CN106580966A - 一种组合物在制备治疗脑震荡的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种组合物在制备治疗脑震荡的药物中的应用，所述的组合物含有3‑甲基‑1‑苯基‑2‑吡唑啉‑5‑酮或其药学上可接受的盐和冰片。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，涉及3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和冰片组合物在制备治疗意外事故引发的脑震荡的药物中的应用。
背景技术
脑震荡是指头部遭受外力打击后，即刻发生短暂的脑功能障碍。病理改变无明显变化，发生机理至今仍有许多争论。临床表现为短暂性昏迷、近事遗忘以及头痛、恶心和呕吐等症状，神经系统检查无阳性体征发现。
大多数脑震荡表现出为一过性神经功能改变，但是如果不及时有效的治疗，反复、长期脑震荡，其脑组织的病理变化尤为显著，可引起严重的后遗症，存在一些因脑震荡死亡的病例和拳击手反复受到脑部撞击后发生慢性脑萎缩甚至一些严重的神经系统疾病；职业拳师发生慢性脑萎缩损害甚至痴呆，以及业余拳击者亦有脑功能轻度障碍。
脑震荡致伤机制目前尚不明确，现有的各种学说都不能全面解释所有与脑震荡有关的问题。对脑震荡所表现的伤后短暂性意识障碍有多种不同的解释，可能与暴力所致的脑血液循环障碍、脑室系统内脑脊液冲击、脑中间神经元受损及脑细胞生理代谢紊乱所致的异常放电等因素有关。
脑震荡大多数是由于意外事故引发的，事故发生前，病人的脑组织各项正常，突然的外力使得脑组织出现的病理变化；引发脑震荡的意外事故可能为：交通事故容易引发脑震荡；打架斗殴中容易引发脑震荡；拳击手在搏斗过程中容易引发脑震荡；战场上战斗过程中容易引发脑震荡等等。
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉，edaravone)作为一种新型强效的自由基清除剂，可以清除羟自由基(·OH)、一氧化氮自由基(NO·)、过氧亚硝基离子(ONOO-)(Chem Pharm Bull 2004，52(2):186-91；Redox Rep.2002，7(4):219-22；JPharmacolExpTher.2007，322(1):274-81)，抑制细胞过氧化损伤，作为一种有效的神经元保护剂(自由基清除剂)具有分布广、半衰期断、安全、毒性低等优点，为临床缺血性脑卒中有效的一线治疗药物(中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2010版)。依达拉奉对神经退行性疾病动物模型中有较好神经保护作用，如侧脑室注射β淀粉样蛋白(Aβ)和侧脑室注射链脲霉素(STZ)动物模型(Biomed Res Int.2014；2014:370368；Neurotoxicology.2013，38:136-45)。
冰片分为合成冰片和天然冰片。合成冰片含有异龙脑，而天然冰片不含异龙脑。研究表明，冰片能改善肠道吸收(AAPS PharmSciTech.2011Dec；12(4):1044-9)，血脑屏障(JAsian Nat Prod Res.2014，16(6):648-57；J Ethnopharmacol.2015，162:270-7)和角膜通透性(Pharmazie.2006，61(9):783-8)，神经保护作用(Neuroscience.2011，176:408-19；Eur J Pharmacol.2014，740:522-31)，抗炎(Inflammation.2014，37(4):1148-57)、抗氧化和保护DNA损伤(J Agric Food Chem.2014，62(28):6632-9)，增强GABA受体功能(BiochemPharmacol.2005，69(7):1101-11)，还能改善大鼠凝血功能，抗血栓活性(Am JChin Med.2008；36(4):719-27)。
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和天然冰片质量比4:1组合物已在中国开展临床III试验研究，用于治疗缺血性脑卒中。临床前动物实验表明，两者质量比4:1～1:1组合物能协同性减少脑梗死面积(专利CN 101848711B)，两者4:1～2:1组合物能协同性减少脓毒症动物死亡率(专利201310474253.8)。
依据现有技术，无法推测3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和冰片组合物是否对脑震荡有治疗作用，也无法判断现有质量比4:1比例组合物是否体现协同作用。
发明内容
本发明目的是提供一种药物组合物在制备治疗脑震荡的药物中的应用，所述的药物组合物含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其药学上可接受的盐和冰片，更进一步地，此药物组合配合使用能协同性增加治疗脑震荡的药效。
本发明所述的冰片包括天然冰片。
其中，所述药物是改善脑震荡后血脑屏障损伤的药物。
其中，所述药物是改善脑震荡后脑组织水肿的药物。
本发明所述组合物的应用，其特征在于所述3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其药学上可接受的盐与冰片的重量比为10:1～1:10，优选为为4:1～1:1，进一步优选为4:1。
具体实施方式
下述实施例举例说明本发明，不应被认为是对本发明的限制。实施例中提及的依达拉奉是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，组合物是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮与天然冰片组合物。
实施例1：依达拉奉与天然冰片组合物对大鼠脑震荡的治疗作用
1.动物模型制备：
清洁级成熟雄性大鼠140只，体重200-300g；室温下(21℃±1℃)常规饲养，自由饮食，明暗周期各半(12h/12h)，环境适应两周后，其中120只进行脑震荡模型的制备，另外20只作为正常对照组；
脑震荡模型的制备；用10％水合氯醛0.4g/Kg腹腔注射，使大鼠麻醉，用重量为114.6g的物体从大鼠右侧头盖骨上方20cm处落下，大鼠的头盖骨受到0.224N的冲击，产生严重的脑震荡。
2.实验剂量设置及分组：
共分7组，每组20只，雌雄各半
(1)正常对照组：等量生理盐水静注；
(2)脑震荡模型组：等量溶媒静注；
(3)依达拉奉与天然冰片组合物15mg/kg治疗组(9:1)；
(4)依达拉奉与天然冰片组合物15mg/kg治疗组(4:1)；
(5)依达拉奉与天然冰片组合物15mg/kg治疗组(1:1)；
(6)依达拉奉15mg/kg治疗组；
(7)天然冰片15mg/kg治疗组；
3.实验给药：
各组动物于制备模型后8小时静注给药，制备模型24小时后处死，进行检测；
4.评价方法：
4.1测定大鼠BBB(血脑屏障，下同)通透性：采用EBA(伊文思蓝，下同)示踪法，每组取6只大鼠，处死前1h经大鼠尾静脉注入2％的EBA(0.3ml/100g)，大鼠皮肤、球结膜等变蓝表示注入成功，1h后，经心脏灌注预冷的生理盐水，直至右心房流出清亮液体时，快速取病变侧脑组织，称湿重后，放入5ml甲酰胺溶液中，酶标仪测定其630nm处的吸光度值，测定EBA的含量。
4.2受损神经元个数的测定：切除额极，放置于2％的TTC磷酸盐缓冲液中，避光，37℃恒温水浴箱中染色15min，染上颜色后弃去TTC，置于4％多聚甲醛中固定24h，计算受损的神经元个数。
4.3脑组织含水量测定：采用干湿法，每组取6只大鼠以水合氯醛深度麻醉后颈椎脱臼法处死，快速断头取脑，切除额极后，在病变侧取约2mm厚的脑组织测定脑含水量。
脑组织称重(湿重)，置于烤箱内100℃烘24h后，再次称重(干重)。
脑组织含水量(％)＝(湿重－干重)/湿重×100％。
5.统计学处理：
数据以均数±标准差()表示，应用SPSS11.5统计软件对资料进行分析。组间比较采用one way ANOVA，进行Student-Newman-Keuls检验。
根据金正均公式q＝E(a+b)/(Ea+Eb-Ea×Eb)评价组合物中依达拉奉与天然冰片是否有协同作用。式中E(a+b)为合用药物的有效率，Ea、Eb分别为A药、B药单独用药的有效率。若q值在0.85～1.15范围内，为两药合用单纯相加，q值>1.15为增强，q值<0.85则表示两药合用有拮抗作用。按照上述公式计算，组合物组分间具有协同效应，复方优于单方。
6.试验结果：
6.1大鼠BBB通透性
表1组合物、依达拉奉及天然冰片对EBA含量的影响
注：**p<0.01，与正常对照组比较；#p<0.05，##p<0.01，与模型组比较；$p<0.05，$$p<0.01与依达拉奉组比较；&p<0.05，&&p<0.01与天然冰片组比较
血脑屏障的完整性在脑震荡病理生理过程中发挥重要作用，血脑屏障通透性增高造成毛细血管内血浆蛋白与水分渗出引起脑组织细胞外液含量增加，从而引起血管源性脑水肿。
由表1可知：与正常对照组比较，脑震荡模型组的EBA含量显著升高，表明脑震荡发生后，BBB的通透性显著提高，具有非常显著地差异(P<0.01)。各给药组能显著降低EBA含量，表明各给药组够显著降低BBB的通透性，具有非常显著的差异(P<0.01)，说明依达拉奉、天然冰片、依达拉奉与天然冰片组合物对脑震荡具有治疗作用。
依达拉奉与天然冰片组合物与相同剂量的依达拉奉或天然冰片相比，具有显著的差异，说明依达拉奉与天然冰片组合物对脑震荡的治疗效果更好。其中，依达拉奉与天然冰片组合物15mg/kg治疗组(4:1)效果最好。
6.2受损神经元个数的测定
表2组合物、依达拉奉及天然冰片对受损神经元个数的影响
注：**p<0.01，与正常对照组比较；#p<0.05，##p<0.01，与模型组比较；$p<0.05，$$p<0.01与依达拉奉组比较；&p<0.05，&&p<0.01与天然冰片组比较
由表2可知：与正常对照组比较，脑震荡模型组的受损神经元个数显著升高，表明脑震荡发生后，神经损伤程度显著提高，具有非常显著地差异(P<0.01)。
各给药组够显著降低受损神经元个数，与脑震荡模型组相比，具有非常显著的差异(P<0.01)，说明依达拉奉、天然冰片、依达拉奉与天然冰片组合物对脑震荡具有治疗作用。
依达拉奉与天然冰片组合物与相同剂量的依达拉奉或天然冰片相比，具有显著的差异，说明依达拉奉与天然冰片组合物对脑震荡的治疗效果更好。其中，依达拉奉与天然冰片组合物15mg/kg治疗组(4:1)效果最好。
6.3脑组织含水量
表3组合物、依达拉奉及天然冰片对脑组织含水量的影响
注：**p<0.01，与正常对照组比较；#p<0.05，##p<0.01，与模型组比较；$p<0.05，$$p<0.01与依达拉奉组比较；&p<0.05，&&p<0.01与天然冰片组比较
由表3可知：与正常对照组比较，脑震荡模型组的的脑组织含水量显著升高，表明脑震荡发生后，脑水肿情况严重，具有非常显著地差异(P<0.01)。
各给药组够显著降低脑组织含水量，与脑震荡模型组相比，大都具有非常显著的差异(P<0.01)，说明依达拉奉、天然冰片、依达拉奉与天然冰片组合物对脑震荡具有治疗作用。
依达拉奉与天然冰片组合物与相同剂量的依达拉奉或天然冰片相比，具有显著的差异，说明依达拉奉与天然冰片组合物对脑震荡的治疗效果更好。其中，依达拉奉与天然冰片组合物15mg/kg治疗组(4:1)效果最好。
Claims (7)
1.一种组合物在制备治疗脑震荡的药物中的应用，所述的组合物含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其药学上可接受的盐和冰片。
2.根据权利要求1所述组合物的应用，其特征在于所述3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其药学上可接受的盐与冰片的重量比为10:1～1:10。
3.根据权利要求1所述组合物的应用，其特征在于所述3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其药学上可接受的盐与冰片的重量比为4:1～1:1。
4.根据权利要求1所述组合物的应用，其特征在于所述3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其药学上可接受的盐与冰片的重量比为4:1。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的组合物是改善脑震荡后血脑屏障损伤的药物。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的组合物是改善脑震荡后脑组织水肿的药物。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的冰片为天然冰片。
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