、垸基、烷氧基、羟基、羟垸基、 卤素、羰基、 氨基、 氰基、 硝基、 羧酸或羧酸酯；
B选自碳原子、 氧原子或 S(0)r基团；
当 B为碳原子时， R6和 R7各自.独立地选自氢原子、 烷基、 烷氧基、 羟基、羟 浣基、 卤素、 羰基、 氨基、 氰基、 硝基、 羧酸或羧酸酯；
当 B为氧原子或 S(0)r基团时， 和 R7无取代；
R8选自氢原子或烷基；
R9选自氢原子、 院基、 环烷基、 芳基、 羧基或羧酸酯；
r为 0、 1或 2; 且 n为 1、 2、 3、 4或 5。
优选地， 通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非 对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐， 其中 A为碳原子， R1选自垸氧基， 且 R2选自氰基。
优选地， 通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非 对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐， 其中 A为氮原子， R1选自氢原子， 且 R2无取代。
优选地， 通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非 对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 其中 n为 2。
优选地， 通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非 对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐， 其中包括一种通式（ II )化合物或其 互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药 用的盐：
Figure imgf000005_0001
(Π)
其中-
A选自碳原子或氮原子；
当 A为碳原子时， R1选自氢原子或垸氧基， 其中所述的烷氧基任选进一步被 一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基所取代， R2选自氰基；
当 A为氮原子时， R1选自氢原子或垸氧基， 其中所述的烷氧基任选进一步被 一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基所取代， R2无取代；
R3具有下列结构： T 或一 D ;
其中：
D选自芳基或杂芳基， 其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一 个或多个选自卤素、 烷基或三氟甲基的取代基所取代；
T选自 -(CH2)r-， -0(CH2)r-， -NH(CH2)r-或 -S(0)r(C¾)r-；
L选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个 或多个卤素或垸基所取代；
R4和 R5各自独立地选自氢原子、垸基、烷氧基、羟基、羟烷基、 卤素、羰基、 氨基、 氰基、 硝基、 羧酸或羧酸酯；
R8选自氢原子或垸基；
R9选自氢原子、 烷基、 芳基、 羧基或羧酸酯；
r为 0、 1或 2; 且 n为 1、 2、 3、 4或 5。
优选的，一种通式（II )所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 其中 A为碳原子， R1选自垸氧 基， 且 R2选自氰基。
优选的，一种通式 ( II )所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 其中 A为氮原子， R1选自氢原 子， 且 R2无取代。
优选的，一种通式（ II )所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 其中 n为 2。
本发明的优选化合物包括， 但不限于:
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
及可药用的盐。
本发明的另一方面涉及一种如下列通式（ IA )所示的化合物， 其作为通式 (I)化 合物合成的中间体：
Figure imgf000008_0001
(IA)
其中：
A选自碳原子或氮原子；
当 A为碳原子时， R1选自氢原子或烷氧基， 其中所述的烷氧基任选进一步被 一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基所取代， R2选自氰基；
当 A为氮原子时， R1选自氢原子或烷氧基， 其中所述的烷氧基任选进一步被 一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基所取代， R2无取代；
R3具有下列结构： T 或一 D ;
. D选自芳基或杂芳基， 其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一 个或多个选自卤素、 烷基或三氟甲基的取代基所取代；
T选自 -(CH2)r- , -0(CH2)r-， -NH(CH2)r-或 -S(0)r(CH2)r-；
L选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个 或多个卤素或烷基所取代； 且
r为 0、 1或 2。
本发明的另一方面是一种制备通式（ IA )化合物的方法， 所述方法包括以下步
Figure imgf000008_0002
(IA— 1) (IA)
通式（IA—1 )化合物转化为通式（IA)化合物。
其中基团 A和 1^〜1 3的定义如通式（IA) 中所述。
本发明的另一个方面是提供一种制备通式（ I )的化合物或其可药用的盐的方 法， 所述方法包括以下步骤-
Figure imgf000009_0001
(IA) (IB) ( I ) 通式（IA )的磷酸酯化合物与通式（IB )化合物反应得到通式（I )化合物。其中基 团 A， B， n和 1〜!^的定义如通式（I )中所述。
本发明的另一个方面是提供一种制备通式（ II )的化合物或其可药用的盐的方 法，
Figure imgf000009_0002
(IA) (IIB) (ii)
通式（ IA)化合物与通式（ IB )化合物反应得到通式（ II；)化合物；
其中基团 A, n， R^R5和 R8〜R9的定义如通式（Π )中所述。
本发明涉及作为抑制 VEGFR、 EGFR、 HER-2、 HER-3、 HER-4、 c-Met、 Jak3 受体酪氨酸激酶或它们的组合的激酶的药物的本发明通式( I )化合物或其互变异 构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐。
本发明涉及本发明通式 ( I )化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、及可药用的盐在制备 VEGFR、 EGFR、 HER-2、 HER-3、 HER-4、 c-Met、 Jak3受体酪氨酸激酶或它们的组合的激酶抑制剂中的用 途。
本发明涉及通式（ I )化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映 异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的 药物中的用途， 所述蛋白激酶选自受体酪氨酸激酶、 非受体酪氨酸激酶或丝氨酸- 苏氨酸激酶， 其中所述的受体酪氨酸激酶选自 VEGFR、 EGFR、 HER-2、 HER-3、 HER-4、 c-Met、 Jak3受体酪氨酸激酶或它们的组合。
本发明还涉及治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物的通式（ I )化合物或其互变 异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的 盐，所述蛋白激酶选自受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶或丝氨酸-苏氨酸激酶， 其中所述的受体酪氨酸激酶选自 VEGFR、 EGFR、 HER-2、 HER-3、 HER-4、 c-Met、 Jak3受体酪氨酸激酶或它们的组合。
本发明涉及本发明通式（ I )化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐在制备治疗癌症的药物中的用途， 其中所述的癌症为肺癌、 乳腺癌、 表皮鳞癌或胃癌。
本发明还涉及作为治疗癌症的药物的本发明通式 ( I：)化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐。
本发明的一个方面是提供一种药物组合物， 含有通式（ I：)所示的化合物或其互 变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用 的盐或其前药和可药用的载体或赋形剂。 所述药物组合物在制备治疗与蛋白质激 酶有关的疾病的药物中的用途，所述蛋白激酶选自 VEGFR、EGFR、HER-2、HER-3、 HER-4、 c-Met、 Jak3受体酪氨酸激酶或它们的组合激酶。 所述药物组合物在制备 治疗癌症的药物中的用途， 其中所述癌症是肺癌、 乳腺癌、 表皮鳞癌或胃癌。
本发明的一个方面涉及一种制备药物组合物的方法， 所述方法包括将通式 ( I ) 所示的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混 合物形式、 及可药用的盐或其前药与可药用载体或稀释剂相结合。
本发明的另一个方面是提供一种蛋白激酶催化活性的调节方法，包括使蛋白激 酶与通式（I )的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、及可药用的盐相接触，所述蛋白激酶选自 VEGFR、EGFR、HER-2、 HER-3、 HER-4、 c-Met、 Jak3受体酪氨酸激酶或它们的组合激酶。
本发明涉及一种治疗肿瘤的方法， 该方法包括将通式（ I )化合物或其互变异构 体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐单 独给药， 或与其他药物联合给药。 联合给药的药物包括抗肿瘤类药物， 其中所述 的抗肿瘤药物包括曲妥珠单抗 (Trastuzumab, Herceptin), 西妥昔单抗 (Cetuximab), 拉帕替尼 (Lapatinib), 来那替尼 (neratinib), 来曲唑 (Letrozole), 卡培他滨
(Capecitabine), 拓扑替康 (Topotecan)和多西他赛 (Docetaxel)等药物。 发明的详细说明
除非有相反陈述> 在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述食义。
"浣基 "指饱和的脂族烃基团， 包括 1至 20个碳原子的直链和支链基团。'优选 含有 1至 12个碳原子的垸基， 非限制性实施例包括甲基、 乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1,1-二甲基丙基、 1,2-二甲基丙基、
2.2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基 丙基、 1,1,2-三甲基丙基、 1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、 2,2-二甲基丁基、 1,3- 二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2,3-二甲基丁基、 正庚基、 2-甲基己基、 3-甲基己基、 4-甲基己基、 5-甲基己基、 2,3-二甲基戊基、 2,4- 二甲基戊基、 2,2-二甲基戊基、 3,3-二甲基戊基、 2-乙基戊基、 3-乙基戊基、正辛基、
2.3-二甲基己基、 2,4-二甲基己基、 2,5-二甲基己基、 2,2-二甲基己基、 3,3-二甲基己 基、 4,4-二甲基己基、 2-乙基己基、 3-乙基己基、 4-乙基己基、 2-甲基 -2-乙基戊基、 2-甲基 -3-乙基戊基、 正壬基、 2-甲基 -2-乙基己基、 2-甲基 -3-乙基己基、 2,2-二乙基 戊基、 正癸基、 3,3-二乙基己基、 2,2-二乙基己基， 及其各种支链异构体等。 更优 选的是含有 1至 6个碳原子的低级烷基， 非限制性实施例包括甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1,1-二甲基丙基、 1,2- 二甲基丙基、 2,2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1,1,2-三甲基丙基、 1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、 2,2-二. 甲基丁基、 1,3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2,3-二甲基丁基等。 烷基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基可以在任 何可使用的连接点上被取代， 优选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷基、 烯 基、 炔基、 烷氧基、 垸硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸 基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧基、 环垸硫基、 杂环烷硫基、 羰基、 羧酸或羧酸酯。
"环烷基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基， 其包括 3至 20个碳 原子， 优选包括 3至 12个碳原子， 更优选环烷基环包含 3至 10个碳原子。 单环 环烷基的非限制性实施例包含环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环己基、 环 己烯基、 环己二烯基、 环庚基、 环庚三烯基、 环辛基等。 多环环烷基包括螺环、 稠环和桥环的环烷基。
"螺环烷基"指 5至 20元，单环之间共用一个碳原子 (称螺原子)的多环基团，这 些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统。优选为 6 至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环垸基分 为单螺环烷基、 双螺环烷基基或多螺环烷基， 优选为单螺环垸基和双螺环垸基。 更优选为 4元 /4元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6元单螺环垸基。 螺环 烷基的非限制性实施例
Figure imgf000011_0001
"稠环烷基"指 5至 20元， 系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原 子的全碳多环基团， 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环 具有完全共轭的 π电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据组成 环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠环烷基， 优选为双环或三环， 更优 选为 5
Figure imgf000011_0002
"桥环烷基"指 5至 20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基 团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环烷基， 优选为双环、 三环或四环， 更有选为双环或三环。 桥环烷 基的非限制性
Figure imgf000012_0001
所述环垸基环可以稠合于芳基、 杂芳基或杂环垸基环上， 其中与母体结构连接在 一起的环为环垸基， 非限制性实施例包括茚满基、 四氢萘基、 苯并环庚烷基等。 环烷基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 独立地选自垸基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 垸硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫 醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环垸 氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 羰基、 羧酸或羧酸酯。
"芳基 "指 6至 14元全碳单环或稠合多环 (也就是共享毗邻碳原子对的环)基团， 具有共轭的 π电子体系的多环 (即其带有相邻对碳原子的环)基团， 优选为 6至 10 元， 例如苯基和萘基。 所述芳基环可以稠合于杂芳基、 杂环基或环垸基环上， 其 一起的环为芳基环， 非限制性实施例包含：
Figure imgf000012_0002
芳基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自垸基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 焼硫基、 垸基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环烷氧棊、 环垸 硫基、 杂环烷硫基、 羰基、 羧酸或羧酸酯。
"杂芳基"指包含 1至 4个杂原子， 5至 14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子 包括氧、 硫和氮。 优选为 6至 10元。 杂芳基优选为是 5元或 6元， 例如呋喃基、 噻吩基、 吡啶基、 吡咯基、 Ν-垸基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 四唑基等。 所述杂芳基环可以稠合于芳基、 杂环基或环垸基环上， 其中与母体结构连接在一 起的
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000013_0001
杂芳基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多 个以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环 烷氧基、 环烷硫基、 杂环垸硫基、 羰基、 ~¾酸或羧酸酯。
"杂环基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基， 其包括 3至 20个环 原子， 其中一个或多个环原子选自氮、氧或 S(0)n(其中 n是整数 0至 2)的杂慮子， 但不包括 -0-0-、 -0-S-或 -S-S-的环部分， 其佘环原子为碳。 优选包括 3至 12个环 原子， 其中 1〜4个是杂原子， 更优选环烷基环包含 3至 10个环原子。 单环环烷 基的非限制性实施例包含吡咯烷基、 哌啶基.、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 髙 哌嗪基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。 "螺杂环基"指 5至 20元， 单环之间共用一个原子 (称螺原子)的多环杂环基团， 其中一个或多个环原子选自 氮、 氧或 S(0)p (其中 p是整数 0至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 这些可以含有 一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环垸基分为单螺杂环 基、双螺杂环基或多螺杂环基， 优选为单螺环烷基和双螺环垸基。更优选为 4元 /4 元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6元单螺环垸基。 螺环垸基的非限制性 实施例包含
Figure imgf000013_0002
"稠杂环基"指 5至 20元， 系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子 的多环杂环基团， 一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完 全共轭的 π电子系统， 其中一个或多个环原子选自氮、氧或 S(0)p(其中 ρ是整数 0 至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据 组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠杂环垸基， 优选为双环或三环， 更优选为 5 /5元或 5元 /6元双环稠杂环基。 稠杂环基的非限制性实施例包含'
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000014_0001
— 和 。 .
"桥杂环基"指 5至 14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统， 其中 一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)p (其中 是整数 0至 2)的杂原子， 其佘环原 子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 7至 10元。 根据组成环的数目 可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环烷基， 优选为双环、 三环或四环， 更有选 为双环或 限制性实施例包 ：
Figure imgf000014_0002
所述杂环基环可以稠合于芳基、 杂芳基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在- 起的环为杂环基，
Figure imgf000014_0003
等。 杂环基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多 个以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环 烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 羰基、 羧酸或羧酸酯。
"烧氧基"指 -0- (焼基)和 -0- (未取代的环烷基)， 其中垸基的定义如上所述。 非 限制性实施例包含甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 环丙氧基、.环丁氧基、 环 戊氧基、 环己氧基等。 垸氧基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代 基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自为烷基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 烷硫 基、 院基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 基、 杂 芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环垸硫基、杂环垸硫基、羰基、羧酸或羧酸酯。 "羟 基"指 -ΟΗ基团。
" 烷基"指 -烷基 -ΟΗ， 其中烷基定义如上所述。
"卤素"指氟、 氯、 溴或碘， 优选氟或氯。
"羰基 "指 -C(=0)-。
"硝基 "指 -N02。
"氰基 "指 -CN。
"氨基 "指 -NH2。 "羧酸 "指 -C(=0)OH。
"羧酸酯"指 -C(=0)0烷基。
"任选 "或"任选地 "意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生， 该说明 包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如， "任选被烷基取代的杂环基团"意味 着垸基可以但不必须存在， 该说明包括杂环基团被垸基取代的情形和杂环基团不 被垸基取代的情形。
"药物组合物 "表示含有一种或多种本文所述化 物或其生理学上 /可药用的盐 或前体药物与其他化学组分的混合物， 以及其他组分例如生理学 /可药用的载体和 赋形剂。 药物组合物的目的是促进对生物体的给药， 利于活性成分的吸收进而发 挥生物活性。 的R^R5合 9 成方法 为了完成本发明的目的， 本发明采用如下技术方案：
本发明通式（ I )化合物或其可药用的盐的制备方法， 包括以下步骤:
Figure imgf000015_0001
(IA_1) (IA) (IB) ( I )
在缩合试剂存在的条件下， 将通式（ IA—1：)化合物与磷酸二乙酯基乙酸反应制 备通式（IA )化合物； 干冰浴冷却下， 通式 (IA)化合物与双三甲基硅基胺基锂反应， 反应液升至室温与通式（ IB：)化合物发生 Wittig反应得到通式（ I )化合物；
其中基团 A， B, n和 1^〜1 9的定义如通式（I )中所述。
可药用的盐的制备方法， 包括以下步骤：
Figure imgf000015_0002
(IA) (IIB)
(II) 干冰浴冷却下， 通式（ IA )化合物与双三甲基硅基胺基锂反应， 反应液升至室 温与通式（ IB )化合物发生 Wittig反应得到通式（ II )化合物；
其中基团 A， n， R^R5和 R8〜R9的定义如通式（II )中所述。 具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明， 但这些实施例并非限制着本发明的 范围。 实施例 化合物的结构是通过核磁共振 (1H NMR)和 /或质谱 (MS)来确定的。 iHNMR位 移 (δ)以百万分之一 (ppm)的单位给出。 1H NMR的测定是用 Bruker AVANCE-400核 磁仪， 测定溶剂为氘代甲醇 (CD3OD)、 氘代氯仿 (CDC13)， 六氘代二甲基亚砜 (OMSO-dg)， 内标为四甲基硅垸 (TMS)
MS的测定用 FINNIGAN LCQAd (ESI)质谱仪 (生产商： Thermo,型号： Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦 1200DAD高压液相色谱仪 (Sunfire C18 150χ4.6πηη色 谱柱)和 Waters 2695-2996高压液相色谱仪 (Gimini C18 150x4.6mm色谱柱)。
IC5o值的测定用 NovoStar酶标仪 (德国 BMG公司）。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板， 薄层色谱法 (TLC)使用的硅胶板采用的规格是 0.15 mn 0.2 mm, 薄层层析分离纯化产品采用 的规格是 0.4 mm 0.5
硅胶柱一般使用烟台黄海硅胶 200~300目硅胶为载体。
碱性氧化铝柱一般使用国药层析用 FCP200~300目碱性氧化铝为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以于 ABCR GmbH & Co. KG Acros Organics, Aldrich Chemical Company, 韶远化学科 技 (Accela ChemBio Inc)和达瑞化学品等公司处购买。
' 实施例中无特殊说明， 反应均在氮气或氩气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约 1 L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约 1 L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用 Parr 3916EK 型氢化仪和清蓝 QL-500 型氢气发生器或 HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空， 充入氢气， 反复操作 3次。
实施例中无特殊说明， 溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明， 反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度， 为 20°C 30°C
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法 (TLC)， 反应所使用的展开剂的体 系有： 二氯甲烷和甲醇体系， 正己烷和乙酸乙酯体系， 石油醚和乙酸乙酯体系， 丙酮， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括- A: 二氯甲烷和甲醇体系， B: 正己垸和乙酸乙酯体系， C: 二氯甲烷和丙酮体系， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节， 也可以加入少量的三乙胺等碱 性或醋酸等酸性试剂进行调节。 实施例 1
(jE)_N_[4_[[3_氯 _4_(2 -吡啶基甲氧基)苯基]氨基 ]_3_氰基 _7_乙氧基 _6-喹啉
-3-[(25)-1-甲基吡咯烷- 2-基]丙 -2-稀酰胺
Figure imgf000017_0001
第一步
(2S)-1-甲基吡咯垸 -2-甲醛
干冰浴下将草酰氯 (1.1 mL， 13.02 mmol)溶解于二甲亚砜 (1.9 mL， 26.04 mmol) 中， 反应 30分钟， 滴加 25 mL [(25 1-甲基吡咯烷 -2-基]甲醇 la (1 g, 8.68 mmol) 的二氯甲烷溶液， -30°C继续搅拌 45分钟， 滴加三乙胺 (6.15 g， 60.77 mmol), 室温 反应 12小时。 向反应液中加入 250 mL二氯甲垸， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (100 mL), 饱和氯化铵溶液 (100 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mL)， 有机相用无水硫 酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 用碱性氧化铝柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残 余物， 得到标题产物 (25)-1-甲基吡咯烷 -2-甲醛 lb (308 mg,淡黄色液体)， 产率- 31.4%。
第二步
N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-2-磷酸二乙 酯-乙酰胺
将 Ν,Ν'-羰基二咪唑 (487 mg, 3 mmol)溶解于 4 mL四氢呋喃中， 油浴升温至
40V , 向反应液中滴加 4 mL磷酸二乙酯基乙酸 (588 mg, 3 mmol)的四氢呋喃溶液， 反应 30分钟备用。
40°C下将 6-氨基 -4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -7-乙氧基 -喹啉 -3-腈 lc (446 mg, l mmol，采用公知的方法" WO2005028443"制备而得)溶解于 4 mL四 氢呋喃中， 滴加上述备用反应液， 反应 12小时。 反应液减压浓缩， 用二氯甲烷萃 取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (30 mLx2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残留物， 得到标 题产物 N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-2-磷 酸二乙酯-乙酰胺 Id (624 mg， 淡黄色固体)， 产率： 99.9%。
MS m/z (ESI): 624 [M+l]
第三步
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
基] -3-[(25)-1-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺 - -78°C下将 N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉 基] -2-磷酸二乙酯-乙酰胺 Id (50 mg， 0.08讓 ol)溶解于 2 mL四氢呋喃中， 滴加 1 M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液 (80 μί， 0.08 mmol), 搅拌 45分钟， 向反应液 中加入 (25)-1-甲基-吡咯烷 -2:甲醛 lb(20 mg， 0.17 mmol), 继续搅拌 1小时后， 室 温反应 12小时。向反应液中加入 1 mL水和 1 mL甲醇。用二氯甲烷萃取 (50 mL 3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓 縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残留物， 得到标題产物 (E)-N-[4-[[3- 氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(25 1-甲基吡咯 烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺 1 (25 mg, 黄色固体)， 产率： 53.5 %。
MS m/z (ESI): 583 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 9-63 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.80-6.60 (m， 2H), 5.29 (s, 2H), 4.34 (dd, 2H), 2.33-2.24 (m， 3H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 3H), 1 :80-1.78 (m, 2H), 1,49 (t, 3H) 实施例 2
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(25)-
Figure imgf000018_0001
2
Figure imgf000019_0001
第一步
' (2S)-2- (羟甲基)吡咯烷小羧酸叔丁酯
冰浴下将 [(25 吡咯垸 -2-基]甲醇 2a (5.06 g， 0.05 mmol)和三乙胺 (10.12 g， 0.10 mmol)溶 于 100 mL 二氯甲烷中， 分批加入二碳酸二叔丁基酯 (16.37 g， 0.08 mmol), 室温反应 12小时。 反应液减压浓缩， 用乙酸乙酯 (50 ml 3)萃取， 合并有 机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸钠干燥，.过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 (羟甲基)吡咯烷 -1 -羧酸叔丁酯 2b (10 g，淡黄色液体)， 产率： 99.9 %。
第二步
(2S)-2-甲酰基吡咯烷小羧酸叔丁酯
干冰浴下将草酰氯 (3.2 mL， 0.04 mol)和二甲亚砜 (4.3 mL, 0.06 mol)溶解于 100 mL二氯甲烷中， 反应 30分钟， 滴加 20 mL (2 -2- (羟甲基)吡咯烷 -1-羧酸叔丁酯 2b (2 g, 0.01 mol)的二氯甲垸溶液，继续搅拌 45分钟，滴加三乙胺 (7.08 g， 0.07 mol)， 0°C搅拌反应 1小时。向反应液中加入 500 mL二氯甲烷，有机相用饱和氯化钠溶液 洗涤 (100 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱 剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (2S)-2-甲酰基吡咯烷 -1-羧酸叔丁酯 2c (1.10 g,淡黄色液体)， 产率： 55.4%。
第三步
(25)-2-[(E)-3-[[4-[[3-氯 -4-(2 -吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基] 氨基] -3-氧代-丙 -1-烯基]吡咯垸 -1-羧酸叔丁酯 干冰浴下将 N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹 啉基] -2-磷酸二乙酯-乙酰胺 ld (156 mg, 0.25 mmol)溶解于 3 mL四氢呋喃中， 滴 加 1 M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液（375 L， 0.38 mmol), 搅拌反应 45分钟， 向反应液中加入 2 mL (25)-2-甲酰基吡咯垸 -1-羧酸叔丁酯 2c (100 mg， 0.50 mmol) 的四氢呋喃溶液， 反应 1小时， 室温继续反应 12小时。 反应液减压浓缩， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (2S)-2-[(E)-3-[[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基]氨基] -3-氧代-丙 -1 -稀基] 吡咯院 -1-羧酸叔丁酯 2d (161 mg， 淡黄色固体)， 产率： 96.2%。 MS m/z (ESI): 669 [M+l]
第四步
(£)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(25)- 吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺
将 (25)-2-[(E)-3-[[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基 ]-3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹 啉基]氨基] -3-氧代-丙 -1-烯基]吡咯烷 -1-羧酸叔丁酯 2d (161 mg, 0.24 mmol)溶解于 25 mL 2M1,4-二氧六环的氯化氢溶液中， 反应 12小时。 反应液减压浓缩 Γ用二氯 甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹 啉基] -3-[(2S 吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺 2 (20 mg， 黄色固体)， 产率： 14.6 %。
MS m/z (ESI): 569.4 [M+l]
1H NMR (400M Hz, DMSO- 6): 610.01(s, IH), 9.76 (s, IH), 9.71 (s, 2H), 9.40 (s, IH), 8.92 (s, IH), 8.61(s, IH), 8.60 (s, IH), 7.90 (t, IH), 7.60 (d, IH), 7.58-7.41 (s, 2H), 7.39-7.38 (m, 2H)， 6.95 (dd, IH), 6.79 (d, IH), 5.29 (s, IH), 4.35 (t, 2H), 4.21-4.20 (m, IH), 3.23-3.22 (m, 3H), 2.21 -2.20 (m, IH), 2.039-1.94 (m,lH), 1.84-1.76 (m， 1H),1.49 (t， 3H) 实施例 3
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
-3-[(2 & 4i?)-4-羟基小甲基 -P比咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺
Figure imgf000020_0001
第一步 ( )-4-羟基 -1-甲基-吡咯烷 -2-羧酸甲酯
冰浴下将 (2 & 4i?)-4-羟基-吡咯烷 -2-羧酸甲酯 3a (5.53 g， 38 mmol)溶解于 80 mL 甲醇中，加入 40%甲醒溶液 (31 mL， 380 mmol),缓慢分批加入氰基硼氢化钠 (12 g， 190 mmol), 搅拌反应 0.5小时， 室温继续搅拌 3小时。 加入 40mL水淬灭反应， · 减压浓缩， 用二氯甲烷萃取 (80 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 得到标题产物 ^ -4-羟基 -1-甲基- 吡咯烷 -2-羧酸甲酯 3b (粗品， 无色油状物)， 直接用于下步反应。
第二步
(2 & 4i?)-4- (叔丁基 (二甲基)硅基)氧基 -1-甲基 -P比咯烷 -2-羧酸甲酯 将（2S4i?)-4-羟基 -1-甲基 -吡咯烷 -2-羧酸甲酯 3b (6 g， 37 mmol)溶解于 100 mL 二氯甲烷中， 依次加入咪唑 (7.70 g， 113 mmol)和二甲基叔丁基氯硅烷 (6.80 g， 45 mmol), 反应 12小时。 用 100 mL二氯甲烷稀释反应液， 依次用水 (50 mL)， 饱和 氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以' 洗脱剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 (2 & 4i?)-4- (叔丁基 (二甲基)硅基)氧基 -1-甲基-吡咯烷 -2-羧酸甲酯 3c (粗品，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步 反应。
MS m/z (ESI): 274[M+1]
第三步
[(2 & 4i?)-4- (叔丁基 (二甲基)硅基)氧基小甲基-吡咯烷 -2-基]甲醇 冰浴下将（2 & 4i?)-4- (叔丁基 (二甲基)硅基)氧基 -1-甲基-吡咯垸 -2-羧酸甲酯 3c
(2.50 g， 9.10 mmol)溶解于 50 mL二氯甲垸中， 缓慢滴加二异丁基氢化铝 (18 mL, 18 mmol), 反应 6小时。加入 1 mL甲醇淬灭反应，， 用 200 mL二氯甲烷稀释反应 液， 再向其中加入无水硫酸钠搅拌 30分钟， 过滤， 滤液减压浓缩， 用碱性氧化铝 柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 [(2 & 4i?)-4- (叔丁基 (二甲 基)硅基)氧基 -1-甲基-吡咯垸 -2-基]甲醇 3d (570 mg， 黄色油状物)， 产率： 50.0% MS m/z (ESI): 246 [M+l]
第四步
(2 & 4i?)-4- (叔丁基 (二甲基)硅基)氧基小甲基-吡咯烷 -2-甲醛
干冰浴下将二甲亚砜 (174 μ∑， 2.45 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 待体系 温度稳定后， 缓慢滴加草酰氯 (156 μΐ,, 1.80 mmol), 反应 30分钟， 滴加 2 mL [(2 & 4i?)-4- (叔丁基 (二甲基)硅基)氧基小甲基-吡咯烷 -2-基]甲醇 3d (300 mg, 1.20 mmol)的二氯甲垸溶液， 反应 45分钟， 加入三乙胺 (510 L， 3.67 mmol), 继续搅 拌反应 10分钟， 室温反应 1小时， 用 100 mL二氯甲烷稀释反应液， 依次用饱和 碳酸氢钠溶液 (20 mL)，饱和氯化铵 (20 mL)，饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL),无水硫 酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 得到标题产物 (2 & 4i?)-4- (叔丁基 (二甲基)硅基)氧基 -1- 甲基-吡咯烷 -2-甲醛 3e (320 mg， 黄色油状物)， 粗品直接下一步反应。 第五步
(E)-3-[(2 & 4i?)-4- (叔丁基 (二甲基)硅基)氧基 -1 -甲基-吡咯垸 -2-基] -N-[4-[[3-氯 -4-(2- 吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基]丙 -2-烯酰胺
干冰浴下将 N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹 啉基] -2-磷酸二乙酯-乙酰胺 Id (418 mg, 0.67 mmol)溶解于 2.5 mL四氢呋喃中， 滴加 1 M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液（1 mL, 1 mmol), 反应 45分钟， 向反 应液中加入 2.5 mL (2 & 4i?)-4- (叔丁基 (二甲基)硅基)氧基 -1-甲基-吡咯烷 -2-甲醛 3e (326 mg, 1.34 mmol)的四氢呋喃溶液， 反应 1小时， 室温反应 12小时。 反应液减 压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物，'得到标题产物 (£)-3-[(2 & 4i?)-4- (叔丁基 (二甲基)硅基)氧基 -1 -甲基-吡咯烷 -2-基] -N-[4-[[3-氯 -4-(2- 吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基]丙 -2-烯酰胺 3f (292 mg,黄色 固体)， 产率： 61.2 %。
MS m/z (ESI): 713 [M+1]
第六步
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
基] -3-[(2 & 4i?)-4-羟基 -1-甲基-吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺 将 (E)-3-[(2 & 4i?)-4- (叔丁基 (二甲基)硅基)氧基 -1-甲基-吡咯烷 -2-基] -N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基]丙 -2-烯酰胺 3f (50 mg, 0.07 mmol)和四丁基氟化铵 (51 mg, 0.21 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 反应 12 小时。 加入 l mL水， 反应液减压浓缩， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 ml 2)， 无水硫酸钠千燥， 过滤， 减压浓缩， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶甲 氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2 & 4i?)- 4-羟基 -1-甲基-吡咯烷 - 2-基] 丙 -2-烯酰胺 3 (17 mg， 黄色固体)， 产率： 40.4%。
MS m/z (ESI): 599.4 [M+1]
1H NMR (400M Hz, OMSO-d6): δ 9.63 (s， 1H), 9.52 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.48 (s， 1H), 7.904-7.862 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.28-7.20 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.35-4.29 (m, 2H), 4.21 (d, 1H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 3H), 2.93 (d, 1H), 2.41-2.37 (m， 1H), 2.20-2.18 (m, 1H), 1.49 (t, 3H) 实施例 4
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]喹唑啉 -6-基] -3-[(2S)-l-甲基吡咯烷
-2-基]丙 -2-烯酰胺
Figure imgf000023_0001
第一步
4-氯 -6-硝基-喹唑啉
, 将 6-硝基 -3H-喹唑啉 -4-酮 4a (18.88 g, 99.40 mmol)加入到五氯化磷 (31.03 g, 149 mmol)中， 混合液加热至 160°Q， 反应 3小时。将反应液趁热加入到 250 mL正 己烷中， 搅拌有大量固体析出， 过滤， 滤饼用正己烷洗涤， 真空下干燥， 得到粗 品 4-氯 -6-硝基-喹唑啉 4b (18.14g， 黄色固体)， 产率： 87.2%。
―
N-[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基] -6-硝基-喹唑啉 -4-胺 . 将粗品 4-氯 -6-硝基-喹唑啉 4b (6.06 g， 28.90 mmol)溶解于 100 mL异丙醇中， 加入 3-氯 -4- (吡啶 -2-基甲氧基) -苯胺 4c (7.47 g， 31.8 mmol),加热回流反应 5小时。 反应液冷却至室温，有固体析出，过滤，滤饼依次用乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液 (50 mL)和水洗涤 (150 mL)， 真空下干燥， 得到 N-[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基] -6-硝 基-喹唑啉 -4-胺 4d (8.38 g， 黄色固体)， 产率： 74.8%。
MS m/z (ESI): 319 [M+l]
第三步
N4-[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]喹唑啉 -4,6-二胺 将 N-[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基] -6-硝基-喹唑啉 -4-胺 4d (4.07g， 10 mmol) 和浓盐酸 (2 mL, 24 mmol)溶解于 130 mL 95 %乙醇和水的混合溶剂 (V/V = 10:3)中， 加入铁粉 (11.17 g， 200 mmol), 反应液加热回流反应 2小时。趁热过滤， 滤液在减 压下蒸出乙醇， 残留液用氨水调节至 pH>7， 过滤， 滤饼在真空下干燥， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得固体， 得到 N4-[3-氯- 4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]喹 唑啉 -4,6-二胺 4e (2.04 g， 白色固体)， 产率： 54.1 %。
MS m/z (ESI): 378 [M+l] 第四步
N-[4-[0氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]喹唑啉 -6-基] -2-磷酸二乙酯-乙酰胺 冰浴下将磷酸二乙酯基乙酸 (1.04 g, 5.30 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 向 反应液中滴加草酰氯 (1.34 g, 10 mmol)和 1滴 Ν,Ν-二甲基甲酰胺， 反应 1小时， 室 温继续搅拌 1小时， 减压浓缩， 加入 10 mL四氢呋喃备用。
冰浴下将 N4-[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]喹唑啉 -4，6-二胺 4e (1 g, 2.65 mmol)溶解于 Ν,Ν-二异丙基乙胺中 (1.03 g， 7.94 mmol), 滴加上述备用溶液， 室温 反应 1小时。 将反应液减压浓缩， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱 和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 用硅胶柱色谱 法以洗脱剂体系 A纯化所得残留物，得到标题产物 N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基) 苯基]氨基]喹唑啉 -6-基] -2-磷酸二乙酯-乙酰胺 4f (671 mg， 棕色固体)， 产率： 45.7 %。
MS m/z (ESI): 556 [M+l]
第五步
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]喹唑啉 -6-基] -3-[(25)-l-甲基吡咯垸
-2-基]丙 -2-烯酰胺
干冰浴下将 N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]喹唑啉 -6-基] -2-磷酸二 乙酯-乙酰胺 4f (277 mg， 0.50 mmol)溶解于 2.5 mL四氢呋喃中， 搅拌下滴加 1 M 双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液（750 0.75 mmol), 搅拌反应 45分钟， 向反 应液中加入 (25)-1-甲基吡咯垸 -2-甲醛 lb(113 mg， 2 mmol), 继续搅拌反应 1小时， 室温反应 12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残 余物， 得到标题产物 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基〗喹唑啉 -6- 基] -3-[(2S)小甲基吡咯垸 -2-基]丙 -2-烯酰胺 4(85 mg， 黄色固体)， 产率： 33.0 %。 MS m/z (ESI): 515.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-c¾: δ 10.47 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.79 (s,lH)， 8.61 (d, 1H), 8.52 (s， 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.78-6.72 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.14-3.00 (m, 2H), 3.001 (s， 1H), 2.31 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.63 (m， 1H) 实施例 5
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
基] -3- -l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
第一步
[(2 ?)-l-甲基吡咯烷 -2-基]甲醇
冰浴下分批将氢化铝锂 (230 mg, 6 mmol)和 N-叔丁氧羰基 -R-脯氨醇 5a (400 mg, 2 mmol)加入 10 mL干燥的四氢呋喃溶液中， 待无明显气体产生后， 回流反 应 2小时。 冰浴下缓慢滴加 5 mL甲醇后再滴加 5 mL水， 加入无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标題产物 [(2i?)-l-甲基吡咯垸 -2-基]甲醇 5b (221 mg, 无色液体)， 产率： 77 %。
MS m/z (ESI): 116 [M+l]
第二步
(2i?)-l-甲基吡咯烷 -2-甲醛
干冰浴下将二甲亚砜 (820 μί， 11.46 mmol)加入二氯甲烷 5 mL中， 缓慢滴加 草酰氯 (968 mg， 7.64 mmol), 反应 45分钟， 滴加 2 mL [(2i?)-l-甲基吡咯烷 -2-基] 甲醇 5b (220 mg， 1.91 mmol)的二氯甲垸溶液， 继续搅拌反应 45分钟， 加入三乙 胺 (1.9 mL， 13.37 mmol),反应 10分钟，室温反应 1小时，反应液依次用水 (20 mL) 和饱和盐水洗涤 (10 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 用.碱性氧化铝色谱 法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (2i?)-l-甲基吡咯垸 -2-甲醛 5c (300 mg, 黄色液体)， 粗品不经纯化直接进行下一步反应。
第三歩
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
基] -3_[( R)-1-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺 干冰浴下将 N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] - ^氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉 基] -2-磷酸二乙酯-乙酰胺 Id (250 mg, 0.40 mmol)溶解于 10 mL无水四氢呋喃中， 逐滴加入 1 M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液 (440 μί， 0.44 mmol),反应 30分钟， 逐滴加入 5 mL (2i?)小甲基吡咯烷 -2-甲醛 5c (90 mg， 0.80 mmol)的四氢呋喃溶液， 搅拌反应 30分钟， 室温继续反应 12小时， 反应液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基) 苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2i?)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺 5 (46 mg, 黄色固体)， 产率： 19.7%。
MS m/z (ESI): 583.4 [M+1]
1H MR (400 MHz, DMSO-^): δ 9.16 (s, 1H)， 8.63 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.83-7.80 (dd, 1H), 7.76-7.50 (m, 2H), 7.57-7.56 (m,lH)3 7.40 (s， 1H), 7.38(s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7 .06-7.03 (m, 2H), 6.34-6.31 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.39 (m, 2H),
4.27-4.26 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.10 (m， 1H), 2.73 (s, 3H), 2.37-2.36 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.64 (t,3H) 实施例 6
― N_[4_[[3_氯 _4_(2 -吡啶基甲氧基)苯基]氨基 ]_3_氰基 _7_乙氧基 _6_喹啉基 ]_3_(1_甲
' 基 -2-哌啶基)丙 -2-烯酰胺
Figure imgf000026_0001
第一步
1-甲基 -哌啶 -2-甲醛
干冰浴下将二甲亚砜 (3.3 mL， 46 mmol)溶解于 15 mL二氯甲烷中， 缓慢滴加 草酰氯 (2.6 mL, 31 mmol),搅拌反应 45分钟，滴加 5 mL (1-甲基 -2-哌啶)甲醇 6a (1 g， 7.74 mmol)的二氯甲烷溶液，继续反应 45分钟，加入三乙胺 (7.2 mL， 52 mmol), 搅拌反应 10分钟，室温反应 1小时，反应液依次用水 (20 mL)和饱和氯化钠溶液洗 涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 用碱性氧化铝柱色谱法以洗脱剂 体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 1-甲基 -哌啶 -2-甲醛 6b (300 mg，棕色液体)， 产率： 31.0%， 粗品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-(1-甲 基 -2-哌啶基)丙 _2-熾酰胺 干冰浴下将 N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹 啉基] -2-磷酸二乙酯-乙酰胺 Id (300 mg， 0.48 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃中， 逐 滴加入 1 M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液 (530 μί， 0.53 mmol), 反应 30分钟， 逐滴加入 5 mL l-甲基 -哌啶 -2-甲醛 6b (120 mg， 0.96 mmol)四氢呋喃溶液， 继续搅 拌反应 30分钟， 室温反应 12小时， 反应液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨 基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-(1-甲基 -2-哌啶基)丙 -2-烯酰胺 6 (14 mg, 黄色固 体)， 产率： 4.9 %。
MS m/z (ESI): 597.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ 9.09 (s, 1H), 8.63 (d， 1H)， 8.5 l(s, 1H), 7.83-7.79 (m， 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 3H), 7.14-7.12 (m, 2H), 7.04 (d, 1H)， 6.69-6.66 (m, 1H), 5.32 (s, 2H)， 4.32-4.29 (m, 2H), 4.27-4.24 (m, 2H)， 3.60-3.40 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.05-1.72 (m, 6H), 1.62 (t, 3H) 实施例 7
_N_[4-[(3-氯 -4-氟-苯基)氨基] -7-乙氧基-喹唑啉 -6-基] -3-K2 -1-甲基吡咯烷
Figure imgf000027_0001
第一步
N-[4_[(3-氯 -4-氟-苯基)氨基 _7_乙氧 ¾-喹唑啉 _6_基] -2_磷酸二乙酯-乙酰胺 将 Ν，Ν'-羰基二咪唑 (292 mg, 1.80 mmol)溶解于 4 mL四氢呋喃中，油浴升温至 50°C，向反应液中滴加 3 mL磷酸二乙酯基乙酸 (353 mg, 1.8 mmol)的四氢呋喃溶液， 反应 1.5小时备用。
N4-(3-氯 -4-氟-苯基) -7-乙氧基-喹唑啉 -4,6-二胺 7a (200 mg, 0.60 mmol, 采用 公知的方法 "WO2005028443 "制备而得)溶解于 10 mL四氢呋喃中， 50°C下滴加 上述备用反应液， 在 40Ό下反应 3 小时。 反应液减压浓缩， 用二氯甲垸萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 · A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[4-[(3-氯 -4-氟-苯基)氨基 -7-乙氧基-喹唑啉 -6-基] -2-磷酸二乙酯-乙酰胺 7b (100 mg, 淡黄色固体)， 产率： 33.3 %。
MS m/z (ESI): 511.1 [M+l]
第二步
(E)-N-[4-[(3-氯 -4-氟-苯基)氨基] -7-乙氧基-喹唑啉 -6-基] -3-[(25)小甲基吡咯烷
-2-基]丙 -2-浠酰胺
将 N-[4-[(3-氯 -4-氟-苯基)氨基 -7-乙氧基-喹唑啉 -6-基] -2-磯酸二乙酯-乙酰胺 7b (100 mg, 0.20 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃中，在干冰浴冷却至 -78 °C下，滴加 1 M 双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液（400 μ∑, 0.40 mmol), 搅拌 45分钟， 向反应液 中加入 (2S -1-甲基-吡咯烷 -2-甲醛 lb(100 mg， 0.85 mmol), 继续搅拌 1小时后， 室 温反应 12小时。向反应液中加入 l mL水和 l mL甲醇。用二氯甲烷萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 ml 2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 (E)-N-[4-[(3-氯 -4-氟-苯基)氨基] -7-乙氧基-喹唑啉 -6-基] -3-[(2>S)-l-甲基吡咯烷 -2-基] 丙 -2-烯酰胺 7 (60 mg， 黄色固体)， 产率： 65.2%。 .
MS m/z (ESI): 470.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 9.78 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13-8.15 (m, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.39-7.43 (m,lH), 7.26 (s，lH), 6.67-6.69 (m,2H), 4.26-4.31 (m，2H), 4.09-4.10 (m,lH)， 3.17-3.15 (m,2H), 3.08-3.04 (m,lH), 2.77-2.79 (m,lH), 2.87-2.82 (m,lH), 2.23 (s,3H), 1.74-1.76 (m,lH), 1.47 (m,3H) 实施例 8
(E)-N-[4-[(3-氯 -4-氟-苯基)氨基] -7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -6-基] -3-[(2i?)-l-甲
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
第 ~ "步
N-(3-氯 -4-氟-苯基) -7-(2-甲氧基乙氧塞 )-6-硝基-喹唑啉 -4-胺 将甲氧基乙醇 (152 mg， 2 mmol) 解于 30 mL二甲基亚砜中，冰浴冷却下，加 入 60%氢化钠 (80 mg， 2 mmol), 升温至 40°C搅拌 2小时后，'加入 N-(3-氯 氟- 苯基) -7-氟 -6-硝基-喹唑啉 -4-胺 8a (336 mg, 1 mmol), 在 40°C下搅拌 4小时， 在 50°C下搅拌 12小时。在反应液中加入 20 mL水，过滤固体，依次用水洗涤 (50 mL), 真空下干燥， 得到 N-(3-氯 -4-氟-苯基) -7-(2-甲氧基乙氧基 )-6-硝基-喹唑啉 -4-胺 8b (392 mg, 黄色固体)， 产率： 100%。 产物直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 393.0 [M+l]
第二步
N4_(3-氯 -4-氟-苯基) -7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -4,6-二胺 N-(3-氯 -4-氟-苯基) -7-(2-甲氧基乙氧基 )-6-硝基-喹唑啉 -4-胺 8b (392 mg, 1 mmol)和铁粉 (392 mg, 7 mmol)溶解于 20 mL醋酸中， 回流 4小时。 减压浓缩反应 液， 加入 100 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用二氯甲垸萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 得到标题 产物 N4-(3-氯 -4-氟-苯基) -7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -4,6-二胺 8c (200 mg, 淡黄色 固体)， 产率： 55.2%。
MS m/z (ESI): 363.1 [M+l]
¾三步
N-[4-[(3-氯 -4-氟-苯基)氨基] -7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -6-基] -2-磷酸二乙酯- 乙酰胺
将 Ν,Ν'-羰基二咪唑 (292 mg, 1.80 mmol)溶解于 4 mL四氢呋喃中， 油浴升温至 50Ό，向反应液中滴加 3 mL磷酸二乙酯基乙酸 (353 mg, 1.8 mmol)的四氢呋喃溶液， 反应 1.5小时备用。
N4-(3-氯 -4-氟-苯基) -7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -4,6-二胺 8c (200 mg, 0.55 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃中， 50°C下滴加上述备用反应液， 在 40°C下搅拌反 应 3小时。 反应液减压浓缩， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯 化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱 · 法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[4-[(3-氯 -4-氟-苯基)氨 基] -7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -6-基] -2-磷酸二乙酯-乙酰胺 8d (150 mg, 淡黄色固 体)， 产率： 50.5 %。
MS m/z (ESI): 541.2 [M+l]
第四步
(E)-N-[4-[(3-氯 -4-氟-苯基)氨基] -7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -6-基] -3-[(2i?)-l-甲 基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺
将 N-[4-[(3-氯 -4-氟-苯基)氨基] -7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -6-基 ]-2-磷酸二乙酯 -乙酰胺 8d (200 mg， 0.37 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃中， 在干冰浴冷却至 -78°C 下， 氩气保护下， 滴加 1 M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液 (740 L， 0.74 mmol), 搅拌 30分钟， 向反应液中加入 (i?)小甲基-吡咯焼 -2-甲醛 5c (84 mg， 0.74 mmol), 继续搅拌 1小时后， 室温反应 12小时。 浓缩反应液， 加入 10 mL水， 用二氯甲烷 萃取 (25 mLx3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2)，无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产 物 ( _N_[4_[(3_氯 _4_氟-苯基)氨基 ]_7_(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -6-基] -3- [(2i?)-l-甲基 吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺 8 (100 mg， 黄色固体)， 产率： 54.2%。
MS m/z (ESI): 500.2 [M+l]
1H NMR(400 MHz, OMSO-d6): 6 9.82 (s, 1H)， 9.58 (s, IH), 8.89 (s, IH), 8.53 (s, IH), 8.12-8.13 (m, 1H),7.79-7.81 (m, 1Η),7.40-7.44 (m, IH), 7.32 (s, IH), 6.57-6.75 (m, 4.36-4.37 (m, 2H), 3.80-3.81 (m, 2H), 3.35-3.32 (m, 4H), 3.15-3.13 (m, 1H)， 2.5(s, 3H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.08 (m, IH), 1.90-1.81(m, IH), 1.70-1.64 (m, IH) 实施例 9
( ― N_[4-[(3-氯 -4-氟-苯基)氨基] -7-乙氧基-喹唑啉 -6-基] -3-[(2 -1-甲基吡咯烷
Figure imgf000030_0001
第一步
(E)-N-[4-[(3-氯 -4-氟-笨基)氨塞] -7-乙氧基-喹唑啉 -6-基] -3-[(2 -1-甲基吡咯垸
-2-基]丙 -2-烯酰胺
将 N-[4-[(3-氯 -4-氟-苯基)氨基 -7-乙氧基-喹唑啉 -6-基] -2-磷酸二乙酯-乙酰胺 7b (300 mg, 0.59 mmol)溶解于 lO mL四氢呋喃中， 在干冰浴冷却至 -78 °C下， 氩气保 护下， 滴加 1 M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液 (1.2 mL， 1.18 mmol), 搅拌 30分 钟， 向反应液中加入 (i?)小甲基-吡咯垸 -2-甲醛 5c (133 mg， 1.18 mmol), 继续搅拌 1小时后， 室温反应 12小时。 浓缩反应液， 加入 10 mL水， 用二氯甲烷萃取 (25 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (E)-N-[4-[(3-氯 -4-氟-苯基)氨基] -7-^氧基-喹唑啉 -6-基] -3-[(2i?)-l-甲基吡咯垸 -2-基] ■ 丙 -2-稀酰胺 9 (130 mg， 黄色固体)， .产率： 47.3 %。
MS m/z (ESI): 470.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 9.79 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.93 (s， 1H), 8.53 (s, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.40-7.45 (m， 1H), 7.27 (s, 1H), 6.67-6.73 (m, 1H), 6.56-6.60 (m, 1H), 4.27-4.32 ( , 2H), 4.09-4.10 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.77-2.79 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.74-1.76 (m, 1H), 1.47 (t, 3H) 实施例 10
( _N_[4_[[3—氯 _4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
基] -3-(1-甲基吡咯垸 -2-基) -丙 -2-烯酰胺
Figure imgf000031_0001
第一步
吡咯烷 -2-羧酸甲酯
冰浴条件下，将 7 mL二氯亚砜滴加到 50 mL甲醇中， 加入吡咯烷 -2-羧酸 10a (5 g， 43.40 mmol), 室温下搅拌 24小时。 将反应液在减压下浓缩， 得到粗品吡咯 烷 -2-羧酸甲酯 10b (10 g, 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 130.1 [M+l] 第二步
1-甲基-吡咯烷 -2-羧酸甲酯
将粗品吡咯垸 -2-羧酸甲酯 10b (5 g)溶解于 100 mL甲醇中， 将反应液在冰浴下 '冷却至 0〜5 °C， 加入 13 mL40 %甲醛溶液， 反应液升至室温搅拌 2小时后， 冰浴 继续冷却至 0〜5 °C， 分批加入氰基硼氢化钠 (5.45g， 87.20 mmol), 室温下搅拌 24 小时。将反应液在减压下浓缩， 加入 5 mL水， 用二氯甲烷萃取 (5 mL X 3)， 合并的 有机相依次用无氷硫酸钠干燥， 过滤，—减压下浓縮， 得到粗品 1-甲基-吡咯烷 -2-羧 酸甲酯 10c (4.7g， 棕色液体)， 产率： 70.1 %。
MS m/z (ESI): 144.1 [M+l]
第三步
(1-甲基-吡咯垸 -2-基) -甲醇
将二异丁基氢化铝 (60 mL, 66 rrunol)滴加至 50 mL 1-甲基-吡咯垸 -2-羧酸甲酯 10c (4.7 g， 33 mmol)的二氯甲烷溶液中，反应液在冰浴下反应 6小时后，加入 10 mL 甲醇。反应液在减压下浓缩， 得到标题产物得到 (1-甲基-吡咯烷 -2-基) -甲醇 10d(1.8 g, 棕色液体)， 产率： 47.4%。
第四步
1-甲基-吡咯烷 -2-甲醛
将二甲基亚砜 (2.2 mL, 31.20 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 干冰丙酮浴下 加入草酰氯 (2 mL， 23.40 mmol), 并在- 18 °C下反应 45分钟后， 加入 (1-甲基 -吡咯 垸 -2-基) -甲醇 10d (1.8 g， 15.60 mmol), 45分钟后加入三乙胺 (6.5 mL, 46.80 mmol), 自然升至室温， 反应 1小时。 将反应液用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压下浓缩， 用碱性氧化铝柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所 得残余物， 得到 1-甲基-吡咯垸 -2-甲醛 10e (l g， 棕色液体)， 产率： 56.8 %。
第五步
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉 基] -3-(1-甲基吡咯垸 -2-基) -丙 -2-烯酰胺
干冰浴下将 N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹 啉基] -2-磷酸二乙酯-乙酰胺 Id (3 g， 4.40 mmol)溶解于 30 mL四氢呋喃中，逐滴加 入 1 M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液 (9.6 mL, 8.80 mmol), 搅拌反应 30分钟， 逐滴加入 5 mL 1-甲基-吡咯垸 -2-甲醛 10e (1 g， 8.80 mmol)四氢呋喃溶液， 继续反 应 30分钟，室温反应 24小时，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3- 氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-(1-甲基吡咯垸 -2-基) -丙 -2-烯酰胺 10 (500 mg, 黄色固 体)， 产率： 20.8 %。
MS m/z (ESI): 583.2 [M+l] ¾ NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 11.59 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 9.19 (s,lH)5 9.05 (s, 1H); 8.71 (d, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H)， 7.74-7.68 (m, 3H), 7.56-7.55 (m, 1H)， 7.45-7.37 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.38 (dd, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.73-2.72 (m, 3H), 2.31-2.29 (m， 1H)， 2.08-2.02 (m, 2H), 1.53 (t, 3H) 测试例：
生物学评价
例 1 EGFR抑制细胞增殖测试
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对于 EGFR高表达的细胞株人表皮 鳞癌 A431的增殖抑制活性。
以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物的对高表达 EGFR的肿瘤细胞的 抑制增殖活性， 其活性可用 IC5D值来表示。 此类试验的一般方案如下： 首先选择 高表达 EGFR的人类肿瘤细胞 A431(购于 Institute of biochemistry and cell biology), 以适宜细胞浓度下 (e.g. 5000个细胞 /mL medium)接种在 96孔培养板上， 然后将细 胞在二氧化碳恒温箱内进行培养， 当它们生长至 85%汇合， 更换培养基为加有一 系列浓度递度 (一般 6或 7个浓度)受试化合物溶液的培养基继续培养。 72小时后， 用磺酰罗丹明 B(SRB)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。 IC5Q值可通过 一系列不同浓度下， 受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定， 测得的 IC5Q值见下表。
Figure imgf000033_0001
结论： 本发明化合物对 A431细胞具有明显的抑制增殖活性。 例 2. EGFR激酶活性测定
体外 EGFR激酶活性通过以下的方法进行测试。
下面所述的方法是用来测定本发明化合物的抑制 EGFR激酶活性。 化合物的半 抑制浓度 IC50(把酶活性抑制至 50%时所需的化合物的浓度)是以固定的酶混合特 定底物及不同浓度的待测化合物来测定的。本实验所用的 EGFR激酶为人源重组蛋 白 (购于 Cell signaling technology #7908), 该酶在含有 60 mM HEPES (pH7.5), 5 mM MgCl2， 5 mM MnCl2, 3 μΜ Na3VQ4, 1.25 DTT (lOOOx)和 20 μΜ ATP 的缓冲溶 液中与多肽底物以及不同浓度的受试化合物共同进行反应（25°C， 45分钟)， 使用 时间分辨荧光的方法对该蛋白激酶活性加以定量测定。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定， 测得的 IC5Q值见下表。
Figure imgf000034_0001
结论： 本发明化合物对 EGFR激酶具有明显的抑制增殖活性。 药代动力学评价
测试例 1 本发明实施例 1和实施例 5化合物的药代动力学测试
1、 摘要
以大鼠为受试动物， 应用 LC/MS/MS法测定了大鼠分别灌胃给予实施例 1化合 物与实施例 5化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。 研究本发明化合物在大鼠体内 的药代动力学行为， 评价其药动学特征。
2、 试验方案
2.1 试验药品
实施例 1化合物和实施例 5化合物
2.2试验动物
健康成年 SD大鼠 8只， 雌雄各半， 购自上海西普尔 -必凯实验动物有限公司， 动物生产许可证号： SCXK (沪) 2003-0002。
2.3药物配制
称取适量药物， 加入 0.5 %羧甲基纤维素钠研磨室样品均勾混悬， 吐温 80终浓 度为 1 %， 样品浓度为 2.5 mg/mL。
2.4 给药
健康成年 SD大鼠 8只，雌雄各半，禁食过夜后分别灌胃给药，给药剂量均为 25.0 mg/kg, 给药体积 10 mL/kg。
2.5 样品采集
SD大鼠 8只，雌雄各半，平均分成 2组,禁食一夜后灌胃给药，剂量为 25 mg/kg。 于给药前及给药后 0.5， 1.0, 2.0， 3.0, 4.0, 5.0, 7.0, 9.0, 12.0, 24.0, 30.0小时由眼眶釆 血 0.2 mL， 置于肝素化试管中， 3500转 /分钟， 离心 10分钟分离血浆， 于一 20°C 保存， 给药后 2 小时进食。
3、 操作
取给药后大鼠各大鼠血浆 50 L， 分别加入标准系列溶液 50 L， 使血药浓度 为 50.0, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000 ng/mL， 甲醇 50 L， 混匀后涡旋混合 3分 钟， 离心 10分钟（13500转 /分钟)， 取上清液 10 进行 LC-MS/MS分析。 主要 药代动力学参数采用 DAS 2.0软件计算。
4、 药代动力学参数结果
本发明化合 1ί的药代动力学参数如下:
Figure imgf000035_0001
人肺癌 Calu-3裸小鼠移植瘤的疗效评价
1、 摘要
评价并比较实施例 1对人肺癌 Calu-3裸小鼠移植瘤的疗效。 实施例 1明显抑制人 肺癌 Calu-3的生长， 小鼠能很好地耐受。
2、 实验目的
评价并比较实施例 1和实施例 5化合物对人肺癌 Calu-3裸小鼠移植瘤的疗效。
3、 受试药物 .
药物名称和批号： 实施例 1化合物和实施例 5化合物
配制方法： 实施例 1和实施例 5化合物用含 0.1 % Tween-80的蒸馏水配成所需 浓度。
4、 实验动物
BALB/cA-皿 de裸小鼠， 6-7周， $， 购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。 合格证号： SCXK (沪） 2007—0005。 饲养环境： SPF级。
5、 实验步骤
裸小鼠皮下接种人肺 Calu-3细胞， 待肿瘤生长至 150〜250 mm后， 将动物随 机分组 (d0)。
每周测 2— 3次瘤体积， 称鼠重， 记录数据。 肿瘤体积 （V)计算公式为： V= l/2 X aXb2其中 a、 b分别表示长、 宽。 6、 结果
实施例 1明显抑制人肺癌 Calu-3的生长。实施例 1化合物低剂量 (100 mg/kg)导致 2/6个肿瘤缩小， 高剂量 (200 mg/kg)导致 1/6个肿瘤缩小， 另外 1/6肿瘤完全消退， 实 施例 5化合物低剂量 (100 mg/kg)导致 3/6个肿瘤缩小， 高剂量 (200 mg/kg)导致 4/6个 肿瘤缩小。 按照目前的给药方案， 小鼠对实施例 1和实施例 5化合物均能很好地耐 受。

Claims

权利要求书:
•1、 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非 对映异构体、 及其混合物
Figure imgf000037_0001
其中 i
• A选自碳原子或氮原子；
当 A为碳原子时， R1选自氢原子或烷氧基， 其中所述的烷氧基任选进一步被 一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基所取代， R2选自氰基；
当 A为氮原子时， R1选自氢原子或垸氧基， 其中所述的烷氧基任选进一步被 一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基所取代， R2无取代；
R3具有下列结构： τ 或一 D ;
其中：
D选自芳基或杂芳基， 其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一 个或多个选自卤素、 烷基或三氟甲基的取代基所取代；
Τ选自 -(CH2)r -， -0(CH2)r-， -NH(CH2)r-或 -S(0)r(CH2)r-;
L选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个 或多个卤素或垸基所取代；
R4和 R5各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、 卤素、羰基、 氨基、 氰基、 硝基、 羧酸或羧酸酯；
B选自碳原子、 氧原子或 S(0)r基团；
当 B为碳原子时， R6和 R7各自独立地选自氢原子、 垸基、 烷氧基、 羟基、 羟 烷基、 卤素、 羰基、 氨基、 氰基、 硝基、 羧酸或羧酸酯；
当 B为氧原子或 S(0)r基团时， R6和 R7无取代；
R8选自氢原子或烷基；
R9选自氢原子、 烷基、 芳基、 羧基或羧酸酯；
r为 0、 1或 2; 且
n为 1、 2、 3、 4或 5。
2、 根据权利要求 1所述的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 其中 A为碳原子， R1选自烷氧 基， 且 R2选自氰基。 3、 根据权利要求 1所述的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 其中 A为氮原子， R1选自氢原 子， 且 R2无取代。
4、 根据权利要求 1〜3中任何一项所述的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 其-中 n为 2。
5、 根据权利要求 1所述的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐， 其中包括通式（II )化合物或其互 变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用 的盐：
Figure imgf000038_0001
其中：
. A选自碳原子或氮原子；
当 A为碳原子时， R1选自氢原子或烷氧基， 其中所述的烷氧基任选进一步被 一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基所取代， R2选自氰基；
当 A为氮原子时， R1选自氢原子或烷氧基， 其中 _所述的烷氧基任选进一步被 一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基所取代， R2无取代；
R3具有下列结构： 丁 或一 D ;
其中：
D选自芳基或杂芳基， 其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一 个或多个选自卤素、 烷基或三氟甲基的取代基所取代；
T选自 -(CH2)r-， -0(CH2)r-， -NH(CH2)r-或 -S(0)r(CH2)r-；
L选自芳基或杂芳基,其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个 或多个卤素或烷基所取代；
R4和 R5各自独立地选自氢原子、垸基、烷氧基、羟基、羟烷基、 卤素、羰基、 氨基、 氰基、 硝基、 羧酸或羧酸酯；
R8选自氢原子或烷基；
R9选自氢原子、 垸基、 芳基、 羧基或羧酸酯；
r为 0、 1或 2; 且
n为 1、 2、 3、 4或 5。 6、 根据权利要求 5所述的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 其中 A为碳原子， R1选自烷氧 基， 且 R2选自氰基。
7、 根据权利要求 5所述的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 其中 A为氮原子，- R1选自氢原 子， 且 R2无取代。
8、 根据权利要求 5〜7中任何一项所述的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 其中 n为 2。
9、 根据权利要求 1所述的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对
Figure imgf000039_0001
'种通式（IA)所示
Figure imgf000039_0002
(IA) 其中：
A选自碳原子或氮原子；
当 A为碳原子时， R1选自氢原子或烷氧基， 其中所述的烷氧基任选进一步被 一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基所取代， R2选自氰基；
当 A为氮原子时， R1选自氢原子或烷氧基， 其中所述的烷氧基任选进一步被 一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基所取代， R2无取代；
R3具有下列结构： τ 或一 D ;
其中-
D选自芳基或杂芳基， 其中所
个或多个选自卤素、 垸基或三氟甲基的取代基所取代； '
Τ选自 -(CH2)r-， -0(CH2)r-， -NH(CH2)r-或 -S(0)r(CH2)r-;
L选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个 或多个卤素或垸基所取代； 且
r为 0、 1或 2。
11、 一种制备根据权利要求 10所述的通式（IA )化合物的方法， 所述方法包 括以下步骤-
Figure imgf000040_0001
(IA—1) (IA)
通式 (IA—1)化合物转化为通式（ IA)化合物；
其中基团 A和 1^〜1 3的定义如权利要求 10所述。
12、 一种制备根据权利要求 1所述的通式（I )化合物的方法， 所述方法包括以 下步
Figure imgf000040_0002
(IA) (IB)
( I )
通式 (IA)化合物与通式（ IB)化合物反应得到通式（ I )化合物；
其中基团 A， B， n和 1^〜1 9的定义如权利要求 1所述。
13、一种制备根据权利要求 5所述的通式（ II )化合物的方法，所述方法包括以 下步
Figure imgf000041_0001
通式（ IA)化合物与通式（ IB )化合物反应得到通式（ II )化合物；
其中基团 Α， η， 〜Ι 5和 R8〜： R9的定义如权利要求 5所述。
14、一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求 1〜 9中任何一项所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构 体、 及其混合物形式、 及可药用的盐及可药用的载体。 15、 一种制备根据权利要求 14所述的组合物的方法， 所述方法包括将权利要 求 1 所述的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及 其混合物形式、 及可药用的盐与可药用的载体或稀释剂相结合。
16、 一种调节蛋白激酶催化活性的方法， 其中包括将所述的蛋白激酶与权利 要求 1〜9中任何一项所述的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非 对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐相接触， 所述蛋白激酶选自 EGFR 受体酪氨酸激酶或 HER-2受体酪氨酸激酶。
17、 根据权利要求 1〜9任何一项所述的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 根据权利要求 14 所述的药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途， 其中所 述蛋白激酶选自 EGFR受体酪氨酸激酶或 HER-2受体酪氨酸激酶。
18、 作为治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物的根据权利要求 1〜9任何一项 所述的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混 合物形式、 及可药用的盐， 根据权利要求 14所述的药物组合物， 其中所述蛋白激 酶选自 EGFR受体酪氨酸激酶或 HER-2受体酪氨酸激酶。
19、 根据权利要求 1〜9任何一项所述的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 根据权利要求 14 所述的药物组合物在制备 EGFR受体酪氨酸激酶或 HER-2受体酪氨酸激酶抑制剂 中的用途。 20、 根据权利要求 1〜9任何一项所述的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 根据权利要求 14 所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途， 其中所述癌症是肺癌、 乳腺 癌、 表皮鳞癌或胃癌。
21、 一种治疗癌症的方法， 该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的根 据权利要求 1〜9任何一项所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐。
22、 作为治疗癌症的药物的根据权利要求 1〜9任何一项所述的化合物或其互 变异构体、 '外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用 的盐。
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