WO2009109132A1 - 一种药物组合物及其在制备治疗脑血管病药物中的应用 - Google Patents

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WO2009109132A1
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edaravone
water
group
brain
pharmaceutical composition
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殷晓进
杨士豹
李晓强
江征
和健
张安元
黄鑫
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江苏先声药物研究有限公司
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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition and its use in the preparation of a medicament for treating cerebrovascular diseases. Background technique
  • Cerebrovascular disease is a group of diseases that seriously endanger human health and has become one of the important causes of human disability and death.
  • Cerebrovascular disease refers to brain lesions caused by abnormalities in cerebrovascular diseases. Stroke refers to acute cerebrovascular disease.
  • Cerebrovascular diseases can be easily divided into two categories, one is ischemic cerebrovascular disease caused by decreased blood flow or interruption, and the other is hemorrhagic cerebrovascular disease caused by rupture of blood vessels.
  • Ischemic cerebrovascular disease is mainly cerebral infarction (including cerebral thrombosis and cerebral embolism). In addition to cerebral infarction, there is an ischemic cerebrovascular disease that can be completely recovered within 24 hours without any sequelae.
  • TIA transient ischemic attack or transient ischemic attack, doctors are used to refer to TIA for short, also known as small stroke.
  • Hemorrhagic cerebral vascular disease is also divided into two categories, one is the rupture of blood vessels, and the blood flows into the brain parenchyma, called cerebral hemorrhage or cerebral hemorrhage. The other type is the rupture of blood vessels.
  • the blood flows around the subarachnoid space around the brain, called subarachnoid hemorrhage.
  • the doctor is referred to as SAH.
  • 3-mercapto-1-phenyl-2-pyrazoline-5-one also known as edaravone, has the structural formula
  • 3-mercapto-p-phenyl-2-pyrazol-5-one is a brain protectant that scavenges free radicals and inhibits lipid peroxidation, thereby inhibiting oxidative damage of brain cells, vascular endothelial cells, and nerve cells.
  • Intravenous edaravone in rats after ischemia/ischemia reperfusion can prevent the progression of cerebral edema and cerebral infarction, relieve the accompanying neurological symptoms, and inhibit delayed neuronal death.
  • the clinical dose of 3-mercapto-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one is 60mg/d (mg/day). It has been found to have certain side effects, such as acute renal failure of unknown extent, liver. Adverse reactions such as dysfunction, thrombocytopenia, and disseminated intravascular coagulation.
  • the water slice is a commonly used traditional Chinese medicine. It has the functions of “returning to the Soviet Union”, “fragrance to the curtain”, and “taking the medicine up”. It is often used as an “citing drug” to increase the therapeutic effect of other drugs; "Materia Medica” points out The water film "is weak when it is alone, but it is meritorious.” Summary of the invention
  • the object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising 3-mercapto-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and a water tablet, the pharmaceutical composition having a synergistic effect when used in combination, which can improve the treatment The effect of cerebrovascular disease.
  • the weight ratio of 3-mercapto-1-phenyl-2-pyrazoline-5-one to the water tablet is from 4:1 to 1:4, and the preferred weight ratio is from 2:1 to 1:2.
  • the water sheet comprises a natural water sheet and a synthetic water sheet, preferably a natural water sheet.
  • the natural water tablets can use the natural water tablets contained in the 2005 edition of the Pharmacopoeia of the People's Republic of China, which is the right-handed dragon brain.
  • the above pharmaceutical composition may further contain a solvent, which may be a mixture of 3-mercapto-1-phenyl-2-pyrazoline-5-one and a water tablet.
  • the solvent may be selected from a water-soluble organic solvent or a mixture of a water-soluble organic solvent and water.
  • water-soluble organic solvents are mainly alcohol solvents, ether solvents, ketone solvents, and the like.
  • Commonly used alcohol solvents are ethanol, isopropanol, ethylene glycol, propylene glycol, etc.
  • commonly used ether solvents are ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monobutyl ether, etc.
  • commonly used ketone solvents are acetone, N-mercapto-2-pyrrolidone.
  • propylene glycol is preferably used as the water-soluble organic solvent.
  • Another object of the present invention is to provide an application of the above pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for treating cerebrovascular diseases.
  • the above pharmaceutical composition is used for the preparation of a medicament for treating ischemic cerebrovascular disease or cerebral infarction.
  • the pharmaceutical composition provided by the invention comprises 3-mercapto-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and a water tablet, In the treatment of cerebrovascular diseases, it has a synergistic effect, can significantly increase the therapeutic effect, can reduce the effective dose of 3-mercapto-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one, and has low toxicity.
  • natural water tablets refers to the natural water tablets contained in the 2005 edition of the Pharmacopoeia of the People's Republic of China, which is the right-handed dragon brain.
  • Example 8 Take edara lg, natural water tablets lg, add 200g of propylene glycol solution, stir to completely dissolve, slowly add water for injection and dissolve it to 1000ml, that is.
  • Example 1 edaravone injection (2 mg / ml), Example 3 Natural water injection (2 mg/ml), edaravone + natural water injection of Example 5.
  • mice were randomly divided into 5 groups, namely sham operation group, model group and drug group. The experimental animals were intraperitoneally injected with the test drug 30 minutes before the ischemia and 12 hours after the reperfusion, and the sham operation group and the model group were injected with the same volume of physiological saline.
  • Neurological deficit scores were scored at 24 h after reperfusion according to the Longa 5-point scale.
  • the volume of cerebral infarction was measured. After the animal was scored by the last neurological deficit, the brain was decapitated. Excluding the olfactory brain, low brain stem and cerebellum, the remaining part was weighed immediately, and the brain was cut along the coronal surface into five pieces of the same thickness on the water. At 37 ° C, the red tetrazolium dye was bathed for 30 min, normal brain tissue. It is rose red and the infarct area is white. Then, the brain slices were fixed in 10% furfural, and the white tissue was carefully dug and weighed, and the percentage of infarct tissue weight to the total brain weight was used as the infarct volume determination index.
  • Brain water content (brain wet weight - brain dry weight) / brain wet weight ⁇ 100.
  • the drug group can significantly reduce the infarct volume of cerebral ischemia-reperfusion rats ( ⁇ 0.01); the effect on the symptoms of neurodeficiency in rats, edaravone or natural water tablets have no obvious effect, but The combination of edaravone and natural water tablets significantly improved the symptoms of neurological deficits, suggesting that the two drugs have synergistic or synergistic effects.
  • Table 1 Effect on cerebral infarction volume and neurological deficit score after ischemia-reperfusion ( ⁇ s)
  • the drug group can significantly reduce the brain water content caused by ischemia-reperfusion.
  • the edaravone or natural water tablets alone have significant difference compared with the model group (p ⁇ 0.05), edaravone and natural water tablets are used together. There was a very significant difference (PO.01) compared with the model group, suggesting that the two drugs have synergistic or synergistic effects.
  • the results are shown in Table 2.
  • the cerebral ischemia-reperfusion model of middle cerebral artery was prepared by internal carotid artery suture. After the animals were anesthetized with 10% hydrated trichloroacetaldehyde (3.5 ml/kg), the prone position was fixed on the operating table, the skin was disinfected, the neck was cut open, and the right common carotid artery, external carotid artery, and internal carotid artery were separated. The vagus nerve was gently dissected, the external carotid artery was ligated and the carotid artery was advanced, and the pterygopalatine artery was ligated.
  • MCAO middle cerebral artery
  • the proximal common carotid artery was clamped, and the distal end of the ligature line of the external carotid artery was made into a mouth.
  • the nylon wire with an outer diameter of 0.285 mm (mm) was inserted into the common carotid artery into the internal carotid artery, and then slowly Inserted until there is slight resistance (about 20mm from the bifurcation), block all blood supply to the middle cerebral artery, monitor cerebral blood flow with laser Doppler cerebral flowmeter, and gently pull the right cerebral ischemia for 2.0h.
  • the nylon thread is released, the blood supply is restored, the scalp is sutured, and the scalp is disinfected.
  • the surgical group only separated the blood vessels and did not insert a nylon thread.
  • the rat's body temperature was maintained at 37.0 ⁇ 0.5 °C throughout the operation using a rat heating plate and a 60 W (watt) table lamp.
  • Neurological deficit scores were evaluated using the modified Bederson 5-point method for neurological deficit symptoms. ⁇ Single-blind method was used to evaluate the symptoms of neurological deficits in rats after traumatic brain injury. The animals were labeled by the experimental designer. The testers who scored the symptoms of neurological defects did not know the grouping of the animals. After the score was over, the scorer would The scores of the various markers were submitted to the designer, and the designer was unblinded to obtain a score for each animal of each test group.
  • mice were anesthetized with 10% chloral hydrate, decapitated to remove brain, remove olfactory bulb, cerebellum and low brain stem, rinse the blood surface of the brain with saline, and absorb surface residual water, at - 80 Place it at °C for 7 minutes. Immediately after removal, make a coronal section perpendicular to the line of intersection of the line of sight, and cut one piece every 2 mm backward. Place the brain piece freshly in 0.2 mol/L (mol/L) H 7.4 ⁇ 7.8 PBS. The 20 g/L TTC dye solution was bathed in water (37 °C for 90 minutes), the normal brain tissue was stained dark red, and the ischemic brain tissue was pale.
  • the brain slices were quickly arranged from front to back.
  • absorb the residual water traces on the surface take pictures, separate the left and right brain tissues, and call the brain weight W left (left brain weight) and W right (right brain weight), and add freshly prepared extracts to the left and right brain tissues.
  • DMSO dimercaptosulfoxide: 15 ml of ethanol (1:1), protected from light for 24 hours at 25 ° C, fully extracted the red substance formed in the month, until the brain is white.
  • Infarct size% 100 X Total area on the right
  • Brain damage% 100 ⁇ (1 - ⁇ or so)
  • Quantitative data is expressed as mean standard deviation.
  • the cerebral infarct size and neurological deficit symptom scores were analyzed by one-way analysis of variance, and Scheffe's test was used to determine the significance of the difference between the two groups.
  • the comparison between groups of animal mortality was performed by X 2 test, and the difference PO.05 was defined as significant difference.
  • the scores of the severity of neurological symptoms are shown in Table 3.
  • the results showed that the combination of edaravone and natural water tablets can significantly improve the symptoms of neurological defects.
  • Table 3 Effect of edaravone ( ⁇ ) and natural water tablets ( ⁇ ) on the symptoms of neurological deficits
  • the area of cerebral infarction in each group is shown in Table 4.
  • the scores of the severity of neurological deficit symptoms are shown in Table 6.
  • the results showed that the combination of edaravone and natural water tablets can significantly improve the symptoms of neurological defects.
  • Table 6 Effect of edaravone (A) and natural water tablets (B) on the symptoms of neurological deficits
  • the area of cerebral infarction in each group is shown in Table 7.
  • the damage of each group is shown in Table 8.
  • Example 12 Example 13, Example 14, Example 15 Agent; 1, 2-propanediol, 0.9% sodium chloride injection.
  • Solvent group 0.9% sodium chloride injection (weight ratio) 10ml/kg solvent group 10ml/kg edaravone 80mg/kg (propylene glycol content 40%)
  • Each of the above dose groups calculated the daily dose per rabbit based on the actual body weight of each rabbit, and administered the same volume of the test substance by weight.
  • Hematuria During continuous administration of rabbits, edaravone 80, 20mg/kg and compound edaravone 120, 30mg/kg dose and 40% propylene glycol solution 10ml/kg dose appeared after administration. Hematuria, the time of appearance is 30 minutes to 2 hours after administration, and the number of animals appears: edaravone The dose of 80mg/kg is 100%, the dose of edaravone 20mg/kg is 100%, the dose of compound edaravone 120mg/kg is 100%; the dose of compound edaravone 30mg/kg is 50%; 40% propylene glycol The dose of 10 ml / kg of the solution was 100%, while the urine of the 0.9% sodium chloride injection group did not appear.
  • Gross view and histopathological examination 1) Gross examination: In the edaravone 80 mg/kg dose group, 3/6 rabbits had a yellowish appearance, swelling, and uneven surface. One of the rabbits had liver necrosis. It is yellowish in color and hard in texture; 3/6 rabbits in the 20 mg/kg dose group have swollen appearance. Compound edaravone 120mg/kg dose of 2/6 rabbits showed mild color and swelling; 30mg/kg dose group and 40% propylene glycol solution 10ml /kg dose showed no obvious appearance changes in rabbit kidney.
  • edaravone 80, 20mg/kg and compound edaravone 120, 30mg/kg doses showed different degrees of vascular embolization and other irritative changes in the injection site of rabbits;
  • the main damage is renal progressive lesions, such as tubular damage, interstitial inflammatory infiltration and glomerular lesions.
  • 40% propylene glycol solution 10ml / kg dose also showed irritative changes such as vascular embolization at the injection site of rabbits, and only mild tubular edema and vacuolar degeneration in rabbit kidney.

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Description

一种药物组合物及其在制备治疗脑血管病药物中的应用 本申请要求于 2008 年 3 月 4 日提交中国专利局、 申请号为 200810020387.1、发明名称为 "一种含有 3 -曱基 - 1 -苯基 -2-吡唑啉 -5-酮的组合物" 的中国专利申请的优先权， 其全部内容通过引用结合在本申请中。 技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其在制备治疗脑血管病药物中的应用。 背景技术
脑血管病是一组严重危害人类健康的疾病，目前已成为人类致残和死亡的 重要原因之一。
脑血管病 (cerebrovascular disease, 简称 CVD)是指由于脑血管异常导致的 脑部病变。 脑卒中 （stroke )—般指急性脑血管疾病。
脑血管病可简单分为两类，一类是由于血液流动的减少或断流造成的缺血 性脑血管病， 另一类是由于血管破裂造成出血性脑血管病。缺血性脑血管病主 要是脑梗塞 (包括脑血栓形成和脑栓塞)， 除了脑梗塞以外， 还有一种在 24 小 时内可以完全恢复， 不留任何后遗症的缺血性脑血管病，被称为短暂性脑缺血 发作或一过性脑缺血发作， 医生习惯简称为 TIA, 也叫作小中风。 出血性脑血 管病也分为两类，一类是血管破裂，血液流入脑实质内，称为脑出血或脑溢血。 另一类是血管破裂，血液流人包绕脑周围的蛛网膜下腔，称为蛛网膜下腔出血， 医生简称为 SAH。
3-曱基 -1-苯基 -2-吡唑啉 -5-酮， 又称依达拉奉， 其结构式为
Figure imgf000002_0001
分子式、 分子量为： C10H10N2O、 174. 3-曱基小苯基 -2-吡唑啉 -5-酮是一种脑保护剂， 可清除自由基， 抑制脂质 过氧化， 从而抑制脑细胞、 血管内皮细胞、 神经细胞的氧化损伤。 大鼠在缺血 /缺血再灌注后静脉给予依达拉奉， 可阻止脑水肿和脑梗塞的进展， 并緩解所 伴随的神经症状， 抑制迟发性神经元死亡。 3-曱基 -1-苯基 -2-吡唑啉 -5-酮临床 成人用量为 60mg/d (毫克 /天 ), 研究发现其有一定的副作用， 如程度不明的急 性肾功能衰竭、 肝功能异常、 血小板减少及弥漫性血管内凝血等不良反应。
水片是一味常用的中药， 具有"回苏开窍"、 "芳香走帘"、 "引药上行"之功， 常作"引药"，以增加其他药物的治疗效果；《本草衍义》指出水片"独行则势弱， 佐使则有功"。 发明内容
本发明的目的是提供一种药物组合物， 包括 3-曱基 -1-苯基 -2-吡唑啉 -5-酮 和水片， 此药物组合物配合使用时具有协同作用， 可以提高治疗脑血管病的效 果。
优选地， 3-曱基 -1-苯基 -2-吡唑啉 -5-酮和水片的重量比为 4: 1 ~ 1： 4 , 优 选的重量比为 2: 1 ~ 1： 2。
所述的水片包括天然水片和合成水片，优选使用天然水片。 天然水片可以 使用中华人民共和国《药典》2005年版一部中收载的天然水片，即为右旋龙脑。
上述的药物组合物中还可以含有溶剂， 可以是 3-曱基 -1-苯基 -2-吡唑啉 -5- 酮和水片更好地混合。 所述溶剂可以选用水溶性有机溶剂、或者水溶性有机溶 剂与水的混合物。 常用的水溶性有机溶剂主要有醇类溶剂、 醚类溶剂、 酮类溶 剂等。 常用的醇类溶剂有乙醇、 异丙醇、 乙二醇、 丙二醇等； 常用的醚类溶剂 有乙二醇单乙基醚、 乙二醇单丁基醚等； 常用的酮类溶剂有丙酮、 N-曱基 -2- 吡咯烷酮。 水溶性有机溶剂优选使用丙二醇。
本发明的另一个目的是提供一种将上述药物组合物用于制备治疗脑血管 病药物中的应用。
优选地，将上述药物组合物用于制备治疗缺血性脑血管病或者脑梗塞药物 中的应用。
本发明所提供的药物组合物， 包括 3-曱基 -1-苯基 -2-吡唑啉 -5-酮和水片， 在治疗脑血管病时， 具有协同作用， 可以显著增加治疗效果， 可以减低 3-曱基 -1-苯基 -2-吡唑啉 -5-酮的起效剂量， 并且毒性小。 具体实施方式
下面结合实施例加以说明。 实施例中提及的依达拉奉是指 3-曱基 -1-苯基
-2-吡唑啉 -5-酮， 天然水片是指中华人民共和国 《药典》 2005年版一部中收载 的天然水片， 即为右旋龙脑。
实施例 1
取依达拉奉 2g (克）， 加入 200g的丙二醇溶液中， 搅拌使完全溶解， 緩 緩加入注射用水使之溶解并至 1000ml (毫升 ), 即得。
实施例 2
取合成水片 2g, 加入 200g的丙二醇溶液中， 搅拌使完全溶解， 緩緩加入 注射用水使之溶解并至 1000ml, 即得。
实施例 3
取天然水片 2g, 加入 200g的丙二醇溶液中， 搅拌使完全溶解， 緩緩加入 注射用水使之溶解并至 1000ml, 即得。
实施例 4
取依达拉奉 2g, 合成水片 lg, 加入 200g的丙二醇溶液中， 搅拌使完全溶 解， 緩緩加入注射用水使之溶解并至 1000ml, 即得。
实施例 5
取依达拉奉 2g, 天然水片 lg, 加入 200g的丙二醇溶液中， 搅拌使完全溶 解， 緩緩加入注射用水使之溶解并至 1000ml, 即得。
实施例 6
取依达拉奉 lg, 天然水片 2g, 加入 100g的丙二醇溶液中， 搅拌使完全溶 解， 緩緩加入注射用水使之溶解并至 1000ml, 即得。
实施例 7
取依达拉奉 4g, 天然水片 lg, 加入 400g的丙二醇溶液中， 搅拌使完全溶 解， 緩緩加入注射用水使之溶解并至 1000ml, 即得。
实施例 8 取依达拉奉 lg, 天然水片 lg, 加入 200g的丙二醇溶液中， 搅拌使完全溶 解， 緩緩加入注射用水使之溶解并至 1000ml, 即得。
实施例 9
取依达拉奉 lg, 天然水片 2g, 加入 200g的丙二醇溶液中， 搅拌使完全溶 解， 緩緩加入注射用水使之溶解并至 1000ml, 即得。
实施例 10
取依达拉奉 2g, 天然水片 0.5g, 加入 200g的丙二醇溶液中， 搅拌使完全 溶解， 緩緩加入注射用水使之溶解并至 1000ml, 即得。
实施例 11
取依达拉奉 4.5g, 天然水片 0.5g, 加入 400g的丙二醇溶液中， 搅拌使完 全溶解， 緩緩加入注射用水使之溶解并至 1000ml, 即得。
实施例 12
取依达拉奉 2g, 天然水片 lg, 加入 100g的丙二醇溶液中， 搅拌使完全溶 解， 緩緩加入注射用水使之溶解并至 1000ml, 即得。
实施例 13
取依达拉奉 8g, 天然水片 4g, 加入 500g的丙二醇溶液中， 搅拌使完全溶 解， 緩緩加入注射用水使之溶解并至 1000ml, 即得。
实施例 14
取依达拉奉 2g, 加入 100g的丙二醇溶液中， 搅拌使完全溶解， 緩緩加入 注射用水使之溶解并至 1000ml, 即得。
实施例 15
取依达拉奉 8g, 加入 400g的丙二醇溶液中， 搅拌使完全溶解， 緩緩加入 注射用水使之溶解并至 1000ml, 即得。 实施例 16 ~ 19为效果对比实施例
实施例 16
1 材料与方法
1. 1 动物健康雄性 Wistar 大鼠， 体重 280 ~ 320g。
1. 2 药品与试剂 实施例 1的依达拉奉注射液 ( 2mg/ml ), 实施例 3的 天然水片注射液（ 2mg/ml ), 实施例 5的依达拉奉 +天然水片注射液。
1. 3 方法
1.3.1 局灶性脑缺血再灌注模型制备。 主要步骤： 10 %水合氯醛 ( 350mg/kg )腹腔注射麻醉大鼠， 分离、 结扎并切断右侧颈外动脉， 由颈外动 脉残端沿颈总和颈内动脉緩慢插人头端膨大的尼龙栓线约 18mm, 阻塞大脑中 动脉入口造成缺血。 缺血 2h (小时 )后拔除栓线进行 24h再灌注； £手术组 栓线只分离血管， 其余步骤同模型组。 动物苏醒后出现 Homer征和对侧体运 动障碍即为模型制备成功。
1. 3. 2 动物分组与给药 实验动物随机分为 5组， 即假手术组、模型组 和药物组。 实验动物于缺血前 30min (分钟 )和再灌注后 12h 两次腹腔注射受 试药物， 假手术组和模型组分别注射等容积的生理盐水。
1. 3. 3 神经缺陷评分、 脑梗塞体积及脑组织含水量的测定
神经缺陷评分，按照 Longa 5分制评分标准于再灌注后 24h进行行为学评 分。
脑梗死体积测定，动物经末次神经功能缺损评分后，断头取脑。剔除嗅脑、 低位脑干及小脑， 剩余部分立即称取湿重，在水上将脑沿冠状面切成厚度基本 相同的 5片， 于 37°C红四氮唑染料中温浴 30min, 正常脑组织呈玫瑰红， 梗死 区呈现白色。 然后将脑片置 10%的曱醛中固定， 将白色组织仔细挖下称重， 以 梗死组织重量占总脑重量的百分比作为梗死体积判定指标。
脑含水量测定， 用干湿法测定脑含水量。 动物处死后， 取出全脑， 去除嗅 脑、 低位脑于及小脑， 立即称取脑湿重， 置 120°C的烤箱中烘烤约 18 h后称取 干重。 脑含水量按下列公式计算： 脑含水量（％)= (脑湿重一脑干重） /脑湿重 χ 100。
2 结果
2.1 对缺血再灌注后脑梗塞体积和神经缺陷评分的影响
与模型组比较， 药物组均可明显缩小脑缺血再灌注大鼠梗塞体积 ( Ρ<0.01 ); 对大鼠神经缺陷症状的影响， 依达拉奉或天然水片单用无明显作 用，但依达拉奉和天然水片合用显著改善神经缺陷症状，提示两药具有增效或 协同作用。 结果见表 1。 表 1 对缺血再灌注后脑梗塞体积和神经缺陷评分的影响 （ ±s ) (平均值士标
Figure imgf000007_0001
*P<0.05,**P<0.01, 与模型组比较。
2.2 对脑缺血再灌注大鼠脑含水量的影响
药物组均可明显减少缺血再灌注所引起的脑水含量，依达拉奉或天然水片 单用与模型组比较有显著性差异（p<0.05 ), 依达拉奉和天然水片合用与模型 组比较有非常显著性差异（PO.01 ), 提示两药具有增效或协同作用。 结果见 表 2。
表 2 对缺血再灌注后脑含水量的影响 （^±S )
Figure imgf000007_0002
*P<0.05, **P<0.01,与模型组比较。
实施例 17
1 材料与方法
1. 1 动物健康雄性 Wistar 大鼠， 体重 280 ~ 320g。
1. 2 药品与试剂 实施例 5、 实施例 8、 实施例 9的依达拉奉 +天然水 片注射液。
1. 3 方法 1.3.1 局灶性脑缺血再灌注模型制备： 釆用颈内动脉线栓法制备大脑中 动脉阻塞（ Middle cerebral artery, MCAO )脑缺血再灌注模型。 动物用 10 %水 合三氯乙醛（3.5ml/kg )麻醉后， 俯卧位固定于手术台上， 消毒皮肤， 颈部正 中切开， 分离右侧颈总动脉、 颈外动脉、 颈内动脉， 轻轻剥离迷走神经， 结扎 并剪断颈外动脉， 循颈内动脉向前， 结扎翼腭动脉。 夹闭颈总动脉近心端， 从 颈外动脉的结扎线的远端作一切口， 插入外径为 0.285mm (毫米） 的尼龙线， 进过颈总动脉分叉进入颈内动脉， 然后徐徐插入至有轻微阻力为止（自分叉处 约 20mm ), 阻断大脑中动脉的所有血供， 用激光多普勒脑血流仪监测脑血流， 右侧脑缺血 2.0h后， 轻轻拔出尼龙线， 恢复血供进行再灌注， 缝合头皮， 消 毒。 支手术组仅分离血管， 不插入尼龙线。 整个手术使用大鼠加热板和 60W (瓦） 的台灯维持大鼠的体温 37.0士 0.5°C。
1. 3. 2 动物分组与给药 实验动物随机分为 6组， 即假手术组、 模型 组、 阳性对照组和药物组（依达拉奉 +天然水片给药总剂量为 0.75mg/kg )。 实 验动物制备脑缺血模型后，将动物按机率均等单盲分配至各组。 于脑缺血后立 即给药 1次， 以后每分别于 2、 4、 24小时给药一次,共给药 4次。 模型组： 给 大鼠尾静脉注射等体积的生理盐水。假手术组给大鼠尾静脉注射等体积的生理 盐水。 阳性对照组尼莫地平注射液作为阳性对照， 1.2mg/kg, 共给药三次， 单 次给药剂量为 0.4 mg/kg0
1. 3. 3 神经缺陷评分、 脑梗塞体积的测定
神经缺陷评分， 釆用改良 Bederson 5分制法进行神经缺陷症状评价。釆用 单盲法评价脑外伤后大鼠的神经缺陷症状， 即由试验设计者将动物按组标记， 对神经缺陷症状进行评分的试验者不知道动物的分组情况，评分结束后， 评分 者将各种标记的评分结果呈交设计者， 由设计者揭盲， 获得各试验组每只动物 的评分。
神经缺陷症状评分 Bederson 5分制法的具体标准为：
0: 提尾悬空时， 动物的两前肢均伸向地板方向， 且无其他行为缺陷 1 : 提尾悬空时， 动物的手术对（左）侧前肢表现为腕肘屈曲、 肩内旋、 肘外展、 紧贴胸壁
2: 将动物置于光滑平板上， 推手术侧肩向对侧移动时阻力降低 3: 动物自由行走时， 向手术对侧环行或转圈
4: 肢体软瘫， 肢体无自发活动
脑梗死面积和脑损伤测定， 动物用 10 %的水合氯醛麻醉， 断头取脑， 去 除嗅球、小脑和低位脑干，用生理盐水冲洗大脑表面血迹，吸去表面残留水迹， 于- 80°C放置 7min, 取出后立即于视线交叉平面垂直向下作冠状切面， 并向 后每隔 2mm切一片， 将脑片置于用 0.2 mol/L (摩尔 /升 ) H 7.4 ~ 7.8 PBS新 鲜配制的 20 g/L TTC染液中水浴 (37 °C 90min), 正常脑组织染成深红色， 缺血 脑组织则呈苍白色，用生理盐水冲洗后，迅速将脑片从前向后按顺序排成一排， 吸干表面残留水迹，拍照，分离左右脑组织分别称其脑重 W左（左脑重量） 和 W右 （右脑重量） ， 向左右脑组织中各加入新鲜配置的提取液（ DMSO (二 曱基亚砜）： 乙醇（ 1 : 1 ) 15毫升， 于 25°C , 避光 24小时， 充分提取生成的 红色物质曱月替， 至脑片呈白色。
1.用图像分析软件对照片进行统计， 圈定右侧缺血面积（白色区域)和右 侧总面积， 用如下公式计算脑梗死面积的百分比。
缺血总面积
梗死面积％ = 100 X 右侧总面积
2.于 485nm (纳米）处分别测定提取物的吸光度（提取物 ΙΟΟμΙ (微升） +提取液 1900μ1 ), 测定四次， 取其均值， 得 Α左 和 A右 。 用如下公式计算 脑损伤程度的百分比。 脑损伤％ = 100 χ ( 1 - Α左 右 )
1. 3. 4统计学分析
定量资料表示为均值士标准差。 脑梗死面积、 神经缺陷症状评分釆用单因 素方差分析， Scheffe' s检验测定两组间的差异显著性。动物死亡率的组间比较 釆用 X2检验， 将差异 PO.05定义为差异显著。
2、 试验结果
2. 1 对神经缺陷症状的影响
神经缺陷症状严重程度的评分见表 3 , 依达拉奉与天然水片复方的各比例 和尼莫地平组与模型组比较均能显著改善神经缺陷症状 （F4,35= 14.59 , P=0.000 )。结果表明，依达拉奉与天然水片复方用药能显著改善神经缺陷症状。 表 3 依达拉奉（Α) 与天然水片 （Β) 复方用药对神经缺陷症状的影响 组别 模型组 尼莫地平 Α:Β=2:1 Α:Β=1:1 Α:Β=1:2 均值 ±标准差 2.6±0.52 1.1±0.58* 0.81士 0.26* 1.1士 0.35* 1.5±0.76*
X士 SD, η=8; *Ρ<0.05, 与模型组匕较。
2.2 对脑梗死面积的影响
各组脑梗死面积见表 4, 依达拉奉与天然水片复方的 2:1、 1:1、 尼莫地平 组与模型组比较能显著缩小脑梗死面积（F4,35=5.38, P=0.002)。 依达拉奉与天 然水片复方的 1: 2 与模型组比较具有缩小梗死面积的趋势 （F4,35=5.38, P=0.358 )。
表 4依达拉奉（A) 与天然水片 （B) 复方用药对脑梗死面积的影响 组别 模型组 尼莫地平 A:B=2:1 A:B=1:1 A:B=1:2 均值 ±标准差 27.4士 13.4 8.8士 4.0* 9.4士 4.9* 10.8±5.0* 17.2士 14.7 X士 SD, n=8; *P<0.05, 与模型组匕较。
2.3 对脑损伤的影响
各组损伤见表 5, 依达拉奉与天然水片复方的 2:1、 1:1和尼莫地平组与模 型组比较能显著降低脑损伤程度（F4,35=5.36, P=0.002)。 依达拉奉与天然水片 复方的 1:2与模型组比较具有降低脑损伤程度的趋势（F4,35=5.36, P=0.239)。
表 5 依达拉奉（A) 与天然水片 （B) 复方用药对脑损伤的影响 组别 模型组 尼莫地平 A:B=2:1 A:B=1:1 A:B=1:2 均值 ±标准差 33.2士 14.8 11.6±5.0* 11.7士 6.4* 11.1士 6.8* 19.3士 18.2
X士 SD, n=8; *P<0.05, 与模型组匕较。
实施例 18
1 材料与方法
1.1 动物健康雄性 Wistar 大鼠， 体重 280 ~ 320g。
1. 2 药品与试剂 实施例 1的依达拉奉注射液 ( 2mg/ml ), 实施例 5、 实施例 7、 实施例 11的依达拉奉 +天然水片注射液。
1.3 方法 实验方法及分析评价方法同实施例 13。
2 试验结果
2.1 对神经缺陷症状的影响
神经缺陷症状严重程度的评分见表 6, 依达拉奉与天然水片复方的各比 例、 依达拉奉组与模型组比较均能显著改善神经缺陷症状 （F4,35= 10.31, P=0.000 )。结果表明，依达拉奉与天然水片复方用药能显著改善神经缺陷症状。 表 6依达拉奉（A) 与天然水片 （B) 复方用药对神经缺陷症状的影响
组别 模型组 依达拉奉 ( 3mg/kg ) A:B=2:1 A:B=4:1 A:B=9:1 均值 ±标准差 2.7±0.5 0.94士 0.46* 1.1士 0.54* 1.3士 0.87* 1.6士 0.55*
X士 SD, n=8; *P<0.05, 与模型组比较。
2.2、 对脑梗死面积的影响
各组脑梗死面积见表 7, 依达拉奉与天然水片复方的 2:1 组、 依达拉奉 3mg/kg组与模型组比较能显著缩小脑梗死面积（F4,35=4.62, P=0.03 )。 依达拉 奉与天然水片复方的 4:1 组和 9:1 组与模型组比较具有缩小梗死面积的趋势 (F4,35=4.62, P=0.081)。
表 7 依达拉奉（A) 与天然水片 （B) 复方用药对脑梗死面积的影响 组别 模型组 依达拉奉（ 3mg/kg ) A:B=2： 1 A:B=4:1 A:B=9:1 均值 ±标准差 25.4±14.8 9.7士 4.6* 10.3±5.3* 14.6士 10.9 16.5士 11.0
X士 SD, n=8 ； *P<0.05, 与模型组比较。
2.3 对脑损伤的影响
各组损伤见表 8, 依达拉奉与天然水片复方的 2:1 组和依达拉奉 3mg/kg 组与模型组比较能显著降低脑损伤程度（F4,35=5.78, P=0.04)。 依达拉奉与天 然水片复方的 4:1 组和 9:1 组与模型组比较具有降低脑损伤程度的趋势 (F4,35=5.78, P=0.159)。
表 8依达拉奉（A) 与天然水片 （B) 复方用药对脑损伤的影响 组别 模型组 依达拉奉 ( 3mg/kg ) A:B=2:1 A:B=4:1 A:B=9:1 均值 ±标准差 32.2±15.1 11.6士 9.7* 13.1士 8.3* 22.3士 17.7 23.9士 19.8
X士 SD, n=8; *P<0.05, 与模型组匕较。 实施例 19
1 材料与方法
1.1动物新西兰兔， 普通级， 体重 2.0 ~ 3. Okg, 36 ？ $ (雌雄） 各 18
1.2药品与试剂 实施例 12、 实施例 13、 实施例 14、 实施例 15得到的 药剂； 1, 2-丙二醇， 0.9%氯化钠注射液。
1.3剂量分组
溶剂组 0.9%氯化钠注射液（重量比） 10ml/kg 溶媒组
Figure imgf000012_0001
10ml/kg 依达拉奉 80mg/kg (丙二醇含量 40%)
依达拉奉 20mg/kg (丙二醇含量 10%)
复方依达拉奉 120mg/kg (丙二醇含量 50%)
复方依达拉奉 30mg/kg (丙二醇含量 10%)
此实施例中的复方依达拉奉是指依达拉奉 +天然水片 （重量比 =2: 1)。 以上各剂量组根据每只家兔的实际体重计算出每兔每天的给药量，分别按 体重给予同等容量的受试物。
2 试验方法
取家兔 36只， 编号。 按体重随机分成六个试验组， 即 "依达拉奉 +天然 水片 (重量比 =2: 1)，， 120mg/kg、 30mg/kg, "依达拉奉" 80mg/kg、 20mg/kg 四个剂量组和溶媒组（40%丙二醇溶液）、 溶剂组（ 0.9%氯化钠注射液）， 每组 6只， 雌雄各 3只。 试验前先驯养观察及适应 3天， 试验期间， 每天上午同一 时间给药一次， 釆用家兔耳缘静脉注射， 连续给药， 高剂量组 13天， 低剂量 组、 溶剂组及溶媒组 20天。 随体重增减调整给药量。 以动物反应情况、 注射 部位的刺激程度和肾脏、注射部位病理组织学检查结果综合比较复方依达拉奉 与依达拉奉对家兔的毒性情况。
3 试验结果
血尿： 家兔轮换静脉连续给药期间， 依达拉奉 80、 20mg/kg和复方依达拉 奉 120、 30mg/kg剂量及 40%丙二醇溶液 10ml/kg剂量， 在给药后均出现一过 性血尿， 出现时间在给药后 30 分钟至 2 小时间， 出现动物数为： 依达拉奉 80mg/kg剂量为 100% ,依达拉奉 20mg/kg剂量为 100% ,；复方依达拉奉 120mg/kg 剂量为 100%; 复方依达拉奉 30mg/kg剂量为 50%; 40%丙二醇溶液 10ml /kg剂 量为 100% , 而 0. 9%氯化钠注射液组则未出现尿血。
大体观和病理组织学检查情况： 1 ) 大体观检查： 依达拉奉 80mg/kg剂量 组有 3/6只兔的肾脏外观色泽呈土黄色， 肿胀， 表面凹凸不平， 其中有一兔伴 肝脏坏死， 呈土黄色， 质地硬； 20mg/kg剂量组有 3/6只兔的肾脏外观肿胀。 复方依达拉奉 120mg/kg剂量有 2/6只兔的肾脏外观色泽淡， 肿胀； 30mg/kg 剂量组和 40%丙二醇溶液 10ml /kg剂量对兔的肾脏未见明显外观变化。 2 ) 病 理组织学检查： 依达拉奉 80、 20mg/kg和复方依达拉奉 120、 30mg/kg剂量对 兔注射部位均出现不同程度的血管栓塞等刺激性变化；对兔肾脏也有一定程度 的损伤， 主要表现为肾进行性病变， 如肾小管损伤、 间质炎性浸润和肾小球病 变等。 40%丙二醇溶液 10ml /kg剂量对兔注射部位也出现血管栓塞等刺激性变 化， 对兔肾脏仅表现为肾小管轻度浊肿和空泡变性。
综合试验结果， 在本试验剂量条件下： 1、 对家兔注射部位的刺激作用： 依达拉奉与复方依达拉奉基本相似。 2、 对家兔血尿的出现： 依达拉奉大于复 方依达拉奉。 3、 对家兔肾脏毒性： 依达拉奉大于复方依达拉奉。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通 技术人员来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以做出若干改进和润饰， 这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

OP090079 WO 2009/109132 PCT/CN2009/070612 - 13 - 权 利 要 求
1、 一种药物组合物， 包括 3-曱基 -1-苯基 -2-吡唑啉 -5-酮和水片。
2、根据权利要求 1所述的药物组合物， 其特征在于， 所述 3-曱基 -1-苯基 -2- 吡唑啉 -5-酮和水片的重量比为 4: 1 ~ 1： 4。
3、根据权利要求 2所述的药物组合物， 其特征在于， 所述 3-曱基 -1-苯基 -2- 吡唑啉 -5-酮和水片的重量比为 2: 1 ~ 1： 2。
4、 根据权利要求 1 ~ 3中任意一项所述的药物组合物， 其特征在于， 所述 水片为天然水片。
5、 根据权利要求 1 ~ 3中任意一项所述的药物组合物， 其特征在于， 还包 括溶剂。
6、 根据权利要求 5所述的药物组合物， 其特征在于， 所述溶剂为水溶性有 机溶剂、 或者为水溶性有机溶剂与水的混合物。
7、 根据权利要求 6所述的药物组合物， 其特征在于， 所述水溶性有机溶剂 为丙二醇。
8、 根据权利要求 1 ~ 7中任意一项所述的药物组合物在制备治疗脑血管病 药物中的应用。
9、 根据权利要求 8所述的应用， 其特征在于， 所述脑血管病为缺血性脑血 管病。
10、 根据权利要求 8所述的应用， 其特征在于， 所述脑血管病为脑梗塞。
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