CN101732713A - 抗nogo-a抗体和银杏叶提取物治疗脑中风 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗脑中风的药物组及疗法，包括抗NOGO-A抗体和银杏叶提取物(EGB)，可以缩小梗塞灶，促进中风或其他神经科疾病/障碍后的神经功能恢复，具有重要的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及神经生物学，神经病学和药理学，具体涉及用抗NOGO-A抗体和银杏叶提取物(EGB761)治疗脑中风或其他神经科疾病/障碍的药物组合和方法。
背景技术
脑中风是一组好发于中、老年人的急性脑血管病，其特点是发病率高、死亡率高、致残率高、并发症多，因此又称“三高一多”症，是严重威胁人类健康的疾病。有关数据统计，目前全国共约有515-745万人患中风，即在我国每年每10万人口中就有185-219例。统计显示，中风发病率随年龄增加而增长，在每10万人口中70％左右的是65岁以上的老年人首次发生中风，患病率在每10万人口中约有430-615例，中风的死亡率为每年每10万人口中有116-140例，中风存活后的病人约60-80％有不同程度的残疾，严重者甚至丧失正常生活能力。另外，有中风病史的患者，约25-80％可能在2-5年内复发。多数患者由于偏瘫致残丧失劳动力和生活自理能力，精神和肉体蒙受着极大的痛苦，同时也给社会和家庭带来了沉重的负担。所以积极有效的治疗中风及其后遗症，减少中风患者的致残率，可以解除患者病痛，同时也为社会和家庭减轻负担，它是摆在医药工作者面前的一项严峻挑战，具有重大的现实意义。
但是，迄今为止，临床上缺乏有效的治疗中风的方法，世界上所公认的溶栓疗法仅限于中风发生三小时内，可多数病人送到医院救治时，已超过溶栓疗法的有效作用时间。另外，大多数针对急性中风治疗(即神经保护)的治疗剂主要涉及靶向谷氨酸受体及其已知参与急性细胞死亡的下游信号传导途径。然而，在临床试验中已经证明这些策略是不成功的，它们经常与剂量局限性副作用有关。
脑中风后引起脑的基本组成单元，神经元的损伤。而成年哺乳类由于中枢环境对再生不利，中枢神经系统神经元受损后，再生能力弱，这一方面是由于起保护神经元的各种营养因子严重匮乏；另一方面是因为存在着抑制中枢神经系统轴突再生的分子。因此，阻断损伤后的抑制因子的作用，对于促进中风后的神经再生和功能恢复具有重要的理论和临床应用意义，它已成为近期治疗中枢神经系统损伤和疾病的重大的发展策略。
在中枢环境众多不利再生的因素中，近年来发现主要为与髓鞘相关的蛋白，其中尤以NOGO-A最为重要。NOGO-A对神经突起的生长具有很强的抑制作用，在体内体外均可明显抑制神经突起的生长，从而抑制损伤后神经纤维的再生及功能的恢复。而针对NOGO-A的抗NOGO-A抗体如IN-1能取消髓鞘的抑制作用，促进中风后肢体功能恢复及一定程度的神经再生。此外，在中风发生后一周使用抗NOGO-A抗体，或在老年大鼠中风模型上使用抗NOGO-A抗体，均能促进患侧功能恢复，效果显著(1，2，3)。
另一方面，脑缺血再灌所致的自由基损伤，炎症反应及微循环障碍是引起急性和迟发性神经细胞损伤的重要因素。银杏叶提取物(EGB)是采用先进的提取技术从天然植物银杏树叶中提取、精制而得的，含有银杏黄酮甙、银杏内脂、银杏酸等多种物质。既往的研究表明，EGB可减轻多种模型所致的缺血-再灌注性脑损伤，EGB还可改善正常人或动物的记忆和认知能力，对不同程度智障的阿尔茨海默病(AD)患者的认知能力和社会生活能力均有一定改善作用，且对轻、中度痴呆患者的治疗作用明显强于重度患者。EGB对CNS可塑性的影响不仅表现为其对前庭代偿和新生大鼠视通路可塑性的影响，还表现为其对CNS海马区突触可塑性的影响。EGB的研究和开发，是近年来预防和治疗脑中风及其它神经科疾病/障碍的新亮点。
开发抗NOGO-A抗体的并联合使用其它优良的脑保护药物将成为治疗脑中风，及创伤性脑损伤，脊髓损伤，阿尔茨海默病，额颞痴呆(tau蛋白病)，周围神经科疾病，帕金森病，亨廷顿舞蹈病和多发性硬化在内多种神经科疾病/障碍的的全新探索，具有重要的临床应用价值。
发明内容
本发明涉及用抗NOGO-A抗体和银杏叶提取物(EGB)治疗脑中风或其他神经科疾病/障碍的药物组合及疗法。
本发明药物组合中的抗NOGO-A抗体具有生物学活性，包括完整抗体或其片段，可以是完整的单克隆抗体、多克隆抗体，还可以是从至少两个完整抗体形成的多特异抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，″抗体片段″包括完整抗体的部分，优选完整抗体的抗原结合或可变区。抗体可以是嵌合抗体、完全人抗体或人源化抗体。抗NOGO-A抗体能促进脑中风或其他神经科疾病/障碍发生后，受损神经功能的恢复及神经轴突的萌生。
本发明药物组合中的银杏叶提取物(EGB)是指采用先进的提取技术从天然植物银杏树叶中提取、精制而得的，银杏叶提取物含银杏黄酮甙、银杏内脂、银杏酸等多种物质，优选的银杏叶提取物为EGB761。银杏叶提取物各种活性成分通过多重药理作用，从多种途径达到广谱抗缺血及神经保护的目的。黄酮糖苷有调节血液动力学和清除自由基的作用，银杏苦内酯可以改善血液流变学，白果内酯对代谢及线粒体起作用，各标化成分之间协同作用，有效应对各种缺血性疾病及年龄相关性感觉神经和认知功能障碍的病理生理变化，具有多重治疗效应。
本发明所述的药物组合包括具有生物学活性的一个或多个抗NOGO-A抗体与银杏叶提取物(EGB)的组合。
本发明的药物组合能够提高单用抗NOGO-A抗体或银杏叶提取物(EGB)治疗作用从而达到更有效并更少副作用的治疗脑中风。因此，本发明提供的药物组合具有协同或超加性治疗活性。
本发明的药物组合的用途主要用于预防或治疗人的中风，还可用于治疗其他神经科疾病/障碍，所述其它神经科疾病包括创伤性脑损伤，脊髓损伤，阿尔茨海默病，额颞痴呆(tau蛋白病)，周围神经科疾病，帕金森病，亨廷顿舞蹈病和多发性硬化。
本发明所述的药物组合用于脑中风发生当时到发生2年内，较优的选择是发生当时至发生1月内。本发明药物组合中的抗NOGO-A抗体可与银杏叶提取物(EGB)同时，分别给药或以任意顺序依次给药，较优的选择是同时给予抗NOGO-A抗体和银杏叶提取物(EGB)。
本发明所述的药物组合的特征在于给药途径以口服给药为主，也可采用胃肠外给药，包括通过皮下，静脉内或肌肉内注射给予组合制剂的成分，还可通过鞘内注射等给药。
本发明所述的药物组合的特征在于在组成上包括有效剂量的抗NOGO-A抗体和银杏叶提取物(EGB)及药学上可以接受的载体，辅料和(或)其它药物。
本发明药物组合实际上的优选方法和给药顺序可以根据所用的所用的抗NOGO-A抗体的特殊抗体制剂，银杏叶提取物(EGB)的特殊药物制剂，所治疗疾病和特殊患者的不同而变化。组合制剂的使用剂量范围可以随患者的年龄，病情和病程而变化。
另外，抗NOGO-A抗体的制备已公开，见参考文献(4)，下述实施例中所用的抗NOGO-A抗体按参考文献中的方法制备。
实施例1
抗NOGO-A抗体和银杏叶提取物(EGB761)联合使用对脑缺血后梗塞灶的影响
使用大脑中动脉缺血模型，方法如下：采用含1.2％异氟烷-70％笑气-30％氧气的麻醉混合气体麻醉SD大鼠，应用恒温仪使直肠温度保持在37℃，分离右侧颈外，颈内，颈总动脉，结扎桥动脉(连接颈内，颈外动脉的小动脉，位于颈内颈外动脉的分叉处)，结扎颈外动脉远离颈总动脉的一端，在其另一端剪一小口，将带有硅胶的尼龙线从小口插向颈总动脉，在小口处剪断颈外动脉，将与颈总动脉相连的颈外动脉残端往下拉直至与颈内动脉成一直线，尼龙线沿颈内动脉插入长度为19-20mm，阻断大脑中动脉血流60min后，将尼龙线撤出，进行再灌注。实验过程中脑血流用DOPPLER光纤探头进行监测，探头位置为囟门旁开5mm，后1mm，只有脑血流值降低到基础值的10-15％，再灌注血流恢复到90％以上为梗死再灌注模型成功。在实验组中，予再灌注后3天，给予银杏叶提取物(EGB761，购自德国威玛舒培博士药厂，20mg/kg口服)，每隔24小时重复给药一次，直至再灌后10天。在枕大池处穿刺置一插管与一微量泵相连，从再灌3天起，连续输入抗NOGO-A抗体共14天。再灌注8周时，断头取脑，脑组织被切成片1mm厚脑片，立即应用2％氯化三苯氮唑染色，应用显像分析系统区分梗死区和非梗死区并计算梗塞灶体积。
实验结果显示，与对照组梗塞体积(199±75mm3)相比，使用银杏叶提取物(EGB761)和抗NOGO-A抗体组合制剂的大鼠的梗塞体积显著下降，为(83±48mm3，p＜0.01)，
实施例2
抗NOGO-A抗体和银杏叶提取物(EGB761)联合使用对脑缺血后神经功能恢复的作。
1.脑缺血后神经功能评分
大脑中动脉缺血模型，微量泵的放置及给药方式同实施例1，神经功能评分方法如下：从缺血再灌后第一周到第八周，每周检测一次神经功能评分，神经功能评价分为六项，包括感觉和运动功能评估：(1)意识知觉，0正常；1不安；2怠惰，不愿动；3昏迷；4癫痫；5死亡(2)走路，0正常；1前肢内收；2运动减弱；3朝偏瘫侧转圈；4不能站起(3)平台攀爬运动，0爬上平台；1后肢上提，肢体悬吊平台达5秒；2肢体悬吊平台达5秒；3肢体悬吊平台少于5秒；4无法抓住平台(4)翻转运动，0翻转180°，四肢抓住翻转平台的时间超过5秒；1翻转180°，四肢抓住翻转平台的时间少于5秒；3翻转90°，四肢抓住翻转平台的时间超过5秒；4翻转90°，无法抓住平台，摔下(5)肢体肌张力，0正常/对称；1一侧下降；(6)疼痛反射，0反应正常；1反应下降。各项得分高表明神经损伤重，得分低表明功能恢复好。
研究结果如下，与对照组相比(59±4)，使用银杏叶提取物(EGB761)和抗NOGO-A抗体组合制剂的大鼠的神经功能评分显著下降，为(43±15，p＜0.01)。
2.前肢运动功能熟练性的测试
在实验前三周，给予大鼠预训练，使其前肢抓取糖丸数达20颗/分，训练方法及测试盒见(5)，简单描述如下，用一透明有机玻璃制成的测试盒(30×36×30cm)，在其前壁造一长方形开口(1.5×3cm)，在盒子外，开口下连一架子，糖丸放在架子上，每隔1.5cm放一颗，共放20颗，预先训练大鼠，使其手术前前肢抓取糖丸数达20颗/分。缺血手术后，每日测试其前肢抓取能力，直至缺血后八周。
结果显示，与对照组相比，从缺血后一周起，抗NOGO-A抗体和银杏叶提取物(EGB761)联合使用的大鼠的前肢功能开始恢复，到缺血后四周，联合用药组的前肢功能显著高于对照组(p＜0.05)，到缺血后六周，联合用药组大鼠的前肢功能的恢复达到缺血前的73％，缺血后八周，用药组大鼠的前肢功能的恢复达到缺血前的82％，显著高于对照组(p＜0.01)。
结论
抗NOGO-A抗体和银杏叶提取物(EGB761)联合使用，可以缩小梗塞灶，促进中风后肢体功能的恢复，具有重要的临床应用价值。
以上尽管我们描述了本发明的实施方案与效果，显然并不意味着仅限于此。实际上，本发明的实施方案可以进行许多改变以充分利用本发明的用途而不超出本发明的范围和精神。因此应该理解，本发明的保护范围应当由所附权利要求书来限定，而不是由实施例方式表示的特定实施方案来限定。
参考文献
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5.Kartje-Tillotson GL etal.(1980)Limb preference after unilateralpyramidotomy in adult and neonatal rats.Physiol Behav 24：293-296
Claims (10)
1.一种治疗或预防人的中风或其他神经科疾病/障碍的药物组合及疗法，其特征在于包括抗NOGO-A抗体和银杏叶提取物(EGB)。
2.根据权利要求1，所述的抗NOGO-A抗体具有生物学活性，包括完整抗体或其片段，可以是完整的单克隆抗体、多克隆抗体，从至少两个完整抗体形成的多特异抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段抗体。可以是嵌合抗体、完全人抗体或人源化抗体。
3.根据权利要求1，所述的银杏叶提取物是指采用先进的提取技术从天然植物银杏树叶中提取、精制而得的。银杏叶提取物含银杏黄酮甙、银杏内脂、银杏酸等多种物质，优选的银杏叶提取物为EGB761。
4.根据权利要求1-3，所述的药物组合包括一个或多个具有生物学活性的抗NOGO-A抗体和银杏叶提取物(EGB)的组合。
5.一种治疗或预防人的中风或其他神经科疾病/障碍的的方法，所述的方法包括给予有需要的病人有效量的权利要求1-4中的药物组合，所述的病人患有中风或其它神经科疾病或者处于发生所述疾病的危险之中。
6.根据权利要求1-5，其中，所述的药物组合和疗法可用于治疗或预防人的中风或其他神经科疾病/障碍，所述其它神经科疾病包括创伤性脑损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病、额颞痴呆(tau蛋白病)、周围神经科疾病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和多发性硬化。
7.根据权利要求1-6，所述药物组合的可用于脑中风发生当时到发生2年内，较优的选择是发生当时至发生1月内。
8.根据权利要求1-6，所述的抗NOGO-A抗体可与银杏叶提取物(EGB)同时、分别给药或以任意顺序依次给药，较优的选择是同时给予抗NOGO-A抗体和银杏叶提取物(EGB)。
9.根据权利要求1-8，所述药物组合的特征在于给药途径以口服给药为主，也可采用胃肠外给药，包括通过皮下、静脉内或肌肉内注射给予组合制剂的成分，还可通过鞘内注射等给药。
10.根据权利要求1-3，所述药物组合的特征在于在组成上包括有效剂量的银杏叶提取物(EGB)和抗NOG0-A抗体及药学上可以接受的载体，辅料和(或)其它药物。
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